TW199153B - - Google Patents

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199153 Λ6 __B6_ 五、發明説明6 ) 本發明為有關新穎之Df諾酮衍生物，此衍生物具有優 異之血管加壓素之頡頗活性，並做為血管擴張劑，降血壓 劑，利尿劑，血小板凝集抑制劑，及含有此化合物做活性 成分之翳藥組成物。 本發明之呤諾酬衍生物之化學式如下： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標準而员工消赀合作杜.+ ¾ 式中， X為氧原子或硫原子， Y為氫原子或低级烷基， Jcr2) RA為下式之基：n VRi [式中，η為1或2, A為低级伸烷基，及 R1為苯甲醯基而其中苯環可任意具有選自低级烷氣基 及任意具有低級烷基取代基之胺基之群中之1至3値取 代基]，或 R A為下式之基： ,(CH2 ) n\

N-R

2A

[式中，η之定義如上述，及R2A為下式之基： / d 3 A、 (式中，1?^為（丨）低级烷氧基，（ ii)5或6員雜環基而具有選自氮 原子.氧原子及/或硫原子中之1至2個雜原子，且可任意

裝< 訂- 線_

4紙張尺度逍用中囷國家標準（CNS)甲4規格（210X297公放） 3 199153 五、發明説明（4 )· 具有選自下列之取代基：低级烷基，氧基（0 X 0 ),苯基而在 苯環上任意具有選自鹵原子及低级烷氣基中之取代基，及 苯硫基而任意具有選自硝基及胺基中之取代基，（i i i)低 级烯硫基，（ί V )被吡咯啶基取代之低级烷硫基，（V )被吡 咯啶基取代之低级烷亞磺醯基，（vi)被0咯啶基取代之低 级烷磺醯基，（V ί i )下式之基：-0 - B - N (r5 [式中，B為任 意具有羥基取代基之低级伸烷基，R4為氫原子，及R5為三 環[3.3.1.1]癸基，三環[3.3.1.1]癸基-低级烷基，被鹵 基取代之低级烷基，低级烷氧羰基-低级烷醯氣基-低级 院基，低级烷醯基，或低级烯基，或R4及R5與鄰接之氮原 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 子合而形成下式之

或一 N\

(R 6為胺基而可任意 經濟部屮央標準χ,ίΑ工消赀合作社.^1111 被可任意具有1至3個鹵基取代基之低级烷醯基所取代）], 或（v i i i )低级烷氣基而具有選自下列中之2個取代基：任意 具有低级烷基取代基之胺羰氣基，及下式之基： (R7及R8為相同或不同，各為氫原子或低级烷基）；m為 1至3之整數}, 在時諾酮環之第3和4位間之化學鍵為單鍵或雙鍵，但 是，當所有1^3/^為低级烷氣基或R5為低级烷醏基時，X為硫 原子，且當R5為低级烯基及X為氧原子時，B為具有羥基取 代基之低级伸烷基，又當R3A為具有低级烷基或氣基取代 基之雜環基時，此雜環基由雜原子以外之位置與苯環連接 本發明之Df諾酮衍生物亦包含下式之化合物： ‘紙尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公並) 4 3 5 附件四 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 明 説Ψ明 吩發 五 5)

, 述 中上 式如 之 環 酮 諾 of 及為 至

AB 悉 義 定 之 鍵 學 化 之 間 位 4 和 3 第 原 氮 自 選 有 具 而 基 環 雜 環 二 或 環 單 員 具上 意環 任苯 可在 且而 , 基 子苯 原 ， 雜基 個氧 之烷 中级 子低 原： 二 及之 子列 原下 氧自 , 選 子有 基 硫 苯 及 基 代 取 〇 之基 中代 基取 氧之 烷中 级基 低胺 及及 子基 原硝 鹵自 自選 選有 有具 具意 意 任 任而 及 塩 其 及 物 生 衍 諾 PI 之 性 活 2J 擴 管 血 及 性 活 頡 頡 之 Π素 式壓 學加 化管 血 之 異 優 有 具 性 活 壓 血 降 長 成管 胞血 細為 膜做 間並 環 ， 球性 小活 醫制 制抑 抑集 , 凝 性板 活小 之血 出 ， 釋性 分活 糖尿 中利 0 , 肝性 制活 抑之 以 ， 用礙 且 障 匕匕 , 貪 劑功 制 腎 抑 ， 集竭 凝 t 板心/ - ， \—/ L V Η 血 水 D ，腹ΙΑ i S 劑 ，ί 尿腫候 利水激 ,, 盛 劑壓過 壓血泌 血高分 降療素 , 活壓 劑和加 張防管 擴預血 低 鈉 血 低 化 i V 0 肝 基 各 列 下 含 包 別 持 基 各 中 病 } 等1Β 礙ί 障 環(1 循式 , 學 尿化 耱述 - 上 評 血 及 0 6 至 等 基 ， 氧 基己 有氧 ， 具乙基 含 ，氧 包基戊 ” 氧 ， 基甲基 氧 ，氧 烷如丁 级例三 低 ，第 “ 基 ， 氧基 烷 氧 鍵丁 支’ 或基 鏈氧 直丙 之異 子 > 原基 碩 氧 丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂_ 線· 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)曱4規格(210x297公没) 5 (修正頁）81. 5. 20,_(Η) 199153 Λ 6η 6 五、發明説明（6) 經濟部十央標準XJM工消费合作杜·+¾ 烷基 鐽基基 I 丁 意基 丁胺基 及含之之 ，基 ，、 鍵 甲 苯 鏈丁 支丙乙 支異 任代 ，乙甲- 基包子 子如胺 支三 或伸， 而取基二N-M 氣”原原例甲基 或第 鏈基基is'基 基之胺 .，£,烷基磺磺，4-胺 _ , 直甲甲 ί 醯 胺基丙基基?3级代個個基 ，乙 I 直 按 I 直基 之 2 亞 之丁 含烷異胺胺 低取16代基 N 之丁 子 ，基 ， 包鏈 ，甲己， 自個 @1 取醯E-子- 原基甲 基 。”支基二二-N選 有有個甲申 原基 磺丙 ， 。肖醯等基或胺 ，.基 有11含含^3苯 -硝丙 値伸基等IS5丙基胺鏈丙基基甲 具之自個 1 基(N 個異 ，16-丙基 6 , 酿之直 ，胺胺N-意中選!2之肢2- Ktsfc 1 基伸己至基己 基之基 己戊， 任基有 1 中 4, 1 基 有 乙基伸 f 醯 ，代子胺 ，二基 可胺具有基 ，基 有 有丙 具伸甲 ，1 乙基取原乙基 ，胺 環之意具胺基醯 - 具 具， 含 ，1 基/ , 羧基磺 ，胺基丙 苯基 任意之醯甲 含基 包基 -戊 I 基丁 烷値基戊胺 N 中代可任基甲苯 包乙 ” 甲基伸 醯三级16胺 ，丁E-其取環及代苯基 ” ， 。基 亞丙 ， 甲第低13甲基二 U 而基苯基取基胺 基基等烷 ，伸基 S ,，有有 ，胺 ，\ h 基烷中氣基胺乙 y]° 院甲基伸如基丁 Ϊ 如基具含基丁基 My 醯级其烷烷2-3- ^CT 级 ，己級例甲伸 δ 例醯意値胺三胺1,¾ 甲低而鐽鐽 ，， 级 CM 基按 低如 ，低 -二 -ζ ，戊任卩 ，第丙卩 U 苯有基支支基基 I 低 或 按己 “ 例基“ 基 2 基“ 基 ，“ 1 如 ，二乙具醯或或醯醯 ，戊 烷 2’甲‘醯基 有例基，-叫 意甲鏈鏈甲甲 基- 伸 ，亞 烷醯 具 ，胺基-ΝΚ任苯直直苯苯 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 各紙張尺度逍用中囷國家標準（CNS)甲4規格(210X297公货） 6 199153 Λ 6 _Η6_ 五、發明説明（7) 甲醯基，3-(N -甲基-Η -己胺基）苯甲醛基，4 -二甲胺基苯 甲醯基，4 -二戊胺基苯甲醯基，2 -異丙胺基苯甲醯基，3-丁胺基苯甲醯基，4-(Ν -甲基-Ν-乙胺基）苯甲醯基，2,3-雙（二甲胺基）苯甲醯基，3,4 -雙（甲胺基）苯甲醯基，3,4, 5-三（甲胺基）苯甲醯基，2,6-二U -甲基-Ν-乙胺基）苯甲 醯基，2 -甲氧基苯甲醯基，3 -甲氧基苯甲醯基，4 -甲氧基 苯甲醯基，2-乙氧基苯甲醯基，3-乙氧基苯甲醯基，4-乙 氧基苯甲醯基，4-異丙氣基苯甲醯基，3-丁氧基苯甲醯基 ,4 -戊氣基苯甲醯基，4 -己氧基苯甲醯基，3, 4 -二甲氣 基苯甲醯基，3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醯基，2,3-二甲氧 基苯甲醯基，2,4 -二甲氣基苯甲醯基，3,4 -二乙氣基苯甲 醯基，2, 4 -二乙氧基苯甲醯基，2, 5 -二甲氧基苯甲醯基， 2,6 -二甲氣基苯甲醯蕋，3, 5 -二甲氣基苯甲醯基，3,4-二戊氧基苯甲醯基，3,4, 5-三甲氣基苯甲醯基，2 -甲氣基 -4-二甲胺基苯甲醯基等。 經濟部屮央榣準AM工消赀合作杜.''pu (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) “任意具有羥基取代基之低级伸烷基”包含任意具有 羥基取代基之含有1至6個磺原子之直鍵或支練伸烷基，例 如，2 -羥基伸丙基，2 -羥基伸丁基，2 , 3 -二羥基伸丁基， 3 -羥基伸戊基，3 -羥基伸丁基，5 -羥基伸己基等。 “被三環[3 . 3 . 1 . 1 ]癸基取代之低级烷基”包含被三 環[3. 3. 1.1]癸基取代之具有1至6個磺原子之直鏈或支鏈 烷基，例如，三環[3 . 3 . 1 · 1 ]癸甲基，2 -三環[3 · 3 . 1 . 1 ]癸 乙基，1-三環[3.3. 1.1]癸乙基，3 -三環[3.3. 1.1]癸丙基 ,4 -三環[3. 3. 1.1]癸丁基，5 -三環[3. 3.1.1]癸戊基，6- 本紙5艮尺度通用中國囷家標準（CNS)甲4規格(210x297公;JJ：) 7 199153 Λ 6η 6 經濟部十央標準·工消#合作杜.'^f 五、發明説明（8) 三環[3.3.1.1]癸己基，1,1-二甲基-2 -三環[3. 3. 1.1]癸 乙基，2-甲基-3-三環[3. 3. 1.1]癸丙基等。 “被鹵基取代之低级烷基〃包含具有1至3個鹵基取代 基之含有1至6個磺原子之直鏈或支鏈烷基，例如，三氟甲 基，三氛甲基，氯甲基，溴甲基，氣甲基，碘甲基，二氟 甲基，二溴甲基，2 -氣乙基，2, 2, 2 -三氟乙基，2, 2, 2 -三 氯乙基，3-氛丙基，2, 3-二氣丙基，4, 4,4-三氛丁基，4-氟丁基，5 -氯戊基，3 -氮-2-甲基丙基，5 -溴己基，5,6-二氯己基等。 “低级烷氧羰基-低级烷醯氧基-低级烷基”包含烷氧 数基-烷醯氧基-烷基，其中烷氧羰基部分為具有1至6個硪 原子之直鏈或支鏈烷氣羰基，烷醯氣基部分為具有2至6値 破原子之直鏈或支鏈烷醯氧基，而烷基部分為具有1至6 個碳原子之直鏈或支鏈烷基，例如，（2 -甲氣羰基乙醯氣 基）甲基，2-(2 -乙氧羰基乙醯氧基）乙基，3-(3 -丙氧羰基 丙醯氧基）丙基，4-(4 -丁氣羰基丁醯氣基）丁基，5-(5 -戊 氧羰基戊醯氧基）戊基，6-(6-第三丁氧羰基己醯氣基）己 基，1,1-二甲基- 2- (2 -己氣羰基乙醯氣基）乙基，2 -甲基-3-(3 -乙氣羰基丙醯氧)丙基等。 “低級烯基”包含具有2至6個碩原子之直鏈或支鍵烯 基，例如，乙烯基，烯丙基，2 - 丁烯基，3 - 丁烯基，1 -甲 蕋烯丙基，2-戊烯基 ，2 -己烯基等。 “任意具有1至3個鹵基取代基之低级烷醯基”包含可 任意具有1至3個鹵原子取代基之含有1至6個碩原子之直鏈 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- 線< 各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)肀4規格（210x297公址） 8 199153 Λ 6 _Β_6_ 五、發明説明（9) 或支鏈烷醯基，例如，甲醯基，乙醯基，丙醯基，丁醯基 ，異丁醯基，戊醯基，第三丁羰基，己醯基，2,2,2 -三氟 乙醯基，2,2,2 -三氣乙醯基，2 -氛乙醯基，2 -溴乙醯基， 2 -氟乙醯基，2 -碘乙醯基，2, 2,-二氣乙醯基，2, 2,-二溴 乙醯基，3,3, 3-三氟丙醯基，3,3,3-三氛丙醯基，3-氛丙 醯基，2,3 -二氣丙醯基，4,4,4 -三氣丁醯基，4 -氣丁醯基 ,5-氯戊醯基，3-氛-2-甲基丙醯基，6-溴己醯基，5,6-二溴己醯基等。 “任意具有低级烷基取代基之胺羰氣基”包含胺羰氣 基而任意具有1至2個含有1至6個碩原子之直鏈或支鏈烷基 取代基，例如，胺羰氣基，甲胺羰氣基，乙胺羰氣基，丙 胺羰氣基，異丙胺羰氧基，丁胺羰氧基，第三丁胺羰氧基 ，戊胺羰氣基，己胺羰氣基，二甲胺羰氣基，二乙胺羰氣 基，二丙胺羰氧基，二丁胺羰氧基，二戊胺羰氣基，二己 胺羰氧基，Ν -甲基-Ν-乙胺羰氧基，Ν -乙基-Ν-丙胺羰氧基 .Ν -甲基-Ν-丁胺羰氧Ν -甲基-Μ-己胺羰氣基等。 “低級烷氧基而具有選自下列中之2個取代.基：任意具 經濟部屮央標準沿Μ工消赀合作杜 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 有低级烷基取代基之胺羰氧基，及下式之基：-NR7R8(R7及 R8為相同或不同，各為氫原子或低级烷基）”包含具有1至 6個硝原之直鏈或支鏈烷氧基而具有選自下列中之2個取代 基：具有1至2値含有1至6個磺原子之直鍵或支鏈烷基取代 基之胺羰氧基，及下式之基：-HR7R8(R7和R8為相同或不同 ，各為氫原子或具有1至6個碩原子之直鐽或支鏈烷基）， 例如，5 -甲胺羰氧基-6-二乙胺己氧基，2 -乙胺羰氧基- 3-各紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙） Λ 6 Β 6 199153 五、發明説明α 〇) 二甲胺丙氧基，3 -丙胺羰氣基-4-甲胺丁氣基，5 -丁胺羰 氣基-6-丙胺己氣基，3 -戊胺羰氣基-4 -戊胺丁氧基，4 -己 胺羰氧基-5-己胺戊氧雄，1-(Ν -甲基-Ν-乙胺羰氣基）-2-二乙胺乙氧基，5 -甲胺羰氣基- 6-(N -甲基-N-乙胺基）己氣 基等。 “具有選自氮原子，氣原子及/或硫原子中之1至2個 雜原子之5或6員，或7至10員之單環或二環雜環基”包含， 例如，啦略旋基，六氳啦症基，六氫啦哄基，嗎福咐基， 硫嗎福啉基，四氫呋喃基，噬盼基，吡咯基，呋喃基，吡 唑基，吡啶基，嗒畊基，I*唑基，11琴唑基，眯唑基，嘧啶 基，帐畊基，nf啉基，苯并眯唑基，ng丨睬基，異吲睬基， 晬啉基，時喏啉基，呔畊基，nf唑基，苯并[b ]呋喃基， 苯并[b] BS吩基等。 上述“雜環基而可任意具有選自下列之取代基：低級 烷基，氧基，苯基而在苯環上任意具有選自鹵原子及低级 烷氧基中之取代基，苯硫基而任意具有選自硝基和胺基之 取代基”包含上述之雜環基而可任意具有1至3個選自下列 之取代基：具有1至6個硕原子之直鏈或支鏈烷基，氣基， 苯基而在苯環上任意具有1至3値選自鹵原子和具有1至（5個 磺原子之直鏈或支鏈烷氧基之取代基，及苯硫基而在苯環 上任意具有1至3値選自硝基和胺基之取代基，例如，2 -乙 基-1-咪唑基，2 -乙基-4-甲基-1-咪唑基，3 -甲基吡唑基， 3 , 5 -二甲基吡唑基，1 -甲基-2 -咪唑基，1 -氣硫嗎福啉基 ,1 , 1 -二氣硫嗎福咐基，2 -苯基-1 -咪唑基，3 -苯基-1 -咪 各紙張尺度通用中®國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） Λ Λ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 經濟部中央標準沿只工消f合作社';|,'{1 Λ 6 D 6 199153 五、發明説明41) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 唑基，2-(2 -硝苯硫基）-1-眯唑基，2-U -氛苯基）-1-咪唑 基，2-(4-甲氣苯基）-卜眯唑基，2-(2-胺苯硫基）-1-眯睡 基，2 -苯硫基-1 -眯唑基，2 -丙基-1 -吡咯啶基，3 - 丁基-2 -D比咯啶基，4 -戊基-1-六氫吡啶基，1-己基-4-六氳吡症 基，4 -甲基-1 -六氫吡阱基，3 , 5 -二甲基-1 -六氫吡畊基， 4 -乙基-2 -六氫吡畊基，2 -甲基-4 -嗎福啉基，3 -乙基-2 -嗎福啉基，4 -丙基-3 -六氫吡阱基，4 - 丁基-3 -嗎福咐基， 經濟部中央櫺準^M工消赀合作杜卬11 2 -甲基-3 -硫嗎福啉基，3 -乙基-2 -硫嗎福啉基，3 -戊基-1 -硫嗎福啉基，4 -己基-2 -硫嗎福啉基，3 -甲基-2 -四氫呋 喃基，2 -甲基- 3- ¾吩蕋，1-甲基- 3-ntt咯基，3 -乙基-1-吡咯基，1 -丙基-2 - B比咯基，3 -甲基-2 -呋喃基，3 -甲基-4 -吡唑基，4 -甲基-1 -吡唑基，2 -甲基-3 -吡啶基，3 -乙基 -2 -吡啶基，2 -甲基-4-吡啶基，3 -甲基-4 -嗒阱基，2 -甲 _-4-0：唑基，2-乙基-5-11等唑基，1.2,4-三甲基-5-眯唑 基，4-丙基-2-眯唑基，5-丁基-4-眯唑基，4-戊基-2-咪 唑基，2 -己基-5 -咪唑越，4 -甲基-2 -嘧啶基，2 -丙基-3 -Bg畊基，2 -甲基-6-時啉基，2 -甲基-5-苯并咪唑基，5 -乙 基-2 -苯并眯唑基，3 -甲基-5 - η引睐基，5 -甲基-2 -異η引昧 基，2 -甲基-4-異吲睬基，4 -甲基-6-哞啉基，2 -甲基- 8-nf喏啉基，1-甲基-7 -呔畊基，7 -甲基-6 -睹唑基，6 -甲基 -3 -苯并[b]呋喃基，7 -甲基-5-苯并[b]〇*盼基，2 -氧nf啉 基，2 -氣-3-吡咯啶基，3 -氣-2-六氫吡阱基等。 “苯基而在苯環上任意具有選自鹵原子及低级烷氧基 之取代基”包含苯基而可任意具有1至3個選自具有1至6個 本紙張尺度逍用中國國家楳準（CNS)甲4規格(210x297公；》i) 199153 Λ 6 Β6 經濟部中央標準局Μ工消#合作社卬^ 五、發明説明6 2) 碩原子之直鏈或支鏈烷氧基及鹵原子中之取代基，例如， 苯基，2 -甲氧苯基，3 -甲氧苯基，4 -甲氧苯基，2-乙氣苯 基，3-乙氧苯基，4-乙氧苯基，4-異丙氣苯基，4-戊氧苯 基，2,4-二甲氣苯基，4-己氣苯基，3,4-二甲氧苯基，3-乙氧基-4 -甲氧苯基，2,3-二甲氣苯基，3,4-二乙氧苯基， 2,5 -二甲氧苯基，2,6 -二甲氣苯基，3,5 -二甲氧苯基，3, 4 -二戊氧苯基，3,4, 5 -三甲氧苯基，2 -氣苯基，3 -氛苯基 ,4-氯苯基，2-氣苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，2-溴苯基 ,3-溴苯基，4-溴苯基，2-碘苯基，3-碘苯基，4-碘苯基 ，3, 4 -二氛苯基，3, 5 -二氮苯基，2, 6 -二氣苯基，2, 3 -二 氯苯基，2, 4 -二氮苯基，3, 4 -二氟苯基，3, 5 -二溴苯基， 3, 4, 5-三氯苯基，2-甲氧基-3-氯苯基等。 “苯硫基而任意具有選自硝基及胺基之取代基”包含 苯硫基而在苯環上任意具有1至3個選自硝基及胺基中之取 代基，例如，苯硫基，2-硝苯硫基，3-硝苯硫基，4-硝苯 硫基，2 -胺苯硫基，3 -胺苯硫基，4 -胺苯硫基，2, 4 -二硝 苯硫基，2, 4, 6 -三硝苯硫基，2, 4 -二胺苯硫基，2, 4, 6 -三 胺苯硫基，2-硝基-4-胺苯硫基等。 “烯硫基”包含具有2至6個磺原子之直鍵或支鏈烯硫 甚，例如，乙烯硫基，烯丙硫基，2-丁烯硫基，3-丁烯硫 基，1-甲基烯丙硫基，2 -戊烯硫基，2 -己烯硫基等。 “被吡咯啶基取代之低级烷硫基”包含被吡咯啶基取 代之烷硫基，其中烷硫基部分為具有1至6値磺原子之直鍵 或支鍵烷硫基，例如，（1-啦咯啶基）甲硫基，2-(2 -吼咯 衣紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货） ,9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂· 線· 199153 Λ 6 Η 6 基τ 明硫 4 韻 ， 明 乙 J }基 、 基硫 五啶丙

Btt 基 啶 咯 Dtt 基基 啶硫 咯己 基 -硫5 基硫 啶丁 咯> 基硫 啶戊 咯丨 ott 基 啶 基 咯 啶吡 咯1- 吡T 一 2 2 - T基 5甲 基乙 啶 咯 Dtt 被 含 包 基 醛 磺 亞 烷 基级 啶低 咯之 吡代 1- 取 -(基 -3陡 基咯 甲吡 2- 被 基 硫 等 基 硫 丙 値 甲 6 ) 至基 1啶 有 咯 具比 為-D 分(1 部 . 基如 醯例 磺 ， 亞基 烷醯 中磺 其亞 , 烷 基鏈 醯支 磺或 亞鏈 院直 之之 代子 取原 基碳 基 醯 磺 亞 乙 \»7 基 啶 咯 Dtt - 2 /IV - 2 基 醯 磺 亞 基 啶 咯 Dtt (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 醯 磺 亞 乙 基 啶 咯 nth 基 醯 磺 亞 啶 咯Μ 基0 磺 亞 丁 \1/ 基 基0 磺 亞 戊 \n/ 基 啶 咯 It 咯 基 ， 啶基 基 甲 二 醯 磺 亞 乙 V)/ 基 啶 。 咯等 吡基 1-醒 -(横 -2亞 丙 \WJ 基 啶 1,咯 1Btt •- 基 Π 醯3-磺-亞 乙 基 甲 基子 啶原 咯硪 吡個 被6 U至 含 1 包有 ” 具 基為 醯分 磺部 烷基 级醯 低磺 之烷 代中 取其 基 - 啶基 咯醯 吡磺 被烷 “ 之 代 取 基 -醯基 磺醯 甲磺 啶基 咯啶 吡咯 1-€ ( 1 3 , /IV 如1-例 ， , 基 基醛 醯磺 磺乙 烷丨 鍵 支 或 鏈 直 之 基 啶 咯 吼 基 醯 磺 丙 \1/· 基 啶 咯 ptt 基 啶 咯 啦 基 醯 磺 經濟部屮央標準工消ft'合作杜.'f'ii 基0 磺 戊 基 啶 咯 Dtt 基0 磺 己 \1/ 基 啶 咯 ott 基 啶 ” 咯 基 Bttfo硫 烷 级 低 逄 基 甲 二 基 等 基 醯 磺 丙 基 醯 磺 乙 基 甲 啶 咯 Bth 支 或 鏈 直 之 子 原 硪 個 6 至 1 有 具 含 包 基 。序 硫等程 丙基種 , 硫各· 基己由 硫 ，可 乙基物 , 硫生 基戊衍 硫 ，酮 甲基諾 ’ 硫時 如丁之 例 三 明 , 第發 基 ，本 硫基 烷硫 丁 基 硫 丙 異 反 列 下 如 例 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) «Η規格（210x297公坻） 199153 Λ 6 Β 6 五、發明説明（l 4 ) 應圖所示之程序，製造之 [反應圖-1] Υ

(lb) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部十央標準沿Μ工消赀合作社 式中，R之定義如同上述RA之定義，或下式之基： ο η (CH2)rA /T^R (式中，η及R3B2定義如同上述），且 N-CO-<^) D為下式之基： -CH = CHRg4’（R14’為低级烷氧基.苯基或鹵原子），下式之 Ry0\ 基：R10Q/eH-eH2、R9及R1D各為低级烷基），或下式之基： -C s C Η ,及Y為氫原子或低级烷基。 化學式（2 )化合物之環化反應於有酸存在之合宜溶劑 或無溶劑中進行。酸包含任何一般之無機酸類及有機酸 礙、，例如，無機酸類（如，塩酸，氫溴酸，硫酸，五氣化 二磷，聚磷酸等），路易士酸（Lewis acids,如，氮化鋁， 三氟化硼，四氛化鈦等），有機酸類（如，甲酸，乙酸，乙 磺酸，對甲苯磺酸等），其中以塩酸，氫溴酸及硫酸較佳 。酸之用量通常為化合物（2)之當量以上，較佳為10至50 倍重量。溶劑包含一般之惰性溶劑，例如，水，低级醇類 各紙張尺度通用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公；li) 14 Λ 6 η 6 199153 五、發明説明（1 5) (如，甲醇，乙醇，丙醇等），醚類（如，二鸣烷，四氫呋 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 喃等），芳族烴類（如，苯，氛苯，甲苯等），鹵化烴類（如 ，二氯甲烷，氯仿，四氛化磺等），丙酮，二甲亞®，二 甲基甲醯胺，六甲基磷醯三胺等。反應通常於約0至約 2 Ο Ο Ό ,較佳為室溫至約1 5 Ο 進行約5分鐘至6小時。 化學式（1 a )化合物之還原反應，通當於催化還原反應 之一般條件下進行。催化劑包含金屬如耙.钯-磺，鉑， 阮尼鎳（Raneynikel)等。此等金屬使用一般之催化劑量。 所用之溶劑。包含，例如，醇類（如，甲醇，乙醇，異丙 醇等），醚類（如，二垮烷，四氩呋喃等），脂族烴類（如， 己烷，環己烷等），酯類（如，乙酸乙酯等），脂族酸（如， 乙酸等）。此還原反應於大氣壓或加壓下，通常於大氣壓 至20kg/cm2下，較佳為大氣壓至10kg/cm2下，進行之。反 應溫度通常為約0 °C至約1 5 0 1C，較佳為室溫至約1 0 0 t。 化學式（1 b )化合物之去氫化反應，通常以氣化劑在合 宜溶劑中進行。氧化劑包含，例如，苯醌（如，2,3 -二氯- 5,6 -二氰苯_，氣醌（二2,3, 5, 6 -四氣苯醌）等），鹵化劑（ 經濟部中央標準X'JA工消赀合作社.+11 如，N -溴琥珀醯亞胺，N -氣琥珀醯亞胺，溴等），氫化催 化劑（如，氧化硒，把-硪，把黑，氣化耙，阮尼鎳等）。 使用鹵化劑時，用量範圍廣，通常對1莫耳化合物（1 b )使 用，1至5莫耳，較佳為1至膜耳。使用氫化催化劑時，通 常使用催化劑量。溶劑包含，例如，醚類（如，二垮烷， 四氫呋喃，甲氧乙醇，二甲氧乙烷等），芳族烴類（如， 苯，甲苯，二甲笨，異丙苯等），鹵化烴類（如.二氣甲 各紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公址） ,c 199153 五、發明説明（l 6 ) Λ 6 η 6 院，二氣乙烷，氛仿，四氣化碳等），醇類 醇，己醇等），極性質子溶劑（如，乙酸等） 之極性溶劑（如，二甲基甲醯胺，二甲亞® 三胺等。反應通常於室溫至約3001C,較佳 2 0 0 10 ,進行1至4 0小時。 [反應圖-2] 淳 丁 性醯 惰磷約 子基至 質甲.溫 對六室 , » 為

(la)

ΝIR (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準而Μ工消赀合作杜卬製

2 式中，R和Y之定義悉如上述。 化合物（3)之環化反應於有縮合劑存在之合宜溶劑中 進行。縮合劑包含，例如.路易士酸，如五氣化二磷，氟 化氫，硫酸，聚磷酸，氛化鋁，氯化鋅等。溶劑包含，例 如，鹵化烴類（如.氣仿，二氣甲烷.1 , 2 -二氛乙烷等）， _類（如，乙醚，二噚烷等），芳族烴類（如，硝基笨，氣 苯等）。縮合劑之用量通常對1莫耳化合物（3)使用約1至 10莫耳，較佳為約3至6莫耳。反應通常於約50^0至約250 °C ,較佳為約7 0 1C至約2 0 0 υ ,進行約2 0分鐘至約6小時。 〔反應圖一 3〕

CONH

表紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公址） 1 6 199153 Λ 6 Ο 6 五、發明説明$ 7) 式中，R , Υ及時諾酮核之第3和4位間之化學鍵之定義悉如 上述。 化合物（4 )之環化反應通常於有酸存在之合宜溶劑或 無溶劑中進行。酸包含，例如，無機酸類（如，塩酸，硫 酸，氫溴酸，硝酸，聚磷酸等），有機酸類（如，對甲苯磺 酸，乙磺酸，三氟乙酸等）。溶劑包含對反應無不良影總 之一般溶劑，例如，水，醇類（如，甲醇，乙醇，丙醇， 丁醇，3 -甲氧基-1-丁醇，乙基2 -乙氧基乙醇，甲基2 -乙 氧基乙醇等），吡啶，丙額I,鹵化烴類（如，二氛甲烷，氣 仿，二氯乙烷等），芳族烴類（如，苯，甲苯，二甲苯等）， 酸類（如，乙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙烷，二苯醚等）， 酯類（如，乙酸甲酯，乙酸乙酯等），對’質子惰性之極性溶 劑（如，Ν,Ν -二甲基甲醯胺，二甲亞®，六甲基磷醯三胺 等），或此等溶劑之混合液。反應通常於約- 20¾至約150 °C ,較佳約0 υ至約1 5 0 υ，進行約5分鐘至約3 0小時。 [反應圖-4] (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部中央標準XJM工消费合作社.'r'li 述 - 上 中如 式悉

Ν Η

0 之 核 諾 Df 及 Y X R 義 定 之 鍵 學 化 之 間 位 子 原 鹵 為 11 X 且 式 學 化 與 物 合 化 於 常包 通劑 , 溶 bui1·'二 1 . 應 β 反惰 之 。 物行 合進 化中 6)劑 /ν 溶 性 惰 宜 合 之 物 合 5 匕 ( /1 式性 學 鹼 化無 或 有 本紙5良尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙） Λ 6 li 6 199153 五、發明説明4 8 ) 含，例如，芳族烴類（如，苯，甲苯，二甲苯等），醇類（ 如，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3 -甲氧基-1-丁醇，乙基 2 -乙氣基乙醇，甲基2 -乙氣基乙醇等），吡啶，丙酮，N-甲基吡咯啶酮，二甲亞®,二甲基甲醯胺，六甲基磷醯 三胺等。鹼性化合物包含，例如，磺酸鈉，磺酸鉀，磺酸 氫納，磺酸氫鉀，氫氣化鈉，氫氧化鉀，氫化納，氫化鉀 ，三乙胺等。 化合物（5 )和化合物（6 )之用量沒有限制，但化合物（ 6 )通常對1莫耳化合物（5 )使用當量莫耳以上，較佳為1至 5莫耳。反應通常於室溫至約2 0 0 1C ,較佳約1 0 0 t至約 1 8 0 °C ,進行約3至3 0小時。於上述反應中，亦可用銅粉作 催化劑，對反應之進行較有利。 [反應圖- 5A] (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁)

Y

OCX r2oh

ch2)] NH (7)

Y

NRJ (le) 經濟部屮央標準而Μ工消赀合作杜.''pf (Id) 式中，X , Y , n及nf諾酮核之第3和4位間之化學鍵之定義悉 如上述，且R2之定義如上述R2A之定義，或為下式之基：

r3B (R3B之定義如上述）。 [反應圖-5B] 本紙5艮尺度遑用中B Η家標準(CNS)甲4規格(210x29’〖公;!ίτ) 18 Λ 6 Β 6 199153

(Id·) (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 式中，R 1 , X , Υ , A , η及睹諾酮核之第3和4位間之化學鍵 之定義悉如上述。 反應圖-5Α和-5Β之程序，像依一般醯胺鍵形成反應， 使化學式（1 d )或（1 d ’）之nf諾酮衍生物與化學式（7 )或（7 a ) 之羧酸化合物相反應。醯胺鍵形成反應可於一般醯胺鍵形 成之反應條件下進行，例如， U)混合酸酐程序，即，使羧酸化合物（7)或（7a)與烷 甚-鹵錢.酸相反應形成混合酸酐，然後再與胺化合物（1 d ) 或U d ’）相反應， (b )活化酯程序，即，使羧酸化合物（7 )或（7 a )轉化成 活化酯（如，對硝基苯酯，N -羥基琥珀醯亞胺酯，1-羥基 苯并三唑酯等），然後再與胺化合物（Id)或（ldM相反應， 經濟部屮央標準沿Μ工消"合作杜.^11 (c ) 5#化二亞胺程序，即，於活化劑（如，二環己基磺 化二亞胺，羰基二咪唑等）之存在下，使羧酸化合物（7 )或 (7a)與胺化合物（Id)或（Id·)縮合之， (d )其他程序，即，以脱水劑（如，乙酸酐），使羧酸 化合物（7)或（7a)轉化成羧酸酐，然後再與胺化合物（Id) 或（1 d ’）相反應；於高溫高壓下，使羧酸化合物（7 )或（7 a ) 之酯與低级醇和胺化合物（1 d )或（1 d ')相反應；羧酸化合 本紙張尺度逍用中®國家標準（CNS)>p4規格(210x297公泄） ,〇 經濟部屮央3|準^只工消费合作杜':,,','',丨 19915ο λ 6 ^_η 6 五、發明説明6 〇) 物（7 )或（7 a )之醯鹵化合物（即，羧醯鹵化物）與胺化合物( 1 d )或（1 d ')相反應等。 上述混合酸酐程序所用之混合酸酐，傜由悉知之蕭頓 -包曼反應（Sch’o’tten-Baumann reaction)製得之，反應 産物未自反應混合物中分離，立即使之與胺化合物（Id)或 (1 d ')相反應，而得所要之化學式（1 e )或（1 e ·)化合物。蕭 頓-包曼反應通常於鹼性化合物之存在下進行之。鹺性化 合物為任何蕭頓-包曼反應所用之一般化合物，包含，例 如，有機鹾性化合物如三乙胺，三甲胺，吡啶，二甲基笨 胺，N -甲基嗎福啉，1 , 5 -二吖雙環[4 . 3 . 0 ]壬烯-5 ( D B N ), 1 , 8 -二吖雙環[5 · 4 · 0 ] -I- — 烯-7 ( D B U ) , 1 , 4 -二吖雙環[2 . 2 . 2 ]辛烷（D A B C 0 )等；無機鹸性化合物如碳酸鉀，碳酸鈉， 磺酸氮鉀，磺酸氫納等。反應通常於約-2 0 1C至約1 0 0 1C , 較佳約0 t至5 0 °C ,進行約5分鐘至約1 0小時，較佳約5分 鐘至約2小時。 所得之混合酸酐與胺化合物（1 d )或（1 d | )之反應，通 常於約-2 0 °C至約1 5 0 °C ,較佳約1 0 1C至約5 0 10 ,進行約5 分鐘至約1 0小時，較佳約5分鐘至約5小時。此混合酸酐程 序通常於合宜溶劑中進行。溶劑為任何通常用於混合酸酐 程序之一般溶劑，包含，例如，鹵化烴類（如，二氣甲烷， 氯仿，二氛乙烷等），芳族烴類（如，苯，甲苯，二甲苯 等），_類（如，乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二甲氧基乙 烷等），酷類（如，乙酸甲酯，乙酸乙酯等），對質子惰性 之極性溶劑（如，N , N -二甲基甲醯胺，二甲亞碾，六甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 衣紙張尺度逍用中囷國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) 20 經濟部屮央標準^M工消t合作杜.'·,^t 199153 五、發明説明i ) ’ 磷醯三胺等），或此等溶劑之混合液。混合酸酐程序所用 之烷鹵羧酸包含，例如，氯甲酸甲酯，溴甲酸甲酯，氣甲 酸乙酯，溴甲酸乙酯，氣甲酸異丁酯等。在此程序中，羧 酸化合物（7)或（7a) 烷鹵羧酸及胺（Id)或（Id’）通常各使 用當量莫耳量，但較佳為，烷鹵羧酸和羧酸化合物（7)或（ 7a)對1莫耳胺（Id)或Ud’）各使用約1至1.5莫耳。 在上述其他程序（d)中，使羧醯鹵與胺化合物（Id)或（ Id')相反應之程序，反應通常於有齡性化合物之合宜溶劑 中進行。齡性化合物除了上述蕭頓-包曼反應所用之鹼性 化合物以外，包含氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化納，氫化鉀 等。溶劑除了上述混合酸酐程序所用溶劑以外，包含醇類 (如，甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，3 -甲氣基-1 - 丁醇，乙基 2 -乙氣基乙醇，甲基2 -乙氣基乙醇等），乙腈，吡啶，丙 酮等。胺化合物（1 d )或（1 d ')及羧醯鹵之用量没有限制， 但羧醯鹵通常對1莫耳胺化合，（Id)或（Id’）使用當量莫耳 以上，較佳約1至5凳耳。此反應通常於約-2 Ο Ό至約1 8 0 C ,較佳約Ot至約15〇υ,進行約5分鐘至約30小時。 上述反應圖-5Α及-5Β之醯胺鍵形成反應，亦可使羧酸 化合物（7)或（7a)及胺（Id)或（Id’），於縮合劑如三苯膦， 二苯膦氣，苯基-N-苯磷醯胺氛酸塩，氯磷酸二乙酯，氰 磷酸二乙酯，雙（2 -氧-3-嗅唑啶基）次瞵氰化物等。此反 應通常於上述羧醯鹵和胺（1 d )或（1 d ’）之反應所用之溶劑 和鹼性化合物存在下，於約- 20TC至約1501C，較佳約ου 至約1 0 0 TC ,進行約5分鐘至約3 0小時。縮合劑及羧酸化合 各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公货） 0 1 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝* 199153 Λ 6 Β 6 五、發明説明2)物（7)或（7a)之用量通常對1莫耳胺（Id)或（Id’）使用當量 契耳以上，較佳約1至2莫耳。[反應圖-6A]

R5aX1 (7b)

(R 3A， (If)

丨P

P dg) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- X A 3 R η γ X 中 式

學 化 之 間 位 4 和 3 第 之 核 酮 諾 Df 及 A _

述 ： 上[3 如環 悉三 義 ， 定基 之癸 - J 且 子 原 氫 為

為 A 5 R 基 烷 级 低 1 基 癸 . 之 3代 Γ3取 環基 三 鹵 被 線- 基為 羰各 氣 P 烷及 级 L 低及 基基 烷烯 级级 氐 氐 /1 il 低 至 Ρ + J Ρ 基但 氣 ， 醯數 烷整 级之 3 或 Μ 烷 级 低 為 各 Ρ + Ρ 及 經濟部屮央栉半杓员工消"合作杜.411

R X 2

各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐） 22 Λ 6 Β6

(NHR13) (lh1 ) 199153 五、發明説明6 3 ) 式中，Χ,Υ, η, X1, A及時諾酮核之第3和4位間之化學鍵之定 義悉如上述，R "為任意被低级烷氧基或低级烷基取代之胺 越，R12為低级烷基，R13為氫原子或低级烷基，且P’及P" 各為1至3之整數，但P + P’及P + P”各為不大於3之整數。 [反應圖-6C]

|p

3A,

P 式中，X,Y,niR3A· X1, R12, R13及卩奎諾_核之第3和4位 間之化學鍵之定義悉如上述，且〆及P ”各為1至3之整數， 但P + P ’及P + P "各為不大於3之整數。 反應圖-6A中，化合物（If)與化合物（7b)之反應，反 應圖-6B中，化合物（lh)與化合物（8)之反應，及反應圖-6C中，化合物（lh ')與化合物（8)之反應，通常於有或無鹼 性化合物之惰性溶劑中進行。惰性溶劑包含，例如，芳族 烴類（如，苯，甲苯，二甲苯等），醚類（如，四氫呋喃， 二Df烷，二乙二醇二甲醚等），低级醇類（如，甲醇，乙醇 ，異丙醇，丁醇等），齒化烴類（如，二氣甲烷，二氱乙 烷，氣仿，四氛化硕等），乙酸，乙酸乙酯，丙酮，乙腈， 私紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公进） (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟部十央榣準局^C工消赀合作杜"f 2 3 Λ 6 η 6 199153 五、發明説明4) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二甲亞碾，二甲基甲醯胺，六甲基磷醯三胺等。鹼性化合 物包含，例如，金屬碩酸塩（如，碩酸鈉，磺酸鉀，磺酸 氫鈉，碩酸氫鉀等），金屬氫氣化物（如，氫氣化鈉，氫氣 化鉀等），氫化鈉，鉀，納，胺基鈉，金屬醇塩（如，甲醇 化鈉，乙醇化鈉等），及有機鹼性化合物（如，吡啶，乙基 二異丙胺，二甲胺吡啶，三乙胺，1,5 -二吖雙環[4.3.0] 壬烯-5(08。，1,8-二吖雙環[5.4.0]十一烯-7([)811),1，4 -二[1丫雙環[2.2.2]辛烷（048(：0),等）。化合物（71))或（8) 對化合物（1 f ) , (1 h )或（1 h ’）之比率沒有限制，但化合物（ 7b)或（8)通常對1莫耳化合物（lf),(lh)或（lh’）使用當量 以上，較佳為1至5莫耳。此反應通常於約0它至約200t, 較佳約0 t：至約1 7 0 t：,進行約3 0分鐘至約3 0小時。 再則，化合物（li)及（li')[式中，R12為低级烷基）可 由使化合物（lh)或（lh')與下式（9)化合物相反應而製得， R 1 4-C0-R 1 5 (9) 式中，R14及R15各分別為氫原子或低级烷基。 此反應通常於有還原劑之合宜溶劑或無溶劑中進行 經濟部屮央榣準"JM工消费合作杜印'^ 。溶劑包含，例如，水，醇類（如，甲醇，乙醇，異丙醇 等），乙腈，甲酸，乙酸，醚類（如，二垮烷，乙醚，二乙 二醇二甲醚，四氫呋喃等），芳族烴類（如，苯，甲苯，二 甲苯等），或此等溶劑之混合液。還原劑包含，例如，甲 酸，脂族酸鹼金屬塩（如，甲酸納等），氫化還原劑（如， 硼氫化鈉，氰硼氫化鈉，鋁氫化鋰等），催化還原劑（如， 把黑，把-磺，氣化鉑，鉑黑，阮尼錁等）。以甲酸作還原 各紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐） 0 . 199153 五、發明説明乜5) 劑時，反應通常於室溫至約200¾.較佳約5〇β至約150¾ ，進行約1至10小時。甲酸通常對化合物（lh)或（lh')使用 大過量。 當使用氫化還原劑時，反應通常於約_ 3 0 10至約1 0 0 C， 較佳約0 C至約7 〇 t，進行約3 0分鐘至約1 2小時。還原劑 通常對1莫耳化合物（lh)或（lh，）使用1至20莫耳，較佳1至 6其耳。當鋁氫化鋰用作還原劑時，通常所用之丨容劑像選 自醚類（如，乙醚·二鸣烷，四氫呋喃，二乙二醇二甲齡 等），及芳族烴類（如，苯，甲苯，二甲苯等 使用催化還原劑時，反應通常於氫氣之大氣壓至約 2 0 a t m ,較佳為大氣鼷翌約1 〇 a t m ,或於氫供給者（如，甲 酸，甲酸銨，環己烯，水合肼等）之存在下，於約_30t:至 約1 0 0 °C ,較佳約〇 C至約6 0 C ,進行約1至1 2小時。催化劑 通常使用化合物（1 h )或（1 h ’）之約0 . 1至4 0〆重量，較佳約 1至20 %重量。化合物（9)通常對化合物（lh)或Uh·)使用 當量以上，較佳為當量至大過量。 [反應_ - 7 ] (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 丁 象 經濟部屮央標準局A工消费合作杜卬製 Y-

CKX

(r3a) P (Ij) hnr4r5 —U0)

P

CH2): (R3A) (〇-B-NR4R5) (lk)

P

P 衣紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格（210X297公贽) 25 199153 Λ 6 B6 五、發明説明6 6) 中 式 第 之 核 酮 諾 of 及 述 上 如 悉 義 定 之 鍵 學 化 之 間 位 中 物物 合 合 Λ^ 物物 合 合 匕 b #1 /1 π Π f, ί 圖 應 。 反行 同進 如下 於件 ，條 應應 反反 之之 圖 應 反

Ν—R

ο (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 中 式 及 物 合 化 反 特 福 來 克 I 德 瑞 弗 之 謂 。 所 述為 上應 如反 悉化 義環 定之 之} ft行 raJi C中 1 dj Θ 靜 ed溶 Γ1宜 (F合 應之 酸溶 士般 易一 路之 有應 於反 常種 通此 應於 反用 此常 » η)含 10包 ct劑 ea溶 乙 ， 氣酸 二 般 ,1 烷何 甲任 氣含 二 包 , 酸 苯 士 氯易 ，路 苯 。 基等 硝烷 , 乙 碩氛 化四 硫 ， 二 烷 , 乙 如氛 例三 劑烷 經濟部屮央標準X;M工消赀合作社卬製 三 對 , 常 硼通 化但 溴, 三 制 , 限 鍚有 化没 氛量 , 用 鐵之 化酸 氣 士 , 易 鋅路 化 0 氣等 , 酸 鋁硫 化濃 氣 ， , 硼 如化 例馘 物 合 化 耳 莫 約 為 常 通 度 溫 應所 反應 C 反 耳 〇 莫 P 4 ο 至18^ Μ ^ ρ 佳 ο 較W 為 ，佳 耳 ί 較 莫- βυ , 至 Ρ 2 ο 約 2 為至 } Ρ 定糸 而應 度反 溫至 應納 反化 及氛 劑加 化可 催亦 類外 種此 之 〇 物時 。 合小行 b 6 #-W 至Jii 始 5 利 起 G 有 依約應 可為反 間常使 時通以 之但 ， 0 ，中 圖 應 反 各紙尺度逍用中a國家標準（CNS)甲4規格（210X297公货) 199153 Λ6 li 6

明 Y

(R a 3 A 3

R R p p P \—/ VJ b A 3 3 2 1

HN

4 5 R R 3 1

η

ρ Ρ \J \J# c A 3 3 R R (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂-

4 X

A 3 R Y

P

P 且 ， , 基 述氧 上烷 如级 悉低 義之 定代 X 之取 , 鍵基 中學乙 式化氣 位為有 04R3具 3f，而 第基基 之氧氣 核烯烷 酮级级 諾低低 Df為為 及 之 間 線.

A C 3 3 R R 環 被 自 選 基 之 式 下 基 代 取 之 中 列 下 經濟部屮央標準沿只工消赀合作社卬吸 為 P 且 基 羥 及 數 整 之 3

< N

上 如 悉 義 定 之 5 R 及 4 R P + P 但 3 於 大 不 合 之 劑 化 氣類 有酸 於機 應有 反 ， 之水 \J· 2 I (1如 物例 合 ， 化含 成包 化劑 |$^ \1/ 11 ο (1行 物進 合 中 化劑 溶 宜 如 等 酸 乙 氟 三 酸 乙 酸 類 烴 化 二 仿 氛 液 )>合 等混 醇之 乙劑 . 溶 醇等 甲此 , 或 如 ， ( ) 類等 醇烷 , 甲 酸 甲 氧 過氣 如間 ( , 酸酸 氧.甲 過苯 , 氣 如過 例 ， , 酸 含乙 包氣 劑過 化氟氧 三 酸 乙 氣 過 甲鹵 基 羧 I ο 酸 甲 苯 氣 過 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS) f 4規格(210x297公放) 27 Λ 6 Β6 199153 五、發明説明& 8) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -過氣苯甲酸等），過氣化氫，偏過碘酸鈉，二鉻酸.二銘 酸塩（如，二絡酸鈉，二鉻酸鉀等），過錳酸，過錳酸塩（ 如，過錳酸鉀，過錳酸納等），鉛塩（如，四乙酸鉛等）等 。氣化劑通常對1莫耳起始化合物使用1莫耳以上，較佳 為1至2莫耳，上述反應通常於約0 1C至約4 0 C ,較佳約0 C 至室溫，進行約1至1 5小時。 化合物（1 2 )及化合物（1 3 )之反應，於如上述反應圖-6 Α中，化合物（1 f )及化合物（7 b )之相同反應條件下進行。 起始化合物（2)可依，例如，下述反應圖-10及-11之 程序進行之。 [反應圖-10] 〇

(2a) 經濟郎十央標準·i;JA工消赀合作社·^¾ 式中，R2,Y,n及D之定義悉如上述。 化合物（15)及化合物（16)之反應，於如同上述反應圖 -6 B中，化合物（1 h )及化合物（9 )之相同反應條件下進行。 各紙5fc尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公货) 28 199153 Λ 6 Η 6 五、發明説明 皂9) 化合物（17)及化合物（18)之反應，於如同上述反應圖 -5中，化合物（1 d )及化合物（7 )之相同反應條件下進行。 [反應圔-1 1 ]

式中，R1, Α,Υ,η,及D之定義悉如上述。 化合物U 9 )及化合物（1 8 )之反應，於如同上述化合物 (1 7 )及化合物（1 8 )之柑同反應條件下進行。 起始化合物（4)可依，例如，下述反應圖-12之程序製 得之。 [反應圖-12] (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部屮央標¥ AM工消费合作社"'^

CONH

(21) 2 0

,N-R (22) CH2)〗 2

(4a) 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)肀4規格(210X297公龙) 29 199153 Λ 6 Η 6 五、發明説明^ 〇 ) [式中，R2，Y,及η之定義悉如上述。 化合物（2 1 )及化合物（2 2 )之反應，於如同上述反應圖 -1 0中，化合物（1 5 )及化合物（1 6 )之相同反應條件下進行 起紿化合物（1 β )可依，例如，下述反應圖-1 3之程序 製得之。 [反應圖-13]

X 1 Υ

XJ ο

OH

Y (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁)

NH I R >

N^O (24) (23) R (l〇 式中，R , Y及X 1之定義悉如上述。 化合物（23)及化合物（24)之反應，於如同上述反應圖 -1 0中，化合物（1 7 )及化合物（1 8 )之相同反應條件下進行 [反應圖-14] 經濟部十央標準而β工消费合作杜.^11

八 CHO

[(R16)3P+"CH2-R17]X1

J26J ->

Y

NH

R R (25) (27)

R 17 私紙?尺度逍用中囷國家標华（CNS)甲4規格(210x297公龙) 30 Λ 6 Β 6 199153 五、發明説明61 ) 式中，R,Y及X1之定義悉如上述，且R16為苯基，Ri7為低 (請先閲讀背面之注意事項再塥寫本頁) 级烷氧羰基。 化合物（2 5 )及化合物（2 6 )之反應，於有鹼性化合物之 合宜溶劑中進行。鹼性化合物包含無機鹼類（如，納金颶， 鉀金屬，氫化鈉，胺基鈉，氫氣化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉 ,碩酸鉀，硝酸氫鈉等），金屬醇塩（如，甲氣化納，乙氣 化鈉，第三丁氣化鉀等），烷基或芳基鋰或鋰醯胺（如，甲 基鋰，正丁基鋰，苯基娌，二異丙醯胺鋰等），有機鹼類（ 如，吡啶，六氫吡啶，時啉，三乙胺，N , N -二甲基苯胺等 )。溶劑包含任何對反應無不良影逛之溶劑，例如，醚類（ 如，乙_，二BI烷，四氬呋喃，一乙二醇二甲醚，二乙二 醇二甲醚等），芳族烴類（如，苯，甲苯，二甲苯等），fl旨 族烴類（如，正己烷，庚烷，環己烷等），胺類（如，吡啶， Ν,Ν-二甲蕋苯胺等），對質子惰性之極性溶劑（如，二 甲基甲醯胺，二甲亞®，六甲基磷醯三胺等），醇類（如， 甲醇，乙醇，異丙醇等）等。反應通常於約-8 0 υ至約1 5 ο υ 較佳約-8 0 1C至約1 2 0 I ,進行約0 . 5至1 5小時。 經濟部十央橾準而员工消"合作杜.^11 化合物（2 7 )之環化反應於催化還原劑之存在下，有或 無鹼性化合物或酸存在，較佳為有酸存在下，於合宜溶劑 中進行。鹸性化合物包含，例如，有機鹼類（如，三乙胺， 三甲胺，他啶，二甲基苯胺，Ν -甲基嗎福啉，D B N , D B U , DABCO等），及無機鹼類（如，磺酸鉀，硝酸納，氫氣化納， 氫氣化鉀，氫化鈉，氫化鉀，碩酸氫鉀，，磺酸氫納等）， 及酸包含，例如，無機酸類（如，塩酸，硫酸，磷酸等）， 本紙張尺度逍用中困困家標毕(CNS)甲4規格(210X297公Φ〉 ,, Λ 6 η 6 199153 五、發明説明62) 有機酸類（如，乙酸等），或此等酸之混合液。溶劑包含， 例如，水，醇類（如，甲酸，乙醇，丙醇，丁醇，3 -甲氧 基-1-丁醇，乙基2 -乙氣基乙醇，甲基2 -乙氧基乙醇等）， 吡啶，丙酮，鹵化烴類（如，二氣甲烷，氛仿，二氛乙烷 等），芳族烴類（如，苯，甲苯，二甲苯等），醚類（如，四 氫呋喃，乙二甲氣基乙烷等），酯類（如，乙酸甲酯， 乙酸乙酯等），Ν,Ν -二甲基甲醯胺，二甲亞碾，六甲基磷醯 三胺，或此等溶劑之混合液。催化還原劑包含上述反應圖 -1中，化合物（1 a )之還原反應所用之相同催化劑。此反應 通常於大氣壓至約20kg/cm2,較佳為大氣壓至約lOkg/cm2 ，於約ο υ至約2 0 0 1C ,較佳為室溫至約1 5 0 °C ,進行約1至 1 0小時。催化還原劑之用量較佳為對1重量份之化合物（ 27)使用0.02至1重量份。 [反應圖-1 5 ] (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) - -裝.

Y*f I (28) 經濟部中央榀準而只工消t合作社.,f'51 Υ 0

/^γ〇ΗΟp jCH2): \^N-R2 25a 3 2 私紙5S：尺度逍用中國國家樣準（CNS) Ή規格(2〗0X2町公货) 199153 Λ 6 Β 6 五、發明説明（3 3) 式中，R2, Υ及η之定義悉如上述。 化合物（28)及化合物（16)之反應，與上述反應圖-10 中，化合物（1 5 )和化合物（1 6 )之相同反應條件下進行。 使化合物（2 9 )較化成化合物（2 5 a )之反應，於有氧化 劑之合宜溶劑或無溶劑中進行。溶劑包含上述芳族烴類， 低级醇類，鹵化烴類，醚類，極性溶劑類（如，二甲亞碾， 二甲基甲醯胺，六甲基磷醯三胺等）。氣化劑包含乙酸酐 一二甲亞砸，五氧化二磷-二甲亞碾，三氧化硫，吡啶錯 合物-二甲亞碾，二環己基磺化二亞胺-二甲亞碾，草醛氣 -二甲亞鉻酸，絡酸錯合物（如，鉻酸-吡啶錯合物， 鉻酸-2-吡啶錯合物等.），二氧化錳等。當草醯氛-二甲亞 磓用作氧化劑時，反應糸統中可加入上述反應圖-5中，化 合物（Id)和羧醯鹵反應所用之鹼性化合物。此反應通常於 0 "C至1 5 0 °C ,較佳為室溫至約1 〇 〇 C ,進行約1至3 0小時。 氣化劑通常對1莫耳化合物（29)使用1至20莫耳，較佳為1 至15臭耳。 [反應圖-16] η. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 經濟部屮央標準·X'JMH消份合作杜.11111

X (30)

)N~C

CH2)n N-R

COOH (31)

各紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公址)

33 Λ 6 Η 6 199153 五、發明説明β 4 ) 式中，R,X,Y及η之定義悉如上述。 化合物（3 0 )及化合物（3 1 )之反應於上述反應圖-4中化 合物（5)及化合物（6)之相同反應條件下進行。此反應，亦 可加一氧化銅至反應糸，以促使反應順利進行。 化合物（3 2 )轉化成化合物（2 9 )之反應，係使化合物（ 3 2 )還原而進行。此還原反應較佳使用氫化還原劑進行。 氳化還原劑包含，例如，鋁氫化鋰，硼氫化鈉，二硼烷等 。還原劑通常對1莫耳起始化合物使用當量莫耳以上，較 佳為1至1 5莫耳。此還原反應於合宜溶劑，例如，水，低 級醇類（如，甲醇，乙醇，異丙醇等），醚類（如，四氫呋 喃，乙二異丙醚，二乙二醇二甲醚等），或此等溶劑 之混合液中，約-6 0 °C至約1 5 0 1C ,較佳為-3 0 1C至1 0 0 °C , 進行約1 0分鐘至約5小時。當鋁氫化鋰或二硼烷用作還原 劑時，較佳使用無水溶劑，如四氫呋喃，乙醚，二異丙醚 .二乙二醇二甲醚等。 [反應圖-17] (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁)

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公¢) 3 4 Λ 6 Β6 五、發明説明ΰ 5 ) 式中，R 3 A . X , Y , η , P , P ' , P ”，X 1及呤諾酮核之第3和4位間 且 悉 , 義 述定 上 如 悉 義 定 B /C 之 P- 5 R R 學/ -/ 化-N - B 之- 之 5 R 及 4 述 上 如 基具 之而 式基 1、 ；元 Ί" , 级 基低 烷或 级. 低— 為 任及 : 7 R 基 { 代 取R7R8 値/ 2 N 之:- 列基 下之 自式 選下 有及 物 合 化 .物 合 化 及 基 T 氣 圖 羰 應 胺)o反 之述述 基上上 烷如於 级悉 ， 低義應 有定反 具之之 意R84) 行 進 下 件 條 應 反 同 § # d如. 之 C \1/ 1/ b 物 7 匕 ( /1 物鹵 合 屬 化金 及鹼 ) Π f 力 '—^ 可 〇 物亦中 合 ，統 化應条 中反應 鈉 化 碘 等 0 化 碘 此反 於至 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖 應 反

(35) (In) 經濟部屮央標準局KX工消t合作杜.'-Ι1製 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2〗(以297公货) 式中，R 3 A , X , Υ , η , P , P ’，P ”，B，R 4 , X 1 及 nf 諾酮核之第 3 和 4 位間之化學鍵之定義悉如上述，且R5b為被羥基取代之低 級烷基，R5c為低级烷氣羰基-低级烷醯氧基-低级烷基， 及R 1 9為低级烷氧羰基-低级烷醯基。 化合物（3 5 )和化合物（3 6 )之反應，於上述反應圖-6 A 中化合物（1 f )及化合物（7 b )之相同反應條件下進行。 3 5 199153 Λ 6 Η 6 五、發明説明6 6 ) [反應圖-19]

r21-n=c=o (38) P (37)

CO (R3A)

P (R20)

(R 22 7P" (lp) 式中，X , Y , R 3 A , P , P I , P ”，n及吟諾酮核之第3和4位間之化 學鍵之定義悉如上述，旦R2QS低级院^一基而具有選自下 列之2個取代基：羥基及下式之基：( R 7及R 8之定義 悉如上述），R 2 1為低级烷基，且R 2 2為任意具有低级烷基 取代基之胺羰氣基，或下式之基： -N； R1 (R7及R8之定義 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. :tT_ 線- 經濟部屮央標準沿Μ工消费合作社卬11 悉如上述）。 化合物（37)及化合物（38)之反應，於有或無（較佳為 無）鹼性化合物之合宜溶劑或無任何溶劑中進行。上述反 應所用之溶劑及鹼性化合物，與上述反應圖-5中胺（Id)及 羧醯鹵相反應所用之溶劑和鹼性化合物相同。化合物（3 8 ) 通常對1莫耳化合物（3 7 )使用約1至5荑耳，較佳為約1至3莫 耳。此反應於約0至2 0 0 ‘C ,較佳為室溫至約1 5 0 °C ,進-待 I 約5分鐘至約3 0小時。於此反應，可加硼化合物（如，三氣 化硼-乙醚等）至反應糸統中。 ’ [反應圖- 20] 衣紙張尺度通用中國國家樣準（CNS)甲4規格(210x297公龙） 3 6 199153 Λ 6η 6 五、發明説明7 )

P 水解 R23OH (39) or (R/j)20 (40)

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準^β工消费合作杜.+11 式中，X , Y , R 3 A , B , P , P ' , P ",及時諾鋼核之第3和4位間之 化學鍵之定義悉如上述，且R 6 β為胺基，R 6 b為被任意具有 1至3個鹵基取代基之低級烷醯基所取代之胺基，及R23為 任意具有1至3個鹵基取代基之低级烷醛基。 化合物U P )及化合物（3 9 )之反應，於上述反應圖-5中 化合物（1 d )及化合物（7 )之相同反應條件下進行。 化合物（Ip)及化合物（40)之反應，於有或無（較佳為 有）鹼性化合物之無溶劑或合宜溶劑中進行。溶劑包含， 例如，上述芳族烴類，低级醇類（如，甲醇，乙醇，丙醇 等），二甲基甲醯胺，二甲亞碾，又及齒化烴類（如，氣仿 ，二氯甲烷等），丙酮，吡啶等。鹼性化合物包含，例如 ,第三胺（如，三乙胺，吡啶等），氫氣化鈉，氫氧化鉀， 氣化鈉等。上述反應亦可於無機酸（如，硫酸等）之溶劑（ 如，乙酸等）中進行。化合物（4 0 )通常對1其耳化合物（1 p ) 使用當量莫耳以上，較佳為約1至10荑耳，上述反應通常 於約0至2 0 0 1C ,較佳約0至1 5 0 1C ,進行約0 . 5至1 5小時。 各紙張尺度逍用中國®家橾準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 37 199153 Λ6 _'_D_6_ 五、發明説明（3 8) 化合物（lq)之水解反應，可於有酸或鹼性化合物之合 宜溶劑或無溶劑中進行。此溶劑包含，例如，水，低鈒醇 類（如，甲醇，乙醇，異丙醇等），酬類（如，丙_ ,甲基 乙基酮等），_類（如，二Df烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚 等），脂族酸（如，乙酸.甲酸等），或此等溶劑之混合液 。酸包含，例如，無機酸（如，塩酸，硫酸，氫溴酸等）及 有機酸（如，甲酸，乙酸，芳族磺酸等）。龄性化合物包含， 例如，金屬磺酸塩（如，碳酸鈉，碩酸鉀等），金颶氫氧化 物（如，氫氣化納，氫氣化鉀，氫氣化鈣等）等。此反應通 常於室溫至約2 0 0 t ,較佳為室溫至約1 5 0 C ,進行約0 . 5 至2 5小時。 [反應画-2 1 ] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 S 2 Ρ 或

Ν—R 劑試桑勞

S C 1 經濟部屮央標準XJΜ工消贽合作社.'f製 如 悉 義 定 之 鍵 學 化 之 間 位 4 和 3 第 之 核 酮 諾 Bf 及 Y R 中 式 述 上 例 考 參 述 後 如 /IV 劑 試 桑 勞 或 磷二 化 硫 五 及 \)/ C /IV 物 合 化

喃 如咲 (¾氫 類四 烴 ， 族醚 芳乙 如 ， 劑如 /f\ 溶 性 惰 於), 常等 通苯 , 氯 應 - 反苯 之甲 )二 述 所求 1 tIT 類 醚 類 烴 化 鹵 苯 甲 son D 二 砸 亞 甲 對 常 通 劑 試 一-桑 ),努 等或 仿磷 氮 二 , 化 烷硫 甲五 氛 。 二 行 , 進 如中 ί等 胺 三 醯 磷 ),基 等甲 烷六 38 本紙5ί•尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） Λ 6 Β6 199153 五、發明説明（3 9) 1Μ耳化合物（lc)使用0.2莫耳至大過量，較佳為0.4至2Μ 耳。此反應通常於室溫至200亡，較佳為50至150 °C,進行 0 . 5至5 0小時。 起始化合物（1 d ) , U f ) , (1 j ) , (1 1 ) , ( 3 3 ) . ( 3 5 )及（3 7 ) 可依上述反應圖-1至-5所示之各棰程序以合宜起始物順利 製得之。 化學式（1 )之化合物（式中，R 3為硫嗎福啉基或1 -氧硫 嗎福啉基；或被吡咯啶蕋取代之低级烷硫基或被吡咯啶基 取代之低级烷亞磺醯基]可由氣化反應分別轉化成對應之 化學式（1)之化合物（式中，R3為1-氣基或1,1-二氧硫嗎福 啉基或1 , 1 -二氣硫嗎福啉基；或被吡咯啶基取代之低級烷 基亞磺硫基或低级烷基磺醯基，或被吡咯啶基取代之低级 院基礎酿基]。 上述氣化反應可於有氧化劑之合宜溶劑中進行。溶劑 包含，例如，水，有機酸類（如，甲酸，乙酸，三氟乙酸 等），醇類（如，甲醇，乙醇等），鹵化烴類（如，氛彷，二 氛甲烷等），或此等溶劑之混合液。氣化劑包含，例如， 過氣酸（如，過氣甲酸，過氣乙酸，三氟過氣乙酸，過氧 苯甲酸，間-氯過氧苯甲酸，鄰-羧基-過氧苯甲酸等），過 氧化氫，偏過碘酸鈉，二鉻酸，二銘酸塩（如，二鉻酸納， 二鉻酸鉀等），過錳酸，過錳酸塩（如，過錳酸鉀，過錳酸 納等），鉛塩（如，四乙酸鉛等）等。氧化劑通常對1莫耳起 始化合物使用至少1莫耳，較佳為1至2莫耳。由硫嗎福啉基 轉化成1 , ：1 -二氧硫嗎福啉基或由被吡咯啶基取代之低级烷 本紙5艮尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公垃） 〇 Λ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝· 線- 經濟部屮央標準XJM工消赀合作社•f'il 199153 Λ 6η 6 經濟部屮央準Χ,ΙΜ工消赀合作杜·'·ρ'51 五、發明説明（ΐ 〇 ) 硫基轉化成被吡略取代之低级烷基磺醯基時，氣化劑通 常對1莫耳起始化合''物使用至少2莫耳，較佳為2至4某耳。 上述反應通常於約-4 0 _C至約4 Ο t ,較佳為約-4 0 t至室溫 ,進行約1 0分鐘至約1 0小時。 化學式（I)之化合物[式中，R3為具有至少一個硝基取 代基之苯硫基]可進行還原反應而轉化成對應之化合物[式 中，R3為具有至少一個胺基取代基之苯硫基]。 還原反應可由，例如，（1 )以催化還原劑，於合宜之 溶劑中，使之還原，或（2 )以還原劑，如金屬或金屬塩與 酸之混合，或金屬或金屬塩與鹼金屬氫氣化物之混合，硫 化物，銨塩等，於合宜之惰性溶劑中，使之還原。 使用催化還原劑之還原反應（1 ),溶劑包含，例如， 水，乙酸，醇類（如.甲醇，乙醇.異丙醇等），烴類（如， 己烷，環己烷等），醚類（如，二垮烷，四氫呋喃，乙醚， 二乙二醇二甲醚等），_類（如，乙酸乙酯，乙酸甲酯等）， 對質子惰性之極性溶劑（如， Ν,Ν-二甲基甲醯胺等）等。催 化還原劑包含，例如，把，把黑，把-碳，鉑，氣化鉑， 絡酸銅，阮尼鎳等。催化劑通常對1重量份起始化合物使 用0 . 0 2至1重量份。此反應通常於約-2 0 1C至約1 5 Ο υ ,較 佳為約0 °C至約1 0 0 I ,並於1至1 0 a t m氫氣壓下.進行約 0 . 5至]0小時。 還原反應（2),還原劑包含鐵，鋅，鍚或氱化亞鍚與 無機酸（如，塩酸，硫酸等）之混合物，或鐵，硫酸亞鐵， 鋅或錫與鹼金屬氫氣化物（如，氫氧化鈉等），硫化物（如， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝* *1T. 各紙尺度遑用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公釐） 40 199153 Λ 6»6 經濟部中央櫺準AM工消贽合作杜^製 五、發明説明（4 1 ) 硫化銨等），氨水，或銨塩（如，氣化銨等）。惰性溶劑包 含，例如，水，乙酸，甲醇，乙醇，二枵烷等。還原反應 之條件由還原劑之種類決定。例如，氛化亞錫與塩酸之混 合物，較佳於約Ο 至室溫，進行約0 . 5至1 0小時。還原劑 通常對1莫耳起始化合物使用至少1莫耳，較佳為1至5莫耳。 化學式（i )之化合物[式中，R 3為雜環基而於至少一個 氮原子上之取代基為氫原子]可轉化成對應之化合物[式中 ,R3為雜環基而於至少一個氮原子上之取代基為低级烷基 ],此偽使上述化學式（i )之化合物與下式之化合物： R18 X1 (34) [式中，R18及X1之定義悉如上述]，或與下式之化合物： R14-CO-R 1 5 (9) [式中，R14及R15之定義悉如上述]，於如上述反應圔-6A 中化合物（1 f )與化合物（7 b )之相同反應條件下相反應，或 於上述反應圖-6B中化合物（lh)與化合物（8)之相同反應條 件下相反應。 本發明之活性化合物（1)中，具有酸性基之化合物可 以醫藥上可接受之鹼性化合物處理而轉化成塩。鹼性化合 物包含，例如，金屬氫氣化物如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫 氧化鋰，氫氣化鈣等。_金屬之磺酸塩或磺酸氫塩如硪酸 鈉，硪酸氫鈉等，鹼金屬醇塩如甲醇化納，乙醇化鉀等。 此外，本發明之活性化合物（1 )中，具有龄性基之化合物 可以醫藥上可接受之酸轉化成其酸加成塩。酸包含，例如 ,無機酸類如硫酸，硝酸，塩酸，氫溴酸等，及有機酸 各紙尺度通用+國國家標準（CNS^M規格(210x297公;¢) - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 199153 Λ 6 Π 6 經濟部十央標準而Μ工消价合作社.411 五、發明説明（4 2) 類如乙酸，對甲苯磺酸，乙磺酸，草酸，順丁烯二酸，檸 探酸，琥珀酸，苯甲酸等。此外，本發明之化合物（1 )包 含立體異構物及光學異構物，此等異構物亦用作本發明之 活性成分。 所得之本發明化合物可以一般單離方法予以單離和純 化。此單離方法為，例如，蒸餾法，再結晶法，管柱層析 法，離子交換層析法，凝膠層析法，親和力層析法，製備 性薄層層析法，溶劑举取法等。 本發明之化合物及其塩用作血管加壓素之頡頌劑並以 一般藥劑型式使用。此製劑係以一般之稀釋劑或載劑，如 填充劑，增稠劑，黏合劑，濕潤劑，崩解劑，表面活性劑 ,潤滑劑等製造之。藥劑可依所要之用途選自各種劑型。 典型之劑型為錠劑，九劑，粉末劑，溶液劑，懸浮液劑， 乳液劑，粒劑，膠囊劑，栓劑，注射劑（溶液劑，懸浮液 劑等）等。為形成錠劑，使用載劑，如媒劑（如乳糖，白糖 ,氣化鈉，葡萄糖，尿素，澱粉，硪酸鈣，高嶺土，結晶 繼維素，矽酸等），黏合劑（如，水，乙醇，丙醇，簡單糖 漿，葡萄糖液，澱粉液，明膠溶液，羧甲基纖維素，蟲膠 ,甲基纖維素，磷酸鉀，聚乙烯吡咯啶嗣等），崩解劑（如 ,乾澱粉，精胺酸納，洋菜粉，昆布多糖粉，磺酸氫，鋼 ,碩酸鈣，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，月桂硫酸鈉. 硬脂酸單甘油酯，澱粉，乳糖等），崩解抑制劑（如，白糖 ，三硬脂酸甘油酯，可可脂，氫化油等），吸收促進劑（如 ，第四銨鹼，月桂硫酸鈉等），濕潤劑（如，甘油，澱粉等 各紙尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X29’丨公垃） ，^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 199153 Λ 6 U6 經濟部中央標準局Μ工消t合作杜印製 五、發明説明（l 3 ) ),吸附劑（如，澱粉，乳糖，高嶺土，皂土，膠體矽酸塩 等），潤滑劑（如，純滑石，硬脂酸塩，硼酸粉，聚乙二醇 等）等。再則，錠劑亦可為一般之塗衣錠劑，如糖衣錠劑， 明膠衣錠劑，賜衣錠劑，膜衣錠劑，或雙層或多層錠劑。 九劑方面，載劑包含媒劑（如，葡萄糖，乳糖，澱粉，可 可脂，氫化蔬菜油，高嶺土，滑石等），黏合劑（如，阿 拉伯膠粉，黃耆膠，明_ ,乙醇等），崩解劑（如，昆布多 糖粉，洋菜膠等）等。栓劑方面，載劑包含，例如，聚乙 二醇，可可脂，高級醇，高級醇酯，明膠，半合成甘油等 。膠囊劑可由本發明之化合物與上述載劑之混合物填充入 硬明膠膠囊或軟明膠膠囊而製造之。注射劑方面，將溶液 ,乳液或懸浮液予以滅菌，較佳以血液配成等張狀態。 此等溶液，乳液及懸浮液之製劑，使用一般之稀釋劑，如 水，乙醇，聚乙二醇，丙二醇，乙氧化異硬脂醇，聚氧化 異硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等。此方面， 藥劑可以加入足量之氣化鈉，葡萄糖或甘油，使之成等張 狀態.亦可加人一般之增溶劑，缓衝劑，麻醉劑。此外， 需要的話，藥劑中可任意加入色劑，保存劑，香料劑，調 味劑，甜味劑，及其他藥劑。 加至抗血管加壓素製劑中之本發明化合物（活性成分)之用量，没有限制，可廣範圍選擇，但通常宜為1至7 0涔 重量，較佳為5至5 0 %重量。 本發明之抗血管加壓素製劑可以任何方法給予，而合 宜之給予方法可依各種劑型，患者之年龄，性別和其他病 各紙5艮尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公;!έ) ~ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝< _ 線- Λ 6 η 6 Ϊ99153 五、發明説明^ 4 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 況，病情之輕重程度等而決定。例如，錠劑，九劑，溶液 劑，懸浮液劑，乳液劑，粒劑和膠囊劑均以口服方式給予 。注射劑由靜脈單獨給予或與一般之輔助液（如，喆萄糖， 胺基酸溶液）一起給予，需要的話，可任意單獨以肌内， 皮内，皮下或腹腔内之途徑給予。栓劑由直賜内之途徑給 予。 本發明抗血管加壓素劑之劑量可依使用方式，患者之 年齡，性別和其他病況，病情之輕重程度等選定之，通常 患者每公斤體重毎天使用本發明之活性化合物約0.6至 50rog。較佳為每劑量單位含活性化合物10至l〇〇〇mg。 啻旃例 本發明由下列之抗血管加壓素劑之製劑例，用以製造 活性化合物之起始化合物之製法參考例，活性化合物之製 法例，及本發明活性化合物之活性試驗例，加以詳述。 靱劑例1 由下列成分製造膜衣錠劑。 __iL_ a_ 經濟部中央51準M工消"合作社^111 卜{l-[4-(3-羥基-4-烯丙胺丁氧基） 苯甲醯基]-4-六氫吡啶基）-3,4-二 氫時諾_ 1 5 0 g 阿威瑟[A v i C e 1 ,微晶繊維素之商 品名，旭化學工業股份有限公司， 日本） 4 0 g Φ·紙5艮尺度边用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;12) λλ Λ 6 Β6 199153 五、發明説明Q 5) 玉米澱粉 30 g (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 硬脂酸鎂 2 g 羥丙基甲基纖維素 l〇g 聚乙二醇-6000 3 g Μ麻油 40 g 乙醇 4 0 g 本發明之活性成分，阿威瑟，玉米澱粉及硬脂酸鎂經 混合後揑製，所成之混合物以糖衣用之一般搗杵器（R 10 mm)製錠，所成之錠劑以由羥丙基甲基纖雒素，聚乙二醇 -6000,蓖麻油及乙醇組成之膜衣劑作塗衣，而成膜衣錠 劑。 製劑例2 由下列成分製造錠劑。 成分 用 晋 1 - {1 - [ 4 - [( 4 -胺基-1 -六氫吡啶基） 戊氣基]苯甲醯基]-4 -六氫吡啶基} -3, 4 -二氫時諾酮 150g 經濟部中央？！準沿贷工消仰合作杜"f 檸 檬 酸 1 . 0 g 乳 糖 33 . 5 g m 酸 氫 二 鈣 7 0 . 0 g 普 洛 尼 (P ullonic)F-68 30 . 0 g 月 桂 硫 酸 納 15 . 0 g 聚 乙 烯 吡 咯啶酮 15 · Og 聚 乙 二 醇 [蛾蟠（carbowax)1500] 4 · 5g 衣紙5艮尺度通用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;《：) 4 5 Λ 6 1] 6 199153 五、發明説明么6 ) 聚乙二醇[碳蠟（carbowax)6000] 45. Og (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 玉米澱粉 3 0 . 0 g 無水硬脂酸鈉 3 . 0 g 無水硬脂酸鎂 3 . 0 g 乙醇 足量 將本發明之活性化合物，檸樣酸，乳糖，磷酸氫二鈣 ,普洛尼F - 6 8及月桂硬脂酸鈉予以混合。所成之混合物以 60號篩網過篩，以含有聚乙烯吡咯啶酮，磺蠟1500和6000 之乙醇溶液造粒。需要的話，加乙醇以使粉末混合物配成 糊狀塊。加玉米澱粉至混合物中，所成之混合物繼續混合 形成均勻顆粒，所成之顆粒通過10號篩網落至盤子然後於 “(^烘箱乾燥12至14小時。乾燥顆粒以16號篩網過篩， 加入無水月桂硫酸鈉及無水硬脂酸鎂，所成之混合物經造 粒成所要之形狀。 經濟部十央標準沿只工消仰合作杜"11 所成之核心錠劑經塗覆並灑滑石粉以防濕化。對核心 錠劑作底塗覆。為了口服錠劑，核心錠劑經塗覆數次。為 使錠劑成圓形和表面平滑，又以潤滑劑塗覆之。錠劑又以 有色塗劑予以塗薄而得所要顔色之錠劑。乾燥後，塗底錠 劑經磨光得具有均勻光澤之所要錠劑。 Μ MM 2 由下列成分製造注射劑。 成 ___a_____ 1 - { 1 - [ 4 - ( 5 -甲胺羰氣基-6 -二甲胺己 氧基）苯甲醯基]-4 -六氫吡啶基} - 3 , 4 - 衣紙55·尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公;¢) 46 Λ 6 Π 6 I99i53 五、發明説明（47) 二氫諾酮 5g 聚乙二醇（分子量：4000) 0.3s 氛化鈉 0 . 9 g 聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯 0.4g 焦亞硫酸鈉 0 . 1 g 對羥苯甲酸甲酯 0.18s 羥苯甲酸丙酯 0 . 0 2 g 注射用蒸餾水 10.0ml 將上述對羥苯甲酸酯類，焦亞硫酸鈉及氣化納溶於半 量之上述蒸餾水中，並於8010¾拌。所成之溶液冷却至 401C ,本發明之活性化合物及聚乙二醇和聚氧乙烯山梨糖 醇酐單油酸酯溶於上述溶液。加注射用蒸餾水調成所要之 容量，溶液以合宜之濾紙予以過濾滅而成注射劑。 玆者例1 1-(4 -六氫吡啶基）-3,4 -二氫卩童諾_塩酸塩（5g)及勞 桑試劑（s > ( 3 . 8 g )分散於甲苯（2 0 m 1 )中，混合物回流4 0小 時。加水至反應混合物中，混合物以塩酸使之酸性化.分 離出有機層，水溶液層以氫氧化納使之鹼性化，以氯仿举 取，以碳酸鈉乾燥，自正己烷中再結晶。結晶物經過濾收 集，自二氛甲烷/正己烷中結晶，而得1 - ( 4 -六氫吡啶基）-3, 4 -二氫硫呤諾酮（4.1 g),為淡黃色粉末，熔點94〜97¾ 〇 (>勞桑試劑： 各紙張尺度通用中國國家樣準(CNS) Ψ4規格(2】0X297公垃) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ 線. 經濟部屮央標準XJM工消赀合作杜'-plh'lk 4 7 199153 經濟部屮央標準XJM工消货合作杜.'-I'll 五、發明説明（4 8)CH3°0%S^-〇-〇CH3 S 奮施例1 1 - ( 4 -六氫吡啶基）-3 , 4 -二氫硫nf諾酮‘（1 . 1 g ) , 4 -乙 氧基-2-甲氧基苯甲酸（1.0 5g)及雙氧枵唑啶次膦氛（l.4g) 溶於二氣甲烷（3 0 m丨），加入三乙胺（1 . 4 m 1 ),混合物於室 溫攪伴過夜。加水至反應混合物中，混合物以氛仿举取， 以硪酸納乾燥，以矽膠管柱層析進行純化（溶離液；乙酸 乙酯：正己烷=1:1),而得1-[1-(2_甲氧基-4-乙氧基苯甲 醯基）-4 -六氫吡啶基]-3,4 -二氫硫時諾酮（0.9g),為淡黃 色非晶形物。 MI-NMRCCDCls) δ p p in ； 1.42(3 Η, t,J = 7.0Hz) ,1.79- 2.17(2Η,ι) ,2.26-2.59(2 H,m) ,2.63-3.36(6Η,πι), 3.59-3.64(lH,m),3.76-3.92(3H,m),4.04(2H,q,J=7.0Hz) ,4.88-5.05(1Η,πι) ,5.9 2- 6. 13(lH,m) ,6. 44-6. 58(2 H ,m), 7.06-7.45(5H,m) 使用合宜之起始物，依實施例1之方式獲得表1之化合 物，如下： (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) · 訂_ 線. 表紙張尺度通用中國國家橾準（CNS)甲4規格(210x297公址) 199153 Λ 6 Β 6 五、發明説明 il9)

Y

窗旆例2 結構式 0 R:

X: Ο γ： Η

Of諾_核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 H MR ： (1 ) 窗旆例3 結構式 R;

0(CH2)5NH

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 經濟部十央標準乃Μ工消费合作社':,,'5i X: 0 Υ: Η 時諾酮核之第3和4位間之化鍵：單鍵 結晶型：白色粉末 再結晶之溶劑：乙醇/水 熔點：1 2 5 〜1 2 9 °C , 型式：塩酸塩 本紙5艮尺度逍用中國國家榣準（CNS)肀4規格(210X297公货） 49 199153 Λ 6 li 6 五、發明説明6 〇 ) 啻旃例4 結構式 0 R: C_0-〇(CH2)5NHCH2 X: Ο γ： η 時諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 NMR ： (2)

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

-〇(CH2)5NHCH2CF3 線· 經濟部屮央標準Χ;Μ工消费合作杜印製 D奎諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 N MR ： (3) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公泄) 50 199153 Λ6 η 6 經濟部中央標毕局貝工消费合作杜·+製 五 Λ 發明説明fcl) 宵 旅 例fi 結 構 式 0 R: /~\ II -< N-C -{3"o(ch2)5<(CH2) ch3 2〇COCH2C〇2C2H5 X: 0 Y: Η 時諾酮核之第 3和4位 間之化學鍵 :單鍵 結 晶 型：無 色油 型 式 :游離 NMR ： (4) 實 旅 例7 結 構 式 0 ΟΗ R h/ ^N-C-^~~^-0(CH2)2CHCH2NHCII2CH=CH2 X :0 Y: Η 時諾酮核之第 3和4位 間之化學鍵 :單鍵 結 晶 型：無 色油 型 式 :游離 N Μ R ： (5 ) ί (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 1 私紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x29'〖公釐) 裝· *tT. 線· 199153 Λ 6 1Ϊ 6 五、發明説明6 2) 結構式 R:

X: Ο Υ： Η

Ο II N-C -ο- ΟΗ 〇(CH2)4CHCH2NHCH2CH=CH- 口f諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 NMR ： (6) 結構式 0 R： \~C ch2)5n；

NH 2 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· -線· 經濟部屮央標準χόβ工消t合作社.ft X: Ο Υ: Η 〇f諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 N MR : ( 7 ) 私紙張尺度逍用中國國家標準（(：奶）肀4規格(210x297公垃） 5 2 199153 Λ 6 1J 6 五、發明説明（5 3) 當施例1 0 結構式 0 R: -V_/、“O_〇(CH2)5(^ NHCOCH3 X: Ο Υ: Η

nf諾_核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 Η MR： (8 ) 筲施例1 1 結構式 R:

0 II

OCONHCH 3 、ch2ch3 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- #- X: Ο Υ: Η 經濟部十央標準AM工消#合作杜.5-11 時諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 NMR ： (9)

各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公址） 5 3 199153 Λ 6 Β6 五、發明説明4) 奮施例12 結構式 R: -CH-

N-C 0 OCH II 3

-OCH-： X： Ο Y: Η 口f諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色非晶形 型式：游離 N MR ： (10) 曹施例1 3 結構式 R: -CH,

N-C Υ: Η 0 och3

-OCH- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂* 線· X: Ο 經濟部十央標準工消#合作杜.5-^ 時諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色非晶形 型式：游離 H M R ： (11)

衣紙張尺度逍用中國國家標準（CHS)肀4規格(210x297公；Ji) 5 4 199153 五、發明説明5 ) 實旃例1 4 結構式

Υ： Η 、CH- X: Ο 時諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色非晶形 型式：游離 N H-R ： (12) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 結構式 0 -線· R: -<^ (CH2)3NHCOCH3 X: S Υ: Η 經濟部中央楳準i'JM工消t合作社.十製 呤諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：淡黃色粉末 再結晶之溶劑：二氛甲烷/正己烷 瑢點：182〜183°C 型式：游離

各紙張尺度逍用中囷國家橾準（CNS) ψ4規格(210X297公进） 5 5 199153 五、發明説明6) 富旃例I 1 ft 結構式 Λ 6 Β6 0

R ：-<^N-c-^-〇(CH2)5N；

MHCOCF- X: ο Υ: Η 口f諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色油 型式：游離 NHR ： (13) 實施例1 7 結構式 0 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

R X: Ο Y: Η 經濟部屮央標準β工消费合作社.'f'li 之 核 酮 諾 of型 晶式 _結型 鍵 單 鍵 學 化 之 間 位 4 和 3 第 形 晶 非 色 白離 :游 本紙56·尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公龙) 56 199153 五、發明説明色7 ) 當旃例1 8 結構式 Λ 6 11 6 0 R;

0 Β X: 0 N-C-<^^)-S(CH2)5^ ο Υ: Η

Of諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：白色非晶形 型式：游離 N M R： (15) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝 經濟部屮央橾準局员工消#合作杜.+11

訂.·：線 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙) 199153 Λ 6 Η 6 五、發明説明以'8 ) ..:· · '·：! 啻旆例I , - ·- 結構式 :.:‘Ό 0

口奎諾_核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色稜形 再結晶之溶劑：甲醇 熔點：1 9 8〜2 0 0 1C 型式：游離 (請先間讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 訂 當施例21 結構式

Rs

X: Ο Υ: Η 經濟部屮央櫺準劝员工消费合作社卬^ 口音諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色稜形 再結晶之溶劑：乙酸乙酯 熔點：1 5 1 〜1 5 3 °C , 型式：游離 私紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公址） 5 8 199153 Λ 6 1Ϊ6 五、發明説明6 9 ) 實施例_2_2_ 結構式 〇 R:

--CKX) X: 0 Η Υ: Η 〇奎諾_核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色針形 再結晶之溶劑：甲醇 熔點·· 2 4 0 〜2 4 3 °C 型式：游離 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂

各紙張尺度通用中國囷家樣準(CNS)甲4規格（210x297公址） 59 199153 Λ 6η 6 五、發明説明fe 〇 ) 結構式

sch2ch=ch2 B童諾酮核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：白色非晶形 型式：游離 > 4 ...< N M R ： (18) 實施Μ 2.5 結構式 0 η 先 閲 背 Φ 之 注 意 事 |項 再 塡 寫 本 裝 訂

R X: 0 Y: Η 經濟部十央榣準而貝工消赀合作社卬製 時諾_核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色片狀 再結晶之溶劑：乙酸乙酯 熔點·· 2 0 3 〜2 0 6 °C 型式：游離 , 各紙張尺度逍用中囷囷家樣準（CNS)甲4規格（210x297公；》!:) 60 Λ 6 η 6

1S9153 五、發明説明％ 1) m 26 結構式 ο R:

l=J

x： 〇 Y: H 〇奎諾酮核之第3和4位間之化學鍵··單鍵 結晶型：淡黃色粉末 再結晶之溶劑：甲醇/氣仿 熔點：224 〜225.5¾ 型式：游離 筲施例27 結構式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

X: Ο Y: Η 經濟部十央標準AM工消"合作杜卬说 nf諾銅核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：白色粉末 型式：游離 N HR： (19) , 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公；!t) 1 Λ 6 Β6 五、發明説明2) 甯旆例？. R 結構式

Cl 口童諾嗣核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色稜形 再結晶之溶劑：甲醇 Η Η R ： ( 2 0 ) 熔點：1 ο ο υ以上（分解） 型式：游離 實.施例_2JL 結構式 R:

：N-cO-f X： Ο Y: Η

OCH 3 (請先'"讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 經濟郎中央標準X'JM工消赀合作社.'f^ 時諾_核之第3和4位間之化學鍵：單鍵 結晶型：無色稜形 再結晶之溶劑：甲醇 熔點：1 2 2 〜1 2 4 1C , 型式：游離 各紙張尺度边用中S a家標準(CNS)甲4規格(210x29’/公釐) 62 X99153 Λ 6 Β 6

衣紙張尺度逍用中a國家標準(CNS)甲4規格(210x297公itt) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 1991^3 Λ 6Β6 五、發明説明（6 4) 實..施例32 經濟·ί!ι1屮央標準沿Μ工消费合作杜.4製

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公没) 裝· • •線. Λ 6 Β 6 199153 五、發明説明（ρ 5) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1) Ml-NMRiCDClaJ^ppm： 1.23-1.93(22 H,π),2.35-3. 12 (14Η,ηι) ,3. 86-4. 96(3 II, in) ,3.98(2H,t,J = 6.4Hz) ,6.82-6. 93(2 II, m) ,6.9 6- 7.32(4H,m) ,7.35-7.48(2H,m) 2) 1 H-NMR (CDC 1 3) <5 ppm : 1 . 4 2 - 2 . 0 3 ( 2 3 H , ra) , 2 . 27 (2H ,s),2.50-3.13(10H,m),3.87-4.40(3H,in),3.98(2H1t,J = 6.4Hz) ,6.85-6.95(2H，in) ,6.97-7.32(4H，n) ,7.33-7.48( 2 H , m ) 3) 1H-NMR(CDCl3)3ppm:1.40-1.97(9H,m),2.53-3.16(10H,m),3.18(2H,q,J=9.5H2),3.83-4.98(3H,i), 3.99(2H,t,J=6.3Hz),6.82-6.95(2H,m),6.97-7.32(4H,m) ,7.3 5 - 7.4 8 ( 2 H , m) 4) W-NMlUCDClaMppra: 1.28(3H,t,J = 7.1Hz) ,1.38-1.93(8H,m) ,2.28(3H,s) ,2.35-3.10(12H,m) ,3.39(2H,s), 3.82-4.96(3H,m),3.98(2H,t,J=6.4Hz),4.19(2H,q,J=7.1 Hz),4.25(2H,t,J=6.5 1lz),6.83-7.46(8H,ni) 經濟部中央標準，^β工消#合作杜1:ιί'51 5) iH-NMMCDClsM ppm: 1.65-2. 08(3 H，m), 2. 52-3. 13(10ll,m),3.27-3.56(5 H,m),3.83-4.98(6H,ra),5.13-5.31(2H,m),5.8 1- 6.02(lH,m),6.83-7.46(8H,in) 6) ^-NMRiCDCla) δ ppm： 1.40-1. 92(8 H,m) ,2.43- 3.12(12H，m),3.21-3.42(2H.m),3.61-3.76(lH,m),3.82-3.94(3H,m),3.99(2H,t, J=6.3Hz),5.10-5.28(2H,m), 5.80-6.01(lH,m),6.85-7.48(8H,ra) 7) ^-NMRiCDCls) δ ppra: 1. 30-1. 68(6H,m), 1.69-2.12(8ll,m),2.15-2.40(4H.m),2.48-3.12(llH,m),3.87- 本紙張尺度通用中囷a家標準（CMS)甲4規格（210x297公;1±) 6 5 經濟部屮央捣準工消货合作杜.111¾ 199153 五、發明説明6 ) 5.00(3H,m),3.98(2H,t, J=6.4 Hz),6.82-6.93(2H.m), 6.97-7.31(4H,m),7.35-7.48(2H，n) 8) Ml-NMR(CDCl3)(5 ppm： 1.41-1.93(12H,m), 1.97( 3H,s),2.08-2.26(2H,m),2.38-3.29(12H,m),3.70-5.08( 4H,m) ,3.99(2H,t,J=6.3Hz) ,5.60-5.73(1 H，m) ,6,83-6. 92(2H,m) ,6.95-7.31(4H,m), 7. 37-7. 46(2 H,n) 9) iH-HMRCCDCla)^ ppm： 1.00(6H,t,J=7.1Hz),1.45-1.97(8H,m) ,2. 40-3. 10(18H,m) ,3.90-5.03(4H,m) ,3.99( 2H,t,J = 6.2Hz) ,6.82 - 6.95(2 H, in) ,6.98-7.33(4 H,m) ,7. 46-7.50(2H,m) 10”H-NMR(CDCl3)5 ppm： 1. 05-2. 10(4 H.m).2.55-3.00(7H,m) ,3.40-4.15(9H,m) ,4.65-4.80(1H,ib) ,6.35-6.50(2H,m),6.90-7.30(5H,m) 11) *H-NMR(CDCl3) δ ppm： 1.65-2. 15(2H,m),2.65-3.00(5H,in) ,3.05-4.40(12H,i) ,6.4 0- 6.55(2H,m) ,6.90-7.10(2H,m),7.10-7.30(3I!,in) 12) 1H-NMR(CDCl3)0' ppm： 1.65-2. 15(2 H,m),2.55-3.05(5H,m) ,2.99(6H,s) ,3.35-4.50(6H,ni) ,6.65(2H,d, J = 8.9Hz) ,6.90-7. 10(2H,m) ,7.10-7.30(2H,m) ,7.48(2 11, d , J = 8 . 9 H z ) 13)1H-NMR(CDC13)5 ppm： 1. 37-1.63(6H,in), 1.6 8-2.17(8H,m) ,2.30-2.41 (2H,ra) ,2.52-3. 10(10H,m) ,3.70-5.04(4H,m) ,4.〇〇(2H,t. ,J = 6.4Hz) ,6.35-6.50(lH,ni), 6. 85-6. 95(2 H.m),6. 98-7. 31(4H,m),7. 37-7. 47(2 H,m) 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公址） 66 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 199153 Λ 6 η 6 五、發明説明ay) 14)1H-NMR(CDC13)5 ppm： 1.3-2.2(12H,m),2.3-3.3 (16 11, id),3.6-4. 0(1 H, in),4.25-4. 45(lH,m), 4.7-5. 1(1 H, m),7.0-7.35(4H,m),7.62(2H,d,J=8.5Hz),7.67(2H,d,J= 8.5Hz) ISPH-HMMCDCIs) 5 ppm:1.2-2.1(12H，m) ,2.3-3. 25( 161l,m),3.6-3.85(lH,m)>4.2-4.4(lH,m),4.8-5.1(lH,m), 6.95- 7. 15(2 H, in) ,7.15-7.35(2H,m) ,7.65(2H,d,J = 8.4Hz) ,7.96(2H,d,J=8.4Hz) lGPH-NMHDMSO-ds) 5 ppra:1.3-2.1(12H.m),2.3-2.7( 5H,m),2. 7-3.2(10H,m),3. 4-3.9(2H,m), 4.1-4. 8(2H,m), 6.9 5- 7. 1 (ΙΗ,ιη) ,7.2-7. 5(7 H,in) , 10.37(lH,brs) 17)1H-NMR(DMS0-d6) δ ppm：1.5-2.0(2H(ni),2.3-3.3( 8H,m) ,3.4-3.8(1Η,αι) ,4.2-4.45(lH,m) ,4.45-4.8(lH,m), 6.95- 7.1(lH,i),7.2-7.4(llH,in),7.4-7.6(3H,in) 18”H-NMR(CDCl3) 5 ppm:l. 6-1. 9(2H,ra), 2.5-3. 2( 經濟部屮央標準工消价合作杜卬11 3.5-3.7(3H,in),3.75-3.95(3H, in),4.2-4.7(1 H,ra), 4.85-5. 05(lH,m) ,5.05-5. 3(2H,ra) ,5.8-6.05(1 H,m) ,6.85 -7.35 (7H,m) 19) 1II-NMR(CDCl3) δ ppm：1.6-2.1(2H,m),2.5-3.2( 8H,m),3.7-4.1 4.2-4. 45(lH,m), 4.6-5. 2(lH,m), 5.5-6.8(lH,m),6.95-7.3(6H,ni),7.38(2H,d,J = 8.3Hz), ,7.85(2H,d,J=8.3Hz) 20) 1H-NMR(CDCl3) δ ρριη：1.7-2.1(2Η,πι),2.5-3.4(8Η,ιη ),3.6-4. 2(lH,m) ,4.2-4. 5(lH,!n) ,4.5-5. 2(lH,m), 各紙張尺度边用中困國家標準（CNS)甲4規格(210x297公址) (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 6 7 Λ 6 B6 五、發明説明（6 8) 7.0-7.4(12H,m),7.53(2H,d, J=8.4Hz) 21) MI-NMR(CDC13) δ PPm：1.7-2.1(2H,m),2.5-3.5(10H, ni) ,3.7-4.2(lH,ra) ,4.2-4.5(lH,m) ,4.6-5.2(lH,m) ,6.47 (lH.dt, J=1.2Hz,8.0Hz),7.62(lH,dd,J=1.2Hz>8.0Hz), 6.95(lH,dd,J=1.2Hz,8.0Hz),7.0-7.3(7H,m),7.34(2H,d, J=8.4Hz),7.54(2H,d,J=8.4Hz) 22) 1H-NMR(CDC13) δ ppm：1.7-2.0(2H,ni),2.5-3.2(8H,m ),3.7-4.0(lH,m),4.25-4.45(lH,ra),4.7-5.1(lH,m),7.0--7.4 ( 1 3H , i) ,7.48(2H,d,J = 8 . 4Hz) 奮旃例.34 l-[l-{4-[5-(4-三氟乙醯胺基-1-六氫吡啶基）戊氧基 ]苯甲醯基} - 4 -六氫吡啶基]-3 , 4 -二氫諾酮（1 . 8 g )溶於 甲醇（4 0 ra 1 ),加入碩酸鉀（0 . 8 g )。混合物於室溫攪拌過夜 ,反應溶液經濃縮後加水。混合物以氣彷萃取，以硪酸納 乾燥，以矽膠管柱層析進行純化（溶離液；二氯甲烷：甲醇 =1 0 : 1 ),獲得1 - [ 1 - ( 4 - [ 5 - ( 4 -胺基-1 -六氫吡啶基）戊氧基 ]苯甲醯基}-4 -六氫吡啶基]-3,4 -二氫呤諾_ (lg),為無 色油。 iH-HMRiCDCla) δ ρρβι：1.30-1.68(6H,m), 1.69-2. 12( 8ll,m),2.15-2.40(4H,in),2.48-3.12(llH,m),3.87-5.00( 3H,ra) ,3.98(2H,t,J=6.4Hz) ,6.82-6.93(2H,m) ,6.97-7. 3 1(4H,m), 7.35-7. 48(2 H,m) 奮—.施·13_5 一 1 - [ 1 - { 4 - [ 5 - ( 4 -胺基-1 -六氫吡啶基）戊氧基]苯甲醯 本紙張尺度边用中a國家標準（CNS)甲4規格（210x297公並） R 〇 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 199153 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準，^Μ工消价合作杜^¾ 五、發明説明（β 9) 基}-4 -六氫吡啶基]-3, 4 -二氫〇f諾_ (0.6s)及乙酸酐（ 0.2rol)溶於二氛甲烷（20ral),加人三乙胺（0.56ml)及1,4-二甲胺吡啶（2 0 m g ),混合物於室溫攪拌過夜，加水至反應 混合物中，混合物以氯仿举取，以碩酸納乾燥，以矽膠管 柱層析進行純化（溶離液：二氣甲烷：甲醇=2 0 : 1 ),獲得1 -[ 1-{4-[5-(4-乙醯胺基-1-六氫吡啶基）戊氣基]苯甲醯基）_ 4-六氳吡啶基]-3,4-二氫卩1諾_(31〇11^),為無色油。 ^-HMRiCDCla) δ PPin：1.41-1.93(12H,iii),1.97(3H,s) ,2.08-2.26(2H,m) ,2.3 8- 3.29(12H,m) ,3. 70-5. 08(4 H,m), 3.9 9(2H,t,J = 6.3Hz) ,5.6〇-5.73(lH,i) ,6. 83-6. 92(2 H,m) ,6.95-7. 31(4H,m), 7. 3 7-7. 46(2 H,m) 使用合宜之起始物，依實施例3 5之方式製得上述之實 施例1及1 4之化合物。 實—施例」^ 1-{1-[4-(6-二乙胺基-5-羥己氣基）苯甲醛基]-4 -六 氫吡啶基）-3 , 4 -二氫of諾酮（0 . 7 g )及異氰酸甲酯（0 . 2 4 m 1 ) 溶於乙腈（2 0 m 1 ),於冰冷下.加三氣硼，乙醚錯合物（0 . 3 5 m 1 ),混合物於室溫Μ拌過夜。反應混合物經濃縮後， 以矽膠管柱層析進行純化（溶離液；二氣甲烷：甲醇=2 0 : 1 ), 獲得l-U-[4-(6 -二乙胺基-5 -甲胺羰氣己氧基）苯甲醯基 ]-4 -六氫啦旋基}-3,4 -二氫卩f諾酮（314mg),為無色油。 •H-NMRiCDCla)^ ()Pin：1.00(6H,t, J = 7.1Hz),1.45- 1 .(J 7(8 H, m) ,2. 40-3. 10(18H,m) ,3.90-5. 03(4H,m) ,3.99( 2H,t, J=6.2Hz),6.82-6.95(2H,B),6.98-7.33(4H,m), 本紙張尺度逍用中®租家標準(CHS)ψ4規格（210x297公灶） „ „ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝- 線- 199153 Λ 6 Β6 經濟部十央標準X,JM工消仰合作杜印11 五、發明説明（7 〇) 7.4 6 - 7.5 0 ( 2 Η,m) 筲旃例37 1-{1-[4-{5-[(Ν -甲基- N- (2-羥乙基）胺基]戊氣基）苯 甲醯基]-4 -六氳吡啶基}-3,4 -二氫nf諾酮（〇.9g)及乙基丙 二醯氛（0.28ml)溶於二氛乙烷（10ml),於冰冷下，加二異 丙基乙胺（0.48ml),混合物於室溫搜拌過夜。反應混合物 經濃縮後，以矽膠管柱層析進行純化（溶離液；二氛甲烷： 甲醇=2 0 : 1 ),獲得1 - { 1 - [ 4 - ( 5 - [ ( H -甲基-H - ( 2 -乙氣羰乙 醯氧乙基）胺基]戊氧基}苯甲醯基]-4 -六氫吡啶基）-3,4-二氩Df諾酮（〇.28g),為無色油。 Mj-NMRiCDCla) δ ppm：1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.38-1.93(8H,ra),2.28(3H,s),2.35-3.10(12H>m),3.39(2H,s) ,3 . 8 2 - 4 . 9 6 ( 3 Η , in) , 3 . < ) 8 ( 2 Η , t . J = 6 . 4 H z ) , 4 . 1 9 ( 2 Η , q , J = 7.1l!z),4.25(2H,t,J = 6.r)HZ),6.83-7.46(8H,ni) 實 l-{l-[4-(4-環氧乙基丁氧基）苯甲醯基]-4-六氫吡啶 基} - 3 , 4 -二氫哼諾酮（4 . 6 g )溶於甲醇（1 0 0 m 1 ),加入烯丙 胺（1 0 m 1 ),混合物經攪拌過夜。反應混合物經濃縮後，以 矽膠管柱層析進行純化（溶離液；二氯甲烷：甲醇=1 0 : 1 ), 獲得1 - U - [ 4 - ( 5 -羥基-6 -烯丙胺己氧基）苯甲醯基]-4 -六 氫吡啶基} - 3 , 4 -二氫呤諾酮（2 . 5 g ),為無色油。 1H-N M R (C D C13) 8 ppm：1.40-1.92(8H,m) ,2.43-3.12( 12H,ni),3.21-3.42(2H,in),3.61-3.76(lH,m),3.82-3.94( 3Η,πι),3.99(2Η,ί^ = 6.3Ι1ζ),5.10-5.28(2Η,ιη),5.80-6.01 各紙5艮尺度通用中國國家標準(CHS)甲4規格（210x297公；¢) 7 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部十央標準X,JM工消#合作杜.^111 ;i€9i53 Λ 6 _D6 _ 五、發明説明（7 1) (ΙΗ,ιη) ,6.85-7.48(8H,m) 使用合宜之起始物，依實施例38之方式，獲得上述實 施例6之化合物。 奮旆例39 1-{1-[4-(5 -溴戊氣基）苯甲醯基]-4 -六氫吡啶基）-3,4 -二氫nf諾酮（2g)及4 -三氣乙醯胺基六氫吡啶（2g)溶於 二甲基甲醯胺（40ral),加入硪酸鉀（2g),混合物經攪拌過 夜。反應混合物倒入水中，混合物以甲苯/乙酸乙酯（1 : 1 ) 萃取.以硫酸鎂乾燥，經矽膠管柱層析進行純化（溶離液； 二氱甲烷：甲醇=5 0 : 1 ),獲得1 - [ 1 - ( 4 - [ 5 - ( 4 -三氣乙醯胺 基-1-六氫吡啶基）戊氣基]苯甲醯基}-4 -六氫吡啶基]-3, 4 -二氫Pf諾酮（2g),為無色油。

Ml-NMRCCDCla) δ ΡΡηι：1. 37-1.63(6H,m), 1.68-2. 17 (8H,ro) ,2.30-2.41 (2 H, in) ,2.52-3. 10(10H, ra) .3.70-5.04 (4H,ra) ,4.〇〇(2K,t,J = ().4Hz) ,6.35-6.5 0(lH,in) ,6.85-6.95(2 H,in) ,6.98-7.31 (4H,m) ,7.37-7.47(2H,m) 使用合宜之起始物，依實施例39之方式，獲得上述實 施例2〜10及15之化合物。 當— 於濃塩酸（3 . 2 m 1 )及乙醇（2 m 1 )之混合液中，加入1 -[ 1 - [ 4 - [ 2 - ( 2 -硝苯基）硫基-1 -眯脞基]苯甲醛基卜4 -六氫吡 啶基]-3 , 4 -二氫時諾_( 2 . 0 g ),於2 5 1C以下之水冷中，滴 加氯化亞錫二水合物（2 . 7 g )於乙醇（4 m 1 )之溶液，混合物 於室溫攪拌2小時。混合物倒入冰水中，以氫氧化鈉水溶 表紙5fc尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格（210X297公址) 7Ϊ (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂 Λ 6 η 6 五、發明説明（7 2) 液使之鹼性化，以氣仿举取，水洗，硫酸納乾燥。經減壓 濃縮後，所得之殘物以矽膠管柱層析進行純化（溶離液； 氯仿：甲醇=5 0 : 1〜2 5 : 1 ),又溶於甲醇中，混合物經攪拌 滴加入水（約4 0 m丨）中，所得之沉澱物經過濾收集，乾燥得 1-[1-{4-[2-(2 -胺苯基）硫基-卜眯唑基]苯甲醯基}-4 -六 氫吡啶基}-3,4 -二氫nf諾酮（1.6g),為白色粉末。 MI-NMRiCDC^) δ ρρπι：1.7-2.1(2Η,πι),2.5-3.5(10Η,ιιι ),3.7-4.2(lH,ni),4.2-4.5(lH,m),4.6-5.2(lH,ni),6.47( lH,dt,J = 1.2Hz(J=8.0llz),7.62(lH,dd,J = 1.2Hz.J = 8.0Hz) ,6.95(lH,dd,J=1.2Hz,J=8.0Hz),7.0-7.3(7H,n),7.34( 2H,d,J=8.4Hz),7.54(2H,d,J=8.4Hz) 宵施例41 經濟部十央榣準杓只工消你合作杜印製 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 於冰冷下，加甲基碘（0 . 1 6 m 1 )至1 - { 1 - [ 4 - ( 2 -咪唑基） 苯甲醯基]-4 -六氫吡啶基}-3,4 -二氫nf諾酮（l.〇g)和硪酸 鉀（0 . 3 5 s )於二甲基甲醯胺（1 0 πι 1 )之溶液，混合物於室溫 报拌過夜，又加入甲基碘（0.16ml)及磺酸鉀（0.3g),混合 物於室溫攪拌8小時，混合物倒入冰水中，以乙酸乙酯举 収，水洗，硫酸納乾燥。經減壓濃縮後，所得之殘物以矽 膠管柱層析進行純化（溶離液；二氛甲烷：甲醇=2 5 : 1 ),以 乙酸乙酯再結晶，捎得1-{1-[4-(1-甲基-2-眯唑基）苯甲 醯基]-4 -六氩吡啶基}-3,4 -二氫Df諾酮（〇.15g),無色片 狀物，熔點1 7 7〜1 7 9 1C。 越挪試驗 試駱例1 : V i受體結合分析 各紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;)上） 經濟部屮央標準·工消#合作杜印似 199153 Λ 6 _U_6_ 五、發明説明（73) 使用依義琴赫拉氏方法[參見：Akira Ichihara, J. Βίο. bhem. , 2_5』丄9283(1983)]製得之大鼠肝 漿膜製劑 ，有[H]3-Arg-血管加壓素之漿膜（50000dpm, 2X 10_loM) 及受試化合物（lOOng, 10_7〜10-4M)於含有5mM MgCl2, IraM MEDTA及 0.1涔 BSA之 lOOmM Tris-HCl緩衝液（ρΗ:8·0, 2 5 0 w 1 )中，於3 7 υ培育1 0分鐘。然後，混合物以玻璃濾 紙（GF/F)過濾三次，以分離有血管加壓素結合之膜製劑， 然後以缓衝液（5 m 1 )洗。取出玻璃濾紙，與液體閃爍綜合 液混合，與此膜結合之[丨彳3 ]-血管加壓素之量以液體閃爍 計數器測定，受試化合物之抑制效果率依下式計算之： C 1 - B 1 抑制效果率（％ )=100- - X 100 C 〇 - C 1 C ί :有受試化合物（Μ己知）時，與膜結合之[Η ] 3 -血管 加壓素之量 C〇:無受試化合物時.與膜結合之[Η]3 -血管加壓素之 量 B!:有過量血管加壓素（10_6M)時，與膜結合之[H]3 -血 管加壓素之量 結果以IC50值表示，此IC50值傜得到50〆抑制效果率 所需之受試化合物濃度 結果示於下列表2。 受試化合物_ 1. 1-[1-{4-[5-(環己烷螺- 4·-(1-六氫吡啶基））戊氧 7 3 各紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公；li) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· -訂- 線- 199153 Λ 6 η 6 五、發明説明（7 4) 基]苯甲醯基）-4 -六氫吡啶基]-3, 4 -二氛of諾酬 2. 1-(1-[4-(5 -三環[3.3.1.3.7癸胺戊氣基）苯甲醯 趄]-4 -六氫吡啶基}-3,4 -二氫卩I諾酮塩酸塩 3. 1-{1-[4-(5 -三環[3.3.13-7]癸甲胺戊氧基）苯甲 醯基]-4 -六氫吡啶基）-3 , 4 -二氫呤諾酮 4. 1-[1-{4-[5-(2,2,2 -三氣乙胺基）戊氣基）苯甲醯 基} - 4 -六氫吡啶基）-3 , 4 -二氫睹諾酮 5. 1-[1-(4-[5-[Ν -甲基- N-(2-乙氧羰乙醯氧乙基）胺 基}戊氧基]苯甲醯基}-4 -六氫吡啶基]-3,4 -二氫0|諾_ 6. 1-(1-[4-(5 -羥基-6 -烯丙胺己氣基）苯甲醯基]-4-六氫吡啶基）-3 , 4 -二氫呤諾酮 7. 1-[1-{4-[5-(4 -胺基-卜六氫吡啶基）戊氣基）苯甲 醯基}-4-六氫吡啶基]-3,4-二氫卩f諾酮 8 . 1 - [ 1 - { 4 - [ 5 - ( 4 -三氣乙醯胺基-1 -六氫0比啶基）戊 氣基]苯甲醛基）-4 -六氫吡啶基]-3 , 4 -二氫時諾銅 9. 1-[1-(4-[5-(4-·乙醯胺基-1-六氫吡啶基）戊氧基） 苯甲醯基}-4_六氫吡啶基]-3,4 -二氫諾酮 經濟部中央標準i:Ju工消份合作杜^^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 10.1- U-[4-(5-甲胺羰氧基-6-二乙肢己氧基）苯甲醛 基]-4 -六氳吡啶基）-3,4 -二氫時諾酮 11. 1-[1-(2-甲氣基-4-乙氧苯甲醯基）-4 -六氫吡啶基 ]-3 , 4 -二氫硫咔諾酮 12. 卜[1-(4-(5-(卜吡咯啶基）戊硫基]苯甲醛基}-4- 六氫吡啶基]-3 , 4 -二氫時諾酮 13.1- (1-[4-(2-啦啶基）苯甲醯基}-4-六氫吡啶基）- 本紙5良尺度逍用中國囷家標準（CNS)甲4規格（210x297公址） γ 4 經濟部十央標準M工消#合作社.411 χ99ΐ^3 Λ 6 _η_6_五、發明説明（7 5) 3 , 4 -二氫Rf諾酮 14.1- (l-[4-(2-咪唑基）苯甲醯基]-4-六氫吡啶基）- 3 , 4 -二氫鸣諾酮 15.1- [1-{4-[2-(2_胺苯硫基）-1-眯唑基]苯甲醯基ΙΑ - 六氫吡 啶基] - 3 , 4 - 二 Μ 時 諾酮 16. l-[l-(2-甲氧基-4 -烯丙硫苯甲醯基）-4-六氫吡啶 基]-3 , 4 -二氫呤諾_ 17.1- [1-{4-[5-(1-啦咯啶基）戊亞磺醯基]苯甲醛基） -4 -六氫吡啶基]-3 , 4 -二氫uf諾酮 18.1- [1-{4-[5-(1-啦咯啶基）戊磺醯基]苯甲醯基}- 4 -六氣啦淀基]-3,4 -二氫nf諾酮 19.卜{1-[4-(2 -苯并眯唑基）苯甲醯基]-4 -六氫吡啶 基}-3,4 -二氫諾酬 20.1- (1-[4-(2-苯基-1-眯唑基）苯甲醯基]-4-六氫吡 從基} - 3 , 4 -二氫時諾酮 21.1- [1-{4-[2-[4 -甲氣笨基）-1-咪唑基]苯甲醯基}- « 4 -六氫吡啶基]-3 , 4 -二厘呤諾酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS)甲4規格（2丨0x297公址) Λ 6 Β 6 五、發明説明（7 6) Μ__2 經濟部十央標準AM工消费合作杜'f'u

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNSK4規格（210x297公货) ^^ · · · · .^τ 線.

Claims (1)

1991*53 修正 衣年月B 補充 81. 6. 2 6 第80106020號專利申請案 申請專利範圍修正本 26曰） (81年6月 1. 一種下式（1)之時諾酮衍生物：

式中， X為氣原子或硫原子， Y為氫原子， RA為下式之基： -A

(ch2) N-R 1 [式中，η為1或2， A為C1-C6伸烷基，及R4 醯基而其中苯環可任意具有選自Ci-C6烷氣 任意具有Ci-C6烷基取代基之胺基中1至3個 i苯甲 基及 取代 基]，或 RA為下式之基 .(CH2)n、 R 2A 式中，η之定義如上述，及R2A為下式之基

[式中， !?3夂為： (i )Ci-C6院氧基， 原子 (ii)5或6員雜環基而具有選自氮原子，氧 甲4(210X 297公超）80. 5· 5,000張(H) 1 199153 及/或硫原子中之1至2個雜原子，且可任意 具有選自下列之取代基：Ci-C6烷基，氧基， 苯基而在苯環上任意具有選自鹵原子及Ct-C6烷氧基中之取代基，及苯硫基而任意具 有選自硝基及胺基中之取代基， (iii )C2-C6稀硫基， (iv)被吡咯啶基取代之Ci-C6烷硫基， (v )被吡咯啶基取代之Ci-C6烷亞磺醯基， (vi)被吡咯啶基取代之Ci-C6烷磺醯基， 式中， B為任意具有羥基取代基之Ct-Cs伸烷基， R4為氫原子，及 R5為三環[3.3.1.1]癸基，三環[3.3.1.1] 癸基- Ci-C6烷基，被鹵基取代之Ci-Cs烷 基，Ci-Cs垸氧羰基C2-C6烷S氧基Ci-C6 烷基，Ci-Cs烷醯基，或C2-C6烯基，或 R4及R5與鄰接之氪原子合而形成下式之基：

(R s為胺基而可任意被可任意具有1至3値 鹵基取代基之Ci-Cs烷鰹基所取代），或 (iii ) C t - C S烷氣基而具有還自下列之2痼取代基： 甲 4 (210X 297公韙）80. 5· 5,000張(H) 199153 任意具有（^-(：6$基取代基之胺羰氣基，及 下式之基： 下式之基：_N\ 8 U 7及R 8為相同或不同 ，各為氫原子或（：1-〇6烷基）， m為1至3之整數], 〇1諾酮核之第3和4位間之化學鍵為單鍵或雙鍵，但是 ,當所有1?=^為（：1-〇6烷氧基或R5為C'-C6烷醯基時，X 為硫原子，且當R5為C2-C6烯基及X為氧原子時，B為 具有羥基取代基之Ci-C6伸烷基，又當R3A為具有Ci-C6烷基或氣基取代基之雜環基時，此雜環基由雜原子 以外之位置與苯環連接， 或其塩。 2.如申請專利範圍第1項之化合物，係下式（1B)之化合

式中，哼諾酮核之第3及4位間之化學鍵之定義悉如申 請專利範圍第1項所述，R3B為苯並唑基或其塩。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為氧原子，及 R為下式之基：

(CH2)n

甲4(210X 297公超）80. 5· 5,000張(H) 3 式中，A, n及R1之定義悉如申請專利範圍第1項所述， 或其塩。 4.如申謓專利範圍第1項之化合物，其中X為氧原子，及 R為下式之基：

式中，η及R2A之定義悉如申請專利範圍第1項所述， 或其塩。 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為硫原子，及 R為下式之基：

式中，A,η及R1之定義悉如申請專利範圍第1項所述， 或其塩。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中X為硫原子，及 R為下式之基：

式中，η及R2A之定義悉如申請專利範圍第1項所述， 或其塩。 7 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中X為氧原子，及 時諾酮核之第3和4位間之化學鍵為單鍵，或其塩。 8 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中X為氧原子，及 哼諾_核之第3和4位間之化學键為雙鍵，或其塩。 9 .如申請專利範圍第4項之化合物，其中η為1 ,或其塩。 甲 4(210X 297^¾) 80. 5· 5,000張(Η) Η 3 199153 10. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中η為2,或其塩。 11. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中尺3/^為（1 )低 级烷氣基，（ii)5或6員雜環基而具有選自氮原子，氣 原子及/或硫原子中之1至2個雜原子，且可任意具有 選自下列之取代基：低级烷基，氣基，苯基而在苯環 上任意具有選自鹵原子及低级烷氧基中之取代基，及 苯硫基而任意具有選自硝基及胺基中之取代基，（iii) 低级烯硫基，或（iv)低级烷氧基而具有選自下列之2 個取代基：任意具有低级烷基取代基之胺羰氧基，及 下式之基： a (R7及R8之定義悉如申請專利 、R8 範圍第1項所述），或其瘟。 12. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中1?3/^為被吡咯 啶基取代之低级烷硫基，被吡咯啶基取代之低级烷亞 磺醛基，或被吡咯啶基取代之低级烷磺醯基，或其塩 13. 如申請專利範圍第10項之化合物，其中卩^為下式之 /R4 基：-0-S-N [式中，B為任意具有羥基取代基之 低级伸烷基，R4為氫原子及為三環[3.3. 1.1]癸基， 三環[3.3. 1.1]癸基-低级烷基，被鹵基取代之低级烷 基，低级烷氧羰基-低级烷醯氣基-低级烷基，低级烷 醯基，或低级烯基，或”及R5可與鄰接之氮原子合而 形成下式之基：

或

(R6為胺基而可任意被任意具有1至3値鹵基取代基之 甲 4(210X297 公寿）80. 5· 5,000張(H) 199153 低级烷醯基所取代）],或其塩。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R4為氫原子及 R5為三環[3.3.1.1]癸基，三環[3.3.1.1]癸基-低级 烷基，被鹵基取代之低级烷基，低级烷氧羰基-低级 烷醛氣基-低级烷基，低级烷醯基，或低级烯基，或 其塩。 15. 如申請專利範圍第13項之化合物，其中R4及R5可與鄰 接之氮原子合而形成下式之基：

(R6之定義如申請專利範圍第13項所述），或其塩。 16. 如申諳專利範圍第11, 12,14或15項之化合物，其中Υ 為氫原子，及時諾酮核之第3和4位間之化學鍵為單鍵 ，或其塩。 17. 如申請專利範圍第11, 12, 14或15項中之化合物，其中 Υ為氫原子，及鸣諾酮核之第3和4位間之化學鍵為雙 鍵，或其塩。 18. 1-(1-[4-[5-(4 -乙醯胺基-1-六氫吡啶基）戊氧基]苯 甲醯基]-4 -六氫吡啶基）-3,4 -二氫諾酮。 19. 1-{1-[4-(5 -三環[3.3.1.13,7]癸胺戊氣基）苯甲醯基 ]-4 -六氫吡啶基）-3,4 -二氫af諾酮。 20. 1-{卜[4-(5 -羥基-6-烯丙胺己氧基）苯甲S基]-4 -六 氫吡啶基）-3 , 4 -二氫哼諾酮。 21. 卜U-[4-[5-(4 -三氣乙Μ胺基_卜六氫吡啶基）戊氧基 甲 4 (210Χ 297公楚）80. 5· 5,000張(Η) 6 H3 199153 ]苯甲醯基]-4 -六氫吡啶基}-3,4 -二氫Df諾酮。 22. 1-(1-[4-[5-(1-啦咯啶基）戊硫基]苯甲醯基]_4_六氫 吡啶基}-3,4 -二氫〇f諾酮。 23. —種血管加壓素頡頡之醫藥組成物，包括如申請專利 範圍第1項所述之式（1)化合物或其翳藥上可接受之 塩作活性成分.及與之混合之翳藥上可接受之載劑或 稀釋劑。 24. —種血管加壓素頡頡之醫藥組成物，包括如申請專利 範圍第2項之式（1B)化合物或其醫藥上可接受之塩作 活性成分，及與之混合之醫藥Ϊ:可接受之載劑或稀釋 劑。 25. —種製造如申諳專利範圍第1項之式〇)化合物之方法 ，包括下列之步驟：

(Id) (式中，X , Υ , η及〇f諾酮核之第3和4位間之化學鍵 之定義悉如申請專利範圍第1項所述），與下式（7) 之化合物： R20H (7) (式中，R2之定義如申請專利範圍第1項所述之R2a 之基，或為下式之基：

3B 式中，R38之定義如申請專利範圍第2項所述），相 反應而得下式（le)之化合物： 甲4(210X 297公楚）80. 5ι 5,000張〇1) 7 199153

le) 式中，Χ,Υ, η及時諾詷核之第3和4位間之化學鍵 之定義悉如申請專利範圍第1項命述，及R2之定義 如上述， (b)使下式（Id’）之化合物：

(Id1) (式中，X , Υ , /Γ, π及時箝酮核之第3和4位間之化學 鍵之定義悉如申請專利範圍第1項所述），與下式（ 7 a )之化合物： • POH ( 7a) (式中，R1之定義如申請專利範圍第1項所述），相 反應而得下式（le’）之化合物：

N—A e IX η 2 1 H R c I 6 4 述 和 3pl 第項 之第 核圍 f和 10專 η 0 Α,申 如 悉 ，義 R1定 ，之 中鍵 式學 X Y fb 之 間 甲4(210X 297公尨）80. S 5,000S(H) 8 H3 1S9153 (c) 使下式（1 j )之化合物··

dj) (式中，X , Y , η , R 3 A , B及吟諾銅核之第3和4位 化學鐽之定義悉如申諳專利範圍第1項所述， 之定義如上述，且P及P’各為1至3之整數，但 P + P’不大於3),與下式（10)之化合物： HMR4R5 (10) (式中，R4及R5之定義如申ϋ專利範圍第1項ί ，相反應而得下式（1 k )之化合物： 間之 及X1 是 ί述）

X

jCH2) N I CO

_(r3a) (0-B-NR4R3) (lk) p P' 3和4 式中，X,Y,R3A, n,R4,R5, B及時諾嗣核之第 甲4(210Χ 297公超）80. Si 5,OOOft(H) 9 Η 3 位間之化學鍵之定義悉如申請專利範圍第1項所述 ,Ρ之定義如上述，及Ρ”為1至3之整數，但是Ρ+Ρ" 不大於3 , (d)使下式（12)之化合物：

(式中，X , Υ , R 3 A , η及af諾銅核之第3和4位間之化 學鐽之定義悉如申II專利範圍第1項所述，及P和 P”之定義悉如上述，且8315為披環氣乙基取代之低 级烷氣基），與下式（13)之化合物： HHR4R5 (13) (式中，R4和R5之定義如申諳專利範圍第1項所述） ，相反應而得下式（1 4)之化合物： 千4(210X297公尨）80. i 5,000張(H) 1 0

H3 199153 .鍵之定義悉如申請專利範圍第1項所述，及R3C為 低级烷氧基而具有選自下列之取代基：下式之基： /R4 ~nn 5 (式中，R 4和R 5之定義如申請專利範圍 Η 第1項所述）及羥基，且pmgl至3之整數，但是Ρ + P"'不大於3 , (e)使式（Ip)之化合物，與式（39)或\40)之化合物， 相反應得式（lq)之化合物，或使式（lq)之化合物， 水解而得式（Ip)之化合物，如下列反應圖所示：

式中，X , Y , R 3 Α , Β , η及nf諾酮核之第3和4位間之 化學鍵之定義悉如申請專利範圍第1項所述，Ρ,Ρ' ,Ρ”之定義悉如上述，及RSa為胺基，R6bS被任意 具有1至3艏鹵基取代基之低级烷醯基所取代之胺 基，且R23為任意具有1至3個鹵基取代基之低级烷 醯基。 26. 1-[1-{4-[5-{Ν -甲基- N- (2-乙氣羰基-乙S氣乙基）菝 基}戊氣基]苯甲醯基）-4 -六氫吡啶基]-3, 4 -二氫諾 甲4(210X297公寿）80. 5· 5,000張(H) 11 H3 199153 酮。 27. —種血管加壓素頡領之醫藥組成物，其包括如申諳專 利範圍第26項之化合物或其翳藥上可接受之塩作活性 成分，及與之混合之醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 12 甲 4(210X297 公楚）80. & 5,000張(H)