JP3165867B2 - カルボスチリル誘導体及びバソプレシン拮抗剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、カルボスチリル誘導体
及びバソプレシン拮抗剤に関する。

【０００２】

【発明の開示】本発明のカルボスチリル誘導体は、下記
一般式（１）で表わされる。

【０００３】

【化１２】

【０００４】［式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。
Ｙは水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒは基

【０００５】

【化１３】

【０００６】（ｎは１又は２を示す。Ａは低級アルキレ
ン基を示す。Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級ア
ルコキシ基及び低級アルキル基を有することのあるアミ
ノ基なる群より選ばれた基を１〜３個有することのある
ベンゾイル基を示す。）又は基

【０００７】

【化１４】

【０００８】（ｎは前記に同じ。Ｒ² は基

【０００９】

【化１５】

【００１０】を示す。）を示す。上記において、Ｒ³ は
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
基を有することのあるアミノ基、窒素原子、酸素原子及
び／又は硫黄原子を１〜２個有する５〜１０員環の単環
又は二項環の複素環基（この複素環上には置換基とし
て、低級アルキル基、オキソ基、フェニル環上に置換基
としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選
ばれた基を有することのあるフェニル基並びにフェニル
環上に置換基としてニトロ基及びアミノ基なる群から選
ばれた基を有することのあるフェニルチオ基なる群から
選ばれた基を有していてもよい。）、低級アルケニルチ
オ基、ピロリジニル置換低級アルキルチオ基、ピロリジ
ニル置換低級アルキルスルフィニル基、ピロリジニル置
換低級アルキルスルホニル基、基−Ｏ−Ｂ−ＮＲ⁴ Ｒ⁵
（Ｂは置換基として水酸基を有することのある低級アル
キレン基を示す。Ｒ⁴ は水素原子を示す。Ｒ⁵ はトリサ
イクロ［３．３．１．１］デカニル基、トリサイクロ
［３．３．１．１］デカニル低級アルキル基、ハロゲン
置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基
又は低級アルケニル基を示す。またこのＲ⁴ 及びＲ
⁵ は、これらが結合する窒素原子と共に結合して基

【００１１】

【化１６】

【００１２】又は基

【００１３】

【化１７】

【００１４】（Ｒ⁶ は置換基としてハロゲン原子を１〜
３個有することのある低級アルカノイル基を有すること
のあるアミノ基を示す。）を形成してもよい。）又は置
換基として低級アルキル基を有することのあるアミノカ
ルボニルオキシ基及び基−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （Ｒ⁷ 及びＲ
⁸ は、同一又は異なって、水素原子又は低級アルキル基
を示す）を２個有する低級アルコキシ基を示す。ｍは１
〜３の整数を示す。カルボスチリル骨格の３，４−位の
結合は一重結合又は二重結合を示す。］上記一般式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体の内、下記一
般式（１Ａ）及び（１Ｂ）で表わされる化合物が文献未
記載の新規化合物である。

【００１５】一般式

【００１６】

【化１８】

【００１７】［式中Ｘ、Ｙ及びカルボスチリル骨格の
３，４−位の結合は前記に同じ。Ｒ^A は基

【００１８】

【化１９】

【００１９】（Ｒ¹ 、Ａ及びｎは前記に同じ。）又は基

【００２０】

【化２０】

【００２１】（ｎは前記に同じ。Ｒ^2Aは基

【００２２】

【化２１】

【００２３】を示す。）を示す。上記において、Ｒ^3Aは
低級アルコキシ基、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄
原子を１〜２個有する５〜６員の複素環基（この複素環
上には置換基として、低級アルキル基、オキソ基、フェ
ニル環上に置換基としてハロゲン原子及び低級アルコキ
シ基なる群より選ばれた基を有することのあるフェニル
基並びにフェニル環上に置換基としてニトロ基及びアミ
ノ基なる群から選ばれた基を有することのあるフェニル
チオ基なる群から選ばれた基を有していてもよい。）、
低級アルケニルチオ基、ピロリジニル置換低級アルキル
チオ基、ピロリジニル置換低級アルキルスルフィニル
基、ピロリジニル置換低級アルキルスルホニル基、基−
Ｏ−Ｂ−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （Ｂ、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記に同じ）
又は置換基として低級アルキル基を有することのあるア
ミノカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （Ｒ⁷ 及び
Ｒ⁸ は前記に同じ）を２個有する低級アルコキシ基を示
す。ｍは前記に同じ。但し、ｍ個のＲ^3Aが全てアルコキ
シ基を示す場合又はＲ⁵ が低級アルカノイル基を示す場
合には、Ｘは硫黄原子を示すものとし、またＲ⁵が低級
アルケニル基を示し、Ｘが酸素原子を示す場合には、Ｂ
は置換基として水酸基を有する低級アルキレン基を示す
ものとする。更にＲ^3Aが低級アルキル基又はオキソ基を
有することのある複素環基を示す場合、複素環基の結合
位置はヘテロ原子上以外の位置とする。］ 一般式

【００２４】

【化２２】

【００２５】［式中Ｘ、Ｙ、ｎ及びカルボスチリル骨格
の３，４−位結合は前記に同じ。Ｒ^3Bは窒素原子、酸素
原子及び／又は硫黄原子を１〜２個有する７〜１０員環
の単環又は二項環の複素環基（この複素環上には置換基
として、低級アルキル基、オキソ基、フェニル環上に置
換基としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群よ
り選ばれた基を有することのあるフェニル基並びにフェ
ニル環上に置換基としてニトロ基及びアミノ基なる群か
ら選ばれた基を有することのあるフェニルチオ基なる群
から選ばれた基を有していてもよい。）を示す。］本発
明者らの研究によれば、上記一般式（１）で表わされる
カルボスチリル誘導体及びその塩は、いずれも優れたバ
ソプレシン拮抗作用を有することが見出された。

【００２６】本発明のバソプレシン拮抗剤は、例えば血
管拡張作用、血圧降下作用、肝糖放出抑制作用、メサン
ギウム細胞増殖抑制作用、水利尿作用、血小板凝集抑制
作用等を有し、血管拡張剤、降圧剤、水利尿剤、血小板
凝集抑制剤等として有用であり、高血圧、浮腫、腹水、
心不全、腎機能障害、バソプレシン分泌異常症候群（Ｓ
ＩＡＤＨ）、肝硬変、低ナトリウム血症、低カリウム血
症、糖尿病、循環不全等の予防及び治療に有効である。

【００２７】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的には、それぞれ次の通りである。

【００２８】低級アルコキシ基としては、例えば、メト
キシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。

【００２９】低級アルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−
ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００３０】低級アルキレン基としては、例えばメチレ
ン、エチレン、トリメチレン、２−メチルトリメチレ
ン、２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチ
レン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００３１】低級アルキル基を有することのあるアミノ
基としては、例えばアミノ、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミ
ノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシル
アミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−エチル−
Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノ、
Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等の置換基として炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有
することのあるアミノ基を例示できる。

【００３２】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基及び低級アルキル基を有することのあるアミノ基な
る群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾ
イル基としては、例えばベンゾイル、２−アミノベンゾ
イル、４−アミノベンゾイル、４−メチルアミノベンゾ
イル、３−エチルアミノベンゾイル、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾイル、３−（Ｎ−メチル−
Ｎ−ヘキシルアミノ）ベンゾイル、４−ジメチルアミノ
ベンゾイル、４−ジペンチルアミノベンゾイル、２−イ
ソプロピルアミノベンゾイル、３−ブチルアミノベンゾ
イル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾイ
ル、２，３−ビス（ジメチルアミノ）ベンゾイル、３，
４−ビス（メチルアミノ）ベンゾイル、３，４，５−ト
リ（メチルアミノ）ベンゾイル、２，６−ジ（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−エチルアミノ）ベンゾイル、２−メトキシベン
ゾイル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベンゾ
イル、２−エトキシベンゾイル、３−エトキシベンゾイ
ル、４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベン
ゾイル、３−ブトキシベンゾイル、４−ペンチルオキシ
ベンゾイル、４−ヘキシルオキシベンゾイル、３，４−
ジメトキシベンゾイル、３−エトキシ−４−メトキシベ
ンゾイル、２，３−ジメトキシベンゾイル、２，４−ジ
メトキシベンゾイル、３，４−ジエトキシベンゾイル、
２，４−ジエトキシベンゾイル、２，５−ジメトキシベ
ンゾイル、２，６−ジメトキシベンゾイル、３，５−ジ
メトキシベンゾイル、３，４−ジペンチルオキシベンゾ
イル、３，４，５−トリメトキシベンゾイル、２−メト
キシ−４−ジメチルアミノベンゾイル基等のフェニル環
上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ基及び置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミノ基な
る群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾ
イル基を例示できる。

【００３３】置換基として水酸基を有することのある低
級アルキレン基としては、例えば前記低級アルキレン基
に加えて、２−ヒドロキシトリメチレン、２−ヒドロキ
シテトラメチレン、２，３−ジヒドロキシテトラメチレ
ン、３−ヒドロキシペンタメチレン、３−ヒドロキシテ
トラメチレン、５−ヒドロキシヘキサメチレン基等の置
換基として水酸基を有することのある炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００３４】トリサイクロ［３．３．１．１］デカニル
置換低級アルキル基としては、例えばトリサイクロ
［３．３．１．１］デカニルメチル、２−トリサイクロ
［３．３．１．１］デカニルエチル、１−トリサイクロ
［３．３．１．１］デカニルエチル、３−トリサイクロ
［３．３．１．１］デカニルプロピル、４−トリサイク
ロ［３．３．１．１］デカニルブチル、５−トリサイク
ロ［３．３．１．１］デカニルペンチル、６−トリサイ
クロ［３．３．１．１］デカニルヘキシル、１，１−ジ
メチル−２−トリサイクロ［３．３．１．１］デカニル
エチル、２−メチル−３−トリサイクロ［３．３．１．
１］デカニルプロピル基等のトリサイクロ［３．３．
１．１］デカニル置換炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を挙げることができる。

【００３５】ハロゲン置換低級アルキル基としては、例
えばトリフルオロメチル、トリクロロメチル、クロロメ
チル、ブロモメチル、フルオロメチル、ヨードメチル、
ジフルオロメチル、ジブロモメチル、２−クロロエチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−ト
リクロロエチル、３−クロロプロピル、２，３−ジクロ
ロプロピル、４，４，４−トリクロロブチル、４−フル
オロブチル、５−クロロペンチル、３−クロロ−２−メ
チルプロピル、５−ブロモヘキシル、５，６−ジクロロ
ヘキシル基等のハロゲン原子を１〜３個有する炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００３６】低級アルコキシカルボニル低級アルカノイ
ルオキシ低級アルキル基としては、例えば（２−メトキ
シカルボニルアセチルオキシ）メチル、２−（２−エト
キシカルボニルアセチルオキシ）エチル、３−（３−プ
ロポキシカルボニルプロピオニルオキシ）プロピル、４
−（４−ブトキシカルボニルブチリルオキシ）ブチル、
５−（５−ペンチルオキシカルボニルペンタノイルオキ
シ）ペンチル、６−（６−tert−ブチルカルボニルヘキ
サノイルオキシ）ヘキシル、１，１−ジメチル−２−
（２−ヘキシルオキシアセチルオキシ）エチル、２−メ
チル−３−（３−エトキシカルボニルプロピオニルオキ
シ）プロピル基等のアルコキシカルボニル部分の炭素数
が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基で
あり、アルカノイルオキシ部分の炭素数が２〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルカノイルオキシ基であり、且つアルキ
ル部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
であるアルコキシカルボニルアルカノイルオキシアルキ
ル基を例示できる。

【００３７】低級アルケニル基としては、例えばビニ
ル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル
アリル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基を挙げることが
できる。

【００３８】置換基としてハロゲン原子を１〜３個有す
ることのある低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル、２，２，２−トリフルオロアセチル、２，２，２
−トリクロロアセチル、２−クロロアセチル、２−ブロ
モアセチル、２−フルオロアセチル、２−ヨードアセチ
ル、２，２−ジフルオロアセチル、２，２−ジブロモア
セチル、３，３，３−トリフルオロプロピオニル、３，
３，３−トリクロロプロピオニル、３−クロロプロピオ
ニル、２，３−ジクロロプロピオニル、４，４，４−ト
リクロロブチリル、４−フルオロブチリル、５−クロロ
ペンタノイル、３−クロロ−２−メチルプロピオニル、
６−ブロモヘキサノイル、５，６−ジブロモヘキサノイ
ル基等の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有するこ
とのある炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル
基を挙げることができる。

【００３９】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノカルボニルオキシ基としては、例えばアミ
ノカルボニルオキシ、メチルアミノカルボニルオキシ、
エチルアミノカルボニルオキシ、プロピルアミノカルボ
ニルオキシ、イソプロピルアミノカルボニルオキシ、ブ
チルアミノカルボニルオキシ、tert−ブチルアミノカル
ボニルオキシ、ペンチルアミノカルボニルオキシ、ヘキ
シルアミノカルボニルオキシ、ジメチルアミノカルボニ
ルオキシ、ジエチルアミノカルボニルオキシ、ジプロピ
ルアミノカルボニルオキシ、ジブチルアミノカルボニル
オキシ、ジペンチルアミノカルボニルオキシ、ジヘキシ
ルアミノカルボニルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルア
ミノカルボニルオキシ、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミ
ノカルボニルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ブチルアミノカ
ルボニルオキシ、Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノカル
ボニルオキシ基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるアミ
ノカルボニルオキシ基を挙げることができる。

【００４０】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ⁷ Ｒ
⁸ （Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、水素原子又は
低級アルキル基を示す）を２個有する低級アルコキシ基
としては、例えば５−メチルアミノカルボニルオキシ−
６−ジエチルアミノヘキシルオキシ、２−エチルアミノ
カルボニルオキシ−３−ジメチルアミノプロポキシ、３
−プロピルアミノカルボニルオキシ−４−メチルアミノ
ブトキシ、５−ブチルアミノカルボニルオキシ−６−プ
ロピルアミノヘキシルオキシ、３−ペンチルアミノカル
ボニルオキシ−４−ペンチルアミノブトキシ、４−ヘキ
シルアミノカルボニルオキシ−５−ヘキシルアミノペン
チルオキシ、１−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノカル
ボニルオキシ）−２−ジエチルアミノエトキシ、５−メ
チルアミノカルボニルオキシ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ−
エチルアミノ）ヘキシルオキシ基等の置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有す
ることのあるアミノカルボニルオキシ基及び基−ＮＲ⁷
Ｒ⁸ （Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は、同一又は異なって、水素原子又
は炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す）
を２個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基を挙げることができる。

【００４１】窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を
１〜２個有する５〜１０員環の単環又は二項環の複素環
基としては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、ピペ
ラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒ
ドロフリル、チエニル、ピロリル、フリル、ピラゾリ
ル、ピリジル、ピリダジル、チアゾリル、オキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジル、キノリル、
ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、シ
ンノリル、キノキサリル、フタラジル、キナゾリル、ベ
ンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル基等を挙げる
ことができる。

【００４２】置換基として低級アルキル基、オキソ基、
フェニル環上に置換基としてハロゲン原子及び低級アル
コキシ基なる群より選ばれた基を有することのあるフェ
ニル基並びにフェニル環上に置換基としてニトロ基及び
アミノ基なる群から選ばれた基を有することのあるフェ
ニルチオ基なる群から選ばれた基を有する上記複素環基
としては、例えば２−エチル−１−イミダゾリル、２−
エチル−４−メチル−１−イミダゾリル、３−メチルピ
ラゾリル、３，５−ジメチルピラゾリル、１−メチル−
２−イミダゾリル、１−オキソチオモルホリノ、１，１
−ジオキソチオモルホリノ、２−フェニル−１−イミダ
ゾリル、３−フェニル−１−イミダゾリル、２−（２−
ニトロフェニルチオ）−１−イミダゾリル、２−（４−
クロロフェニル）−１−イミダゾリル、２−（４−メト
キシフェニル）−１−イミダゾリル、２−（２−アミノ
フェニルチオ）−１−イミダゾリル、２−フェニルチオ
−１−イミダゾリル、２−プロピル−１−ピロリジニ
ル、３−ブチル−２−ピロリジニル、４−ペンチル−１
−ピペリジニル、１−ヘキシル−４−ピペリジニル、４
−メチル−１−ピペラジニル、３，５−ジメチル−１−
ピペラジニル、４−エチル−２−ピペラジニル、２−メ
チル−４−モルホリノ、３−エチル−２−モルホリニ
ル、４−プロピル−３−ピペラジニル、４−ブチル−３
−モルホリニル、２−メチル−３−チオモルホリニル、
３−エチル−２−チオモルホリニル、３−ペンチル−１
−チオモルホリノ、４−ヘキシル−２−チオモルホリニ
ル、３−メチル−２−テトラヒドロフリル、２−メチル
−３−チエニル、１−メチル−３−ピロリル、３−エチ
ル−１−ピロリル、１−プロピル−２−ピロリル、３−
メチル−２−フリル、３−メチル−４−ピラゾリル、４
−メチル−１−ピラゾリル、２−メチル−３−ピリジ
ル、３−エチル−２−ピリジル、２−メチル−４−ピリ
ジル、３−メチル−４−ピリダジル、２−メチル−４−
チアゾリル、２−エチル−５−オキサゾリル、１，２，
４−トリメチル−５−イミダゾリル、４−プロピル−２
−イミダゾリル、５−ブチル−４−イミダゾリル、４−
ペンチル−２−イミダゾリル、２−ヘキシル−５−イミ
ダゾリル、４−メチル−２−ピリミジル、２−プロピル
−３−ピラジル、２−メチル−６−キノリル、２−メチ
ル−５−ベンズイミダゾリル、５−エチル−２−ベンズ
イミダゾリル、３−メチル−５−インドリル、５−メチ
ル−２−イソインドリル、２−メチル−４−イソインド
リル、４−メチル−６−シンノリル、２−メチル−８−
キノキサリル、１−メチル−７−フタラジル、７−メチ
ル−６−キナゾリル、６−メチル−３−ベンゾ［ｂ］フ
リル、７−メチル−５−ベンゾ［ｂ］チエニル、２−オ
キソキノリル、２−オキソ−３−ピロリジニル、３−オ
キソ−２−ピペラジニル基等の置換基として炭素数１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、オキソ基、フェニル
環上に置換基としてハロゲン原子及び炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基なる群より選ばれた基を１
〜３個有することのあるフェニル基並びにフェニル環上
に置換基としてニトロ基及びアミノ基なる群から選ばれ
た基を１〜３個有することのあるフェニルチオ基なる群
から選ばれた基を１〜３個有する上記複素環基を例示で
きる。

【００４３】フェニル環上に置換基としてハロゲン原子
及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有するこ
とのあるフェニル基としては、例えばフェニル、２−メ
トキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシ
フェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニ
ル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニ
ル、４−ペンチルオキシフェニル、２，４−ジメトキシ
フェニル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメ
トキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニ
ル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシ
フェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメ
トキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４
−ジペンチルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキ
シフエニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、３−
フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモ
フェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、
２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、４−ヨード
フェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロ
ロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，３−ジク
ロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジ
フルオロフェニル、３，５−ジブロモフェニル、３，
４，５−トリクロロフェニル、２−メトキシ−３−クロ
ロフェニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子
なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあるフェ
ニル基を例示できる。

【００４４】フェニル環上に置換基としてニトロ基及び
アミノ基なる群から選ばれた基を有することのあるフェ
ニルチオ基としては、例えばフェニルチオ、２−ニトロ
フェニルチオ、３−ニトロフェニルチオ、４−ニトロフ
ェニルチオ、２−アミノフェニルチオ、３−アミノフェ
ニルチオ、４−アミノフェニルチオ、２，４−ジニトロ
フェニルチオ、２，４，６−トリニトロフェニルチオ、
２，４−ジアミノフェニルチオ、２，４，６−トリアミ
ノフェニルチオ、２−ニトロ−４−アミノフェニルチオ
基等のフェニル環上に置換基としてニトロ基及びアミノ
基なる群から選ばれた基を１〜３個有することのあるフ
ェニルチオ基を例示できる。

【００４５】低級アルケニルチオ基としては、例えばビ
ニルチオ、アリルチオ、２−ブテニルチオ、３−ブテニ
ルチオ、１−メチルアリルチオ、２−ペンテニルチオ、
２−ヘキセニルチオ基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
鎖状アルケニルチオ基を例示できる。

【００４６】ピロリジニル置換低級アルキルチオ基とし
ては、例えば（１−ピロリジニル）メチルチオ、２−
（２−ピロリジニル）エチルチオ、１−（３−ピロリジ
ニル）エチルチオ、３−（１−ピロリジニル）プロピル
チオ、４−（１−ピロリジニル）ブチルチオ、５−（２
−ピロリジニル）ペンチルチオ、６−（３−ピロリジニ
ル）ヘキシルチオ、１，１−ジメチル−２−（１−ピロ
リジニル）エチルチオ、２−メチル−３−（１−ピロリ
ジニル）プロピルチオ基等のアルキルチオ部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基であるピロリ
ジニル置換アルキルチオ基を例示できる。

【００４７】ピロリジニル置換低級アルキルスルフィニ
ル基としては、例えば（１−ピロリジニル）メチルスル
フィニル、２−（２−ピロリジニル）エチルスルフィニ
ル、１−（３−ピロリジニル）エチルスルフィニル、３
−（１−ピロリジニル）プロピルスルフィニル、４−
（１−ピロリジニル）ブチルスルフィニル、５−（２−
ピロリジニル）ペンチルスルフィニル、６−（３−ピロ
リジニル）ヘキシルスルフィニル、１，１−ジメチル−
２−（１−ピロリジニル）エチルスルフィニル、２−メ
チル−３−（１−ピロリジニル）プロピルスルフィニル
基等のアルキルスルフィニル部分が炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキルスルフィニル基であるピロリジニ
ル置換アルキルスルフィニル基を例示できる。

【００４８】ピロリジニル置換低級アルキルスルホニル
基としては、例えば（１−ピロリジニル）メチルスルホ
ニル、２−（２−ピロリジニル）エチルスルホニル、１
−（３−ピロリジニル）エチルスルホニル、３−（１−
ピロリジニル）プロピルスルホニル、４−（１−ピロリ
ジニル）ブチルスルホニル、５−（２−ピロリジニル）
ペンチルスルホニル、６−（３−ピロリジニル）ヘキシ
ルスルホニル、１，１−ジメチル−２−（１−ピロリジ
ニル）エチルスルホニル、２−メチル−３−（１−ピロ
リジニル）プロピルスルホニル基等のアルキルスルホニ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルスル
ホニル基であるピロリジニル置換アルキルスルホニル基
を例示できる。

【００４９】低級アルキルチオ基としては、例えばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基を例示できる。

【００５０】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイ
ル基を挙げることができる。

【００５１】本発明の化合物は、例えば下記反応式に示
す方法により製造される。

【００５２】［反応式−１］

【００５３】

【化２３】

【００５４】［式中Ｒは前記に同じ。Ｄは基−ＣＨ＝Ｃ
ＨＲ^14' （Ｒ^14' は低級アルコキシ基、フェニル基又は
ハロゲン原子を示す。）、基（Ｒ⁹ Ｏ）（Ｒ¹⁰Ｏ）ＣＨ
−ＣＨ₂ −（Ｒ⁹ 及びＲ¹⁰はそれぞれ低級アルキル基を
示す。）又は基

【００５５】

【化２４】

【００５６】を示す。Ｙは水素原子又は低級アルキル基
を示す。］一般式（２）の化合物の環化は、酸の存在
下、無溶媒下で又は適当な溶媒中で行なわれる。酸とし
ては特に限定されず通常の無機酸や有機酸を広く使用で
き、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、五酸化リン、
ポリリン酸等の無機酸、塩化アルミニウム、三弗化硼
素、四塩化チタン等のルイス酸、ギ酸、酢酸、エタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等を例示
できる。これらの酸の内では塩酸、臭化水素酸、硫酸等
が好ましい。かかる酸の使用量としては、通常一般式
（２）の化合物に対して少なくとも等重量、好ましくは
１０〜５０倍重量とするのがよい。また溶媒としては通
常の不活性溶媒を広く使用でき、例えば水、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベン
ゼン、クロロベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素
類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を例示できる。該反応は通常０〜２００℃程度、好ま
しくは室温〜１５０℃程度にて行なわれ、通常５分〜６
時間程度で反応は終了する。

【００５７】一般式（１ａ）の化合物の還元には、通常
の接触還元条件が適用される。用いられる触媒としては
パラジウム、パラジウム−炭素、プラチナ、ラネーニッ
ケル等の金属を例示でき、かかる金属は通常の触媒量で
用いられるのがよい。また用いられる溶媒としては例え
ばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素
類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪酸を挙げ
ることができる。該還元反応は常圧及び加圧下のいずれ
でも行なうことができるが、通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ
² 程度、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ ² にて行なう
のがよい。また反応温度は通常０〜１５０℃程度、好ま
しくは室温〜１００℃程度とするのがよい。

【００５８】また一般式（１ｂ）の化合物の脱水素反応
は、適当な溶媒中、酸化剤を使用して行なわれる。用い
られる酸化剤としては例えば２，３−ジクロロ−５，６
−ジシアノベンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６
−テトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ
−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、
臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭
素、パラジウム−黒、酸化パラジウム、ラネーニッケル
等の水素化触媒等を挙げることができる。ハロゲン化剤
の使用量としては特に限定されず広い範囲から適宜選択
すればよいが、通常一般式（１ｂ）の化合物に対して通
常１〜５倍モル量程度、好ましくは１〜２倍モル量程度
使用するのがよい。また水素化触媒を用いる場合には、
通常の触媒量とするのがよい。溶媒としては例えばジオ
キサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ジ
メトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、
キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール、
ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性プロトン
溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒
類等を例示できる。該反応は通常室温〜３００℃程度、
好ましくは室温〜２００℃程度にて行なわれ、一般に１
〜４０時間で完結する。

【００５９】［反応式−２］

【００６０】

【化２５】

【００６１】［式中Ｒ及びＹは前記に同じ。］化合物
（３）の環化反応は、適当な溶媒中、縮合剤の存在下に
行なわれる。ここで用いられる縮合剤としては例えば五
酸化リン、弗化水素、硫酸、ポリリン酸、塩化アルミニ
ウム、塩化亜鉛等のルイス酸を例示できる。

【００６２】使用される溶媒としては例えばクロロホル
ム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン等の
エーテル類、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香
族炭化水素類等を例示できる。

【００６３】縮合剤の使用量としては、化合物（３）に
対して通常１〜１０倍モル量程度、好ましくは３〜６倍
モル量程度とするのがよい。該反応は通常５０〜２５０
℃程度、好ましくは７０〜２００℃程度にて、２０分〜
６時間程度を要して行なわれる。

【００６４】［反応式−３］

【００６５】

【化２６】

【００６６】［式中Ｒ、Ｙ及びカルボスチリル骨格の
３，４−位の結合は前記に同じ。］化合物（４）の環化
反応は酸の存在下、無溶媒下で又は適当な溶媒中で行な
われる。

【００６７】使用される酸としては例えば塩酸、硫酸、
臭化水素酸、硝酸、ポリリン酸等の無機酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等
の有機酸等を例示できる。

【００６８】使用される溶媒としては反応に悪影響を与
えないものであればいずれも使用でき、例えば水、メタ
ノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−
メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン等、
塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシエタン、ジフェニルエーテル等のエー
テル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒
又はそれらの混合溶媒等が挙げられる。該反応は通常−
２０〜１５０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて
行なわれ、一般に５分〜３０時間程度で終了する。

【００６９】［反応式−４］

【００７０】

【化２７】

【００７１】［式中Ｒ、Ｘ、Ｙ及びカルボスチリル骨格
の３，４−位結合は前記に同じ。Ｘ¹ はハロゲン原子を
示す。］一般式（５）の化合物と一般式（６）の化合物
との反応は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性化合物
の存在下又は非存在下にて行なわれる。用いられる不活
性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、
エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール
類、ピリジン、アセトン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を挙げることができる。また塩基
性化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、トリエチルアミン等を挙げることができる。

【００７２】一般式（５）の化合物と一般式（６）の化
合物との使用割合としては特に限定がなく広い範囲で適
宜選択すればよいが、前者に対して後者を通常少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量程度用
いるのがよい。該反応は通常室温〜２００℃程度、好ま
しくは１００〜１８０℃程度にて行なわれ、一般に３〜
３０時間程度で反応は終了する。また該反応においては
触媒として銅粉を用いることもでき、これによれば反応
をより有利に進行させ得る。

【００７３】［反応式−５］

【００７４】

【化２８】

【００７５】［式中Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｘ、Ｙ、Ａ、ｎ及びカ
ルボスチリル骨格の３，４−位結合は前記に同じ。］反
応式−５で示される方法は、一般式（１ｄ）又は（１
ｄ′）のカルボスチリル誘導体と一般式（７）又は（７
ａ）のカルボン酸とを、通常のアミド結合生成反応にて
反応させる方法である。該アミド結合生成反応としては
公知のアミド結合生成反応の条件を容易に適用すること
ができる。例えば（イ）混合酸無水物法、即ちカルボン
酸（７）又は（７ａ）にアルキルハロカルボン酸を反応
させて混合酸無水物とし、これにアミン（１ｄ）又は
（１ｄ′）を反応させる方法、（ロ）活性エステル法、
即ちカルボン酸（７）又は（７ａ）をｐ−ニトロフェニ
ルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等の活性エ
ステルとし、これにアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）を反
応させる方法、（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボン
酸（７）又は（７ａ）にアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）
をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミ
ダゾール等の活性化剤の存在下に縮合反応させる方法、
（ニ）その他の方法、例えばカルボン酸（７）又は（７
ａ）を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物と
し、これにアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）を反応させる
方法、カルボン酸（７）又は（７ａ）と低級アルコール
とのエステルにアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）を高圧高
温下に反応させる方法、カルボン酸（７）又は（７ａ）
の酸ハロゲン化物、即ちカルボン酸ハライドにアミン
（１ｄ）又は（１ｄ′）を反応させる方法等を挙げるこ
とができる。

【００７６】上記混合酸無水物法（イ）において用いら
れる混合酸無水物は、通常のショッテン−バウマン反応
により得られ、これを通常単離することなくアミン（１
ｄ）又は（１ｄ′）と反応させることにより一般式（１
ｅ）又は（１ｅ′）の本発明化合物が製造される。上記
ショッテン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行
なわれる。用いられる塩基性化合物としては、ショッテ
ン−バウマン反応に慣用の化合物例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−
ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）
等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等が挙げ
られる。該反応は、通常−２０〜１００℃程度、好まし
くは０〜５０℃程度において行なわれ、反応時間は５分
〜１０時間程度、好ましくは５分〜２時間程度である。
得られた混合酸無水物とアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）
との反応は通常−２０〜１５０℃程度、好ましくは１０
〜５０℃程度において行なわれ、反応時間は５分〜１０
時間程度、好ましくは５分〜５時間程度である。混合酸
無水物法は一般に溶媒中で行なわれる。用いられる溶媒
としては混合酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可
能であり、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジ
クロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エ
チル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等の非プロトン性極性溶媒等又は之等の混合溶媒等が挙
げられる。混合酸無水物法において使用されるアルキル
ハロカルボン酸としては例えばクロロ蟻酸メチル、ブロ
モ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、
クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。該法におけるカ
ルボン酸（７）又は（７ａ）とアルキルハロカルボン酸
とアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）の使用割合は、通常等
モルずつとするのがよいが、アミン（１ｄ）又は（１
ｄ′）に対してアルキルハロカルボン酸及びカルボン酸
（７）又は（７ａ）はそれぞれ１〜１．５倍モル量程度
の範囲内で使用することができる。

【００７７】また前記その他の方法（ニ）の内で、カル
ボン酸ハライドにアミン（１ｄ）又は（１ｄ′）を反応
させる方法を採用する場合、該反応は塩基性化合物の存
在下に、適当な溶媒中で行なわれる。用いられる塩基性
化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば上
記ショッテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物
の他に、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることができ
る。また用いられる溶媒としては、例えば上記混合酸無
水物法に用いられる溶媒の他に、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブ
タノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のア
ルコール類、アセトニトリル、ピリジン、アセトン等を
挙げることができる。アミン（１ｄ）又は（１ｄ′）と
カルボン酸ハライドとの使用割合としては、特に限定が
なく広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者に対
して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜５倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常−２０
〜１８０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度にて行な
われ、一般に５分〜３０時間程度で反応は完結する。

【００７８】更に上記反応式−５に示すアミド結合生成
反応は、カルボン酸（７）又は（７ａ）とアミン（１
ｄ）又は（１ｄ′）とを、トリフェニルホスフィン、ジ
フェニルホスフィニルクロリド、フェニル−Ｎ−フェニ
ルホスホラミドクロリデート、ジエチルクロロホスフェ
ート、シアノリン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−
オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド等のリン化
合物の縮合剤の存在下に反応させる方法によっても実施
することができる。

【００７９】該反応は、上記カルボン酸ハライドにアミ
ン（１ｄ）又は（１ｄ′）を反応させる方法で用いられ
る溶媒及び塩基性化合物の存在下に、通常−２０〜１５
０℃程度、好ましくは０〜１００℃程度付近にて行なわ
れ、一般に５分〜３０時間程度にて反応は終了する。縮
合剤及びカルボン酸（７）又は（７ａ）の使用量はアミ
ン（１ｄ）又は（１ｄ′）に対してそれぞれ少なくとも
等モル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量程度使用
するのがよい。

【００８０】［反応式−６］

【００８１】

【化２９】

【００８２】

【化３０】

【００８３】［式中Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ³ 、Ｘ¹ 、Ｂ、Ａ及
びカルボスチリル骨格の３，４−位の結合は前記に同
じ。Ｒ^4'は水素原子を示す。ｐは０又は１〜３の整数を
示す。Ｒ^5aはトリサイクロ［３．３．１．１］デカニル
基、トリサイクロ［３．３．１．１］デカニル低級アル
キル基、ハロゲン置換低級アルキル基、低級アルコキシ
カルボニル低級アルカノイルオキシ低級アルキル基又は
低級アルケニル基を示す。Ｒ¹¹は低級アルコキシ基又は
低級アルキル基を有することのあるアミノ基を示す。Ｒ
¹²は低級アルキル基を示す。Ｒ¹³は水素原子又は低級ア
ルキル基を示す。ｐ' 及びｐ''はそれぞれ１〜３の整数
を示す。但しｐ＋ｐ' 及びｐ＋ｐ''は３以下の整数とす
る。］一般式（１ｆ）の化合物と一般式（７ｂ）の化合
物との反応、一般式（１ｈ）の化合物と一般式（８）の
化合物との反応及び一般式（１ｈ′）の化合物と一般式
（８）の化合物は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性
化合物の存在下又は不存在下にて行なわれる。用いられ
る不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエ
ーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、ブタノール等の低級アルコール類、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、酢酸、酢酸エチル、アセトン、ア
セトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げること
ができる。また塩基性化合物としては例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の金属水酸化物、水素化ナトリウム、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、
エチル−ジイソプロピルアミン、ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．
３．０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシク
ロ〔５．４．０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−
ジアザビシクロ〔２．２．２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）
等の有機塩基等を挙げることができる。一般式（１
ｆ）、（１ｈ）又は（１ｈ′）の化合物と一般式（７
ｂ）又は（８）の化合物との使用割合としては、特に限
定がなく広い範囲で適宜選択すればよいが、前者に対し
て後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜
５倍モル量程度用いるのがよい。該反応は通常０〜２０
０℃程度、好ましくは０〜１７０℃程度にて行なわれ、
一般に３０分〜３０時間程度で反応は終了する。

【００８４】また、一般式（１ｉ）又は（１ｉ′）にお
いてＲ¹²が低級アルキル基である化合物は、化合物（１
ｈ）又は（１ｈ′）と下記化合物 Ｒ¹⁴−ＣＯ−Ｒ¹⁵ （９） ［Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵はそれぞれ水素原子又は低級アルキル基
を示す。］とを反応させることによっても、それぞれ得
ることができる。

【００８５】該反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、還元
剤の存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒として
は例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、アセトニトリル、ギ酸、酢酸、ジ
オキサン、ジエチルエーテル、ジグライム、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、又は之等の混合溶媒を例示で
きる。還元剤としては例えばギ酸、ギ酸ナトリウム等の
脂肪酸アルカリ金属塩、水素化硼素ナトリウム、水素化
シアノ硼素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等
の水素化還元剤、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、
酸化白金、白金黒、ラネーニッケル等の接触還元剤等を
例示できる。

【００８６】還元剤としてギ酸を使用する場合、反応温
度は通常室温〜２００℃程度、好ましくは５０〜１５０
℃程度付近が適当であり、反応は１〜１０時間程度にて
終了する。ギ酸の使用量は化合物（１ｈ）又は（１
ｈ′）に対して大過剰量使用するのがよい。

【００８７】また水素化還元剤を使用する場合、反応温
度は通常−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜７０℃
程度が適当であり、３０分〜１２時間程度で反応は完結
する。還元剤の使用量は、化合物（１ｈ）又は（１
ｈ′）に対して通常等モル〜２０倍モル量程度、好まし
くは１〜６倍モル量程度とするのがよい。特に還元剤と
して水素化アルミニウムリチウムを使用する場合、溶媒
としてジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類を使用するのが好ま
しい。

【００８８】更に接触還元剤を用いる場合は、通常常圧
〜２０気圧程度、好ましくは常圧〜１０気圧程度の水素
雰囲気中で、又はギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキ
セン、抱水ヒドラジン等の水素供与剤の存在下で、通常
−３０〜１００℃程度、好ましくは０〜６０℃程度の温
度で反応を行なうのがよく、通常１〜１２時間程度で反
応は終了する。接触還元剤の使用量としては化合物（１
ｈ）又は（１ｈ′）に対して通常０．１〜４０重量％、
好ましくは１〜２０重量％程度とするのがよい。

【００８９】また化合物（９）の使用量としては化合物
（１ｈ）又は（１ｈ′）に対して通常少なくとも等モル
量、好ましくは等モル〜大過剰量とするのがよい。

【００９０】［反応式−７］

【００９１】

【化３１】

【００９２】［式中Ｘ、Ｙ、ｐ、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
ｐ' 、ｐ''、Ｂ、Ｘ¹ 及びカルボスチリル骨格の３，４
−位結合は前記に同じ。］化合物（１ｊ）と化合物（１
０）との反応は、前記反応式−６に示した化合物（１
ｆ）と化合物（７ｂ）との反応と同様の条件下に実施す
ることができる。

【００９３】［反応式−８］

【００９４】

【化３２】

【００９５】［式中Ｒ、Ｙ及びＸ¹ は前記に同じ。］一
般式（１ｌ）の化合物の閉環反応は、一般にフリーデル
−クラフツ反応と呼ばれるものであり、この反応は適当
な溶媒中、ルイス酸の存在下で行なうことができる。用
いられる溶媒としてはこの種の反応に慣用される各種の
もの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロロベン
ゼン、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエ
タン、テトラクロロエタン等を例示できる。またルイス
酸としても従来使用されている各種のものをいずれも使
用でき、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、
塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等を例示でき
る。ルイス酸の使用量は適宜決定すればよく特に限定さ
れるものではないが、通常一般式（１ｌ）の化合物に対
して２〜６倍モル程度、好ましくは３〜４倍モル量程度
が用いられる。反応温度は適宜選択され特に限定はない
が、通常２０〜２００℃程度、好ましくは４０〜１８０
℃程度とするのがよい。該反応の反応時間は原料、触
媒、反応温度等により異なり一概には言えないが、通常
０．５〜６時間程度にて反応は完結する。また反応系内
に食塩を添加すると反応が有利に進行する。

【００９６】［反応式−９］

【００９７】

【化３３】

【００９８】［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ³ 、ｎ、ｐ、ｐ' 、ｐ''
及びカルボスチリル骨格の３，４−位結合は前記に同
じ。Ｒ^3aは低級アルケニルオキシ基を示す。Ｒ^3bはオキ
シラニル置換低級アルコキシ基を示す。Ｒ^3cは置換基と
して基−ＮＲ⁴ Ｒ⁵ （Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記に同じ）及び
水酸基を有する低級アルコキシ基を示す。ｐ''' は１〜
３の整数を示す。但しｐ＋ｐ''' は３以下の整数とす
る。］化合物（１１）を化合物（１２）に導く反応は、
適当な溶媒中酸化剤の存在下に行なわれる。ここで使用
される溶媒としては、例えば水、ギ酸、酢酸、トリフル
オロ酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等のアル
コール類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン
化炭化水素類又はこれらの混合溶媒等を例示できる。使
用される酸化剤としては、例えば過ギ酸、過酢酸、過ト
リフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、
ｏ−カルボキシ過安息香酸等の過酸、過酸化水素、メタ
過沃素酸ナトリウム、重クロム酸、重クロム酸ナトリウ
ム、重クロム酸カリウム等の重クロム酸塩、過マンガン
酸、過マンガン酸カリウム、過マンガン酸ナトリウム等
の過マンガン酸塩、四酢酸鉛等の鉛塩等が挙げられる。
酸化剤は、通常出発原料に対して少なくとも等モル、好
ましくは等モル〜２倍モル量使用するのがよい。上記反
応は、通常０〜４０℃、好ましくは０℃〜室温付近にて
行なわれ、１〜１５時間程度で終了する。

【００９９】また化合物（１２）と化合物（１３）との
反応は、前記反応式−６の化合物（１ｆ）と化合物（７
ｂ）との反応と同様の条件下に行なうことができる。

【０１００】出発原料である化合物（２）は、例えば以
下の反応式−１０及び反応式−１１に示す方法により製
造され得る。

【０１０１】［反応式−１０］

【０１０２】

【化３４】

【０１０３】［式中Ｒ² 、Ｙ、ｎ及びＤは前記に同
じ。］化合物（１５）と化合物（１６）との反応は、前
記反応式−６における化合物（１ｈ）と化合物（９）と
の反応と同様の条件下に行なわれる。

【０１０４】化合物（１７）と化合物（１８）との反応
は、前記反応式−５における化合物（１ｄ）と化合物
（７）との反応と同様の条件下に行なわれる。

【０１０５】［反応式−１１］

【０１０６】

【化３５】

【０１０７】［式中Ｒ¹ 、Ａ、Ｙ、ｎ及びＤは前記に同
じ。］化合物（１９）と化合物（１８）との反応は、前
記化合物（１７）と化合物（１８）との反応と同様の条
件下に行なわれる。

【０１０８】出発原料として用いられる化合物（４）
は、例えば下記反応式−１２に示す方法により製造され
る。

【０１０９】［反応式−１２］

【０１１０】

【化３６】

【０１１１】［式中Ｒ² 、Ｙ及びｎは前記に同じ。］化
合物（２１）と化合物（２２）との反応は、前記反応式
−１０における化合物（１５）と化合物（１６）との反
応と同様の条件下に行なわれる。

【０１１２】出発原料として用いられる化合物（１ｌ）
は、例えば下記反応式−１３に示す方法により製造され
る。

【０１１３】［反応式−１３］

【０１１４】

【化３７】

【０１１５】［式中Ｒ、Ｙ及びＸ¹ は前記に同じ。］化
合物（２３）と化合物（２４）との反応は、前記反応式
−１０における化合物（１７）と化合物（１８）との反
応と同様の条件下に行なわれる。

【０１１６】［反応式−１４］

【０１１７】

【化３８】

【０１１８】［式中Ｒ、Ｙ及びＸ¹ は前記に同じ。Ｒ¹⁶
はフェニル基を示す。Ｒ¹⁷は低級アルコキシカルボニル
基を示す。］化合物（２５）と化合物（２６）との反応
は、塩基性化合物の存在下、適当な溶媒中で行なわれ
る。用いられる塩基性化合物としては、金属ナトリウ
ム、金属カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、
ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウ
ムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート類、メチルリチ
ウム、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウ
ムジイソプロピルアミド等のアルキル及びアリールリチ
ウム又はリチウムアミド類、ピリジン、ピペリジン、キ
ノリン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
等の有機塩基等を例示できる。溶媒としては、反応に影
響を与えないものであればいずれも使用できるが、例え
ばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、モノグライム、ジグライム等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ｎ−ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素
類、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン
類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性
極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等のアルコール類等が挙げられる。反応温度は、通常−
８０〜１５０℃、好ましくは−８０〜１２０℃付近とす
るのがよく、一般に０．５〜１５時間程度で反応は終了
する。

【０１１９】化合物（２７）の環化反応は、接触還元触
媒の存在下、塩基性化合物又は酸の存在下又は非存在
下、好ましくは酸の存在下、適当な溶媒中で還元するこ
とにより行なわれる。ここで使用される塩基性化合物と
しては、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、
ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、
ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を例示でき、
酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸、酢酸等の
有機酸等やこれらの混合酸等を例示できる。また用いら
れる溶媒としては、例えば水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブ
タノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のア
ルコール類、ピリジン、アセトン、メチレンクロリド、
クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、メチルアセテート、エチルア
セテート等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等やこれらの混合溶媒等を例示できる。接触還元触
媒としては、前記反応式−１の化合物（１ａ）の還元に
用いた触媒をいずれも使用することができる。該反応
は、通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｍ² 程度の加圧下、好まし
くは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ² 程度の加圧下、通常０〜２
００℃、好ましくは室温〜１５０℃付近にて行なわれ、
一般に１〜１０時間程度にて終了する。接触還元触媒
は、化合物（２７）に対して一般に０．０２〜１倍重量
程度用いるのがよい。

【０１２０】［反応式−１５］

【０１２１】

【化３９】

【０１２２】［式中Ｒ² 、Ｙ及びｎは前記に同じ。］化
合物（２８）と化合物（１６）との反応は、前記反応式
−１０における化合物（１５）と化合物（１６）との反
応と同様の反応条件下にて行なわれる。

【０１２３】化合物（２９）を化合物（２５ａ）に導く
反応は、適当な溶媒中又は無溶媒中、酸化剤の存在下に
行なわれる。ここで使用される溶媒としては、前述の芳
香族炭化水素類、低級アルコール類、ハロゲン化炭化水
素類、エーテル類、ジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性溶
媒等を例示できる。また使用される酸化剤としては、無
水酢酸−ジメチルスルホキシド、五酸化リン−ジメチル
スルホキシド、三酸化イオウ・ピリジン錯塩−ジメチル
スルホキシド、ジシクロヘキシルカルボジイミド−ジメ
チルスルホキシド、オキザリルクロリド−ジメチルスル
ホキシド、クロム酸、クロム酸−ピリジン錯体、クロム
酸−２ピリジン錯体等のクロム酸錯体、二酸化マンガン
等を例示できる。またオキザリルクロリド−ジメチルス
ルホキシドを酸化剤として使用する場合には、前記反応
式−５における化合物（１ｄ）とカルボン酸ハライドと
の反応の際に用いられる塩基性化合物を反応系内に添加
するのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃、好ましく
は室温〜１００℃付近にて１〜３０時間程度にて終了す
る。酸化剤の使用量は、化合物（２９）に対して通常等
モル〜２０倍モル量、好ましくは等モル〜１５倍モル量
とするのがよい。

【０１２４】［反応式−１６］

【０１２５】

【化４０】

【０１２６】［式中Ｒ、Ｘ、Ｙ及びｎは前記に同じ。］
化合物（３０）と化合物（３１）との反応は、前記反応
式−４における化合物（５）と化合物（６）との反応と
同様の条件下で行なわれる。該反応においては、一酸化
銅を用いると、反応はより有利に進行する。

【０１２７】化合物（３２）を化合物（２９）に導く反
応は、化合物（３２）を還元することにより行なわれ
る。上記還元反応には、水素化還元剤を用いる還元法が
好適に利用される。用いられる水素化還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリ
ウム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は原料化合物
に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜１５倍
モルの範囲である。この還元反応は、通常適当な溶媒、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、ジグライム等のエ
ーテル類やこれらの混合溶媒等を用い、通常約−６０〜
１５０℃、好ましくは−３０〜１００℃にて、約１０分
間〜５時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化
アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合には、テ
トラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピル
エーテル、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよ
い。

【０１２８】［反応式−１７］

【０１２９】

【化４１】

【０１３０】［式中Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐ、ｐ' 、
ｐ''、Ｘ¹ 及びカルボスチリル骨格の３，４−位結合は
前記に同じ。Ｒ¹⁸は低級アルキル基、基−ＢＲ⁴ Ｒ
⁵ （Ｂ、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は前記に同じ）並びに置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるアミノカルボニル
オキシ基及び基−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前記に同
じ）を２個有する低級アルキル基を示す。］この反応
は、前記反応式−６における化合物（１ｆ）と化合物
（７ｂ）との反応と同様の条件下に行なわれる。また該
反応系内には、沃化ナトリウム、沃化カリウム等のアル
カリ金属ハロゲン化物を添加してもよい。

【０１３１】［反応式−１８］

【０１３２】

【化４２】

【０１３３】［式中Ｒ³ 、Ｘ、Ｙ、ｎ、ｐ、ｐ' 、
ｐ''、Ｂ、Ｒ⁴ 、Ｘ¹ 及びカルボスチリル骨格の３，４
−位結合は前記に同じ。Ｒ^5bは水酸基置換低級アルキル
基を示す。Ｒ^5cは低級アルコキシカルボニル低級アルカ
ノイルオキシ低級アルキル基を示す。Ｒ¹⁹は低級アルコ
キシカルボニル低級アルカノイル基を示す。］化合物
（３５）と化合物（３６）との反応は、前記反応式−６
の化合物（１ｆ）と化合物（７ｂ）との反応と同様の条
件下に行なわれる。

【０１３４】［反応式−１９］

【０１３５】

【化４３】

【０１３６】［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ³ 、ｐ、ｐ' 、ｐ''、ｎ
及びカルボスチリル骨格の３，４−位結合は前記に同
じ。Ｒ²⁰は置換基として水酸基及び基−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （Ｒ
⁷及びＲ⁸ は前記に同じ）を２個有する低級アルコキシ
基を示す。Ｒ²¹は低級アルキル基を示す。Ｒ²²は置換基
として低級アルキル基を有することのあるアミノカルボ
ニルオキシ基及び基−ＮＲ⁷ Ｒ⁸ （Ｒ⁷ 及びＲ⁸ は前記
に同じ）を示す。］化合物（３７）と化合物（３８）と
の反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下、好まし
くは非存在下に、適当な溶媒中又は無溶媒下で行なわれ
る。ここで使用される溶媒及び塩基性化合物は、前記反
応式−５のカルボン酸ハライドにアミン（１ｄ）を反応
させる方法で用いられる溶媒及び塩基性化合物をいずれ
も使用することができる。化合物（３８）の使用量とし
ては、化合物（３７）に対して通常等モル〜５倍モル量
程度、好ましくは等モル〜３倍モル量程度とするのがよ
い。該反応は通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜
１５０℃程度付近の温度で、通常５分〜３０時間程度を
要して行なわれる。該反応には三弗化硼素エチルエーテ
ル等の硼素化合物を添加してもよい。

【０１３７】［反応式−２０］

【０１３８】

【化４４】

【０１３９】［式中Ｘ、Ｙ、Ｒ³ 、Ｂ、ｐ、ｐ' 、ｐ''
及びカルボスチリル骨格の３，４−位結合は前記に同
じ。Ｒ^6aはアミノ基を示す。Ｒ^6bは置換基としてハロゲ
ン原子を１〜３個有することのある低級アルカノイル基
置換アミノ基を示す。Ｒ²³は置換基としてハロゲン原子
を１〜３個有することのある低級アルカノイル基を示
す。］化合物（１ｐ）と化合物（３９）との反応は、前
記反応式−５の化合物（１ｄ）と化合物（７）との反応
と同様の条件下に行なわれる。

【０１４０】化合物（１ｐ）と化合物（４０）との反応
は、無溶媒又は適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下も
しくは非存在下、好ましくは存在下に行なわれる。上記
において適当な溶媒としては例えば前述した芳香族炭化
水素類、メタノール、エタノール、プロパノール等の低
級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の他、クロロホルム、塩化メチレン等のハロ
ゲン化炭化水素類、アセトン、ピリジン等を使用でき
る。塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、
ピリジン等の第三級アミン類、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水素化ナトリウム等を例示できる。上記反
応はまた酢酸等の溶媒中、硫酸等の鉱酸の存在下に実施
することもできる。化合物（４０）の使用量は、化合物
（１ｐ）に対して等モル量以上、好ましくは等モル〜１
０倍モル量程度とすればよい。上記反応は通常０〜２０
０℃程度、好ましくは０〜１５０℃程度下に、０．５〜
１５時間程度で完結する。

【０１４１】化合物（１ｑ）の加水分解反応は、適当な
溶媒中又は無溶媒で、酸又は塩基性化合物の存在下に実
施することができる。用いられる溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、アセトン、メチルエチルケトン等のケ
トン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸、ギ酸
等の脂肪酸類、之等の混合溶媒等を挙げることができ
る。酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱
酸やギ酸、酢酸、芳香族スルホン酸等の有機酸等を挙げ
ることができ、また塩基性化合物としては、例えば炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の金属炭酸塩や水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水
酸化物等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜
２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適
に進行し、一般に０．５〜２５時間程度で終了する。

【０１４２】［反応式−２１］

【０１４３】

【化４５】

【０１４４】［式中Ｒ、Ｙ及びカルボスチリル骨格の
３，４−位の結合は前記に同じ。］化合物（１ｃ）と五
硫化リン又はローソン試薬との反応は、通常の不活性溶
媒、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベン
ゼン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の溶媒
中で行なわれる。五硫化リン又はローソン試薬の使用量
は、化合物（１ｃ）に対して通常０．２倍モル〜大過剰
量、好ましくは０．４〜２倍モルとするのがよい。反応
温度は通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃、反応時間は０．５〜５０時間である。

【０１４５】尚、出発原料の化合物（１ｄ）、（１
ｆ）、（１ｊ）、（１１）、（３３）、（３５）及び
（３７）は、例えば適当な出発原料を用いて反応式−１
〜反応式−５に示された各種反応を用いることにより容
易に製造され得る。

【０１４６】本発明の一般式（１）の化合物において、
Ｒ³ がチオモルホリノ基又は１−オキソチオモルホリノ
基；ピロリジニル置換低級アルキルチオ基又はピロリジ
ニル置換低級アルキルスルフィニル基を示す化合物の場
合、該化合物を酸化することにより、それぞれ対応する
Ｒ³ が１−オキソチオモルホリノ基もしくは１，１−ジ
オキソチオモルホリノ基又は１，１−ジオキソチオモル
ホリノ基；ピロリジニル置換低級アルキルスルフィニル
基もしくはピロリジニル置換低級アルキルスルホニル基
又はピロリジニル置換低級アルキルスルホニル基である
化合物に誘導することができる。

【０１４７】上記酸化反応は、適当な溶媒中酸化剤の存
在下に行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例
えば水、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸、メ
タノール、エタノール等のアルコール類、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類又は之等
の混合溶媒等を例示できる。使用される酸化剤として
は、例えば過ギ酸、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安
息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｏ−カルボキシ過安息
香酸等の過酸、過酸化水素、メタ過沃素酸ナトリウム、
重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム酸カリウ
ム等の重クロム酸塩、過マンガン酸、過マンガン酸カリ
ウム、過マンガン酸ナトリウム等の過マンガン酸塩、四
酢酸鉛等の鉛塩等が挙げられる。酸化剤は、通常出発原
料に対して少なくとも等モル、好ましくは等モル〜２倍
モル量使用するのがよい。尚、チオモルホリノ基を１，
１−ジオキソチオモルホリノ基又はピロリジニル置換低
級アルキルチオ基をピロリジニル置換低級アルキルスル
ホニル基に導く酸化反応の場合には、酸化剤の使用量を
出発原料に対して少なくとも２倍モル、好ましくは２〜
４倍モルとするのがよい。上記反応は、通常−４０〜４
０℃、好ましくは−４０℃〜室温付近にて行なわれ、１
０分〜１０時間程度で終了する。

【０１４８】上記一般式（１）において、Ｒ³ がニトロ
基を少なくとも一つ有するフェニルチオ基である化合物
の場合、該化合物を還元することにより対応するＲ³ が
アミノ基を少なくとも一つ有するフェニルチオ基である
化合物に誘導することができる。

【０１４９】上記還元反応は、例えば適当な溶媒中接
触還元触媒を用いて還元するか又は適当な不活性溶媒
中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩と
アルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて還元することにより行な
われる。

【０１５０】の還元触媒を用いる場合、使用される溶
媒としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル
等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非
プロトン性極性溶媒等が挙げられる。使用される接触還
元触媒としては、例えばパラジウム、パラジウム−黒、
パラジウム−炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラ
ネーニッケル等が挙げられる。触媒は、出発原料に対し
て一般に０．０２〜１倍重量程度用いるのがよい。反応
温度は、通常−２０〜１５０℃付近、好ましくは０〜１
００℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよ
く、該反応は一般に０．５〜１０時間程度で終了する。

【０１５１】またの方法を用いる場合、鉄、亜鉛、錫
もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫
酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アン
モニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活性溶媒
としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条件として
は、用いられる還元剤によって適宜選択すればよく、例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有
利には０℃〜室温付近、０．５〜１０時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤は、原料化合物に対して少なくと
も等モル量、通常は等モル〜５倍モル量用いられる。

【０１５２】上記一般式（１）の化合物において、Ｒ³
が少なくとも一つの窒素原子上が水素原子である複素環
基である化合物に、一般式 Ｒ¹⁸Ｘ¹ （３４） ［式中Ｒ¹⁸及びＸ¹ は前記に同じ。］ で表わされる化合物又は一般式 Ｒ¹⁴ＣＯＲ¹⁵ （９） ［式中Ｒ¹⁴及びＲ¹⁵は前記に同じ。］で表わされる化合
物を、前記反応式−６における化合物（１ｆ）と化合物
（７ｂ）との反応又は化合物（１ｈ）と化合物（８）と
の反応と同様の条件下に反応させることにより、Ｒ³ が
少なくとも一つの窒素原子上が低級アルキル基である化
合物に導くことができる。

【０１５３】本発明に有効成分として用いられる化合物
（１）の内、酸性基を有する化合物は、薬理的に許容し
得る塩基性化合物と塩を形成し得る。かかる塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化
物、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ
金属炭酸塩又は重炭酸塩、ナトリウムメチラート、カリ
ウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート等を例示
することができる。また、本発明において有効成分とす
る化合物（１）中、塩基性を有する化合物は、通常の薬
理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。かかる酸
としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸等の無
機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン
酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息
香酸等の有機酸を例示することができる。尚、上記化合
物（１）には、立体異性体、光学異性体が包含される
が、之等も同様に有効成分化合物として用いることがで
きる。

【０１５４】上記各反応工程式に示される方法により得
られる目的とする化合物は、通常の分離手段により反応
系内より分離され、更に精製することができる。この分
離及び精製手段としては、例えば蒸留法、再結晶法、カ
ラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィ
ー、ゲルクロマトグラフィー、親和クロマトグラフィ
ー、プレパラティブ薄層クロマトグラフィー、溶媒抽出
法等を採用することができる。

【０１５５】かくして得られる有効成分化合物は、バソ
プレシン拮抗剤として有効であり、該拮抗剤は、一般的
な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される
充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来より
よく知られている各種のものを広く使用することができ
る。その例としては、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウ
ム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオ
リン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノ
ール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプ
ン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セ
ラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニ
ルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナ
トリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白
糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑
制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウ
ム等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、
デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状
ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ
酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等を使用でき
る。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、
例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコ
ーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用できる。その例として
は、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化
植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として従来公知のも
のを広く使用できる。その例としては、例えばポリエチ
レングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アル
コールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等
を挙げることができる。カプセル剤は常法に従い通常有
効成分化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬
質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製さ
れる。注射剤として調製される場合、液剤、乳剤及び懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これらの形態に成形するに際しては、希釈剤としてこの
分野において慣用されているものをすべて使用でき、例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。な
お、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食
塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せ
しめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化
剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有させることもできる。

【０１５６】本発明のバソプレシン拮抗剤中に含有され
るべき有効成分化合物の量としては、特に限定されず広
範囲から適宜選択されるが、通常製剤組成物中に約１〜
７０重量％、好ましくは約５〜５０重量％とするのがよ
い。

【０１５７】本発明バソプレシン拮抗剤の投与方法は特
に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例え
ば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセ
ル剤の場合には、経口投与される。また注射剤の場合に
は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合
して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。

【０１５８】本発明バソプレシン拮抗剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り適宜選択されるが、通常有効成分化合物の量が、一日
当り体重１ｋｇ当り、約０．６〜５０ｍｇ程度とするの
が良い。また投与単位形態の製剤中には、有効成分化合
物が約１０〜１０００ｍｇの範囲で含有されるのが望ま
しい。

【０１５９】

【実施例】以下、本発明を更に詳細に説明するため、本
発明バソプレシン拮抗剤の製剤例を挙げ、次いで該製剤
に配合される有効成分化合物の製造のための原料化合物
の製造例を参考例として、また上記有効成分化合物の製
造例を実施例として挙げ、更に有効成分化合物の試験例
を挙げる。

【０１６０】製剤例１ １−｛１−［４−（３−ヒドロキシ−４−アリルアミノブトキシ） ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロ カルボスチリル １５０ｇ アビセル（商標名，旭化成社製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ エタノール ４０ｇ 本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及び
ステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０mm
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びエタノールからなるフイルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フイルムコーティング錠を製造
する。

【０１６１】製剤例２ １−［１−｛４−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）ペンチル オキシ］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロ カルボスチリル １５０ｇ クエン酸 １．０ｇ ラクトース ３３．５ｇ リン酸二カルシウム ７０．０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０．０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５．０ｇ ポリビニルピロリドン １５．０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４．５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５．０ｇ コーンスターチ ３０．０ｇ 乾燥ステアリン酸ナトリウム ３．０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３．０ｇ エタノール 適量 本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸
二カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸
ナトリウムを混合する。

【０１６２】上記混合物をＮo.６０スクリーンでふる
い、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００及
び同６０００を含むアルコール製溶液で湿式粒状化す
る。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペースト
状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が形
成されるまで混合を続ける。混合物をＮo.１０スクリー
ンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１
２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮo.１６スクリーン
でふるい、乾燥ラウリンル硫酸ナトリウム及び乾燥ステ
アリン酸マグネシウムを加えて混合し、打錠機で所望の
形状に圧縮する。

【０１６３】上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し、湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を
被覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行
なう。錠剤を完全に丸く且つ平滑にするために更に下塗
り層及び平滑被覆が適用される。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤にする。

【０１６４】製剤例３ １−｛１−［４−（５−メチルアミノカルボニルオキシ−６−ジメチル アミノヘキシルオキシ）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝− ３，４−ジヒドロカルボスチリル ５ｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １０．０ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水に
溶解させる。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記
溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加
えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを
用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製
する。

【０１６５】参考例１ １−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩５ｇ及びローソン試薬^* ３．８ｇをトル
エン２０ｍｌに分散させ、４０時間加熱還流した。反応
物に水を加えた後、塩酸を加えて酸性とし、有機層を分
離した。水層に水酸化ナトリウムを加えて塩基性とし、
クロロホルムで抽出、炭酸ナトリウムで乾燥後、ｎ−ヘ
キサンを加えて結晶化させた。結晶を濾取し、ジクロロ
メタン−ｎ−ヘキサンより再結晶して、１−（４−ピペ
リジニル）−３，４−ジヒドロチオカルボスチリル４．
１ｇを得た。

【０１６６】淡黄色粉末状 ｍｐ．９４〜９７℃ ローソン試薬：

【０１６７】

【化４６】

【０１６８】実施例１ １−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロチオカル
ボスチリル１．１ｇ、４−エトキシ−２−メトキシ安息
香酸１．０５ｇ及びビスオキソオキサゾジニルホスフィ
ニルクロリド１．４ｇをジクロロメタン３０ｍｌに溶解
し、トリエチルアミン１．４ｍｌを加えた後、室温で一
晩攪拌した。反応物に水を加えてクロロホルムで抽出、
炭酸ナトリウムで乾燥した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶出液；酢酸エチル−ｎ−ヘキサン＝
１：１）にて精製して、１−［１−（２−メトキシ−４
−エトキシベンゾイル）−４−ピペリジニル］−３，４
−ジヒドロチオカルボスチリル０．９ｇを得た。

【０１６９】淡黄色不定形¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．４２（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．７９−２．１７（２
Ｈ，ｍ）、２．２６−２．５９（２Ｈ，ｍ）、２．６３
−３．３６（６Ｈ，ｍ）、３．５９−３．６４（１Ｈ，
ｍ）、３．７６−３．９２（３Ｈ，ｍ）、４．０４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．８８−５．０５（１
Ｈ，ｍ）、５．９２−６．１３（１Ｈ，ｍ）、６．４４
−６．５８（２Ｈ，ｍ）、７．０６−７．４５（５Ｈ，
ｍ）。

【０１７０】実施例２ １−（４−ピペリジニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩０．９５ｇ、４−（１−イミダゾリル）
安息香酸０．８０ｇ及びトリエチルアミン１．１ｍｌの
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下ジエチル
クロロホスフェート０．７２ｍｌのジメチルホルムアミ
ド１ｍｌ溶液とトリエチルアミン０．５５ｍｌのジメチ
ルホルムアミド１ｍｌ溶液を順次滴下した。同温度で３
０分間攪拌し、氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、水洗後
硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン：
メタノール＝５０：１）にて精製した。酢酸エチルにて
再結晶し、白色粉末の１−｛１−［４−（１−イミダゾ
リル）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル０．８４ｇを得た。

【０１７１】ｍｐ．１７４〜１７６℃ 適当な出発原料を用い、実施例１又は２と同様にして下
記表１〜表１７に示す化合物を得た。

【０１７２】

【表１】

【０１７３】

【表２】

【０１７４】

【表３】

【０１７５】

【表４】

【０１７６】

【表５】

【０１７７】

【表６】

【０１７８】

【表７】

【０１７９】

【表８】

【０１８０】

【表９】

【０１８１】

【表１０】

【０１８２】

【表１１】

【０１８３】

【表１２】

【０１８４】

【表１３】

【０１８５】

【表１４】

【０１８６】

【表１５】

【０１８７】

【表１６】

【０１８８】

【表１７】

【０１８９】1) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．２３−１．９３（２２Ｈ，ｍ）、２．３５−
３．１２（１４Ｈ，ｍ）、３．８６−４．９６（３Ｈ，
ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８
２−６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．９６−７．３２（４
Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４８（２Ｈ，ｍ）。

【０１９０】2) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．４２−２．０３（２３Ｈ，ｍ）、２．２７（２
Ｈ，ｓ）、２．５０−３．１３（１０Ｈ，ｍ）、３．８
７−４．４０（３Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．４Ｈｚ）、６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．
９７−７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．３３−７．４８（２
Ｈ，ｍ）。

【０１９１】3) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．４０−１．９７（９Ｈ，ｍ）、２．５３−３．
１６（１０Ｈ，ｍ）、３．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．５
Ｈｚ）、３．８３−４．９８（３Ｈ，ｍ）、３．９９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、６．８２−６．９５
（２Ｈ，ｍ）、６．９７−７．３２（４Ｈ，ｍ）、７．
３５−７．４８（２Ｈ，ｍ）。

【０１９２】4) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３８
−１．９３（８Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．
３５−３．１０（１２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，
ｓ）、３．８２−４．９６（３Ｈ，ｍ）、３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、６．８３−７．４６（８Ｈ，ｍ）。

【０１９３】5) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．６５−２．０８（３Ｈ，ｍ）、２．５２−３．
１３（１０Ｈ，ｍ）、３．２７−３．５６（５Ｈ，
ｍ）、３．８３−４．９８（６Ｈ，ｍ）、５．１３−
５．３１（２Ｈ，ｍ）、５．８１−６．０２（１Ｈ，
ｍ）、６．８３−７．４６（８Ｈ，ｍ）。

【０１９４】6) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．４０−１．９２（８Ｈ，ｍ）、２．４３−３．
１２（１２Ｈ，ｍ）、３．２１−３．４２（２Ｈ，
ｍ）、３．６１−３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．８２−
３．９４（３Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ）、５．１０−５．２８（２Ｈ，ｍ）、５．８０
−６．０１（１Ｈ，ｍ）、６．８５−７．４８（８Ｈ，
ｍ）。

【０１９５】7) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．３０−１．６８（６Ｈ，ｍ）、１．６９−２．
１２（８Ｈ，ｍ）、２．１５−２．４０（４Ｈ，ｍ）、
２．４８−３．１２（１１Ｈ，ｍ）、３．８７−５．０
０（３Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、６．８２−６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．９７−
７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．３５−７．４８（２Ｈ，
ｍ）。

【０１９６】8) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．４１−１．９３（１２Ｈ，ｍ）、１．９７（３
Ｈ，ｓ）、２．０８−２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．３８
−３．２９（１２Ｈ，ｍ）、３．７０−５．０８（４
Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、
５．６０−５．７３（１Ｈ，ｍ）、６．８３−６．９２
（２Ｈ，ｍ）、６．９５−７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．
３７−７．４６（２Ｈ，ｍ）。

【０１９７】9) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．００（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５
−１．９７（８Ｈ，ｍ）、２．４０−３．１０（１８
Ｈ，ｍ）、３．９０−５．０３（４Ｈ，ｍ）、３．９９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、６．８２−６．９５
（２Ｈ，ｍ）、６．９８−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．
４６−７．５０（２Ｈ，ｍ）。

【０１９８】10) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．０５−２．１０（４Ｈ，ｍ）、２．５５−３．
００（７Ｈ，ｍ）、３．４０−４．１５（９Ｈ，ｍ）、
４．６５−４．８０（１Ｈ，ｍ）、６．３５−６．５０
（２Ｈ，ｍ）、６．９０−７．３０（５Ｈ，ｍ）。

【０１９９】11) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．６５−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．６５−３．
００（５Ｈ，ｍ）、３．０５−４．４０（１２Ｈ，
ｍ）、６．４０−６．５５（２Ｈ，ｍ）、６．９０−
７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１０−７．３０（３Ｈ，
ｍ）。

【０２００】12) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．６５−２．１５（２Ｈ，ｍ）、２．５５−３．
０５（５Ｈ，ｍ）、２．９９（６Ｈ，ｓ）、３．３５−
４．５０（６Ｈ，ｍ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）、６．９０−７．１０（２Ｈ，ｍ）、７．１０
−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ）。

【０２０１】13) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．３７−１．６３（６Ｈ，ｍ）、１．６８−２．
１７（８Ｈ，ｍ）、２．３０−２．４１（２Ｈ，ｍ）、
２．５２−３．１０（１０Ｈ，ｍ）、３．７０−５．０
４（４Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈ
ｚ）、６．３５−６．５０（１Ｈ，ｍ）、６．８５−
６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．９８−７．３１（４Ｈ，
ｍ）、７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ）。

【０２０２】14) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．７−１．９（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．０（８
Ｈ，ｍ）、３．０５−３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．９−
４．０（４Ｈ，ｍ）、３．８−５．１（３Ｈ，ｍ）、
６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０−７．
３（４Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ）。

【０２０３】15) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．３−２．２（１２Ｈ，ｍ）、２．３−３．３
（１６Ｈ，ｍ）、３．６−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．２
５−４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．７−５．１（１Ｈ，
ｍ）、７．０−７．３５（４Ｈ，ｍ）、７．６２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ）。

【０２０４】16) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．２−２．１（１２Ｈ，ｍ）、２．３−３．２５
（１６Ｈ，ｍ）、３．６−３．８５（１Ｈ，ｍ）、４．
２−４．４（１Ｈ，ｍ）、４．８−５．１（１Ｈ，
ｍ）、６．９５−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１５−
７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【０２０５】17) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐ
ｐｍ；１．３−２．１（１２Ｈ，ｍ）、２．３−２．７
（５Ｈ，ｍ）、２．７−３．２（１０Ｈ，ｍ）、３．４
−３．９（２Ｈ，ｍ）、４．１−４．８（２Ｈ，ｍ）、
６．９５−７．１（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．５（７
Ｈ，ｍ）、１０．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）。

【０２０６】18) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐ
ｐｍ；１．５−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．３−３．３
（８Ｈ，ｍ）、３．４−３．８（１Ｈ，ｍ）、４．２−
４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．４５−４．８（１Ｈ，
ｍ）、６．９５−７．１（１Ｈ，ｍ）、７．２−７．４
（１１Ｈ，ｍ）、７．４−７．６（３Ｈ，ｍ）。

【０２０７】19) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．６−１．９（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．２（８
Ｈ，ｍ）、３．５−３．７（３Ｈ，ｍ）、３．７５−
３．９５（３Ｈ，ｍ）、４．２−４．７（１Ｈ，ｍ）、
４．８５−５．０５（１Ｈ，ｍ）、５．０５−５．３
（２Ｈ，ｍ）、５．８−６．０５（１Ｈ，ｍ）、６．８
５−７．３５（７Ｈ，ｍ）。

【０２０８】20) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．６−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．２（８
Ｈ，ｍ）、３．７−４．１（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．
４５（１Ｈ，ｍ）、４．６−５．２（１Ｈ，ｍ）、５．
５−６．８（１Ｈ，ｍ）、６．９５−７．３（６Ｈ，
ｍ）、７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．８
５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。

【０２０９】21) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．７−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．４（８
Ｈ，ｍ）、３．６−４．２（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．
５（１Ｈ，ｍ）、４．５−５．２（１Ｈ，ｍ）、７．０
−７．４（１２Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。

【０２１０】22) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．７−２．１（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．５（１
０Ｈ，ｍ）、３．７−４．２（１Ｈ，ｍ）、４．２−
４．５（１Ｈ，ｍ）、４．６−５．２（１Ｈ，ｍ）、
６．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０Ｈ
ｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．０
Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．
０Ｈｚ）、７．０−７．３（７Ｈ，ｍ）、７．３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。

【０２１１】23) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．７−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．２（８
Ｈ，ｍ）、３．７−４．０（１Ｈ，ｍ）、４．２５−
４．４５（１Ｈ，ｍ）、４．７−５．１（１Ｈ，ｍ）、
７．０−７．４（１３Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．４Ｈｚ）。

【０２１２】24) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．５−
１．９（２Ｈ，ｍ）、１．９−２．１５（０．６Ｈ，
ｍ）、２．２４（１．８Ｈ，ｓ）、２．３３（１．２
Ｈ，ｓ）、２．４−２．９（９Ｈ，ｍ）、２．９５−
３．２（０．４Ｈ，ｍ）、３．３５−３．６（１Ｈ，
ｍ）、４．０−４．３（０．６Ｈ，ｍ）、４．６−４．
９（１．４Ｈ，ｍ）、６．６８（０．６Ｈ，ｓ）、６．
７５−６．９５（０．８Ｈ，ｍ）、６．９５−７．１
（１．６Ｈ，ｍ）、７．１−７．３（１．５Ｈ，ｍ）、
７．３５−７．６５（３．５Ｈ，ｍ）。

【０２１３】25) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．６−２．０（２Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，
ｓ）、２．７−３．４（４Ｈ，ｍ）、３．６５−３．８
（１Ｈ，ｍ）、３．８−４．０（３Ｈ，ｍ）、４．９−
５．１５（１Ｈ，ｍ）、５．２−６．４（１Ｈ，ｍ）、
６．６−７．０（３Ｈ，ｍ）、７．１５−７．４（２
Ｈ，ｍ）、７．４−７．９（４Ｈ，ｍ）。

【０２１４】26) ¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐ
ｍ；１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．７−
２．１（２Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０
Ｈｚ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、２．４−３．１（１０
Ｈ，ｍ）、３．３−３．６（１Ｈ，ｍ）、３．７−４．
１（１Ｈ，ｍ）、４．５−５．２（１Ｈ，ｍ）、６．７
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ）、６．９５−７．２
（３Ｈ，ｍ）、７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

【０２１５】実施例５３ １−［１−｛４−［５−（４−トリフルオロアセチルア
ミノ−１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイ
ル｝−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．８ｇをメタノール４０ｍｌに溶解し、これに
炭酸カリウム０．８ｇを加えて一晩攪拌した。反応液を
濃縮後、水を加え、クロロホルムで抽出し、炭酸ナトリ
ウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）に
て精製し、１−［１−｛４−［５−（４−アミノ−１−
ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイル｝−４−ピ
ペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル１ｇを
得た。

【０２１６】無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．３０−１．
６８（６Ｈ，ｍ）、１．６９−２．１２（８Ｈ，ｍ）、
２．１５−２．４０（４Ｈ，ｍ）、２．４８−３．１２
（１１Ｈ，ｍ）、３．８７−５．００（３Ｈ，ｍ）、
３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．８２−
６．９３（２Ｈ，ｍ）、６．９７−７．３１（４Ｈ，
ｍ）、７．３５−７．４８（２Ｈ，ｍ）。

【０２１７】実施例５４ １−［１−｛４−［５−（４−アミノ−１−ピペリジニ
ル）ペンチルオキシ］ベンゾイル｝−４−ピペリジニ
ル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．６ｇ及び無
水酢酸０．２ｍｌをジクロロメタン２０ｍｌに溶解し、
これにトリエチルアミン０．５６ｍｌ及び１，４−ジメ
チルアミノピリジン２０mgを加えて室温で一晩攪拌し
た。反応物に水を加え、クロロホルムで抽出し、炭酸ナ
トリウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）
にて精製し、１−［１−｛４−［５−（４−アセチルア
ミノ−１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイ
ル｝−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボス
チリル３１０ｍｇを得た。

【０２１８】無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．４１−１．
９３（１２Ｈ，ｍ）、１．９７（３Ｈ，ｓ）、２．０８
−２．２６（２Ｈ，ｍ）、２．３８−３．２９（１２
Ｈ，ｍ）、３．７０−５．０８（４Ｈ，ｍ）、３．９９
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．６０−５．７３
（１Ｈ，ｍ）、６．８３−６．９２（２Ｈ，ｍ）、６．
９５−７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．３７−７．４６（２
Ｈ，ｍ）。

【０２１９】適当な出発原料を用い、実施例５４と同様
にして前記実施例１及び１５の化合物を得た。

【０２２０】実施例５５ １−｛１−［４−（６−ジエチルアミノ−５−ヒドロキ
シヘキシルオキシ）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝
−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．７ｇ及びメチル
イソシアナート０．２４ｍｌをアセトニトリル２０ｍｌ
に溶解し、氷冷下トリフルオロボラン・エチルエーテル
錯体０．３５ｍｌを加えた後、室温で一晩攪拌した。反
応物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）に
て精製し、１−｛１−［４−（６−ジエチルアミノ−５
−メチルアミノカルボニルオキシヘキシルオキシ）ベン
ゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル３１４ｍｇを得た。

【０２２１】無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．００（６
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．４５−１．９７（８
Ｈ，ｍ）、２．４０−３．１０（１８Ｈ，ｍ）、３．９
０−５．０３（４Ｈ，ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．２Ｈｚ）、６．８２−６．９５（２Ｈ，ｍ）、６．
９８−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．４６−７．５０（２
Ｈ，ｍ）。

【０２２２】実施例５６ １−｛１−［４−｛５−［（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］ペンチルオキシ｝ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル０．９ｇ及び塩化エチルマロニル０．２８ｍｌを
ジクロロエタンに溶解し、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン０．４８ｍｌを加えた後、室温で一晩攪拌し
た。反応物を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝２０：
１）にて精製し、１−｛１−［４−｛５−［（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルアセチルオキシエチ
ル）アミノ］ペンチルオキシ｝ベンゾイル］−４−ピペ
リジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル０．２８
ｇを得た。

【０２２３】無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．２８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、１．３８−１．９３（８
Ｈ，ｍ）、２．２８（３Ｈ，ｓ）、２．３５−３．１０
（１２Ｈ，ｍ）、３．３９（２Ｈ，ｓ）、３．８２−
４．９６（３Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ）、４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．８３−
７．４６（８Ｈ，ｍ）。

【０２２４】実施例５７ １−｛１−［４−（４−オキシラニルブトキシ）ベンゾ
イル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル４．６ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、ア
リルアミン１０ｍｌを加えて一晩攪拌した。反応物を濃
縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；
ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）にて精製し、
１−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−アリルアミノ
ヘキシルオキシ）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル２．５ｇを得た。

【０２２５】無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．４０−１．
９２（８Ｈ，ｍ）、２．４３−３．１２（１２Ｈ，
ｍ）、３．２１−３．４２（２Ｈ，ｍ）、３．６１−
３．７６（１Ｈ，ｍ）、３．８２−３．９４（３Ｈ，
ｍ）、３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．１
０−５．２８（２Ｈ，ｍ）、５．８０−６．０１（１
Ｈ，ｍ）、６．８５−７．４８（８Ｈ，ｍ）。

【０２２６】適当な出発原料を用い、実施例５７と同様
にして前記実施例７の化合物を得た。

【０２２７】実施例５８ １−｛１−［４−（５−ブロモペンチルオキシ）ベンゾ
イル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル２ｇ及び４−トリフルオロアセチルアミノピペ
リジン２ｇをジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、
炭酸カリウム２ｇを加えて一晩攪拌した。反応液を水に
注ぎ込み、トルエン−酢酸エチル（１：１）で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出液；ジクロロメタン：メタノール＝５
０：１）にて精製し、１−［１−｛４−［５−（４−ト
リフルオロアセチルアミノ−１−ピペリジニル）ペンチ
ルオキシ］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−３，４
−ジヒドロカルボスチリル２ｇを得た。

【０２２８】無色油状物¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．３７−１．
６３（６Ｈ，ｍ）、１．６８−２．１７（８Ｈ，ｍ）、
２．３０−２．４１（２Ｈ，ｍ）、２．５２−３．１０
（１０Ｈ，ｍ）、３．７０−５．０４（４Ｈ，ｍ）、
４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、６．３５−
６．５０（１Ｈ，ｍ）、６．８５−６．９５（２Ｈ，
ｍ）、６．９８−７．３１（４Ｈ，ｍ）、７．３７−
７．４７（２Ｈ，ｍ）。

【０２２９】適当な出発原料を用い、実施例５８と同様
にして前記実施例２〜１１及び１６の化合物を得た。

【０２３０】実施例５９ １−｛１−［４−（４−チオモルホリニル）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル０．１ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液に−１０〜
−１５℃にてｍ−クロロ過安息香酸０．５２ｇを徐々に
加え、同温にて２０分間攪拌した。反応液に５％炭酸ナ
トリウム水溶液で２回洗浄後、水洗、硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタ
ン：メタノール＝５０：１）にて精製し、メタノールよ
り再結晶して、１−｛１−［４−（１−オキソ−４−チ
オモルホリニル）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル０．６８ｇを得た。

【０２３１】無色粒状 ｍｐ．２４３〜２４５℃ 実施例６０ １−｛１−［４−（４−チオモルホリニル）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．０ｇのクロロホルム３０ｍｌ溶液に−３５〜
−３８℃にてｍ−クロロ過安息香酸１．０ｇを徐々に加
え、−４０℃付近にて３時間攪拌した。反応液に５％炭
酸水素ナトリウム水溶液で２回洗浄後、水洗、硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロ
ホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、酢酸エチ
ルより再結晶して、１−｛１−［４−（１，１−ジオキ
ソ−４−チオモルホリニル）ベンゾイル］−４−ピペリ
ジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル５０ｍｇを
得た。

【０２３２】白色粉末状 ｍｐ．１５０〜１５５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．７−１．９
（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．０（８Ｈ，ｍ）、３．０５
−３．１５（４Ｈ，ｍ）、３．９−４．０（４Ｈ，
ｍ）、３．８−５．１（３Ｈ，ｍ）、６．９１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）、７．０−７．３（４Ｈ，ｍ）、
７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）。

【０２３３】実施例６１ 濃塩酸３．２ｍｌ及びエタノール２ｍｌの混液に、１−
［１−｛４−［２−（２−ニトロフェニル）チオ−１−
イミダゾリル］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロカルボスチリル２．０ｇを加え、水冷
下、２５℃以下で塩化第一錫・２水和物２．７ｇのエタ
ノール４ｍｌ溶液を滴下し、室温で２時間攪拌した。氷
水に注ぎ、水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性とし、ク
ロロホルムで抽出し、水洗後、硫酸ナトリウムで乾燥さ
せた。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール
＝５０：１〜２５：１）にて精製し、メタノールに溶解
後、水約４０ｍｌに攪拌下に滴下し、析出物を濾取、乾
燥し、１−［１−｛４−［２−（２−アミノフェニル）
チオ−１−イミダゾリル］ベンゾイル｝−４−ピペリジ
ニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．６ｇを得
た。

【０２３４】白色粉末状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．７−２．１
（２Ｈ，ｍ）、２．５−３．５（１０Ｈ，ｍ）、３．７
−４．２（１Ｈ，ｍ）、４．２−４．５（１Ｈ，ｍ）、
４．６−５．２（１Ｈ，ｍ）、６．４７（１Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、６．９５
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、
７．０−７．３（７Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．４Ｈｚ）、７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）。

【０２３５】実施例６２ １−｛１−［４−（２−イミダゾリル）ベンゾイル］−
４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル
１．０ｇ及び炭酸カリウム０．３５ｇのジメチルホルム
アミド１０ｍｌ溶液に、氷冷下沃化メチル０．１６ｍｌ
を加え、室温で一晩、更に沃化メチル０．１６ｍｌ及び
炭酸カリウム０．３５ｇを加え、室温で８時間攪拌し
た。氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出、水洗後、硫酸ナト
リウムで乾燥させた。減圧濃縮後、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメ
タン：メタノール＝２５：１）にて精製し、酢酸エチル
より再結晶して、１−｛１−［４−（１−メチル−２−
イミダゾリル）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−
３，４−ジヒドロカルボスチリル０．１５ｇを得た。

【０２３６】無色鱗片状 ｍｐ．１７７〜１７９℃ 実施例６３ 適当な出発原料を用い、実施例１又は２と同様にして１
−［１−（２−メトキシ−４−ジメチルアミノベンゾイ
ル）−４−ピペリジニル］カルボスチリルを得た。

【０２３７】白色粉末状（酢酸エチルより再結晶） ｍｐ．１６５〜１６７℃。

【０２３８】＜薬理試験例＞ 試験１）Ｖ₁ リセプター バインディング アッセイ
（Ｖ₁ recepter binding assay） イチハラ（Ａkira Ｉchihara)の方法［Ｊ．Ｂio．Ｃhe
m., ２５８，９２８３（１９８３）］に準じて調製した
ラット肝臓の膜標本を用いて、［Ｈ］³ −Ａrg−バソプ
レシン（vasopressin ）の５００００ｄｐｍ（２×１０
^-10 Ｍ）膜標本１００ｎｇ試験薬（１０^-7〜１０^-4Ｍ）
を、５ｍＭ ＭｇＣｌ₂ 、１ｍＭ ＥＤＴＡ及び０．１
％ＢＳＡを含む１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ＝
８．０）の総量２５０μｌ中で１０分間、３７℃でイン
キュベーションした。その後、ガラスフィルター（ＧＦ
／Ｆ）を用いて、バソプレシンと結合した膜標本を分離
するために濾過を３回行ない緩衝液５ｍｌにて洗浄し
た。このガラスフィルターを取り出し、液体シンチレー
ション用カクテルと混合し、液体シンチレーションカウ
ンターにて膜と結合した［Ｈ］³ −バソプレシン量を測
定し、阻害率を次式により算出した。

【０２３９】 阻害率（％）＝１００−（Ｃ₁ −Ｂ₁ ／Ｃ₀ −Ｂ₁ ）×１００ Ｃ₁ ；既知量の供試薬剤と［Ｈ］³ −バソプレシンとの
共存下での［Ｈ］³ −バソプレシンの膜に対する結合量 Ｃ₀ ；供試薬剤を除いた時の［Ｈ］³ −バソプレシンの
膜に対する結合量 Ｂ₁ ；過剰のバソプレシン（１０^-6Ｍ）存在下での
［Ｈ］³ −バソプレシンの膜に対する結合量 上記で算出された阻害率が５０％となる供試薬剤の濃度
を求め、これをＩＣ₅₀値とした。

【０２４０】結果を下記表１８に示す。

【０２４１】供試化合物 １．１−［１−｛４−［５−（シクロヘキサンスピロ−
４′−（１−ピペリジニル））ペンチルオキシ］ベンゾ
イル｝−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル ２．１−｛１−［４−（５−トリサイクロ［３．３．
１．１^3.7 ］デカニルアミノペンチルオキシ）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩 ３．１−｛１−［４−（５−トリサイクロ［３．３．
１．１^3.7 ］デカニルメチルアミノペンチルオキシ）ベ
ンゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル ４．１−［１−｛４−［５−（２，２，２−トリフルオ
ロエチルアミノ）ペンチルオキシ］ベンゾイル｝−４−
ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル ５．１−［１−｛４−［５−｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−
エトキシカルボニルアセチルオキシエチル）アミノ｝ペ
ンチルオキシ］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロカルボスチリル ６．１−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−アリルア
ミノヘキシルオキシ）ベンゾイル］−４−ピペリジニ
ル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル ７．１−［１−｛４−［５−（４−アミノ−１−ピペリ
ジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイル｝−４−ピペリジ
ニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル ８．１−［１−｛４−［５−（４−トリフルオロアセチ
ルアミノ−１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾ
イル｝−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル ９．１−［１−｛４−［５−（４−アセチルアミノ−１
−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイル｝−４−
ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル 10．１−｛１−［４−（５−メチルアミノカルボニルオ
キシ−６−ジエチルアミノヘキシルオキシ）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 11．１−［１−（２−メトキシ−４−エトキシベンゾイ
ル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロチオカル
ボスチリル 12．１−｛１−［２−メトキシ−４−（１−ピロリジニ
ル）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル 13．１−｛１−［４−（１−ピラゾリル）ベンゾイル］
−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル 14．１−［１−｛４−［５−（１−ピロリジニル）ペン
チルチオ］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−３，４
−ジヒドロカルボスチリル 15．１−｛１−［４−（２−ピリジル）ベンゾイル］−
４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル 16．１−［１−（２−メトキシ−４−エチルチオベンゾ
イル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 17．１−［１−（２−エトキシ−４−メチルチオベンゾ
イル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 18．１−｛１−［４−（２−イミダゾリル）ベンゾイ
ル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル 19．１−［１−｛４−［２−（２−アミノフェニルチ
オ）−１−イミダゾリル］ベンゾイル｝−４−ピペリジ
ニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル 20．１−［１−（２−メトキシ−４−アリルチオベンゾ
イル）−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル 21．１−［１−（２−メトキシ−４−メチルチオベンゾ
イル）−４−ピペリジニル］カルボスチリル 22．１−［１−（２−メトキシ−４−ジメチルアミノベ
ンゾイル）−４−ピペリジニル］カルボスチリル 23．１−｛１−［４−（２−エチル−１−イミダゾリ
ル）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル 24．１−［１−（４−チオモルホリノベンゾイル）−４
−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル 25．１−［１−｛４−［５−（１−ピロリジニル）ペン
チルスルフィニル］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］
−３，４−ジヒドロカルボスチリル 26．１−［１−｛４−［５−（１−ピロリジニル）ペン
チルスルホニル］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−
３，４−ジヒドロカルボスチリル 27．１−｛１−［４−（２−ベンズイミダゾリル）ベン
ゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル 28．１−｛１−［４−（２−フェニル−１−イミダゾリ
ル）ベンゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル 29．１−［１−｛４−［２−（４−メトキシフェニル）
−１−イミダゾリル］ベンゾイル｝−４−ピペリジニ
ル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル

【０２４２】

【表１８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 (72)発明者 中矢 賢治 徳島県徳島市川内町上別宮北48 (72)発明者 小松 一 徳島県板野郡北島町中村字本須42−３ (72)発明者 田中 理紀 徳島県徳島市川内町加賀須野463−10 (72)発明者 北野 和良 徳島県徳島市川内町加賀須野463−10 (72)発明者 藤岡 孝文 徳島県板野郡藍住町勝端字成長186−５ (72)発明者 寺本 修二 徳島県徳島市川内町北原161−４ (72)発明者 富永 道明 徳島県板野郡上板町高磯310−６ (72)発明者 薮内 洋一 徳島県徳島市川内町大松900−25 (56)参考文献 特開 平３−173870（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 401/06 A61K 31/4709 A61P 7/02 A61P 9/12 C07D 401/12 C07D 401/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (6)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 【化１】 ［式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。Ｙは水素原子
   又は低級アルキル基を示す。カルボスチリル骨格の３，
   ４−位の結合は一重結合又は二重結合を示す。Ｒ^Aは基 【化２】 （Ｒ ¹ はフェニル環上に置換基として低級アルコキシ基
   及び低級アルキル基を有することのあるアミノ基なる群
   より選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイル
   基を示す。Ａは低級アルキレン基を示す。ｎは１又は２
   を示す。）又は基 【化３】 （ｎは前記に同じ。Ｒ^2Aは基 【化４】 を示す。）を示す。上記において、Ｒ^3Aは低級アルコキ
   シ基、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子を１〜２
   個有する５〜６員の複素環基（この複素環上には置換基
   として、低級アルキル基、オキソ基、フェニル環上に置
   換基としてハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群よ
   り選ばれた基を有することのあるフェニル基並びにフェ
   ニル環上に置換基としてニトロ基及びアミノ基なる群か
   ら選ばれた基を有することのあるフェニルチオ基なる群
   から選ばれた基を有していてもよい。）、低級アルケニ
   ルチオ基、ピロリジニル置換低級アルキルチオ基、ピロ
   リジニル置換低級アルキルスルフィニル基、ピロリジニ
   ル置換低級アルキルスルホニル基、基−Ｏ−Ｂ−ＮＲ⁴
   Ｒ⁵（Ｂは置換基として水酸基を有することのある低級
   アルキレン基を示す。Ｒ ⁴ は水素原子を示す。Ｒ ⁵ はトリ
   サイクロ［３．３．１．１］デカニル基、トリサイクロ
   ［３．３．１．１］デカニル低級アルキル基、ハロゲン
   置換低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級ア
   ルカノイルオキシ低級アルキル基、低級アルカノイル基
   又は低級アルケニル基を示す。またこのＲ ⁴ 及びＲ ⁵ は、
   これらが結合する窒素原子と共に結合して基 【化５】 又は基 【化６】 （Ｒ ⁶ は置換基としてハロゲン原子を１〜３個有するこ
   とのある低級アルカノイル基を有することのあるアミノ
   基を示す。）を形成してもよい。）又は置換基として低
   級アルキル基を有することのあるアミノカルボニルオキ
   シ基及び基−ＮＲ⁷Ｒ⁸（Ｒ ⁷ 及びＲ ⁸ は、同一又は異なっ
   て、水素原子又は低級アルキル基を示す）を２個有する
   低級アルコキシ基を示す。ｍは１〜３の整数を示す。但
   し、ｍ個のＲ^3Aが全てアルコキシ基を示す場合又はＲ⁵
   が低級アルカノイル基を示す場合には、Ｘは硫黄原子を
   示すものとし、またＲ⁵が低級アルケニル基を示し、Ｘ
   が酸素原子を示す場合には、Ｂは置換基として水酸基を
   有する低級アルキレン基を示すものとする。更にＲ^3Aが
   低級アルキル基又はオキソ基を有することのある複素環
   基を示す場合、複素環基の結合位置はヘテロ原子上以外
   の位置とする。］で表わされるカルボスチリル誘導体又
   はその塩。
2. 【請求項２】一般式 【化７】 ［式中Ｘは酸素原子又は硫黄原子を示す。Ｙは水素原子
   又は低級アルキル基を示す。ｎは１又は２を示す。カル
   ボスチリル骨格の３，４−位の結合は一重結合又は二重
   結合を示す。Ｒ^3Bは窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄
   原子を１〜２個有する７〜１０員環の単環又は二項環の
   複素環基（この複素環上には置換基として、低級アルキ
   ル基、オキソ基、フェニル環上に置換基としてハロゲン
   原子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を有す
   ることのあるフェニル基並びにフェニル環上に置換基と
   してニトロ基及びアミノ基なる群から選ばれた基を有す
   ることのあるフェニルチオ基なる群から選ばれた基を有
   していてもよい。）を示す。］で表わされるカルボスチ
   リル誘導体又はその塩。
3. 【請求項３】１−［１−｛４−［５−（４−アセチルア
   ミノ−１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイ
   ル｝−４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボス
   チリル、１−｛１−［４−（５−トリサイクロ［３．
   ３．１．１ ^3.7 ］デカニルアミノペンチルオキシ）ベン
   ゾイル］−４−ピペリジニル｝−３，４−ジヒドロカル
   ボスチリル、１−｛１−［４−（５−ヒドロキシ−６−
   アリルアミノヘキシルオキシ）ベンゾイル］−４−ピペ
   リジニル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル、１−
   ［１−｛４−［５−（４−トリフルオロアセチルアミノ
   −１−ピペリジニル）ペンチルオキシ］ベンゾイル｝−
   ４−ピペリジニル］−３，４− ジヒドロカルボスチリ
   ル、１−［１−｛４−［５−（１−ピロリジニル）ペン
   チルチオ］ベンゾイル｝−４−ピペリジニル］−３，４
   −ジヒドロカルボスチリル及び１−［１−｛４−［５−
   ｛Ｎ−メチル−Ｎ−（２−エトキシカルボニルアセチル
   オキシエチル）アミノ｝ペンチルオキシ］ベンゾイル｝
   −４−ピペリジニル］−３，４−ジヒドロカルボスチリ
   ルからなる群より選ばれるカルボスチリル誘導体又はそ
   の塩。
4. 【請求項４】請求項１に記載のカルボスチリル誘導体及
   びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有
   するバソプレシン拮抗剤。
5. 【請求項５】請求項２に記載のカルボスチリル誘導体及
   びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有
   するバソプレシン拮抗剤。
6. 【請求項６】請求項３に記載のカルボスチリル誘導体及
   びその塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有
   するバソプレシン拮抗剤。