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JPH06239858A - 末梢血管拡張剤 - Google Patents

末梢血管拡張剤

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Publication number
JPH06239858A
JPH06239858A JP5026594A JP2659493A JPH06239858A JP H06239858 A JPH06239858 A JP H06239858A JP 5026594 A JP5026594 A JP 5026594A JP 2659493 A JP2659493 A JP 2659493A JP H06239858 A JPH06239858 A JP H06239858A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
reaction
group
lower alkyl
alkyl group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP5026594A
Other languages
English (en)
Inventor
Takafumi Fujioka
孝文 藤岡
Shuji Teramoto
修二 寺本
Michinori Tanaka
理紀 田中
Hiroshi Shimizu
洋 清水
Fujio Tafusa
不二男 田房
Michiaki Tominaga
道明 富永
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP5026594A priority Critical patent/JPH06239858A/ja
Priority to CA002133207A priority patent/CA2133207A1/en
Priority to CN94190064A priority patent/CN1102527A/zh
Priority to PCT/JP1994/000157 priority patent/WO1994019339A1/en
Priority to EP94905839A priority patent/EP0636128A1/en
Priority to US08/318,801 priority patent/US5591751A/en
Priority to AU59788/94A priority patent/AU666259B2/en
Priority to TW083100952A priority patent/TW259789B/zh
Priority to PH47776A priority patent/PH30979A/en
Publication of JPH06239858A publication Critical patent/JPH06239858A/ja
Priority to KR1019940703696A priority patent/KR950700900A/ko
Pending legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 末梢血管拡張剤および優れた末梢血管拡張作
用を有する新規カルボスチリル誘導体を提供する。 【構成】 下記式 ［式中、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基；Ｒ２及び
Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基、フェニルチオ低級
アルキル基、フェニル環上にハロゲン原子及び低級アル
コキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有することの
あるフェノキシ低級アルキル基、又はフェニル低級アル
キル基；Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ニトロ基、アミノ基、又はフェニル低級アルキ
ルアミノ基、カルボスチリル骨格の３，４位の結合は一
重結合又は二重結合を示す］で示されるカルボスチリル
誘導体またはその塩及びそれらを有効成分とする末梢血
管拡張剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルボスチリル誘導体
を有効成分とする末梢血管拡張剤、ならびに優れた末梢
血管拡張作用を有する新規なカルボスチリル誘導体に関
する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決すべき課題】従来より多
くのカルボスチリル誘導体およびその薬理作用について
研究がなされており、例えば、特開昭６４−３１８２号
には、下記一般式
【化４】 [式中、Ｒは、基
【化５】 又は基
【化６】 Ｒ1'は基−ＮＲ4'Ｒ5'等、Ｒ2'は水素原子又は低級アル
キル基、Ｒ3'は水素原子、低級アルキル基等]で示され
るカルボスチリル誘導体が心筋収縮増強作用、冠血流量
増加作用、降圧作用、ノルエピネフリンによる血管収縮
抑制作用及び消炎作用を有し、各種心臓疾患治療用の強
心剤、降圧剤及び消炎剤として有用なことが記載されて
いる。しかし、そのようなカルボスチリル誘導体が末梢
血管拡張作用を有することは知られていない。しかし
て、さらに優れた薬理作用を有する新しいカルボスチリ
ル誘導体の発見が求められている。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、多くのカ
ルボスチリル誘導体を合成し、その薬理作用について研
究を重ねた結果、下記一般式
【化７】 [式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基；Ｒ2及びＲ3
は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、フ
ェニルチオ低級アルキル基、フェニル環上にハロゲン原
子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を１〜３
個有することのあるフェノキシ低級アルキル基、又はフ
ェニル低級アルキル基；Ｒ4は水素原子、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、又はフェ
ニル低級アルキルアミノ基を示し、カルボスチリル骨格
の３,４位の結合は一重結合又は二重結合を示す]で表わ
されるカルボスチリル誘導体又はその塩が優れた末梢血
管拡張作用を有し、末梢血管拡張剤として有用なことを
見い出した。
【０００４】本発明者らは、また、上記一般式(１)に含
まれる下記一般式
【化８】 [式中、Ｒ1Ａは水素原子又は低級アルキル基；Ｒ2Ａ及
びＲ3Ａは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
ル基、フェニルチオ低級アルキル基、フェニル環上にハ
ロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基
を１〜３個有するフェノキシ低級アルキル基、又はフェ
ニル低級アルキル基；Ｒ4Ａは、水素原子、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、又はフ
ェニル低級アルキルアミノ基を示し、カルボスチリル骨
格の３,４位の結合は一重結合又は二重結合を示す。た
だし、Ｒ1Ａ及びＲ4Ａが同時に水素原子を示し、かつ、
置換基
【化９】 がカルボスチリル骨格の６位に置換しているときは、Ｒ
2Ａ及びＲ3Ａは、同一又は異なって、水素原子、低級ア
ルキル基又はフェニル低級アルキル基であってはならな
い]で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩は新
規物質であり、末梢血管拡張剤として有用であることを
見い出した。
【０００５】すなわち、本発明者らの研究によれば、上
記一般式(１)及び(１Ａ)のカルボスチリル誘導体又はそ
の塩は(以下、単に一般式(１)として説明する)、いずれ
も優れた末梢血管拡張作用を有し、バージャー病、閉塞
性動脈硬化症、レイノー病及びレイノー症候群等の動脈
疾患、静脈血栓症、血栓性静脈炎等の静脈性疾患、凍傷
・凍瘡、冷感、褥創等の疾患に伴う末梢循環障害の改善
剤として有用であり、冷え性に伴う冷感、入眠障害等の
予防及び治療に有効であることを見い出した。特に本発
明の一般式(１)のカルボスチリル誘導体又はその塩は、
優れた末梢血管拡張作用を有する反面、心拍数に対する
作用、降圧作用、心筋の収縮作用等の心臓に対する作用
が少ないという特徴を有している。
【０００６】一般式(１)において、定義される各基の具
体例は、それぞれ以下の通りである。低級アルキル基と
しては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。フ
ェニルチオ低級アルキル基としては、例えばフェニルチ
オメチル、２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオ
エチル、３−フェニルチオプロピル、４−フェニルチオ
ブチル、１,１−ジメチル−２−フェニルチオエチル、
５−フェニルチオペンチル、６−フェニルチオヘキシ
ル、２−メチル−３−フェニルチオプロピル基等のアル
キル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基
であるフェニルチオアルキル基を例示できる。
【０００７】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示でき
る。フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−
フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプ
ロピル、４−フェニルブチル、１,１−ジメチル−２−
フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニル
ヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等のア
ルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基であるフェニルアルキル基を例示できる。フェニル低
級アルキルアミノ基としては、ベンジルアミノ、(２−
フェニルエチル)アミノ、(１−フェニルエチル)アミ
ノ、(３−フェニルプロピル)アミノ、(4-フェニルブチル)アミ
ノ、(１,１−ジメチル−２−フェニルエチル)アミノ、
(５−フェニルペンチル)アミノ、(６−フェニルヘキシ
ル)アミノ、(２−メチル−３−フェニルプロピル)アミ
ノ基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルキル基であるフェニルアルキルアミノ基を例示で
きる。
【０００８】ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原
子、臭素原子、沃素原子等を例示できる。置換基
【化１０】 及びＲ4はそれぞれカルボスチリル骨格の３〜８位に置
換するものとする。
【０００９】フェニル環上にハロゲン原子及び低級アル
コキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有するフェノ
キシ低級アルキル基としては、(２−クロロフェノキシ)
メチル、１−(３−クロロフェノキシ)エチル、２−(４
−クロロフェノキシ)エチル、３−(４−フルオロフェノ
キシ)プロピル、４−(３−ブロモフェノキシ)ブチル、
１,１−ジメチル−２−(４−ヨードフェノキシ)エチ
ル、５−(２,６−ジクロロフェノキシ)ペンチル、６−
(３,４−ジクロロフェノキシ)ヘキシル、２−メチル−
３−(２,４−ジブロモフェノキシ)プロピル、３−(２,
４,６−トリクロロフェノキシ)プロピル、(４−メトキ
シフェノキシ)メチル、２−(３−メトキシフェノキシ)
エチル、３−(エトキシフェノキシ)エチル、１−(２−
プロポキシフェノキシ)エチル、３−(４−n−ブトキシ
フェノキシ)プロピル、４−(３−ペンチルオキシフェノ
キシ)ブチル、１,１−ジメチル−２−(２−ヘキシルオ
キシフェノキシ)エチル、２−(３,４−ジメトキシフェ
ノキシ)エチル、５−(２,６−ジメトキシフェノキシ)ペ
ンチル、６−(２,４,６−トリメトキシフェノキシ)ペン
チル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子なる群
より選ばれた基を１〜３個有する、低級アルキル基部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基である、
フェノキシアルキル基を例示できる。
【００１０】フェニル環上にハロゲン原子及び低級アル
コキシ基なる群より選ばれた基を１〜３個有することの
あるフェノキシ低級アルキル基としては、上記フェニル
環上にハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選
ばれた基を１〜３個有するフェノキシ低級アルキル基に
加えて、例えば、フェノキシメチル、２−フェノキシエ
チル、１−フェノキシエチル、３−フェノキシプロピ
ル、４−フェノキシブチル、１,１−ジメチル−２−フ
ェノキシエチル、５−フェノキシペンチル、６−フェノ
キシヘキシル、２−メチル−３−フェノキシプロピル基
等の、フェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシ基及びハロゲン原子なる群より
選ばれた基を１〜３個有することのある低級アルキル基
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であ
るフェノキシアルキル基を例示できる。
【００１１】上記一般式(１)で表わされる本発明の化合
物は、種々の方法により製造され得るが、その好ましい
方法を以下に例示する。
【００１２】[反応式−１]
【化１１】 [式中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びカルボスチリル骨格の３,
４位の結合は前記に同じ]
【００１３】上記反応式−１で示される方法は、一般式
(２)で表わされるカルボスチリル誘導体又はそのカルボ
キシ基の活性化された誘導体と一般式(３)で表わされる
アミン又はそのアミノ基の活性化された化合物とを通常
のアミド結合生成反応にて反応させることにより実施さ
れる。該反応には、公知のアミド結合生成反応の条件を
容易に適用することができる。例えば(イ)混合酸無水物
法、即ちカルボスチリル誘導体(２)にアルキルハロカル
ボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにアミン
(３)を反応させる方法、(ロ)活性エステル法、即ちカル
ボスチリル誘導体(２)をｐ−ニトロフェニルエステル、
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールエステル等の活性エステルとし、
これにアミン(３)を反応させる方法、(ハ)カルボジイミ
ド法、即ちカルボスチリル誘導体(２)にアミン(３)をジ
シクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾ
ール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法、(ニ)その
他の方法としてカルボスチリル誘導体(２)を無水酢酸等
の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これにアミン
(３)を反応させる方法、カルボスチリル誘導体(２)と低
級アルコールとのエステルにアミン(３)を高圧高温下に
反応させる方法、カルボスチリル誘導体(２)の酸ハロゲ
ン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン(３)を反応させ
る方法等を挙げることができる。またカルボスチリル誘
導体(２)をトリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエ
チル、ジエチルクロロホスフェート等のリン化合物で活
性化し、これにアミン(３)を反応させる方法等も採用さ
れうる。
【００１４】混合酸無水物法において用いられる混合酸
無水物は、通常のショッテン−バウマン反応により得ら
れ、これを通常単離することなくアミン(３)と反応させ
ることにより一般式(１)の化合物が製造される。ショッ
テン−バウマン反応は塩基性化合物の存在下に行なわれ
る。用いられる塩基性化合物としては、ショッテン−バ
ウマン反応に慣用の化合物が用いられ、例えばトリエチ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメ
チルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルア
ミノピリジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネ
ン−５(ＤＢＮ)、1,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウン
デセン−７(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.
２]オクタン(ＤＡＢＣＯ)等の有機塩基、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等が挙げられる。該反応は、通常−
２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃において行なわ
れ、反応時間は５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時
間である。得られた混合酸無水物とアミン(３)との反応
は、通常−２０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃に
おいて行なわれ、反応時間は５分〜１０時間、好ましく
は５分〜５時間である。混合酸無水物法は、適当な溶媒
中又は無溶媒下で行なわれる。用いられる溶媒は、混合
酸無水物法に慣用の溶媒がいずれも使用可能であり、具
体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸
メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。尚、混合酸無水物の製造において使用されるアルキ
ルハロカルボン酸としては、例えばクロロ蟻酸メチル、
ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチ
ル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられ、これらは通常
カルボスチリル誘導体(２)に対し少なくとも等モル量、
好ましくは約１〜２倍モル量用いられる。またアミン
(３)は、通常カルボスチリル誘導体(２)に対し少なくと
も等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用いるのがよ
い。
【００１５】また活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれ
ば、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。
該溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド類の非プロトン性
極性溶媒等が挙げられる。反応は、０〜１５０℃、好ま
しくは１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する。ア
ミン(３)とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの
使用割合は、後者に対して前者を通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜２倍モルとするのがよい。
【００１６】またカルボン酸ハライドにアミン(３)を反
応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化水
素剤の存在下、適当な溶媒中で行なわれる。脱ハロゲン
化水素剤としては、通常の塩基性化合物が用いられる。
塩基性化合物としては、公知のものを広く使用でき、例
えば上記ショッテン−バウマン反応に用いられる塩基性
化合物の他に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラート等
を挙げることができる。尚、アミン(３)を過剰量使用し
て脱ハロゲン化水素剤として兼用できる。また溶媒とし
ては、例えば上記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他
に、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロソル
ブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、水、ピリジ
ン、アセトン、アセトニトリル等やこれらの混合溶媒を
挙げることができる。アミン(３)とカルボン酸ハライド
との使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択
すればよいが、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量程度用いるの
がよい。該反応は、通常−３０〜１８０℃程度、好まし
くは０〜１５０℃にて行なわれ、一般に５分〜３０時間
程度で反応は完結する。
【００１７】上記においてカルボン酸ハライドは、例え
ばカルボスチリル誘導体(２)とハロゲン化剤とを無溶媒
下又は溶媒の存在下に反応させることにより製造され
る。溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれ
ば使用でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等又はこれら
の混合溶媒が挙げられる。ハロゲン化剤としては、カル
ボキシ基の水酸基をハロゲン原子に変える通常のハロゲ
ン化剤を使用でき、例えば塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン等が例示
される。カルボスチリル誘導体(２)とハロゲン化剤との
使用割合は、特に限定されず適宜選択されるが、無溶媒
下で反応を行なう場合には、通常前者に対して後者を大
過剰量、また溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは２
〜４倍モル量を用いる。その反応温度及び反応時間も、
特に限定されないが、通常室温〜１００℃程度、好まし
くは５０〜１００℃にて、３０分間〜６時間程度で行な
われる。
【００１８】該反応で、化合物(２)のカルボスチリル骨
格の３,４位の結合が二重結合のとき、化合物(２)のカ
ルボスチリル骨格の２位も同時にハロゲン化されて、一
般式:
【化１２】 [Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ4は前記に同じ]の化合物
を得ることがある。この化合物は、そのまま、前記と同
様の条件下に化合物(３)と反応させ、一般式
【化１３】 [式中、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びＸは前記に同じ]とした後、加
水分解反応又はベンジルアルコール等のフェニル低級ア
ルコール類と反応させ、ついで還元することにより目的
とする化合物(１)に導くことができる。化合物(Ｂ)の加
水分解反応は、例えば塩酸、臭化水素酸などのハロゲン
化水素酸類、硫酸、リン酸などの無機酸類、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ金属水酸化物、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウムなど
の無機アルカリ化合物、あるいは酢酸などの有機酸の存
在下に、５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃に
て、０.５〜２４時間程度加熱することにより達成され
る。
【００１９】化合物(Ｂ)とフェニル低級アルコール類の
反応は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下、通常０
〜１００℃、好ましくは、０〜７０℃付近にて１〜５時
間反応させることにより行なわれる。フェニル低級アル
コール類の使用量は、化合物(Ｂ)に対して、少なくとも
等モル、好ましくは、１〜２倍モル量使用するのがよ
い。使用される溶媒及び塩基性化合物としては、前記し
たカルボン酸ハライドにアミン(３)を反応させる方法で
例示した溶媒及び塩基性化合物をいずれも使用できる。
つづく還元反応は、後記反応式−３の化合物(１e)の還
元反応のうちの接触還元の方法と同様の条件下に行な
われる。
【００２０】またカルボスチリル誘導体(２)をトリフェ
ニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルクロ
ロホスフェート、Ｎ,Ｎ−ビス(２−オキソ−３−オキサ
ゾリジニル)ホスフィン酸クロリド等のリン化合物で活
性化し、これにアミン(３)を反応させる方法は、適当な
溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒としては、反
応に影響を与えないものならいずれでも使用できるが、
具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド類の非プロトン性極性溶媒等が挙げら
れる。上記反応では、アミン(３）自体が塩基性化合物
として働くため、これを理論量より過剰量用いることに
より、反応は良好に進行するが、必要に応じて、他の塩
基性化合物、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基
及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもで
きる。該反応は、約０〜１５０℃、好ましくは約０〜１
００℃において行なわれ、反応時間は約１０分〜３０時
間である。カルボスチリル誘導体(２)に対するリン化合
物及びアミン(３)の使用割合は、それぞれ通常少なくと
も等モル量程度、好ましくは１〜３倍モル量とされる。
【００２１】[反応式−２］
【化１４】 ［式中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ4及びカルボスチリル骨格の３,４位
の結合は前記に同じ。Ｒ3'は、水素原子以外の前記Ｒ3
を示し、Ｒ5は水素原子又は低級アルキル基、Ｒ6は水素
原子、低級アルキル基、フェニル基、フェニル低級アル
キル基、フェニルチオ低級アルキル基又はフェニル環上
にハロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれ
た基を１〜３１個有することのあるフェノキシ低級アル
キル基を示す。Ｘ1はハロゲン原子、低級アルカンスル
ホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はアラ
ルキルスルホニルオキシ基を示す]
【００２２】上記一般式(４)で表わされる化合物におい
て、Ｘ1で定義されるハロゲン原子としては具体的には
塩素、弗素、臭素及び沃素原子であり、低級アルカンス
ルホニルオキシ基としては具体的にはメタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、プロパンスルホニル
オキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホ
ニルオキシ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタン
スルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例
示でき、またアリールスルホニルオキシ基としては具体
的にはフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニル
スルホニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキ
シ、４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキ
シフェニルスルホニルオキシ、３−クロロフェニルスル
ホニルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置
換又は非置換のアリールスルホニルオキシ基を例示で
き、またアラルキルスルホニルオキシ基としては具体的
にはベンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルス
ルホニルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキ
シ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチル
ベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホ
ニルオキシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、
３−クロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメ
チルスルホニルオキシ基等の置換又は非置換のアラルキ
ルスルホニルオキシ基を例示できる。
【００２３】一般式(１b)の化合物と一般式(４)の化合
物との反応は、前記したカルボン酸ハライドにアミン
(３)を反応させる方法と同様の操作及び条件下に実施す
ることができる。又該反応系内には沃化ナトリウム、沃
化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化合物等を添加し
てもよい。一般式(１b)の化合物と一般式(５)の化合物
との反応は、無溶媒又は適当な溶媒中還元剤の存在下に
行なわれる。ここで使用される溶媒としては、例えば
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等又はこ
れらの混合溶媒を例示できる。還元法としては、蟻酸、
水素化硼素ナトリウム、水素化シアノ硼素ナトリウム、
水素化アルミニウムリチウム等の水素化還元剤を用いる
方法、パラジウム黒、パラジウム炭素、酸化白金、白金
黒、ラネーニッケル等の接触還元触媒を用いる接触還元
法等を例示できる。還元剤として蟻酸を用いる場合、反
応温度は通常室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０
℃付近が適当であり、該反応は１〜１０時間程度にて終
了する。蟻酸の使用量としては、一般式(１b)の化合物
に対して大過剰量とするのがよい。また水素化還元剤を
使用する場合、反応温度は通常−３０〜１００℃、好ま
しくは０〜７０℃程度が適当であり、該反応は３０分〜
１２時間程度にて完結する。還元剤の使用量としては、
一般式(１b)の化合物に対して通常等モル〜２０倍モ
ル、好ましくは１〜５倍モルとするのがよい。特に還元
剤として水素化アルミニウムリチウムを使用する場合、
溶媒としてジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジグライム等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を使用するのが
好ましい。接触還元触媒を用いる場合には、通常常圧〜
２０気圧、好ましくは常圧〜１０気圧の水素雰囲気中、
通常−３０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃の温度で
行われる。触媒の使用量としては、一般式(１b)の化合
物に対して通常０.１〜４０重量％、好ましくは１〜２
０重量％とするのがよい。また化合物(５)の使用量は、
一般式(１b)の化合物に対して通常少なくとも等モル
量、好ましくは等モル〜大過剰量とするのがよい。
【００２４】[反応式−３]
【化１５】 [式中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3,Ｘ1及びカルボスチリル骨格の３,
４位の結合は前記に同じ。Ｒ7はフェニル低級アルキル
基、Ｒ8はフェニル基又はフェニル低級アルキル基を示
す］ 化合物（１e)の還元反応は、例えば適当な溶媒中接触
還元触媒を用いて還元するか、又は適当な不活性溶媒
中、金属もしくは金属塩と酸又は金属もしくは金属塩と
アルカリ金属水酸化物、硫化物、アンモニウム塩等との
混合物等を還元剤として用いて還元することにより行な
われる。
【００２５】の接触還元触媒を用いる場合、使用され
る溶媒としては例えば水、酢酸、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等のアルコール類、ヘキサン、シ
クロヘキサン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチ
ル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の
非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒が挙げら
れ、使用される接触還元触媒としては例えばパラジウ
ム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸化白
金、ラネーニッケル等が挙げられる。触媒は出発原料に
対して一般に０.０２〜１倍量程度用いるのがよいが、
反応温度は通常−２０〜１５０℃付近、好ましくは０〜
１００℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするのがよ
く、該反応は一般に０.５〜１０時間程度で終了する。
また該反応には塩酸等の酸を添加してもよい。
【００２６】またの方法を用いる場合、鉄、亜鉛、錫
もしくは塩化第一錫と塩酸、硫酸等の鉱酸、又は鉄、硫
酸第一鉄、亜鉛もしくは錫と水酸化ナトリウム等のアル
カリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アン
モニア水、塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混
合物が還元剤として用いられる。使用される不活性溶媒
としては、例えば水、酢酸、メタノール、エタノール、
ジオキサン等を例示できる。上記還元反応の条件として
は、用いられる還元剤によって適宜選択すればよく、例
えば塩化第一錫と塩酸とを還元剤として用いる場合、有
利には０℃〜室温付近、０.５〜１０時間程度反応を行
なうのがよい。還元剤は、原料化合物に対して少なくと
も等モル量、通常は等モル〜５倍モル量用いられる。
【００２７】一般式(１f)の化合物と一般式(６)の化合
物の反応は、無溶媒又は適当な溶媒中、脱水剤の不存在
下又は存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒とし
ては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノー
ル等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極
性溶媒又はこれらの混合溶媒が挙げられる。脱水剤とし
ては、例えばモレキュラーシーブス等の通常の溶媒の脱
水に用いられる乾燥剤、塩酸、硫酸等の鉱酸、三弗化ホ
ウ素等のルイス酸、p−トルエンスルホン酸等の有機酸
等を挙げることができる。該反応は、通常室温〜２５０
℃、好ましくは５０〜２００℃程度にて行なわれ、一般
に１〜４８時間程度で終了する。一般式(６)の化合物の
使用量としては、特に制限されないが、通常一般式(１
f)の化合物に対して少なくとも等モル量、好ましくは等
モル〜大過剰量使用するのがよい。また脱水剤の使用量
は、乾燥剤の場合には通常大過剰量、酸を用いる場合に
は触媒量とするのがよい。
【００２８】上記化合物(１f)と化合物(６)の反応によ
り中間体としてシッフ塩基が生成し、これを還元するこ
とにより化合物(１g)に導かれる。該還元反応には、種
々の方法が適用でき、例えば水素化還元剤を用いる還元
法が好適に利用される。用いられる水素化還元剤として
は、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素
ナトリウム、ジボラン等が挙げられ、その使用量は、通
常化合物(１f)に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜１０倍モルの範囲である。この還元反応は、通
常適当な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類等
を用い、通常約−６０〜５０℃、好ましくは−３０℃〜
室温にて、約１０分間〜５時間程度で行なわれる。な
お、還元剤として水素化アルミニウムリチウムやジボラ
ンを用いた場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジグライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。
また化合物(１f)と化合物(７)との反応は、前記反応式
−２における化合物(１b)と化合物(４)との反応と同様
の条件下に行われる。
【００２９】[反応式−４]
【化１６】 [式中、Ｒ2,Ｒ3,Ｒ4及びカルボスチリル骨格の３,４位
の結合は前記に同じ。Ｒ8は低級アルキル基、Ｘ2はハロ
ゲン原子を示す] 一般式(１h)の化合物と一般式(８)の化合物との反応
は、例えば塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行な
うのがよい。ここで塩基性化合物としては、例えば水素
化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド等を挙げることができる。また溶媒
としては、例えばジオキサン、ジエチレングリコールジ
メチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド
等を挙げることができる。化合物(１h)と化合物(８)と
の使用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択す
ればよいが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル
程度、好ましくは等モル〜５倍モル程度とするのがよ
い。該反応は、通常０〜７０℃程度、好ましくは０℃〜
室温付近にて行なわれ、一般に０.５〜１５時間程度で
終了する。
【００３０】[反応式−５］
【化１７】 ［式中、Ｒ1,Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は前記に同じ]
【００３１】一般式(１j)の化合物の脱水素反応は、適
当な溶媒中脱水素化剤を使用して行なわれる。用いられ
る脱水素化剤としては、例えば２,３−ジクロロ−５,６
−ジシアノベンゾキノン、クロラニル(２,３,５,６−テ
トラクロロベンゾキノン)等のベンゾキノン類、Ｎ−ブ
ロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素
等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、
パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケル等を挙
げることができる。ハロゲン化剤の使用量としては、特
に限定されず広い範囲内から適宜選択すればよいが、通
常化合物(１j)に対して通常等モル〜５倍モル量、好ま
しくは等モル〜２倍モル量とするのがよい。またパラジ
ウム−炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニ
ッケル等を用いる場合には通常の触媒量とするのがよ
い。溶媒としては、例えばジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、メトキシエタノール、ジメトキシメタン等のエー
テル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の芳
香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブ
タノール、アミルアルコール、ヘキサノール等のアルコ
ール類、酢酸等のプロトン性極性溶媒、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸ト
リアミド等の非プロトン性極性溶媒類等を例示できる。
該反応は、通常室温〜３００℃程度、好ましくは室温〜
２００℃にて行なわれ、一般に１〜４０時間程度で完結
する。又該反応系内には、ベンゾイルパーオキサイド等
の過酸無水物を触媒量添加してもよい。
【００３２】一般式(１k)の化合物の還元には、通常の
接触還元条件が適用される。用いられる触媒としては、
パラジウム、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル
等の金属を例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用い
るのがよい。また用いられる溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢
酸、酢酸エチル等を挙げることができる。該還元反応
は、常圧及び加圧下のいずれでも行なうことができる
が、通常常圧〜２０kg／cm2、好ましくは常圧〜１０kg
／cm2にて行なうのがよい。また反応温度としては、通
常０〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃とする
のがよい。
【００３３】更に一般式(１)で表わされる化合物のう
ち、Ｒ1が水素原子を示し且つカルボスチリル骨格の３
位及び４位の炭素間結合が二重結合である化合物は、下
記反応式−６に示すようにラクタム−ラクチム型の互変
異性をとり得る。 [反応式−６]
【化１８】 [式中、Ｒ2,Ｒ3及びＲ4は前記に同じ]
【００３４】出発原料である化合物(２)は例えば下記反
応式−７〜反応式−１５で示される方法によって製造す
ることができる。 [反応式−７]
【化１９】 [式中、Ｒ1,Ｒ4,Ｘ及びカルボスチリル骨格の３,４位の
結合は前記に同じ。Ｒ9は含窒素芳香族複素環残基、Ｒ
10は低級アルキル基を示す]
【００３５】反応式−７において化合物(９)と含窒素芳
香族複素環残基(１０)との反応は、適当な溶媒中または
無溶媒下に行なわれる。溶媒としては反応に悪影響を与
えない不活性のものがすべて用いられ、例えばクロロホ
ルム、塩化メチレン、ジクロロメタン、四塩化炭素など
のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエー
テル類、メタノール、エタノール、イソプロパノール、
ブタノールなどのアルコール類、酢酸メチル、酢酸エチ
ルなどのエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒、アセトニトリルなどが
挙げられる。含窒素芳香族複素環残基としては、ピリジ
ン、キノリンなどが例示できる。該含窒素芳香族複素環
残基の使用量は、化合物(９)に対して少なくとも等モ
ル、好ましくは大過剰量である。反応温度は５０〜２０
０℃、好ましくは７０〜１５０℃であり、０.５〜１０
時間程度で反応は終了する。えられた化合物(１１)の加
水分解は、水中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの
ような無機塩基の存在下に室温〜１５０℃にて０.５〜
１０時間程度処理して行なわれる。
【００３６】また化合物(１１)の化合物(１２)によるエ
ステル化は塩基性化合物の存在下、溶媒中または無溶媒
にて反応させることにより行なわれる。使用される溶媒
としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエ
タンなどのエーテル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミドなどの非プロトン性極性溶媒などを例示できる。使
用される塩基性化合物としては、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピ
リジン、１,５−ジアザビシクロ[４.３.０]ノネン−５
(ＤＢＮ)、１,５−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデセ
ン−５(ＤＢＵ)、１,４−ジアザビシクロ[２.２.２]オ
クタン(ＤＡＢＣＯ)などの有機塩基および炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウムなどの無機塩基などを例示できる。ここで使用さ
れる塩基性化合物の使用割合としては、一般式(１１)の
化合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは１〜
１.５倍モル量使用するのがよい。一般式(１２)の化合
物の使用割合は、一般式(１１)の化合物に対して、少な
くとも等モル、通常大過剰量である。反応温度は、通常
室温〜１５０℃、好ましくは５０〜１００℃付近であ
り、該反応は一般に３０分〜１０時間で終了する。
【００３７】化合物(２b)の加水分解反応は、酸または
塩基性化合物の存在下水またはエタノール、メタノー
ル、プロパノール等のアルコール類またはこれらの混合
溶媒中にて行なうのがよい。使用される酸としては、塩
酸、硫酸等の鉱酸、塩基性化合物としては、炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等を例示できる。酸又は塩基性
化合物の使用量は、一般式(２b)の化合物に対して通常
大過剰量好ましくは等モル〜５倍モル量である。該反応
は、通常室温〜２００℃、好ましくは室温〜１５０℃付
近にて行なうのがよく、一般に１時間〜４日程度で終了
する。
【００３８】[反応式８]
【化２０】 [式中、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ11はカルボキシ基又はカル
バモイル基、Ａは基−ＣＨ＝ＣＨＲ12(Ｒ12は低級アル
コキシ基、フェニル基またはハロゲン原子)又は基
【化２１】 (Ｒ13およびＲ14はそれぞれ低級アルキル基)を示す。な
お化合物(１４)において基Ｒ4はＡ上に置換していても
よく、しかして出発物質における基Ｒ4は化合物(１２)
のベンゼン環上または化合物(１３)のＡ上のいずれかに
置換していてもよい] 化合物(１２)と化合物(１３)の反応は、前記反応式−１
の化合物(２)と化合物(３)の反応と同様の条件下に行な
われる。
【００３９】一般式(１４)の化合物の環化は、酸の存在
下、無溶媒下でまたは適当な溶媒中で行なわれる。酸と
しては特に限定されず通常の無機酸や有機酸を広く使用
でき、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸等の無機酸、
塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等の
ルイス酸、ギ酸、酢酸、エタンスルホン酸、p−トルエ
ンスルホン酸等の有機酸等を例示できる。これらの酸の
内では塩酸、臭化水素酸、硫酸等が好ましい。かかる酸
の使用量としては、通常一般式(１４)の化合物に対して
少なくとも等重量、好ましくは５〜５０倍重量とするの
がよい。また溶媒としては通常の不活性溶媒を広く使用
でき、例えば、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ベンゼン、クロロベンゼン、ト
ルエン等の芳香族炭化水素類、塩化メチレン、クロロホ
ルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、アセト
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等を例示できる。該反応は
通常０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度
にて行なわれ、通常５分〜６時間程度で終了する。化合
物(１５)でＲ11がカルバモイル基を示す化合物は、前記
反応式−７の化合物(２b)の加水分解反応と同様の条件
下に加水分解して、Ｒ11がカルボキシ基である化合物に
導くことができる。
【００４０】[反応式−９]
【化２２】 [式中、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ12は低級アルコキシカルボ
ニル基を示す］ 化合物（１６)を化合物(１７)に導く反応は、塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中で行うことができる。塩基
性化合物としては、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチ
ラートなどの無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、
α−ピコリン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチル
モルホリン、ビペリジン、ピロリジンなどのアミン類な
ど広範囲のものが用いられる。溶媒としては、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、グライム、ジグライムなどの
エーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの
低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシドなどの極性溶媒が挙げられる。反応は室温〜
１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃にて１〜２４時間
程度行なわれる。化合物(１７)の加水分解反応は、前記
反応式−７の化合物(２b)の加水分解反応と同様の条件
下に行なわれる。
【００４１】[反応式−１０]
【化２３】 [式中、Ｒ4及びＸは前記に同じ］ 上記反応式中、化合物（１８)を閉環させて化合物(１
９)に導く反応は、Ｎ,Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒
(一般にヴイルスマイヤー試薬と呼ばれる)の存在下に適
当な溶媒中または溶媒の非存在下に行なわれる。ここで
使用されるＮ,Ｎ−置換ホルムアミドとしては、Ｎ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジエチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルホルムアミド、Ｎ−メチル
−Ｎ−フェニルホルムアミドなどを例示できる。酸触媒
としては、オキシ塩化リン、チオニルクロライド、フォ
スゲンなどを例示できる。使用される溶媒としては、ク
ロロホルム、１,２−ジクロロエタン、１,２−ジクロロ
エチレンなどのハロゲン化炭化水素類、クロロベンゼ
ン、１,２−ジクロロベンゼンなどの芳香族炭化水素類
などを例示できる。Ｎ,Ｎ−置換ホルムアミドと酸触媒
の使用量は、一般式(１８)の化合物に対して、通常大過
剰量、好ましくは、前者は２〜５倍モル、後者は５〜１
０倍モル量とするのがよい。反応温度は通常０〜１５０
℃、好ましくは５０〜１００℃付近で行うのがよい。反
応は３〜２４時間程度で終了する。
【００４２】化合物(１９)を化合物(２０)に導く反応
は、前記反応式−１の方法における化合物(Ｂ)の加水分
解反応と同様の条件下に行なわれる。一般式(２０)の化
合物の酸化反応は、適当な酸化剤の存在下、溶媒中で実
施される。酸化剤としては、三酸化クロム、重クロム酸
ナトリウム、過マンガン酸カリウム、酸化銀等の金属
塩、過酸化水素、過酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息
香酸、m−クロロ過安息香酸等の過酸や硝酸等の鉱酸等
を例示できる。溶媒としては、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノール、tert−ブタノール等
のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素類、アセトン、ピリジン、酢酸等または
上記溶媒の二以上の混合溶媒が例示される。また、金属
塩を酸化剤として用いる場合、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の塩基または硫酸等の酸を触媒として用い
ることによって反応はより有利に進行する。酸化剤の使
用量は、一般式(２０)の化合物に対して、通常大過剰量
とするのがよく、反応は通常０〜１５０℃、好ましくは
室温〜１００℃付近の温度条件下に、約１〜１０時間を
要して行なわれる。
【００４３】[反応式−１１]
【化２４】 [式中、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ13およびＲ14はそれぞれ水
素原子または低級アルキル基を示す] 化合物(２１)と化合物(２２)の反応は、塩基性化合物の
存在下適当な溶媒中で行うことができる。ここで使用さ
れる塩基性化合物および溶媒は、前記反応式−９の化合
物(１６)を化合物(１７)に導く反応で用いた塩基性化合
物および溶媒をいずれも使用することができる。反応は
室温〜１５０℃、好ましくは６０〜１２０℃にて１〜２
４時間程度行なわれる。化合物(２１)と化合物(２２)の
使用割合は特に制限されないが、通常前者に対して後者
を等モル〜過剰量、好ましくは等モル〜５倍モルであ
る。
【００４４】[反応式−１２]
【化２５】 [式中、Ｒ4は前記に同じ。Ｒ15は低級アルキルを示す］ 上記の方法では、化合物（２３)をＲ15ＣＯＸまたは(Ｒ
15ＣＯ)2Ｏ[式中、Ｒ15およびＸは前記に同じ]と反応さ
せて化合物(２４)に導き、ついでこれを、加水分解する
ことにより化合物(２f)を得ることができる。化合物(２
３)とＲ15ＣＯＸまたは(Ｒ15ＣＯ)2Ｏとの反応は塩基性
化合物の存在下または非存在下に行なわれる。使用され
る塩基性化合物としては、例えば金属ナトリウム、金属
カリウムなどのアルカリ金属およびこれらのアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩あるいはピリジン、ピ
ペリジンなどのアミン化合物などが挙げられる。該反応
は無溶媒もしくは溶媒中のいずれでも進行する。溶媒と
しては、例えばアセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、ジエチルエーテル、ジオキサンなどのエーテル
類、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水
素類、水、ピリジンなどが挙げられる。Ｒ15ＣＯＸまた
は(Ｒ15ＣＯ)2Ｏの使用量は、一般式(２３)の化合物に
対して、少なくとも等モル、通常、等モル〜大過剰量で
ある。また、該反応は、０〜２００℃で進行するが、一
般には０〜１５０℃で行うのがよい。反応時間は、０.
５〜１０時間程度である。
【００４５】一般式(２４)の加水分解反応は、水溶液
中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどのアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウムなどの無機塩基性化合物の存在下に、通常
５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃にて０.５
〜１０時間程度加熱して行なわれる。
【００４６】[反応式−１３]
【化２６】 [式中、Ｒ4、Ｒ13、Ｒ8、Ｘ2およびカルボスチリル骨格
の３、４位の結合は前記に同じ] 化合物(２５)と化合物(８)の反応は前記反応式−４の化
合物(１h)と化合物(８)の反応と同様の条件下に行なわ
れる。
【００４７】[反応式−１４]
【化２７】 [式中、Ｒ1、Ｒ4およびＲ13は前記に同じ] 化合物(２h)の脱水素反応は、前記反応式−５の化合物
(１j)の脱水素反応と同様の条件下に行なわれる。ま
た、化合物(２i)の還元反応も前記反応式−５の化合物
(１k)の還元反応と同様の条件下に行なわれる。化合物
(２h)および(２i)でＲ13が低級アルキル基を示す化合物
は、前記反応式−７の化合物(２b)の加水分解と同様の
反応条件下に加水分解して、Ｒ13が水素原子である化合
物(２h)および(２i)に導くことができる。
【００４８】また、化合物(２h)および(２i)でＲ13が水
素原子を示す化合物は、エステル化反応によりＲ13が低
級アルキル基である化合物(２h)および(２i)に導くこと
ができる。このエステル化は、例えば、塩酸、硫酸等の
鉱酸、チオニルクロリド、オキシ塩化リン、五塩化リ
ン、三塩化リン等のハロゲン化剤の存在下、原料化合物
をメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアル
コール類と、通常０〜１５０℃、好ましくは５０〜１０
０℃にて、１〜１０時間程度反応させることにより行な
われる。
【００４９】[反応式−１５]
【化２８】 [式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ13およびカルボスチリル骨格の
３、４位の結合は前記に同じ] 化合物(２j)のニトロ化反応は、通常の芳香族化合物の
ニトロ化反応条件下で、例えば、無溶媒もしくは適当な
不活性溶媒中ニトロ化剤を用いて行なわれる。不活性溶
媒としては、例えば酢酸、無水酢酸、濃硫酸等を、また
ニトロ化剤としては、例えば発煙硝酸、濃硝酸、混酸
(硫酸、発煙硫酸、リン酸または無水酢酸と硝酸)、硝酸
カリウム、硝酸ナトリウム等のアルカリ金属硝酸塩と硫
酸等を各々例示できる。上記ニトロ化剤の使用量は、原
料化合物に対して等モル以上、通常過剰量とすればよ
く、反応は通常−３０℃〜室温付近にて５分〜４時間で
実施される。前記反応式−７において出発物質として用
いられる化合物(９)は、例えば下記反応式−１６の方法
にて製造されることができる。
【００５０】[反応式−１６］
【化２９】 ［式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｘ、Ｘ2、およびカルボスチリル骨
格の３位と４位の炭素間結合は前記に同じ] 一般式(２５)の化合物と一般式(２６)もしくは一般式
(２７)の化合物との反応は一般にフリーデル−クラフツ
反応と呼ばれるものであり、この反応は溶媒中ルイス酸
の存在下に行なわれる。この際、使用される溶媒として
は、この種の反応に通常使用されるものが有利に用いら
れ、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼ
ン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタ
ン、テトラクロルエタン等が例示される。さらに、ルイ
ス酸も従来使用されているものが好適に用いられ、例え
ば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭
化ホウ素、三フッ化ホウ素、濃硫酸等が使用され得る。
ルイス酸の使用量は適宜に決定すればよいが、通常一般
式(２５)の化合物に対して２〜６倍モル程度である。一
般式(２６)の化合物もしくは一般式(２７)の化合物の使
用量は、一般式(２５）の化合物に対して通常少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル量〜５倍モル量であ
る。反応温度は適宜選択されるが、通常２０〜１２０℃
程度、好ましくは４０〜７０℃程度とするのがよい。該
反応の反応時間は原料、触媒、反応温度等により異なり
一概には言えないが、通常０．５〜２４時間程度であ
る。
【００５１】本発明の一般式(１)で表わされるカルボス
チリル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩を形成させることができる。該
酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等
の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げるこ
とができる。また、本発明の一般式(１)で表わされるカ
ルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等
を挙げることができる。斯くして得られる各々の行程で
の目的化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製
することができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、
プレパラティブ薄層クロマトグラフィー等を例示でき
る。なお、本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。
【００５２】一般式(１)の化合物は通常、一般的な医薬
製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。こ
の医薬製剤としては、各種の形態が治療目的に応じて選
択でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液
剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤
(液剤、懸濁剤等)、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態
に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白
糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸
カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦
形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブ
ドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン
末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳
糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩基、ラウ
リル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリン、デン
プン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナ
イト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑
沢剤等を使用できる。
【００５３】さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、
フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とする
ことができる。丸剤の形態に成形するに際しては、担体
として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬
化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム
末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐剤
の形態に成形するに際しては、担体として例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を使用できる。カプセル剤は常法に従い、通常本発明
化合物を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラ
チンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
注射剤として調製される場合、液剤、乳剤および懸濁剤
は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これ
らの形態に成形するに際しては、希釈剤として例えば
水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレングリ
コール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。なお、こ
の場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤中に含有せしめて
もよく、また、通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。さらに、必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中
に含有せしめてもよい。ペースト、クリームおよびゲル
の形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば白
色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト
等を使用できる。本発明医薬製剤中に含有されるべき本
発明化合物の量としては、特に限定されず広範囲に適宜
選択されるが、通常医薬製剤中に１〜７０重量％、好ま
しくは１〜３０重量％とするのがよい。上記医薬製剤の
投与方法は特に制限がなく、各種製剤形態、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて決定され
る。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤お
よびカプセル剤は経口投与される。注射剤は単独でまた
はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内
投与され、さらに必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮
下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与され
る。
【００５４】上記医薬製剤の投与量は、用法、患者の年
齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択さ
れるが、通常有効成分である一般式(１)の化合物の量が
１日当たり体重１kg当たり約０.０１〜１０mg程度とす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を０.１
〜２００mg含有せしめるのがよい。
【００５５】
【実施例】以下に参考例、実施例、薬理試験結果および
製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明する。
【００５６】製剤例１ ８−メチル−６−{４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｎ−メチル アミノ]−１−ピペリジニル}カルボニルカルボスチリル ５mg デンプン １３２mg マグネシウムステアレート １８mg 乳糖 ４５mg 計 ２００mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。
【００５７】製剤例２ １−メチル−６−{４−[Ｎ−(２−フェニルエチル)−Ｎ− メチルアミノ]−１−ピペリジニル}カルボニルカルボスチリル ５００mg ポリエチレングリコール(分子量:４０００) ０.３g 塩化ナトリウム ０.９g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート ０.４g メタ重亜硫酸ナトリウム ０.１g メチル−パラベン ０.１８g プロピル−パラベン ０.０２g 注射用蒸留水 １００ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソル
ビタンモノオレエートを順次溶解させ、次に、その溶液
に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフ
ィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌
して１mlずつアンプルに分注し、注射剤を調製する。
【００５８】参考例１ ４−カルボキシカルボスチリル２.０gの塩化チオニル１
０ml懸濁液を８０℃まで加熱後、ジメチルホルムアミド
２gおよびクロロホルム２０mlを加え、２時間加熱還流
する。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣
にn−ヘキサンを加え、濾取して、白色粉末を得る。４
−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノ]ピペ
リジン１.０gのアセトン１０mlおよび水１０mlの懸濁液
に、炭酸カリウム１.０gを加え、氷冷下に前記で得られ
た白色粉末を加える。室温で１時間撹拌後、反応液を減
圧濃縮する。得られた残渣に塩化メチレンを加え、水洗
後、減圧濃縮する。得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液: ジクロロメタン:メタノール
＝２０:１)にて精製して４−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−
(２−フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニル}カル
ボニル−２−クロロキノリン１.１gを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.２０
−１.８０(３Ｈ,m)、１.８５−２.１５(１Ｈ,m)、２.３
７(３Ｈ,s)、２.５０−３.１５(７Ｈ,m)、３.２５−３.
５０(１Ｈ,m)、４.７５−５.００(１Ｈ,m)、７.１０−
７.４３(６Ｈ,m)、７.５３−７.６８(１Ｈ,m)、７.６８
−７.８６(２Ｈ,m)、８.０７(１Ｈ,d,Ｊ＝８.３Ｈz)。
【００５９】参考例２ 水素化ナトリウム１５０mgのジメチルホルムアミド５ml
懸濁液に、氷冷下、ベンジルアルコール０.４gのジメチ
ルホルムアミド２ml溶液を滴下する。同温度で３０分間
撹拌後、４−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエ
チル)アミノ]−１−ピペリジニル}カルボニル−２−ク
ロロキノリン１.０gのジメチルホルムアミド２ml溶液を
滴下する。室温で１時間撹拌後、反応液を氷水に注ぎ、
塩化メチレンにて抽出する。抽出液を水、食塩水の順に
洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮して、
４−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミ
ノ]−１−ピペリジニル}カルボニル−２−ベンジルオキ
シキノリンを得る。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.２０
−１.８０(３Ｈ,m)、１.８０−２.１０(１Ｈ,m)、２.３
５(３Ｈ,s)、２.５５−３.１０(７Ｈ,m)、３.３５−３.
５７(１Ｈ,m)、４.７９−４.９７(１Ｈ,m)、５.５５(２
Ｈ,s)、６.８７(１Ｈ,d,Ｊ＝１１.１Ｈz)、７.１０−
７.８０(１３Ｈ,m)、７.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)。
【００６０】参考例３ ４−アミノ−３−メチル安息香酸３.０gのアセトン６０
mlおよび水６０ml懸濁液に、炭酸カリウム８.２gを加
え、氷冷下、シンナモイルクロリド４.０gのアセトン３
０ml溶液を滴下する。同温度で３０分撹拌後、反応液を
氷水に注ぎ込み、濃塩酸にて酸性とする。析出晶を濾
取、水洗後、メタノールより再結晶して、２.９gの４−
シンナモイルアミノ−３−メチル安息香酸を得る。白色
粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−ｄ6)δ(ppm): ２.
３４(３Ｈ,s)、７.０８(１Ｈ,d,Ｊ＝１５.８Ｈz)、７.
３４−７.５５(３Ｈ,m)、７.５５−７.８８(５Ｈ,m)、
７.９４(１Ｈ,d,Ｊ＝８.４Ｈz)、９.５３(１Ｈ,s)、１
２.７５(１Ｈ,s)。
【００６１】参考例４ ４−シナンモイルアミノ−３−メチル安息香酸２.５gの
クロロベンゼン１２.５ml溶液に、塩化アルミニウム
７．１gを加え、９０℃にて１時間撹拌する。反応液を
氷水に注ぎ込み、析出晶を濾取、エタノール７０mlおよ
び水７０mlに分散させ、３０％水酸化ナトリウム水溶液
にて、アルカリ性とする。活性炭処理後、再度濃塩酸に
て酸性とし、析出晶を濾取、熱エタノールにて洗浄し
て、０.９gの６−カルボキシ−８−メチルカルボスチリ
ルを得る。淡褐色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−ｄ6)δ(ppm): ２.
４６(３Ｈ,s)、６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４Ｈz)、７.８
７(１Ｈ,s)、８.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４Ｈz)、８.１５
(１Ｈ,s)、１１.１７(１Ｈ,brs)、１２.８３(１Ｈ,br
s)。
【００６２】参考例５ クロロアセチルクロリド６２mlの二硫化炭素６００ml溶
液に氷冷下、塩化アルミニウム１７３gを加え、次いで
８−エチルカルボスチリル４４gを加える。６時間還流
後、二硫化炭素を加熱留去し、残渣を氷水に注ぎ、室温
で一晩撹拌する。不溶部を濾取、水洗、乾燥して、６−
クロロアセチル−８−エチルカルボスチリル５５gを得
る。褐色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): １.
１９(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz)、２.９２(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
２Ｈz)、５.１９(２Ｈ,s)、６.６０(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４
Ｈz)、７.９１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、８.００(１Ｈ,
d,Ｊ＝９.４Ｈz)、８.２４(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、１
１.３１(１Ｈ,s)。
【００６３】参考例６ ６−クロロアセチル−８−エチルカルボスチリル５５g
をピリジン４００mlに加え、８０〜９０℃で３０分間撹
拌する。氷冷して不溶部を濾取、冷エタノールで洗浄。
これを水２００mlに溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム２０
０mlを加え、８０〜９０℃で３０分間撹拌する。氷冷
後、濃塩酸にて酸性とし析出晶を濾取、水洗し、ジメチ
ルホルムアミドにて再結晶して、６−カルボキシ−８−
エチルカルボスチリル１９gを得る。淡褐色粉末状。m
p．３００℃以上。1 Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): １.
１２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、２.８５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
５Ｈz)、６.５１(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz)、７.８２(１
Ｈ,d,Ｊ＝２.０Ｈz)、７.９９(１Ｈ,d,Ｊ＝９.５Ｈz)、
８.１０(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０Ｈz)、１１.１７(１Ｈ,br
s)、１２.８４(１Ｈ,brs)。 参考例６と同様にして、６−クロロアセチル−８−エチ
ル−３,４−ジヒドロカルボスチリルを用いて、６−カ
ルボキシ−８−エチル−３,４−ジヒドロカルボスチリ
ルを得る。淡褐色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): １.
１３(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz)、２.３５−２.５５(２Ｈ,
m)、２.６９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.４Ｈz)、２.９５−３.０５
(２Ｈ,m)、７.６４(２Ｈ,s)、９.７６(１Ｈ,s)、１２.
６５(１Ｈ,brs)。
【００６４】参考例７ (１)参考例５と同様にして適当な出発原料を用いて以下
の化合物を得る。 クロロアセチルクロリドおよび８−エチル−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリルを用いて、６−クロロアセチル−
８−エチル−３,４−ジヒドロカルボスチリルを得る。
白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): １.
１２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.７Ｈz)、２.４４−２.５９(２Ｈ,
m)、２.７０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.７Ｈz)、２.８８−３.０３
(２Ｈ,m)、５.１０(２Ｈ,s)、７.６７(１Ｈ,s)、７.７
０(１Ｈ,s)、９.８５(１Ｈ,s)。 (２)クロロアセチルクロリドおよび８−メトキシ−３,
４−ジヒドロカルボスチリルを用いて、５−クロロアセ
チル−８−メトキシ−３,４−ジヒドロカルボスチリル
を得る。白色粉末状。mp．１８７〜１８８℃。 (３)クロロアセチルクロリドおよび８−プロピルカルボ
スチリルを用いて、６−クロロアセチル−８−プロピル
カルボスチリルを得る。白色粉末状。mp．２４４〜２４
７℃。 (４)クロロアセチルクロリドおよび８−イソプロピルカ
ルボスチリルを用いて、６−クロロアセチル−８−イソ
プロピルカルボスチリルを得る。淡黄色粉末状。mp．２
５０℃以下(分解)。 (５)クロロアセチルクロリドおよび８−イソプロピル−
３,４−ジヒドロカルボスチリルを用いて、６−クロロ
アセチル−８−イソプロピル−３,４−ジヒドロカルボ
スチリルを得る。白色粉末状。mp．２２４〜２２９℃。
【００６５】参考例８ 参考例６と同様にして適当な出発原料を用いて、以下の
化合物を得る。 (１)５−クロロアセチル−８−メトキシ−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリルを用いて、５−カルボキシ−８−メ
トキシ−３,４−ジヒドロカルボスチリルを得る。淡黄
色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ２.
３３−２.４６(２Ｈ,m)、３.２２−３.３８(２Ｈ,m)、
３.８５(３Ｈ,s)、６.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.７Ｈz)、７.
５６(１Ｈ,d,Ｊ＝８.７Ｈz)、９.０９(１Ｈ,s)。 (２)６−クロロアセチル−８−プロピルカルボスチリル
を用いて、６−カルボキシ−８−プロピルカルボスチリ
ルを得る。淡褐色粉末状。mp．３００℃以上。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ０.
９３(３Ｈ,t,Ｊ＝７.２Ｈz)、１.５４(２Ｈ,sextet,Ｊ
＝７.２Ｈz)、２.８８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.２Ｈz)、６.５６
(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、７.８５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈ
z)、８.０３(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、８.１５(１Ｈ,d,
Ｊ＝１.８Ｈz)、１１.２８(１Ｈ,brs)、１２.８８(１
Ｈ,brs)。 (３)６−クロロアセチル−８−イソプロピルカルボスチ
リルを用いて、６−カルボキシ−８−イソプロピルカル
ボスチリルを得る。淡褐色粉末状。mp．３００℃以上。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): １.
２２(３Ｈ,d,Ｊ＝６.６Ｈz)、３.６６(１Ｈ,septet,Ｊ
＝６.６Ｈz)、６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、７.９５
(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、８.０５(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈ
z)、８.１６(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、１１.２１(１Ｈ,b
rs)、１２.９１(１Ｈ,brs)。 (４)６−クロロアセチル−８−イソプロピル−３,４−
ジヒドロカルボスチリルを用いて、６−カルボキシ−８
−イソプロピル−３,４−ジヒドロカルボスチリルを得
る。白色粉末状。mp．２８０〜２８２℃。
【００６６】参考例９ 室温下無水エタノール４００mlに水素化ナトリウム５.
２７gを加え、５分間撹拌する。メチル ４−アセチル
アミノ−３−ホルミル−５−メトキシベンゾエート２
３.４gを加え、エタノール１００mlを追加し、１時間加
熱還流する。溶媒を留去、残渣を塩化メチレンにて抽出
する。抽出液を水、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネ
シウムにて乾燥後、濃縮する。その残渣をジエチルエー
テルで洗浄後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶出液: 塩化メチレン)で精製し、ジエチルエーテルで
洗浄して、５.７５gの８−メトキシ−６−エトキシカル
ボニルカルボスチリルを得る。白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.４３
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.１Ｈz)、４.０４(３Ｈ,s)、４.４２(２
Ｈ,q,Ｊ＝７.１Ｈz)、６.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、
７.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz)、７.７８(１Ｈ,d,Ｊ＝
９.６Ｈz)、７.９２(１Ｈ,d,Ｊ＝１.５Ｈz)、９.３７
(１Ｈ,brs)。
【００６７】参考例１０ ８−メトキシ−６−エトキシカルボニルカルボスチリル
２.００gのエタノール懸濁液に５Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液８.０９mlを加える。(約１分で均一層になる。)室
温で４日撹拌し、析出晶を濾取、水に溶かして酢酸エチ
ルで洗う。氷冷下、濃塩酸で酸性とし、析出晶を濾取し
て、１.６２gの８−メトキシ−６−カルボキシカルボス
チリルを得る。白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ３.
９８(３Ｈ,s)、６.６１(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、７.５
７(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、７.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６
Ｈz)、８.０４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、１１.２２(１
Ｈ,brs)、１２.９７(1H,brs)。
【００６８】参考例１１ ８−メトキシ−６−エトキシカルボニルカルボスチリル
１.２０gの酢酸溶液２０mlに１０％Ｐd−Ｃ０.１２gを
加え、９０℃、常圧で１時間水素添加する。触媒を濾去
し、濾液から溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶出液: クロロホルム)で精製し、ク
ロロホルム−ジエチルエーテルで再結晶して、０.８５g
の８−メトキシ−６−エトキシカルボニル−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.４０
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.１Ｈz)、２.５９−２.７６(２Ｈ,m)、
２.９３−３.１２(２Ｈ,m)、３.９３(３Ｈ,s)、４.３７
(２Ｈ,q,Ｊ＝７.１Ｈz)、７.４５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈ
z)、７.５３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.４Ｈz)、７.９１(１Ｈ,br
s)。
【００６９】参考例１２ 参考例１０と同様にして８−メトキシ−６−エトキシカ
ルボニル−３,４−ジヒドロカルボスチリル０.８５gを
用いて、８−メトキシ−６−カルボキシ−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリル０.７５gを得る。無色針状(メタノ
ールより再結)。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ２.
４５−２.６０(２Ｈ,m)、２.９２−３.０５(２Ｈ,m)、
３.８４(３Ｈ,s)、７.３７(１Ｈ,s)、７.４３(１Ｈ,
s)、９.４１(１Ｈ,s)、１２.７１(１Ｈ,s)。
【００７０】参考例１３ ８−ニトロ−６−カルボキシ−３,４−ジヒドロカルボ
スチリル１５gのメタノール１５０ml溶液に、氷冷下、
塩化チオニル７mlを滴下し、３時間加熱還流後、反応液
を減圧濃縮する。得られた残渣をメタノールより再結晶
して、１２.８gの８−ニトロ−６−メトキシカルボニル
−３,４−ジヒドロカルボスチリルを得る。淡黄色粉末
状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): ２.７０
−２.８１(２Ｈ,m)、３.１３−３.２４(２Ｈ,m)、３.９
６(３Ｈ,s)、８.１５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz)、８.８１
(ＩＨ,d,Ｊ＝１.８Ｈz)、１１.４０(１Ｈ,s)
【００７１】参考例１４ 水素化ナトリウム４.２gのジメチルホルムアミド５０ml
溶液に、氷冷下、８−エチル−６−カルボキシ−３,４
−ジヒドロカルボスチリル１０gを徐々に加え、室温で
３０分間撹拌する。氷冷下、ヨウ化メチル９.０mlのジ
メチルホルムアミド２０ml溶液を滴下する。滴下後、室
温で一晩撹拌する。反応液を氷水に注ぎ込み、塩化メチ
レンにて抽出する。抽出液を水、飽和食塩水の順に洗浄
後、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を減圧濃縮
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(溶出液: 塩化メチレン:メタノール＝１００:０〜１
００:５)にて精製して、１０.０gの１−メチル−８−エ
チル−６−メトキシカルボニル−３,４−ジヒドロカル
ボスチリルを得る。無色油状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.２７
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、２.５２−２.６６(２Ｈ,m)、
２.７５(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈz)、２.８３−２.９６(２
Ｈ,m)、３.３７(３Ｈ,s)、３.９１(３Ｈ,s)、２.７０
(１Ｈ,s)、２.８４(１Ｈ,s)。
【００７２】参考例１５ 参考例１３および１４と同様にして、適当な出発原料を
用いて、以下の化合物を得る。 (１)８−エチル−６−メトキシカルボニル−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリル、白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.２７
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、２.５０−２.７５(４Ｈ,m)、
２.９５−３.１０(２Ｈ,m)、３.９０(３Ｈ,s)、７.６１
(１Ｈ,brs)、７.７４(１Ｈ,s)、７.７７(１Ｈ,s)。 (２)８−エチル−６−メトキシカルボニルカルボスチリ
ル、白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.３７
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、２.８８(１Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、３.９５(３Ｈ,s)、６.７０(１Ｈ,d,Ｊ＝９.6Hz)、
７.８２(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、８.０３(１Ｈ,s)、８.
１５(１Ｈ,s)、９.５４(１Ｈ,brs)。
【００７３】参考例１６ ８−ニトロ−６−メトキシカルボニル−３,４−ジヒド
ロカルボスチリル１２gのクロロホルム２００ml溶液に
Ｎ−ブロモコハク酸イミド１０.７gおよび触媒量のベン
ゾイルパーオキシドを加え、４時間加熱還流する。さら
にＮ−ブロモコハク酸イミド５.０gを追加し、１時間加
熱還流する。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をエタ
ノールより２回再結晶して、７.１gの８−ニトロ−６−
メトキシカルボニルカルボスチリルを得る。淡黄色針
状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): ４.０２
(３Ｈ,s)、６.８２(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.９Ｈz,９.７Ｈz)、
７.８７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.７Ｈz)、８.５０−８.６０(１
Ｈ,m)、９.１３(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz)、１１.３９(１
Ｈ,brs)。
【００７４】参考例１７ 参考例１６と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。 (１)４−メチル−６−カルボキシカルボスチリル、淡褐
色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ２.
４７(３Ｈ,s)、６.４８(１Ｈ,s)、７.３６(１Ｈ,d,Ｊ＝
８.６Ｈz)、８.０３(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.６Ｈz,８.６Ｈ
z)、８.２５(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、１１.９２(１Ｈ,b
rs)、１２.９６(１Ｈ,brs)。 (２)１−メチル−８−エチル−６−メトキシカルボニル
カルボスチリル、白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.３３
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.５Ｈz)、３.１０(２Ｈ,q,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、３.８２(３Ｈ,s)、３.９５(３Ｈ,s)、６.７１(１
Ｈ,d,Ｊ＝９.４Ｈz)、７.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４Ｈz)、
８.０６(２Ｈ,s)。
【００７５】参考例１８ 参考例１０と同様にして適当な出発原料を用いて、以下
の化合物を得る。 (１)８−ニトロ−６−カルボキシカルボスチリル、淡黄
色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ６.
８０(１Ｈ,d,Ｊ＝９.７Ｈz)、８.２７(１Ｈ,d,Ｊ＝９.
７Ｈz)、８.７１(１Ｈ,d,Ｊ＝１.９Ｈz)、８.７５(１
Ｈ,d,Ｊ＝１.９Ｈz)、１１.２０(１Ｈ,brs)、１３.６９
(１Ｈ,brs)。 (２)１−メチル−８−エチル−６−カルボキシ−３,４
−ジヒドロカルボスチリル、白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(ppm): １.２９
(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz)、２.５３−２.７０(２Ｈ,m)、
２.７８(２Ｈ,q,Ｊ＝７.４Ｈz)、２.８５−３.００(２
Ｈ,m)、３.３９(３Ｈ,s)、７.７７(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈ
z)、７.９１(１Ｈ,d,Ｊ＝２Ｈz)。 (３)１−メチル−８−エチル−６−カルボキシカルボス
チリル、白色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): １.
２３(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz)、３.０９(２Ｈ,q,Ｊ＝７.
４Ｈz)、３.７１(３Ｈ,s)、６.６４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４
Ｈz)、７.９７(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０Ｈz)、８.０１(１Ｈ,
d,Ｊ＝９.４Ｈz)、８.１５(１Ｈ,d,Ｊ＝２.０Ｈz)、１
３.０１(１Ｈ,brs)。
【００７６】参考例１９ ４−カルバモイルアニリン２.０gのアセトン４０mlおよ
び水４０ml溶液に炭酸カリウム４.１gを加え、氷冷下、
２−メチルシンナモイルクロリド３.２gを徐々に加え、
その後、室温で一晩撹拌する。反応液に水を加え、析出
晶を濾取、水洗、乾燥して、３.２gのＮ−(２−メチル
シンナモイル)−４−カルバモイルアニリンを得る。白
色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ２.
１２(３Ｈ,s)、７.１８−７.５５(７Ｈ,m)、７.７０−
８.００(５Ｈ,m)、１０.１４(１Ｈ,s)。
【００７７】参考例２０ Ｎ−(２−メチルシンナモイル)−４−カルバモイルアニ
リン３.０gのクロロベンゼン２０ml懸濁液に、塩化アル
ミニウム９.０gを加え、８０〜９０℃にて４時間、１１
０℃にて１時間加熱撹拌する。反応液を氷水に注ぎ、析
出晶を濾取、水洗する。これを濃塩酸２０ml、水１０ml
およびエタノール１０mlに加え、２時間加熱還流する。
反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に氷水
を加え、水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、
活性炭処理する。その濾液を塩酸にて酸性とし、析出晶
を濾取、水洗、乾燥して、１.０gの３−メチル−６−カ
ルボキシカルボスチリルを得る。淡褐色粉末状。1 Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)δ(ppm): ２.
０９(３Ｈ,s)、７.３３(１Ｈ,d,Ｊ＝８.６Ｈz)、７.８
９(１Ｈ,s)、７.９６(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.６Ｈz,８.６Ｈ
z)、８.２０(１Ｈ,d,Ｊ＝１.６Ｈz)、１２.０３(１Ｈ,
s)、１２.８５(１Ｈ,brs)。
【００７８】実施例１ ６−カルボキシ−８−エチルカルボスチリル１９g、お
よび４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミ
ノ]ピペリジン１９gのジメチルホルムアミド２００ml溶
液に、氷冷下、シアノリン酸ジエチル１８ml、およびト
リエチルアミン１４.６mlを順次滴下し、氷冷下に３０
分間撹拌する。その反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで
抽出し、抽出液を水洗、乾燥(硫酸ナトリウム)したの
ち、減圧濃縮し、残渣に塩酸を加え、酢酸エチル−エタ
ノールより結晶化し、その結晶を濾取し、エタノールか
ら再結晶して、６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェ
ニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニル}カルボニル−
８−エチルカルボスチリル塩酸塩２０gを得る。無色プ
リズム状。mp.２４５〜２４８℃。実施例１と同様にし
て適当な出発原料を用いて、以下の化合物を得る。
【００７９】
【表１】
【００８０】
【表２】
【００８１】
【表３】
【００８２】
【表４】
【００８３】
【表５】
【００８４】
【表６】
【００８５】
【表７】
【００８６】
【表８】
【００８７】
【表９】
【００８８】
【表１０】
【００８９】
【表１１】
【００９０】
【表１２】
【００９１】
【表１３】
【００９２】
【表１４】
【００９３】１) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.４５−１.８５(２Ｈ,m)、１.８５−
２.２０(２Ｈ,m)、２.３８−２.５８(２Ｈ,m)、２.７３
(３Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz)、２.８０−３.０８(４Ｈ,m)、
３.１０−３.７０(５Ｈ,m)、３.７０−４.７０(２Ｈ,
m)、６.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.１５−７.５０
(７Ｈ,m)、１０.２６(１Ｈ,s)、１０.９０−１１.２０
(１Ｈ,m)
【００９４】２) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.５０−１.８０(２Ｈ,m)、１.８０−
２.２０(２Ｈ,m)、２.４０−２.５８(２Ｈ,m)、２.６６
(３Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz)、２.７５−３.４０(８Ｈ,m)、
３.４０−３.６０(１Ｈ,m)、３.６０−４.９０(２Ｈ,
m)、６.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.１３−７.４５
(７Ｈ,m)、１０.２７(１Ｈ,s)、１０.５５−１０.８０
(１Ｈ,m)
【００９５】３) 1Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.５０−１.８０(２Ｈ,m)、１.９０−
２.２０(２Ｈ,m)、２.２３(３Ｈ,s)、２.４０−２.５０
(２Ｈ,m)、２.７８(３Ｈ,d,Ｊ＝４.４Ｈz)、２.８０−
３.４０(７Ｈ,m)、３.４０−４.９０(３Ｈ,m)、７.００
−７.４０(７Ｈ,m)、９.６０(１Ｈ,s)、１０.６０−１
０.７０(１Ｈ,m)
【００９６】４) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.５５−１.９５(２Ｈ,m)、１.９５−
２.３０(２Ｈ,m)、２.７８(３Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz)、２.
８５−３.５０(７Ｈ,m)、３.６４(３Ｈ,s)、３.５０−
５.００(３Ｈ,m)、６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、７.
２０−７.４５(５Ｈ,m)、７.５８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８Ｈ
z)、７.６８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８,８.８Ｈz)、７.８３
(１Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz)、７.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈ
z)、１０.７５−１０.９５(１Ｈ,m)
【００９７】５) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.１９(３Ｈ,d,Ｊ＝７.０Ｈz)、１.５
０−１.９０(２Ｈ,m)、１.９０−２.２０(２Ｈ,m)、２.
２７(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.２,１６.２Ｈz)、２.６２(１Ｈ,d
d,Ｊ＝６.０,１６.２Ｈz)、２.７８(３Ｈ,d,Ｊ＝４.２
Ｈz)、２.８０−３.４５(７Ｈ,m)、２.３５−４.７８
(３Ｈ,m)、６.９０(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.２０−
７.４５(７Ｈ,m)、１０.２９(１Ｈ,s)、１０.５５−１
０.８５(１Ｈ,m)
【００９８】６) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.５０−２.３０(４Ｈ,m)、２.７０−
３.５０(１３Ｈ,m)、３.５０−３.９０(２Ｈ,m)、４.４
０−４.８０(１Ｈ,m)、６.９９(１Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈ
z)、７.１５(１Ｈ,d,Ｊ＝７.４Ｈz)、７.２０−７.４３
(６Ｈ,m)、９.３７(１Ｈ,s)、９.９０−１０.２０(１
Ｈ,m)
【００９９】７) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.６０−２.３０(４Ｈ,m)、２.６０−
３.９０(１１Ｈ,m)、４.６５−４.８５(１Ｈ,m)、６.５
４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.８Ｈz)、７.００−７.９０(９Ｈ,
m)、１０.５０−１０.８０(１Ｈ,m)、１１.９５(１Ｈ,
s)
【０１００】８) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.４０−１.９０(２Ｈ,m)、１.９０−
２.３０(２Ｈ,m)、２.４０−２.８０(５Ｈ,m)、２.９０
−３.７０(７Ｈ,m)、４.２０−４.７０(３Ｈ,m)、６.８
０−７.４０(９Ｈ,m)、１０.０６(１Ｈ,s)、１０.５０
−１０.８０(１Ｈ,m)
【０１０１】９) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.６０−１.９０(２Ｈ,m)、１.９０−
２.２０(２Ｈ,m)、２.４４(３Ｈ,s)、２.７９(３Ｈ,d,
Ｊ＝４.６Ｈz)、２.９０−３.５０(６Ｈ,m)、３.５０−
３.９０(２Ｈ,m)、４.３０−４.８０(１Ｈ,m)、６.４６
(１Ｈ,s)、７.２０−７.４５(６Ｈ,m)、７.５８(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.４Ｈz)、７.７０(１Ｈ,s)、１０.５０−１０.
８０(１Ｈ,m)、１１.３２(１Ｈ,s)
【０１０２】１０) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳ
Ｏ−d6)δ(ppm)：１.２２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.４Ｈz)、１.
６０−１.９０(２Ｈ,m)、１.９０−２.３０(２Ｈ,m)、
２.７９(３Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz)、２.８０−３.５０(８
Ｈ,m)、３.５０−４.１０(２Ｈ,m)、３.７０(３Ｈ,s)、
４.３０−４.９０(１Ｈ,m)、６.６４(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４
Ｈz)、７.２０−７.４０(５Ｈ,m)、７.２９(１Ｈ,d,Ｊ
＝１.９Ｈz)、７.６６(１Ｈ,d,Ｊ＝１.９Ｈz)、７.９１
(１Ｈ,d,Ｊ＝９.４Ｈz)
【０１０３】１１) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳ
Ｏ−d6)δ(ppm)：１.４０−１.８５(２Ｈ,m)、１.８５
−２.３０(２Ｈ,m)、２.３５−２.５０(２Ｈ,m)、２.６
０−２.９０(５Ｈ,m)、２.９０−３.７０(８Ｈ,m)、３.
８２(３Ｈ,s)、４.５５−４.７６(１Ｈ,m)、６.６５−
７.０５(２Ｈ,m)、７.２０−７.４０(６Ｈ,m)、９.２０
(１Ｈ,s)、１０.６０−１０.８５(１Ｈ，ｍ）
【０１０４】１２） 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳ
Ｏ−d6)δ(ppm)：１.３０−２.３５(４Ｈ,m)、２.６５
−３.７０(１１Ｈ,m)、３.９４(３Ｈ,s)、４.６０−４.
８０(１Ｈ,m)、６.５７(１Ｈ,d,Ｊ＝１０.０Ｈz)、７.
００−７.４５(８Ｈ,m)、７.５０−７.９０(１Ｈ,m)、
１０.６５−１０.９０(１Ｈ,m)、１１.０３(１Ｈ,s)
【０１０５】１３) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl
3)δ(ppm)：１.３０−１.６７(２Ｈ,m)、１.６７−２.
００(２Ｈ,m)、２.３７(３Ｈ,s)、２.５３−３.２０(１
０Ｈ,m)、３.８３−４.３０(２Ｈ,m)、４.４５−４.９
０(１Ｈ,m)、６.６５(２Ｈ,brs)、７.１３−７.４７(５
Ｈ,m)、９.７５(１Ｈ,brs)
【０１０６】１４) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳ
Ｏ−d6)δ(ppm)：１.３５−１.８５(２Ｈ,m)、１.８５
−２.３３(２Ｈ,m)、２.３３−２.４５(２Ｈ,m)、２.５
７−２.８８(６Ｈ,m)、２.８８−３.７０(７Ｈ,m)、３.
７２(３Ｈ,brs)、４.５０−４.８０(１Ｈ,m)、６.５７
(１Ｈ,s)、６.９０−７.１３(１Ｈ,m)、７.１５−７.４
０(５Ｈ,m)、１０.１４(１Ｈ,s)、１０.８０−１１.２
５(１Ｈ,m)
【０１０７】１５) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳ
Ｏ−d6)δ(ppm)：１.５０−１.８５(２Ｈ,m)、１.９０
−２.２５(２Ｈ,m)、２.４０−２.５５(２Ｈ,m)、２.７
０−３.１５(７Ｈ,m)、３.３０−３.４９(１Ｈ,m)、３.
４９−３.８０(２Ｈ,m)、３.６８(３Ｈ,s)、３.７４(３
Ｈ,s)、３.８０−４.８０(４Ｈ,m)、６.５０(１Ｈ,dd,
Ｊ＝２.８Ｈz,９.０Ｈz)、６.６２(１Ｈ,d,Ｊ＝２.８Ｈ
z)、６.８２−６.９５(２Ｈ,m)、７.１６−７.３０(２
Ｈ,m)、１０.２６(１Ｈ,s)、１０.３４−１０.５０(１
Ｈ,m)
【０１０８】１６) 1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ
−d6)δ(ppm)：１.３１(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０Ｈz)、１.５
６−１.９０(２Ｈ,m)、１.９５−２.２５(２Ｈ,m)、２.
８０−３.１５(４Ｈ,m)、３.１５−３.８５(７Ｈ,m)、
３.８５−４.７０(４Ｈ,m)、６.８９(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０
Ｈz)、６.９４−７.１０(３Ｈ,m)、７.１６−７.４５
(４Ｈ,m)、９.７５−１０.００(１Ｈ,m)、１０.２７(１
Ｈ,s)
【０１０９】１７) 1Ｈ−ＮＭＲ(２５０ＭＨz,ＤＭＳ
Ｏ−d6)δ(ppm)：１.２２(３Ｈ,d,Ｊ＝６.３Ｈz)、１.
２９(３Ｈ,d,Ｊ＝６.３Ｈz)、１.６０−１.８２(２Ｈ,
m)、１.８２−２.２０(４Ｈ,m)、２.４０−２.７５(３
Ｈ,m)、２.７５−３.４５(７Ｈ,m)、３.４５−３.８０
(２Ｈ,m)、３.８０−４.７０(２Ｈ,m)、６.８９(１Ｈ,
d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.１２−７.４０(７Ｈ,m)、９.３２
−９.５０(１Ｈ,m)、１０.２８(１Ｈ,s)
【０１１０】実施例４３ 参考例２で得られた４−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニル}カルボニ
ル−２−ベンジルオキシキノリンのエタノール２０ml溶
液に１０％パラジウム−炭素１５０mgを加え、室温、水
素圧１気圧で１時間撹拌した。触媒を濾去し、濾液を減
圧濃縮した。その残渣をジエチルエーテルより結晶化
後、リグロイン−酢酸エチルより再結晶して、０.３gの
４−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミ
ノ]−１−ピペリジニル}カルボニルカルボスチリルを得
る。白色粉末状。mp.１５５−１５８℃。実施例４３と
同様にして適当な出発原料を用いて、前記実施例１〜１
５、及び１７〜４２の化合物を得る。
【０１１１】実施例４４ ５％パラジウム炭素０.５gをエタノール５０mlに懸濁
し、８−ニトロ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
−３,４−ジヒドロカルボスチリル５gを加えて、水浴上
３０〜４０℃に加温下に常圧で接触還元する。水素の吸
収停止後、触媒を濾去し、触媒をエタノールで洗浄す
る。濾液と洗液を合せ、その溶媒を留去して、８−アミ
ノ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリル４.６gを得る。白色不定形。
【０１１２】1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＣＤＣl3)δ(pp
m)：１.３０−１.６７(２Ｈ,m)、１.６７−２.００(２
Ｈ,m)、２.３７(３Ｈ,s)、２.５３−３.２０(１０Ｈ,
m)、３.８３−４.３０(２Ｈ,m)、４.４５−４.９０(１
Ｈ,m)、６.６５(２Ｈ,brs)、７.１３−７.４７(５Ｈ,
m)、９.７５(１Ｈ,brs),
【０１１３】実施例４５ ８−アミノ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニ
ルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,
４−ジヒドロカルボスチリル１gをエタノール１０mlに
溶かし、ベンズアルデヒド０.３gを加え、油浴上４時間
加熱還流する。反応液を放冷後、水素化ホウ素ナトリウ
ム０.１５gを加え、室温で４時間撹拌する。減圧で溶媒
を留去し、残渣に水を加え、塩化メチレンで抽出する。
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:塩化メ
チレン:メタノール＝１００:１〜５０:１〜２０:１)で
精製後、溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール−
n−ヘキサンより再結晶して、０.８gの８−ベンジルア
ミノ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチ
ル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。淡黄色粉末状。mp.１４
４.５−１４５.５℃。
【０１１４】実施例４６ 水素化ナトリウム１７０mgのジメチルホルムアミド２０
ml懸濁液に、室温下、６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２
−フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}カルボスチリル１.４gを徐々に加え、５０℃で１時
間撹拌する。氷冷後、ヨウ化メチル０.２７mlを滴下す
る。浴をはずし、３０分間撹拌する。反応液を氷水に注
ぎ込み、塩化メチレンにて抽出する。抽出液を水、飽和
食塩水の順に洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶出液:塩化メチレン:メタノール＝５
０:１)にて精製後、生成物を塩酸で処理して塩酸塩と
し、エタノールに溶解する。この溶液を過剰のジエチル
エーテルに注ぎ固化させて、１.１gの１−メチル−６−
{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノ]
−１−ピペリジニルカルボニル}カルボスチリル・塩酸
塩を得る。白色粉末状。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)
δ(ppm)：１.５５−１.９５(２Ｈ,m)、１.９５−２.３
０(２Ｈ,m)、２.７８(３Ｈ,d,Ｊ＝４.６Ｈz)、２.８５
−３.５０(７Ｈ,m)、３.６４(３Ｈ,s)、３.５０−５.０
０(３Ｈ,m)、６.６８(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、７.２０
−７.４５(５Ｈ,m)、７.５８(１Ｈ,d,Ｊ＝８.８Ｈz)、
７.６８(１Ｈ,dd,Ｊ＝１.８Ｈz,８.８Ｈz)、７.８３(１
Ｈ,d,Ｊ＝１.８Ｈz)、７.９６(１Ｈ,d,Ｊ＝９.６Ｈz)、
１０.７５−１０.９５(１Ｈ,m), 実施例４６と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例２２及び２３の化合物を得る。
【０１１６】実施例４７ ６−(４−メチルアミノ−１−ピペリジニルカルボニル)
−３,４−ジヒドロ−カルボスチリル・塩酸塩０.７５g
及び炭酸カリウム１.２８gのアセトニトリル２０ml懸濁
液を、室温で３０分間撹拌後、２−フェニルチオエチル
ブロミド１.０gを加え、５時間、加熱還流する。放冷
後、不溶部を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄する。濾
液と洗液をあわせ、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(溶出液:ジクロロメタン:メタノ
ール＝５０:１〜２５:１)で精製後、生成物を塩酸で処
理して塩酸塩とし、エタノール−ジエチルエーテルより
晶出させて、０.５９gの６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−
(２−フェニルチオエチル)アミノ]−１−ピペリジニル
カルボニル}−３,４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩
を得る。白色粉末状。
【０１１７】1Ｈ−ＮＭＲ(２００ＭＨz,ＤＭＳＯ−d6)
δ：１.４５−１.８５(２Ｈ,m)、１.８５−２.２０(２
Ｈ,m)、２.３８−２.５８(２Ｈ,m)、２.７３(３Ｈ,d,Ｊ
＝４.６Ｈz)、２.８０−３.０８(４Ｈ,m)、３.１０−
３.７０(５Ｈ,m)、３.７０−４.７０(２Ｈ,m)、６.８９
(１Ｈ,d,Ｊ＝８.０Ｈz)、７.１５−７.５０(７Ｈ,m)、
１０.２６(１Ｈ,s)、１０.９０−１１.２０(１Ｈ，
ｍ）， 実施例４７と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例１、３〜４２の化合物を得る。
【０１１８】薬理実験 実験材料および実験方法：大腿動脈定圧灌流標本を以下
のように作製した。体重約１５〜３０ｋｇの雌雄雑種成
犬をペントバルビタールナトリウム(３０mg／kg i.v.)
で麻酔し、７００Ｕ／kgのヘパリンナトリウムを静脈内
投与した。次に、頸動脈から導いた動脈血を右大腿動脈
へ往復ポンプを用いて灌流(９０ml／min)し、灌流回路
と平行にstaringの空気抵抗を設置して、灌流圧を１０
０mmＨgにした。空気抵抗を通った血液は、左大腿静脈
より標本にもどした。実験中は、気管カニューレを装着
し、人工呼吸器(シナノ製作所)にて人工呼吸を行い、ペ
ントバルビタールナトリウムを４mg／kg／hr、ヘパリン
ナトリウムを１００Ｕ／kg／hrで静脈内持続投与し、麻
酔および抗血液凝固を維持した。大腿動脈血流量は、灌
流回路において電磁血流計(日本光電ＭＦＶ−２１００)
を用いて測定し、記録は熱ペン式記録計(日本電気三栄
ＲＥＣＴＩ−ＨＯＲＩＺ８Ｋ)上に行った。下記供試化
合物を溶媒(精製水、塩酸、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド)を用いて１０μmol／mlになるように調製し、適時希
釈して１０〜３０μlの容量を大腿動脈内へ投与した。
実験結果は、供試化合投与群の血流量から対照群(溶媒
のみを投与)の血流量を差し引いた値を血流量変化(ml／
分)として示した。その結果を表１５に示す。
【０１１９】供試化合物Ｎo. １．６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェノキシエチ
ル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリル ２．６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリル ３．６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３−フェニルプロピ
ル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリル ４．６−{４−[Ｎ−エチル−Ｎ−(２−フェノキシエチ
ル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジ
ヒドロカルボスチリル・塩酸塩 ５．６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−８−メチル−
３,４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩 ６．３−メチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
カルボスチリル ７．８−メチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
カルボスチリル ８．６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}カルボスチリル ９．６−[４−{Ｎ−メチル−Ｎ−[２−(３−メトキシフ
ェノキシ)エチル]アミノ}−１−ピペリジニルカルボニ
ル]−３,４−ジヒドロカルボスチリル 10．１−メチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
カルボスチリル・塩酸塩 11．８−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩 12．５−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}カルボスチリル
・塩酸塩 13．４−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フェニルエチル)
アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}−３,４−ジヒ
ドロカルボスチリル・塩酸塩 14．８−エチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
−３,４−ジヒドロカルボスチリル・蓚酸塩 15．８−エチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
カルボスチリル・塩酸塩 16．８−ニトロ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
カルボスチリル・塩酸塩 17．４−メチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
カルボスチリル・塩酸塩 18．１−メチル−８−エチル−６−{４−[Ｎ−メチル−
Ｎ−(２−フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニル
カルボニル}−３,４−ジヒドロカルボスチリル・蓚酸塩 19．８−メトキシ−５−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}−３,４−ジヒドロカルボスチリル・２塩酸塩 20．８−メトキシ−５−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}カルボスチリル・２塩酸塩 21．８−アミノ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
−３,４−ジヒドロカルボスチリル 22．８−プロピル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}カルボスチリル・塩酸塩 23．７−メトキシ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}−３,４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩 24．７−メチル−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−フ
ェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニル}
−３,４−ジヒドロカルボスチリル・修酸塩 25．７−メトキシ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}カルボスチリル 26．８−メトキシ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}カルボスチリル・塩酸塩 27．８−メトキシ−６−{４−[Ｎ−メチル−Ｎ−(２−
フェニルエチル)アミノ]−１−ピペリジニルカルボニ
ル}−３,４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩
【０１２０】
【表１５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田房 不二男 徳島県板野郡北島町新喜来字下竿１番地の 65 (72)発明者 富永 道明 徳島県板野郡上板町高磯310番地の６

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式: 【化１】 [式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基；Ｒ2及びＲ3
    は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、フ
    ェニルチオ低級アルキル基、フェニル環上にハロゲン原
    子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基を１〜３
    個有することのあるフェノキシ低級アルキル基、又はフ
    ェニル低級アルキル基；Ｒ4は水素原子、低級アルキル
    基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、又はフェ
    ニル低級アルキルアミノ基を示し、カルボスチリル骨格
    の３,４位の結合は一重結合又は二重結合を示す]で表わ
    されるカルボスチリル誘導体又はその塩の少なくとも１
    種を有効成分として含有することを特徴とする末梢血管
    拡張剤。
  2. 【請求項２】 一般式: 【化２】 [式中、Ｒ1Ａは水素原子又は低級アルキル基；Ｒ2Ａ及
    びＲ3Ａは、同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
    ル基、フェニルチオ低級アルキル基、フェニル環上にハ
    ロゲン原子及び低級アルコキシ基なる群より選ばれた基
    を１〜３個有するフェノキシ低級アルキル基、又はフェ
    ニル低級アルキル基；Ｒ4Ａは、水素原子、低級アルキ
    ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、又はフ
    ェニル低級アルキルアミノ基を示し、カルボスチリル骨
    格の３,４位の結合は一重結合又は二重結合を示す。た
    だし、Ｒ1Ａ及びＲ4Ａが同時に水素原子を示し、かつ、
    置換基 【化３】 がカルボスチリル骨格の６位に置換しているときは、Ｒ
    2Ａ及びＲ3Ａは、同一又は異なって、水素原子、低級ア
    ルキル基又はフェニル低級アルキル基であってはならな
    い]で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩。
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