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JP3337472B2 - 創傷治癒剤 - Google Patents

創傷治癒剤

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JP3337472B2
JP3337472B2 JP50496696A JP50496696A JP3337472B2 JP 3337472 B2 JP3337472 B2 JP 3337472B2 JP 50496696 A JP50496696 A JP 50496696A JP 50496696 A JP50496696 A JP 50496696A JP 3337472 B2 JP3337472 B2 JP 3337472B2
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polysaccharide
heparin
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film
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メデイカーブ・アクチエボラーグ
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Description

【発明の詳細な説明】 技術領域 本発明は、皮膚創傷の治癒を加速、刺激または促進す
る新規な薬剤に関する。本発明はまた、皮膚創傷の処置
方法を包含する。
発明の背景 皮膚創傷、すなわち、事故、外科的切開、または外力
によらないたとえば、座瘡、いわゆるひび等に関連する
瘡傷によって生じる表皮における瘡傷の形の疾患の処置
のための瘡傷用軟膏および類似の薬剤に関しては、様々
な種類の製品が市場に溢れている。これらの製品は、活
性成分として様々な種類の活性物質、たとえば抗生物
質、抗炎症剤等を含有することを特徴としているが、こ
れらの作用は一時的に治癒の促進に向けられたものでは
なく、消毒剤としての作用またはある他の様式での正常
作用を行うことを目指したものである。したがって、含
まれる成分は多くの場合、所望の程度の生物分解性をも
つという特徴を有するものではなく、またその保存安定
性にも改良すべき点が残されていた。したがって、皮膚
の処置用の既知の製品は多くの場合、保存安定性の改良
の目的で分解の防止または遅延のために、１種ないし数
種の賦形剤が含まれていて、このような賦形剤としては
とくに二硫化ナトリウム、ジチオスレイトール等があ
る。
発明の概要 本発明は、皮膚創傷の治癒を加速、刺激または促進す
る薬剤を提供することを目的とするものである。
本発明の他の目的は、その使用により炎症反応を起こ
さない薬剤を提供することにある。
本発明のさらに他の目的は、有害な分解産物を生じる
ことなく、生物適合性および生物分解性を示す薬剤を提
供することにある。
本発明の更なる目的は、皮膚創傷の処置方法を提供す
ることにある。
以下の開示から明らかにされるこれらの目的および他
の目的において、本発明は、皮膚創傷の治癒を加速、刺
激および／または促進する薬剤の製造のために、キトサ
ンをヘパリン、ヘパラン硫酸およびデキストラン硫酸か
ら選ばれる第一の多糖と配合する新規な使用を提供す
る。
本発明の関連において、「皮膚創傷」の表現は、事
故、外科的切開もしくは外力により他の様式で生じる通
常の創傷の形態でのすべての皮膚関連疾患、または外力
によらないで起こる創傷、たとえば座瘡、いわゆるひび
もしくは皮膚における他の亀裂を包含することを意図す
るものである。
使用される第一の多糖は、キトサンおよび可能な他の
成分と共に混合物中において薬剤中に存在させることが
できるが、また３種の異なる方法でキトサンに固定化す
ることもできる。すなわち、固定化は、イオン結合によ
り、共有結合により、または溶液からのその沈殿に際し
てのキトサン中への機械的包合によって行うことができ
る。関連多糖を、キトサンを包含するアミノ基をもつ基
質に共有結合させる方法は、米国特許第4,613,665号に
記載されている。
多糖としてはヘパリンまたはヘパラン硫酸を使用する
ことがとくに好ましい。これらはいずれも、数社の製造
業者から市販品が市場に出回っている。部分加水分解さ
れた型の多糖も、それらが生物学的活性を維持している
限り、もちろん使用できる。
本発明に包含される皮膚創傷の治癒薬剤は、様々な物
理的形態、たとえば、散剤、軟膏、ペースト、ゲル、懸
濁液または溶液として提供することができる。用いられ
る形態はもちろん、処置すべき皮膚疾患に適合される。
ある種の創傷の処置のためには、本発明の処置剤は薄い
フィルムまたは膜の形態で提供することもできる。
したがって、本発明の処置用薬剤の主成分の一つは実
質的にβ−Ｄ−グルコースアミンから形成される線状の
1,4−結合多糖のキトサンである。キトサンはとくに昆
虫および甲殻類の殻を形成するポリマーであるキチンの
Ｎ−脱アセチル化により製造される。市販されているキ
チンは、水産工業における廃産物であるカニやエビの殻
から回収されている。キチンのアルカリ処理をコントロ
ールすることによってＮ−アセチル化の程度の異なるキ
トサンを製造することが可能である。キチンをアルカ
リ、通常は水酸化ナトリウムで処理すると、Ｎ−脱アセ
チル化が起こり、すなわちアセトアミド基がアミノ基に
変換されてキトサンが生成する。
キトサンの有用性に影響するその物理的性状は、Ｎ−
アセチル化の程度、分子量および均一性に依存する。キ
トサンは、消化系からのキチナーゼおよび体液中のリゾ
チームの両者により、生成分解性である。
本発明の使用との関係では、キトサンのＮ−アセチル
化の程度は最高約90％までであることが好ましく、さら
に好ましくは最高約50％までである。Ｎ−アセチル化の
程度はとくに好ましくは約25％未満である。
本発明の創傷処置剤の２つの主成分、キトサンおよび
第一の多糖とくにヘパリンまたはヘパラン硫酸は、許容
される特性を有する慣用の担体または賦形剤と配合して
使用するのに適している。全く一般的に言えば、マトリ
ックスは水性マトリックスであり、担体または賦形剤は
粘度を上昇させる第二の多糖を含有することが好まし
い。これらは、ヘミセルロース、たとえばアラビノキシ
ランおよびグルコマンナン、植物ガムたとえばグアーガ
ム、イナゴマメガム、セルロースおよびその誘導体、た
とえばメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキ
シエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デ
ンプンおよびテンプ誘導体、たとえばヒドロキシエチル
デンプンまたは架橋デンプン、微生物多糖、たとえばキ
サンタンガム、カードラン（curdlan）、プルラン（pul
lulan）、デキストランから選択できる。また、海藻の
多糖、たとえば寒天、カラゲナン、アルギン酸も担体ま
たは賦形剤中の構成成分として使用できる。
好ましい第二の多糖はセルロース誘導体たとえばメチ
ルセルロースである。
上記の第一の多糖はヘパリンまたはヘパラン硫酸であ
ることが好ましい。さらに、上記の第一の多糖は、組成
物中の多糖およびキトサンを合わせた量に基づいて少な
くとも約２重量％の量を組成物中に存在させることが好
ましい。上述の量は少なくとも約４重量％とすることが
とくに好ましい、少なくとも約６重量％とすることがさ
らに好ましい。上記の量の上限についてはとくに限界は
ないが、経済的な理由から、上記第一の多糖の量は約10
重量％未満とすることが好ましい。とくに、その量を越
えても再上皮化の程度は増大しないからである。
本発明はまた、皮膚創傷の処置に際して治癒を加速、
刺激または促進する方法を提供する。この方法は、創傷
の位置に、キトサンをヘパリン、ヘパラン硫酸およびデ
キストラン硫酸から選択される第一の多糖と配合してな
る薬剤を局所的に適用することを意味する。
この方法に関連して上記の第一の多糖は、ヘパリンま
たはヘパラン硫酸であることが好ましい。薬剤は、散
剤、軟膏、ペースト、ゲル、懸濁剤、溶液またはフィル
ムの形態で適宜適用される。
好ましい実施態様の実例 本発明を、非限定的実施例によって以下に例示する。
この実施例中、部および百分率は，とくに他の指示がな
い限り，重量部および重量％を意味する。この例示は添
付の図面を参照して行われる。
図１は、実験に使用した様々な物質および製品の関数
として治癒の程度を示すグラフである。
図２は、ヘパリン化キトサン膜中に使用したヘパリン
の百分率の関数としての再上皮化の程度についてのグラ
フである。
実施例１ 架橋デンプンへのヘパリンのカップリング 架橋デンプンのマイクロスフェア（Eldexomer,Persto
rp）を過ヨウ素酸酸化に付す。25gのeldexomerを１の
水中でスラリー化する。2.5gの過ヨウ素酸ナトリウムを
加え、反応混合物を振盪下に一夜放置する。ゲル形成物
質をろ過し、水で洗浄する。
5gの過ヨウ素酸で酸化したゲルを、200mgの水素化シ
アノホウ素ナトリウムとともに、500mのキトサン溶液
（脱アセチル化度85％、0.25％w/v）に移す。振盪下
に、溶液を一夜、室温に放置する。ついでゲルを水で洗
浄し、アミノ基についての指示試験を行う。
250mgの亜硝酸塩で分解したヘパリンを、4.4gの食塩
とともに500mの蒸留水に溶解する。希塩酸を用いてpH
を3.9に調整し、10mgの水素化シアノホウ素ナトリウム
を加える。上記に従って調製されたデンプンゲルをヘパ
リン溶液に添加する。振盪下に一夜インキュベーション
を行い、ついでゲルを水で洗浄する。
実施例２ ヘパリン化したキトサンのパール 脱アセチル化度84％のキトサン（Pronova Biopolymer
s,Seacure C1 313）の溶液（２％w/v）を、毛細管（内
径0,8mm）を通してポンプで、リン酸ナトリウム塩緩衝
液、0.1M、pH7、250m中に滴下する。直径1.2mmのキト
サンのゲルのパールが形成される。
ヘパリン（ブタ粘膜、Kabivitrum）を緩衝溶液に約1m
g/mの濃度に加えると、ヘパリンはキトサンパールに
イオン結合する。ガラスフィルターろ斗上にろ過し乾燥
すると、パールの直径は約0.8mmに減少する。ついで、
得られたパールを圧縮し、皮膚に適用するペーストとし
て使用する。
実施例３ ヘパリン化した表面を有するキトサンフィルム 脱アセチル化度84％のキトサン2gを200mの滅菌ろ過
した蒸留水に溶解する。フィルムは得られたキトサン溶
液を54cm2のペトリ皿に、各皿あたりキトサン溶液20m
の割合で移して調製する。70℃で16時間、蒸発乾燥させ
ると厚さ約0.1mmのフィルムが形成される。
ヘパリン（ブタ粘膜、Kabivitrum）1gを100mの滅菌
ろ過したリン酸塩緩衝液、pH6.4に溶解する。得られた
溶液20mを調製されたキトサンフィルムを含有する各
ペトリ皿に添加する。この皿を一夜振盪する。これはフ
ィルムを中和すると同時に、ヘパリンをその表面にイオ
ン結合させる。翌日、フィルムを滅菌ろ過蒸留水で洗浄
し、室温で乾燥させる。
実施例４ 軟膏の調製 以下の成分を含有する軟膏を調製する。
0.5％メチルセルロース １％キトサン（Seacure C1 211、脱アセチル化度57
％） 0.2％ヘパリン（ブタ粘膜、Kabivitrum） ２％グリセロール 水を加え、pHを5.6に調整する。
軟膏は、100mのキトサン（２％w/v）をターンミキ
サー中で50％ｍのメチルセルロース（１％w/v）と混
合して調製する、400mgのヘパリンを50mの蒸留水に溶
解し、この溶液をターンミキサー中に加えて、キトサン
およびメチルセルロースの溶液と混合する。最後に、絶
えず攪拌しながら、4mのグリセロールを加える。
得られた軟膏は高い粘着性の硬度を有し、いわゆる若
年性の座瘡の処置に極めて有効であることが見出されて
いる。
実施例５ 創傷用散剤の調製 創傷用散剤の調製は、キトサン粉末（Seacure C1 21
0、脱アセチル化度82％、Pronova Biopolymer）、ヘパ
リン（ブタ粘膜、Kabivitrum）ならびに架橋デンプンの
マイクロスフェア（Eldexomer、Perstorp）を9:1:90の
比率で混合して行う。得られた粉末は皮膚の創傷に直接
適用し、ついで好ましくは包帯または絆創膏で覆う。
実施例６ キトサンフィルムの調製 キトサン（Seacure C1 210、脱アセチル過度82％、Pr
onova Biopolymer）の塩酸塩2gを200mの滅菌ろ過蒸留
水に溶解する。フィルムは54cm2のペトリ皿中で、各皿
に調製されたキトサン溶液20mを加え、70℃で16時
間、蒸発乾燥させて調製する。得られたフィルムをつい
で様々な処理に付す。
実施例７ 水酸化ナトリウムを用いるフィルムの中和 実施例６に従って調製されたフィルムを含む各ペトリ
皿に、20mの滅菌ろ過した1M NaOHを加える。約３時間
後に、フィルムを中性のpHになるまで滅菌ろ過した蒸留
水で洗浄する。フィルムを室温で乾燥し、ついで滅菌し
たバッグ中に充填する。滅菌のために、125℃で30分間
オートクレーブ処理する。
実施例８ リン酸塩緩衝液中でのフィルムの中和 実施例６に従って調製されたフィルムを含む各ペトリ
皿に、20mの滅菌ろ過したリン酸緩衝液、0.2M、pH6.4
を加える。約３時間後に、フィルムを滅菌ろ過した蒸留
水で濯ぎ、ついで室温で乾燥させる。これをついで滅菌
したバッグ中に充填し、実施例７と同様にしてオートク
レーブ処理する。
実施例９ 他のキトサンフィルムの調製 脱アセチル化度57％のキトサン（Seacure Cl 211、Pr
onova Biopolymer）を用いるほかは実施例６と同様に操
作する。得られたフィルムはついで実施例７に従い、Na
OHで中和する。
実施例10 キトサンフィルムのヘパリン化 ヘパリン（ブタ粘膜、Kabivitrum）1gを100mの滅菌
ろ過したリン酸塩緩衝液、0.2M、pH6.4に溶解する。得
られた溶液20mをついで、実施例６に従って調製され
たキトサンフィルムを含有する各ペトリ皿に添加する。
ペトリ皿を一夜ゆっくりと振盪すると、フィルムが中和
されると同時に、ヘパリンがフィルムの表面にイオン結
合する。
翌日、フィルムを滅菌ろ過蒸留水で洗浄し、ついで室
温で乾燥させる。ヘパリン化された表面を上に向けてフ
ィルムを滅菌したバッグ中に充填し、ついで滅菌のため
に、125℃で30分間オートクレーブ処理する。
実施例11 創傷治癒のインビトロ試験 滅菌されたヒト皮膚は胸部のサイズを低下させる定常
的な胸部手術から得られる。滅菌条件下に、直径6mmの
皮膚片を生検用パンチで切り取る。各皮膚片の表皮側の
中央に、3mmの生検用パンチで貫通しない創傷をつけ、
ついで皮膚片を24ウエル付きのプレートに移す。それぞ
れの創傷をついで試験物質、この場合にはウシ胎児血清
10％、２％および上記実施例７〜10の製品で覆う。全例
に抗生物質を添加する（ペニシリン50U/mおよびスト
レプトマイシン50μg/m）。培地は１日置きに交換す
る。７日後、皮膚片を１％中性緩衝ホルムアミド中で固
定し、エタノール−キシレン系列で脱水してパラフィン
中に包埋する。厚さ10〜20μｍの切片をヘマトキシリン
−エオシン法を用いて染色し、再上皮化を光学顕微鏡に
より確認する。創傷部の完全な上皮化のみを陽性の結果
とみなす。
添付の図面には、実施された実験の結果を示す。グラ
フは縦軸に治癒の程度を記録し、横軸に供給した様々な
物質および製品を示す。
図のグラフから明らかなように、10％ウシ退治血清の
添加では７日後に完全な治癒を生じ、一方２％ウシ胎児
血清では観察可能な治癒は得られなかった。さらに、グ
ラフは、様々な脱アセチル化度の中和したまたは中和し
ないキトサンフィルムが脱アセチル化度の上昇に伴って
ある種の効果を生じることを示している。最後に、最右
端のカラムは、キトサンとヘパリンの組合せが10％ウシ
胎児血清で得られた結果にほぼ相当する効果を生じるこ
とを示している。この効果は全く驚くべき結果であり、
皮膚創傷の治癒に関する方法に実質的な進歩をもたらす
ものである。この進歩はキトサンとヘパリンの組合せに
基づくものである。
実施例12 キトサン−ヘパリンフィルムの調製 キトサンの塩酸塩（5g、アセチル化度16％、Pronov
a）を、２％酢酸溶液（水性、0.5）に溶解する。この
溶液を、125℃で30分間オートクレーブ処理する。冷却
後、この溶液20mをペトリ皿（54cm2）に加え、オーブ
ン中70℃で16時間、蒸発させる。フィルムは室温で３時
間、M NaOHで中和し、ついで蒸留水（３×100m）で各
回３時間濯ぐ。得られたフィルムをオーブン中70℃で２
時間乾燥する。ついでフィルムをペトリ皿（54cm2）に
移し、0.2Mリン酸塩緩衝液（pH6.4）中ネイティブなヘ
パリン（１％w/v、ブタ粘膜、Kabivitrum）の滅菌溶液3
0mを添加する。フィルムを一夜室温に保持し、ついで
滅菌水で濯ぎ、LAFベンチ中で乾燥する。さらに３種類
のフィルムを、それぞれ0.5％、0.1％、0.01％および0.
00％のヘパリン溶液で処理する改変以外は上述のように
して調製する。ヘパリン化フィルムを元素分析に付した
ところ、それぞれ、硫黄1.2％、0.9％、1.3％、0.23％
および0.007％を含有した。これらの値はそれぞれ、ヘ
パリン含有9.2％、7.7％、10.8％、1.9％および０％に
相当する。
実施例13 インビトロ創傷の調製 滅菌したヒト皮膚は乳房切除標本から得る。各実験に
単一のドナーからの皮膚のみを使用する。滅菌条件下
に、直径6mmの皮膚片を生検用パンチ（Stiefel Laborat
ories,UK）で切り取る。それぞれの表皮側の中央に、3m
mの生検用パンチで厚さの途中までの創傷をつけ、つい
で、皮膚片を12ウエル付きのプレート（Coster）に表皮
側を上にして移す。各ウエルを表皮のレベルまでダルベ
ッコ改良イーグル培地（DMEM）で満たし、創傷を気体／
液体の界面に保持する。ウシ胎児血清、２％（FCS）お
よび抗生物質（ペニシリン50μg/mおよびストレプト
マイシン50μg/m）を全サンプルに添加する。生検標
本は各群10個ずつの５群に分ける。各群のすべての創傷
を上記実施例８に記載のようにして調製したヘパリン化
膜で覆う。培地は毎日交換する。７日後、皮膚片を４％
中性緩衝ホルムアミド中で固定し、エタノール−キシレ
ン系列で脱水してパラフィン中に包埋する。厚さ10〜20
μｍの切片をヘマトキシリンおよびエオシンで染色し、
再上皮化の程度を光学顕微鏡により評価する。角化細胞
で完全に覆われた創傷のみを治癒とみなす。図２から明
らかなようにヘパリン含量約２％未満のフィルムは、こ
の実験では細胞増殖を刺激しない。
本発明は、もちろん、上に示した実施態様に限定され
るものではなく、その範囲は請求の範囲によってのみ限
定される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 17/02 Ａ６１Ｌ 15/03 (56)参考文献 特開 昭61−253065（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−107267（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−92925（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/722 A61K 31/727 A61K 31/737 A61K 47/38 A61L 15/44 A61P 17/02 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】キトサンを、場合によりそれに固定化され
    ていてもよい、ヘパリン、ヘパラン硫酸およびデキスト
    ラン硫酸から選択される第一の多糖と組合せた皮膚創傷
    治療剤。
  2. 【請求項２】多糖はイオン結合または共有結合によって
    キトサンに固定化されることを特徴とする請求項１記載
    の治療剤。
  3. 【請求項３】散剤、軟膏、ペースト、ゲル、懸濁液、溶
    液またはフィルムの形態で提供される請求項１または２
    記載の治療剤。
  4. 【請求項４】キトサンのＮ−アセチル化度は多くとも90
    ％、好ましくは多くとも50％であることを特徴とする請
    求項１〜３のいずれかに記載の治療剤。
  5. 【請求項５】キトサンのＮ−アセチル化度は25％未満で
    あることを特徴とする請求項４記載の治療剤。
  6. 【請求項６】キトサンと第一の多糖を皮膚に許容される
    担体または賦形剤と配合して含有することを特徴とする
    請求項１〜５のいずれかに記載の治療剤。
  7. 【請求項７】担体または賦形剤は粘度を増大させる第二
    の多糖を含有することを特徴とする請求項６記載の治療
    剤。
  8. 【請求項８】第二の多糖はセルロース誘導体によって構
    成されることを特徴とする請求項７記載の治療剤。
  9. 【請求項９】水性マトリックスをベースとすることを特
    徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の治療剤。
  10. 【請求項１０】第一の多糖は薬剤中に多糖とキトサンの
    量に基づいて少なくとも２重量％存在させることを特徴
    とする請求項９記載の治療剤。
  11. 【請求項１１】その量は少なくとも４重量％、好ましく
    は少なくとも６重量％とすることを特徴とする請求項10
    記載の治療剤。
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