[go: up one dir, main page]

EA023350B1 - Противомикробные соединения, способы их получения и применение - Google Patents

Противомикробные соединения, способы их получения и применение Download PDF

Info

Publication number
EA023350B1
EA023350B1 EA201270567A EA201270567A EA023350B1 EA 023350 B1 EA023350 B1 EA 023350B1 EA 201270567 A EA201270567 A EA 201270567A EA 201270567 A EA201270567 A EA 201270567A EA 023350 B1 EA023350 B1 EA 023350B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
unsaturated
group
membered saturated
alkyl
groups
Prior art date
Application number
EA201270567A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201270567A1 (ru
Inventor
Эрин М. Даффи
Ашоке Бхаттачарджи
Хардвин О'Доуд
Марко Девиво
Яньмин Ду
Сандра Сиништаж
Юаньцин Тан
Брайан Т. Вимберли
Original Assignee
Мелинта Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мелинта Терапьютикс, Инк. filed Critical Мелинта Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201270567A1 publication Critical patent/EA201270567A1/ru
Publication of EA023350B1 publication Critical patent/EA023350B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/68—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient
    • A61B5/6846—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive
    • A61B5/6847—Arrangements of detecting, measuring or recording means, e.g. sensors, in relation to patient specially adapted to be brought in contact with an internal body part, i.e. invasive mounted on an invasive device
    • A61B5/6862—Stents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L31/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/14—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom
    • C07D251/16—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrogen or carbon atoms directly attached to at least one ring carbon atom to only one ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D251/00—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings
    • C07D251/02—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings
    • C07D251/12—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D251/26—Heterocyclic compounds containing 1,3,5-triazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D251/40—Nitrogen atoms
    • C07D251/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

Изобретение относится в целом к области противомикробных соединений и к способам их получения и применения. Эти соединения могут быть использованы для лечения, профилактики и уменьшения риска микробных инфекций у человека и животных.

Description

Настоящее изобретение относится в целом к области противомикробных соединений и к способам их получения и применения. Эти соединения могут быть использованы для лечения, профилактики и уменьшения риска микробных инфекций у человека и животных.
Уровень техники
Начиная с открытия пенициллина в 1920-х и стрептомицина в 1940-х гг, много новых соединений было обнаружено или специфически разработано для использования в качестве антибиотических средств. Когда-то считалось, что инфекционные заболевания можно полностью контролировать или ликвидировать с использованием таких терапевтических средств. Однако такие представления были оспорены, потому что продолжают эволюционировать штаммы клеток или микроорганизмов, резистентных к эффективным в настоящее время терапевтическим средствам. Почти каждое антибиотическое средство, разработанное для клинического использования, в конечном счете сталкивается с проблемами появления резистентных бактерий. Например, появились резистентные штаммы грамположительных бактерий, таких как резистентный к метицилину стафилококк, резистентные к пенициллину стрептококки и резистентные к ванкомицину энтерококки. Резистентные бактерии могут приводить к серьезным и даже фатальным результатам у инфицированных пациентов. См., например, Ьо^гу, Ρ.Ό. Лп11ш1сгоЫа1 Ке8181апсе: Тйе Ехатр1е оГ §1арйу1ососси8 аигеиз, 1. С1ш. Ιηνβδΐ, νοί. 111, по. 9, р. 1265-1273 (2003); Оо1б, Η.δ. апб Мое11егш§, К.С., 1г, Лп11т1сгоЫа1-Эги§ Ке8181апсе, N. Епд1. 1. Меб, νο1. 335, р. 1445-53 (1996).
Открытие и разработка новых противомикробных агентов были в течение многих десятилетий основным центром внимания во многих фармацевтических компаниях. Тем не менее, в более поздние годы наблюдалось массовое бегство фармацевтических компаний из этой области исследования и разработки лекарственных средств. Как следствие этого массового бегства, очень немного новых антибиотиков поступало на рынок. Эта нехватка новых антибиотиков является особенно тревожной, особенно в то время, когда бактериальная резистентность к существующим видам терапии увеличивается как в стационарах, так и в общественных пространствах.
В поиске новых антибиотических средств, исследователи пробовали комбинировать или связывать различные части антибиотических молекул, чтобы создать многофункциональные или гибридные соединения. Другие исследователи пробовали получать производные известных классов антибиотиков, например, телитромицин, который выпускается под товарным знаком Ке1ек®, является производным эритромицина. Однако эти подходы привели к ограниченному успеху.
Подход к разработке новых противомикробных соединений состоит в разработке модуляторов, например ингибиторов функции бактериальных рибосом. Модулируя или ингибируя функцию бактериальных рибосом, такие противомикробные соединения могут препятствовать существенным процессам, таким как трансляция РНК и синтез белка, таким образом обеспечивая противомикробный эффект. Фактически известно, что некоторые антибиотические соединения, такие как эритромицин, клиндамицин и линезолид, связываются с рибосомой.
В настоящем изобретении используется основанный на структуре подход к разработке лекарственного средства для того, чтобы обнаружить и разработать новые противомикробные агенты. При этом подходе исходят из рентгеновской кристаллографии с высоким разрешением рибосомы для разработки новых классов противомикробных соединений, имеющих определенные химические структуры, рибосомосвязывающие характеристики и противомикробную активность. Этот основанный на структуре подход к открытию лекарственных средств описан в следующей публикации: Ргапсе8сЫ, Р. апб ЭиГГу. Е.М., §1гис1иге-Ъа8еб бгид бе81дп тее18 1йе пЪо8оте, Вюсйетюа1 Рйагтасо1о§у, νο1. 71, р. 1016-1025 (2006).
В основанном на структуре подходе к разработке лекарственного средства в настоящем изобретении описаны новые химические классы противомикробных соединений, пригодных для использования для лечения бактериальных инфекций у человека и животных. Не будучи ограниченным теориями, эти соединения, как полагают, ингибируют функцию бактериальных рибосом, связываясь с рибосомой. Используя эти рибосомосвязывающие участки, противомикробные соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечить лучшую активность, особенно против резистентных штаммов бактерий, чем существующие антибиотические соединения.
В настоящем изобретении используют основанный на структуре подход к разработке лекарственных средств для того, чтобы обнаружить и разрабатывать новые противомикробные агенты. При этом подходе исходят из рентгеновской кристаллографии с высоким разрешением рибосомы для разработки новых классов противомикробных соединений, имеющих определенные химические структуры, рибосомосвязывающие характеристики и желаемую противомикробную активность. Этот основанный на структуре подход к открытию лекарственных средств описан в следующей публикации: Ргапсе8сЫ, Р. апб
- 1 023350
Г)иГ1у, Ε.Μ., ЗЦисШге-Ъазед бгид бечрп тее18 Ше пЪозоше, Вюсйетюа1 Рйагтасо1о§у, νοί. 71, р. 10161025 (2006).
Настоящее изобретение поэтому отвечает на существующую важную потребность в разработке новых противомикробных агентов, особенно противомикробных агентов, имеющих активность против резистентных патогенных бактериальных организмов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится в целом к области противомикробных соединений и к способам их получения и применения. Эти соединения могут быть использованы для лечения, профилактики и уменьшения риска микробных инфекций у человека и животных. Настоящее изобретение также относится к фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам, Ν-оксидам и пролекарствам этих соединений.
Настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим формулу
в которой Ζ выбран из группы, состоящей из δ(Ο)η и ΝΚ4ΟΟΝΚ4, где К4 выбран из водорода и С1-8алкила; и η означает 0, 1 или 2;
в которой -Θ-Η-Ι, альтернативно, представляет собой в котором каждый Η и I выбраны независимо;
С-В-А-, -Ώ-Ε-Ρ и -Θ-Η-Ι обозначают химические группы, в которых А выбран из группы, состоящей из:
(b) -(С1-8алкила)-, (c) -(С2-8алкенила)-, (ά) -(С2-8алкинила)-, причем
ΐ) 0-4 атома углерода в любом из (Ъ)-(б) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -δ(Ο)ρ, -ΝΚ6-, -δ(Ο)ρΝΚ6-, -ΝΚ6δ(θ)ρ- и -ΝΚ6δ(Θ)ρΝΚ6-, ίί) любой из (Ъ)-(б) может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (Ъ)-(б) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
(е) -О-, (Γ) -ΝΚ6-, (ё) -δ(Ο)ρ-, (й) -СО-, (ι) <(Ο)Ο-,
С)) -Ο^Ο)-, (к) -Ο^Ο)Ο-, (т) -ΝΚ^Ο-, (η) -ΝΚ^(Ο)ΝΚ6-, (о) -С(=МК6)-, (ρ) -С( ΝΚ6)Ο-, (ς) -Ο^=ΝΚ6)-, (г) -ί'(ΝΚ6)ΝΚ6-, (δ) -№К6С(=МК6)-, (ί) Ο=δ)-, (и) -ί'(δ)ΝΚ6-, (ν) -№ΚΌ(=δ)-,
Ο <(Ο)δ-,
- 2 023350 (x) -8С(О)-, (y) -ОС(=8)-, (ζ) -С(=8)О-, (аа) -МПСМПХН'-.
(ЬЬ) -СК6К6С(О)-, (сс) -С(О)ХК6(СК6К6)1-, (άά) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, (ее) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ΪΪ) -(СН6Н6)-.
причем (άά) или (ее) может быть замещен одной или более группами К5;
Ό и С независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) простой связи, (b) -(С1-8алкила)-, (c) -(С2-8алкенила)-, (ά) -(С2-8алкинила)-, причем
ί) 0-4 атома углерода в любом из (Γ)-(ά) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(О)Р, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -8(О)РМК6-, -МК68(О)Р- и -МК68(О)РМК6-,
и) любой из (Ь)-Щ) непосредственно выше может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (Γ)-(ά) непосредственно выше может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
(е) -О-, (Ϊ -ΝΚ6-, (ё) -8(О)р-, (к) -С(О)-, (ί) -С(О)О-, (ί) -ОС(О)-, (k) -ОС(О)О-, (l) -С(О)МК6-, (т) -МК6СО-, (η) -ΝΚ^^ΝΚ6-, (o) -С(=МК6)-, (p) -С(=МК6)О-, (ц) -ОС(=МК6)-, (г) -Ο(=ΝΚ6)ΝΚ6-, (5) -ΝΚΌΓΝΚ6)-, (ΐ) -С(=8)-, (и) -С(=8)МК6-, (ν) -Ж6С(=8)-, (№) -С(О)8-, (х) -8С(О)-, (у) -ОС(=8)-, (ζ) -С(=8)О-, (аа) -ΝΚ6^ΝΚ6)ΝΚ6-, (ЬЬ) -СК6К6С(О)-, (сс) -СЮЖ'/СККу, (άά) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (ее) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (Ϊ -(СК6К6)Г, причем (άά) или (ее) может быть замещен одной или более группами Κ5;
В выбран из группы, состоящей из:
(b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (c) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ь) или (с) может быть замещен одной или более группами Κ5;
(ά) -(С2-8алкила)-, (е) -(С2-8алкенила)-, (Ϊ) -(С2-8алкинила)-, причем
ί) 0-4 атома углерода в любом из (ά)-(Ϊ) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(О)Р-, -ΝΚ6-, -С(=МК6)-, -8(О)РМК6-, -МК68(О)Р- и -МК68(О)РМК6-,
и) любой из (ά)-(Ϊ может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (ά)-(Ϊ) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
- 3 023350 (д) -(СКК).-.
Е и Н независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) простой связи, (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (c) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ь) или (с) может быть замещен одной или более группами К5;
(ά) -(С1-8алкила)-, (е) -(С2-8алкенила)-, (ί) -(С2-8алкинила)-, причем
ί) 0-4 атома углерода в любом из (ά)-(ί) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(Θ)Ρ-, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -С(=ИК6)-, -8(Ο)ΡΝΚ6-, -ΝΚ6δ(Ο)ρ- и -ΝΚ6δ(Ο)ρΝΚ6-, ίί) любой из (ά)-(ί) может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (ά)-(ί) может быть замещен группами -(С18алкил)-К5;
(д) -(СКК6).-.
С, Р и 1 независимо выбраны из группы, состоящей из:
(а) водорода, (с) Р, (ά) С1, (е) Вг, (ί) I, (ё) -СРз, (й) -ΌΝ, (ί) -N3, (ί) -ΝΟ2, (k) -МЩСККУК8.
(l) -ОК8, (т) ^О^СКК^К8, (п) -С(О)(СКК6).К8.
(о) -ОС(О)(СК6К6)1К8, (ρ) АС(О)(СКК6).К8.
(ц) -С(О)О(СК6К6)1К8, (г) -ЯК6С(О)(СК6К6)1К8, (5) -С(О)ЯК6(СК6К6)1К8, (I) -С( \К6)(СК'К6).К8.
(и) -ίΧ=ΝΝΚ6Κ6)(ί'.'Κ6Κ6)ιΚ8.
(ν) -С(=МЫК6С(О)К6)(СК6К6)1К8, (№) -С(\ОК8)(СКК)-К8.
(х) -ЯК6С(О)О(СК6К6)1К8, (у) -ОС(О)МК6(СК6К6)4К8, (ζ) -\К6С(О)\К6(СКК6).К8.
(аа) -МК^(О)р(СК6К6)1К8, (ЬЬ) -δ^ρΝΚ^ΚΚίιΚ8, (сс) -МК^(О)рМК6(СК6К6)1К8, (άά) -ΝΚ6Κ8, (ее) -ЯК6(СК6К6)К8, (ίί) -ОН, (дд) -ΝΚ8Κ8, (йй) -ОСН3, (й) ^(О)рК8, (ϋ) -ЫС(О)К8, (кк) -\К6С(\К)\КК8.
(II) С1-8алкила, (тт) С2-8алкенила, (пп) С2-8алкинила, (оо) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (рр) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (Яф -(ΟΚ6Κ6)ίΝΚ6(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (гг) -\|(СК6К6).К8||СО(СК'К6).К8|.
(55) -(ϋΚ6Κ6)ΐΝ[(€Κ6Κ6)ιΚ81[(€Κ6Κ6)ιΚ81,
- 4 023350 (й) -(ΟΚ6Κ6)ίΝΚ6(Ο=Θ)(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (ии) -галогеналкила, (νν) -С(О)(СН6)|(СН6Н6).Н'|Н'.
(νν) -(ΟΚ6Κ6)ίΟ(0)ΝΚ8Κ8, (хх) -(СК6К6)1С(О)О(СК6К6)1К8, (уу) -ΝΚ6ϋ(Ο)€Κ8Κ8Κ8, (ζζ) -ЖСК6К6)К8]С(О)К8 и (ааа) -δ(Ο)ρΝΚ8Κ8;
причем (11)-(ρρ) могут быть замещены одной или более группами Κ7;
Κ5 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (ί) -СРз, (ё) -СН (й) -N3, (ί) -ΝΟ2, (ΐ) -ΝΚ6Κ6, (k) -ΟΚ8, (l) -\κ6((·\κ6)\κ6κ.
(т) -С1-8алкила, (п) -С2-8алкенила, (о) -С2-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (й) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (5) -8Κ6, (ΐ) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетеродикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (и) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; альтернативно, две группы Κ5 вместе образуют карбоцикл, причем (т)-(г) и (1)-(и) могут быть замещены одним или более Κ8;
Κ6 выбран из:
(a) водорода, (b) -С1-8алкила или, альтернативно, две группы Κ6 вместе образуют карбоцикл, (с) -галогеналкила, (й) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (е) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ь)-(е) могут быть замещены одним или более Κ8;
Κ7 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (ί) -СР3, (ё) -СН (й) -Ν3, (ί) -ΝΟ2, (ΐ) -ΝΚ6Κ6, (к) -ΟΚ6, (1) -ΝΚ6ΗΝΚ6)ΝΚ6Κ6, (т) -С1-8алкила, (п) -С2-8алкенила, (о) -С2-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (д) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл),
- 5 023350 (г) -галогеналкила, (5) -ΝΚ6Κ8, (ΐ) -ΟΚ8, (и) -((ΊΚ6Κ6).ΝΚ6Κ8.
(ν) -СК6К8К8, (№) -δΚ6, (χ) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (у) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ζ) -(СК6К6\С(О)МК8К8, (аа) -δ(Θ)ρΚ8, (ЬЬ) -ΝΚ<Ό(Θ)ΝΚ6Κ6, (сс) -ΝΚ.^(Ο)Κ.6 и (йй) ^^ΝΚ^ΝΚΚ6; причем (т)-(ф и (х)-(у) могут быть замещены одним или более Κ9;
Κ8 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (ί) -СРз, (ё) -СН (й) -N3, (ί) -ΝΟ2, (ΐ) -ΝΚ6Κ9, (к) -ΟΚ9, (1) -νκ^νκ^νΚΚ6, (т) -С1-8алкила, (η) -С2-8алкенила, (o) -С2-8алкинила, (p) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (с|) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (5) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ΐ) -галогеналкила, (и) -С(О)(СК6К6\К9, (ν) -δΚ6, (№) -Ο('(Ο)(('Κ6Κ6).Κ.
(χ) -νΚτ^νΚκ9, (у) -\ΚΤ(Ο)Κ.
(ζ) -ΝΚ6ΗΝΚ9)(ΝΚ6Κ6), (аа) -ΟΝΙΚΚΝΚ ίΝΚΗ (ЬЬ) -С(\Н')\НН.
(сс) -δ(Ο)„Κ9, (йй) -ΗΚ6Κ6)£(Ο)ΝΚ6Κ9, (ее) -((ΊΚΊΟΟΚ- и (ίί) -ΗΚ6Κ6)ΐΝΚ6Κ9; причем (т)-(5) могут быть замещены одним или более Κ9;
Κ9 выбран из:
(a) водорода, (b) р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (ί) -Ср3, (ё) -СН (й) -Ν3, (ι) -ΝΟ2, (ί) -ΝΚ6Κ10, (к) -ΟΚ6, (1) -ΝΚ6ΗΝΚ6)ΝΚ6Κ6,
- 6 023350 (т) -С(О)(СН'Ю).\НК'·.
(η) -С1-8алкила, (o) -С2-8алкенила, (p) -С2-8алкинила, (η) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (5) галогеналкила, (1) -(СК6К6)1ОК6, (и) -О(СК6К6)1ИК6К10, (ν) -С(О)Н6, (№) -8Н6, (х) -С(О)ОН10, (у) -8(О)рК6, (ζ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (аа) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (ЬЬ) -О(СК6К6\ОК6, (сс) -С(=ЫК6)МК6К6, (ФФ) -ОМОН.
(ее) -МК6С(О)МК6К6, (ίί) -О(СК6К6)1ОК6, (§8) -МН6С(О)Н6 и (ЬЬ) -(СК6К6)1МК6К10; причем (п)-(г) и (ζ)-(αα) могут быть замещены одним или более Н10;
Н10 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (Ф) Вг, (е) I, (ί) -СГэ, (ё) -СМ, (Ь) -N3, (ί) -МО2, (ί) -ΝΚ6Κ6, (к) -ОН6, (1) -ΝΗχϋΝΚ^ΝΗΗ6, (т) -ίχϋχίΗΚ.^ΝΗΚ6, (п) -С1-8алкила, (о) -С2-8алкенила, (р) -С2-8алкинила, (η) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (5) -галогеналкила, (1) -(СК6К6\ОК6, (и) ^(ίΗΚ.^ΝΗΚ.6, (ν) -С(О)Н6, (№) -8Н6, (х) -С(О)ОН6, (у) -8(О)рН6, (ζ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (аа) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (ЬЬ) -О(СК6К6)1ОК6, (сс) -С(=МК6)МК6К6, (ФФ) -ΘΝΗΚ6, (ее) -ΝΚ,^^ΝΗΚ6, (ίί) -О(СК6К6)1ОК6, (§8) -№К.бС(О)К.6 и (ЬЬ) -(ΟΗΚ^ΝΗΚ6;
причем, в случае необходимости, либо -Ό-Ε-Ε, либо -О-Н-Ф обозначает водород;
- 7 023350 р=0, 1 или 2, ΐ=1, 2 или 3, или к их фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам или таутомерам.
После синтеза терапевтически эффективное количество одного или более соединений может быть составлено с фармацевтически приемлемым носителем для введения человеку или животному для применения в качестве противомикробных агентов, особенно в качестве антибактериальных агентов. В некоторых вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению могут быть использованы для лечения, профилактики или уменьшения риска микробных инфекций или для получения лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробных инфекций. Соответственно, соединения или составы могут вводиться, например, пероральным, парентеральным, внутривенным, ушным, глазным, носовым или топическим путями для доставки эффективного количества соединения человеку или животному.
Вышеописанные и другие аспекты и варианты осуществления изобретения могут быть более полно поняты с помощью следующего подробного описания и формулы изобретения.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к семейству соединений, которые могут использоваться в качестве противомикробных агентов, более конкретно, в качестве антибактериальных агентов.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и таутомеры описанных здесь соединений.
Соединения, описанные здесь, могут иметь центры асимметрии. Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие асимметрично замещенный атом, могут быть выделены в оптически активных или рацемических формах. Из уровня техники известно, как получить оптически активные формы, например разделением рацемических форм или синтезом из оптически активных исходных материалов. Многие геометрические изомеры олефинов, двойных связей ί'.'=Ν и т.п. могут также присутствовать в соединениях, описанных здесь, и все такие стабильные изомеры рассматриваются в настоящем изобретении. цис- и Трансгеометрические изомеры соединений согласно настоящему изобретению описаны и могут быть выделены как смесь изомеров или как отдельные изомерные формы. Все хиральные, диастереомерные, рацемические и геометрические изомерные формы структуры входят в рамки изобретения, если определенная стереохимия или изомерная форма специфически не указана. Все способы, используемые для получения соединений согласно настоящему изобретению и промежуточных соединений считаются частью настоящего изобретения. Все таутомеры показанных или описанных соединений также считаются частью настоящего изобретения. Кроме того, изобретение также включает метаболиты соединений, описанных здесь.
Настоящее изобретение включает все изотопы атомов, имеющихся в соединениях по изобретению. Изотопы включают атомы, имеющие одно и то же атомное число, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без ограничения, изотопы водорода включают тритий и дейтерий. Изотопы углерода включают С-13 и С-14.
Когда любая переменная (например, К6) встречается более одного раза в любом компоненте или формуле для соединения, его определение в каждом случае независимо от его определения в каждом другом случае. Таким образом, например, если показано, что группа является замещенной одной или более группами К6, то К6 в каждом случае выбрано независимо из определения К6. Кроме того, комбинации заместителей и/или переменных допустимы, но только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям в пределах нормальной валентности определяемого атома.
Когда связь с заместителем показана как пересекающая связь, соединяющую два атома в кольце, тогда такой заместитель может быть присоединен к любому атому на кольце. Когда заместитель указан без указания атома, через который такой заместитель связан с остальной частью соединения данной формулы, тогда такой заместитель может быть присоединен через любой атом в таком заместителе. Комбинации заместителей и/или переменных допустимы, но только если такие комбинации приводят к стабильным соединениям.
В случаях, когда в соединениях согласно настоящему изобретению имеются атомы азота, они, где возможно, могут быть превращены в Ν-оксиды обработкой окислителем (например, МСРВА и/или пероксидами водорода). Таким образом, показанные и заявленные атомы азота охватывают как показанный азот, так и его Ν-оксидное (Ν^Θ) производное, если требуется.
Один подход к разработке улучшенных антипролиферативных и противоинфекционных средств состоит в получении модуляторов (например, ингибиторов) функции рибосомы.
Рибосомы представляют собой рибонуклеопротеиды, которые присутствуют как в прокариотах, так и в эукариотах. Рибосомы представляют собой клеточные органеллы, ответственные за синтез белка. В ходе экспрессии генов рибосомы транслируют генетическую информацию, закодированную в информационной РНК, в белок (СаггеП с1 а1. (2000), ТЬе КтЪокоше: §1гис1игс. Рипсйоп, АпйЪюйск апй Се11и1аг 1п1егасйоп8, Ашейсап 8ос1с1у Рог МюгоЪю1оду, ^акЫпдроп, И.С.).
Рибосомы включают две неэквивалентные рибонуклеопротеидные субъединицы. Большая субъединица (также известная как большая рибосомная субъединица) приблизительно вдвое превышает разме- 8 023350 ром меньшую субъединицу (также известную как малая рибосомная субъединица). Малая рибосомная субъединица связывает информационную РНК (мРНК) и опосредует взаимодействия между антикодонами мРНК и транспортной РНК (тРНК), от которых зависит точность трансляции. Большая рибосомная субъединица катализирует формирование пептидных связей, т.е. пептидил-трансферазную реакцию синтеза белка, и включает по меньшей мере три различные тРНК связывающих сайтов, известных как аминоацильный, пептидиловый сайты и сайты выхода. Аминоацильный сайт, или А-сайт, осуществляет аккомодацию поступающей аминоацил-тРНК, которая вносит свою аминокислоту в растущую пептидную цепь. Кроме того, место А-сайта является важным. Пептидиловый сайт, или Р-сайт, осуществляет аккомодацию комплекса пептидил-тРНК, т.е. тРНК с ее аминокислотой, которая является частью растущей пептидной цепи. Выход или Е-сайт осуществляет аккомодацию деацилированной тРНК после того, как она отдала свою аминокислоту растущей полипептидной цепи.
1. Определения.
Изомерия означает соединения, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но различаются по природе или последовательности связей их атомов или в расположении их атомов в пространстве. Изомеры, которые различаются по расположению их атомов в пространстве, называют стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными отображениями друг друга, называют диастереоизомерами, и стереоизомеры, которые являются неналагающимися зеркальными отображениями, называют энантиомерами или, иногда, оптическими изомерами. Атом углерода, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называют хиральным центром.
Хиральный изомер означает соединение по меньшей мере с одним хиральным центром. Оно имеет две энантиомерные формы противоположной хиральности и может существовать либо как индивидуальный энантиомер, либо как смесь энантиомеров. Смесь, содержащую равные количества индивидуальных энантиомерных форм противоположной хиральности, называют рацемической смесью. Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2П-1 энантиомерных пар, где η означает число хиральных центров. Соединения более чем с одним хиральным центром могут существовать либо как индивидуальный диастереомер, либо как смесь диастереомеров, которую называют диастереомерной смесью. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией (К- или §-) этого хирального центра. Абсолютная конфигурация относится к расположению в пространстве заместителей, присоединенных к хиральному центру. Заместители, присоединенные к рассматриваемому хиральному центру, оцениваются в соответствии с Зесщепсе Ки1е о£ Сайп, 1пдо1б апб Рге1од. (Сайп е1 а1., Лпдете. Сйет. 1п1ег. Ебй. 1966, 5, 385; егга!а 511; Сайп е1 а1., Лпдете. Сйет. 1966, 78, 413; Сайп апб 1пдо1б, I. Сйет. §ос. 1951 (Ьопбоп), 612; Сайп е! а1., Ехрепепйа, 1956, 12, 81; Сайп, I, Сйет. Ебис. 1964, 41, 116).
Геометрические изомеры означают диастереомеры, которые обязаны своим существованием затрудненному вращению относительно двойных связей. Эти конфигурации дифференцируют в их названиях по приставкам цис и транс, или Ζ и Е, которые указывают, что группы находятся на одной и той же или противоположных сторонах относительно двойной связи в молекуле согласно правилам Сайп-1пдо1бРге1од.
Далее, структуры и другие соединения, обсуждаемые в этом документе, включают все их атроповые изомеры. Атроповые изомеры являются типом стереоизомеров, в которых атомы двух изомеров по-разному расположены в пространстве. Атроповые изомеры обязаны своим существованием затрудненному вращению, вызванному помехой вращения больших групп относительно центральной связи. Такие атроповые изомеры обычно существуют как смесь, однако в результате недавних усовершенствований в методиках хроматографии, стало возможно разделить смеси двух атроповых изомеров в случаях выбора.
Таутомеры относятся к соединениям, структуры которых заметно различаются по расположению атомов, но которые существуют в легком и быстром равновесии. Следует понимать, что соединения согласно настоящему изобретению могут быть изображены как различные таутомеры. Также следует понимать, что, когда соединения имеют таутомерные формы, все таутомерные формы находятся в рамках изобретения, и называние соединений не исключает никакой таутомерной формы.
Некоторые соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в таутомерной форме, и они также находятся в рамках настоящего изобретения.
Соединения, соли и пролекарства согласно настоящему изобретению могут существовать в нескольких таутомерных формах, включая енольную и иминную форму и кето- и енаминную форму, и их геометрические изомеры и смеси. Все такие таутомерные формы находятся в рамках настоящего изобретения. Таутомеры существуют как таутомерные смеси в растворе. В твердой форме обычно преобладает один таутомер. Даже при том, что может быть описан один таутомер, настоящее изобретение включает все таутомеры соединений по изобретению.
Таутомер является одним из двух или более структурных изомеров, которые существуют в равновесии и легко могут быть превращены из одной изомерной формы в другую. Эта реакция приводит к формальной миграции атома водорода, сопровождаемой поворотом смежных конъюгированных двойных связей. В растворах, где таутомеризация возможна, может быть достигнуто химическое равновесие тау- 9 023350 томеров. Точное соотношение таутомеров зависит от нескольких факторов, включая температуру, растворитель и рН. Понятие таутомеров, которые являются взаимопревращаемыми путем таутомеризации, называют таутомерией.
Из различных типов таутомерии, которые являются возможными, обычно наблюдаются два. В кетоенольной таутомерии происходит одновременный сдвиг электронов и атома водорода. Кольчатоцепная таутомерия иллюстрируется глюкозой. Она возникает в результате реакции альдегидной группы (-СНО) в молекуле сахарной цепи с одной из гидроксильных групп (-ОН) в той же самой молекуле с образованием циклической (кольцевой) формы.
Таутомеризации катализируются основанием:
1) депротонирование, 2) формирование делокализованного аниона (например, енолата), 3) протонирование в другом положении аниона;
кислотой: 1) протонирование, 2) формирование делокализованного катиона, 3) депротонирование в другом положении, смежном с катионом.
Общие таутомерные пары: кетон - енол, амид - нитрил, лактам - лактим, амид - имидокислотная таутомерия в гетероциклических кольцах (например, в нуклеооснованиях гуанин, тимин и цитозин), амин енами и енамин - енамин. Пример ниже включен в иллюстративных целях, и настоящее изобретение не ограничено этим примером:
НО'
Термины кристаллические полиморфы или полиморфы, или кристаллические формы означают кристаллические структуры, в которых соединение (или его соль или сольват) может кристаллизоваться в различные кристаллические формы, которые все имеют один и тот же элементный состав. Различные кристаллические формы обычно имеют различные структуры дифракции рентгеновских лучей, инфракрасные спектры, температуры плавления, плотность жесткости, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Растворитель перекристаллизации, скорость кристаллизации, температуры хранения и другие факторы могут приводить к доминированию одной кристаллической формы. Кристаллические полиморфы соединений могут быть получены кристаллизацией в различных условиях.
Термин замещенный в рамках изобретения означает, что один или более атомов водорода на определяемом атоме, обычно атоме углерода, кислорода или азота, заменен выбором из обозначенной группы, при условии, что нормальная валентность определяемого атома не превышена и что замещение приводит к стабильному соединению. Когда заместителем является кетогруппа (т.е. =О), тогда 2 атома водорода на атоме заменены. Кольцевые двойные связи, в рамках изобретения, являются двойными связями, образованными между двумя смежными кольцевыми атомами (например, С=С, С=Ы, Ν=Ν и т.д.).
В рамках изобретения термин аномерный углерод означает ацетальный углерод гликозида.
В рамках изобретения термин гликозид означает циклический ацеталь.
В рамках изобретения алкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с нормальной цепью, имеющие указанное число атомов углерода. Например, С1-6алкил включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкильные группы. Некоторые примеры алкила включают, но не ограничены ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, втор-пентил, н-гексил, н-гептил и н-октил.
В рамках изобретения алкенил включает углеводородные цепи либо с прямой, либо с разветвленной конфигурацией и одну или более ненасыщенных углерод-углеродных связей, которые могут располагаться в любой стабильной точке цепи, такие как этенил и пропенил. Например, С2-6алкенил включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкенильные группы.
В рамках изобретения алкинил включает углеводородные цепи либо с прямой, либо с разветвленной конфигурацией и одну или более тройных углерод-углеродных связей, которые могут располагаться в любой стабильной точке цепи, такие как этинил и пропинил. Например, С2-6алкинил включает С2, С3, С4, С5 и С6 алкинильные группы.
Кроме того, алкил, алкенил и алкинил включают группы, которые являются дирадикалами, т. е. имеют две точки присоединения, примером которых в настоящем изобретении является случай, когда Ό выбран из этих радикалов. Неограничивающим примером такой алкильной группы, которая является дирадикалом, является -СН2СН2-, т.е. С2 алкильная группа, которая ковалентно связана через каждый концевой атом углерода с остатком молекулы. Алкильные дирадикалы также известны как алкиленильные радикалы. Дирадикалы алкенила также известны как алкениленильные радикалы. Алкинильные дирадикалы также известны как алкиниленильные радикалы.
В рамках изобретения циклоалкил включает насыщенные кольцевые группы, такие как циклопропил, циклобутил или циклопентил. С3-8циклоалкил включает С3, С4, С5, С6, С7 и С8 циклоалкильные группы.
- 10 023350
В рамках изобретения противоион означает положительно или отрицательно заряженные молекулы, находящиеся в соединении с ионом противоположного заряда. Неограничивающим примером противоиона является ион или ионы, присутствующие, чтобы уравновесить заряд или заряды на органическом соединении. Неограничивающие примеры противоионов включают хлорид, бромид, гидроксид, ацетат, сульфат и аммоний.
В рамках изобретения галоген относится к заместителям фтору, хлору, брому и йоду.
В рамках изобретения галогеналкил включает насыщенные алифатические углеводородные группы как с разветвленной, так и с нормальной цепью, имеющие указанное число атомов углерода, замещенных 1 или более галогенами (например, -СуЕ\у. где ν=1-3 и те=1-(2у+1)). Примеры галогеналкила включают, но не ограничены ими, трифторметил, трихлорметил, пентафторэтил и пентахлорэтил.
В рамках изобретения алкокси относится к алкильной группе, определенной выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенной через кислородный мостик. С^алкокси включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкоксигруппы. С1-6алкокси включает С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 и С8 алкоксигруппы. Примеры алкокси включают, но не ограничены ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, втор-пентокси, н-гептокси и н-октокси.
В рамках изобретения алкилтио относится к алкильной группе, определенной выше, с обозначенным числом атомов углерода, присоединенной через серный мостик. С1-6алкилтио включает С1, С2, С3, С4, С5 и С6 алкилтиогруппы. С1-6алкилтио включает С1, С2, С3, С4, С5, С6, С7 и С8 алкилтиогруппы.
В рамках изобретения карбоцикл или карбоциклическое кольцо означает, если не указано иное, любое стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, любое из которых может быть насыщенным, ненасыщенным (включая частично и полностью ненасыщенный) или ароматическим. Примеры таких карбоциклов включают, но не ограничены ими, циклопропил, циклобутил, циклобутенил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, адамантил, циклооктил, циклооктенил, циклооктадиенил, [3.3.0]бициклооктан, [4.3.0]бициклононан, [4.4.0]бициклодекан, [2.2.2]бициклооктан, флуоренил, фенил, нафтил, инданил, адамантил и тетрагидронафтил. Как показано выше, соединенные мостиковой связью кольца также включены в определение карбоцикла (например, [2.2.2]бициклооктан). Соединенное мостиковой связью кольцо имеет место, когда один или более атомов углерода связывает два несмежных атома углерода. Предпочтительные мостики представляют собой один или два атома углерода. Отмечено, что мостик всегда преобразует моноциклическое кольцо в трициклическое кольцо. Когда кольцо соединено мостиковой связью, заместители, указанные для этого кольца, могут также присутствовать на мостике. Конденсированные (например, нафтил и тетрагидронафтил) и спирокольца также включены в это понятие.
В рамках изобретения термин гетероцикл, если не указано иное, означает стабильное 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное моноциклическое, бициклическое или трициклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным (включая частично и полностью ненасыщенный) или ароматическим и состоит из атомов углерода и одного или более кольцевых гетероатомов, например 1 или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и включает любую бициклическую или трициклическую группу, в котором любое из вышеопределенных гетероциклических колец конденсировано или присоединено ко второму кольцу (например, бензольному кольцу). Гетероатомы азота и серы могут быть окислены (т.е. N^0 и 8(О)Р, где р=1 или 2). Когда атом азота включен в кольцо, он представляет собой либо Ν, либо ΝΗ, в зависимости от того, присоединен ли он к двойной связи в кольце (т.е. водород присутствует, если нужно, чтобы поддержать трехвалентность атома азота). Атом азота может быть замещен или незамещен (т.е. N или ΝΚ, где К обозначает Η или другой заместитель, как определено). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к его боковой группе на любом гетероатоме или атоме углерода, который приводит к стабильной структуре. Гетероциклические кольца, описанные здесь, могут быть замещены на атоме углероде или на атоме азота, если полученное соединение является стабильным. Азот в гетероцикле может быть кватернизован. Соединенные мостиковой связью кольца также включены в определение гетероцикла. Соединенное мостиковой связью кольцо имеет место, когда один или более атомов (т.е. С, О, N или 8) связывают два несмежных атома углерода или азота. Предпочтительные мостики включают, но не ограничены ими, один атом углерода, два атома углерода, один атом азота, два атома азота и группу углерод-азот. Когда кольцо соединено мостиковой связью, заместители, указанные для этого кольца, могут также присутствовать на мостике. Спиро- и конденсированные кольца также включены в это понятие.
В рамках изобретения термин ароматический гетероцикл или гетероарил означает стабильное 5-, 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- или 12-членное моноциклическое или бициклическое ароматическое кольцо, которое состоит из атомов углерода и одного или более гетероатомов, например 1 или 1-2, или 1-3, или 1-4, или 1-5, или 1-6 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы. В случае бициклических гетероциклических ароматических колец, только одно из этих двух колец должно быть ароматическим (например, 2,3-дигидроиндол), хотя могут быть оба (например, хинолин). Второе кольцо может также быть конденсировано или соединено мостиковой связью, как определено выше для гетероциклов. Атом азота может быть замещен или незамещен (т.е. N или ΝΚ, в котором К обозначает Η или другой
- 11 023350 заместитель, как определено). Гетероатомы азота и серы могут быть окислены (т.е. N^0 и 8(О)Р, где р=1 или 2). В некоторых соединениях общее количество атомов 8 и О в ароматическом гетероцикле составляет не более 1.
Примеры гетероциклов включают, но не ограничены ими, акридинил, азабициклооктанонил, азетидинил, азоцинил, бензимидазолил, бензофуранил, бензотиофуранил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензоксазолинил, бензтиазолил, бензтриазолил, бензтетразолил, бензизоксазолил, бензизотиазолил, бензимидазолинил, бензодиоксолил, бензооксадиазолил, карбазолил, 4аН-карбазолил, карболинил, хроманил, хроменил, циннолинил, циклогептил, декагидрохинолинил, дигидробензодиоксинил, 2Н,6Н-1,5,2-дитиазинил, дигидрофуро[2,3-Ь]тетрагидрофуран, фуранил, фуразанил, имидазолидинил, имидазолидинилимин, имидазолинил, имидазолил, имидазолонил, 1Н-индазолил, индоленил, индолинил, индолизинил, индолил, 3Н-индолил, изатиноил, изобензофуранил, изохроманил, изоиндазолил, изоиндолинил, изоиндолил, изохинолинил, изотиазолил, изоксазолил, метилендиоксифенил, метилбензтриазолил, метилфуранил, метилимидазолил, метилтиазолил, морфолинил, нафтиридинил, октагидроизохинолинил, оксадиазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, оксазолидинил, оксазолидинонил, оксазолил, оксиндолил, фенантридинил, фенантролинил, феназинил, фенотиазинил, феноксатинил, феноксазинил, фталазинил, пиперазинил, пиперазинонил, пиперидинил, пиперидонил, 4-пиперидонил, пиперонил, птеридинил, пуринил, пиранил, пиразинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиридазинил, пиридооксазол, пиридоимидазолил, пиридотиазолил, пиридинил, пиридинонил, пиридил, пиримидинил, пирролдионил, пирролидинил, пирролидинонил, пирролинил, 2Н-пирролил, пирролил, хиназолинил, хинолинил, 4Н-хинолизинил, хиноксалинил, хинуклидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, тетразолил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, тиантренил, тиазолил, тиенил, тиенотиазолил, тиенооксазолил, тиеноимидазолил, тиофенил, тиоморфолинилдиоксидил, триазинил, триазолопиримидинил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,5-триазолил, 1,3,4-триазолил и ксантенил.
В рамках изобретения фраза фармацевтически приемлемый относится к тем соединениям, материалам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках нормального медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем или осложнений, соразмерного с приемлемым отношением выгоды/риска.
В рамках изобретения фармацевтически приемлемые соли относятся к производным раскрытых соединений, в которых родительское соединение модифицировано с образованием его соли с кислотой или основанием. Примеры фармацевтически приемлемых солей включают, но не ограничены ими, соли неорганической или органической кислоты основных остатков, таких как амины; щелочные или органические соли кислотных остатков, таких как карбоновые кислоты; и т.п. Фармацевтически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли или соли четвертичного аммониевого основания родительского соединения, образованные, например, из нетоксичных неорганических или органических кислот. Например, такие обычные нетоксичные соли включают, но не ограничены ими, полученные из неорганических и органических кислот, выбранных из 2-ацетоксибензойной, 2-гидроксиэтансульфоновой, уксусной, аскорбиновой, бензолсульфоновой, бензойной, бикарбоновой, угольной, лимонной, этилендиаминтетрауксусной, этандисульфоновой, этансульфоновой, фумаровой, глюкогептоновой, глюконовой, глутаминовой, гликолевой, гликоллиарсаниловой, гексилрезорциновой, гидрабаминовой, бромистоводородной, хлористо-водородной, йодисто-водородной, гидроксималеиновой, гидроксинафтойной, изетиновой, молочной, лактобионовой, лаурилсульфоновой, малеиновой, яблочной, миндальной, метансульфоновой, напсиловой, азотной, щавелевой, памовой, пантотеновой, фенилуксусной, фосфорной, полигалактуроновой, пропионовой, салициловой, стеариновой, субацетата, янтарной, сульфамовой, сульфаниловой, серной, дубильной, винной и толуолсульфоновой.
Фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению могут синтезироваться из родительского соединения, которое содержит основную или кислотную группу, обычными химическими способами. Вообще, такие соли могут быть получены реакцией формы свободной кислоты или основания этих соединений со стехиометрическим количеством подходящего основания или кислоты в воде или в органическом растворителе, или в смеси обоих; вообще, предпочтительной является неводная среда, такая как простой эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Списки подходящих солей могут быть найдены в РепипдЮп'к РЬаттасеийса1 8с1спсск. 18ΐ1ι еД, Маек РиЬйкЫид Сотрапу, ЕакЮп. РА, США, р. 1445 (1990).
В рамках изобретения стабильное соединение и стабильная структура указывают соединение, которое является достаточно крепким, чтобы пережить выделение с полезной степенью чистоты из реакционной смеси и составление в эффективное терапевтическое средство.
В рамках изобретения термин пациент означает человека или животное (в случае животного, обычно млекопитающее), которое подвергают хирургической или инвазивной медицинской процедуре. Для такого пациента или лица может существовать необходимость в способах уменьшения риска или предотвращения инфекции вследствие хирургической процедуры или инвазивной медицинской проце- 12 023350 дуры. Для такого пациента или лица может также существовать необходимость послеоперационной профилактики.
В рамках изобретения термин лечение означает обеспечивать терапевтическое вмешательство для излечения или облегчения инфекции.
В рамках изобретения термин профилактика означает полную или почти полную остановку инфекции, например, когда пациент или лицо предрасположены к инфекции или имеют риск получения инфекции. Профилактика может также включать ингибирование, т. е. остановку развития, инфекции.
В рамках изобретения термин уменьшение риска означает понижение возможности или вероятности появления инфекции, например, когда пациент или лицо предрасположены к инфекции или имеют риск получения инфекции.
В рамках изобретения термин ненасыщенный относится к соединениям, имеющим по меньшей мере одну степень ненасыщенности (например, по меньшей мере одну множественную связь) и включает частично и полностью ненасыщенные соединения.
В рамках изобретения термин эффективное количество относится к количеству соединения или комбинации соединений согласно настоящему изобретению, эффективному при введении индивидуально или в комбинации в качестве противомикробного агента. Например, эффективное количество относится к количеству соединения по изобретению в композиции, составе или на медицинском устройстве, вводимому пациенту или лицу-реципиенту, достаточному для проявления биологической активности, например антиинфекционной активности, такой как, например, противомикробная активность, антибактериальная активность, противогрибковая активность, противовирусная активность или противопаразитарная активность.
Термин профилактически эффективное количество означает эффективное количество соединения или соединений согласно настоящему изобретению, которое вводят для профилактики или уменьшения риска инфекции вследствие хирургической процедуры или инвазивной медицинской процедуры.
Следует также понимать, что представления Акцептор Водородной связи - Акцептор Водородной связи - Донор Водородной связи и Акцептор Водородной связи - Акцептор Водородной связи - Акцептор Водородной связи указывают относительную ориентацию акцепторов и донора водородной связи и не означают ограничение, что такие группы непосредственно связаны вместе, поскольку между такими группами могут быть включены дополнительные атомы или группы атомов.
В описании формы единственного числа также включают множественное число, если из контекста ясно не следует иное. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые здесь, имеют то же самое значение, как обычно понимаемое специалистом в данной области техники, к которой относится это изобретение. В случае конфликта предпочтение отдается настоящему описанию. В рамках изобретения млекопитающее относится к человеку и не являющимся человеком пациентам.
В рамках изобретения термин терапевтически эффективное количество относится к соединению или комбинации соединений согласно настоящему изобретению в или на реципиенте в количестве, достаточном для проявления биологической активности, например противомикробной активности, противогрибковой активности, противовирусной активности, противопаразитарной активности, антидиарейной активности и/или антипролиферативной активности. Комбинация соединений предпочтительно представляет собой синергическую комбинацию. Синергизм, как описано, например, Сйои апб Та1а1ау, Α6ν. Еп/уте Кеди1. νο1. 22, р. 27-55 (1984), имеет место, когда эффект соединений при введении в комбинации превосходит аддитивный эффект соединений при индивидуальном введении в качестве единственного средства. В общем, синергический эффект наиболее ясно демонстрируется на подоптимальных концентрациях соединений. Синергизм может выражаться в более низкой цитотоксичности, увеличенном антипролиферативном и/или антиинфекционном эффекте, или некоторых других благоприятных воздействиях комбинации по сравнению с индивидуальными компонентами.
В рамках изобретения термин связывающий микроспираль РНК сайт относится к рибофункциональному локусу большой субъединицы рибосомы, занятой микроспиралью РНК формулы III. Связывающий микроспираль РНК сайт определяет по меньшей мере часть Е-сайта или накладывается на Есайт.
В рамках изобретения термин А-сайт относится к рибофункциональному локусу, занятому молекулой аминоацил-тРНК непосредственно до ее участия в реакции образования пептидной связи.
В рамках изобретения термин Е-сайт относится к рибофункциональному локусу, занятому деацилированной молекулой тРНК после ее участия в реакции образования пептидной связи.
В рамках изобретения термин Р-сайт относится к рибофункциональному локусу, занятому пептидил-тРНК, в то время, когда она участвует в реакции образования пептидной связи.
В рамках изобретения термин А-пространство относится к части А-сайта в пределах центра пептидилтрансферазы, в которой связывается аминокислотная часть аминоацилированной тРНК, или, альтернативно, часть А-сайта, в которой связывается оксазолидиноновое кольцо линезолида.
В рамках изобретения при ссылке на рибосому или субъединицу рибосомы понимают, что термины часть или часть трехмерной структуры означают часть трехмерной структуры рибосомы или субъединицы рибосомы, включая распределение заряда и характеристики гидрофильности/гидрофобности,
- 13 023350 образованную по меньшей мере тремя, более предпочтительно по меньшей мере от трех до десяти и наиболее предпочтительно по меньшей мере десятью аминокислотными остатками и/или нуклеотидными остатками рибосомы или субъединицы рибосомы. Остатки, образующие такую часть, могут быть, например, (ΐ) смежными остатками, основанными, например, на первичной последовательности рибосомной РНК или рибосомного белка, (ϊϊ) остатками, которые образуют смежную часть трехмерной структуры рибосомы или субъединицы рибосомы, или (ΐΐΐ) их комбинацией. В рамках изобретения при ссылке на микроспираль РНК понимают, что термины часть или часть трехмерной структуры означают часть трехмерной структуры микроспирали РНК, включая распределение заряда и характеристики гидрофильности/гидрофобности, образованную по меньшей мере тремя, более предпочтительно по меньшей мере от трех до десяти атомов одного или более основных остатков формулы III. Атомы, образующие такую часть, могут быть, например, (ΐ) недоступными для растворителей атомами, заглубленными в центр микроспирали РНК, (ΐΐ) доступными для растворителей атомами микроспирали РНК или (ΐΐΐ) их комбинацией.
Все проценты и отношения, используемые здесь, если не указано иное, являются весовыми.
Во всем тексте описания, где композиции описаны как имеющие, включающие или содержащие определенные компоненты, композиции согласно настоящему изобретению также состоят по существу из или состоят из указанных компонентов. Далее, следует понимать, что порядок стадий или порядок осуществления определенных действий является несущественным, при условии, что изобретение остается действующим. Кроме того, две или более стадий или действий могут проводиться одновременно.
2. Соединения по изобретению.
в которой Ζ выбран из группы, состоящей из 8(Ο)η, -ΝΚ4ΟΘ, -ΟΟΝΚ4 и -ΝΚ4ΟΟΝΚ4, в которых К4 выбран из водорода и С1-8алкила и η означает 0, 1 или 2;
-Ο-Η-Ι, альтернативно, представляет собой н—ΰ в котором каждый Η и I выбраны независимо,
С-В-А-, -Ό-Ε-Ρ и -Ο-Η-Ι обозначают химические группы, в которых:
А выбран из группы, состоящей из:
(b) -(С1-8алкила)-, (c) -(С2-8алкенила)-, (ά) -(С2-8алкинила)-, причем
ΐ) 0-4 атома углерода в любом из (Ь)-(б) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(Ο)ρ, -ΝΚ6-, -8(Ο)ρΝΚ6-, -ΝΚ68(Ο)ρ- и -Ж68(О)рЖ6-, ΐΐ) любой из (Ь)-(б) может быть замещен одной или более группами К5, ΐΐΐ) любой из (Ь)-(б) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
(е) -О-, (ί) -ΝΚ6-, (д) -8(Ο)ρ-, (й) <(Ο)-, (1) -^Ο)Ο-, (ΐ) -Ο^Ο)-, (к) -Ο^Ο)Ο-, (т) -ΝΚ^Ο-, (η) -ΝΚ6^Ο)ΝΚ6-,
- 14 023350 (ο) -С( ΝΚ )-, (ρ) -0(=ΝΚ6)Θ-, (ц) -ОС(=МК6)-, (г) -Ο(=ΝΚ6)ΝΚ6-, (к) -ΝΚ6Ο(=ΝΚ6)-, (ΐ) -С(=8)-, (и) -С(=8)ЫК6-, (ν) -МК6С(=8)-, (и) -С(О)8-, (χ) -8С(О)-, (у) -ОС(=8)-, (ζ) -С(=8)О-, (аа) -\Н6(С\Н6)\Н6-.
(ЬЬ) -СК6К6С(О)-, (сс) -С(О)МК6(СК6К6)1-, (бб) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (ее) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (££) -(СН6Н6)-.
причем (бб) или (ее) может быть замещен одной или более группами К5;
Ό и С независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) простой связи, (b) -(С1-8алкила)-, (c) -(С2-8алкенила)-, (б) -(С2-8алкинила)-, причем
ί) 0-4 атома углерода в любом из (Ь)-(б) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(О)Р, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -8(О)рМК6-, -МК6§(О)Р- и -МК6§(О)рМК6-, ίί) любой из (Ь)-(б) непосредственно выше может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (Ь)-(б) непосредственно выше может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
(е) -О-, (£) -ΝΚ6-, (ё) -§(О)р-, (й) -С(О)-, (ί) -С(О)О-, (ί) -ОС(О)-, (к) -ОС(О)О-, (1) -С(О)ЫК6-, (т) -ХК'ГО-.
(п) -МК6С(О)МК6-, (ο) -С( ХК')-.
(р) -С( ХК')О-.
(ц) -ОС( ΧΙΓ)-.
(г) -С(Х1Г)ХК-.
(к) -ХКС(ХК)-.
(ΐ) -С(=8)-, (и) -С(=8)ЫК6-, (ν) -МК6С(=8)-, (и) -С(О)8-, (χ) -8С(О)-, (у) -ОС(=8)-, (ζ) -С(=8)О-, (аа) -МК6(СМК6)МК6-, (ЬЬ) -СК6К6С(О)-, (сс) -С^Ж^СККЦ-, (бб) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (ее) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (££) -(СК6К6)Г, причем (бб) или (ее) может быть замещен одной или более группами К5;
В выбран из группы, состоящей из:
(Ь) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы,
- 15 023350 (с) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ъ) или (с) может быть замещен одной или более группами К5;
(ά) -(С1-8алкила)-, (е) -(С2-8алкенила)-, (Γ) -(С2-8алкинила)-, причем
ί) 0-4 атома углерода в любом из (ά)-(Γ) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -δ(Ο)ρ-, -ΝΚ6-, -С(=ИК6)-, -δ(Ο)ρΝΚ6-, -ΝΚ6δ(Ο)ρ- и -ΝΚ6δ(Ο)ρΝΚ6-, ίί) любой из (ά)-(Γ) может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (ά)-(Γ) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5, (д) -(СКК6).-;
Е и Η независимо выбраны из группы, состоящей из:
(a) простой связи, (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (c) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ъ) или (с) может быть замещен одной или более группами К5, (ά) -(С1-8алкила)-, (е) -(С2-8алкенила)-, (Γ) -(С2-8алкинила)-, причем
ί) 0-4 атома углерода в любом из (ά)-(Γ) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -δ(Ο)ρ-, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -С(=ЯК6)-, -δ(Ο)ρΝΚ6-, -ΝΚ6δ(Ο)ρ- и -ΝΚ6δ(Ο)ρΝΚ6-, ίί) любой из (ά)-(Γ) может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (ά)-(Γ) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
(д) -(СКК6).,
С, Р и ί независимо выбраны из группы, состоящей из:
(а) водорода, (с) Ρ, (ά) С1, (е) Вг, (Γ) I, (д) -СРз, (й) -СН (ί) -Ν3, (ί) -ΝΟ2, (k) -\К6(СКК6).К8.
(l) -ΟΚ8, (т) -δ(Ο)ρΗΚ6Κ6)ίΚ8, (η) -С(О)(СК6К6).К8, (о) -ο^οχοΚκΝκ8, (ρ) ^С(О)(СК6К6).К8, (ц) -С(О)О(СК6К6).К8, (г) -МК6С(О)(СК6К6).К8, (δ) -С(О)ЯК6(СК6К6).К8, (ΐ) -С(=ЯК6)(СК6К6).К8, (и) -^=ΝΝΚ6Κ6)(ΟΚ6Κ6)ΐΚ8, (ν) -^=ΝΝΚΑ(Ο)Κ6)ΗΚ6Κ6)ΐΚ8, (№) ^(=Ν0Κ8)ΗΚ6Κ6ΧΚ8, (χ) -ЯК6С(О)О(СК6К6).К8, (у) -ОС(О)ЯК6(СК6К6).К8, (ζ) -КК6С(О)ЯК6(СК6К6).К8, (аа) -ΝΚ6δ(Ο)ρΗΚ6Κ6)ΐΚ8, (ЪЪ) -δ(Ο)ρΝΚ6ΗΚ6Κ6).Κ8, (сс) -ΝΚ6δ(Ο)ρΝΚ6(ΟΚ6Κ6)ΐΚ8, (άά) -ΝΚ6Κ8, (ее) -ЯК6(СК6К6)К8, (ΓΓ) -ΟΗ, (дд) -ΝΚ8Κ8, (йй) -ОСЩ, (ίί) -δ(Ο)ρΚ8, <ϋ) -ЫС(О)К8, (кк) -\К6С(\К)\КК8;
- 16 023350 (11) С1-8алкила, (тт) -С2-8алкенила, (пп) -С2-8алкинила, (оо) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (рр) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (Яф -(ΟΚ6Κ6)ίΝΚ6(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (гг) -ΝΚϋΚΚ^Ηϋ^ϋΚΚχΚ8], (55) -(СКбК6)^К[(СКбК6)^К8][(СКбКб)^К8], (и) -(ϋΚΚ^Νκ^ϋ^χεΚΚχκ8, (ии) - галогеналкила, (ν) -^Οχεκ^κεΚΚχκ^κ8, (νν) -(СК^ХС^НКК8, (хх) -(('Κ6Κ6)('(Ο)Ο(('Κ6Κ6)Κ8.
(уу) -ΝΚ^(Ο^Κ.8Κ.8Κ.8, (ζζ) -Ы[(СК6К6)1К8]С(О)К8 и (ааа) -8(О)Г,ΝΚ8Κ8;
причем (11)-(рр) могут быть замещены одной или более группами Κ7;
Κ5 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (ί) -СР3, (д) -сн (й) -N3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΚ6Κ6, (к) -ΟΚ8, (1) -\κ6((·\κ6)\κ6κ.
(т) -С1-8алкила, (п) -С1-8алкенила, (о) -С1-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (й) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (5) -8Κ6, (ΐ) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (и) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; альтернативно, две группы Κ5 вместе образуют карбоцикл, причем (т)-(г) и (ΐ)-(υ) могут быть замещены одним или более Κ8;
Κ6 выбран из:
(a) водорода, (b) -С1-8алкила или альтернативно, две группы Κ6 вместе образуют карбоцикл, (с) галогеналкила, (й) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (е) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; причем (Ь)-(е) могут быть замещены одним или более Κ8;
Κ7 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (ί) -СР3, (д) -сн, (й) -Ν3,
- 17 023350 (ί) -N02, (ί) -ΝΚ6Κ6, (k) -0Κ6, (l) -ΝΚ6ΗΝΚ6)ΝΚ6Κ6, (т) -С1-8алкила, (п) -С1-8алкенила, (о) -С1-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (с.|) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (8) -ΝΚ6Κ8, (ί) -0Κ8, (и) -(ΟΚ6Κ6)ίΝΚ6Κ8, (ν) -СК6К8К8, (№) -δΚ6, (х) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (у) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ζ) -(СК6К6\С(О)МК8К8, (аа) -δ(0) Κ8, (ЪЪ) -ΝΚ<Ό(0)ΝΚ6Κ6, (сс) -ΝΚΟ(0)Κ и (бб) -^=ΝΚ6)ΝΚ6Κ6;
причем (т)-(ц) и (х)-(у) могут быть замещены одним или более Κ9;
Κ8 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (с) С1, (б) Вг, (е) I, (Г) -СР3, (ё) -СН (й) -Ν3, (ί) -Ν02, (ί) -ΝΚ6Κ9, (к) -0Κ9, (1) -ΝΚ6ΗΝΚ6)ΝΚ6Κ6, (т) -С1-8алкила, (п) -С2-8алкенила, (о) -С1-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (с.|) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (8) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ί) -галогеналкила, (и) -С(О)(СΚ6Κ6)ίΚ9, (ν) -δΚ6, (№) -0^0)ΗΚ6Κ6)ίΚ9, (х) -ΝΚ6^0)ΝΚ6Κ9, (у) -ΝΚ6^0)Κ9, (ζ) -ΝΚ6ΗΝΚ9)(ΝΚ6Κ6), (аа) -0ΝΚΗΝΚ6)ΝΚΚ6, (ЪЪ) -^=ΝΚ9)ΝΚκ, (сс) -δ(0)ρΚ9, (бб) -ΗΚκ)^(0)ΝΚ6Κ9, (ее) -(('ΚΚ).0Κ' и (ГГ) -(^¾6)^^¾^ причем (т)-(8) могут быть замещены одним или более Κ9;
Κ9 выбран из:
- 18 023350 (a) водорода, (b) р, (c) С1, (ά) Вг, (е) I, (Ϊ) -СРэ, (ё) -СМ, (Ь) -Ν3, (ί) -ΝΘ2, (ί) -ΝΚ6Κ10, (k) -ОК6, (l) -ΝΚ6^ΝΚ6)ΝΚ6Κ6, (т) -С(О)(СК6К6\ЫК6К6, (η) -С1-8алкила, (o) -С1-8алкенила, (p) -С1-8алкинила, (с|) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (5) -галогеналкила, (ΐ) -(СК6К6\ОК6, (и) -О^ККОЖ6^0, (ν) -С(О)К6, (№) -8К6, (х) -С(О)ОК10, (у) -8(О)рК6, (ζ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (аа) (С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (ЬЬ) -О(СК6К6\ОК6, (сс) -С(=НК6)КК6К6, (άά) -ОНК6К6, (ее) -Ж'СОЖ'К6, (Ϊ -О(СК6К6)ОК6, (ёё) -НК6С(О)К6 и (ЬЬ) -^Κ6Κ6)ΐΝΚ6Κ10;
причем (п)-(г) и ^)-(аа) могут быть замещены одним или более К10;
К10 выбран из:
(a) водорода, (b) р, (c) С1, (ά) Вг, (е) I, (Ϊ -СРэ, (д) -Сн, (Ь) -Ν3, (ί) -КО2, (ί) -Ж.^6, (к) -ОК6, (1) -Ж^СЖ^Ж.6^, (т) -С(О)(СКбК6)ЖбКб, (п) -С1-8алкила, (о) -С1-8алкенила, (р) -С1-8алкинила, (с|) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (5) -галогеналкила, (ΐ) -(СК6К6\0К6, (и) -О(СК6К6)Ж6К6, (ν) -С(О)К6, (№) -8К6,
- 19 023350 (x) -С(О)ОК6, (y) -8(О)рК6, (ζ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (аа) (С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (ЬЬ) -О(СК6К6),ОК6, (сс) ^(=ΝΚ6)ΝΚ6Κ6, (άά) -ОМ/К6, (ее) -ЫК6С(О^К6К6, (Я) -О(СК6К6),ОК6, (§§) -ИК6С(О)К6 и (ЬЬ) -(СК'К')ЛК'К';
причем, в случае необходимости, либо -Ό-Ε-Ρ, либо -О-Н-Ι обозначает водород; р=0, 1 или 2, ΐ=1, 2 или 3, или к их фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, имеющему формулу
в которой Ζ выбран из группы, состоящей из -МК4СО-, -СОЯК4- или -NК4СОNК4-, где К4 выбран из водорода и С1-8алкила, и η означает 0, 1 или 2;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором
Ζ обозначает -ЯК4СОЯК4-, где К4 выбран из водорода и С1-8алкила, и η означает 0, 1 или 2.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором
Ζ обозначает -ЯНСОЯН-; или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру. В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором А выбран из:
(a) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, где (а) или (Ь) могут быть замещены одной или более группами К5;
В выбран из:
(a) -(С1-8алкила)-, (b) -(С2-8алкенила) - и с) -(С2-8алкинила)-, где
ΐ) 0-4 атома углерода в любом из (а)-(с) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(О)р-, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -С(=ЯК6)-, -3(О)рЯК6- и -ЯК63(О)рЯК6-, ϊϊ) любой из (а)-(с) может быть замещен одной или более группами К5, ϊϊϊ) любой из (а)-(с) может быть замещен группами -(С1-8алкил) -К5; и С выбран из:
(a) Ш2, (b) -Ν^^Ν^Ν^ и (c) водорода, или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором
А выбран из азепанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, пиридинила, циклогексенила, циклогексадиенила, дигидропиридила, фуранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пипериденила, причем любой из А может быть замещен одной или более группами К5;
В обозначает:
(а) -(С1-8алкил)-, в котором
ΐ) 0-4 атома углерода в (а) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-,
-8(О)р-, -№К6-, Л(О)р\И6- и -МК^О^К6-, ΐΐ) (а) может быть замещен одной или более группами К5, ϊϊϊ) (а) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5; и С выбран из:
(а) Ш2,
- 20 023350 (b) -ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗ2 и (c) водорода;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в которой
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором О выбран из:
- 21 023350 (a) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (c) простой связи;
причем (а) или (Ъ) может быть замещен одной или более группами К5, или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором К5 выбран из:
(a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (Р) -СРз, (ё) -СН (Ь) -Ν3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΗ2, (k) -ОК6, (l) -ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗ2, (т) -С1-8алкила, (п) -С1-8алкенила, (о) -С1-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (ц) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (5) -8К6, (ΐ) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (и) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; альтернативно, две группы К5 вместе образуют карбоцикл;
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором К6 выбран из:
(a) водорода, (b) -С1-8алкила, или альтернативно, две группы К6 вместе образуют карбоцикл, (с) -галогеналкила, (й) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (е) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором О выбран из азепанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, пиридинила, циклогексенила, циклогексадиенила, дигидропиридила, фуранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пипериденила и простой связи; или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором -С-Η-Ι выбран из водорода,
- 22 023350
или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению, в котором каждый -Ο-Η-Ι выбран из водорода,
- 23 023350
- 24 023350
- 25 023350
причем К5 имеет значения, определенные выше; или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру, которое связывается с рибосомой.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру, которое связывается с рибосомой, причем рибосома представляет собой бактериальную рибосому.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединению согласно любому из соединений в табл. 1 или к его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или таутомеру.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробной инфекции у человека или животного.
- 26 023350
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира, таутомера или пролекарства в получении лекарственного средства для лечения микробной инфекции у человека или животного, причем микробная инфекция выбрана из группы, состоящей из инфекции кожи, грамположительной инфекции, грамотрицательной инфекции, госпитальной пневмонии, негоспитальной пневмонии, поствирусной пневмонии, госпитальной пневмонии/ИВЛ-ассоциированной пневмонии, инфекции дыхательных путей, такой как хроническая инфекция дыхательных путей (СКП), острой тазовой инфекции, осложненной инфекции кожи и кожных структур, инфекции кожи и мягких тканей (88ΤΙ), включая неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (и88Т1) и осложненные инфекции кожи и мягких тканей, абдоминальной инфекции, осложненной интраабдоминальной инфекции, инфекции мочевых путей, бактериемии, сепсиса, эндокардита, инфекции атриовентрикулярного шунта, инфекции сосудистого доступа, менингита, хирургической профилактики, перитонеальной инфекции, инфекции костей, инфекции суставов, метицилинрезистентной инфекции 81арку1ососсик аигеик, ванкомицинрезистентной инфекции ЕПегососа, инфекцию линезолидрезистентными организмами, инфекции ВасШик айкгашк, инфекции РгапакеЛа лЛагепк® инфекции Уегкииа рекЛк и туберкулеза.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению, в котором соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, таутомер или пролекарство вводят через ухо, через глаз, через нос, перорально, парентерально, топически или внутривенно.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска осложненной интраабдоминальной инфекции, причем осложненная интраабдоминальная инфекция выбрана из полимикробных инфекций, таких как абсцесс, вызываемый ЕкскепсЫа сок, С1оккШшт с1оккгФоГогте, ЕиЬаШегшт 1еп1ит, РерЮкЛерЮсоссик крр, ВасЮгоШек ГгадШк, ВасЮгоШек Д1к1акоп1к, ВасЮгоШек оуаЮк, ВасЮгоШек ШеЮ^аоткгоп, ВасЮгоШек итГогтШ, 81герЮсоссик а^токи^ 81герЮсоссик сопкЮЛаЮк, Ешегососсик Гаесакк, Рго1еик тлаЬЛШ или СЮккШшт регГппдепк.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска осложненной инфекции кожи и кожных структур, причем осложненная инфекция кожи и кожных структур выбрана из инфекций диабетической стопы без остеомиелита вследствие 8Юрку1ососсик аигеик (метициллинчувствительных и резистентных изолятов), 81герЮсоссик ада1аскае, 81герЮсоссик руодепек, ЕкскегюЫа сок, К1еЬк1е11а риеитоη^ае, Рго1еик тлаЬЛШ, ВасЮгоШек ГгадШк, РерЮкЛерЮсоссик крешек, Рогркуготопак акасскаго1уЛса или Ргеуо1е11а ЬМа.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска негоспитальной пневмонии, причем негоспитальная пневмония вызвана 8ЛерЮсоссик рпеитотае (пенициллинчувствительных и резистентных изолятов), включая случаи с конкурентной бактериемией, НаеторкЛик тЛиеп/ае (включая бета-лактамаза-положительные изоляты), МогахеЛа саШггкаИк или атипичными бактериями, такими как Мусор1акта крр.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска осложненной инфекции мочевых путей, причем осложненная инфекция мочевых путей выбрана из пиелонефрита, вызванного ЕкскепсШа сок, конкурентной бактериемии или К1еЬк1е11а рпеитотае.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска острой тазовой инфекции, причем острая тазовая инфекция, включая, послеродовой эндомиометрит, септический аборт и постхирургические гинекологические инфекции, вызвана 8ЛерЮсоссик ада1аскае, ЕкскегюЫа сок, ВасЮгоШек ГгадШк, Рогркуготопак акасскаго1укса, РерЮкЛерЮсоссик крр. или Ргеуо1е11а ЬМа.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска госпитальной пневмонии/ИВЛ-ассоциированной пневмонии, причем госпитальная пневмония/ИВЛ-ассоциированная пневмония вызвана 8ЛерЮсоссик рпеитотае (пенициллинчувствительных и резистентных изолятов), 81арку1ососсик аигеик (метициллинчувствительных и резистентных изолятов), К1еЬк1е11а рпеитотае, РкеиДотопак аегидшока, АстеЮЬасЮг крр, 8ΐеиоί^оркотоиак такоркШа, НаеторкЛик тЛиеп/ае (включая бета-лактамаза-положительные изоляты) или кедюпе11а рпеиторкШа.
- 27 023350
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробной инфекции, вызываемой аэробным или факультативным грамположительным микроорганизмом, причем аэробный и факультативный грамположительный микроорганизм выбран из 81арйу1ососсиз аигеиз (метициллинчувствительных и резистентных изолятов), 81гер1ососсиз рпеитошае (пенициллинчувствительных и резистентных изолятов), Еп1егососсиз зрр. (ванкомицинчувствительных и резистентных изолятов), 81гер1ососсиз ада1асйае, 81гер!ососсиз руодепез или 8!арйу1ососсиз ер1Йегт1Й1з (метициллинчувствительных и резистентных изолятов).
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробной инфекции, вызываемой аэробным и факультативным грамотрицательным микроорганизмом, причем аэробный и факультативный грамотрицательный микроорганизм выбран из ЕзсйепсЫа сой (включая Е8ВБ и КРС продуцирующие изоляты), Наеторййиз тДиепяае (включая бета-лактамаза-положительные изоляты), К1еЬз1е11а рпеитошае (включая Е8ВБ и КРС продуцирующие изоляты), СйгоЬас!ег Ггеипйи, Еп!егоЬас!ег аегодепез, Еп!егоЬас!ег с1оасае, Могдапе11а тогдапи, 8еггайа тагсезсепз, Рзеийотопаз аегидшоза, Лс1пе!оЬас1ег Ьаитапш, Могахе11а са!аггйайз, Рго!еиз тйаЬШз, СйгоЬас!ег козеп, Наеторййиз рагатйиепяае, К1еЬз1е11а оху!оса (включая Е8ВБ и КРС продуцирующие изоляты,), Рго!еиз уи1дапз, Ргоу1Йепс1а геИдеп и Ргоу1Йепс1а зШагШ.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробной инфекции, вызываемой анаэробным микроорганизмом, причем анаэробным микроорганизмом является: Вас!его1Йез ГгадШз, Вас!его1Йез Шз!азошз, Вас!его1Йез оуаШз, Вас!его1Йез 1йе!а1о1аот1сгоп, Вас!его1Йез иш£огт1з, С1озйгШит с1озйгШо£огте, ЕиЬас1епит 1еп1ит, виды Рер!оз1гер1ососсиз, Рогрйуготопаз азассйаго1уйса, Ргеуо!е11а Ыу1а, Вас!его1Йез уи1да!ез, С1озйгШит регГппдепз или РизоЬас1епит зрр.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в медицинском устройстве.
В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению, причем устройство представляет собой стент.
3. Синтез соединений изобретения.
Изобретение относится к способам получения соединений по изобретению. Следующие схемы 1Ь-5Ь изображают примеры путей в общих терминах для синтеза соединений согласно настоящему изобретению. Более конкретные химические подробности приведены в примерах.
Схема 1Ь
Цитозины
- 28 023350
Схема 3Ь
Цитозины с третьим N в кольце
Схема 4Ь
Цитозины без второй двойной связи в кольце
Схема 5Ь
Изоцитозины без второй двойной связи в кольце
4. Характеризация соединений по изобретению.
Соединения, разработанные, выбранные и/или оптимизированные способами, описанными выше, после получения могут быть охарактеризованы с использованием различных тестов, известных специалисту, для определения, имеют ли соединения биологическую активность. Например, молекулы могут быть охарактеризованы обычными тестами, включая, но не ограничиваясь ими, тесты, описанные ниже, для определения, имеют ли они предсказанную активность, связывающую активность и/или связывающую специфичность.
Кроме того, может использоваться высокопроизводительный скрининг для ускорения анализа с использованием таких тестов. В результате может быть возможно быстро скринировать молекулы, описанные здесь, в отношении активности, например, как противораковых, противомикробных, противогрибковых, противопаразитарных или противовирусных средств. Кроме того, может быть возможно испытать, как соединения взаимодействуют с рибосомой или субъединицей рибосомы и/или эффективны в качестве модуляторов (например, ингибиторов) синтеза белка, используя методики, известные в данной области техники. Общие методики для осуществления высокопроизводительного скрининга описаны, например, в 1)ео1т (1998), ΗίρΗ Тйгоидйри! 8сгеешп§, Магсе1 Оеккег и патенте США 5763263. В высокопроизводительных тестах можно использовать одну или более различных тестовых методик, включая, но не
- 29 023350 ограничиваясь ими, описанные ниже.
(1) Исследования связывания с поверхностью.
Различные тесты связывания могут быть использованы в скрининге новых молекул на их связывающую активность. Один подход включает поверхностный резонанс плазмона (δΡΚ), который может использоваться для оценки связывающих способностей молекул интереса относительно рибосомы, субъединицы рибосомы или ее фрагмента.
Методологии δΡΚ измеряют взаимодействие между двумя или более макромолекулами в реальном времени через генерацию квантового-механического поверхностного плазмона. Одно устройство (В1Асоге Вю5еп5ог КТМ от Рйагтаиа Вю5еп5ог, Р15са1а\уау. Ν.Ρ) обеспечивает сфокусированный луч полихроматичного света к внутренней поверхности между золотой пленкой (используемой как одноразовый биосенсорный чип) и буферной камерой, которая может регулироваться пользователем. К золотой пленке присоединен густой гидрогель толщиной 100 нм, состоящий из карбоксилированного декстрана, который образует матрицу для ковалентной фиксации представляющих интерес аналитов. Когда сфокусированный свет взаимодействует со свободным электронным облаком золотой пленки, резонанс плазмона усиливается. Полученный отраженный свет спектрально исчерпывается в длинах волны, которые оптимально развивают резонанс. Разделяя отраженный полихроматический свет на его составляющие длины волны (посредством призмы), и определяя частоты, которые исчерпаны, В1Асоге устанавливает оптическую внутреннюю поверхность, которая точно сообщает поведение произведенного поверхностного резонанса плазмона. При осуществлении, как описано выше, резонанс плазмона (и таким образом спектр истощения) чувствителен к массе в непостоянной области (которая соответствует примерно толщине гидрогеля). Если один компонент взаимодействующей пары иммобилизирован на гидрогеле, и взаимодействующий партнер вводят через буферную камеру, взаимодействие между этими двумя компонентами может быть измерено в режиме реального времени на основании аккумуляции массы в непостоянной области и ее соответствующих эффектов резонанса плазмона, как измерено спектром истощения. Эта система обеспечивает быстрое и чувствительное измерение в реальном времени межмолекулярных взаимодействий без потребности в мечении какого-либо компонента.
(2) Поляризация флуоресценции.
Поляризация флуоресценции (РР) представляет собой методику измерения, которая может быть легко применена к взаимодействиям белок-белок, белок-лиганд или РНК-лиганд с получением 1С50 и Κά реакции ассоциации между двумя молекулами. В этой методике одну из молекул интереса конъюгируют с флуорофором. Обычно она представляет собой наименьшую молекулу в системе (в этом случае, соединение интереса). Смесь образца, содержащая как конъюгат лиганд-зонд, так и рибосому, субъединицу рибосомы или ее фрагмент, возбуждают вертикально поляризованным светом. Свет поглощается флуорофорами зонда и повторно испускается немного позже. Степень поляризации испускаемого света измеряют. Поляризация испускаемого света зависит от нескольких факторов, но наиболее важным являются вязкость раствора и кажущаяся молекулярная масса флуорофора. С подходящими контролями, изменения степени поляризации испускаемого света зависят только от изменений кажущейся молекулярной массы флуорофора, которая, в свою очередь, зависит от того, находится ли конъюгат зонд-лиганд свободным в растворе, или он связан с рецептором. Тесты связывания, основанные на РР, имеют множество важных преимуществ, включая измерение 1С50 и Κά в условиях истинного гомогенного равновесия, скорость анализа и удобство автоматизации, а также способность к скринингу в мутных суспензиях и крашеных растворах.
(3) Синтез белка.
В дополнение к исследованию вышеописанными биохимическими тестами, соединение интереса может также быть охарактеризовано как модулятор (например, ингибитор синтеза белка) функциональной активности рибосомы или субъединицы рибосомы.
Кроме того, более специфические тесты ингибирования синтеза белка могут быть осуществлены путем введения соединения в целый организм, ткань, орган, органеллу, клетку, клеточный или субклеточный экстракт или очищенный препарат рибосомы и наблюдения его фармакологических и ингибирующих свойств за счет определения, например, ее константы ингибирования (1С50) для того, чтобы ингибировать синтез белка. Включение 3Н лейцина или 35δ метионина или подобные эксперименты могут быть выполнены для исследования активности синтеза белка. Изменение в количестве или скорости синтеза белка в клетке в присутствии молекулы интереса показывает, что эта молекула является модулятором синтеза белка. Уменьшение скорости или количества синтеза белка показывает, что эта молекула является ингибитором синтеза белка.
(4) Противомикробные тесты и другие оценки.
Кроме того, соединения могут быть испытаны в отношении антипролиферативных или противомикробных свойств на клеточном уровне. Например, когда организмом-мишенью является микроорганизм, активность соединений интереса может быть испытана путем выращивания микроорганизмов интереса в среде либо содержащей, либо не содержащей соединение. Ингибирование роста может указывать, что молекула может действовать как ингибитор синтеза белка. Более конкретно, активность соединений интереса против бактериальных патогенов может демонстрироваться способностью соединения
- 30 023350 ингибировать рост определенных штаммов человеческих патогенов. С этой целью может быть собрана группа бактериальных штаммов, включающая различные целевые патогенные виды, некоторые из которых содержат механизмы резистентности, которые были охарактеризованы. Использование такой группы организмов позволяет определить зависимость структура-активность не только в отношении потенциала и спектра, но также и в целях устранения механизмов резистентности.
Минимальные ингибирующие концентрации (М1С) определяют методом микроразведения, обычно в конечном объеме 100 мкл, согласно протоколам, рекомендованным Клиническим и Лабораторным Институтом Стандартов [СЬ81; прежде Национальный комитет для Клинических Лабораторных Стандартов (Ж.’С'Ъ8)|. См. СЬ81: МеШоФк Гог ФПийоп ап11тюгоЫа1 киксерБЬПИу 1ек15 Гог Ьас1епа 1Ьа1 дготе аегоЫсаНу; аррго\'еФ 81апФагФ-ййЬ еФШоп. \аупе, РА: Ж.’С'Ъ8; 2000. Тесты могут быть также осуществлены в микротитровальных планшетах согласно обычным методикам, как опубликовано СЬ81. См. СЬ81. Ме1ЬоФ5 Гог ИПиБоп АпБтюгоЫа1 8и8серйЬШ1у Те515 Гог Вас1епа ТЬа1 Оготе АегоЫса11у; Аррго\'еФ 81аηФа^Ф-8еνеη1Ь ЕФШоп. СЬ81 ЭосшпеШ М7-А7 [Ι8ΒΝ 1-56238-587-9] СЬ81, 940 \\ек1 Уа11еу НоаФ, 8иПе 1400, \аупе РеппкуКата 19087-1898 И8А, 2006).
Противомикробные и другие лекарственные свойства соединений могут далее быть оценены в различных тестах ш νί\Ό на млекопитающих, таких как модели инфекционного перитонита у мыши или крысы, модели кожи и мягких тканей (часто называемой моделью бедра) или модели пневмонии у мыши. Специалисту известны модели сепсиса или инфекции органа. Эти модели эффективности могут использоваться как часть оценочного процесса и могут использоваться как руководящий принцип потенциальной эффективности у человека. Результаты могут варьировать от снижения бактериальной нагрузки до летальности. Для последнего результата, результаты часто выражают как значение ΡΌ50, или доза лекарственного средства, которая предотвращает летальность у 50% животных.
Для дополнительной оценки подобных лекарственному средству свойств соединения, измерение ингибирования ферментов цитохрома Р450 и активность метаболизирующего фермента фазы II могут также быть измерены с использованием либо рекомбинантных человеческих ферментных систем, либо более сложных систем, таких как микросомы печени человека. Далее, соединения могут быть также оценены как субстраты этих метаболических ферментных активностей. Эти активности полезны в определении потенциала соединения в отношении того, чтобы вызывать взаимодействие лекарственных средств или генерировать метаболиты, которые сохраняют или не имеют никакой полезной противомикробной активности.
Чтобы получить оценку потенциала соединения в отношении пероральной биодоступности, можно также выполнить тесты растворимости и Сасо-2. Последний представляет собой линию клеток эпителия человека, которая позволяет измерить захват лекарственного средства и проход через мономолекулярный слой клеток Сасо-2, часто растущий в лунках микротитровального планшета с 24 лунками, оборудованного мембраной в 1 мкм. Свободные концентрации лекарственного средства можно измерить на базолатеральной стороне мономолекулярного слоя, оценивая количество лекарственного средства, которое может пройти через кишечный мономолекулярный слой. Необходимы подходящие контроли, чтобы гарантировать целостность мономолекулярного слоя и плотность соединений промежутков. Используя ту же самую систему можно получить оценку опосредуемого Р-гликопротеидом исходящего потока. Р-гликопротеид представляет собой помпу, которая локализуется в апикальной мембране клеток, формируя поляризованные мономолекулярные слои. Эта помпа может останавливать активный или пассивный захват через мембраны клетки Сасо-2, приводя к меньшему количеству лекарственного средства, проходящего через эпителиальный слой кишечника. Эти результаты часто даются в сочетании с измерениями растворимости, и оба этих фактора, как известно, вносят свой вклад в пероральную биодоступность у млекопитающих. Измерения пероральной биодоступности у животных, и в конечном счете у человека, с использованием обычных фармакокинетических экспериментов позволяют определить абсолютную пероральную биодоступность.
Экспериментальные результаты могут также использоваться для построения моделей, которые помогают предсказать физико-химические параметры, которые вносят свой вклад в подобные лекарственному средству свойства. Когда такая модель подтверждена, экспериментальная методология может быть сокращена при увеличении уверенности относительно предсказуемости модели.
5. Состав и введение.
Соединения по изобретению могут быть использованы в профилактике или лечении различных нарушений у человека или других животных, включая млекопитающих и не млекопитающих, включая например, бактериальную инфекцию, грибковые инфекции, вирусные инфекции, диарею, паразитарные заболевания и рак. Будучи идентифицированы, активные молекулы по изобретению могут быть включены в любой подходящий носитель до использования. Доза активной молекулы, способ введения и использование подходящего носителя будут зависеть от намеченного реципиента и организма-мишени. Составы, как для ветеринарного, так и для медицинского использования, соединений согласно настоящему изобретению обычно включают такие соединения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.
- 31 023350
Носитель(и) должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами составов и не быть вредным для реципиента. Фармацевтически приемлемые носители, в этом отношении, включают любые и все растворители, дисперсионные среды, покрытия, противомикробные и противогрибковые средства, изотонические и замедляющие абсорбцию средства и т.п., совместимые с фармацевтическим введением. Использование такой среды и средств для фармацевтически активных веществ известно в даной области техники. За исключением случаев, когда какие-либо обычные среды или средства являются несовместимыми с активным соединением, их использование в композициях может быть рассмотрено. Дополнительные активные соединения (идентифицированные или разработанные согласно изобретению и/или известные в данной области техники) также могут быть включены в композиции. Составы могут быть представлены в стандартной лекарственной форме и могут быть получены любым из способов, известных в области фармации/микробиологии. В общем, некоторые составы получают, вводя соединение в комбинацию с жидким носителем или тонкодисперсным твердым носителем, или с обоими, и затем, в случае необходимости, формируя продукт в желаемый состав.
Фармацевтическая композиция по изобретению должна быть составлена таким образом, чтобы быть совместимой с намеченным путем введения. Примеры путей введения включают пероральный, ушной, глазной, носовой или парентеральный, например, внутривенный, кожный, ингаляцией, чрескожный (топический), трансмукозальный и ректальный пути введения. Растворы или суспензии, используемые для парентерального, кожного или подкожного применения могут включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, физиологический раствор, нелетучие масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфит натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и средства для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза. рН может быть отрегулирован кислотами или основаниями, такими как соляная кислота или гидроксид натрия.
Растворы, пригодные для перорального или парентерального введения, могут быть получены любым из способов, известных в области фармации, описанным, например, в Репипфоп'х Рйагтасеи11са1 δс^еηсе5, (Сеппаго, А, ей.), Маск РиЬ, (1990). Составы для парентерального введения могут также включать гликохолат для щечного введения, метоксисалицилат для ректального введения или лимонную кислоту для влагалищного введения. Парентеральный препарат может быть включен в ампулы, шприцы одноразового применения или многодозовые стеклянные или пластмассовые ампулы. Суппозитории для ректального введения также можно получить, смешивая лекарственное средство с нераздражающим эксципиентом, таким как масло какао, другие глицериды или другие композиции, которые являются твердыми при комнатной температуре и жидкими при температурах тела. Составы также могут включать, например, полиалкиленгликоли, такие как полиэтиленгликоль, масла растительного происхождения и гидрированные нафталины. Составы для прямого введения могут включать глицерин и другие высоковязкие композиции. Другие потенциально пригодные парентеральные носители для этих лекарственных средств включают частицы сополимера этилен-винилацетат, осмотические насосы, имплантируемые инфузионные системы и липосомы. Составы для введения ингаляцией могут содержать в качестве эксципиентов, например, лактозу или могут быть водными растворами, содержащими, например, полиоксиэтилен-9-лауриловый эфир, гликохолат и дезоксихолат, или масляными растворами для введения в форме носовых капель, или находиться в форме геля, наносимого интраназально. Для ректальной доставки также могут использоваться клизмы.
Составы согласно настоящему изобретению, подходящие для перорального введения, могут быть в форме: отдельных единиц, таких как капсулы, желатиновые капсулы, саше, таблетки, пастилки или таблетки для рассасывания, каждая из которых содержит предопределенное количество лекарственного средства; порошковой или зернистой композиции; раствора или суспензии в водной жидкости или неводной жидкости или эмульсии типа масло в воде или эмульсии типа вода в масле. Лекарственное средство может также вводиться в форме болюса, электуария или пасты. Таблетка может быть получена прессованием или формованием лекарственного средства, в случае необходимости с одним или более вспомогательными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием, в подходящем механизме, лекарственного средства в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, в случае необходимости смешанного со связующим, лубрикантом, инертным разбавителем, поверхностноактивным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием, в подходящем механизме, смеси порошкового лекарственного средства и подходящего носителя, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Пероральные композиции обычно включают инертный разбавитель или пищевой носитель. Для перорального терапевтического введения, активное соединение может быть включено с эксципиентами. Пероральные композиции, полученные с использованием жидкого носителя для использования в форме жидкости для полоскания рта, включают соединение в жидком носителе и вводятся в полость рта, где полощутся и выплевываются или глотаются. Фармацевтически совместимые связующие агенты и/или материалы адъюванта могут быть включены как часть композиции. Таблетки, пилюли, капсулы, пастил- 32 023350 ки и т.п. могут содержать любой из следующих ингредиентов, или соединения подобной природы: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза; дезинтегратор, такой как альгиновая кислота, Рптодс1 или кукурузный крахмал; лубрикант, такой как стеарат магния или 81сго1с5; глидант, такой как коллоидный диоксид кремния; подсластитель, такой как сахароза или сахарин; или ароматизатор, такой как мята, метилсалицилат или апельсиновый ароматизатор.
Фармацевтические композиции, подходящие для использования в форме инъекций, включают стерильные водные растворы (если соединение растворимо в воде) или дисперсии и стерильные порошки для экстемпорального получения стерильных инъецируемых растворов или дисперсий. Для внутривенного введения подходящие носители включают физиологический солевой раствор, бактериостатическую воду, Сгеторйог ЕЬТМ (ВА8Р, Рагарраиу, N1) или буферизованный фосфатом солевой раствор (РВ8). Они должны быть стабильными в условиях производства и хранения и должны быть защищены от загрязняющего действия микроорганизмов, таких как бактерии и грибы. Носитель может быть растворителем или дисперсионной средой, содержащей, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль) и их подходящие смеси. Внутренняя текучесть может быть поддержана, например, при помощи покрытия, такого как лецитин, поддержанием необходимой величины частиц в случае дисперсии и при помощи поверхностно-активных веществ. Во многих случаях предпочтительно включать в композиции изотонические средства, например, сахара, полиспирты, такие как маннит, сорбит или хлорид натрия. Пролонгированная абсорбция инъецируемых композиций может быть обеспечена включением в композицию средства, которое задерживает абсорбцию, например, моностеарата алюмия и желатина.
Стерильные инъецируемые растворы могут быть получены включением активного соединения в необходимом количестве в подходящем растворителе с одним или комбинацией ингредиентов, перечисленных выше, в случае необходимости, с последующей стерилизующей фильтрацией. Обычно дисперсию получают, включая активное соединение в стерильный носитель, который содержит основную дисперсионную среду и другие необходимые ингредиенты из перечисленных выше. В случае стерильных порошков для получения стерильных инъецируемых растворов, способы получения включают вакуумную сушку и сушку сублимацией, которая приводит к порошку активного ингредиента плюс любой дополнительный желательный ингредиент из его предварительно стерилизованного фильтрацией раствора.
Составы, подходящие для внутрисуставного введения, могут быть в форме стерильного водного препарата лекарственного средства, который может быть в микрокристаллической форме, например, в форме водной микрокристаллической суспензии. Липосомальные составы или биоразлагаемые полимерные системы могут также использоваться для получения лекарственного средства как для внутрисуставного, так и для глазного введения.
Составы, подходящие для топического введения, включая составы для лечения глаз, включают жидкие или полужидкие препараты, такие как линименты, лосьоны, гели, аппликаторы, эмульсии типа масло-в-воде или вода-в-масле, такие как кремы, мази или пасты; или растворы или суспензии, такие как капли. Составы для топического введения на поверхность кожи могут быть получены диспергированием лекарственного средства с дерматологически приемлемым носителем, таким как лосьон, крем, мазь или мыло. Особенно подходящими являются носители, способные образовывать пленку или слой на коже, локализуя нанесение и ингибируя удаление. Для топического введения на поверхности внутренних тканей средство может быть диспергировано в жидком тканевом адгезиве или другом веществе, известном как усиливающее адсорбцию на поверхности ткани. Например, для этого могут использоваться гидроксипропилцеллюлоза или растворы фибриногена/тромбина. Альтернативно могут использоваться растворы, образующие покрытие на ткани, такие как пектинсодержащие составы.
Для лечения путем ингаляции может использоваться ингаляция порошка (самовыходящие или составы в форме спрея) с использованием спрея, небулайзера или распылителя. Такие составы могут быть в форме тонкого порошка для легочного введения из порошкового ингаляционного устройства или самовыходящих распределяющих порошок составов. В случае самовыходящего раствора и составов в форме спрея эффект может быть достигнут либо за счет выбора клапана, имеющего желаемые характеристики распылителя (т.е. способного образовывать спрей, имеющий желаемый размер частиц), либо включения активного ингредиента в форме суспендированного порошка с контролируемым размером частиц. Для введения ингаляцией, соединения также могут быть в форме аэрозольного распылителя из герметичного контейнера или распределителя, который содержит подходящий пропеллент, например газ, такой как диоксид углерода, или небулайзера.
Системное введение также может быть осуществлено трансмукозальными или трансдермальными средствами. Для трансмукозального или чрескожного введения в составе используются смачивающие реагенты, подходящие для барьера, который должен быть преодолен. Такие смачивающие реагенты в целом известны в данной области техники и включают, например, для трансмукозального введения, детергенты и соли желчных кислот. Трансмукозальное введение может быть осуществлено с помощью назальных спреев или суппозиториев. Для чрескожного введения, активные соединения обычно составляют в мази, бальзамы, гели или кремы, как известно в данной области техники.
- 33 023350
Активные соединения могут быть получены с носителями, которые защитят соединение против быстрого удаления с тела, такими как состав контролируемого высвобождения, включая имплантаты и микроинкапсулированные системы доставки. Могут использоваться биоразлагаемые биологически совместимые полимеры, такие как этилен-винилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, коллаген, полиортоэфиры и полимолочная кислота. Способы получения таких составов очевидны для специалиста. Липосомальные суспензии могут также использоваться как фармацевтически приемлемые носители. Они могут быть получены согласно способам, известным специалисту, например, как описано в патенте США 4522811.
Пероральные или парентеральные композиции могут быть составлены в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозировки. Стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз для пациента, получающего лечение; при этом каждая единица содержит предопределенное количество активного соединения, вычисленное так, чтобы произвести желаемый терапевтический эффект, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Спецификация для стандартных лекарственных форм по изобретению диктуется и непосредственно зависит от уникальных характеристик активного соединения и конкретного терапевтического эффекта, который должен быть достигнут, а также ограничений, известных из уровня техники для такого активного соединения для лечения человека. Кроме того, введение может осуществляться периодическими болюсными инъекциями или может быть осуществлено более непрерывным внутривенным, внутримышечным или внутрибрюшинным введением из внешнего резервуара (например, внутривенного мешка).
Если желательна адгезия к поверхности ткани, композиция может включать лекарственное средство, диспергированное в композиции фибриногена-тромбина или другого биоадгезива. Соединение тогда может быть нанесено, распылено или иным образом доставлено на желаемую поверхность ткани.
Альтернативно, лекарственные средства могут быть составлены для ушного, глазного, носового, парентерального или перорального введения человеку или другим млекопитающим, например, в терапевтически эффективных количествах, например, количествах, которые обеспечивают подходящие концентрации лекарственного средства в ткани-мишени, в течение времени, достаточного, чтобы вызвать желаемый эффект.
Если активное соединение должно использоваться как часть процедуры трансплантации, его можно доставить в живую ткань или орган, подлежащий трансплантации, до удаления ткани или органа из организма донора. Соединение можно вводить донорскому хозяину. Альтернативно или, кроме того, после удаления из организма донора, орган или живая ткань могут быть помещены в консервирующий раствор, содержащий активное соединение. Во всех случаях, активное соединение может быть введено непосредственно в желаемую ткань, например инъекцией в ткань, или его можно доставлять системно, например ушным, глазным, носовым, пероральным или парентеральным введением, используя любой из способов и составов, описанных здесь и/или известных в данной области техники. Если лекарственное средство включает часть раствора для консервации ткани или органа, может использоваться любой коммерчески доступный консервирующий раствор. Например, пригодные растворы, известные в данной области техники, включают раствор Коллинза, Висконсинский раствор, раствор Бельзера, раствор Евроколлинза и лактатсодержащий раствор Рингера.
Соединения согласно настоящему изобретению могут вводиться непосредственно в очаг ткани путем нанесения соединения на медицинское устройство, которое помещают в контакт с тканью. Примером медицинского устройства является стент, который содержит, или покрыт им, одно или более соединений согласно настоящему изобретению.
Например, активное соединение может быть нанесено на стент на участке повреждения сосудов. Стенты могут быть получены любым из способов, известных в области фармации. См., например, РаИой, К. апй Иуа, Т., Эгид Е1ийпд 81еп15 ш Уа5си1аг 1п1егуепйоп, Ьапсе!, 2003, 361, 247-249; Мопсе, М.С., А №\у Ега ш 1ке Тгеа1теп1 оР Согопагу О|5еа5е? Еигореап Иеай .Тоита1, 2003, 24, 209-211; и ТопЮи/ах, К. е1 а1., 81гокти5-Е1ийпд 81еп15: А Ке\ае\у оР Ехрептейа1 апй СНтса1 Ршйшдз, Ζ. Кагйю1, 2002, 91(3), 49-57. Стент может быть изготовлен из нержавеющей стали или другого биологически совместимого металла, или он может быть получен из биологически совместимого полимера. Активное соединение может быть связано с поверхностью стента, залито и впоследствии высвобождено из полимерных материалов, образующих покрытие на стенте, или окружено и высвобождено из носителя, который покрывает или охватывает стент. Стент может использоваться для введения единственного или множества активных соединений в ткани, смежные со стентом.
Активное соединение, идентифицированное или разработанное способами, описанными здесь, может вводиться человеку для лечения нарушений (профилактически или терапевтически). В сочетании с таким лечением можно рассмотреть фармакогеномику (т. е. исследование зависимости между генотипом индивидуума и ответом индивидуума на чужеродное соединение или лекарственное средство). Различия в метаболизме терапевтических средств могут привести к тяжелой токсичности или терапевтической неудаче, изменяя отношение между дозой и концентрацией крови фармакологически активного лекарственного средства. Таким образом, врач или клинический специалист могут использовать знания, полу- 34 023350 ченные в релевантных фармакогеномических исследованиях, для определения возможности введения лекарственного средства, а также определения дозировки и/или терапевтического режима лечения с использованием этого лекарственного средства.
В терапевтическом использовании для лечения, или борьбы с ними, бактериальных инфекций у млекопитающих соединения или их фармацевтические композиции вводят через ухо, глаз, нос, перорально, парентерально и/или топически в такой дозировке, чтобы получить и поддерживать концентрацию, т. е. количество или уровень в крови или уровень в ткани активного компонента в организме животного, подвергаемого лечению, которое будет эффективно в противомикробном отношении. В целом, эффективное количество активного компонента составляет от приблизительно 0,1 до приблизительно 100, более предпочтительно от приблизительно 1,0 до приблизительно 50 мг/кг массы тела/сутки. Вводимое количество также может зависеть от таких переменных, как тип и степень заболевания или показание к лечению, полный статус здоровья конкретного пациента, относительная биологическая эффективность доставляемого соединения, состав лекарственного средства, наличие и типы эксципиентов в составе и путь введения. Кроме того, следует понимать, что начальная вводимая дозировка может быть увеличена за пределы вышеописанного верхнего уровня, чтобы быстро достигнуть желаемого уровня в крови или уровня в ткани, или начальная дозировка может быть меньшей, чем оптимум, и ежедневная дозировка может быть постепенно увеличена в ходе лечения в зависимости от конкретной ситуации. Если желательно, суточная доза может также быть разделена на многократные дозы для введения, например от двух до четырех раз в сутки.
Было обнаружено, что различные болезненные статусы или состояния у человека и других млекопитающих могут быть вызваны или опосредованы нонсенс- или миссенс-мутациями. Эти мутации вызывают или опосредуют болезненный статус или состояния, неблагоприятно воздействуя, например, на синтез, фолдинг, перенос и/или функции белка. Примеры болезненных статусов или состояний, в которых значительный процент заболевания или состояния, как полагают, является следствием нонсенс- или миссенс-мутаций, включают гемофилию (ген фактора VIII), нейрофиброматоз (гены ΝΡ1 и ΝΡ2), пигментный ретинит (ген И8Н2А человека), буллезные кожные заболевания, такие как буллезный пруригинозный эпидермолиз (ген С0Ь7Л1), муковисцидоз (ген трансмембранного регулятора муковисцидоза), рак молочной железы и яичника (гены ВКСА1 и ВКСА2), мышечная дистрофия Дюшена (ген дистрофина), рак толстой кишки (гены репарации ошибочно спаренных оснований, преимущественно в МЬН1 и М8Н2) и нарушения лизосомального хранения, такие как болезнь Неймана-Пика (ген кислотной сфингомиелиназы). См. Запбегк С.К., Муегк ΙΚ. Обеахе-гейИеб тзкаккетЫу о£ тетЬгапе рго1ешк. Аппи Кеу. Вюрйук. Вюто1. 81гис1. 2004; 33:25-51; №Юопа1 Сеп!ег £ог Вю1есйпо1о§у 1пГогта0оп (И.8.) Оепек апб 6ικеаке Ве!йекба, МИ: NСВI, ИМ ГО: 101138560 и Какко, 1к!уап; Иотепек, С.8. Оепек ш тебюше: то1еси1аг Ью1о§у апб йитап депебс б1когбегк 1к1 еб. Ьопбоп; №\ν Уогк: Сйартап & На11, 1995. НМ ГО: 9502404. Соединения согласно настоящему изобретению могут использоваться для лечения или профилактики болезненного состояния у млекопитающего, вызванного или опосредованного такими нонсенс- или миссенс-мутациями, путем введения млекопитающему эффективного количества настоящего изобретения для подавления нонсенс- или миссенс-мутаций, участвующих в этом болезненном состоянии.
6. Примеры.
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были получены на спектрометре Вгикег Ауапсе 300 или Ауапсе 500 или в некоторых случаях на спектрометре ОЕ-№со1е! 300. Растворители реакции соответствовали либо степени для высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), либо степени Американского Химического Общества (АС8) и являлись безводными, как получено от изготовителя, если не указано иное. Хроматография или очищенный на силикагеле относится к флэшхроматографии с использованием силикагеля (ЕМ Мегск, §Шса Ое1 60, 230-400 меш), если не указано иное.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием известных химических превращений, адаптированных к специфической ситуации.
Некоторые из аббревиатур, используемых в следующих экспериментальных деталях примеров синтеза, определены ниже: ч = час (ы); мин = минута (ы); мол = моль; ммоль = миллимоль; М = моль; мкМ = микромоль; г = грамм(ы); мкг = микрограмм(ы); г! = температура окружающей среды; л = литр(ы); мл = миллилитр(ы); Е!2О = простой диэтиловый эфир; ТНР = тетрагидрофуран; ДМСО = диметилсульфоксид; Е!ОАс = этилацетат; ЕΐзN = триэтиламин; 1-Рг2№4 или И1РЕА = диизопропилэтиламин; СН2С12 = метиленхлорид; СНС13 = хлороформ; СИС13 = содержащий дейтерий хлороформ; СС14 = тетрахлорид углерода; МеОН = метанол; СГО3ОО = содержащий дейтерий метанол; Е!ОН = этанол; ИМР = диметилформамид; ВОС = трет-бутоксикарбонил; СВΖ = бензилоксикарбонил; ТВ§ = третбутилдиметилсилил; ТВ8С1 = трет-бутилдиметилсилил хлорид; ТРА = трифторуксусная кислота; ИВИ = диазабициклоундецен; ТВИР§С1 = трет-бутилдифенилхлорсилан; основание Хунига = Ν,Νдиизопропилэтиламин; ИМАР = 4-диметиламинопиридин; Си1 = йодид меди(1); МкС1 = метансульфонил хлорид; №ιΝ3 = азид натрия; №28О4 = сульфат натрия; NаΗСО3 = бикарбонат натрия; №ОН = гидроксид натрия; М§§О4 = сульфат магния; К2СО3 = карбонат калия; КОН = гидроксид калия; NΗ4ОΗ = гидроксид аммония; N^01 = хлорид аммония; §Ю2 = диоксид кремния; Рб-С = палладий на углероде; Рб(брр£)С12 =
- 35 023350 дихлор[1,1 ’-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладий(П).
Примеры соединений, синтезируемых в соответствии с изобретением, перечислены в табл. 1. Связь, показанная жирной или пунктирной линией, указывает специфическую стереохимию в хиральном центре, тогда как связь, показанная волнистой линией, указывает, что заместитель может находиться в любой ориентации или что соединение является смесью. Должно также быть известно, что в целях сохранения пространства химические структуры некоторых соединений разделены на две части с двумя точками соединения, каждая из которых обозначена связью, показанной волнистой линией. См., например, соединение 1345, которое показано в двух частях как:
но соответствует полной химической структуре:
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены, составлены и доставлены как соли, сложные эфиры и пролекарства. Для удобства, соединения показаны в общем виде, не указывая специфическую соль, сложный эфир или форму пролекарства.
Соединения согласно настоящему изобретению показаны в табл. 1. Данные ЬСМ5 (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией) приведены, если они доступны. Когда данные не доступны, это обозначено ΝΑ. Данные ЬСМ5 приведены с использованием конвенции для т/ζ в формате [М+Н]+, если не указано иное.
Таблица 1
Соед. Νο. Структура БСМ8
100 Η2Ν N тГ кг ΝΗ ° н к 3 Л А Л ΟΖ Ν Ν ΝΗ2 Η 2 Ν/Α
101 1 Га н (χ,νη о НН <ΑΑ ν νη2 Н 442.30
102 ΝΗ СН3 ΗζΝ н1[Г Ιι и СК .ΝΗ О Аа ο^Α ν νη2 η2ν^-^ 441.40
103 ΝΠ ?Н5 °АН °оААДтг Η,νΑ 427.30
104 ΝΗ СН3 Η*Ν ΓΑΎΎυ й Ο^-ΝΗ η&α Η 428.20
- 36 023350
105 Η2Ν Ν' 2 Η СН3 ιΐ 7Η 0 ΗΝχ. ,ΝΗ 0 Λ·., <4 ,Χ. СГ^ Ν ΝΗ2 νη2 η Ν/Α
106 ΝΗ СН3 < Ν ΝΗ2 413.30
107 η2ν^ν °->ΖΝΗ 0 ό^Ν'^'Ν'^'ΝΗζ 469.30
<Η ην^νη2
108 „Л η2ν СНз 496.40
СК-ΝΗ 0 χΧ X V ο^ν^ν^νη2 0
109 1Η СНз 470.00
Η,Ν^Ν χΧΧ^χ^ν|χΛχ^Ν'γΧΧΝΗ Ο <ΝΗ 0 ςτνίτΓ'^ΝΗζ к
\ ΗΝ^ΝΗ2
ПО Β η2ν''^νχ^-χ' СНз ΎΎΝΥ> в - · .νντχγ 534.50
111 СНз ΩΤΎΎΎΎ δ 478.30
ΟΧΝ Ν νη2 Γ Η
ΝΗ
112 1 ρΛ). 451.30
η2ν 'Ν'ΧΧ^Χ^γΧΧ><Ν'ν^4'ΝΗ Ο Η νη2 о -X X Сг Ν Ν ΝΗ2 Η 2
- 37 023350
113 ΝΗ> (ААн, 241.30
114 н к Λ Λ 283.20
115 Ο^ΝΤ^ΝΙ-Ι;! 240.00
116 ΝΗ2 <ΑΑη2 240.00
117 ΗΟ^ ΝΗ, -Ν* к 241.10
118 τ η2ν^ν ми2 ο X Ν ΝΗ2 282.10
119 ΑΓ'0' Υ 331.20
υ νη2 <1 κν^νη2
120 ΝΗ ΗΝ—- Η2Ν' ''Ν Η Λ СГ , χ: Ν Η Ν, ,ΝΗ2 X χ Η ΝΗ2 438.20
121 гг Й ΝΗ2 Л ’^Ι χΧ Ν 14¾ Η 325.10
122 0 283.10
ΝΗ-2 Л < Η ^ьн2
123 нсУ'^'' νη2 Л Ο Ο^Ν Η 0 X νη2 284.10
124 νη νη2 325.20
ΑΤ —-γ ^Ί хЛ. Ν χ Η νη2
125 ϋΗ ην^^-νη, 382.20
Η2Λ^ χ/\ζΑ/\νζ в
1 Α Ν^ΝΗ,
- 38 023350
126 η2ν^νη ΎΊΐ О^ЧЧ/Чн, Η 302.00
127 Λ η2ν νη Ο^Ν^ΝΗ;, 258.60
128 ^ДХ, Ν/Α
129 Η2Ν^^.Ή/ΐ, Ο'Ζ'νΧ'ν^ 183.00
130 ΝΗ Η ο / оЛАЛн, η2ν> η 2 382.10
131 Η2Ν'^χχΧ^ΝΗ XX I о^Ч^Ч^Чн, Η 2 317.00
132 η2ν'χ^/χνη Χα (Στ Ν ΝΗ2 273.90
- 39 023350
- 40 023350
140 X ИХ!, Η 327.00
141 ΗΝ η2ν 0 369.00
143 6;ί^Ί^'ΝΗ2 349.10
144 ΗΝ'^^'ΝΗ;, '-χ . Ο^ Ν Ν ΝΗ, Η 2 374.20
145 Ο^Ν^ΝΗ НгЫ^О 374.20
146 νη2 Ο ό^Ν^Ν^ΝΗ, Η 2 317.00
147 τ____ Η2Ν ο ο η н ] II °\\//° ( ·4ν£_ νη2 Ν/Α
- 41 023350
148 νη2 476.40
149 Ο^Ν^ΝΗ О'^ЫНг 374.20
150 Η2Ν—\ /^Ν π/ 4 ΝΥ% Ο сДгГ -ν^νη2 η 2 356.10
151 Α____ Ά0· н к Λ Α Λ /Ц νη2 540.40
152 ϋΗ_____ η2ν^ ύα 'γ' -η ο Η ^ΝΗ Эк АА /СНз г в Αγ νη2 501.50
153 < %^νΆ, ο ΝΗ2 οΑΑΑνη2 η 2 378.90
- 42 023350
155 И ___ С Αχ νη2 477.30
156 НгМ^^Н НГ'к Ηϊ ιΠΐ Г ХП I Н21< О^М^г/Ч|Н2 п 387.90
157 ΝΗ .ΝΗ Л Л X, С 0 Ν и уЭх | у\-сн3 νη2 ν-ν 498.50
158 И Η2Ν О сн3 ς νη2 557.30
159 Л Г.......Гл о νη2 494.30
160 т нА^ГГ^Г% я г °ΛΛΑΗχ \ р 494.40
- 43 023350
161 о η2ν^Λ Ν”2 О Η 2 338.90
162 νη2 4>ΝΗ2 Ο^Ν^ΝΗ сАмн, 332.00
163 ’Λ.......Τ.......»Α;,, νη2 481.20
164 ΝΗ Π о Ρχ ,ΝΗ X -X А /=\ < Ο Ν Ν *ч^те νη2 512.30
165 η2ν ν^Υ^ν/ Β /Ян Λ А Λ /те Γ ° Ν Ν Ν-УУ СР3 νη2 526.20
166 ΝΗ Π Η2Ν Ν '^γ/'''-/''Ν'^2 0 Η νη А, те А теге < 0 N Ν Ν-^λ νη2 / теСн3 5 555.40
- 44 023350
167 Η2Ν Ν Ν О СНз -ΝΗ <4^ ЛД ς -τ> ΝΗ2 Ν<Υ\ 542.30
168 Ν γ У γΥφ η2ν οζν ν νη2 416.10
170 Υ^ν-'ύ® “« / ν^ΝΗ 0 1 \ Λ ιι η2ν ο^ν ν νη2 402.40
171 νη2 νη2 Сг Ν ΝΗ Ο^ΝΗ φ, Ρ 486.20
172 νη2 νη2 '•С ^γ^ΝΗ Ο^Ν^ΝΗ Ο^ΝΗ Φ СРз 518.20
- 45 023350
- 46 023350
- 47 023350
188 νη2 νη2 ^-'''γί^ΝΗ Ο^Ν^ΝΗ скмн Φ НзС^СНз 493.40
189 Η2Ν^Ν'^^^γχ^/χ'ΝΧΑι Ο -, ,ΝΗ У У /Ц—ά /У-Ν О Γ (Χ Ν Ν у // \_/ νη2 528.30
190 541.40
191 ΝΗ^ΝΗ, ίΤ'Ν^ΝΗ Ο^ΝΗ ό ο сн3 548.40
- 48 023350
199 X Η,Ν Ν 2 Η * ,ΝΗ Η,Ν^ Ο^Ν^Ν''^^®! О СНз Η ΐΐΧΝΑ/ΝΗ, 559.10
Π 4ΟΗ
202 г (VI 2 Η ^'ΓΊΡΐ 590.40
Η2Ν·
рюснз ° ΓνΝ^ Η Η
205 ΝΗ, ΝΗ, 517.20
X
Γ^ΪΙ
^χ^ΝΗ Ο^Ν^ΝΗ
Λ
Λ
1 СРз
207 Χ^ η,ν ν 2 Η ''ДДХ~''Х'''Н'''Д Ο ,ΝΗ Д Дз ς <ДД Ν / 624.40
ΝΗ,
- 49 023350
- 50 023350
- 51 023350
215 Л (/ΝΗ Ο^Ν^Ν^Ν'2' 1 Η Η -ο-ο^ 669.50
222 Λ Η2Ν Ν'''''-' 2 Η η2ν' ΊΤΐ ΡΓ3 ; сЛДлЛ/ Η Η 590.30
223 г Η2Ν ϊΓ ^'ΌΡΓΧ г ,.Γ ......Χν.-'Χ 528.30
238 νη2 390.00
ΧΡ^νη Χ\ ·5^Χ СГ Ν ΝΗ <Ρνη 'α.
239 νκ2 447.10
Χη^
\ΧΧ <ΡνΗ
- 52 023350
- 53 023350
- 54 023350
265 Κ2Ν'Χ^ΧΧ'Ν'^' Η Λ Ύ^νη ο γΎ? η η 1 Ρ 465.20
266 СР3 тЛР Η η 1. 515.30
267 НзС5^£ИХ С1 'ΧΊ 476.30
%Η 1
268 НзС5^х\мХ^ Η С1 ζϊχψ Η Η £ 498.10
269 СРз 545.30
Ύ^ΝΗ ο Λαλ-υ осг3
270 Η2Ν^— <?Ρ3 НуЛ” 527.30
- 55 023350
- 56 023350
- 57 023350
- 58 023350
290 Г=\ Ν</ΝΟΗ3 Чн Ч'ХиЧн бХДЧн сНчн 0 514.00
291 Чн ХХиЧн <Ανη δ' 517.00
294 570.40
295 ' ' УХГУ н н £ 540.30
297 Р Η2Ν^-^Ν'χ4|Χ Η2Ν·/\/> Ρ^^η^ΝΗ О (4^, о-ХгХьАмХХ;| н н С1 554.20
- 59 023350
299 г=\ ΝγΝ-οκ3 ^ΝΗ Αχ Ογ Ν ΝΗ сГПн V- Ρ 484.00
300 он Λ ΝΗ нЖу^нн Ο^Ν^ΝΗ Ο^ΝΗ 6' 492.00
301 ' ; ί ι '' ’ МУ? ОСР3 524.00
302 н3с^о ^'ΝΗ <Α|ΑνΗ Ο^ΝΗ %, Ρ 494.00
- 60 023350
- 61 023350
- 62 023350
- 63 023350
- 64 023350
- 65 023350
- 66 023350
- 67 023350
- 68 023350
- 69 023350
- 70 023350
349 νη2 Ν οΑχνη <Ανη 0'“' 576.00
350 νη2 ΗΓΓΝΗ <ΑΑνη οΑη ‘φ, Ρ 489.00
351 νη2 Η2Ν_ν_/Ν II ι 465.30
352 νη2 \ Ρ Η2Ν—\ %ι Υό3-· 501.30
- 71 023350
- 72 023350
- 73 023350
- 74 023350
372 ςοχχ Η2Ι4 Χ^'ΝΗ О XX ХлА н н X ОСР3 596.00
373 χχ ХХ\ ХЧн 0 ΡΎ^ΥΡ 'Ν^'4'·χΧ'Ρ 509.00
374 о X / 520.00
Η Η ®Х ОСР3
376 СР3 Х.ц Н К 486.10
381 ΗζΝ*ΚΖΐ %Х 9 (Ф\ 427.10
X. < СКЩХ < А АХ й Хр3
382 X 486.10
Η2Ν^^Ν^ X <Х охг к
383 νη2 Р 482.20
η2ν^2^ν^ ΙΊ
Ак Ахо
- 75 023350
- 76 023350
- 77 023350
- 78 023350
- 79 023350
413 Η2Ν'ΧΧν '^ΝΗ 497.00
Λγγ гг
ο^νΑΛν- ^Αρ,
414 %Η 500.00
’νΧΜ ^Χ^χθ-—,-СНз νο2
415 Η2Ν'^''^ Α® 486.00
ОМе
416 η2ν^ 'Χ/^'ΝΗ ρ^^Φγ^ΝΗ ο О^'гАкЛ' Η νο2 ,ώ ΟΜθ 486.00
417 ^ΝΗ Ύλ 506.00
ДА 0 ΓϊΊ,
Η Η
418 ^ΝΗ 476.00
рА/Ан Ο
сАгА|А|Г χΛο
- 80 023350
- 81 023350
425 η2ν'χχ^ Λ Υγΐ Η Η ОСР3 456.00
427 νη2 ΐ 558.20
Ο οΛΑαΟΑ^ Η Αθ
428 ΝΗ2 ΐ 479.20
η2ν^_ '%ИЬэ
429 ΙΑ Α,ν ОСР3 540.20
431 ΝΗ ηΟ ΗΝ—ι ^λΊ, ®λ9 498.10
432 Η2Ν''^'/ 'ναα Η Αί. ^Ανη ο Α>ι ΑάΛ5 ОСР3 495.10
- 82 023350
- 83 023350
- 84 023350
- 85 023350
454 427.00
455 ФСШ? Η ОСР3 455.10
456 νη2 ηγΤ'ν^-^'ν'^, 497.20
457 Η2Νχ^χ^Νχ^«χ,4 νο2 ρΧΧγ^ΝΗ Ο СГ (Γ 'Ν' 'Ν' Ν' Η κ С1 490.10
458 ΝχρΧ 444.00
459 η,ν^'-^'νη Νχνχ Η Η 3 513.00
461 Η 513.00
- 8 023350
462 Ά ρ'' Α Ρ 465.00
-О/ '^Χ'ΝΗ О ΑνΑΑ Η Η
463 χ0 493.00
л Л® <у τΓ^'ΝΗ Ο ^ΆΛΓΤΊ
464 % 493.00
ΟΧ- Η Η ο, С1
465 η2ν'^'/^ ''У Ρ 538.00
υ „ту У УУн Ο 'νΑΑ^ Η Η 0
466 Η2ΝχΛχ-Χ^ 554.00
ΝΗ Γ η2ν'>4ν'Α 2 Η ’^ΝΗ Ο уАА^ Η Η ΧΚ,
467 Н2ГТ^ ΌΓ € ίο/ί 445.10
468 Γ 2 483.20
Η2Ν^όΝΑ О
Υ^ΝΗ Η Хул Η ιτ χ/Χ
- 87 023350
- 88 023350
476 ' /4x4? Η н 588.00
477 -л........./'О. 20 н2гГ α н н 588.00
478 Г н2А оЛАгА н н 588.00
479 Ν н н С1 479.00
480 Η2ΝΖ^/ΧΝ/4Υ//| рАА^И о цА Н н С| 479.00
481 нА''АА7 СР3 н аа- о /те «ΑνΑ 493.10
482 Η2Ν^~'''/'''Ν^'''γ//'| Ρ н АА А 497.00
483 η2ν/χ-χχν·ζ4|Ζ4 νη2 АЛЛА1 н н ί, 459.90
- 89 023350
- 90 023350
491 Η Η’Ν АААААи ο 512.10
492 η2ν \ (ί 'ζ о ιΆ® н Η ОСГз 470.10
493 «,» βΆΤ' /=\ аХЛг н н 408.00
494 НгМ'-''—Ά^ΙΗ 11 χΝΟ, 490.00
495 Η2νΉ/Αη 470.00
496 Η2Ν''','4Ή''·'νη ρ-^Αχ^χΗ^ΝΗ О АД<С1 н н С1 479.00
- 91 023350
- 92 023350
- 93 023350
514 ΧνςΟ 397.10
515 νη2 нггНн 439.20
516 '%, ОСР3 469.10
517 η /-ΝΗ ΗΝ \_ Ν ) Λ///) ОСР3 511.10
518 484.00
519 Η,Ν^Ν^^^Ν^ι ^Χ^ΝΗ Ο |^| Ο^Ν^Ν^Ν^^γ Η Η ОСР3 526.00
- 94 023350
- 95 023350
527 н2г\_ Η Н ОСР3 482.00
530 κ2ν. Ъх<о 382.80
531 νη2 ΗΝ=Λ ΗΝ. Х-р ^Ррн Ηγ-ξ сАгАмЛ XX Η ЬГ 425.20
532 Η Η2Ν-γΝ·χ^\/\Ν/\ ρ 442.00
533 Ρρρ, 480.00
534 Χϊχφ н н ρ 512.00
535 Ογ-„Η о Хи Η Η | 440.00
- 96 023350
- 97 023350
- 98 023350
- 99 023350
- 100 023350
- 101 023350
- 102 023350
- 103 023350
- 104 023350
- 105 023350
- 106 023350
1318 ΝΗ Ν Χι Η ήΑ(|<Ο-^ΝΗ’ 500.6
1319 н ХД, Α ίΑ 457.1
/Λ„<Ο^ΝΗ=
1320 η Αν-—Ν-γχ 0 ЛЬ 499.4
ΧΧΧΟΧ^ΝΗ, Η Η
1321 —Αλλ Η г 457.1
А^ХО^^МН2 Η Η
1322 % 486.8
- 107 023350
- 108 023350
- 109 023350
- 110 023350
1353 Г____ Н н Ι II 529.7
хЛ/Х н н АД
1354 489.4
ДА Д'ын V/
^ДАХ,
1355 ДДД^ 386.1
сгД ДН А
алДД н н ^'ΝΗ,
1356 г _ Н Н θΑΝ<^ 485.5
ДДО н н ^^ΝΗ,
1357 η^ΆΑ 439.0
л1ЛХ ΗΝ. СРз
- 111 023350
- 112 023350
- 113 023350
- 114 023350
- 115 023350
1389 Χ'Νγ^'ΝΗ οΧΧ л η ЛЛнА> η η 1 X ο^νη2 502.4
1394 1 η’ν ιΓΉΓγ'ιΐ сДгДА μΗΝ^ΝΌ-^ΝΗ2 485.6
1395 χ__ . й—ПП оАД Τ'νΖ'Ν''^--- Η Η 1 527.8
1396 Ο ι-1 -|-ΗΝ^Χ^Ν^^ΝΗ2 § Η 443.2
- 116 023350
- 117 023350
- 118 023350
- 119 023350
- 120 023350
- 121 023350
3009Ъ οΧΆ 0%хин2 474.80
ЗОЮЬ г „Ην—Ν-γχ и >с
0<^гЛ/ НзС- ΝΗ2
н н
3011Ъ ΝΗ
N Η,Ν Ν--- П' Н Н Χ,Ά н н Τ|Ί Αχ (И|ГА Х\ИН2
30126 г 1ИН1 'Ά'Αη А> АА ΧΧ^νη Ο^νΑγΑ
н н
3013Ъ „Л— н н САи. ΝΗ оХщА 615.6
,χςη® Н Н °\И\/МН2
- 122 023350
3014Ъ ΝΗ Η,Ν'^'Ν' 2 Н 'Ν' Н У ΝΗ ΟΚ'Ν^1' 592.3
о'СРз I
э
н н °^\~/ΝΗ2
3015Ъ ΝΗ Л Η2Ν Ν' 2 н Ν' Н 576.3
— 'NN4 (Г V'
V
'^ ΝΗ2
30166 ΝΗ О Η,Ν Ν' 2 Н 537.1
^'Ν^νη
X φΓΝΗ·
°\^Χ/ΝΗ2
- 123 023350
- 124 023350
- 125 023350
- 126 023350
- 127 023350
зоззь ТС °». ΡΗ3
Η Η
3034В ΪΗ Ύγ
С1
С1
1 ίί' Г\ 1Нз
3035В γ < ΑνΑ Ρ
,κ ΧΑ.νη2
3036В г γ- су
Η Η
В других вариантах осуществления соединения согласно настоящему изобретению не охватывают соединение, имеющее структуру
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием методик химического синтеза, известных специалисту в данной области техники.
Пример 1. Синтез иэоцитозинов.
трет-Бутиловый эфир [4-(2-амино-4-оксо-1,4-дитодропиримидин-5-ил)бензил]-(3-третбутоксикарбониламинопропил)карбаминовой кислоты.
К раствору акрилата (1,43 г, 3.00 ммоль) в ЕЮН (12 мл) добавляли соответственно карбонат гуанидина (278 мг, 3,30 ммоль) и метилат натрия в метаноле (0,5 М, 6,6 мл, 3,3 ммоль). Смесь нагревали до
- 128 023350
90°С и оставляли для перемешивания в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до температуры окружающей среды, после чего образованное твердое вещество фильтровали и фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали флэш-хроматографией, используя систему градиента растворителей 0-20% 2н. ΝΗ3 в МеΟΗ:СΗ2С12, получая желаемый продукт в форме твердого вещества белого цвета (1,95 ммоль, 65%).
[М+23]=496,2.
трет-Бутиловый эфир {3-[трет-бутоксикарбонил-(4-{4-оксо-2-[3-(2-трифторметоксифенил)уреидо]1,4-дигидропиримидин-5-ил}бензил)амино]пропил}карбаминовой кислоты.
К раствору производного изоцитозина (0,913 г, 1,93 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 2-(трифторметокси)фенил изоцианат (0,30 мл, 2,2 ммоль) и реакцию оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали. Сырой продукт очищали, используя флэш-хроматографию с системой градиента растворителя 0-20% 2н. ΝΗ3 в МеΟΗ2:СΗ2С12, выделяя желаемый продукт в форме твердого вещества белого цвета (1,60 ммоль, 83%).
[М+1]=577,1.
1-(5-{4-[(3-Аминопропиламино)метил]фенил}-4-оксо-1,4-дигидропиримидин-2-ил)-3-(2трифторметоксифенил)карбамид.
Производное карбамида (1,07 г, 1.58 ммоль) суспендировали в дихлорметане (50 мл) и к этой суспензии добавляли трифторуксусную кислоту (20 мл). Реакцию оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Летучие компоненты выпаривали и выделенный продукт представлял собой прозрачное масло (1,32 г х соль ТРА).
[М+1]=477,1.
Производное гуанидина.
К раствору свободного амина (1) (0,661 г, 0.811 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли триэтиламин (0,901 мл, 6,45 ммоль) и Н,Н'-бис-(бензилоксикарбонил)-1Н-пиразол-1-карбоксамидин (2) соответственно и реакцию оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение ночи. К смеси добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (0,201 г, 0,921 ммоль), воду (5 мл) и тетрагидрофуран (5 мл) и оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли в ЕЮАс (100 мл), промывали насыщенным солевым раствором (2х50 мл) и органический слой высушивали (Μβ2δΟ4), фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали, используя флэш-хроматографию с системой градиента растворителя 0-7% 2н. ΝΗ3 в ΜеΟΗ:СΗ2С12, выделяя желаемый продукт (3) в форме прозрачного масла (0,35 ммоль, 43%). [М+1]=719,3.
Заключительный аналог.
Аналог гуанидина (3) (0,291 г, 0,351 ммоль) разбавляли в СН2С12 (10 мл), к этой смеси добавляли трифторуксусную кислоту (3 мл), и реакцию оставляли для перемешивания при температуре окружающей среды в течение одного часа. Летучие компоненты выпаривали, сырой продукт растворяли в воде (10 мл) и 1,0н. НС1 (5 мл), затем концентрировали. Остаток повторно растворяли в воде (10 мл), фильтровали, затем замораживали и лиофилизировали, выделяя желаемый продукт в форме соли НС1 (4) (0,184 г).
[М+1]=519,1;
- 129 023350 1Н ЯМР (ϋ2Ο): δ 7,80-7,77 (м, 2Н), 7,60 (с, 1Н), 7,40-7,13 (м, 4Н), 7,09 (м, 2Н), 6,94 (с, 1Н), 4,08 (с, 2Н), 3,18-3,14 (м, 2Н), 3,03-3,01 (м, 2Н), 1,92-1,82 (м, 2Н).
Пример 2. Противомикробная активность.
Соединения согласно настоящему изобретению были проверены на противомикробную активность. Эти данные представлены в табл. 2. Соединения проверяли против ЕзсйепПа сой, штамм АТСС25922, используя стандартный тест микроразведения, чтобы определить минимальные ингибирующие концентрации (М1С). Данные представлены таким образом, что + указывает, что соединение имеет значение М1С 16 мкг/мл или меньше и - указывает, что соединение имеет значение М1С больше чем 16 мкг/мл. Ν/А означает, что данные недоступны. Специалисту понятно, что соединения могут быть оценены против других бактериальных организмов и что представление данных для активности против ЕзсйепПа сой является иллюстративным и никоим образом не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть испытаны против широкого диапазона других микроорганизмов в зависимости от желаемой степени активности. Кроме того, представление +, - и Ν/А и выбор значения отсечения 16 мкг/мл также являются иллюстративными и никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Например, - не предназначен для указания того, что соединение обязательно не имеет активности или полезности, а скорее что его значение М1С против обозначенного микроорганизма больше чем 16 мкг/мл.
Таблица 2
- 130 023350
- 131 023350
- 132 023350
- 133 023350
- 134 023350
- 135 023350
- 136 023350
- 137 023350
- 138 023350
- 139 023350
Все раскрытие каждого из патентных документов и научных статей, упомянутых здесь, включено ссылкой во всех целях.
Эквиваленты
Изобретение может быть осуществлено в других частных формах без отхода от его духа или существенных характеристик. Раскрытые выше варианты осуществления нужно поэтому считать во всех отношениях иллюстративными, а не ограничивающими изобретение, описанное здесь. Объем изобретения, таким образом, определяется приложенной формулой изобретения, а не предшествующим описанием, и все изменения, которые находятся в пределах значения и диапазона эквивалентности пунктам формулы изобретения, входят в объем изобретения.

Claims (22)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ в которой Ζ выбран из группы, состоящей из 3(О)П и ΝΚ4ΟΟΝΚ4, где К4 выбран из водорода и С^алкила и η означает 0, 1 или 2;
    -О-ИИ, альтернативно, представляет собой где каждый Н и 1 выбран независимо;
    С-В-А-, -Ώ-Ε-Ε и -О-НЛ обозначают химические группы, в которых А выбран из группы, состоящей из:
    (b) -(С^алкила)-, (c) -(С2-8алкенила)-, (ά) -(С2-8алкинила)-, причем
    ΐ) 0-4 атома углерода в любом из (Ъ)-(ά) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -3(О)р, -ΝΚ6-, -3(Ο)ρΝΚ6-, -ΝΚ63(Ο)ρ- и -Ж63(О)рЖ6-, ΐΐ) любой из (Ъ)-(б) может быть замещен одной или более группами К5, ΐΐΐ) любой из (Ъ)-(б) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
    (е) -О-, (ί) -ΝΚ6-, (8) -δ(Ο)ρ-, (Е) -С(О)-, (ί) -С(О)О-,
    Ш -ОС(О)-, (к) -ОС(О)О-, (т) -УК6СО-, (η) -\К6С(О)\К6-, (о) -С( ΝΚ6)-, (ρ) -С(=ЯК6)О-, (Я) -ОС(=Ж6)-, (г) -С(\К6)\К6-, (δ) -ΝΕΌ(=ΝΚ6)-, (ί) -С(=3)-, (и) -С(3)\К6-, (ν) -ЯК6С(=3)-, (^) -С(О)3-, (х) -ЗС(О)-, (у) -ОС(=3)-, (ζ) -С(=3)О-, (аа) -\К6(С\К6)\К6-, (ЪЪ) -СК6К6С(О)-, (сс) -С(Т)')\К6(СК6К6'),-, (άά) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и серы,
    - 141 023350 (ее) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ΪΪ) -(СН6Н6)·-.
    причем (йй) или (ее) может быть замещен одной или более группами К5;
    Ό и О независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (a) простой связи, (b) -(С1-8алкила)-, (c) -(С2-8алкенила)-, (й) -(С2-8алкинила)-, причем
    ί) 0-4 атома углерода в любом из (Ь)-(й) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(О)Р, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -8(Ο)ΡΝΚ6-, -ΝΚ6δ(Ο)ρ- и -ΝΚ6δ(Ο)ρΝΚ6-, ίί) любой из (Ь)-(й) непосредственно выше может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (Ь)-(й) непосредственно выше может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5, (е) -О-, (Ϊ -ΝΚ6-, (ё) -δ(Ο)ρ-, (к) -С(О)-, (ί) -С(О)О-,
    0) -ОС(О)-, (k) -ОС(О)О-, (l) -С(О)ЫК6-, (т) -\НСО-.
    (п) -ПК6С(О)ПК6-, (о) -С(=ПК6)-, (ρ) -С(=ПК6)О-, (ц) -ОС(=ПК6)-, (г) -Ο(=ΝΚ6)ΝΚ6-.
    (5) -ΝΚΌ(=ΝΚ6)-, (ΐ) Α(=δ)-, (и) Α(=δ)ΝΚ6-, (ν) -ΝΚ6Ο=δ)-, (ν) Α(Ο)δ-, (χ) -δϋ(Ο)-, (у) -Οϋ(=δ)-, (ζ) -ϋ(=δ)Ο-, (аа) -ПК6(СПК6)ПК6-, (ЬЬ) -СК6К6С(О)-, (сс) -С(О)ПК6(СК6К6),-, (йй) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (ее) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (Ϊ -(СК6К6)Г, причем (йй) или (ее) может быть замещен одной или более группами К5;
    В выбран из группы, состоящей из:
    (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (c) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ь) или (с) может быть замещен одной или более группами К5;
    (й) -(С2-8алкила)-, (е) -(С2-8алкенила)-, (Ϊ) -(С2-8алкинила)-, причем
    ί) 0-4 атома углерода в любом из (й)-(Р^ непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, ^(О)Р-, -ΝΚ6-, -С(=ПК6)-, ^(О)РПК6-, -ПК^(О)Р- и -ΝκΧο^ΝΚ6-, ίί) любой из (й)-(РД может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (й)-(Р^ может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5, (д) -(СКК6).-;
    Е и Н независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (a) простой связи, (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (c) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, причем (Ь) или (с) может быть замещен одной или более группами К5;
    (й) -(С1-8алкила)-,
    - 142 023350 (е) -(С2-8алкенила)-, (Γ) -(С2-8алкинила)-, причем
    ί) 0-4 атома углерода в любом из (ά)-(Γ) непосредственно выше могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -δ(Θ)ρ-, -ΝΚ6-, -(С=О)-, -Ο(=ΝΚ6)-, -δ(Θ)ρΝΚ6-, -ΝΚ6δ(Θ)ρ- и -ΝΚ6δ(Θ)ρΝΚ6-, ίί) любой из (ά)-(Γ) может быть замещен одной или более группами Κ5, ίίί) любой из (ά)-(Γ) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5, (ё) -(СНК)-.
    С, Р и ί независимо выбраны из группы, состоящей из:
    (a) водорода, (с) Р, (ά) С1, (е) Вг, (Γ) I, (ё) -СРз, (b) -ΟΝ, (ί) -Ν3, (ί) -ΝΘ2, (k) А'Н6(СНК)Н8.
    (l) -ΘΚ8, (т) -δ^ρ^ΚΚ6)^8, (η) -ΟΘχίΚ6Η6)Κ8· (о) -ΘφΘ)(ΟΚ6Κ6)1Κ8, (ρ) -δφΘ)(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (д) -φΘ)Θ(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (г) -ΝΚ'^(Θ)(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (5) -^θ)νκ6^κ6κ6)ϊκ8, (ΐ) -С( \Н6)(СН6Н6).Н8.
    (и) -С(=МНК6К6)(СК6К6)(К8, (ν) -ί)=ΝΝΗ6ί)Θ)Η6χί.’Κ6Κ6)ιΚ8· (ν) -φ=ΝΘΚ8)^Κ6Κ6)Κ8, (х) -ΝΗ6ΟΘ)Θ(ίΚ6Η6)Κ8· (у) -ΘΟΘ)ΝΗ6(ίΚ6Η6)Κ8· (ζ) -νκΈ(Θ)ΝΚ6^κ6κ6)1κ8, (аа) -ΝΚ6δ(Θ)|.1(ί.’Κ6Κ6)ιΚ8· (ЬЬ) -δ(Θ)ρΝΚ6^Κ6Κ6)ίΚ8, (сс) -ΝΚ6δ(Θ)ρΝΚ6^Κ6Κ6)ίΚ8, (άά) -ΝΚ6Κ8, (ее) -ΝΚ^ϋΚΚ^Κ8, (ΓΓ) -ΘΗ, (ёё) -ΝΚ8Κ8, (ЬЬ) ЮСЩ, (ίί) -δ(Θ)ρΚ8, (ϋ) -ΝΟΘ)Η8.
    (кк) -ΝΚΈ(ΝΚ6)ΝΚ6Κ8, (11) -С1-8алкила, (тт) -С2-8алкенила, (ηη) -С2-8алкинила, (оо) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (рр) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (Яф -(ΟΚ6Κ6)ίΝΚ6(ΟΚ6Κ6)ίΚ8, (гг) -Ν[^Κ6Κ6)ίΚ8]^=Θ^Κ6Κ6)ίΚ8], (55) -(οΚΚ^ίΝΚΟΚΚ^ΐΚ^ιχοΚΚχΚ8], (й) -^Κ6Κ6)ίΝΚ6^=Θ)^Κ6Κ6)ίΚ8, (ии) -галогеналкила, (ν) -ί)ΘχίΚ6)|(ίΚ6Η6)Κ8|Η8.
    (νν) -^Κ6Κ6)£(Θ)ΝΚ8Κ8, (хх) -(ίΚ6Κ)ί)Θ)Θ(ί.’Η6Η6)Κ8.
    (уу) -ΝΚΈ(Θ)ΟΚ8Κ8Κ8, (ζζ) -^(^¾6)^8^^)^ и (ааа) -δ(Θ)ρΝΚ8Κ8;
    - 143 023350 причем (11)-(рр) могут быть замещены одной или более группами К7;
    К5 выбран из:
    (a) водорода, (b) Р, (c) С1, (б) Вг, (е) I, (ί) -СРз, (ё) -СМ, (Ь) -Мз, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΚ6Κ6, (k) -ОК8, (l) -МК6(СМПМК'К6.
    (т) -С!-8алкила, (п) -С2-8алкенила, (о) -С2-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (с|) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (5) -8К6, (ΐ) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (и) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; альтернативно, две группы К5 вместе образуют карбоцикл, причем (т)-(г) и (1)-(и) могут быть замещены одним или более К8;
    К6 выбран из:
    (a) водорода, (b) -С1-8алкила или альтернативно две группы К6 вместе образуют карбоцикл, (с) -галогеналкила, (6) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (е) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; причем (Ь)-(е) могут быть замещены одним или более К8;
    К7 выбран из:
    (a) водорода, (b) Р, (c) С1, (б) Вг, (е) I, (ί) -СР3, (ё) -СМ, (Ь) -N3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -МК6К6, (к) -ОК6, (1) -\К6(С\К6)\КК6.
    (т) -С1-8алкила, (п) -С2-8алкенила, (о) -С2-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (с|) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (5) -МК6К8, (ΐ) -ОК8, (и) -(СКК6).\кК8.
    (ν) -СК6К8К8, (№) -8К6, (х) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего
    - 144 023350 один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (у) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (ζ) -(СК6К6)1С(О)НК8К8, (аа) -δ(Ο)ρΚ8, (ЬЬ) -ΝΚΈ(Ο)ΝΚ6Κ6, (сс) -Р1К6С(О)К6 и (44) -С(\К)\КК;
    причем (т)-(ф и (х)-(у) могут быть замещены одним или более К9;
    К8 выбран из:
    (a) водорода, (b) Р, (c) С1, (4) Вг, (е) I, (ί) -СР3, (ё) -СН, (й) -Ν3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΚ6Κ9, (k) -ОК9, (l) -νκΑνκ6)νκ6κ6, (т) -С1-8алкила, (η) -С2-8алкенила, (о) -С2-8алкинила, (ρ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (д) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (δ) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (1) -галогеналкила, (и) -С(О)(СК6К6)1К9, (ν) -8К6, (^) -ОС(О)(СК6К6ХК9, (χ) -ΝΚΑ(Ο)ΝΚ6Κ9, (у) -ΝΚΑ(Θ)Κ9, (ζ) -ΝΚΑΝΚ9)(ΝΚ6Κ6), (аа) -ΟΝΚΑΝΚ6)ΝΚ6Κ6, (ЬЬ) Α(=ΝΚ9)ΝΚ6Κ6, (сс) -δ(Ο)ρΚ9, (44) -(СК6К6\С(О)НК6К9, (ее) -(СК6К6),ОК9 и (ίί) -(СКК'ДХКК';
    причем (т)-(к) могут быть замещены одним или более К9;
    Κ9 выбран из:
    (a) водорода, (b) Р, (c) С1, (4) Вг, (е) I, (ί) -СР3, (ё) -сн, (й) -Ν3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΚ6Κ10, (к) -ΟΚ6, (1) -νκΑνκ6)νκ6κ6, (т) -С(О)(СКК6).\К К6, (η) -С1-8алкила, (о) -С2-8алкенила, (ρ) -С2-8алкинила, (д) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего
    - 145 023350 один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (δ) -галогеналкила, (1) -(СК6К6\ОК6, (и) -О(СК6К6)1МК6К10, (ν) -С(О)К6, (№) -8К6, (x) -С(О)ОК10, (y) -8(О)рК6, (ζ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (аа) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (ЬЬ) -О(СН6Н6).ОН6.
    (сс) -С( ΝΚ')ΝΚΚ.
    (аа) -о\н6н6.
    (ее) -№К6С(О)МК6К6, (ΪΪ) -О(СК6К6)3ОК6, (ёё) -\Н'С(О)Н6 и (ЬЬ) -(СКК)Л'КК';
    причем (п)-(г) и (ζ)-(αα) могут быть замещены одним или более К10;
    К10 выбран из:
    (a) водорода, (b) Р, (c) С1, (a) вг, (е) I, (Ϊ -СРэ, (ё) -СМ, (b) -N3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΚ6Κ6, (к) -ОК6, (1) -νκΧνκ6)νκ6κ6, (т) -^Ο)^Κ6Κ6)ίΝΚ6Κ6, (п) -С1-8алкила, (о) -С2-8алкенила, (р) -С2-8алкинила, (с|) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, (г) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, (δ) -галогеналкила, (1) -(СКК6).ОК.
    (и) -Ο^ΚΚενΚκ6, (ν) -С(О)К6, (№) -8К6, (х) -С(О)ОК6, (у) -8(О)рК6, (ζ) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (аа) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (ЬЬ) -О(СКК6).ОК.
    (сс) ^(=ΝΚ6)ΝΚΚ6, (аа) ^ν^κ6, (ее) -1МК6С(О)]МК6К6, (Ϊ -О(СК6К6)ОК6, (дд) ^К.6С(О)К.6 и (ЬЬ) -^Κ6Κ6)1ΝΚ6Κ6;
    причем, в случае необходимости, либо -Э-Е-Р, либо -С-Н-1 обозначает водород; р=0, 1 или 2,
    1=1, 2 или 3, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее формулу
    - 146 023350 в которой Ζ обозначает -ΝΚ4ΟΘΝΚ4-, где К4 выбран из водорода и С1-8алкила, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором Ζ обозначает -ΝΚΧϋΝΚ4-, где К4 обозначает С1-8алкил, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  4. 4. Соединение по п.2, в котором Ζ обозначает -ΝΙ ΙίΧ.)ΝΙ I-, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  5. 5. Соединение по п.4, в котором
    А выбран из:
    (a) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота и серы, и (b) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, где (а) или (Ь) могут быть замещены одной или более группами К5;
    В выбран из:
    (a) -(С2-8алкила)-, (b) -(С2-8алкенила)- и (c) -(С2-8алкинила)-, где
    ΐ) 0-4 атома углерода в любом из (а)-(с) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, -8(Θ)ρ-, -ΝΚ6-, -ί(=ΝΚ6)-, -8(Θ)ρΝΚ6- и -ΝΚ68(Θ)ρΝΚ6-, ίί) любой из (а)-(с) может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) любой из (а)-(с) может быть замещен группами -(С1-8алкил)-К5;
    С выбран из:
    (a) ΝΗ2, (b) -ΝΗί(=ΝΗ)ΝΗ2 и (c) водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором
    А выбран из азепанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, пиридинила, циклогексенила, циклогексадиенила, дигидропиридила, тетрагидропиридила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила и пипериденила, причем любой из А может быть замещен одной или более группами К5;
    В обозначает:
    (а) -(С2-8алкил)-, в котором
    ΐ) 0-4 атома углерода в (а) могут быть заменены группой, выбранной из группы, состоящей из -О-, 8(Ο)ρ-, -НК6-, -8(О)..\К- и -ΝΕ^Ο^Ν*6-, ίί) (а) может быть замещен одной или более группами К5, ίίί) (а) может быть замещен группами -(С1_8алкил)-К5;
    С выбран из:
    (a) ΝΗ2, (b) -ΝΗΑ=ΝΗ)ΝΗ2 и (c) водорода, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  7. 7. Соединение по п.6, в котором С-В-А- выбран из группы, состоящей из:
    - 147 023350
  8. 8. Соединение по п.4, в котором О выбран из:
    (а) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего
    - 148 023350 один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (Ь) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла; причем (а) или (Ь) может быть замещен одной или более группами К5, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  9. 9. Соединение по п.5, в котором К5 выбран из:
    (a) водорода, (b) Р, (c) С1, (й) Вг, (е) I, (6 -СР3, (ё) -СН, (й) -N3, (ί) -ΝΟ2, (ί) -ΝΗ2, (k) -ΟΚ6, (l) -ΝΗ^=ΝΗ)ΝΗ2, (т) -С1-8алкила, (п) -С2-8алкенила, (о) -С2-8алкинила, (р) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический гетероцикл, содержащий один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы), (с|) -(С1-8алкил)-(3-14-членный насыщенный, ненасыщенный или ароматический карбоцикл), (г) -галогеналкила, (5) -8К6, (1) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (и) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла;
    альтернативно, две группы К5 вместе образуют карбоцикл, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  10. 10. Соединение по п.5, в котором К6 выбран из:
    (a) водорода, (b) -С1-8алкила, или, альтернативно, две группы К6 вместе образуют карбоцикл, (с) -галогеналкила, (й) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического гетероцикла, содержащего один или более гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и (е) -3-14-членного насыщенного, ненасыщенного или ароматического карбоцикла, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  11. 11. Соединение по п.8, в котором О выбран из азепанила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, циклогептила, фенила, пиридинила, циклогексенила, циклогексадиенила, дигидропиридила, фуранила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиридила, азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, пипериденила и простой связи, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  12. 12. Соединение по п.11, в котором -С-Η-Ι выбран из водорода,
    - 149 023350 или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  13. 13. Соединение по п.12, в котором каждый -С-Н-1 выбран из водорода,
    - 150 023350
    - 151 023350
    - 152 023350
    - 153 причем К5 имеет значения, определенные в п.10, или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  14. 14. Соединение по любому из пп.1-13, которое связывается с рибосомой.
  15. 15. Соединение по п.14, причем рибосома представляет собой бактериальную рибосому.
  16. 16. Соединение согласно любому из соединений в табл. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или таутомер.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или таутомер и фармацевтически приемлемый носитель.
  18. 18. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробной инфекции у человека или животного.
  19. 19. Применение терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в получении лекарственного средства для лечения, профилактики или уменьшения риска микробной инфекции у человека или животного, в котором микробная инфекция выбрана из группы, состоящей из инфекции кожи, грамположительной инфекции, грамотрицательной инфекции, госпитальной пневмонии, негоспитальной пневмонии, поствирусной пневмонии, госпитальной пневмонии/ИВЛ-ассоциированной пневмонии, инфекции дыхательных путей, такой как хроническая инфекция дыхательных путей (СКТ1), острой тазовой инфекции,
    - 154 023350 осложненной инфекции кожи и кожных структур, инфекции кожи и мягких тканей (δδΊΊ), включая неосложненные инфекции кожи и мягких тканей (и88Т1) и осложненные инфекции кожи и мягких тканей, абдоминальной инфекции, осложненной интраабдоминальной инфекции, инфекции мочевых путей, бактериемии, сепсиса, эндокардита, инфекции атриовентрикулярного шунта, инфекции сосудистого доступа, менингита, хирургической профилактики, перитонеальной инфекции, инфекции костей, инфекции суставов, метицилинрезистентной инфекции §1арйу1ососси8 аигеик, ванкомицинрезистентной инфекции Еи1егосоес1, инфекции линезолидрезистентными организмами, инфекции ВаеШик аи1йтас15, инфекции Ртаис15е11а 1и1агеи515, инфекции УегШйа реккк и туберкулеза.
  20. 20. Применение по п.18 или 19, в котором соединение или его фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир или таутомер вводят через ухо, глаз, нос, перорально, парентерально, топически или внутривенно.
  21. 21. Применение соединения по любому из пп.1-16 или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или таутомера в медицинском устройстве.
  22. 22. Применение по п.21, в котором устройство представляет собой стент.
EA201270567A 2009-10-16 2010-10-15 Противомикробные соединения, способы их получения и применение EA023350B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US25247809P 2009-10-16 2009-10-16
US31428710P 2010-03-16 2010-03-16
US35820110P 2010-06-24 2010-06-24
PCT/US2010/052928 WO2011047323A2 (en) 2009-10-16 2010-10-15 Antimicrobial compounds and methods of making and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201270567A1 EA201270567A1 (ru) 2012-12-28
EA023350B1 true EA023350B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=44343890

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201270567A EA023350B1 (ru) 2009-10-16 2010-10-15 Противомикробные соединения, способы их получения и применение

Country Status (14)

Country Link
US (3) US9216979B2 (ru)
EP (1) EP2488502A4 (ru)
JP (1) JP2013508299A (ru)
KR (1) KR20180069098A (ru)
CN (1) CN102725274A (ru)
AU (3) AU2010306650B2 (ru)
BR (1) BR112012008795A2 (ru)
CA (1) CA2777741A1 (ru)
EA (1) EA023350B1 (ru)
IL (1) IL219135A0 (ru)
MX (2) MX358697B (ru)
MY (1) MY176900A (ru)
NZ (1) NZ599290A (ru)
WO (1) WO2011047323A2 (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2777741A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2011047320A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
WO2012097269A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine gyrase and topoisomerase iv inhibitors
BR112013017968B1 (pt) 2011-01-14 2021-03-16 Spero Therapeutics Inc. processo para fazer inibidores de girase e de topoisomerase e compostos intermediários
TWI535714B (zh) 2011-01-14 2016-06-01 維泰克斯製藥公司 旋轉酶抑制劑（ｒ）－１－乙基－３－［６－氟－５－［２－（１－羥基－１－甲基－乙基）嘧啶－５－基］－７－（四氫呋喃－２－基）－１ｈ－苯并咪唑－２－基］脲之固體形式
US8481552B2 (en) 2011-01-14 2013-07-09 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of gyrase inhibitor (R)-1-ethyl-3-[5-[2-(1-hydroxy-1-methyl-ethyl)pyrimidin-5-YL]-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1H-benzimidazol-2-YL]urea
ES2576298T3 (es) 2011-06-20 2016-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ésteres de fosfato de inhibidores de girasa y topoisomerasa
WO2014015105A1 (en) 2012-07-18 2014-01-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (r)-2-(5-(2-(3-ethylureido)-6-fluoro-7-(tetrahydrofuran-2-yl)-1h-benzo[d]imidazol-5-yl)pyrimidin-2-yl)propan-2-yl dihydrogen phosphate and salts thereof
US9572809B2 (en) 2012-07-18 2017-02-21 Spero Trinem, Inc. Combination therapy to treat Mycobacterium diseases
AU2014315045A1 (en) 2013-09-09 2016-03-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
JP2016536338A (ja) 2013-09-09 2016-11-24 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法
WO2016020373A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Ascendis Pharma A/S Prodrugs comprising an aminoalkyl glycine linker
CA2979342A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
PL3287443T3 (pl) 2015-04-24 2022-02-21 Shionogi & Co., Ltd 6-członowa pochodna heterocykliczna i kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
CN110312722A (zh) * 2016-05-06 2019-10-08 生物验证系统股份公司 抗微生物剂及其制备和使用方法
CN110072862B (zh) 2016-10-17 2022-05-13 盐野义制药株式会社 二环性含氮杂环衍生物及含有该衍生物的药物组合物
WO2019013789A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Curza Global, Llc ANTIMICROBIAL COMPOUNDS
WO2019013790A1 (en) 2017-07-12 2019-01-17 Curza Global, Llc ANTIMICROBIAL COMPOUNDS AND USES THEREOF
AU2020209170A1 (en) 2019-01-16 2021-08-12 Curza Global, Llc Antimicrobial compounds and methods
WO2020150372A1 (en) 2019-01-16 2020-07-23 Curza Global, Llc Antimicrobial compounds and methods
EP4085910A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-09 4Living Biotech Use of a compound such as plerixafor for treating a viral pulmonary disease
TW202313065A (zh) 2021-05-28 2023-04-01 美商季卡尼醫療公司 用於治療遺傳疾病之化合物
WO2023250513A1 (en) 2022-06-24 2023-12-28 Zikani Therapeutics, Inc. 13-membered macrolide compounds for treating diseases mediated by abnormal protein translation
WO2024036254A2 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Zikani Therapeutics, Inc. Synthetic processes and intermediates for preparing therapeutic azaketolides
WO2024049994A1 (en) 2022-09-01 2024-03-07 Zikani Therapeutics, Inc. Treatment of familial adenomatous polyopsis using a 13-membered macrolide

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012484A1 (de) * 1998-08-27 2000-03-09 Bayer Aktiengesellschaft Tan-1057 derivate
DE10061542A1 (de) * 2000-12-11 2002-06-13 Bayer Ag Alkanoylamino-pyrimidine
DE10061538A1 (de) * 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag Ureido-Dihydropyrimidinone

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2624731A (en) * 1953-01-06 S-phenylpyrimidkn e x derivativesx
US3980781A (en) * 1966-03-31 1976-09-14 Imperial Chemical Industries Limited Fungicidal composition and method containing 2-amino-pyrimidines
US4361557A (en) 1980-01-28 1982-11-30 Schering Corporation 1-Aryl-2-acylamido-3-fluoro-1-propanol acylates, methods for their use as anti-bacterial agents and compositions useful therefor
EP0067610A1 (en) 1981-06-16 1982-12-22 Beecham Group Plc Penicillins, a process for their preparation and compositions containing them
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US5332835A (en) 1984-02-03 1994-07-26 Zambon S.P.A. Process for fluorinating 1-phenyl-2-amino-1,3-propanediol compounds and new oxazoline compounds useful in this process
JPS6191184A (ja) * 1984-10-08 1986-05-09 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−５−（１ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）ピリミジン−４（３ｈ）−オン誘導体
JP2873340B2 (ja) 1988-04-29 1999-03-24 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途
JP2991382B2 (ja) 1990-07-18 1999-12-20 大日本製薬株式会社 縮合三環式化合物およびその塩
US5208141A (en) 1990-10-09 1993-05-04 Konica Corporation Silver halide color photographic light-sensitive material
US5958930A (en) 1991-04-08 1999-09-28 Duquesne University Of The Holy Ghost Pyrrolo pyrimidine and furo pyrimidine derivatives
US6451968B1 (en) 1991-05-24 2002-09-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. Peptide nucleic acids
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
US5646163A (en) 1992-10-30 1997-07-08 The Procter & Gamble Company Quinolone 5-(N-heterosubstituted amino) antimicrobials
SI9420029A (en) 1993-05-12 1996-10-31 Du Pont Fungicidal fused bicyclic pyrimidinones
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5668127A (en) 1995-06-26 1997-09-16 Pathogenesis Corporation Nitroimidazole antibacterial compounds and methods of use thereof
TW424090B (en) * 1995-08-18 2001-03-01 Nat Science Council Pyrimidines as folate antimetabolites with selective activity against human brain cancer
US5763263A (en) 1995-11-27 1998-06-09 Dehlinger; Peter J. Method and apparatus for producing position addressable combinatorial libraries
US7282327B2 (en) * 1996-01-23 2007-10-16 Affymetrix, Inc. Nucleic acid labeling compounds
GB9708611D0 (en) 1997-04-28 1997-06-18 Univ Cardiff Chemical compounds
EP1003727A1 (en) 1997-08-07 2000-05-31 Research Corporation Technologies Antibiotic for methicillin resistant bacteria
US6028183A (en) 1997-11-07 2000-02-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
JP2001522860A (ja) 1997-11-07 2001-11-20 アイシス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標識化結合パートナーのためのピリミジン誘導体
AU6111000A (en) * 1999-07-22 2001-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of viral helcase
SE9903894D0 (sv) 1999-10-28 1999-10-28 New Pharma Research Ab Novel compounds
EP1113008A1 (en) 1999-12-29 2001-07-04 Pfizer Products Inc. 4-oxo-2-ureido-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidine derivatives useful as antibacterial and antiprotozoal agents
KR100358083B1 (ko) 2000-02-17 2002-10-25 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체와 이의 제조방법, 그리고 이의용도
US20030087873A1 (en) * 2000-10-18 2003-05-08 Lieven Stuyver Modified nucleosides for the treatment of viral infections and abnormal cellular proliferation
DE10061537A1 (de) 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag beta-Alanin-Derivate
DE10061541A1 (de) 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag Arylamino-Dihydropyrimidinone
PL363323A1 (en) 2000-12-14 2004-11-15 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolones
US6900215B2 (en) 2000-12-15 2005-05-31 Merck Sharp & Dohme Ltd. Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for gaba receptors
CA2436665C (en) 2001-01-29 2012-01-10 Bio-Rad Laboratories, Inc. Nucleic acid derivatives
TWI248936B (en) 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
US20030207804A1 (en) 2001-05-25 2003-11-06 Muthiah Manoharan Modified peptide nucleic acids
US20030158403A1 (en) 2001-07-03 2003-08-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
CA2452458A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Isis Pharmaceuticals, Inc. Nuclease resistant chimeric oligonucleotides
DE10133277A1 (de) 2001-07-09 2003-01-23 Bayer Ag ß-Alanin-Derivate
DE10141271A1 (de) 2001-08-23 2003-03-06 Bayer Ag Neue Tetrahydro-1,3,5-triazin-2-on-Derivate und ihre Verwendung
DE10208256A1 (de) 2002-02-26 2003-09-04 Bayer Ag Piperidinouracile
MXPA04008677A (es) 2002-03-08 2004-12-06 Schering Plough Ltd Antibioticos novedosos del tipo florfenicol.
WO2004080466A1 (en) 2003-03-07 2004-09-23 Ribapharm Inc. Cytidine analogs and methods of use
CN1867570A (zh) 2003-08-12 2006-11-22 艾其林医药公司 作为抗感染试剂的异噻唑喹诺酮及其相关化合物
TW200509938A (en) 2003-08-26 2005-03-16 Teijin Pharma Ltd Pyrrolopyrimidine thion derivatives
TW200524880A (en) * 2003-10-21 2005-08-01 Sankyo Co Pyrimidine compounds
CA2616768C (en) 2005-07-27 2014-05-06 Achillion Pharmaceuticals, Inc. 8-methoxy-9h-isothiazolo[5,4-b]quinoline-3,4-diones and related compounds as anti-infective agents
WO2007058580A1 (en) 2005-11-15 2007-05-24 Astrazeneca Ab Novel 2-aminopyrimidinone derivatives and their use
NZ544187A (en) 2005-12-15 2008-07-31 Ind Res Ltd Deazapurine analogs of 1'-aza-l-nucleosides
JO2660B1 (en) * 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
JP2007270087A (ja) 2006-03-31 2007-10-18 Fujifilm Corp 硬化性組成物、インク組成物、インクジェット記録方法、印刷物、平版印刷版の製造方法、及び平版印刷版
DE602007012161D1 (de) 2006-03-03 2011-03-10 Fujifilm Corp Härtbare Zusammensetzung, Tintenzusammensetzung, Tintenstrahlaufzeichnungsverfahren und Flachdruckplatte
KR20080003599A (ko) 2006-07-03 2008-01-08 에스케이케미칼주식회사 피롤로피리미디논 유도체의 겐티세이트 염 및 이의제조방법
CA2666696C (en) 2006-07-03 2013-01-15 Sk Chemicals Co., Ltd. Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same
US20100112561A1 (en) 2006-08-25 2010-05-06 Stefan Lutz Fluorescent nucleoside analogues
EP2395005A1 (en) 2006-09-07 2011-12-14 Industrial Research Limited Acyclic amine inhibitors of nucleoside phosphorylases and hydrolases
WO2008106226A2 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrolide compounds and methods of making and using the same
EP1964841A1 (en) 2007-02-28 2008-09-03 sanofi-aventis Imidazo[1,2-a]azine and their use as pharmaceuticals
US7691851B2 (en) * 2007-03-07 2010-04-06 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety
JP2008222557A (ja) 2007-03-08 2008-09-25 Kotobuki Seiyaku Kk ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体及びこれを有効成分とする医薬組成物
PE20090758A1 (es) 2007-05-30 2009-06-24 Schering Plough Ltd Un proceso para la preparacion de compuestos de aminodiol protegidos con oxazolina, utiles como intermediarios para florfenicol
TW201716375A (zh) 2007-06-12 2017-05-16 Achaogen Inc 抗菌劑
GB0724342D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Anitbacterial compositions
KR20090098710A (ko) 2008-03-14 2009-09-17 주식회사 씨티아이바이오 세포투과성과 핵산 결합력이 좋은 펩타이드 핵산 유도체
EP2382218A1 (en) 2009-01-27 2011-11-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Delta-5-desaturase inhibitors
EP2501696B1 (en) 2009-10-15 2016-12-28 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
WO2011047320A2 (en) 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CA2777741A1 (en) * 2009-10-16 2011-04-21 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
CN105646370A (zh) 2009-10-16 2016-06-08 梅琳塔治疗公司 抗微生物化合物和其制备和使用方法
MX349718B (es) 2009-10-16 2017-08-10 Melinta Therapeutics Inc Compuestos antimicrobianos y metodos para fabricar y utilizar los mismos.
CA2829993A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial agents
EP2697229B1 (en) 2011-04-15 2018-04-04 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
JP2016536338A (ja) 2013-09-09 2016-11-24 メリンタ セラピューティクス，インコーポレイテッド 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法
AU2014315045A1 (en) 2013-09-09 2016-03-24 Melinta Therapeutics, Inc. Antimicrobial compounds and methods of making and using the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000012484A1 (de) * 1998-08-27 2000-03-09 Bayer Aktiengesellschaft Tan-1057 derivate
DE10061542A1 (de) * 2000-12-11 2002-06-13 Bayer Ag Alkanoylamino-pyrimidine
DE10061538A1 (de) * 2000-12-11 2002-06-20 Bayer Ag Ureido-Dihydropyrimidinone

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL BRANDS et al., Novel Antibiotics for the treatment of Gram-Positive Bacterial Infections. Journal of Medicinal Chemistry. 12 September 2002, 45(19), p .4246-4253. See the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112012008795A2 (pt) 2020-09-24
EP2488502A4 (en) 2013-05-15
MX358697B (es) 2018-08-31
US20180334439A1 (en) 2018-11-22
AU2010306650A1 (en) 2012-05-03
MX339000B (es) 2016-05-09
US20160031828A1 (en) 2016-02-04
WO2011047323A3 (en) 2011-08-18
NZ599290A (en) 2014-10-31
KR20180069098A (ko) 2018-06-22
AU2016231568A1 (en) 2016-10-20
JP2013508299A (ja) 2013-03-07
MY176900A (en) 2020-08-26
EA201270567A1 (ru) 2012-12-28
AU2010306650B2 (en) 2016-10-13
EP2488502A2 (en) 2012-08-22
MX2012004342A (es) 2012-10-03
US20130090326A1 (en) 2013-04-11
CN102725274A (zh) 2012-10-10
AU2018202065A1 (en) 2018-04-19
US9216979B2 (en) 2015-12-22
IL219135A0 (en) 2012-06-28
CA2777741A1 (en) 2011-04-21
US9845297B2 (en) 2017-12-19
WO2011047323A2 (en) 2011-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA023350B1 (ru) Противомикробные соединения, способы их получения и применение
KR101972992B1 (ko) 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
CN103958514B (zh) 抗微生物化合物及制备和使用所述化合物的方法
US10947237B2 (en) Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
US10815237B2 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
JP2016536338A (ja) 抗微生物化合物ならびにそれの製造方法および使用方法
KR20180051676A (ko) 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
US11999739B2 (en) Antimicrobials methods of making and using the same
KR101857694B1 (ko) 항미생물성 화합물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법
US20200317642A1 (en) Amine-substituted heterocyclic compounds as ehmt2 inhibitors and derivatives thereof
US10934295B2 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
AU2018288665A1 (en) Antimicrobials and methods of making and using same
WO2019141096A1 (zh) 取代脲类化合物及其制备方法和用途
CN117304095A (zh) 一种n-芳基-n-芳炔丙基-芳乙酰胺类化合物及制药用途
WO2020207263A1 (zh) 苯并咪唑化合物、其制备方法及其用途
NZ715818A (en) Antimicrobial compounds and methods of making and using the same
NZ715818B2 (en) Antimicrobial Compounds And Methods Of Making And Using The Same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU