JP3382076B2

JP3382076B2 - イブプロフェンを溶解してなるかぜ薬軟カプセル及びその製造方法

Info

Publication number: JP3382076B2
Application number: JP32270695A
Authority: JP
Inventors: 俊人清水; 美智子磯村; 真悟前田; 豊天羽生
Original assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sato Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-12-12
Filing date: 1995-12-12
Publication date: 2003-03-04
Anticipated expiration: 2015-12-12
Also published as: JPH09157162A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イブプロフェンを
溶解してなるかぜ薬軟カプセル、及びその製造方法に関
するものである。

【０００２】

【従来の技術及び発明の解決すべき課題】現在，日本に
おいて，一般向けかぜ薬としては，かぜ薬製造（輸入）
承認基準（以下、承認基準）に示される有効成分及び分
量の範囲内で処方されたものと、承認基準以外の成分を
配合した、いわゆる基準外処方の内服薬剤が用いられて
いる。従来、当該薬剤としては錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、散剤などが繁用されている。また、液剤、シロップ
剤が飲み易さ及び簡便性の面から広く利用されている
が、承認基準により小児に限定されている。かぜ症候群
の治療剤として必要な性質は、服用効果の速やかな発
現、携帯が容易で必要時に簡単に服用できることなどが
挙げられる。これに対して、錠剤及びカプセル剤は携帯
性及び服用のし易さについては優れているが、効果の速
やかな発現という点では、液剤及びシロップ剤より優れ
ているとは言いがたい（MILO GIBALDI著、関口慶二ら訳
「生物薬剤学概説」７１〜８１）。一方、液剤、シロッ
プ剤は、速やかな効果の発現の点では優れた剤型である
が、携帯性に難点があり、更に服用時に計量しなければ
ならないという煩雑さがある。従って、かぜ薬として好
ましい製剤とは、服用が容易で計量の煩雑さがなく、携
帯性に優れ、必要に応じて服用でき、更に、速効性を有
する剤型の開発が望まれている。

【０００３】イブプロフェン（Ibuprofen)は、フェニル
プロピオン酸系の消炎鎮痛解熱剤として、慢性関節リウ
マチ関節痛及び関節炎、神経痛、術後の消炎鎮痛の治療
に効果を有している。従来、イブプロフェンは医療用医
薬品としてこれらの疾患に使用されてきたが、その有効
性と安全性から最近、「解熱鎮痛薬」、「かぜ薬」の一
般用医薬品として使用されるようになった。イブプロフ
ェン配合のかぜ薬の剤型は糖衣錠、フィルム錠、顆粒
剤、硬カプセル剤などがあり、解熱鎮痛薬では素錠、糖
衣錠の他にイブプロフェンを分散及び溶解した軟カプセ
ル剤が上市されているが、軟カプセル剤はいずれもイブ
プロフェン単味の製剤である。イブプロフェンをかぜ薬
に配合する場合、前記の承認基準中Ａ項の基準外成分に
該当し、例えば前述のイブプロフェンを溶解した軟カプ
セル剤をかぜ薬として承認申請することも可能である
が、その場合得られる効能は、「かぜの諸症状（のどの
痛み、悪寒、発熱、頭痛、関節の痛み、筋肉の痛み）の
緩和」となり、かぜ症候群に多く見られる「鼻水、鼻づ
まり、くしゃみ、せき、痰」の効能を有する溶解した軟
カプセル剤のかぜ薬は未だ上市されていない。イブプロ
フェンの軟カプセル剤の特許出願としては次のものが公
開されている。例えば、特表平１−５０２１８５号公報
には、イオン化可能な薬物の溶解増加剤として水酸化カ
リウムなどでイブプロフェンの一部をカリウム塩にする
ことにより溶解性を高め、水酸イオンを含有させた状態
で、基剤としてのポリエチレングリコールに溶解させる
方法が開示されている。しかし、この方法では結果を以
下の第１表に示すようにイブプロフェンがポリエチレン
グリコールとエステル体を形成し、それが経時的に増加
していくという欠点がある。

【０００４】

【表１】第１表 ────────────────────────────── ６カプセル当たりの重量処イブプロフェン４５０ｍｇポリエチレングリコール400 ２，５００ｍｇ方水酸化カリウム５１ｍｇ精製水２１０ｍｇイニシャルイブプロフェン９９．２％経ＰＥＧエステル体０％時４０℃１Ｍ^* イブプロフェン９４．８％ＰＥＧエステル体４．４％変４０℃３Ｍイブプロフェン９２．２％化ＰＥＧエステル体７．８％４０℃６Ｍイブプロフェン８８．８％ＰＥＧエステル体１１．２％Ｍ^*＝期間としての月を表わす（以下、同様）。

【０００５】また、特開平５−３１０５６６号公報は、
前記の例と溶解機構は同様で溶剤をポリエチレングリコ
ールからポリソルベート８０に代えただけのものであ
り、更に、水酸イオンが0.１mol 以下ではイブプロフェ
ンの析出がある。また、この方法でも水不溶性のイブプ
ロフェンを水溶性のＫ塩、Ｎａ塩として溶解しているた
め、かぜ薬に応用するときに、せき、痰、鼻水、鼻づま
りの効能を得るために必要な塩酸ジフェンヒドラミン、
リン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ｄｌ−塩酸
メチルエフェドリン臭化水素酸デキストロメトルファン
など水溶性の塩類を配合した場合、水溶性薬物が増える
ため、溶解度が悪くなり、結晶を析出する問題がある。
特公平６−６７８２９号公報は、基剤組成が非水系であ
り、イブプロフェンを４５〜６５℃でポリオキシエチレ
ン−ポリオキシプロピレンポリマー又はポリアルキレン
グリコールと界面活性剤との混合物に溶解するものであ
り、本発明のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル、ＰＯＥ
硬化ヒマシ油及びポリグリセリン脂肪酸エステルからな
る群から選択される界面活性剤と、水とからなる基剤組
成とは根本的に異なるとともに、前述のように１，２−
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール４０
０、ポリエチレングリコール６００などのポリアルキレ
ングリコールは、イブプロフェンのエステル体を生成す
る欠点がある。特開平６−９３８１号公報は、中鎖脂肪
酸トリグリセライド及び／又は植物油にイブプロフェン
を５５〜６５℃で溶解した後、室温まで冷却し、生ずる
微細な結晶を軟カプセルに封入したものであり、本発明
のイブプロフェンを澄明に溶解して軟カプセルに封入す
る方法とは全く異なる。更に、これらの特許出願は、全
て、イブプロフェン単味であり、他の薬効成分を配合
し、溶解することについては全く触れていない。

【０００６】特開平３−５４１８号公報は、鎮咳去痰成
分のみ配合したもので、かぜ薬ではなく、仮にイブプロ
フェンを配合した場合にはポリエチレングリコールによ
るエステル体の生成が予想される。これら従来の方法で
は前記承認基準及び基準外で処方化されたかぜ薬効成分
を主成分とする軟カプセルを製造すると、結晶析出など
の外観変化により、澄明な状態で充填することは難し
く、懸濁液の状態でカプセル化される。しかし、懸濁液
を充填液とした軟カプセルは、溶液状態の充填液を軟カ
プセル化したものに比べて吸収が遅く、速効性の点で問
題がある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の基
本的性質を備えた軟カプセル剤について鋭意研究した結
果、かぜ薬成分を安定な澄明溶液とすることに成功し、
これを軟カプセルに充填した製剤が速効性に優れたもの
であることを確認し、本発明を完成したものである。即
ち、本発明は、従来の方法とは異なり、ＰＯＥソルビタ
ン脂肪酸エステルと水とを組み合わせるだけで、１日量
６カプセル中に約１０００ｍｇもの薬物を溶解させるこ
とに成功した。即ち、本発明は、１．イブプロフェンと、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰
剤、交感神経興奮剤及び中枢興奮剤からなる群より選ば
れる１種以上の第２薬剤とを、ＰＯＥソルビタン脂肪酸
エステルと水とを含有し、多価アルコール中鎖脂肪酸エ
ステル及び水酸イオンを含有しない基剤に溶解してなる
ことを特徴とするかぜ薬軟カプセル剤、及び、２．イブプロフェンと、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰
剤、交感神経興奮剤及び中枢興奮剤からなる群より選ば
れる１種以上の第２薬剤とを、ＰＯＥソルビタン脂肪酸
エステルと水とを含有し、多価アルコール中鎖脂肪酸エ
ステル及び水酸イオンを存在させることなく、溶解させ
ることを特徴とするかぜ薬軟カプセル剤の製造方法、に
関するものである。

【０００８】

【発明の実施の形態】以下、本発明について更に詳細に
説明する。本発明の軟カプセル剤の基剤に用いられるＰ
ＯＥソルビタン脂肪酸エステルは、通常、ＨＬＢが１０
〜２０、好ましくは１３〜１８、特に好ましくは１５〜
１７の範囲にあるＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルであ
れば、特に限定されない。ＰＯＥソルビタン脂肪酸エス
テルとしては、分子内にエチレンオキシド（ＯＥ）付加
モル数５〜４０、好ましくは１０〜３０、更に好ましく
は１５〜２５のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルを好適
に使用することができる。なお、所定の量でエチレンオ
キシド（ＯＥ）を含有する限りは、エチレンオキシドと
ともに、プロピレンオキシドを分子内に含有してもよ
い。エチレンオキシドの付加モル数が５〜４０モル以内
であれば、ＨＬＢが１０〜２０となり、好ましい。ま
た、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸
としては、通常、炭素数が１２〜１８、好ましくは１６
〜１８の脂肪酸、例えば、オレイン酸や、ステアリン
酸、イソステアリン酸、パルミチン酸、ラウリン酸等の
脂肪酸を挙げることができる。特に好ましいＰＯＥソル
ビタン脂肪酸エステルとしては、例えば、ＰＯＥ（２
０）ソルビタンモノオレエートや、ＰＯＥ（２０）ソル
ビタンモノステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモ
ノイソステアレート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノパ
ルミテート、ＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート
等を挙げることができる。好ましいＰＯＥ（２０）ソル
ビタンモノオレエートとしては、具体的には、商品名と
して、ニッコールＴＯ−１０Ｍ（日光ケミカルズ）、レ
オドールＴＷ−０１２０（花王）などを挙げることがで
きる。

【０００９】本発明の軟カプセル剤の基剤には、多価ア
ルコール中鎖脂肪酸エステル以外の他の界面活性剤を添
加してもよく、例えばＰＯＥ硬化ヒマシ油が挙げられ
る。好ましいＰＯＥ硬化ヒマシ油としては、エチレンオ
キシドを４０〜１００、好ましくは５０〜７０、特に好
ましくは５５〜６５モノ付加したものを好適に使用する
ことができる。なお、エチレンオキシドの付加モル数が
所定の範囲で存在する限り、エチレンオキシドととも
に、分子内にプロピレンオキシドを含有していていもよ
い。エチレンオキシドの付加モル数が４０〜１００モル
とすると、ＨＬＢが１０〜２０となり、好ましい。好ま
しいＰＯＥ硬化ヒマシ油としては、例えば、ＰＯＥ（５
０）硬化ヒマシ油やＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油、ＰＯ
Ｅ（８０）硬化ヒマシ油等を挙げることができる。特に
好ましいＰＯＥ硬化ヒマシ油としては、商品名としてニ
ッコールＨＣＯ−６０（日光ケミカルズ）、ユニオック
スＨＣ−６０（日本油脂）等を挙げることができる。

【００１０】ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルを、単独
で基剤に使用してもよく、多価アルコール中鎖脂肪エス
テルを含まない、他の界面活性剤との混合物として使用
してもよい。界面活性剤は、界面活性剤及び水の基剤合
計重量に基づいて、通常７０〜９５重量％、好ましくは
８０〜９０重量％、更に好ましくは８５〜９０重量％で
好適に使用される。界面活性剤の量が、７０〜９５重量
％であれば、溶解性が増すので、好ましい。本発明の軟
カプセル剤の基剤に用いられる水としては、精製水が好
ましく使用される。基剤に使用される水の量は、界面活
性剤及び水の基剤合計重量に基づいて、通常、５〜１５
重量％、好ましくは９〜１１重量％、特に好ましくは１
０〜１１重量％である。水の量が、５〜１５重量％であ
れば、溶解性が増すので、好ましい。基剤に溶解される
薬剤は、イブプロフェンと、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、
去痰剤、交感神経興奮剤及び中枢興奮剤からなる群より
選ばれる第２薬剤とである。第２薬剤として使用される
抗ヒスタミン剤としては、各種抗ヒスタミン剤を使用す
ることができる。好ましい抗ヒスタミン剤としては、例
えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、
塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸ト
リプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミ
ン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸
ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノ
キサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒ
ドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル
酸メブヒドロリン、ピロメタジンメチレン二サリチル酸
塩、マレイン酸カルビノキサミン、 dl-マレイン酸クロ
ルフェニラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、リ
ン酸ジフェテロール等の各種の抗ヒスタミン剤を例示す
ることができる。

【００１１】鎮咳剤としては、各種の鎮咳剤を使用する
ことができる。好ましい鎮咳剤としては、例えば、塩酸
アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸カルベタ
ペンタン、クエン酸チペピジン、ジブナートナトリウ
ム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメ
トルファン・フェノールフタリン塩、ヒベンズ酸チペピ
ジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデインリ
ン酸ジヒドロコデイン、塩酸ノスカピン、ノスカピン等
を例示することができる。去痰剤としては、各種去痰剤
を使用することができる。好ましい去痰剤としては、例
えば、グアヤコールスルホン酸カリウムや、グアイフェ
ネシン等を例示することができる。交感神経興奮剤とし
ては、各種交感神経興奮剤を使用することができる。好
ましい交感神経興奮剤としては、例えば、 dl-塩酸メチ
ルエフェドリンや、 dl-メチルエフェドリンサッカリン
塩、塩酸フェニルプロパノールアミン等を例示すること
ができる。中枢興奮剤としては、各種中枢興奮剤を使用
することができる。好ましい中枢興奮剤としては、例え
ば、無水カフェインや、カフェイン、安息香酸ナトリウ
ムカフェイン等を例示することができる。

【００１２】これらの薬剤成分は、イブプロフェンに対
して、単独で使用することもできるし、また、２種以上
の混合物として使用することができる。本発明におい
て、イブプロフェンとともに使用される第２薬剤の量
は、イブプロフェン及び第２薬剤の合計量に基づいて、
通常、５〜７０重量％、好ましくは１０〜６０重量％、
特に好ましくは４０〜５５重量％である。本発明のカプ
セル剤に使用される薬剤として、イブプロフェン及び上
記第２薬剤とともに、必要に応じて、種々の他の薬剤や
化合物を併用することができる。このような他の薬剤及
び化合物としては、例えば、ビタミン剤、生薬、副交感
神経遮断剤等を挙げることができる。ビタミン剤として
は、ビタミンＢ１、その誘導体及びその塩類、ビタミン
Ｂ２（リボフラビン）、その誘導体及びその塩類、並び
にビタミンＣ（アスコルビン酸）、その誘導体及びその
塩類、ヘスペリジン、その誘導体及びその塩類等を挙げ
ることができる。これらのビタミン剤は、単独で添加し
てもよく、また、２種以上の混合物として添加してもよ
い。任意成分としての生薬としては、例えば、マオウエ
キス、ナンテンジツエキス、オウヒエキス、オンジエキ
ス、カンゾウエキス、キキョウエキス、シャゼンシエキ
ス、シャゼンソウエキス、石蒜エキス、セネガエキス、
バイモエキス、ウイキョウエキス、オウレンエキス、ガ
ジュツエキス、カミツレエキス、ケイヒエキス、ゲンチ
アナエキス、ゴオウエキス、獣胆エキス、シャジンエキ
ス、ショウキョウエキス、チョウジエキス、チンピエキ
ス、ビャクジツエキス、地竜エキス、チクセツニンジン
エキス、ニンジンエキス等を挙げることができる。これ
らの生薬は、単独で使用することもできるし、２種以上
の混合物として使用してもよい。

【００１３】更に、任意成分としての副交感神経遮断剤
としては、例えば、ダツラエキスや、ベラドンナアルカ
ロイド等を単独で又は２種以上の混合物として使用する
ことができる。本発明の軟カプセル剤の皮膜としては、
従来より軟カプセル剤の皮膜として使用されるものであ
れば、特に制限なく使用することができる。このような
軟カプセル剤の皮膜としては、通常、ゼラチン皮膜を好
ましく挙げることができる。なお、軟カプセル剤の皮膜
には、必要に応じて、グリセリン、ソルビット、防腐
剤、着色剤、酸化チタン等の各種の添加剤を配合するこ
とができる。イブプロフェン及び第２薬剤の配合量は、
承認基準の場合は示される１日最大分量及び１回最大分
量の範囲内又は基準外処方で、用法及び用量に応じて選
択できる。通常、１日最大分量を６〜９カプセルに分け
て配合するのが好ましい。通常、イブプロフェンの１日
投与量は、通常２００〜６００mg、好ましくは３００〜
６００mg、特に好ましくは４００〜６００mgである。ま
た、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤
及び中枢興奮剤からなる群より選ばれる第２薬剤は、そ
の種類に応じて変動する。

【００１４】本発明の軟カプセル剤は、例えば、以下の
ようにして製造することができる。即ち、ＰＯＥソルビ
タン脂肪酸エステルを、通常４０〜８０℃、好ましくは
４０〜７０℃、特に好ましくは５０〜６０℃に加温した
後、イブプロフェン及び抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去痰
剤、交感神経興奮剤及び中枢興奮剤からなる群より選ば
れる第２薬剤を混合し、例えば、ホモジナイザー等によ
り、均一に混合して、溶解する。次いで、溶液は、通常
１０〜４０℃、好ましくは１５〜３０℃、特に好ましく
は２０〜３０℃まで冷却した後、それに精製水等の水を
添加し、更にイブプロフェン及び第２薬剤を充分に溶解
する。最後に、得られた薬剤溶液を、ゼラチン等のカプ
セル皮膜を使用して、従来の方法により、透明液体とし
てカプセル化する。この場合、ＰＯＥソルビタン脂肪酸
エステルに、イブプロフェン及び第２薬剤を溶解する
と、淡黄色透明な溶液が得られる。また、任意成分であ
る生薬を更に配合すると、褐色澄明な溶液が得られる。
必要に応じて、得られた薬剤溶液をカプセル化前に脱気
してもよい。

【００１５】

【実施例】以下、本発明について、更に、実施例及び比
較例によって、詳細に説明するが、本発明の範囲はこれ
らの実施例及び比較例によって限定されるものではな
い。実施例１６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン７５ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇ塩酸ノスカピン４８ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１２ｍｇ全量３２１０ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ１０３０．５ｇを約６０℃に
加温し、これにイブプロフェン２２５ｇ、塩酸ジフェン
ヒドラミン３７．５ｇ、リン酸ジヒドロコデイン１２
ｇ、塩酸ノスカピン２４ｍｇ、ｄｌ−塩酸メチルエフェ
ドリン３０ｇ、グアイフェネシン１２５ｇ及び無水カフ
ェイン１５ｇを加え、ホモジナイザーで激しく撹拌して
溶解した後、約４０℃に冷却して精製水１０６ｇを加
え、撹拌して完全に溶解したのを確認した後、減圧下で
脱気し、次いで、１００メッシュでろ過して淡黄色透明
溶液を得た。ゼラチン１００ｇにグリセリン３０ｇを配
合したゼラチン皮膜を用いて、上記の透明溶液を常法に
より１カプセル当たり５３５ｍｇずつ充填し、軟カプセ
ル剤３０００個を製造した。

【００１６】実施例２６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェニルピラリン４ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１２ｍｇ合計３０９１ｍｇ実施例１と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり５１５ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３０００個
を製造した。

【００１７】実施例３６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン３７．５ｍｇ臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍｇ塩酸ノスカピン２４ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１２．４ｍｇ合計２８３８．９ｍｇ実施例１と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり４７３．２ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３００
０個を製造した。

【００１８】実施例４６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン７５ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇ塩酸ノスカピン４８ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１３ｍｇ合計２９６１ｍｇ実施例１と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり４９３．５ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３００
０個を製造した。

【００１９】実施例５６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇ塩酸フェニルプロパノールアミン７５ｍｇ塩酸ジフェニルピラリン４ｍｇレオドールＴＷ−０１２０２０６１ｍｇ精製水２１２．４ｍｇ合計３１０６．４ｍｇ実施例１と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり５１７．７ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３００
０個を製造した。

【００２０】

【００２１】

【００２２】実施例６６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン３．７５ｍｇ臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン３０ｍｇグアイフェネシン１２５ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２２４３．３ｍｇ精製水２２０．５ｍｇ合計３１２６．６ｍｇ実施例１と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり５２１．１ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３００
０個を製造した。

【００２３】実施例７６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン３７．５ｍｇ臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍｇノスカピン３０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇレオドールＴＷ−０１２０２３２２．５ｍｇ精製水２１２．４ｍｇ合計３１０６．４ｍｇ実施例１と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり５１７．７ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３００
０個を製造した。

【００２４】

【００２５】実施例８６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン３７．５ｍｇ臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍｇ塩酸ノスカピン２４ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇベラドンナ総アルカロイド０．６ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１２ｍｇ合計２８３９．１ｍｇ上記処方に従い、かつ、ゼラチン１００にソルビット３
０を配合したゼラチン皮膜を使用したことを除いて、実
施例１と同様にして、１カプセル当たり４７３．２ｍｇ
ずつ充填し、軟カプセル剤３０００個を製造した。

【００２６】実施例９６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン７５ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇ塩酸ノスカピン４８ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇアスコルビン酸６３ｍｇレオドールＴＷ−０１２０１８９４ｍｇ精製水２１２ｍｇ合計３１０６ｍｇ実施例８と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり５１７ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３０００個
を製造した。

【００２７】実施例１０６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇ塩酸フェニルプロパノールアミン７５ｍｇ酪酸リボフラビン２ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０５９ｍｇ精製水２１２ｍｇ合計３１０６ｍｇ実施例８と同様にして、上記処方に従って、１カプセル
当たり５１７．７ｍｇずつ充填し、軟カプセル剤３００
０個を製造した。

【００２８】比較例１６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン７５ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇ塩酸ノスカピン４８ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇ水酸化カリウム５１ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１２ｍｇ全量３２６１ｍｇ水酸化カリウムを添加したことを除いて、実施例１と同
様にして、軟カプセル剤を製造した。

【００２９】比較例２６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェニルピラリン４ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇグアイフェネシン２５０ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇ水酸化カリウム５１ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２１８０ｍｇ精製水２１２ｍｇ合計３２６１ｍｇ水酸化カリウムを添加したことを除いて、実施例２と同
様にして、軟カプセル剤を製造した。比較例３６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン３７．５ｍｇ臭化水素酸デキストロメトルファン２４ｍｇ塩酸ノスカピン２４ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇ水酸化カリウム５１ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２３２２ｍｇ精製水２１２．４ｍｇ合計３１５０．９ｍｇ水酸化カリウムを添加したことを除いて、実施例３と同
様にして、軟カプセル剤を製造した。

【００３０】比較例４６カプセル当たりの重量イブプロフェン４５０ｍｇ塩酸ジフェンヒドラミン７５ｍｇｄｌ−塩酸メチルエフェドリン６０ｍｇリン酸ジヒドロコデイン２４ｍｇ塩酸ノスカピン４８ｍｇ無水カフェイン３０ｍｇ水酸化カリウム５１ｍｇニッコールＴＯ−１０Ｍ２０６１ｍｇ精製水２１３ｍｇ合計３０１２ｍｇ水酸化カリウムを添加したことを除いて、実施例４と同
様にして、軟カプセル剤を製造した。

【００３１】試験例１外観変化（１）実施例１〜４及び比較例１〜４の軟カプセル中の
内用液について、製造直後及び−５℃で５日間保存した
後の濁度を調べた。その結果を以下の第２表に示した。
なお、濁度は、積分球式濁度計を用いて測定した。濁度
は、その値が小さいほど少ないことを示す。

【００３２】

【表２】第２表より、比較例１〜４と比べ、実施例１〜４の軟カ
プセル剤の内用液の濁度が非常に小さく、従って、実施
例１〜４の内用液の溶解性は、比較例１〜４のものに比
べて非常に優れていることが分かる。（２）実施例５の軟カプセル剤を−５℃及び４０℃の恒
温槽に保存し、目視で性状を観察した。この結果を以下
の第３表に示す。

【００３３】

【表３】

【００３４】試験例２安定性実施例２の軟カプセル剤を４０℃の恒温槽に保存したと
きの経時的安定性を液体クロマトグラフィーにより測定
した。その結果を以下の第４表に示す。

【００３５】

【表４】第４表実施例２の安定性結果（％） ─────────────────────────────────── イニシャル 40℃１Ｍ 40℃３Ｍ 40℃６Ｍイブプロフェン９9.８１０0.１９8.８９8.６塩酸ジフェニルピラリン１０0.５９8.３９8.０９8.７リン酸ジヒドロコデイン９8.４９8.２９9.０９8.６ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン１０0.４１０1.１９8.５９8.８グアイフェネシン１０1.０９9.５１０0.１９9.９無水カフェイン９8.２９9.５９8.３９9.０

【００３６】水酸化カリウム等を使用してイブプロフェ
ンの溶解性を改善した場合の第１表の結果と、上記第４
表の結果とを比べると、実施例２の軟カプセル剤の内用
液において、イブプロフェンが、変化せずに、安定化し
て存在していることが分かる。

【００３７】試験例３生物学的利用性実施例５の軟カプセル剤と、対照の硬カプセル剤とを各
々２カプセル（イブプロフェン１５０ｍｇ）ずつビーグ
ル犬に経口投与し、投与直前及び投与後0.２５、0.５、
0.７５、１、1.５、２、３、４、６、８及び２４時間後
に採血を行い、血清中のイブプロフェン量を液体クロマ
トグラフィーで定量した。１群５匹とし、２週間の休薬
期間を設け、クロスオーバーで行った。これらの結果を
平均値として以下の第５表に示す。また、対照硬カプセ
ル剤に内包される成分は、粉末状で存在し、以下の配合
からなっている。

【００３８】〔６カプセル中〕日局イブプロフェン４５０mg 日局グアヤコールグリセリンエーテル２５０mg 局外規塩酸ジフェニルピラリン４mg 日局リン酸ジヒドロコデイン２４mg 日局無水カフェイン３０mg 局外規塩酸フェニルプロパノールアミン７５mg 賦形剤日局無水リン酸水素カルシウム８００mg 賦形剤日局トウモロコシデンプン７２３mg 結合剤日局Ｈ．Ｐ．Ｃ−Ｌ（微粉）７２mg 滑沢剤日局タルク−満州３２５７２mg 滑沢剤日局ステアリン酸マグネシウム１２mg

【００３９】

【表５】第５表の結果より、本発明による処方では、市販の硬カ
プセルに比べ、Ｔｍａｘが速くなっていることから、イ
ブプロフェンの吸収が速いことが分かる。

【００４０】

【発明の効果】本発明のかぜ薬軟カプセル剤は、内用液
にイブプロフェン等の薬剤が溶解しているので、薬剤の
吸収性に優れている。また、内用液には、水酸イオンが
含まれていないので、特にイブプロフェンは、内用液中
に安定して存在しているとともに、他の薬剤に対する溶
解性を向上する。更に、本発明のかぜ薬軟カプセル剤
は、計量の必要がなく、携帯性に優れ、かぜの諸症状に
有効に作用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 47/14 Ａ６１Ｋ 47/14 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 11/10 Ａ６１Ｐ 11/10 11/14 11/14 25/02 25/02 25/04 25/04 25/20 25/20 25/26 25/26 29/00 29/00 43/00 １１３ 43/00 １１３ (72)発明者前田真悟東京都品川区東大井６丁目８番５号佐藤製薬株式会社内 (72)発明者天羽生豊東京都品川区東大井６丁目８番５号佐藤製薬株式会社内 (56)参考文献特開平５−178763（ＪＰ，Ａ) 特開平６−9381（ＪＰ，Ａ) 特表昭59−501413（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/19 A61K 9/48 A61K 45/00 A61K 47/14 A61K 47/34

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】イブプロフェンと、抗ヒスタミン剤、鎮
咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤及び中枢興奮剤からなる
群より選ばれる１種以上の第２薬剤とを、ＰＯＥソルビ
タン脂肪酸エステルと水とを含有し、多価アルコール中
鎖脂肪酸エステル及び水酸イオンを含有しない基剤に溶
解してなることを特徴とするかぜ薬軟カプセル剤。
【請求項２】前記中枢神経興奮剤が、無水カフェイ
ン、カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインであ
る請求項１記載のかぜ薬軟カプセル剤。
【請求項３】前記ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルの
ＨＬＢが、１３〜１８である請求項１に記載のかぜ薬軟
カプセル剤。
【請求項４】イブプロフェンと、抗ヒスタミン剤、鎮
咳剤、去痰剤、交感神経興奮剤及び中枢興奮剤からなる
群より選ばれる１種以上の第２薬剤とを、ＰＯＥソルビ
タン脂肪酸エステルと水とを含有し、多価アルコール中
鎖脂肪酸エステル及び水酸イオンを含有しない基剤に溶
解させることを特徴とするかぜ薬軟カプセル剤の製造方
法。
【請求項５】前記イブプロフェン及び前記第２薬剤
を、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルに、多価アルコー
ル中鎖脂肪酸エステルの不存在下で５０〜６０℃で溶解
した後、２０〜３０℃に冷却し、更に水を添加して、攪
拌混合することにより、前記イブプロフェン及び第２薬
剤を前記ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル及び水を含有
する基剤中に水酸イオンの不存在下に溶解し、次いで、
得られた溶液をカプセル化する請求項４に記載のかぜ薬
軟カプセル剤の製造方法。
【請求項６】前記中枢神経興奮剤が、無水カフェイ
ン、カフェイン又は安息香酸ナトリウムカフェインであ
る請求項４記載のかぜ薬軟カプセル剤の製造方法。
【請求項７】前記ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステルの
ＨＬＢが、１３〜１８である請求項４に記載のかぜ薬軟
カプセル剤の製造方法。