DE69428797T2 - Verwendung von benzydamin zur behandlung von krankheitszuständen, die durch tnf verursacht werden - Google Patents
Verwendung von benzydamin zur behandlung von krankheitszuständen, die durch tnf verursacht werdenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Benzydamin und physiologisch annehmbarer Säureadditionssalze davon bei der Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung pathologischer Zustände, die durch TNF (Tumornekrosefaktor = Tumour Necrosis Factor) verursacht werden.
- Benzydamin (Merck-Index, 9. Ausgabe, 1976, S. 147, Nr. 1136) wurde erstmals im US-Patent Nr. 3 318 905 beschrieben, das sich auf eine Gruppe von Substanzen bezieht, die analgetische, entzündungshemmende und Muskelrelaxans-Aktivität haben.
- Benzydamin wurde in der Praxis bei der Behandlung von Menschen in großem Umfang als Hydrochloridsalz verwendet. Auf systemischem Weg wird es hauptsächlich als Antiphlogistikum und Analgetikum eingesetzt. Topisch wird es allerdings hauptsächlich für solche Krankheiten verwendet, bei denen eine lokale Entzündung involviert ist, z. B. Myalgie, Tendinitis, Vulvovaginitis, Gingivitis, Stomatitis, Mucositis der Mundhöle usw.
- Darüber hinaus wurde Benzydaminsalicylat bei rheumatischen Erkrankungen verwendet.
- TNF ist ein nicht-glycosyliertes Polypeptid, das eine relative Molekularmasse (Mr) von 17 500 (17,5 KDa) und eine bekannte Aminosäuresequenz hat; es wird angenommen, daß die aktive Form trimer ist (Old L. J. "Science", 1985, 230, 630-632; Beutler B. et al. "Nature", 1986, 320, 585-588; Jones E. Y. et al. "Nature", 1989, 338, 225-228; Corti A. et al. "Biochem. J.", 1992, 284, 905-910).
- TNF, das auch als alpha-TNF oder Cachectin bekannt ist, gehört zur Familie der Cytokine und spielt als solches bei der Stimulierung von Immunreaktionen zur Verteidigung des Organismus vor äußeren Angriffen eine Rolle (Epstein F. H. "The New England J. of Med.", 1987, 316, 379-385; Urdal D. L. "Annual Reports in Med. Chem.", 1991, 26, 221-227).
- Andererseits kann eine übermäßige. Wirkung von TNF eine tatsächliche pathogenetische Krankheitsursache werden, die die beachtliche Toxizität von TNF liefert (Waage A. et al. "Immunological Reviews", 1992, Nr. 127, 221- 230).
- Es ist anerkannt, daß TNF in einigen sehr ernsten pathologischen Zuständen akuter und chronischer Natur eine sehr wichtige Rolle spielt, z. B. bei septischem Schock und Kachexie (Epstein F. H., Loc. cit.; Waage A. et al., Loc. cit.) und bei multiple Sklerose (Dijkstra D. C. et al., Trends in Pharm. Sc., 14, 124-129, 1993).
- Während viele Jahre lang Untersuchungen über TNF auf seine Eigenschaften, Struktur und Herstellung gerichtet waren, hat sich in den letzten Jahren der Bedarf an Mitteln herauskristallisiert, die fähig sind, als therapeutische Mittel bei Pathologien eingesetzt zu werden, wobei toxische, bakterielle, virale oder endogene Mittel durch Stimulierung der Makrophagen zu der Produktion toxischer Konzentrationen an TNF führen.
- So wurden Verbindungen identifiziert, die, wenn auch durch verschiedene Mechanismen, zur Wechselwirkung mit TNF fähig sind.
- Genauer ausgedrückt, es wurde berichtet, daß einige Verbindungen fähig sind, einige besonders empfindliche Zell-Linien vor der toxischen Wirkung von TNF zu schützen.
- Suramin (EP-A-0 486 81)9), Thalidomid (Sampaio E. P. "J. Exp. Med.", 173, 699-703, 1991) und einige Derivate von Glutarimiden wie z. B. Cyclohexymid ("Transplant Proc.", 23, 254-5, 1991) greifen, wenn auch auf unterschiedlichen Wegen und mit unterschiedlicher Spezifität, in die Produktion von TNF ein.
- Dagegen stört Vinigrol (PCT-WO-91/07953; Weber E. "J. Org. Chem." 52, 5292-5293, 1987) die Wirkung von TNF ohne seine Synthese zu verändern.
- Bevor eine antagonistische Wirkung in bezug auf TNF identifiziert worden war, gab es keine Verbindung zwischen diesen Verbindungen, weder bezüglich ihrer Struktur nach ihrer klinischen Verwendung. Tatsächlich war Suramin, d. h. 8,8'-(Carbonylbis(imino-3,1-phenylencarbonylimino(4-methyl- 3,1-phenylen)carbonylimino))bis-1,3,5-naphthalintrisulfonsäure, als Trypanosomen-abtötendes Mittel bekannt. Cyclohexymid, d. h. 4-(2-(3,5- Dimethyl-2-oxo-cyclohexyl)-2-hydroxyethyl)-2,6-piperidindion, war als Fungizid bekannt. Vinigro, d. h. 4,8a(1H)-Diol-4,4a,5,6,7,8-hexahydro-3- (hydroxymethyl)-8,9-dimethyl-12-(1-methylethyl)-(IR- 1α,4β,4αβ,5α,8β,8αβ,9S*,12S*))-1,5-butanonaphthalin, war als hypotones Mittel und Mittel zur Hemmung der Thrombozytenaggergation bekannt.
- Schließlich zeigten Experimente, die von der Anmelderin durchgeführt wurden, daß herkömmliche entzündungshemmende Mittel wie z. B. Ibuprofen und Indomethacin TNF nicht antagonisieren (siehe Beispiel 1).
- Unerwarteterweise wurde festgestellt, daß Benzydamin und physiologisch annehmbar Säureadditionssalze davon in vitro Kulturen empfindlicher Zellen vor der toxischen Wirkung von TNF schützen und in vivo die Ödem- bildende Wirkung von TNF bei Rattenpfoten antagonisieren.
- Die Experimente, die bis dato durchgeführt wurden, zeigen, daß die Wirkung von Benzydamin und physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon in bezug auf TNF bei Dosierungen erfolgt, die höher sind als die, die zur Erzielung einer entzündungshemmende Wirkung verabreicht werden.
- Daher besteht eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Verwendung von Benzydamin und physiologisch annehmbaren Säureadditionssalzen davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung pathologischer Zustände, die durch TNF verursacht werden.
- Typische Beispiele für pathologische Zustände (Krankheitsbilder), die durch TNF verursacht werden, sind: septischer Schock, Kachexie, d. h. die allgemeine Schwächung, die neoplastische Erkrankungen begleitet (Balkwill F. et al., "The Lancet", II Sec., 1229-1232, 1987), chronische virale oder bakterielle Infektionen wie z. B. Tuberkulose oder AIDS (Barnes P. F. et al., "The Journal of Immunology", 145, 149-154, 1990), oder degenerative Erkrankungen wie multiple Sklerose (Dijkstra et al., Loc. cit.) oder Colitis ulcerosa.
- Für praktische Anwendungen können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung so wie sie sind verabreicht werden, vorzugsweise werden sie aber in Form von pharmazeutischen Zubereitungen zur allgemeinen Verwendung verabreicht.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können auf systemischen oder topischem Weg verabreicht werden.
- Wenn sie systemischen Weg eingesetzt werden, können sie ein Feststoff wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver und Formen mit verzögerter Freisetzung oder eine Flüssigkeit, z. B. sterile Lösungen für intramuskuläre oder intravenöse Injektionen, Suspensionen und Emulsionen, sein.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen zur topischen Verwendung können vaginale Dosierungsformen wie Lösungen oder Spülungen, Cremes und Schaum, Dosierungsformen zur Behandlung der Mundhöhle wie Mundspülungen und -sprays wie auch Dosierungsformen für die Nase und die Ohren wie z. B. Salben, Pasten, Cremes, Schaum, Gele, Lösungen und Pulver, sein.
- Zusätzlich zu herkömmlichen Arzneimittelträgersubstanzen können die Zubereitungen der vorliegenden Erfindung andere geeignete pharmazeutische Zusatzstoffe wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Emulgatoren, Salze zur Regulierung des osmotischen Drucks, Puffer, Farbmittel und Aromastoffe umfassen.
- Wenn es durch besondere Therapien erforderlich ist, können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch andere kompatible Wirkstoffe enthalten, deren gleichzeitige Verabreichung hilfreich ist. Zur praktischen Verwendung in einer Therapie kann die wirksame Menge von Benzydamin und der physiologisch annehmbaren Säureadditionssalze davon über einen ziemlich breiten Bereich in Abhängigkeit von bekannten Faktoren wie die erforderliche spezifische Behandlung, die ausgewählte pharmazeutische Zubereitung und der Verabreichungsweg, variieren. Allerdings kann die wirksamste Menge von dem betreffenden Arzt nach einfachen Routineverfahren gefunden werden.
- Im allgemeinen wird die tägliche Dosis vorzugsweise im Bereich von 0,1 bis 10 mg/kg oder sogar bevorzugter von 3 bis 10 mg/kg Benzydaminbase liegen. Selbstverständlich wird im Fall eines Säureadditionssalzes davon eine Menge verabreicht, die der oben genannten Menge der Benzydaminbase entspricht.
- Die pharmazeutischen Zubereitungen der vorliegenden Erfindung können nach den herkömmlichen Techniken des pharmazeutischen Chemikers hergestellt werden, die Mischen, Granulieren und Pressen, wenn erforderlich, oder unterschiedliches Mischen und Lösen der Ingredienzien in geeigneter Weise umfassen, hergestellt werden, um die gewünschten Resultate zu erhalten. Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne sie allerdings zu beschränken.
- Wirkung von Benzydamin, Ibuprofen und Indomethacin auf die Toxizität von TNF in vitro.
- Zellkulturen L929 wurden mit TNF (muriner rekombinanter α-TNF "Genzyme") mit oder ohne Zusatz von Benzydaminhydrochlorid, Ibuprofen und Indomethacin in einer Dosis von 31 ug/ml nach D. R. Branch et al. (J. of Immunological Methods 143, 251-261 (1991)) inkubiert.
- Die optische Dichte der Lösung liefert eine direkte Bestimmung der Anzahl der überlebenden Zellen und wird unter Verwendung eines Titertek MKII, ausgestattet mit einem 550 nm-Filter, gemessen.
- Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben.
- Optische Dichte (ABS)
- Kontrolle 0,768
- TNF (1 u/ml) 0,133
- TNF + Ibuprofen 0,118
- TNF + Indomethacin 0,152
- TNF + Benzydamin 0,573
- Wirkung von Benzydamin auf eine Gewebeläsion die durch TNF verursacht worden war, bei Ratten.
- Dieser Test wurde an drei Gruppen von jeweils 5 Ratten (männlich, CD- Züchtung, Gewicht 101 bis 125 g) durchgeführt. Durch Injizieren von 40 000 Einheiten (0,1 ml) einer handelsüblichen TNF-Lösung (muriner rekombinanter α-TNF "Genozyme") in die hintere rechte Pfote wurde ein Ödem induziert.
- Bei den Ratten der zweiten Gruppe (Gruppe B) wurde gleichzeitig auch eine Lösung von Benzydaminhydrochlorid in einer Dosis von 40 mg/kg subkutan injiziert, während bei den Ratten der dritten Gruppe (Gruppe C) Indomethacin oral in einer Dosis von 3 mg/kg verabreicht wurde. Das Volumen der Pfote wurde zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten mit einem BASILE- Plethysmometer nach C. A. Winter et al. in "Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine Band III, 544-547, 1962" gemessen.
- Die Resultate sind in Tabelle 2 angegeben. TABELLE 2 Wirkung von Benzydamin auf eine Gewebeläsion, verursacht durch TNF, bei Ratten
- Gruppe A ist die Kontrollgruppe, Gruppe B ist die mit Benzydamin behandelte Gruppe und C ist eine mit Indomethacin behandelte Gruppe. Die Signifikanz der Daten ist p < 0,01.
Claims (5)
1. Verwendung von Benzydamin und der physiologisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon zur Herstellung eines Arzneimittels für die
Behandlung pathologischer Zustände, die durch TNF verursacht werden.
2. Verwendung von Benzydamin und der physiologisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß
der durch TNF verursachte pathologische Zustand aus der Gruppe
bestehend aus septischem Schock, Kachexie, der allgemeinen Schwäche, die
neoplastische Erkrankungen begleitet, chronischen viralen und bakteriellen
Infektionen, degenerativen Erkrankungen ausgewählt ist.
3. Verwendung von Benzydamin und der physiologisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
die bakterielle Infektion Tuberkulose ist.
4. Verwendung von Benzydamin und der physiologisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
die virale Infektion AIDS ist.
5. Verwendung von Benzydamin und der physiologisch annehmbaren
Säureadditionssalze davon nach Anspruch 2,
dadurch gekennzeichnet, daß
die generative Erkrankung multiple Sklerose oder ulzeröse Kolitis
ist.
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