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Pyratolessigsäurehaltiges Arzneimittel pie vorliegende Erfindung
stellt ein neues Arzneintittel bereit, das neben einer ausgeprägten antirheumatische
und antiphlogiStischell Wirkung eine sehr starke analgetische Komponente besitzt
und daher in Fällen besonders schmerzhafter mit Entzündungen verbundener Erkrankungen
indiziert ist.
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Die Erfindung bezieht sich auf ein Arzneimittel, das Pyrazol-4-essigsäuren
oder Pyrazol-5-essigsäuren der Silgemeinen Formel I
worin R1 R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für ein Wasserstoffatom, einen
geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen oder
cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine
gegebenenfalls substituierte Aryl-oder Heteroarylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen
und R1 zusätzlich für eine Benzylgruppe, die auch mit einem Haisgeriatom oder einer
Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Köhlenstöffatömen substituiert sein kann, stehen und R4
ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, bedeutet,
oder deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen
Basen enthält, Die Herstellung von Verbindungen der Formel 1 ist zWB. in der belgischen
Patentschrift Nr. 755 924 und der deutschen Offen legungsschrift DT-OS 2 312 256
beschrieben,
pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen
und organischen Basen sind dem Fachmann bekannt. Als Kationen für die Salzbildung
kommen beispielsweise ein- oder mehrwertige Metalle, wie beispielsweise Lithium,
Natrium, Kalium, Magnesium, Calcium und Aluminium, und protonierte oder quaternierte
organische Stickstoffbasen infrage, von denen beispielsweise Ammoniak, Äthanolamin,
Diäthanolamin, Trithanolamin, Äthylendiamin, Morpholin, Piperidin, Glucosamin, N
Methylglucosamin oder Tris-(hydroxymethyl ) -aminomethan genannt sein.
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Pyrazolessigsäuren im engeren Sinne der Erfindung sind Pyrazol-4cessigsäuren
der allgemeinen Formel I, in der R1, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und
für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
7 -Kohlenstoffatomen, eine Naphthylgruppe, eine Furylgruppe, eine Thienylgruppe,
eine Pyridylgruppe, eine Phenylgruppe oder eine substituxrte Phenylgruppe (C6113)R8R9
R8 stehen, wobei entweder R ein Wasserstoffatom und-R9 ein Halogenatom, eine Alyl-,
Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Trifluormethyl-,
Cyclohexyl-oder eine Phenylgruppe bedeuten oder R8 und R9 jeweils eine Methylgruppe
und/oder ein Chloratom und/oder eine Methoxygruppe oder zusammen eine Trimethylen-,
Tetramethylen oder Methylendioxygruppe darstellen und R1 zusätzlich für eine Halogenbenzylgruppe,
eine Methoxybenzylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen steht,
R4
ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, oder deren pharmakologisch
verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
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Bevorzugt sind Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel I, in
der R11 R2 R3 und R4 die folgenden Bedeutungen haben: R eine Phenylgruppe oder eine
durch ein Chloratom, eine Methoxy- oder Methylgruppe, vorzugsweise in p-Stellung
substituierte Phenylgruppe, R2 eine Phenylgruppe oder eine durch ein Chloratom,
eine Methoxy- oder Methylgruppe, vorzugsweise in p-Stellung substituierte Phenylgruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe oder eine, vorzugsweise p-, Chlorphenylgruppe,
R4 ein Wasserstoffatom, oder deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen
oder organischen Basen.
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Besonders bevorzugt sind Pyrazol-4-essigsäuren der allgemeinen Formel
I, in denen R1 eine Phenylgruppe, R2 eine Phenyl- oder p-Chlorphenylgruppe, R3 ein
Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom bedeuten, und
deren pharmakologisch verträgliche wasserlösliche Salze.
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Erfindungsgemäße Verbindungen von herausragender Bedeutung sind 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure,
1,3 ,5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäure und ihre pharmar kologisch verträglichen,
in Wasser löslichen Salze.
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Es ist bekannt, daß die Pyrazol essigsäuren der Formel I antirheumatische,
antiplilogistische, analgetische und antipyretische Wirkungen besitzen.
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Für die Behandlung besonders schmerzhafter, mit Entzündungen verbundener
Erkrankungen, z.B. in der Traumatologie und bei Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises,
ist eine starke, rasch mit der Behandlung einsetzende und langanhaltende analgetische
Wirkung wünschenswert.
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Das kann durch die Kombination mit einem gut wirksamen Analgetikum
erreicht werden. Handelsübliche Analgetika sind aber oft toxischer als Antiphlogistika.
So war zu befürchten,daß durch die Kombination mit einem solchen Analgetikum die
gute Verträglichkeit der Pyrazol-essigsäuren der Formel I aufgehoben wird.
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Überraschenderweise wurde nun ein Arzneimittel gefunden, welches neben
einer ausgezeichneten antiphlogit.ischen und antirheumatischen Wirkung eine rasch
mit der Behandlung einsetzende, anhaltende analgetische Wirkung besitzt und über
die synergistische Wirkung hinaus eine unerwartet geringe Toxizität aufweist.
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Gegenstand der Erfindung ist ein neues Arzneimittel, das durch den
Gehalt an (a) Pyrazolessigsäuren der Formel I und (b) Oc-d-4-Dimethylamino-3-methyl-1,
2-diphenyl-2-propionoxybutan, im folgenden Dextropropoxyphen genannt, bzw. DL-trans-2-dimethylamino-1-phenyl-3-cyclohexen-trans-1-carbonsäure-äthylester,
im folgenden Tilidin genannt, oder deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalzengekennzeichnet
ist. Die Herstellung von Dextropropoxyphen ist in der amerikanischen Patentschrift
US-PS 2 738 779 und in J.Amer.Chem.Soc. 77, 3400 (1955) beschrieben. Die Herstellung
von Tilidin ist in der DT-OS 1 g23 619 bzw.
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DT-OS 1 923 620 beschrieben.
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Als Säureadditionssalze kommen die dem Fachmann bekannten pharmakologisch
verträglichen Salze in Betracht. Beispiele von Säuren, die zur Bildung der Säureadditionssalze
der genannten Verbindungen (b) geeignet sind, sind anorganische Säuren, wie beispielsweise
Halogenwasserstoffsäuren, z.B.
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Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und ähnliche Säuren, und organische
Säuren, wie beispielsweise Benzoesäure, Essigsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Weinsäure,
Zitronensäure und ähnliche Säuren. Die bevorzugten Salze sind solche, die die nötigen
physikalischen Eigenschaften besitzen, die sie für die Verarbeitung in Kombination
mit den erwähnten Pyrazolessigsäuren und ihren Salzen geeignet machen.
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Für die neuen Arzneimittelzubereitungen werden die Pyrazolessigsäuren
der Formel I und deren Salze, bevorzugt deren in Wasser lösliche Salze, sowie Dextropropoxyphen
bzw.
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Tilidin und deren Säureadditionssalze, vorzugsweise deren Hydrochloride,
eingesetzt. Das Gewichtsverhältnis Pyrazolessigsäure
der Formel
1 zu Dextropropoxyphen im neuen Arzneimittel liegt zweckmäßigerweise bei 10:1 bis
1:10.
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Das Gewichtsverhältnis Pyrazolessigsäure zu Tilidin im neuen Arzneimittel
liegt zweckmäßigerweise zwischen 10:1 und i : 10.
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Es wurde festgestellt, daß die pharmakologischen Eigenschaften z.B.
Toxizität und analgetische Wirkung von Dextropropoxyphen bzw. Tilidin durch Kombination
mit Pyrazolessig säuren der Formel I wesentlich verbessert werden. Dieser Befund
ist überraschend und war keinesfalls voraussehbar.
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Bei einer langandauernden Therapie, wie sie im allgemeinen bei der
Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises sehr häufig notwendig
wird, ist eine niedrige Toxizität z.B. sehr wesentlich. Aber auch eine überadditive,
d.h. synergistische Wirkung ist in diesem Zusammenhang von Bedeutung, da so die
Wirkstoffbelastung des Patienten und damit die Gefahr von Nebenwirkungen, z.B. im
ZNS-Bereich, von gatrointestinalen Störungen etc. gemindert wird.
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Tierexperimentelle Untersuchungen an Ratte und Maus ergaben, daß sich
die pharmakologische Wirkung von Dextropropoxyphen bzw. Tilidin durch Zusatz von
PyrazolessEsäuren, insbesondere Pyrazol-4-essigsäuren, der Formel I, z.B. von 1,3,5-Triphenyl
pyrazol-4-essigsäure bzw. von 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure (als
Natrium-Salz) deutlich verbessern läßt. So wurde z.B. der synergistische Effekt
der Wirkstoffkombinationen nach oraler oder parenteraler Gabe sowohl im Brennstrahlversuch
an der Maus als auch im Analgesie-Test am entzündeten Rattensprunggelenk (in Anlehnung
an F. Hoffmeister et al. [Arzneimittelforschung 24 (1974) 600)] nachgewiesen.
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Die erfindungsgemäße Kombination stellt daher eine wertvolle Bereicherung
in der Therapie einer Vielzahl von Säugetierkrankheitszuständen dar, bei denen ein
oder mehrere Symptome von Entzündungen, Schmerzen und Fieber auftreten.
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Beispiele derartiger Krankheitszustände sind die verschiedensten entzündlichen
und degenerativen Erkrankungen des rheumatischen Formenkreises und anderer entzündlicher
Kranldheits prozesse, z.B. akute und chronische Polyarthritis, Osteoarthritis, psoriatische
Arthritis, Ankylose-spondylitis, Polyarthrosen, Spondylosen, Gelenk-rheumatismus,
rheumatisches Fieber; Weichteilrheumatismus, z.B. Tendinitis, Periarthritis und
Periostitis; akuter Muskelrheumatismus, z.B. Ischias; schmerzhafte postoperative
Schwellungen und Enzündungen; Schmerzen und Schwellungen nach Gelenkergüssen, Verstauchungen
und Brüchen; Schmerzen und Entzündungen im Zusammenhang mit der Zahachirurgie; Schmerzzustände
der verschiedensten Genese, z.B. Neuritiden, Kopfschmerzen und Spasmen; sowie menschliche
und tierische Krankheitszustände, welche die vorstehenden Symptome ergeben und die
Anwendung eines entzündungshemmenden, analgetischen und/oder antipyretischen Arzneimittels
erfordern.
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Vergleicht man die Dauer der Analgesie von Dextropropoxyphen bzw.
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Tilidin mit der Kombination Dextropropoxyphen/Pyrazol-4-essigsäure
bzw. Tilidin/Pyrazol-4-essigsäure, so stellt man eine Verlängerung der Analgesiedauer
fest, was auf eine Protrahierung schließen läßt. Ferner ergab sich eine Verbesserung
der therapeutischen Sicherheit für die Kombinationen.
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Daher betrifft die Erfindung auch eine Methode zur therapeutischen
Behandlung der obengenannten Erkrankungen, insbesondere derjenigen des rheumatischen
Formenkreises, welche darin besteht, daß man einem erkrankten Warmblüter als Wirkstoff
a eine Pyrazolessigsäure der Formel I und als Wirkstoff b Dextropropoxhen bzw. Tilidin,
jeweils in pharmazeatisch wirksamen und pharmakologisch verträglichen Dosen, zweckmäßig
in Form von Einheitsdosen, verabreicht. Die Applikation der Wirkstoffe erfolgt-vorzugsweise
in oraler Form.
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Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen
Wirkstoffen und nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern,
die als Zumischung in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel,
beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzuges, eines Beutels oder
eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung
kommen.
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Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme
durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmacksmittel,
als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.
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Daneben kann die neue Wirkstoffkombination noch zusätzliche Wirkstoffe,
z.B. Corticosteroide, insbesondere Prednisolon, Dexamethason oder Fluormetholon,
Vitamine oder Vitaminkombinationen enthalten, z.B. B-Vitamin, insbesondere B1-,
B6-und B12-Vitaminzusätze.
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Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche
Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate kommen.
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Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphophat,
Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke
oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel,
z.B. Aluminium- oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können
zusätzlich mit einem Überzug, z.B. aus Celluloseäther, versehen sein, der auch so
beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption des Arzneimittels
im Gastrointestinaltrakt und damit z.B. eine lange Wirkungsdauer hervorruft. Gelatinekapseln
können den Arzneistoff vermischt mit einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl,
Verdünnungsmittel enthalten.
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Liegt die Einheitsdosis in Form einer Tablette vor, liegt das bevorzugte
Gewachtsverhältnis Pyrazol-4-essigsäure der Formel 1 zu Dextropropoxyphen bzw. Tilidin
im Bereich von 5:1 bis 1:5. Besonders bevorzugt ist ein Gewichtsverhältnis Pyrazol-4-essigsäure
der Formel I zu Dextropropoxyphen bzw.
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Tilidin von 3:1 bis 1:3. So liegen z.B. in einer filmüberzogenen Tablette
ca. 100 bis 200 mg 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure neben ca. 100
bis 200 mg Dextropropoxyphenhydrochlorid oder 10 bis 50 mg 1,3,5-Triphenylpyrazol-4-essigsäure
neben 50 bis 200 mg Tilidinhydrochlorid vor. Daneben kann eine solche Tablette z.B.
5 bis 100 mg Vitamin B1, 5 bis 250 mg Vitamin B6 und 50 bis 2500 mg Vitamin B12
enthalten. Unter Berücksichtigung dieser Richtwerte lassen sich die Gewichtsverhältnisse
der verschiedenen Pyrazolessigsäuren oder ihrer Salze zu Dextropropoxyphen leicht
errechnen.
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Dies gilt auch für die Vitaminzusätze, wenn der Gehalt einer Arzneiform
an Pyrazolessigsäuren verändert wird. Der Vitamingehalt kann dann der Einheitsdosis
angepaßt werden.
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Die neue Wirkstoffkombination kann auch in einer Retardform in entsprechender
Dosis eingesetzt werden. Dabei wird z.B. Dextropropoxyphen mit einem geeigneten
Retardüberzug versehen und zusammen mit 1,3,5-Triphenyl-pyrazol-i-essigsäure zu
einer Retardtablette verpreßt.
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Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung
kann 1 bis 4 mal am Tag erfolgen, z.B. jeweils während oder nach den Mahlzeiten.
Bei oraler Einnahme können z.B. 1 bis 3 mal 1 bis 2 Tabletten gegeben werden. In
besonders schlieren Fällen können 4 mal täglich 2 Tabletten verabreicht werden.
Die verabreichte Dosis richtet sich nach der verwendeten Einheitsdosis, nach der
Häufigkeit der Verabreichung, der Dauer der Behandlung, nach der Natur und der Schwere
der Erkrankung und nach dem Gewicht, dem Alter und dem allgemeinen Zustand des Erkrankten.
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Die Tagesdosis wird so gewählt, daß dem Erkrankten 100 bis 400 mg
Dextropropoxyphen bzw. 25 bis 200 mg Tilidin und 25 bis 500 mg Pyrazoi4-essigsäure
der Formel I jeweils pro kg Körpergewicht verabreicht werden.
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Das neue Arzneimittel weist eine sehr gute Verträglichkeit auf.
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Die Herstellung der neuen pharmazeutischen Zubereitung ist in den
folgenden Beispielen beschrieben.
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Beispiele Beispiel 1 Herstellung einer Charge von 100.000 Kapseln:
1. 3-(p-Chlorphenyl)-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 10,000 kg 2. Dextropropoxyphenhydrochlorid
10,000 kg 3. Amorphe Kieselsäure 0,050 kg Die eingewogenen Mengen von 1, 2 und 3
werden gut miteinander vermischt und In Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.
Eine Kapsel enthält 100 mg 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und 100
mg Dextropropoxyphenhydrochlorid.
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Beispiel 2 Herstellung einer Charge von 100.000 Tabletten: 1. 3-(p-Chlorphenyl)-l-phenyl-pyrazol-4-essigsäure
13,000 kg 2. Dextropropoxyphenhydrochlorid 9,500 kg 3. Kartoffelstärke 10,200 kg
4. Polyvinylpyrrolidon 0,650 kg (mittleres Molekulargewicht 25.000) 5. Carboxymethylcellulose
2,350 kg 6. Magnesiumstearat 0,300 kg
Die eingewogenen Mengen von
1 bis 3 werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 4 in
9 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60
% werden die Bestandteile 5 und 6 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben
wird das Granulat zu Tabletten à 360 mg verpreßt. Demnach enthält eine Tablette
130 mg 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenylpyrazol4-essigsäure und 95 mg Dextropropoxyphenhydrochlorid.
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Beispiel 3 Herstellung einer Charge von 100 000 Kapseln: 1. 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure,
Morpholinium-Salz 15,000 kg 2. Dextropropoxyphenhydrochlorid 10,000 kg 3. Amorphe
Kieselsäure 0,050 kg Die eingewogenen Mengen von i, 2 und 3 werden gut miteinander
vermischt und in Hartgelatinekapseln der Größe 4 abgefüllt.
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Eine Kapsel enthält 150 mg Norpholinium-Salz und 100 mg Dextropropoxyphenhydrochlorid.
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Beispiel 4 Herstellung einer Charge von 100.000 Tabletten: 1. 3- (p-Chlorphenyl)
- 1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure 9,000 kg 2. Dextropropoxyphenhydrochlorid 13,500
kg 3. Kartoffelstärke 10,200 kg 4. Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht
25.000) 0,650 kg 5. Carboxymethylcellulose 2,350 kg 6. Magnesiumstearat 0,300 kg
Die eingewogenen Mengen von 1 bis 3 werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator
mit einer Lösung von 4 in 9 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen
Feuchtigkeit von 60 °,4 werden die Bestandteile 5 und 6 zugegeben und homogen vermischt.
Nach dem Sieben wird das Granulat zu Tabletten à 360 mg verpreßt. Demnach enthält
eine Tablette 90 mg 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure und 135 mg Dextropropoxyphenhydrochlorid.
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Beispiel 5 Herstellung einer Charge von 100.000 Kapseln: 1. 1,3,5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäure
2,500 kg 2. Tilidinhydrochlorid 7,500 kg 3. Amorphe Kieselsäure 0,050 kg Die eingewogenen
Mengen von 1, 2 und 3 werden gut miteinander vermischt und in Hartgelatinekapseln
abgefüllt. Eine Kapsel enthält 25 mg 1,3,5-Triphenyl-pyrazol-i-essigsäure und 75
mg Tilidinhydrochlorid.
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Beispiel 6 Herstellung einer Charge von 100 000 Tabletten: 1. 1,3,5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäure
4,500 kg 2. Tilidinhydrochlorid 18,000 kg 3. Kartoffelstärke 10,200 kg 4. Polyvinylpyrrolidon
0,650 kg (mittleres Molekulargewicht 25.000) 5. Carboxymethylcellulose 2,350 kg
6. Magnesiumstearat 0,300 kg Die eingewogenen Mengen von 1 bis 3 werden in einem
Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 4 in 9 1 Wasser besprüht. Nach
dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60 C/o werden die Bestandteile
5 und 6 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben wird das Granulat zu Tabletten
mit Bruchrillen à 360 mg verpreßt. Demnach enthält eine Tablette 45 mg 1,3,5-Triphenyl-pyrazol-4-essig
säure und 180 mg Tilidinhydrochlorid.
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Beispiel 7 a) Herstellung von 100.000 Kernen à 310 mg: i. 3-(p-Chlorphenyl)-1-phenyl-pyrazol-4-essigsäure,
Diäthanolammonium-Salz 11,000 kg 2. Dextropropoxyphenyhydrochlorid 4,500 kg 3. Pyridoxol-Base
1,000 kg 4. Thiamindisulfid 1,000 kg 5. Hydroxycobalaminacetat 1 Gew.-%ig 1,500
kg 6. Kartoffelstärke 7,700 kg 7. Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht
25.000) 1,000 kg 8. Carboxymethylcellulose 3,000 kg 9. Magnesiumstearat 0,300 kg
Die
eingewogenen Mengen von 1 bis 6 werden in einem Glatt-Wirbelschichtsprühgranulator
mit einer Lösung von 7 in 10 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen
Feuchtigkeit von 60 % werden die Bestandteile 8 und 9 zugegeben und homogen vermischt.
Nach dem Sieben wird das Granulat zu Drageekernen à 310 mg und 10 mm Durchmesser
verpreßt.
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b) Überziehen der unter a) hergestellten Drageekerne: 1. Hydroxypropylmethylcellulose
50 cps 700 g 2. Schellack 120 g 3. Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht
25.000) 100 g 4. Polyäthylenglykol (mittleres Molekulargescht 4.000) 40 g 5. Titandioxid
70 g 6. Farblack 30 g Die eingewogenen Mengen von 1 bis 4 werden in einer Mischung
aus 10 l Dichlormethan und 10 1 vergälltem Alkohol gelöst. 5 und 6 werden in dieser
Lösung suspendiert. Die Suspension wird durch Mahlen mit einer Korundscheibenmühle
homogenisiert und auf die in einem Dragierkessel rollenden Kerne aufgesprüht.
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Beispiel 8 Herstellung einer Charge von 100.000 Tabletten: 1. 1,3,5-Triphenyl-pyrazol-4-essigsäure
4,500 kg 2. Tilidinhydrochlorid 11,000 kg 3. Prednisolon 0,250 kg 4. Kartoffelstärke
7,750 kg 5. Polyvinylpyrrolidon (mittleres Molekulargewicht 25.000) 0,500 kg 6.
Carboxymethylcellulose 1,800 kg 7. Magnesiumstearat 0,200 kg Die eingewogenen Mengen
1 bis 4 werden in einem Glatt-Wirbelschichtgranulator mit einer Lösung von 5 in
7 1 Wasser besprüht. Nach dem Trocknen bis zu einer relativen Feuchtigkeit von 60
% werden die Bestandteile 6 und 7 zugegeben und homogen vermischt. Nach dem Sieben
wird das Granulat zu Tabletten à 260 mg und 9 mm Durchmesser verpreßt.