DE3873879T2 - Nicht-sedative antihistaminica enthaltende husten-/schnupfenmittel. - Google Patents
Nicht-sedative antihistaminica enthaltende husten-/schnupfenmittel.Info
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein neue pharmazeutische Präparate, die Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid oder Acetaminophen im Gemisch mit einem nichtsedierenden Antihistamin und gegebenenfalls einem oder mehreren anderen aktiven Komponenten, ausgewählt unter einem sympathomimetischen Arzneimittel (beispielsweise einem nasalen Dekongestionsmittel oder einem Bronchodilator), einem Mittel zur Unterdrückung von Husten und/oder einem Expektorans, gegebenenfalls im Gemisch mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, enthalten, und Verfahren für die Verwendung dieser Präparate bei der Behandlung oder Linderung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen und Unwohlsein, Schmerz, Kopfschmerzen, Fieber und allgemeinen Krankheiten, die damit assoziiert sind.
- Aspirin, Salicylamid und Acetaminophen wurden in der Vergangenheit als Schmerzmittel und fiebersenkende Komponente in bekannten Präparaten für Husten- und allgemeine Erkältungssymptome verwendet.
- Beispiele für bekannte Husten-/Erkältungspräparate, welche Aspirin, Salicylamid oder Acetaminophen einschließen, sind Coricidin , Coricidin D , Comtrex , Dristan , Daycare , Cotylenol , Sinubid und ähnliche. Diese Präparate enthalten im allgemeinen zusätzlich zu Aspirin, Salicylamid oder Acetaminophen ein oder mehrere bekannte Antihistamine, Dekongestionsmittel, Hustensedativa, Mittel zur Milderung des Hustenreizes und Expektorantien.
- Eine der früheren Anmeldungen der Anmelderin, die US-Patentschrift 4 619 934, betrifft eine oder mehrere der neueren nichtsteroidalen antiinflammatorischen (NSAIDs) Arzneimittel (wobei Aspirin und Acetaminophen spezifisch ausgenommen sind) im Gemisch mit einem bekannten Antihistamin und gegebenenfalls anderen Husten-/Erkältungskomponenten. Danach hat die Anmelderin die US-A-4 783 465 eingereicht, die nichtsedierende Antihistamine, die sich pharmakologisch und chemisch von den bekannten Antihistaminen unterscheiden, in Kombination mit neueren NSAIDs betrifft. Diese Gemische ergeben signifikante Vorteile bei der Behandlung oder Linderung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder Grippesymptomen und bei Unwohlsein, Schmerz, Kopfschmerzen, Fieber und allgemeinen Krankheiten, die damit assoziiert sind.
- Es ist gut bekannt, daß die bekannten Antihistamine Schläfrigkeit oder ausgeprägte Müdigkeit verursachen können. Obgleich dies zum Zeitpunkt des Schlafens ein Vorteil sein kann, empfiehlt die Beschreibung, wenn sie während des Tages genommen werden, daß der Patient vorsichtig ist, wenn er ein Kraftfahrzeug fährt oder Maschinen betreibt. Daher ist die Kombination eines nichtsedierenden Antihistamins und der neueren NSAIDs besonders von Vorteil bei Verabreichung am Tage.
- Jedoch gibt es wegen der individuellen Unterschiede viele Patienten, bei denen die neueren NSAIDs nicht so wirksam sind oder Nebenwirkungen ergeben, verglichen mit Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid oder Acetaminophen.
- Es wurde in der Vergangenheit noch nicht vorgeschlagen, Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid oder Acetaminophen zusammen mit einem nichtsedierenden Antihistamin bei der Herstellung von vorteilhaften pharmazeutischen Präparaten gegen Husten oder Erkältung zu verwenden. Solche Gemische sind besonders von Vorteil für die Verwendung am Tag, bei denen die neueren NSAIDs geringe oder keine Vorteile ergeben.
- Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, pharmazeutische Präparate zur Verfügung zu stellen, die eine analgetisch wirksame Menge von Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid oder Acetaminophen im Gemisch mit nichtsedierenden Antihistaminen und gegebenenfalls einer oder mehreren aktiven Komponenten, ausgewählt unter einem Dekongestionsmittel, einem Hustensedativum, Expektorantien, und weiter gegebenenfalls pharmazeutisch annehmbare Träger dafür enthält.
- Die Erfindung betrifft weiterhin geeignete Dosiseinheitsformen aus Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid oder Acetaminophen im Gemisch mit einem nichtsedierenden Antihistamin und gegebenenfalls einer oder mehreren aktiven Komponenten, ausgewählt unter einem Dekongestionsmittel, Hustensedativa oder Expektorantien, die für eine bequeme orale Verabreichung geeignet sind.
- Die analgetischen und antiinflammatorischen Komponenten in den erfindungsgemäßen Husten-/Erkälltungspräparaten umfassen Salicylsäurederivate und Acetaminophen. Die Salicylsäurederivate umfassen Acetylsalicylsäure (im allgemeinen als Aspirin bekannt), Natriumsalicylat und Salicylamid. Die individuellen Dosismengen für die analgetischen und antiinflammatorischen Komponenten können bei der vorliegenden Erfindung im Bereich von 300 mg bis 2,0 g liegen. Gegebenenfalls oder erforderlichenfalls können größere oder geringere Mengen verwendet werden. Die Frequenz der Verabreichung kann im Bereich von 3 bis 12 Stunden liegen.
- Aspirin ist unter einer Vielzahl chemischer Namen bekannt, einschließlich 2-(Acetyloxy)-benzoesäure, Acetylsalicylsäure oder Salicylsäureacetat. Die chemische Struktur für Aspirin ist wie folgt:
- In der Vergangenheit wurde Aspirin im allgemeinen als Arzneimittel der Wahl angesehen, wenn ein mildes Analgetikum angezeigt war. Es wurde gefunden, daß Aspirin bei der Behandlung von Kopfschmerzen, Neuralgien, Myalgien, Arthralgien und anderen Schmerzen, die durch integumentale Strukturen verursacht werden, nützlicher ist als bei akuten starken Schmerzen von visceralem Ursprung. Es wurde zur Beseitigung von mäßigen postoperativen und Postpartum-Schmerzen und anderen visceralen Schmerzen, wie infolge von Trauma oder Krebs, verwendet. Wenn eine Therapie angezeigt ist, bei der Fieber erniedrigt werden soll, ist Aspirin eines der am wirksamsten Arzneimittel. Aspirin besitzt eine antiinflammatorische Wirkung in großen Dosismengen, die zur Erleichterung des Schmerzes beiträgt, wenn die Entzündung ein Faktor ist. Dieses Arzneimittel ist eines der wichtigsten Mittel bei der Behandlung einiger rheumatischer Krankheiten.
- Die Dosis für Aspirin, wie auch für andere Salicylsäurederivate und Acetaminophen, sollte individuell bestimmt werden, abhängig von dem Typ und der Stärke der Symptome. Das Gewicht des Patienten, das Alter und die Nierenfunktion sollten ebenfalls in Betracht gezogen werden. Der übliche Dosisbereich für Erwachsene, der bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich ist, beträgt von 300 mg bis 1 g alle 4 bis 12 Stunden. Im allgemeinen wird eine Dosis von 500 mg alle 4 bis 8 Stunden verabreicht. Bei Erwachsenen beträgt im allgemeinen eine "extra starke" Dosis 1,0 g alle 4 bis 8 Stunden. Die Dosis für Kinder beträgt ungefähr 11 mg/kg alle 4 Stunden oder 16 mg/kg alle 6 Stunden, mit einer maximalen täglichen Dosis von 3,6 g.
- Ein anderes Salicylsäurederivat, Natriumsalicylat, besitzt die chemische Struktur:
- Natriumsalicylat ist ebenfalls als das Mononatriumsalz von 2-Hydroxybenzoesäure oder als Mononatriumsalicylat bekannt. Wie im Falle von Aspirin, wird Natriumsalicylat häufig für die Erleichterung von Schmerzen und für die Senkung von Fieber verwendet. Natriumsalicylat ist ungefähr um ein Drittel weniger wirksam, auf Gewichtsbasis, als Aspirin, und daher ist die äquivalente analgetische Dosis etwas höher. Das Natriumsalz verursacht eine Magenirritation, bedingt durch die Freisetzung der freien Salicylsäure durch den sauren Magensaft. Aus diesem Grund wird manchmal eine äquivalente Menge an Natriumbicarbonat zusammen mit Natriumsalicylat verwendet. Bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung beträgt der Dosisbereich von 300 mg bis 2 g alle 4 bis 6 Stunden. Die übliche Dosis für Erwachsene beträgt ungefähr 600 mg alle 4 bis 6 Stunden.
- Das andere Salicylsäurederivat, Salicylamid, hat die chemische Struktur:
- Im Gegensatz zu Aspirin ist Salicylamid in flüssigen Zubereitungen stabil, ergibt keine Magenschädigung und kann von Personen genommen werden, die gegenüber Salicylaten allergisch sind. Klinische Untersuchungen zeigen, daß die analgetische Potenz, die antipyretischen und antiinflammatorischen Eigenschaften von Salicylamid ähnlich sind, aber geringer als die von Aspirin. Die Dosis von Salicylamid kann bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung im Bereich von 300 mg bis 2 g alle 3 bis 4 Stunden liegen. Die übliche Dosis beträgt von 300 mg bis 600 mg alle 3 bis 4 Stunden.
- Acetaminophen ist ebenfalls als N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamid, N- Acetyl-p-aminophenol (APAP), p-Acetamidophenol oder 4'-Hydroxyacetanilid bekannt und besitzt die folgende chemische Struktur:
- Auf einer Milligramm-zu-Milligram-Basis wird angenommen, daß die Wirksamkeit von Acetaminophen als Analgetikum und Antipyretikum äquivalent ist zu der von Aspirin. Es wird für die Behandlung von Kopfschmerzen, milder bis mäßiger Myalgie, Arthralgie, chronischem Schmerz durch Krebs, Postpartum-Schmerz, postoperativem Schmerz und Fieber verwendet. Es ist die bevorzugte Analgetikum-Antipyretikum-Alternative gegenüber Aspirin und den neueren NSAIDs, insbesondere bei Patienten, die Aspirin nicht vertragen, jenen mit einer Koagulationsstörung (beispielsweise Hämophilen) oder Personen mit einer Magenulceranamnese. Im Gegensatz zu Aspirin antagonisiert Acetaminophen die Wirkungen uricosurischer Mittel nicht; so kann es bei Patienten mit gichtartiger Arthritis, welche ein Uricosurikum nehmen, verabreicht werden. Weiterhin hat eine epidemiologische Untersuchung gezeigt, daß die Möglichkeit einer Assoziierung zwischen der Verwendung von Aspirin bei der Behandlung von Fieber bei Kindern mit Varicella (Windpocken) oder Influenza-Virusinfektionen und der nachfolgenden Entwicklung von Beye's Syndrom möglich ist. Somit ist Acetaminophen das Arzneimittel der Wahl für solche Patienten.
- Für die Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung liegt die Dosis für Erwachsene im Bereich von 325 mg bis 4,0 g täglich. Die bevorzugte Dosis für Erwachsene beträgt von 325 mg bis 1000 mg 4- bis 6mal täglich, je nach Bedarf. Für Kinder beträgt der übliche Dosisbereich 20 mg bis 300 mg alle 4 Stunden, abhängig von dem Körpergewicht.
- Aspirin und Acetaminophen sind die bevorzugten analgetischen und antipyretischen Komponenten, die für die Kombination mit den nichtsedierenden Antihistaminen in den erfindungsgemäßen Husten-/Erkältungspräparaten nützlich sind.
- Die nichtsedierenden (nichtsedativen) Antihistamine sind pharmakologisch und chemisch von den bekannten Antihistaminen unterscheidbar. Die nichtsedierenden Antihistamine sind eine neue Generation von Arzneimitteln, die spezifisch H&sub1;-Histamin-Rezeptoren blockieren und keine Sedierung verursachen. Die sedierenden Eigenschaften der bekannten Antihistamine sind gut bekannt und stellen für den Gebrauch während des Tages einen signifikanten Nachteil während der Behandlung dar. Die Food and Drug Administration (FDA) der Vereinigten Staaten hat in dem "Tentative Final Monograph" vorgeschlagen, daß die Kennzeichnung für die bekannten OTC der Kategorie I im allgemeinen folgende Warnung enthalten "Sie können Müdigkeit verursachen, Alkohol kann die Müdigkeit verstärken. Alkoholische Getränke sollen während der Einnahme des Produktes vermieden werden. Man soll vorsichtig sein, während ein Kraftfahrzeug gefahren oder eine Maschine betrieben wird." Die nichtsedierenden Antihistamine sind nur periphär aktiv. Das heißt, sie dringen nicht in die Blut-Hirn-Schranke in signifikanten Mengen ein, um Müdigkeit zu verursachen. Im Gegensatz zu den bekannten Antihistaminen enthält die Kennzeichnung für die nichtsedierenden Antihistamine keine Warnungen für den Patienten, daß er ein Kraftfahrzeug nicht fahren oder eine Maschine nicht betreiben soll während der Therapie, oder daß er gleichzeitig Alkohol oder andere Depressionsmittel für das zentrale Nervensystem nicht einnehmen soll, wie dies für die bekannten Antihistamine der Fall ist. Weiterhin sind die nichtsedierenden Antihistamine bei Patienten, welche an Glaukom, bronchialem Asthma oder prostatischer Hypertrophie leiden, nicht kontraindiziert.
- In-vivo-Untersuchungen haben gezeigt, daß die nichtsedierenden Antihistamine bevorzugt periphär anstatt an zentrale H&sub1;-Histamin-Rezeptoren gebunden werden. Da bekannte Antihistamine, die eine Sedierung ergeben, größere Affinitäten für zentrale H&sub1;-Histamin-Rezeptoren aufweisen, kann die geringere Penetration der nichtsedierenden Antihistamine in das zentrale Nervensystem für das offensichtliche Fehlen von Wirkungen auf das zentrale Nervensystem verantwortlich sein. Zusätzlich besitzen die nichtsedierenden Antihistamine als allgemeine Regel minimale oder keine antiserotoninerge, anticholinerge oder antiadrenerge Aktivität. Psychomotorische und visuelle Funktionstests bei Menschen haben gezeigt, daß die nichtsedierenden Antihistamine das psychomotorische Verhalten verschlechtern oder nachteilig subjektive Gefühle beeinflussen, im Gegensatz zu den bekannten Antihistaminen, die bei diesen Tests Wirkungen zeigen. Die nichtsedierenden Antihistamine beeinflussen weder das EEG, im Gegensatz zu den sedativen Antihistaminen, von denen bekannt ist, daß sie dies tun, noch zeigen sie eine Wechselwirkung mit anderen dämpfenden Arzneimitteln (wie Alkohol oder Benzodiazepinen), um verstärkte dämpfende Wirkungen zu ergeben.
- Das Fehlen der sedativen Wirkungen bei den nichtsedierenden Antihistaminen kann besonders bei Kindern nützlich sein, bei denen das Verschreiben bekannter Antihistamine oft kontraindiziert ist, bedingt durch die Sedierung während des Tages, die sie hervorrufen.
- Die nichtsedierenden Antihistamine umfassen Acrivastin, AHR- 11325, Astemizol, Azatadin, Azelastin, Cetirizin, Ebastin, Ketotifen, Lodoxamid, Loratidin, Levocabastin, Mequitazin, Oxatomid, Setastin, Tazifyllin, Temelastin und Terfenadin. Repräsentative chemische Strukturen für viele dieser nichtsedierenden Antihistamine sind in der Tabelle I dargestellt. TABELLE I Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Acrivastin Astemizol 3-(6-(1-(4-Methylphenyl)-3-(1-pyrrolidinyl)-1-propenyl)-2-pyridinyl)-2-propensäure 4-(2-(4-((1-((4-Fluorphenyl)methyl)-1H-benzimidazol-2-yl)amino)-1-piperidinyl)ethyl)-phenol TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Azatadin Ketotifen 6,11-Dihydro-11-(methyl-4-piperidinyliden)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyridin [(Z)-2-Butendioat (1:2)] 6,11-Dihydro-11-(1-methyl-4-piperidyliden)-5H-benzo(5,6)cyclohepta(1,2-b)-pyridin [Maleat (1:2)] 4,9-Dihydro-4-(1-methyl-4-piperidinyliden)-10H-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)-thiophen-10-on [(E)-2-Butendioat (1:1)] TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Lodoxamid Levocabastin 2,2'-((2-Chlor-5-cyano-1,3-phenylen)diimino)bis(2-oxo-essigsäure)-Verbindung mit 2-Amino-2-(hydroxymethyl)-1,3-propandiol (1:2) 1-(4-Cyano-4-(4-fluorphenyl)cyclohexyl)-3-methyl-4-phenyl-4-piperidincarbonsäure TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Mequitazin Oxatomid 10-(1-Azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl-methyl)-10H-phenothiazin 1-(3-(4-(Diphenylmethyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Tazifyllin Temelastin 3,7-Dihydro-7-(2-hydroxy-3-(4-(3-(phenylthio)propyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dimethyl-1H-purin- 2,6-dion 2-((4-(5-Brom-3-methyl-2-pyridinyl)butyl)amino)-5-((6-methyl-3-pyridinyl)methyl)-4(1H)-pyrimidinon TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Terfenadin Loratidin alpha-(4-(1,1-Dimethylethyl)phenyl)-4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinbutanol (8-Chlor(6,11-duhydro-11-(1-carboethoxy-4-piperidyliden)-5-H-benzo(5,6]cyclohepta(1,2-b]-pyridin) TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Azelastin Cetirizin 4-6-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-1-methyl-1H-azepin-4-yl)-1(2H)-phthalazinon (I)-[2-[4-(p-Chlor-α-phenylbenzyl)-1-piperazinyl]ethoxy]-essigsäure TABELLE I (Fortsetzung) Nichtsedierende Antihistamine Allgemeiner Name oder Schutzbezeichnung (Generic Name) Chemische Struktur Chemischer Name Ebastin Setastin 4'-tert-Butyl-4-[4-(diphenyl-methoxy)piperidino]butyrophenon 1-[2-[(p-Chlor-α-methyl-α-phenylbenzyl)oxy]ethyl]hexahydro-1H-azepin
- Die bevorzugten nichtsedierenden Antihistamine für die Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung sind Astemizol und Terfenadin. Terfenadin wird in den Vereinigten Staaten als Seldan, ein eingetragenes Warenzeichen von Merrell Dow Pharmaceuticals, verkauft.
- Die Menge an nichtsedierendem Antihistamin, die für die Durchführung der vorliegenden Erfindung nützlich ist, liegt im allgemeinen im Bereich von 1 mg bis 1000 mg, abhängig von dem ausgewählten spezifischen, nichtsedierenden Antihistamin. Gegebenenfalls oder nötigenfalls können größere oder geringere Mengen verwendet werden.
- Die empfohlene Menge für Terfenadin beträgt beispielsweise 60 mg oral (1 Tablette oder 10 ml Suspension) ein oder zweimal täglich. Bei Kindern im Alter von 6 bis 12 Jahren beträgt die Dosis 30 mg (5 ml Suspension) bis 60 mg zweimal täglich, abhängig von dem Körpergewicht. Bei Kindern im Alter von 3 bis 5 Jahren beträgt die Dosis 15 mg zweimal täglich. Einige Untersuchungen lassen Dosismengen im Bereich von 20 mg dreimal täglich bis 200 mg dreimal täglich vernünftig erscheinen. Die Dosis wird bevorzugt von 30 mg bis 120 mg betragen. Es wurde weiterhin gezeigt, daß Terfenadin ebenfalls von Wert ist bei dem durch Sport induzierten Asthma, wenn es oral in einer einzigen Dosis von 120 mg bis 180 mg verabreicht wird.
- Die übliche Dosis von Astemizol beträgt 10 mg bis 25 mg einmal täglich. Astemizol hat eine Halbwertszeit von mehreren Tagen, und somit kann es als einzige Tablette täglich verabreicht werden, was ein großer Vorteil ist, um eine größere Verträglichkeit bei den Patienten zu erreichen. Es wird daher vorteilhaft zu einem der längerwirkenden analgetischen und antiinflammatorischen Mittel zugegeben. Die empfohlene Dosis für Mequitazin für die Verwendung bei der Durchführung der vorliegenden Erfindung beträgt 5 mg zweimal täglich. Temelastin wird bei Menschen in einer Dosis von 100 mg ein- oder zweimal täglich verabreicht.
- Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Husten-/Erkältungspräparate enthalten zusätzlich zu Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid oder Acetaminophen mindestens ein nichtsedierendes Antihistamin als aktiven Bestandteil und gegebenenfalls einen oder mehrere aktive Bestandteile aus den folgenden pharmakologischen Klassen: Sympathomimetika (nasale Dekongestionsmittel, Bronchodilatoren), Hustensedativa/Hustenmittel und Expektorantien. Typische therapeutisch aktive Komponenten aus diesen Kategorien sind zusammen mit ihren üblichen Dosismengen für Erwachsene für die Verwendung in pharmazeutischen Präparaten und für die erfindungsgemäßen Verfahren in der folgenden Tabelle II aufgeführt. Selbstverständlich können bei Präparaten mit verzögerter Freisetzung des Wirkstoffs höhere Dosismengen als sie in Tabelle II angegeben sind, verwendet werden.
- Diese nichtsedierenden Antihistamine können die analgetischen Eigenschaften von Aspirin, Natriumsalicylat, Salicylamid und Acetaminophen verstärken, wie es für die bekannten Antihistamine beobachtet wurde, wenn sie mit den neueren NSAIDs kombiniert sind. Insbesondere hat die Anmelderin bereits gezeigt, daß Diphenhydramin, ein bekanntes Antihistamin, in Kombination mit einem nichtsteroiden antiinflammatorischen Arzneimittel, Ibuprofen, ein synergistisch verstärktes analgetisches Ansprechen bei Säugetierorganismen ergibt. Wie bereits zuvor angegeben, sind die nichtsedierenden Antihistamine ebenfalls für die Behandlung allergischer Zustände nützlich. TABELLE II ARZNEIMITTEL (SALZFORM) WIRKUNG ZUBEREITUNGEN ÜBLICHE EINZELDOSIS (ERWACHSENE) Pseudoephedrin (Sulfat, HCl) Phenylpropanolamin Phenylephrin (Bitartrat, Tanat, HBr, HCl) Caramiphen (Edisylat) Dextromethorphan (HBr) Codein (Phosphat, Sulfat) Benzonatat Chlophedianol (HCl) Terpinhydrat Quaifenesin (Glyceryl, Quaiacolat) Kalium (Iodid, Citrat) Kalium Quaicolsulfonat D Tablette, Kapsel, 30mg, 60 mg, 120 mg (verzögerte Wirkung) Tablette, Kapsel, Elixier, Kapsel, Elixir, Kapsel, 100 mg Elixir, 25 mg/5 cm³ D = Dekongestionsmittel CS = Hustensedativum E = Expektorans
- In den erfindungsgemäßen Präparaten und bei den erfindungsgemäßen Verfahren werden die zuvor beschriebenen aktiven Bestandteile typischerweise im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmitteln, Exzipientien oder Trägern verabreicht (die kollektiv hierin als "Träger"-Materialien bezeichnet werden), die geeigneterweise in Bezug auf die beabsichtigte Verabreichungsform, d.h. orale Tabletten, Kapseln, Elixiere, Sirupe oder Suspensionen, ausgewählt werden und die mit den bekannten pharmazeutischen Techniken übereinstimmen. Beispielsweise kann für die orale Verabreichung in Form von Tabletten oder Kapseln der aktive Arzneimittelbestandteil mit irgendeinem oralen nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger, wie Lactose, Stärke, Saccharose, Cellulose, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Calciumsulfat, Mannit und Ethylalkohol (flüssige Formen), vermischt werden. Weiterhin können gegebenenfalls oder gewünschtenfalls geeignete Bindemittel, Gleitmittel, Desintegrationsmittel und Farbstoffe in das Gemisch eingearbeitet werden. Geeignete Bindemittel umfassen Stärke, Gelatine, natürliche Zucker, Getreide- bzw. Mais-Süßstoffe, natürliche und synthetische Gummis, wie Acacia, Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Polyethylenglykol und Wachse. Unter den Gleitmitteln können für die Verwendung in diesen Dosisformen erwähnt werden: Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat und Natriumchlorid. Desintegrationsmittel sind Stärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit und Guargummi. Süßstoffe und Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel können ebenfalls, je nach Bedarf, zugegeben werden.
- Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Präparate in einer Form mit verzögerter Freigabe formuliert werden, so daß die Geschwindigkeit der kontrollierten Freigabe von irgendeiner oder mehreren der Komponenten so gestaltet wird, daß die therapeutischen Wirkungen, beispielsweise die analgetischen, antihistaminischen, optimiert sind, während die unerwünschten Nebenwirkungen minimal gehalten werden. Geeignete Dosisformen für eine verzögerte Freigabe umfassen schichtförmige Tabletten, die Schichten mit verschiedenen Desintegrationsgeschwindigkeiten enthalten, oder polymere Matrices mit kontrollierter Freigabe, die mit den aktiven Komponenten imprägniert sind und in Tablettenform verformt sind oder als Kapseln vorliegen und solche imprägnierten oder eingekapselten porösen polymeren Matrices enthalten.
- Als beispielhafte geeignete Präparate, die die Ziele, Merkmale und Vorteile der vorliegenden Erfindung ergeben, seien die folgenden Beispiele genannt.
- Acetaminophen - 1000 mg
- Dextromethorpham-hydrobromid- 30 mg
- Quaifenesin - 100 mg
- Terfenadin - 60 mg
- Die aktiven Bestandteile und ausreichend Lactose entsprechend der ausgewählten Kapselgröße werden verrieben.
- Für jede fluide Unze:
- Acetaminophen - 1000 mg
- Dextromethorphan-hydrobromid- 30 mg
- Astemizol - 10 mg
- Orangen-Gschmacksstoff und Alkohol 10% Vol./Vol.
- Aspirin - 500 mg
- Terfenadin - 60 mg
- Die aktiven Bestandteile und ausreichend Lactose entsprechend der ausgewählten Kapselgröße werden verrieben.
- Anhand der obigen Beispiele können andere typische annehmbare pharmazeutische Präparate leicht von dem Fachmann, d.h. einem Pharmakologen, hergestellt werden.
- Das Wort "Aspirin", das in der Beschreibung verwendet wird, ist ein eingetragenes Warenzeichen.
Claims (20)
1. Pharmazeutisches Präparat für die Verwendung bei der
Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen
und/oder Grippesymptomen und von Unwohlsein, Schmerz,
Kopfschmerzen, Fieber und allgemeinen Krankheiten, die damit
assoziiert sind, in Säugetierorganismen und angepaßt für
orale Verabreichung in Dosiseinheitsform, dadurch
gekennzeichnet, daß das Präparat (i) eine
analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Menge von
Acetaminophen, Acetylsalicylsäure, Salicylamid oder
Natriumsalicylat oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in
innigem Gemisch mit (ii) einer als Antihistamin wirksamen
Menge von mindestens einem der nichtsedierenden
Antihistamine enthält.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1; dadurch
gekennzeichnet, daß das nichtsedierende
Antihistamin Acrivastin, AHR-11325, Astemizol, Azatadin,
Azelastin, Cetirizin, Ebastin, Ketotifen, Lodoxamid,
Loratidin, Levocabastin, Mequitazin, Oxatomid, Setastin,
Tazifyllin, Temelastin, Terfenadin oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon enthält.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Ansprch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß es 300 mg bis
2,0 g der Komponente (i) enthält.
4. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet, daß es (i) eine
analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Menge an
Acetylsalicylsäure enthält.
5. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet, daß es (i) eine
analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Menge an
Natriumsalicylat enthält.
6. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet, daß es (i) eine
analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Menge an
Salicylamid enthält.
7. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, 2 oder 3,
dadurch gekennzeichnet, daß es (i) eine
analgetisch und antiinflammatorisch wirksame Menge an
Acetaminophen enthält.
8. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 7, dadurch
gekennzeichnet, daß es 325 mg bis 1000 mg
Acetaminophen enthält.
9. Pharmazeutisches Präparat nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
es 1 mg bis 1000 mg an nichtsedierendem Antihistamin (ii)
enthält.
10. Pharmazeutisches Präparat nach einem der
vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß
das nichtsedierende Antihistamin (ii) Terfenadin oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
11. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet, daß es 30 mg bis 120 mg
Terfenadin enthält.
12. Pharmazeutisches Präparat nach einem der Ansprüche 1
bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das
nichtsedierende Antihistamin (ii) Astemizol oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
13. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 12, dadurch
gekennzeichnet, daß es 10 mg bis 25 mg
Astemizol enthält.
14. Pharmazeutisches Präparat für die Verwendung bei der
Behandlung einer allergischen Reaktion in
Säugetierorganismen, die eine solche Behandlung benötigen, dadurch
gekennzeichnet, daß es eine wirksame Menge, die
das allergische Symptom erleichtert, von (1) Acetaminophen,
Acetylsalicylsäure, Salicylamid oder Natriumsalicylat oder
einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in innigem
Gemisch mit (ii) mindestens einem der nichtsedierenden
Antihistamine enthält.
15. Pharmazeutisches Präparat für die Behandlung von
Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder
Grippesymptomen und von Unwohlsein, Schmerz, Kopfschmerzen, Fieber und
allgemeinen Krankheiten, die damit assoziiert sind, in
Säugetierorganismen und angepaßt für orale Verabreichung in
Dosiseinheitsform, dadurch gekennzeichnet,
daß es (i) eine analgetisch und antiinflammatorisch
wirksame Menge von Acetaminophen, Acetylsalicylsäure,
Salicylamid oder Natriumsalicylat oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Salz davon in innigem Gemisch mit (ii) einer als
Antihistamin wirksamen Menge von mindestens einem der
nichtsedierenden Antihistamine oder einem pharmazeutisch
annehmbaren Salz davon und (iii) eine oder mehrere aktive
Verbindungen, ausgewählt unter Dekongestionsmitteln, einem
Mittel zur Unterdrückung von Husten und Expektorantien,
enthält.
16. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung
(iii) ein Dekongestionsmittel ist.
17. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 16, dadurch
gekennzeichnet, daß das Dekongestionsmittel
Pseudoephedrin, Phenylpropanolamin oder Phenylephrin ist.
18. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung
(iii) ein Mittel zur Unterdrückung von Husten ist.
19. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 15, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive Verbindung
(iii) ein Expektorans ist.
20. Verwendung eines Präparats, das (i) Acetaminophen,
Acetylsalicylsäure, Salicylamid oder Natriumsalicylat oder
ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon in innigem
Gemisch mit (ii) mindestens einem nichtsedierenden
Antihistamin oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon
enthält, für die Herstellung eines Medikaments für die
Behandlung von Husten, Erkältung, erkältungsartigen und/oder
Grippesymptomen und für Unwohlsein, Schmerz, Kopfschmerzen,
Fieber und allgemeinen Krankheiten, die damit assoziiert
sind, oder für die Behandlung einer allergischen Reaktion
in einem Säugetierorganismus.
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| US07/059,635 US4829064A (en) | 1987-06-08 | 1987-06-08 | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
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