ES2207858T3 - Composicion farmaceutica activa para reducir la produccion de proteina mcp-1". - Google Patents

Abstract

Utilización de un compuesto de fórmula en la que R y R¿, iguales o diferentes entre sí, son H o un alquilo con 1 a 5 átomos de carbono, R¿ es H o un alquilo con 1 a 4 átomos de carbono, y, cuando R¿ es H, las sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre el grupo que comprende aterosclerosis, trastornos pulmonares intersticiales, complicaciones postoperatorias en cirugía cardiovascular, en trasplantes o reemplazamientos de órganos o tejidos y en implantes prótesicos.

Description

Composición farmacéutica activa para reducir la producción de la proteína MCP-1.

La presente invención se refiere a la utilización de ácidos indazol metoxialcanoicos para preparar una composición farmacéutica activa en el tratamiento de trastornos caracterizados por la producción de la proteína MCP-1.

La patente europea EP-B-0 382 276 describe un compuesto que tiene la fórmula:

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en la que

R y R', iguales o diferentes entre sí, son H o un alquilo con 1 a 5 átomos de carbono,

R''' es H o un alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,

y, cuando R''' es H, sus sales con bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables.

La patente mencionada anteriormente especifica además que el compuesto con la fórmula (I) posee actividad analgésica.

Además, la patente europea EP-B-0 510 748 describe la utilización del compuesto que tiene la fórmula (I) para preparar una composición farmacéutica activa para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias.

Se ha descubierto actualmente que el compuesto de fórmula (I) es también activo para reducir la producción de la proteína MCP-1.

Como ya es sabido, la proteína MCP-1 (proteína quimiotáctica de monocitos-1) es una quimiocina que pertenece a la subfamilia \beta de las quimiocinas. Posee una potente actividad quimiotáctica para los monocitos y actúa también sobre los linfocitos T, mastocitos y basófilos.

Otras quimiocinas que pertenecen a la subfamilia \beta son, por ejemplo: MCP-2 (proteína quimiotáctica de monocitos-2), MCP-3, MCP-4, MIP-14\alpha y MIP-1\beta, RANTES y la proteína 1309.

La subfamilia \beta se diferencia de la subfamilia á en la estructura, en realidad, mientras que las dos primeras cisteínas de las quimiocinas de la subfamilia á están separadas por un aminoácido interpuesto, las dos primeras cisteínas de la subfamilia \beta son adyacentes entre sí. MCP-1 es producida por diversos tipos de células (leucocitos, plaquetas, fibroblastos, células endoteliales).

De todas las quimiocinas conocidas, MCP-1 presenta la mayor especificidad con respecto a los monocitos y macrófagos, para los cuales no es solamente un factor atrayente sino además un estímulo de activación, provocando de este modo un proceso de producción de superóxidos y de ácido araquidónico, además de ser un estímulo de amplificación de la actividad fagocítica.

La secreción de quimiocinas en general y especialmente de MCP-1 está típicamente provocada por numerosos factores tales como, por ejemplo, interleucina-1 (IL-1), interleucina-2 (IL-2), TNF\alpha (Factor \alpha de necrosis tumoral), \gamma-interferón y el lipopolisacárido bacteriano (LPS).

En el hombre, se ha observado MCP-1 en un gran número de enfermedades de curso instantáneo o crónico no clasificadas en categorías homogéneas por la medicina tradicional: por ejemplo, trastornos pulmonares intersticiales (ILD), vasculitis y aterosclerosis.

En los trastornos pulmonares intersticiales, la MCP-1 liberada por las células pulmonares endoteliales, atrae y activa las células competentes con la consiguiente liberación de mediadores que dañan las estructuras del pulmón.

En la vasculitis, MCP-1 es liberada por las células endoteliales de los vasos después de los estímulos dañinos y atrae y activa los monocitos y otros tipos de células que se hacen responsables del daño a la pared vascular.

En la aterosclerosis, MCP-1 es producida por el endotelio vascular después de dañar las células del músculo liso vascular. La MCP-1 atrae los monocitos que se adhieren inicialmente a la pared arterial y a continuación migra a través de las paredes, contribuyendo a la formación de ateroma estimulando la proliferación de células de músculo liso.

Las terapias utilizadas actualmente en estos trastornos, debido a que actúan corriente arriba del fenómeno patológico, son específicas y con mucha frecuencia presentan numerosos y a veces graves efectos secundarios.

Las terapias mencionadas anteriormente, además, permiten solamente la remisión temporal del fenómeno patológico que se ha de obtener y su gran toxicidad evita su utilización durante periodos prolongados del tipo necesario por otra parte en enfermedades de tipo crónico.

Para la aterosclerosis, en particular, los fármacos utilizados actualmente solamente actúan en determinados factores que contribuyen a la formación del ateroma, tales como la hipercolesterolemia o la hipertensión, mientras que no presentan ningún efecto en el objetivo del proceso patológico, es decir la pared vascular.

Los factores quimiotácticos en general y la MCP-1 en particular son también muy importantes en los casos en que ocurren complicaciones tras las intervenciones quirúrgicas tales como, por ejemplo, angioplastia, aterectomia, técnicas de recuperación circulatoria, trasplantes, reemplazamiento de órganos, reemplazamiento de tejidos e implantes protésicos. Al principio de dichas complicaciones a menudo se hace necesario que el paciente experimente terapias intensivas adicionales o incluso una nueva intervención.

La patente USA nº 5.571.713 reivindica una composición que comprende un oligonucleótido con cadena complementaria de MCP-1 para la inhibición in vitro de la producción de MCP-1 por las células humanas mononucleares y el músculo liso.

Existe sin embargo todavía una acusada necesidad de una composición farmacéutica que sea eficaz para el tratamiento de trastornos caracterizados por la producción de MCP-1, p. ej.: aterosclerosis, trastornos pulmonares intersticiales debidos a complicaciones postoperatorias de cirugía cardiovascular, en trasplantes o reemplazmientos de órganos o tejidos y en implantes prótesicos.

El objeto de la presente invención es, por consiguiente, la utilización de un compuesto que tiene la fórmula

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en la que

R y R', iguales o diferentes entre sí, son H o un alquilo con 1 a 5 átomos de carbono,

R''' es H o un alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,

y, cuando R''' es H, las sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables,

para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre el grupo que comprende aterosclerosis, trastornos pulmonares intersticiales, complicaciones postoperatorias en cirugía cardiovascular, en trasplantes o reemplazmientos de órganos o tejidos y en implantes prótesicos.

Preferentemente R''' es H, mientras que R = R' = CH_{3}; este producto se denomina en lo sucesivo "bindarit".

Preferentemente, las composiciones farmacéuticas según la presente invención se preparan en formas de dosificación adecuadas que comprenden una dosis eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo con una base farmacéuticamente aceptable y por lo menos un ingrediente inerte farmacéuticamente aceptable.

Ejemplos formas de dosificación adecuadas son los comprimidos, cápsulas, comprimidos recubiertos, gránulos, soluciones y jarabes para administración oral; parches de escayola medicados para administración transdérmica; supositorios para administración rectal y soluciones esterilizadas para la administración por las vías inyectable, de aerosol u oftálmica.

Otras formas de dosificación adecuadas son las formas basadas en la liberación lenta y en liposomas, para las vías oral e inyectable.

Las formas de dosificación pueden contener además otros ingredientes convencionales, por ejemplo: conservantes estabilizantes, tensioactivos, tampones, sales para la regulación de la presión osmótica, emulsionantes, edulcorantes, agentes colorantes, agentes potenciadores del sabor y similares.

Si se requiere para determinadas terapias, la composición farmacéutica según la presente invención puede contener otros principios farmacológicamente activos cuya administración simultánea es terapeúticamente útil.

La cantidad de compuesto de fórmula (I) o de su sal con una base farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica según la presente invención puede variar dentro de un amplio intervalo dependiendo de conocidos factores tales como, por ejemplo, el tipo de enfermedad que se ha de tratar, la gravedad de la enfermedad, el peso corporal del paciente, la forma de dosificación, la vía de administración elegida, el número de administraciones diarias y la eficacia del compuesto seleccionado de fórmula (I). La cantidad óptima puede ser determinada, no obstante, fácil y rutinariamente por un experto en la técnica.

Típicamente, la cantidad de compuesto de fórmula (I) o de una sal del mismo con una base farmacéuticamente aceptable en la composición farmacéutica según la presente invención será tal que asegure una cantidad de administración de 1 a 100 mg/kg/día. Preferentemente la cantidad de administración está comprendida entre 5 y 50 mg/kg/día o todavía más preferentemente entre 2 y 20 mg/kg/día.

Las formas de dosificación de la composición farmacéutica según la presente invención se pueden preparar según técnicas que son conocidas por el químico farmacéutico, que comprenden la mezcla, granulación, compresión, disolución, esterilización y similares.

Los siguientes ejemplos están destinados a ilustrar la presente invención sin limitarla en modo alguno.

Ejemplo 1 Efecto de bindarit sobre la producción de MCP-1

Se evaluó la capacidad de bindarit para reducir la producción de MCP-1 por los linfocitos (PBMC) estimulados por LPS. Se aislaron glóbulos blancos por centrifugación en un gradiente de Ficoll y a continuación se estimularon con LPS (100 ng/ml) durante 24 horas en presencia o ausencia de concentraciones a escala de bindarit. Se recogió el fluido sobrenadante al final y se midieron las cantidades de MCP-1 por medio de una prueba inmunoenzimática específica.

La Tabla 1 presenta los resultados obtenidos.

TABLA 1

Bindarit(\mug/ml)	0	25	50	100
MCP-1 (ng/ml)	2,7 \pm 0,51	1,5 \pm 0,38*	1,6 \pm 0,18*	0,8 \pm 0,04*
IL-8 (ng/ml)	38 \pm 4,52	30 \pm 5,20	37 \pm 5,36	27 \pm 5,8
* p< 0,01.

La Tabla demuestra que bindarit reduce de forma significativa de MCP-1 producida por LPS sin influir prácticamente en las cantidades de IL-8 producidas.

Ejemplo 2 Efecto de bingarit sobre la atracción celular en el ratón "air pouch"

Se estudió la acción de bindarit en un modelo experimental en el ratón, estando dicho modelo caracterizado por la producción de MCP-1, la infiltración celular y la formación de exudado. Los ratones se alimentaron a voluntad con una dieta habitual para roedores o con la misma dieta con adición de bindarit (0,5%) durante 18 días. El día duocecimosegundo día, bajo anestesia de éter se inyectó aire esterilizado (5 ml) bajo la piel dorsal de los ratones para formar un saco. El decimoquinto día, de nuevo bajo anestesia de éter, se inyectó más aire esterilizado (5 ml) en el saco formado anteriormente. El decimooctavo día, se inyectó una solución fisiológica estéril (1 ml) en el saco obtenido de este modo o un irritante (1 ml). Dicho irritente fue carragenina (1%) o IL-1 (40 ng). Después de 5 horas de IL-1, o 24 horas de carragenina, se sacrificaron los ratones por asfixia con CO_{2}. Se recogió el exudado que se había desarrollado y se utilizó para el recuento de leucocitos y para la medida de los mediadores producidos.

Las Tablas 2 y 3 muestran los resultados obtenidos.

TABLA 2

	Carregenina	IL-1
	Exudado (ml)	Leucocitos	Exudado (ml)	Leucocitos
Referencia	0,95 \pm 0,30	11,2 \pm 2,25	1,05 \pm 0,05	11,8 \pm 2,43
Bindarit	0,90 \pm 0,08	4,5 \pm 0,64**	1,00 \pm 0,01	7,5 \pm 2,21*
* p< 0,05; ** p< 0,01.

La Tabla 2 demuestra que los ratones tratados con bindarit presentan una reducción significativa del número de células infiltradas (leucocitos) sin presentar una reducción del volumen de exudado recogido.

TABLA 3

	Polimorfonucleados (%)	Monocitos (%)
Referencia + IL-1	74	26
Bindarit + IL-1	94	6

La Tabla 3 demuestra que el efecto de bindarit sobre la población celular conduce a una reducción del porcentaje de monocitos atraídos en el saco debido al efecto producido en MCP-1.

Claims (4)

1. Utilización de un compuesto de fórmula

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en la que

R y R', iguales o diferentes entre sí, son H o un alquilo con 1 a 5 átomos de carbono,

R''' es H o un alquilo con 1 a 4 átomos de carbono,

y, cuando R''' es H, las sales del mismo con bases orgánicas o inorgánicas farmacéuticamente aceptables,

para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado de entre el grupo que comprende aterosclerosis, trastornos pulmonares intersticiales, complicaciones postoperatorias en cirugía cardiovascular, en trasplantes o reemplazamientos de órganos o tejidos y en implantes prótesicos.

2. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, caracterizado porque R''' es H.

3. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque R es metilo.

4. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R' es metilo.