JP3157182B2 - 一日一回投与のための吸収の制御されたナプロキセン配合物 - Google Patents
一日一回投与のための吸収の制御されたナプロキセン配合物Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は吸収の制御された医薬品
配合物、特に経口投与のためのナプロキセンの吸収制御
形に係る。ナプロキセン、すなわちプロピオン酸誘導体
（（Ｓ）−６−メトキシメチル−２−ナフタレン酢酸）
は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、鎮
痛性および下熱性を示す。正確な作用メカニズムは、は
っきりとは確立されていないが、ナプロキセンの作用の
多くは、プロスタグランジン合成の抑制、特にアラキド
ン酸からのプロスタグランジン先駆物質の生成を触媒す
る酵素であるシクロ−オキシゲナーゼの抑制と関連づけ
られる。ナプロキセンは、リューマチ性関節炎、骨関節
炎および他の炎症性疾患における軽い乃至中位の重い疼
痛を軽減するために使用される。
配合物、特に経口投与のためのナプロキセンの吸収制御
形に係る。ナプロキセン、すなわちプロピオン酸誘導体
（（Ｓ）−６−メトキシメチル−２−ナフタレン酢酸）
は、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、鎮
痛性および下熱性を示す。正確な作用メカニズムは、は
っきりとは確立されていないが、ナプロキセンの作用の
多くは、プロスタグランジン合成の抑制、特にアラキド
ン酸からのプロスタグランジン先駆物質の生成を触媒す
る酵素であるシクロ−オキシゲナーゼの抑制と関連づけ
られる。ナプロキセンは、リューマチ性関節炎、骨関節
炎および他の炎症性疾患における軽い乃至中位の重い疼
痛を軽減するために使用される。
【０００２】
【従来技術】ナプロキセンは、１０年間にわたって使用
のために入手可能であり、多くの取締り機関によって許
容されうる無毒性であることがわかっていた。ナプロキ
センは、その遊離酸またはそのナトリウム塩、すなわち
ナプロキセンナトリウムのいずれかとして使用される。
現在の適用は、ナプロキセンナトリウム配合物に係る
が、ナプロキセンの遊離酸もまた使用されうることが理
解されるだろう。ナプロキセンおよびナプロキセンナト
リウムは、１日２乃至４回基準で通常投与される。抗炎
症作用または鎮痛作用のためには、３０〜９０μｇ／ｍ
ｌの血漿ナプロキセン濃度が所要とされることが報告さ
れている。６０人の産後の女性の場合、３０〜７０μｇ
／ｍｌの血漿ナプロキセン濃度を与えるのに充分な投与
量でナプロキセンまたはそのナトリウム塩を経口投与し
た後、０．５乃至６時間で疼痛の強さの減少が明らかに
示された（シベリウス，エッチ．ら（Ｓｅｖｅｌｉｕ
ｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．）、（１９８０）；Ｂｒ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５９〜２６
３）。リューマチ性関節炎の２４人の患者からの証拠
は、臨床上の応答が５０μｇ／ｍｌ以上の血漿ナプロキ
セン濃度で生じたことを示唆していた（ディ，アール．
オー．ら（Ｄａｙ，Ｒ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．）、（１９８
２）；Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３
１，７３３〜７４０）。かくして、吸収速度が鎮痛活性
の始めに影響を与えるかもしれないが、薬剤の継続した
血漿中濃度が無痛覚を維持するのに重要であるようであ
る。
のために入手可能であり、多くの取締り機関によって許
容されうる無毒性であることがわかっていた。ナプロキ
センは、その遊離酸またはそのナトリウム塩、すなわち
ナプロキセンナトリウムのいずれかとして使用される。
現在の適用は、ナプロキセンナトリウム配合物に係る
が、ナプロキセンの遊離酸もまた使用されうることが理
解されるだろう。ナプロキセンおよびナプロキセンナト
リウムは、１日２乃至４回基準で通常投与される。抗炎
症作用または鎮痛作用のためには、３０〜９０μｇ／ｍ
ｌの血漿ナプロキセン濃度が所要とされることが報告さ
れている。６０人の産後の女性の場合、３０〜７０μｇ
／ｍｌの血漿ナプロキセン濃度を与えるのに充分な投与
量でナプロキセンまたはそのナトリウム塩を経口投与し
た後、０．５乃至６時間で疼痛の強さの減少が明らかに
示された（シベリウス，エッチ．ら（Ｓｅｖｅｌｉｕ
ｓ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．）、（１９８０）；Ｂｒ．Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１０，２５９〜２６
３）。リューマチ性関節炎の２４人の患者からの証拠
は、臨床上の応答が５０μｇ／ｍｌ以上の血漿ナプロキ
セン濃度で生じたことを示唆していた（ディ，アール．
オー．ら（Ｄａｙ，Ｒ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．）、（１９８
２）；Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．３
１，７３３〜７４０）。かくして、吸収速度が鎮痛活性
の始めに影響を与えるかもしれないが、薬剤の継続した
血漿中濃度が無痛覚を維持するのに重要であるようであ
る。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明の目的は、一日一
回投与に適した吸収の制御されたナプロキセン配合物、
特に急速な鎮痛作用をもたらす初期吸収速度を示し、次
いで２４時間の期間にわたって薬剤の継続した血漿中濃
度をもたらす制御された吸収特性を示す配合物を提供す
ることである。従って、本発明は、一日一回基準で経口
投与するためのナプロキセン配合物を提供し、該配合物
は、一日一回基準でそれぞれの日に投与した時に、実質
的に２４時間にわたって治療上有効な血中濃度を維持す
るような速度で薬剤を放出するように設計された多数微
粒子の（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）ペレッ
ト形で配合されたナプロキセンの第一部分を含みそして
任意に、比較的即時の治療応答を得るために投与に続い
て即座に薬剤を放出するように配合された該ナプロキセ
ンの第二部分を含んでなっている。
回投与に適した吸収の制御されたナプロキセン配合物、
特に急速な鎮痛作用をもたらす初期吸収速度を示し、次
いで２４時間の期間にわたって薬剤の継続した血漿中濃
度をもたらす制御された吸収特性を示す配合物を提供す
ることである。従って、本発明は、一日一回基準で経口
投与するためのナプロキセン配合物を提供し、該配合物
は、一日一回基準でそれぞれの日に投与した時に、実質
的に２４時間にわたって治療上有効な血中濃度を維持す
るような速度で薬剤を放出するように設計された多数微
粒子の（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ）ペレッ
ト形で配合されたナプロキセンの第一部分を含みそして
任意に、比較的即時の治療応答を得るために投与に続い
て即座に薬剤を放出するように配合された該ナプロキセ
ンの第二部分を含んでなっている。
【０００４】好ましくは、該第一部分は、有機酸と組み
合わさったナプロキセンまたはその製薬上許容されうる
塩のコアーであって、ナプロキセン成分および有機酸が
２０：１乃至１：１の比で存在しているようなコアー
と、該コアーを取り囲んでいる多層膜であって、製薬上
許容されうる皮膜形成性の水不溶性ポリマーの大割合お
よび任意に製薬上許容されうる皮膜形成性の水溶性ポリ
マーの少割合を含有している多層膜とを有してなるペレ
ット形であり、該膜中の層の数および該水溶性ポリマー
対該水不溶性ポリマーの比が、それぞれの毎日の経口投
与に続く２４時間の期間にわたって治療上有効な血中濃
度でナプロキセンの制御された吸収を可能にする速度
で、該ペレットから該ナプロキセンの放出を許すのに有
効なものである。本発明の好ましい配合物は、該ペレッ
トの溶出速度が、米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１
の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝
液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定された時に、次
の溶出パターン： ａ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の０乃至５０％が放出されること； ｂ） 該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセン
の２０乃至７０％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の５０％以上が放出されることに実質的に相応するよう
なものである。該ペレットの溶出速度が、米国薬局方Ｘ
ＸＩＩに従ったタイプ２の溶解バスケット装置内で、ｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生
体外測定された時に、その溶出速度は、次の溶出パター
ン： ａ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の２０乃至７０％が放出されること； ｂ） 該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセン
の５０％以上が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の７５％以上が放出されることに実質的に相応する。
合わさったナプロキセンまたはその製薬上許容されうる
塩のコアーであって、ナプロキセン成分および有機酸が
２０：１乃至１：１の比で存在しているようなコアー
と、該コアーを取り囲んでいる多層膜であって、製薬上
許容されうる皮膜形成性の水不溶性ポリマーの大割合お
よび任意に製薬上許容されうる皮膜形成性の水溶性ポリ
マーの少割合を含有している多層膜とを有してなるペレ
ット形であり、該膜中の層の数および該水溶性ポリマー
対該水不溶性ポリマーの比が、それぞれの毎日の経口投
与に続く２４時間の期間にわたって治療上有効な血中濃
度でナプロキセンの制御された吸収を可能にする速度
で、該ペレットから該ナプロキセンの放出を許すのに有
効なものである。本発明の好ましい配合物は、該ペレッ
トの溶出速度が、米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１
の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝
液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で生体外測定された時に、次
の溶出パターン： ａ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の０乃至５０％が放出されること； ｂ） 該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセン
の２０乃至７０％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の５０％以上が放出されることに実質的に相応するよう
なものである。該ペレットの溶出速度が、米国薬局方Ｘ
ＸＩＩに従ったタイプ２の溶解バスケット装置内で、ｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生
体外測定された時に、その溶出速度は、次の溶出パター
ン： ａ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の２０乃至７０％が放出されること； ｂ） 該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセン
の５０％以上が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の７５％以上が放出されることに実質的に相応する。
【０００５】本発明はまた、上で定義したようなペレッ
トを有してなる経口投与のための吸収の制御されたナプ
ロキセン配合物であって、上記した長期作用と共に鎮痛
に有効な血中濃度の即座の達成を確保するのに十分な量
のナプロキセンの急速放出形を含んでいる配合物を提供
する。急速かつ長期の放出成分を含んでなる上記配合物
は、好ましくは、米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１
の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝
液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で測定した時に、次の溶出パ
ターン： ａ） 該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロキ
センの１５乃至５０％が放出されること； ｂ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の２５乃至７５％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の６５％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
速度を有している。該ペレットの溶出速度が、米国薬局
方ＸＸＩＩに従ったタイプ２の溶解パドル装置内で、ｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生
体外測定された時に、その溶出速度は、次の溶出パター
ン： ａ） 該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロキ
センの２５乃至６０％が放出されること； ｂ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の３５乃至７５％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の６５％以上が放出されることに実質的に相応してい
る。
トを有してなる経口投与のための吸収の制御されたナプ
ロキセン配合物であって、上記した長期作用と共に鎮痛
に有効な血中濃度の即座の達成を確保するのに十分な量
のナプロキセンの急速放出形を含んでいる配合物を提供
する。急速かつ長期の放出成分を含んでなる上記配合物
は、好ましくは、米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１
の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝
液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で測定した時に、次の溶出パ
ターン： ａ） 該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロキ
センの１５乃至５０％が放出されること； ｂ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の２５乃至７５％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の６５％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
速度を有している。該ペレットの溶出速度が、米国薬局
方ＸＸＩＩに従ったタイプ２の溶解パドル装置内で、ｐ
Ｈ７．４のリン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．で生
体外測定された時に、その溶出速度は、次の溶出パター
ン： ａ） 該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロキ
センの２５乃至６０％が放出されること； ｂ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の３５乃至７５％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の６５％以上が放出されることに実質的に相応してい
る。
【０００６】出願人は、本発明の上記配合物の場合にお
いて、治療上有効な血中濃度を実質的に２４時間にわた
って維持することができ、ピーク血漿中濃度が２乃至１
６時間、好ましくは４乃至１０時間で生じうるというこ
とを見い出した。本発明は、配合物のＴｍａｘとしてピ
ーク血漿中濃度に対するこの所望の時間を規定するもの
である。有利には、配合物は、該ナプロキセンの急速放
出形の６０重量％まで、好ましくは２０〜４５％と共
に、上で定義したようなペレットのブレンドを有してな
る。最も好ましくは、ナプロキセンの急速放出形は、急
速放出顆粒を有してなる。
いて、治療上有効な血中濃度を実質的に２４時間にわた
って維持することができ、ピーク血漿中濃度が２乃至１
６時間、好ましくは４乃至１０時間で生じうるというこ
とを見い出した。本発明は、配合物のＴｍａｘとしてピ
ーク血漿中濃度に対するこの所望の時間を規定するもの
である。有利には、配合物は、該ナプロキセンの急速放
出形の６０重量％まで、好ましくは２０〜４５％と共
に、上で定義したようなペレットのブレンドを有してな
る。最も好ましくは、ナプロキセンの急速放出形は、急
速放出顆粒を有してなる。
【０００７】本発明の好ましい投与形として用いられる
ナプロキセンは、その製薬上許容されうる塩、特にその
ナトリウム塩の形である。有機酸は、好ましくは、１種
以上の次の酸：アジピン酸、アスコルビン酸、クエン
酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸または酒石酸によっ
て示される。特に好ましい酸は、フマル酸およびクエン
酸である。コアーはまた、任意に、１種以上の次のも
の：ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸またはタルクによって示される滑剤を
含んでいる。ナプロキセンおよび滑剤は、好ましくは、
１０：１乃至２００：１の比で存在している。好ましく
は、コアーは、ポリマー材料中に埋込まれたナプロキセ
ンまたはその製薬上許容されうる塩およびそれと組み合
わさった有機酸を含んでなる。ポリマー材料は、急速に
水に可溶であってももしくは水に不溶であってもよくま
たはナプロキセンおよび水に対して自由に透過性であっ
てもよい。
ナプロキセンは、その製薬上許容されうる塩、特にその
ナトリウム塩の形である。有機酸は、好ましくは、１種
以上の次の酸：アジピン酸、アスコルビン酸、クエン
酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸または酒石酸によっ
て示される。特に好ましい酸は、フマル酸およびクエン
酸である。コアーはまた、任意に、１種以上の次のも
の：ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸またはタルクによって示される滑剤を
含んでいる。ナプロキセンおよび滑剤は、好ましくは、
１０：１乃至２００：１の比で存在している。好ましく
は、コアーは、ポリマー材料中に埋込まれたナプロキセ
ンまたはその製薬上許容されうる塩およびそれと組み合
わさった有機酸を含んでなる。ポリマー材料は、急速に
水に可溶であってももしくは水に不溶であってもよくま
たはナプロキセンおよび水に対して自由に透過性であっ
てもよい。
【０００８】本明細書中で使用されている水溶性ポリマ
ーという用語は、水に対して自由に透過性であるポリマ
ーを含み、また本明細書中で使用されている水不溶性ポ
リマーという用語は、水に対してわずかに透過性である
ポリマーを含んでいる。ポリマー材料は、好ましくは、
水不溶性ポリマー（Ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌ−ｕｂｌｅ
ｐｏｌｙｍｅｒ）または水およびナプロキセン水溶液
に対してわずかに透過性であるポリマーから単になる。
あるいはまた、ポリマー材料は、水溶性ポリマーまたは
ナプロキセン水溶液および水に対して自由に透過性であ
るポリマーから単になっていてもよい。コアーのポリマ
ー材料は、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組合
せを含んでいてもよい。水溶性／自由透過性のポリマー
対水不溶性／わずかに透過性のポリマーの比は、選ばれ
たポリマーの特別の組合せによって決定される。
ーという用語は、水に対して自由に透過性であるポリマ
ーを含み、また本明細書中で使用されている水不溶性ポ
リマーという用語は、水に対してわずかに透過性である
ポリマーを含んでいる。ポリマー材料は、好ましくは、
水不溶性ポリマー（Ｗａｔｅｒ ｉｎｓｏｌ−ｕｂｌｅ
ｐｏｌｙｍｅｒ）または水およびナプロキセン水溶液
に対してわずかに透過性であるポリマーから単になる。
あるいはまた、ポリマー材料は、水溶性ポリマーまたは
ナプロキセン水溶液および水に対して自由に透過性であ
るポリマーから単になっていてもよい。コアーのポリマ
ー材料は、水不溶性ポリマーと水溶性ポリマーとの組合
せを含んでいてもよい。水溶性／自由透過性のポリマー
対水不溶性／わずかに透過性のポリマーの比は、選ばれ
たポリマーの特別の組合せによって決定される。
【０００９】水溶性ポリマーは、適当には、ポリビニル
アルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナ
ン、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
もしくはポリエチレングリコールまたはそれらの混合物
である。特に好ましい水溶性ポリマーはポリビニルピロ
リドンである。ナプロキセンおよび水に対して自由に透
過性である適当なポリマーは、商標ユードラギット（Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ）ＲＬとして販売されているポリマーで
ある。コアーの水不溶性ポリマーは、適当には、エチル
セルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース
（低、中位または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロ
ース、酢酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セ
ルロース三酢酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチ
ル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタク
リル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、
ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フ
ェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル
酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポ
リ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低
密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ
（プロピレン）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ
（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチル
エーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）
もしくはポリウレタンまたはそれらの混合物である。
アルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナ
ン、キサンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
もしくはポリエチレングリコールまたはそれらの混合物
である。特に好ましい水溶性ポリマーはポリビニルピロ
リドンである。ナプロキセンおよび水に対して自由に透
過性である適当なポリマーは、商標ユードラギット（Ｅ
ＵＤＲＡＧＩＴ）ＲＬとして販売されているポリマーで
ある。コアーの水不溶性ポリマーは、適当には、エチル
セルロース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース
（低、中位または高分子量）、酢酸プロピオン酸セルロ
ース、酢酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、セ
ルロース三酢酸、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ
（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチ
ル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタク
リル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、
ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フ
ェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル
酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）、ポ
リ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチレン）、低
密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレン）、ポリ
（プロピレン）、ポリ（エチレンオキサイド）、ポリ
（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニルイソブチル
エーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩化ビニル）
もしくはポリウレタンまたはそれらの混合物である。
【００１０】コアーの水不溶性ポリマーもまた、天然に
存在するポリマーまたは樹脂からなっていてもよい。特
に適当な水不溶性の天然に存在するポリマーには、シェ
ラック、キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物が含
まれる。ナプロキセンおよび水に対してわずかに透過性
である適当なポリマーは、商標ユードラギットＲＳとし
て販売されているポリマーまたはｐＨ依存性である透過
性を有しかつ商標ユードラギットＬ、ユードラギットＳ
もしくはユードラギットＥとして販売されているポリマ
ーである。この種類の中で特に好ましいポリマーは、ユ
ードラギットＬである。
存在するポリマーまたは樹脂からなっていてもよい。特
に適当な水不溶性の天然に存在するポリマーには、シェ
ラック、キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物が含
まれる。ナプロキセンおよび水に対してわずかに透過性
である適当なポリマーは、商標ユードラギットＲＳとし
て販売されているポリマーまたはｐＨ依存性である透過
性を有しかつ商標ユードラギットＬ、ユードラギットＳ
もしくはユードラギットＥとして販売されているポリマ
ーである。この種類の中で特に好ましいポリマーは、ユ
ードラギットＬである。
【００１１】ユードラギットポリマーは、アクリル酸エ
ステルおよび／またはメタクリル酸エステルを基材とし
たポリマーラッカー物質である。商標ユードラギットＲ
ＬおよびユードラギットＲＳとして販売されているポリ
マー材料は、低含量の第四アンモニウム基を有するアク
リル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマ
ーからなるアクリル樹脂であり、ローム ファーマ Ｇ
ｍｂＨ社（Ｍｅｓｓｒｓ．Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｇ
ｍｂＨ）の“ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）”の
パンフレット（１９８５）中に記載されている。このパ
ンフレット中には、これらの製品の詳細な物理−化学デ
ータが与えられている。アンモニウム基は、塩として存
在しておりそしてラッカーフィルムの透過性を生じる。
ユードラギットＲＬおよびＲＳは、それぞれ、自由透過
性（ＲＬ）またはわずかに透過性（ＲＳ）であり、ｐＨ
依存性でない。ユードラギットＬは、メタクリル酸およ
びメタクリル酸のメチルエステルから合成された陰イオ
ンポリマーである。それは、酸および精製水（ｐｕｒｅ
ｗａｔｅｒ）に不溶であるが、アルカリと塩を形成す
ることによって中性乃至弱アルカリ性環境で可溶とな
る。ユードラギットＬの透過性はｐＨ依存性である。ｐ
Ｈ５．０以上では、ポリマーはますます透過性になる。
ユードラギットＬは、ローム ファーマ ＧｍｂＨの
“ユードラギットＬ”のパンフレット（１９８６）中に
記載されており、そこでは製品の詳細な物理−化学デー
タが与えられている。コアーは、適当には、コアー形成
材料の多数の層を有し、それ自体既知の方法で堆積（ｂ
ｕｉｌｔ ｕｐ）される。
ステルおよび／またはメタクリル酸エステルを基材とし
たポリマーラッカー物質である。商標ユードラギットＲ
ＬおよびユードラギットＲＳとして販売されているポリ
マー材料は、低含量の第四アンモニウム基を有するアク
リル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマ
ーからなるアクリル樹脂であり、ローム ファーマ Ｇ
ｍｂＨ社（Ｍｅｓｓｒｓ．Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ Ｇ
ｍｂＨ）の“ユードラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ）”の
パンフレット（１９８５）中に記載されている。このパ
ンフレット中には、これらの製品の詳細な物理−化学デ
ータが与えられている。アンモニウム基は、塩として存
在しておりそしてラッカーフィルムの透過性を生じる。
ユードラギットＲＬおよびＲＳは、それぞれ、自由透過
性（ＲＬ）またはわずかに透過性（ＲＳ）であり、ｐＨ
依存性でない。ユードラギットＬは、メタクリル酸およ
びメタクリル酸のメチルエステルから合成された陰イオ
ンポリマーである。それは、酸および精製水（ｐｕｒｅ
ｗａｔｅｒ）に不溶であるが、アルカリと塩を形成す
ることによって中性乃至弱アルカリ性環境で可溶とな
る。ユードラギットＬの透過性はｐＨ依存性である。ｐ
Ｈ５．０以上では、ポリマーはますます透過性になる。
ユードラギットＬは、ローム ファーマ ＧｍｂＨの
“ユードラギットＬ”のパンフレット（１９８６）中に
記載されており、そこでは製品の詳細な物理−化学デー
タが与えられている。コアーは、適当には、コアー形成
材料の多数の層を有し、それ自体既知の方法で堆積（ｂ
ｕｉｌｔ ｕｐ）される。
【００１２】ナプロキセン、有機酸およびポリマー材料
の多層配置が、好ましくは、中心の活性コアー上に堆積
される。活性コアーは、ナプロキセン、有機酸およびポ
リマー材料をブレンドして均質粉末を生成することによ
って形式される。上記ブレンドの一部を造形して、中心
のコアーを形成する。次いで、多層配置が、ブレンドの
残りおよびポリマー結合溶液を慣用のコーティングパン
内で交互の層として活性コアーに適用するような逐次積
層（ｌａｙｅｒｉｎｇ）および結合工程によって堆積さ
れる。あるいはまた、ブレンドの残りおよびポリマー結
合溶液を同時に活性コアーに適用するような自動コーテ
ィングシステムを使用してもよい。慣用の自動化コーテ
ィングシステムには、例えば、シー・エフ グラニュレ
ーター（ＣＦ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）またはグラット
（Ｇｌａｔｔ）流動層が含まれる。コアー全体にわたっ
てナプロキセンおよび賦形剤成分の均一な分布を確保す
るようにコアーを形成する。完成したコアーの好ましい
平均直径は、０．４〜１．６ｍｍの範囲内にあり、特に
好ましい平均直径は０．６〜１．２ｍｍの範囲内にあ
る。ナプロキセン、有機酸およびポリマー材料の多層配
置はまた、中心の不活性コアー上に、適当には、０．２
〜１．４ｍｍ、特に０．３〜０．８ｍｍの範囲内の平均
直径を有する砂糖／澱粉のノンパレイユのビーズ（ｎｏ
ｎ−ｐａｒｅｉｌｂｅａｄ）または種からなる中心の不
活性コアー上に堆積されてもよい。ナプロキセン、有機
酸およびポリマー材料を、慣用のコーティングパン内で
または任意の自動化コーティングシステムで、上記した
ような中心の不活性コアー上に堆積してもよい。
の多層配置が、好ましくは、中心の活性コアー上に堆積
される。活性コアーは、ナプロキセン、有機酸およびポ
リマー材料をブレンドして均質粉末を生成することによ
って形式される。上記ブレンドの一部を造形して、中心
のコアーを形成する。次いで、多層配置が、ブレンドの
残りおよびポリマー結合溶液を慣用のコーティングパン
内で交互の層として活性コアーに適用するような逐次積
層（ｌａｙｅｒｉｎｇ）および結合工程によって堆積さ
れる。あるいはまた、ブレンドの残りおよびポリマー結
合溶液を同時に活性コアーに適用するような自動コーテ
ィングシステムを使用してもよい。慣用の自動化コーテ
ィングシステムには、例えば、シー・エフ グラニュレ
ーター（ＣＦ ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）またはグラット
（Ｇｌａｔｔ）流動層が含まれる。コアー全体にわたっ
てナプロキセンおよび賦形剤成分の均一な分布を確保す
るようにコアーを形成する。完成したコアーの好ましい
平均直径は、０．４〜１．６ｍｍの範囲内にあり、特に
好ましい平均直径は０．６〜１．２ｍｍの範囲内にあ
る。ナプロキセン、有機酸およびポリマー材料の多層配
置はまた、中心の不活性コアー上に、適当には、０．２
〜１．４ｍｍ、特に０．３〜０．８ｍｍの範囲内の平均
直径を有する砂糖／澱粉のノンパレイユのビーズ（ｎｏ
ｎ−ｐａｒｅｉｌｂｅａｄ）または種からなる中心の不
活性コアー上に堆積されてもよい。ナプロキセン、有機
酸およびポリマー材料を、慣用のコーティングパン内で
または任意の自動化コーティングシステムで、上記した
ような中心の不活性コアー上に堆積してもよい。
【００１３】ナプロキセン、有機酸および任意の他の成
分をブレンドして、均質粉末を生成する。ナプロキセン
成分および有機酸成分は、好ましくは２０：１乃至１：
２の比で、より特別には６：１乃至１：１の比で存在し
ている。ブレンドを、微粉砕機（ｍｉｌｌｉｎｇ ｍａ
ｃｈｉｎｅ）を用いて、適切なメッシュスクリーン（ｍ
ｅｓｈ ｓｃｒｅｅｎ）を通過させるのが適当である。
慣用のコーティングパン内でコーティングする場合に
は、ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁液および粉
末の一つ置きの層を中心の不活性コアーに適用して、コ
アーの多層配置を堆積せしめる。自動コーティングシス
テムの場合には、ポリマー材料のコーティング溶液／懸
濁液および粉末を、慣用の方法で同時に適用する。ポリ
マー材料のコーティング溶液／懸濁液は、適当な溶媒ま
たは溶媒の混合物中に溶解／懸濁した１以上のポリマー
を含んでなる。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー
材料の濃度は、最終の溶液／懸濁液の粘度によって決定
される。均質粉末に対して、好ましくは５乃至６０部の
中心不活性コアーを使用する。ポリマー溶液／懸濁液に
可塑剤を添加することは、弾性およびまたポリマーフィ
ルムの安定性を改良しまた長期貯蔵にわたるポリマー透
過性の変化を防止するために、配合物に依って必要であ
るかもしれない。かかる変化は、薬剤放出速度に影響を
与えうるものであった。適当な可塑剤には、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、
トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、
フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリ
エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエ
チル、ヒマシ油および種々の百分率のアセチル化モノグ
リセライド類が含まれる。
分をブレンドして、均質粉末を生成する。ナプロキセン
成分および有機酸成分は、好ましくは２０：１乃至１：
２の比で、より特別には６：１乃至１：１の比で存在し
ている。ブレンドを、微粉砕機（ｍｉｌｌｉｎｇ ｍａ
ｃｈｉｎｅ）を用いて、適切なメッシュスクリーン（ｍ
ｅｓｈ ｓｃｒｅｅｎ）を通過させるのが適当である。
慣用のコーティングパン内でコーティングする場合に
は、ポリマー材料のコーティング溶液／懸濁液および粉
末の一つ置きの層を中心の不活性コアーに適用して、コ
アーの多層配置を堆積せしめる。自動コーティングシス
テムの場合には、ポリマー材料のコーティング溶液／懸
濁液および粉末を、慣用の方法で同時に適用する。ポリ
マー材料のコーティング溶液／懸濁液は、適当な溶媒ま
たは溶媒の混合物中に溶解／懸濁した１以上のポリマー
を含んでなる。コーティング溶液／懸濁液中のポリマー
材料の濃度は、最終の溶液／懸濁液の粘度によって決定
される。均質粉末に対して、好ましくは５乃至６０部の
中心不活性コアーを使用する。ポリマー溶液／懸濁液に
可塑剤を添加することは、弾性およびまたポリマーフィ
ルムの安定性を改良しまた長期貯蔵にわたるポリマー透
過性の変化を防止するために、配合物に依って必要であ
るかもしれない。かかる変化は、薬剤放出速度に影響を
与えうるものであった。適当な可塑剤には、ポリエチレ
ングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、
トリアセチン、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチル、
フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリ
エチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリエ
チル、ヒマシ油および種々の百分率のアセチル化モノグ
リセライド類が含まれる。
【００１４】上記したように、コアーは任意に滑剤を含
んでいてもよい。中心の不活性コアーを使用する場合、
ナプロキセン対滑剤の比の好ましい範囲は５０：１乃至
５：１である。好ましいコーティング材料には、適当な
有機／水性の分散媒中で中心コアーに粉末ブレンドを適
用する際に使用するために挙げたポリマーの溶液／懸濁
液が含まれる。コアーを取り囲んでいるフィルム形成性
ポリマーまたはポリマー混合物の膜は、好ましくは、ナ
プロキセンおよび水に対してわずかに透過性であるポリ
マーの一定割合をそして任意に水透過性ポリマーの一定
割合を有し、わずかに水透過性のポリマー対水透過性ポ
リマーの比は選ばれたポリマーの固有の透過特性によっ
て決定される。膜はまた、水不溶性であるポリマーの一
定割合および水溶性であるポリマーの一定割合から構成
されていてもよく、水不溶性ポリマー対水溶性ポリマー
の比は各ポリマーの固有の透過特性によって決定され
る。
んでいてもよい。中心の不活性コアーを使用する場合、
ナプロキセン対滑剤の比の好ましい範囲は５０：１乃至
５：１である。好ましいコーティング材料には、適当な
有機／水性の分散媒中で中心コアーに粉末ブレンドを適
用する際に使用するために挙げたポリマーの溶液／懸濁
液が含まれる。コアーを取り囲んでいるフィルム形成性
ポリマーまたはポリマー混合物の膜は、好ましくは、ナ
プロキセンおよび水に対してわずかに透過性であるポリ
マーの一定割合をそして任意に水透過性ポリマーの一定
割合を有し、わずかに水透過性のポリマー対水透過性ポ
リマーの比は選ばれたポリマーの固有の透過特性によっ
て決定される。膜はまた、水不溶性であるポリマーの一
定割合および水溶性であるポリマーの一定割合から構成
されていてもよく、水不溶性ポリマー対水溶性ポリマー
の比は各ポリマーの固有の透過特性によって決定され
る。
【００１５】通常、水不溶性／わずかに水透過性のポリ
マー対水溶性／水透過性のポリマーの比は、１：５乃至
５０：１、より通常には１：２乃至２０：１である。こ
れらのタイプのポリマーのそれぞれの例は、上記されて
いる。特に有用な水溶性／水透過性のポリマーには、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびユー
ドラギットＲＬが含まれ、また有用な水不溶性／わずか
に水透過性のポリマーには、エチルセルロース、酢酸セ
ルロース、ユードラギットＲＳ、ユードラギットＬ、ユ
ードラギットＥおよびユードラギットＳが含まれる。商
業的に入手可能な既製のポリマー溶液／懸濁液もまた有
用でありうる。これらの既製の溶液／懸濁液は、任意
に、前記したように、ポリマーフィルムを改良するため
に、可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤を含んだまたは
含まないポリマー材料の既製の溶液／懸濁液には、ユー
ドラギットＲＬ３０Ｄ、ユードラギットＮＥ３０Ｄ、ユ
ードラギットＥ１２．５、ユードラギットＬ１２．５
Ｐ、ユードラギットＥ１２．５、ユードラギットＳ１
２．５Ｐ、ユードラギットＲＬ１２．５、ユードラギッ
トＲＳ３００、ユードラギットＲＳ１２．５、アクアコ
ート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ）（エフ・エム・シー社（ＦＭ
Ｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の商標）およびシュアー
リース（ＳＵＲＥ−ＬＥＡＳＥ）（カラーコン社（Ｃｏ
ｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．）の商標）が含まれる。
マー対水溶性／水透過性のポリマーの比は、１：５乃至
５０：１、より通常には１：２乃至２０：１である。こ
れらのタイプのポリマーのそれぞれの例は、上記されて
いる。特に有用な水溶性／水透過性のポリマーには、ポ
リビニルピロリドン、ポリビニルアルコールおよびユー
ドラギットＲＬが含まれ、また有用な水不溶性／わずか
に水透過性のポリマーには、エチルセルロース、酢酸セ
ルロース、ユードラギットＲＳ、ユードラギットＬ、ユ
ードラギットＥおよびユードラギットＳが含まれる。商
業的に入手可能な既製のポリマー溶液／懸濁液もまた有
用でありうる。これらの既製の溶液／懸濁液は、任意
に、前記したように、ポリマーフィルムを改良するため
に、可塑剤を含んでいてもよい。可塑剤を含んだまたは
含まないポリマー材料の既製の溶液／懸濁液には、ユー
ドラギットＲＬ３０Ｄ、ユードラギットＮＥ３０Ｄ、ユ
ードラギットＥ１２．５、ユードラギットＬ１２．５
Ｐ、ユードラギットＥ１２．５、ユードラギットＳ１
２．５Ｐ、ユードラギットＲＬ１２．５、ユードラギッ
トＲＳ３００、ユードラギットＲＳ１２．５、アクアコ
ート（ＡＱＵＡＣＯＡＴ）（エフ・エム・シー社（ＦＭ
Ｃ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の商標）およびシュアー
リース（ＳＵＲＥ−ＬＥＡＳＥ）（カラーコン社（Ｃｏ
ｌｏｒｃｏｎ Ｉｎｃ．）の商標）が含まれる。
【００１６】膜の水不溶性ポリマーはまた、天然に存在
するポリマーまたは樹脂からなっていてもよい。特に適
当な水不溶性の天然に存在するポリマーには、シェラッ
ク、キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物が含まれ
る。膜は、後述するように、膜ポリマー溶液または懸濁
液の複数の層をコアーに適用することによって堆積され
てもよい。膜溶液または懸濁液は、適当な水性溶媒、有
機溶媒もしくはそれら溶媒の混合物中に、任意に滑剤の
存在下、それぞれ溶解または懸濁せしめたポリマーを含
んでいる。適当な滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸ナトリウムで
ある。特に好ましい滑剤はタルクである。膜のポリマー
またはポリマー混合物には、任意に、可塑剤が含まれて
いてもよく、それらの機能および選択は前述されてい
る。達成される溶出速度は、適用される膜の量が増加す
るにつれて、比例的に遅くなる。
するポリマーまたは樹脂からなっていてもよい。特に適
当な水不溶性の天然に存在するポリマーには、シェラッ
ク、キトサン、杜松ゴムまたはそれらの混合物が含まれ
る。膜は、後述するように、膜ポリマー溶液または懸濁
液の複数の層をコアーに適用することによって堆積され
てもよい。膜溶液または懸濁液は、適当な水性溶媒、有
機溶媒もしくはそれら溶媒の混合物中に、任意に滑剤の
存在下、それぞれ溶解または懸濁せしめたポリマーを含
んでいる。適当な滑剤は、タルク、ステアリン酸、ステ
アリン酸マグネシウムおよびステアリン酸ナトリウムで
ある。特に好ましい滑剤はタルクである。膜のポリマー
またはポリマー混合物には、任意に、可塑剤が含まれて
いてもよく、それらの機能および選択は前述されてい
る。達成される溶出速度は、適用される膜の量が増加す
るにつれて、比例的に遅くなる。
【００１７】膜溶液または懸濁液を、前記したような慣
用のコーティングパン内で、あるいはまたシー・エフ
グラニュレーターのような自動化システム、例えば、フ
ロインド（ＦＲＥＵＮＤ）シー・エフ グラニュレータ
ー、グラット流動層プロセッサー（ｐｒｏｃｅｓｓｏ
ｒ）、エーロマチック（ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ）、改良ア
クセラ−コタ（ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡ）または任意の
他の適当な自動化ビーズコーティング装置（フロイン
ド、グラット、エーロマチックおよびアクセラ−コタは
全て商標である）を使用して、活性コアーに適用しても
よい。膜溶液／懸濁液の２〜７５ｍｌを、コアー１ｋｇ
当たり１回の適用で適用するのが好ましい。自動化シス
テムにおいては、コアーに適用される膜溶液／懸濁液の
全量は、膜溶液／懸濁液を連続的に適用してもよい場合
を除いて、慣用のコーティングパン内で適用される量と
同じである。
用のコーティングパン内で、あるいはまたシー・エフ
グラニュレーターのような自動化システム、例えば、フ
ロインド（ＦＲＥＵＮＤ）シー・エフ グラニュレータ
ー、グラット流動層プロセッサー（ｐｒｏｃｅｓｓｏ
ｒ）、エーロマチック（ＡＥＲＯＭＡＴＩＣ）、改良ア
クセラ−コタ（ＡＣＣＥＬＡ−ＣＯＴＡ）または任意の
他の適当な自動化ビーズコーティング装置（フロイン
ド、グラット、エーロマチックおよびアクセラ−コタは
全て商標である）を使用して、活性コアーに適用しても
よい。膜溶液／懸濁液の２〜７５ｍｌを、コアー１ｋｇ
当たり１回の適用で適用するのが好ましい。自動化シス
テムにおいては、コアーに適用される膜溶液／懸濁液の
全量は、膜溶液／懸濁液を連続的に適用してもよい場合
を除いて、慣用のコーティングパン内で適用される量と
同じである。
【００１８】好ましくは、コーティングパンを使用する
場合、全ての塗布が適用されるまで、１日当たり５〜３
０回の塗布速度で膜を適用する。合い間合い間に（ｂｅ
ｔｗｅｅｎ ｄａｙｓ）、ペレットを制御された温度で
適当な期間の間乾燥する。ペレットの特定の溶出速度を
維持するように、商標“アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）”と
して販売されている微晶質セルロースまたは高度に改質
されたデキストリンの共晶化粉末（３重量％）および商
標“ダイ−パック（ＤＩ−ＰＡＣ）”として販売されて
いるスクロースのような錠剤成形に際して通常使用され
る結合剤および／または硬化剤を使用して、ペレットお
よび粒状物を圧縮し、錠剤にしてもよい。ペレット単独
でまたはナプロキセン粉末もしくはナプロキセンコアー
と組合せたものもまた、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセル内へ充填してもよい。
場合、全ての塗布が適用されるまで、１日当たり５〜３
０回の塗布速度で膜を適用する。合い間合い間に（ｂｅ
ｔｗｅｅｎ ｄａｙｓ）、ペレットを制御された温度で
適当な期間の間乾燥する。ペレットの特定の溶出速度を
維持するように、商標“アビセル（ＡＶＩＣＥＬ）”と
して販売されている微晶質セルロースまたは高度に改質
されたデキストリンの共晶化粉末（３重量％）および商
標“ダイ−パック（ＤＩ−ＰＡＣ）”として販売されて
いるスクロースのような錠剤成形に際して通常使用され
る結合剤および／または硬化剤を使用して、ペレットお
よび粒状物を圧縮し、錠剤にしてもよい。ペレット単独
でまたはナプロキセン粉末もしくはナプロキセンコアー
と組合せたものもまた、硬ゼラチンカプセルまたは軟ゼ
ラチンカプセル内へ充填してもよい。
【００１９】かくして、ナプロキセンのナトリウム塩の
多数微粒子ペレットを錠剤基材に混和適用した。これら
の多数微粒子ペレットを配合して、ナプロキセンの連続
供給が、長期鎮痛性作用を達成するために血漿中で維持
されうるような持続放出特性とした。本発明のナプロキ
セン配合物を投与すると、配合物、好ましくは錠剤は、
胃腸管の広い領域にわたってペレットを放出して急速に
解離する。かくして、ナプロキセンのようなＮＳＡＩＤ
の投与としばしば連合する胃腸への悪影響の発生を最小
にして、胃腸吸収部位の数が増大する。従って、本件ナ
プロキセン錠剤配合物は、より少ない連合した胃腸への
悪影響のための潜在的能力を有する一日一回投与の生活
規制に理想的に適している。本発明を、さらに次の実施
例によって例示する。
多数微粒子ペレットを錠剤基材に混和適用した。これら
の多数微粒子ペレットを配合して、ナプロキセンの連続
供給が、長期鎮痛性作用を達成するために血漿中で維持
されうるような持続放出特性とした。本発明のナプロキ
セン配合物を投与すると、配合物、好ましくは錠剤は、
胃腸管の広い領域にわたってペレットを放出して急速に
解離する。かくして、ナプロキセンのようなＮＳＡＩＤ
の投与としばしば連合する胃腸への悪影響の発生を最小
にして、胃腸吸収部位の数が増大する。従って、本件ナ
プロキセン錠剤配合物は、より少ない連合した胃腸への
悪影響のための潜在的能力を有する一日一回投与の生活
規制に理想的に適している。本発明を、さらに次の実施
例によって例示する。
【００２０】
【実施例１】ナプロキセンナトリウム（５０ｋｇ）、ク
エン酸（１４．２８６ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム
（１．０７１ｋｇ）およびタルク（３．５７１ｋｇ）を
ブレンドしそして粉砕機にかけて、均質粉末を得るよう
に適当なメッシュスクリーンを通した。粉末を、フロイ
ンド・シー・エフ グラニュレーターを用いそしてイソ
プロパノール中３．５％ポリビニルピロリドンのコーテ
ィング溶液を用いて、澱粉／砂糖の種（０．３〜０．４
２５ｍｍ直径）（４．２８６ｋｇ）に適用して、コアー
を形成した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ５０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ ４０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＬ １０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（１００重量部）を振りかける。適用した膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．６２ｇであっ
た。以下に与えられた溶出分布（ｐｒｏｆｉｌｅ）を達
成するために、十分な量の膜溶液およびタルクを、コア
ー７６．２１４ｋｇに適用した。溶出分布を実行するに
先立って、最終ペレットを乾燥して全ての溶媒を蒸発せ
しめた。
エン酸（１４．２８６ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム
（１．０７１ｋｇ）およびタルク（３．５７１ｋｇ）を
ブレンドしそして粉砕機にかけて、均質粉末を得るよう
に適当なメッシュスクリーンを通した。粉末を、フロイ
ンド・シー・エフ グラニュレーターを用いそしてイソ
プロパノール中３．５％ポリビニルピロリドンのコーテ
ィング溶液を用いて、澱粉／砂糖の種（０．３〜０．４
２５ｍｍ直径）（４．２８６ｋｇ）に適用して、コアー
を形成した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ５０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ ４０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＬ １０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（１００重量部）を振りかける。適用した膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．６２ｇであっ
た。以下に与えられた溶出分布（ｐｒｏｆｉｌｅ）を達
成するために、十分な量の膜溶液およびタルクを、コア
ー７６．２１４ｋｇに適用した。溶出分布を実行するに
先立って、最終ペレットを乾燥して全ての溶媒を蒸発せ
しめた。
【００２１】ナプロキセンナトリウム（２９．１００ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．９０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（８．２
３５１ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することに
よって調製した。均一な素材（ｍａｓｓ）が生成するま
で、混合を続けた。粒状物を、４５℃以上の温度で１２
時間の最低時間の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物
を、振動グラニュレーターを通過せしめた。ナプロキセ
ンナトリウムのペレット（２７．２１６ｋｇ）およびナ
プロキセン粒状物（８．１１２ｋｇ）を、追加の錠剤用
賦形剤： 微結晶セルロース １５．３７２ｋｇ クロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ） １．０４９ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２６０ｋｇ とブレンドし、そして圧縮してコーティングをしていな
い錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．９０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（８．２
３５１ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することに
よって調製した。均一な素材（ｍａｓｓ）が生成するま
で、混合を続けた。粒状物を、４５℃以上の温度で１２
時間の最低時間の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物
を、振動グラニュレーターを通過せしめた。ナプロキセ
ンナトリウムのペレット（２７．２１６ｋｇ）およびナ
プロキセン粒状物（８．１１２ｋｇ）を、追加の錠剤用
賦形剤： 微結晶セルロース １５．３７２ｋｇ クロスポビドン（ｃｒｏｓｓｐｏｖｉｄｏｎｅ） １．０４９ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２６０ｋｇ とブレンドし、そして圧縮してコーティングをしていな
い錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。
【００２２】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするためには、オパドライホワイト
（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）ＯＹ−Ｄ−７１９２（オ
パドライホワイトは商標である）０．３５０ｋｇを秤量
し、そして精製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっ
くりと添加した。３０分間混合を続けた。コーティング
していない錠剤１０ｋｇを秤量し、アクセラ−コタ内に
置いた。コーティングが完了するまで、１分当たり３０
〜７０ｇの速度で、錠剤上にコーティングを吹きつけ
た。上記したように調製したペレットの溶出速度を、粒
状物と混合するに先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバス
ケット法に記載の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩
緩衝液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセ
ンナトリウムを、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎ
ｍで定量的に測定した。 溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：
で被覆した。そうするためには、オパドライホワイト
（Ｏｐａｄｒｙ Ｗｈｉｔｅ）ＯＹ−Ｄ−７１９２（オ
パドライホワイトは商標である）０．３５０ｋｇを秤量
し、そして精製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっ
くりと添加した。３０分間混合を続けた。コーティング
していない錠剤１０ｋｇを秤量し、アクセラ−コタ内に
置いた。コーティングが完了するまで、１分当たり３０
〜７０ｇの速度で、錠剤上にコーティングを吹きつけ
た。上記したように調製したペレットの溶出速度を、粒
状物と混合するに先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバス
ケット法に記載の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩
緩衝液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセ
ンナトリウムを、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎ
ｍで定量的に測定した。 溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：
【００２３】
【実施例２】ナプロキセンナトリウム（１５．４ｋ
ｇ）、クエン酸（４．４ｋｇ）およびタルク（０．２０
０ｋｇ）をブレンドしそして粉砕機にかけて、均質粉末
を得るために、適当なメッシュスクリーンを通した。こ
の粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ グラニュ
レーターまたはグラットを用いまたイソプロパノール中
１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液を用
いて球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ７０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＬ ２０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（４０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．２５ｇであっ
た。以下に与えられた溶出分布を達成するために、十分
な量の膜溶液およびタルクをコアー２０．００ｋｇに適
用した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾
燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。
ｇ）、クエン酸（４．４ｋｇ）およびタルク（０．２０
０ｋｇ）をブレンドしそして粉砕機にかけて、均質粉末
を得るために、適当なメッシュスクリーンを通した。こ
の粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ グラニュ
レーターまたはグラットを用いまたイソプロパノール中
１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液を用
いて球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ７０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＬ ２０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（４０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．２５ｇであっ
た。以下に与えられた溶出分布を達成するために、十分
な量の膜溶液およびタルクをコアー２０．００ｋｇに適
用した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾
燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。
【００２４】ナプロキセンナトリウム（９．７００ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．３０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（２．７
４５ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによ
って調製した。均一な素材が生成するまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（２４ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（６．
４ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ４．６３ｋｇ クロスポビドン ０．７６ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１９ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．７６ｋｇ とブレンドし、そして圧縮してコーティングしていない
錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標効力を確保
するために、上記量においてわずかの調整をなしてもよ
い。
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．３０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（２．７
４５ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによ
って調製した。均一な素材が生成するまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（２４ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（６．
４ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ４．６３ｋｇ クロスポビドン ０．７６ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１９ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．７６ｋｇ とブレンドし、そして圧縮してコーティングしていない
錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標効力を確保
するために、上記量においてわずかの調整をなしてもよ
い。
【００２５】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするためには、オパドライホワイトＯ
Ｙ−Ｄ−７１９２ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精
製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加し
た。３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠
剤１０ｋｇを秤量し、アクセラ−コタ内に置いた。コー
ティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの速
度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよう
に調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合するに
先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載の
方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７５
ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウムを、
紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測定
した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：
で被覆した。そうするためには、オパドライホワイトＯ
Ｙ−Ｄ−７１９２ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精
製水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加し
た。３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠
剤１０ｋｇを秤量し、アクセラ−コタ内に置いた。コー
ティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの速
度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよう
に調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合するに
先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載の
方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７５
ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウムを、
紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測定
した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：
【００２６】
【実施例３】ナプロキセンナトリウム（２５ｋｇ）、ク
エン酸（７．１４１ｋｇ）およびタルク（０．３２５ｋ
ｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質粉末を
得るために適当なメッシュスクリーンを通した。この粉
末ブレンドを２つの部分に分割し、フロインド・シー・
エフ グラニュレーターまたはグラットを用いまたイソ
プロパノール中１２．５％ユードラギットＲＳのコーテ
ィング溶液を用いて球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ７５重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ ２５重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（１０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．０６ｇであっ
た。以下に与えられる溶出分布を達成するために十分な
量の膜溶液およびタルクをコアー３３．４ｋｇに適用し
た。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾燥
し、全ての溶媒を蒸発せしめた。
エン酸（７．１４１ｋｇ）およびタルク（０．３２５ｋ
ｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質粉末を
得るために適当なメッシュスクリーンを通した。この粉
末ブレンドを２つの部分に分割し、フロインド・シー・
エフ グラニュレーターまたはグラットを用いまたイソ
プロパノール中１２．５％ユードラギットＲＳのコーテ
ィング溶液を用いて球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ７５重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ ２５重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（１０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．０６ｇであっ
た。以下に与えられる溶出分布を達成するために十分な
量の膜溶液およびタルクをコアー３３．４ｋｇに適用し
た。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾燥
し、全ての溶媒を蒸発せしめた。
【００２７】ナプロキセンナトリウム（１９．４００ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．６０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（１．５
２９ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによ
って調製した。均一な素材が生成するまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（２５ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（７．
８５ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ６．００ｋｇ クロスポビドン ０．８１５ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２００ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．８１５ｋｇ とブレンドし、そして圧縮してコーティングしていない
錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標錠剤効力を
確保するために、上記量においてわずかの調整をなして
もよい。
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．６０
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（１．５
２９ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによ
って調製した。均一な素材が生成するまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（２５ｋｇ）およびナプロキセン粒状物（７．
８５ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ６．００ｋｇ クロスポビドン ０．８１５ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２００ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．８１５ｋｇ とブレンドし、そして圧縮してコーティングしていない
錠剤とした。ナプロキセン５００ｍｇの目標錠剤効力を
確保するために、上記量においてわずかの調整をなして
もよい。
【００２８】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−９４００ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製水
１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加した。
３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠剤１
０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウム
を、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に
測定した。溶出速度は次の通りであった： ４ ６１．５コーティングさ
れた錠剤の溶出速度を試験し、測定したところ次の通り
であった：
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−９４００ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製水
１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加した。
３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠剤１
０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウム
を、紫外分光測光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に
測定した。溶出速度は次の通りであった： ４ ６１．５コーティングさ
れた錠剤の溶出速度を試験し、測定したところ次の通り
であった：
【００２９】
【実施例４】ナプロキセン酸（５０ｋｇ）、クエン酸
（１５．６４ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．０
７１ｋｇ）およびタルク（０．５００ｋｇ）をブレンド
し、そして粉砕機にかけて、均質粉末を得るために適当
なメッシュスクリーンを通した。この粉末ブレンドを、
フロインド・シー・エフ グラニュレーターまたはグラ
ットを用いまたイソプロパノール中１２．５％ユードラ
ギットＲＳのコーティング溶液を用いて球状コアーに層
状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ９０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（２０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．１２５ｇであ
った。以下に与えられる溶出分布を達成するために十分
な量の膜溶液およびタルクを、コアー６６．２２ｋｇに
適用した。
（１５．６４ｋｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（０．０
７１ｋｇ）およびタルク（０．５００ｋｇ）をブレンド
し、そして粉砕機にかけて、均質粉末を得るために適当
なメッシュスクリーンを通した。この粉末ブレンドを、
フロインド・シー・エフ グラニュレーターまたはグラ
ットを用いまたイソプロパノール中１２．５％ユードラ
ギットＲＳのコーティング溶液を用いて球状コアーに層
状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ９０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（２０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タル
クの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．１２５ｇであ
った。以下に与えられる溶出分布を達成するために十分
な量の膜溶液およびタルクを、コアー６６．２２ｋｇに
適用した。
【００３０】溶出試験を行うのに先立って、完成ペレッ
トを乾燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。ペレットの溶
出速度を、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載の
方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７５
ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンを、紫外分光測
光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測定した。溶出
速度は次の通りであった：
トを乾燥し、全ての溶媒を蒸発せしめた。ペレットの溶
出速度を、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載の
方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７５
ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンを、紫外分光測
光法を使用して、３３１ｎｍで定量的に測定した。溶出
速度は次の通りであった：
【００３１】
【実施例５】実施例１に従って、ナプロキセンコアーを
調製した。次いで、 水中３０％ユードラギットＲＳ ３０重量部 水中３０％ユードラギットＲＬ ６重量部 タルク ６重量部 水 ５０重量部 の懸濁液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用
した。残りの８重量部は、アセチルクエン酸トリブチ
ル、すなわち可塑剤およびシメチコン、すなわち消泡剤
の９：１混合物によって構成されている。次の所望の放
出速度を達成するのに十分な量の膜溶液を適用した。
調製した。次いで、 水中３０％ユードラギットＲＳ ３０重量部 水中３０％ユードラギットＲＬ ６重量部 タルク ６重量部 水 ５０重量部 の懸濁液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用
した。残りの８重量部は、アセチルクエン酸トリブチ
ル、すなわち可塑剤およびシメチコン、すなわち消泡剤
の９：１混合物によって構成されている。次の所望の放
出速度を達成するのに十分な量の膜溶液を適用した。
【００３２】
【実施例６】実施例３に従って、ナプロキセンコアーを
調製した。次いで、 水中３０％ユードラギットＲＳ ４０重量部 水中３０％ユードラギットＲＬ ２重量部 タルク ６重量部 水 ５０重量部 の懸濁液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用
した。残りの２重量部は、アセチルクエン酸トリブチ
ル、すなわち可塑剤およびシメチコン、すなわち消泡剤
の９：１混合物によって構成されていた。次の所望の放
出速度を達成するのに十分な量の膜溶液を適用した：
調製した。次いで、 水中３０％ユードラギットＲＳ ４０重量部 水中３０％ユードラギットＲＬ ２重量部 タルク ６重量部 水 ５０重量部 の懸濁液を吹きつけることによって、コアーに膜を適用
した。残りの２重量部は、アセチルクエン酸トリブチ
ル、すなわち可塑剤およびシメチコン、すなわち消泡剤
の９：１混合物によって構成されていた。次の所望の放
出速度を達成するのに十分な量の膜溶液を適用した：
【００３３】
【実施例７】ナプロキセンナトリウム（３０．０ｋ
ｇ）、クエン酸（５．００ｋｇ）およびタルク（０．４
００ｋｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質
粉末を得るために適当なメッシュスクリーンを通した。
この粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ グラニ
ュレーターまたはグラットを用いまたイソプロパノール
中１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液を
用いて、球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ８５重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １５重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法で、タル
ク（４０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タ
ルクの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．２５ｇであ
った。以下に与えられる溶出分布を達成するのに十分な
量の膜溶液およびタルクを、コアー３５．４ｋｇに適用
した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾燥
し、全ての溶媒を蒸発せしめた。
ｇ）、クエン酸（５．００ｋｇ）およびタルク（０．４
００ｋｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均質
粉末を得るために適当なメッシュスクリーンを通した。
この粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ グラニ
ュレーターまたはグラットを用いまたイソプロパノール
中１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶液を
用いて、球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ８５重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １５重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法で、タル
ク（４０重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タ
ルクの比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．２５ｇであ
った。以下に与えられる溶出分布を達成するのに十分な
量の膜溶液およびタルクを、コアー３５．４ｋｇに適用
した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾燥
し、全ての溶媒を蒸発せしめた。
【００３４】ナプロキセンナトリウム（１４．５５０ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．４５
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（４．１
１６ｋｇ）を撹拌しながらゆっくり添加することによっ
て調製した。均一な素材が生成されるまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（３５．０ｋｇ）およびナプロキセン粒状物
（８．１０ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ８．３４６ｋｇ クロスポビドン １．０７７ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２７０ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ １．０７７ｋｇ とブレンドし、そして圧縮して、コーティングしていな
い錠剤にした。ナプロキセン７５０ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．４５
０ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（４．１
１６ｋｇ）を撹拌しながらゆっくり添加することによっ
て調製した。均一な素材が生成されるまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥した。次いで、乾燥した粒状物を、振動グラニ
ュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウムの
ペレット（３５．０ｋｇ）およびナプロキセン粒状物
（８．１０ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ８．３４６ｋｇ クロスポビドン １．０７７ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．２７０ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ １．０７７ｋｇ とブレンドし、そして圧縮して、コーティングしていな
い錠剤にした。ナプロキセン７５０ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。
【００３５】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−９４００ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製水
１．４００ｋｇに、撹拌しながらゆっくりと添加した。
３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠剤１
０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウム
を、紫外分光測光法を用いて、３３１ｎｍで定量的に測
定した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−９４００ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製水
１．４００ｋｇに、撹拌しながらゆっくりと添加した。
３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠剤１
０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置いた。コ
ーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７０ｇの
速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記したよ
うに調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混合する
に先立って、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウム
を、紫外分光測光法を用いて、３３１ｎｍで定量的に測
定した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験し、測定した
ところ次の通りであった：
【００３６】
【実施例８】ナプロキセンナトリウム（２２．５ｋ
ｇ）、クエン酸（１．１２５ｋｇ）およびタルク（０．
２５１ｋｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均
質粉末を得るために適当なメッシュスクリーンを通し
た。この粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ グ
ラニュレーターまたはグラットを用いまたイソプロパノ
ール中１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶
液を用いて、球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ７０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＬ ２０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（５重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タルク
の比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．０３ｇであっ
た。以下に与えられる溶出分布を達成するために十分な
量の膜溶液およびタルクを、コアー１２．４８ｋｇに適
用した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾
燥し、溶媒を全て蒸発せしめた。
ｇ）、クエン酸（１．１２５ｋｇ）およびタルク（０．
２５１ｋｇ）をブレンドし、そして粉砕機にかけて、均
質粉末を得るために適当なメッシュスクリーンを通し
た。この粉末ブレンドを、フロインド・シー・エフ グ
ラニュレーターまたはグラットを用いまたイソプロパノ
ール中１２．５％ユードラギットＲＳのコーティング溶
液を用いて、球状コアーに層状化した。次いで、 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＳ ７０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＲＬ １０重量部 アセトン／イソプロパノール４０：６０中の １２．５％ユードラギットＬ ２０重量部 イソプロパノール １００重量部 からなる溶液を吹きつけることによって、コアーに膜を
適用し、また同時にしかし別々に、慣用の方法でタルク
（５重量部）を振りかけた。適用された膜溶液対タルク
の比率は、膜溶液１ｇ当たりタルク０．０３ｇであっ
た。以下に与えられる溶出分布を達成するために十分な
量の膜溶液およびタルクを、コアー１２．４８ｋｇに適
用した。溶出試験を行うに先立って、完成ペレットを乾
燥し、溶媒を全て蒸発せしめた。
【００３７】ナプロキセンナトリウム（１４．５５ｋ
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．４５
ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（１．１４
７ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによっ
て調製した。均一な素材が生成されるまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥せしめた。次いで、乾燥した粒状物を、振動グ
ラニュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウ
ムのペレット（１２．０ｋｇ）およびナプロキセン粒状
物（３．９８６ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ２．３２ｋｇ クロスポビドン ０．５８ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１０ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．３８ｋｇ とブレンドし、そして圧縮して、コーティングしていな
い錠剤とした。ナプロキセン７５０ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。
ｇ）およびポリビニルピロリドン（Ｋ３０）（０．４５
ｋｇ）の湿った粒状物を、イソプロパノール（１．１４
７ｋｇ）を混合しながらゆっくりと添加することによっ
て調製した。均一な素材が生成されるまで、混合を続け
た。粒状物を、４５℃以上の温度で１２時間の最低時間
の間乾燥せしめた。次いで、乾燥した粒状物を、振動グ
ラニュレーターを通過せしめた。ナプロキセンナトリウ
ムのペレット（１２．０ｋｇ）およびナプロキセン粒状
物（３．９８６ｋｇ）を、追加の錠剤用賦形剤： 微結晶セルロース ２．３２ｋｇ クロスポビドン ０．５８ｋｇ ステアリン酸マグネシウム ０．１０ｋｇ ＰＶＰ Ｋ３０ ０．３８ｋｇ とブレンドし、そして圧縮して、コーティングしていな
い錠剤とした。ナプロキセン７５０ｍｇの目標錠剤効力
を確保するために、上記量においてわずかの調整をなし
てもよい。
【００３８】ナプロキセン錠剤を、水性フィルムコート
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−Ｄ−７１９２ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製
水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加し
た。３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠
剤１０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置い
た。コーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７
０ｇの速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記
したように調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混
合する前に、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウム
を、紫外分光測光法を用いて、３３１ｎｍで定量的に測
定した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験しそして測定
したところ、次の通りであった：
で被覆した。そうするために、オパドライホワイトＯＹ
−Ｄ−７１９２ ０．３５０ｋｇを秤量し、そして精製
水１．４００ｋｇに、混合しながらゆっくりと添加し
た。３０分間混合を続けた。コーティングしていない錠
剤１０ｋｇを秤量し、そしてアクセラ−コタ内に置い
た。コーティングが完了するまで、１分当たり３０〜７
０ｇの速度で、コーティングを錠剤に吹きつけた。上記
したように調製したペレットの溶出速度を、粒状物と混
合する前に、米国薬局方ＸＸＩＩのバスケット法に記載
の方法によって、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液中で、７
５ｒ．ｐ．ｍ．で試験した。ナプロキセンナトリウム
を、紫外分光測光法を用いて、３３１ｎｍで定量的に測
定した。溶出速度は次の通りであった： コーティングされた錠剤の溶出速度を試験しそして測定
したところ、次の通りであった：
【００３９】ナプロキセン配合物についての薬理学上の
データ 生体内効能（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）： 実施例１のナプロキセン配合物についての薬理学上のデ
ータ、実施例１で調製されたナプロキセン配合物を、定
常状態の条件下、生体内で評価した。定常状態の研究
を、１８人の健康な男性ボランティアについて、実施例
１の配合物を、選ばれた対照製品、すなわち通常の即座
放出性錠剤と比較して行なった。実施例１の配合物を、
ナプロキセン１，０００ｍｇの錠剤にした単回投与量と
して、第１〜７日目の０時間に投与し、一方１日２回投
与されるシンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）製の商業的に入
手可能なナプロキセン配合物である対照ナプロシン（Ｎ
ａｐｒｏｓｙｎ）（Ｎ）を、単回５００ｍｇ錠剤とし
て、第１〜７日目に０および１２時間に投与し、そして
１日３乃至４回投与されるシンテックス製の商業上入手
可能なナプロキセンナトリウム配合物である対照シンフ
レックス（Ｓｙｎｆｌｅｘ）（Ｓ）を、単回２５０ｍｇ
投与量として、第１〜７日目に０、６、１２および１８
時間に投与した。血漿を２４時間までサンプリングし、
そして平均結果を計算して、表にした。その結果は添付
図中で例証される。後者の図において、曲線ａ）は、実
施例１に従って調製されたナプロキセン配合物に対応
し；曲線ｂ）は、対照（Ｎ）に対応し；そして曲線ｃ）
は、対照（Ｓ）に対応する。表１に示されたデータは第
７日目のサンプリングからのものである。
データ 生体内効能（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ）： 実施例１のナプロキセン配合物についての薬理学上のデ
ータ、実施例１で調製されたナプロキセン配合物を、定
常状態の条件下、生体内で評価した。定常状態の研究
を、１８人の健康な男性ボランティアについて、実施例
１の配合物を、選ばれた対照製品、すなわち通常の即座
放出性錠剤と比較して行なった。実施例１の配合物を、
ナプロキセン１，０００ｍｇの錠剤にした単回投与量と
して、第１〜７日目の０時間に投与し、一方１日２回投
与されるシンテックス（Ｓｙｎｔｅｘ）製の商業的に入
手可能なナプロキセン配合物である対照ナプロシン（Ｎ
ａｐｒｏｓｙｎ）（Ｎ）を、単回５００ｍｇ錠剤とし
て、第１〜７日目に０および１２時間に投与し、そして
１日３乃至４回投与されるシンテックス製の商業上入手
可能なナプロキセンナトリウム配合物である対照シンフ
レックス（Ｓｙｎｆｌｅｘ）（Ｓ）を、単回２５０ｍｇ
投与量として、第１〜７日目に０、６、１２および１８
時間に投与した。血漿を２４時間までサンプリングし、
そして平均結果を計算して、表にした。その結果は添付
図中で例証される。後者の図において、曲線ａ）は、実
施例１に従って調製されたナプロキセン配合物に対応
し；曲線ｂ）は、対照（Ｎ）に対応し；そして曲線ｃ）
は、対照（Ｓ）に対応する。表１に示されたデータは第
７日目のサンプリングからのものである。
【００４０】
【００４１】通常の即座放出錠剤（対照ＮおよびＳ）に
対する実施例１の配合物の上記生体内比較の結果は、実
施例１の配合物が対照Ｎと生体当量（ｂｉｏｅｑｕｉｖ
ａｌｅｎｔ）（９９．２８％）でありまた対照Ｓと生体
当量（９５．４６％）であることを示している。実施例
１および対照Ｓの配合物は両方とも、ナプロキセンのナ
トリウム塩を使用しているが、対照Ｎの配合物はナプロ
キセンの遊離酸形を使用している。一般に、ナプロキセ
ンをそのナトリウム塩として投与した後のピーク血漿中
濃度は、ナプロキセンをその遊離酸として投与した後の
濃度よりも高くかつより急速に達成され、かくしてナト
リウム塩が、よりしばしば投薬する生活規制（１日３〜
４回）に対して鎮痛剤として通常の形で使用される。
対する実施例１の配合物の上記生体内比較の結果は、実
施例１の配合物が対照Ｎと生体当量（ｂｉｏｅｑｕｉｖ
ａｌｅｎｔ）（９９．２８％）でありまた対照Ｓと生体
当量（９５．４６％）であることを示している。実施例
１および対照Ｓの配合物は両方とも、ナプロキセンのナ
トリウム塩を使用しているが、対照Ｎの配合物はナプロ
キセンの遊離酸形を使用している。一般に、ナプロキセ
ンをそのナトリウム塩として投与した後のピーク血漿中
濃度は、ナプロキセンをその遊離酸として投与した後の
濃度よりも高くかつより急速に達成され、かくしてナト
リウム塩が、よりしばしば投薬する生活規制（１日３〜
４回）に対して鎮痛剤として通常の形で使用される。
【００４２】本発明の配合物のＴｍａｘ値である５．０
時間は、対照ＮのＴｍａｘ値である１．３６時間よりも
有意に長く、かくして、継続した鎮痛作用および抗炎症
作用のために重要なナプロキセン血漿中濃度を投与後２
４時間まで維持することによって、本配合物の改良され
た適性を明らかに示していた。さらに、実施例１の配合
物は、延長された平均血漿分布を、所望の治療上の血漿
中ナプロキセン濃度３０〜６０μｇ／ｍｌの範囲内でタ
イムカバー（ｔｉｍｅ ｃｏｖｅｒ）の適切な持続期間
と共に示していた。また、実施例１の生成物の平均Ｃｍ
ａｘ値は、対照（複数）のＣｍａｘ値と近く、実施例１
の持続放出特性が配合物の投与後に達成される最大血漿
中濃度に悪影響を及ぼさなかったことを示していた。胃
の我慢可能性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）に対する質
問表が、研究の毎日について各被検者によって完成され
た。その結果は、実施例１に従って調製した配合物につ
いての胃腸への悪影響が、対照ＮまたはＳによって記録
されたものと比較した場合に、４７％の減少を示してい
た。
時間は、対照ＮのＴｍａｘ値である１．３６時間よりも
有意に長く、かくして、継続した鎮痛作用および抗炎症
作用のために重要なナプロキセン血漿中濃度を投与後２
４時間まで維持することによって、本配合物の改良され
た適性を明らかに示していた。さらに、実施例１の配合
物は、延長された平均血漿分布を、所望の治療上の血漿
中ナプロキセン濃度３０〜６０μｇ／ｍｌの範囲内でタ
イムカバー（ｔｉｍｅ ｃｏｖｅｒ）の適切な持続期間
と共に示していた。また、実施例１の生成物の平均Ｃｍ
ａｘ値は、対照（複数）のＣｍａｘ値と近く、実施例１
の持続放出特性が配合物の投与後に達成される最大血漿
中濃度に悪影響を及ぼさなかったことを示していた。胃
の我慢可能性（ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ）に対する質
問表が、研究の毎日について各被検者によって完成され
た。その結果は、実施例１に従って調製した配合物につ
いての胃腸への悪影響が、対照ＮまたはＳによって記録
されたものと比較した場合に、４７％の減少を示してい
た。
【００４３】本発明に従ったナプロキセン配合物の臨床
上の効能を、骨関節炎の患者で評価した。骨関節炎にお
いては、炎症が症候学の一部であるかもしれないけれど
も、ＮＳＡＩＤがそれらの抗炎症作用よりもむしろそれ
らの鎮痛作用のために主として使用されている。本発明
の配合物を評価するために、骨関節炎の患者における二
重盲二重偽薬管理研究において、実施例１の配合物をナ
プロシンと比較した。両方のナプロキセン配合物の効能
は、視覚アナログスケール（ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａ
ｌｅ）で患者が評価する疼痛の度合によって示されそし
て４点言語評価スケールで等級をつけられた。さらに、
ナプロキセン血漿中濃度について血液試料を分析し、そ
して任意の悪影響を記録した。胃腸の我慢可能性につい
ての質問表が、各治療期間の終りに各ボランティアによ
って完成された。要するに、臨床上の効能の点からみる
と、本発明に従うナプロキセン配合物は、対照と同様で
ありまたより少ない胃腸の病訴および不利な結果の点か
らみると、対照よりも優れており、かくして、商業的に
入手可能な対照製品と比較した場合、本発明の多数微粒
子の配合物の安全性および利点が明らかに示された。
上の効能を、骨関節炎の患者で評価した。骨関節炎にお
いては、炎症が症候学の一部であるかもしれないけれど
も、ＮＳＡＩＤがそれらの抗炎症作用よりもむしろそれ
らの鎮痛作用のために主として使用されている。本発明
の配合物を評価するために、骨関節炎の患者における二
重盲二重偽薬管理研究において、実施例１の配合物をナ
プロシンと比較した。両方のナプロキセン配合物の効能
は、視覚アナログスケール（ａｎａｌｏｇｕｅ ｓｃａ
ｌｅ）で患者が評価する疼痛の度合によって示されそし
て４点言語評価スケールで等級をつけられた。さらに、
ナプロキセン血漿中濃度について血液試料を分析し、そ
して任意の悪影響を記録した。胃腸の我慢可能性につい
ての質問表が、各治療期間の終りに各ボランティアによ
って完成された。要するに、臨床上の効能の点からみる
と、本発明に従うナプロキセン配合物は、対照と同様で
ありまたより少ない胃腸の病訴および不利な結果の点か
らみると、対照よりも優れており、かくして、商業的に
入手可能な対照製品と比較した場合、本発明の多数微粒
子の配合物の安全性および利点が明らかに示された。
【図１】２種の対照ナプロキセン配合物に対する本発明
によるナプロキセン配合物についての、平均血漿中濃度
（μｇ／ｍｌ）対時間（時間）のグラフである。
によるナプロキセン配合物についての、平均血漿中濃度
（μｇ／ｍｌ）対時間（時間）のグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 (72)発明者 セイマス マリガン アイルランド カウンテイ ウエストミ ース アスロン グラソン ”ベノウ ン”（番地なし) (56)参考文献 特開 昭63−54316（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/192 A61K 9/14 A61K 9/20 A61K 9/26 A61K 47/30 A61P 29/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＥＭＢＡＳＥ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】 １日１回基準で経口投与するためのナプ
ロキセン配合物であって、多数微粒子のペレット形に配
合されているナプロキセンの第一部分を含み、各ペレッ
トは多層膜に取り囲まれたナプロキセンまたはその製薬
上許容されうる塩のコアを有し、該膜は製薬上許容され
うる皮膜形成性の水不溶性ポリマーの大割合および所望
により製薬上許容されうる皮膜形成性の水溶性ポリマー
の少割合を有しており、該多数微粒子形態は、１日１回
基準でそれぞれの日に投与した場合に実質的に２４時間
にわたって治療上有効な血中濃度を維持するような速度
で薬剤を放出するために有効なものであり、そして所望
により、比較的即時の治療応答を得るために投与の後に
即座に薬物を放出するように配合されている該ナプロキ
センの第二部分を含むことを特徴とする、１日１回基準
で経口投与するためのナプロキセン配合物。 - 【請求項２】 該第一部分がペレット形であり、該ペレ
ットが、有機酸と組み合わさったナプロキセンまたはそ
の製薬上許容されうる塩のコアであって、ナプロキセン
成分および有機酸が２０：１乃至１：１の比で存在して
いるようなコアと、該コアを取り囲んでいる多層膜であ
って、製薬上許容されうる皮膜形成性の水不溶性ポリマ
ーの大割合および所望により製薬上許容されうる皮膜形
成性の水溶性ポリマーの少割合を含有している多層膜と
を含み、該膜中の層の数および該水溶性ポリマー対該水
不溶性ポリマーの比が、それぞれの毎日の経口投与の後
２４時間の期間にわたって治療上有効な血中濃度でナプ
ロキセンの制御された吸収を可能にする速度で該ペレッ
トから該ナプロキセンの放出させるのに有効なものであ
ることを特徴とする、請求項１に記載のナプロキセン配
合物。 - 【請求項３】 ペレットが、米国薬局方ＸＸＩＩに従っ
たタイプ１の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリ
ン酸塩緩衝液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．でin vitro測定を
した時に、以下の溶出パターン： ａ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の０乃至５０％が放出されること： ｂ） 該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセン
の２０乃至７０％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の５０％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
速度を有していることを特徴とする、請求項２に記載の
ナプロキセン配合物。 - 【請求項４】 ペレットが、米国薬局方ＸＸＩＩに従っ
たタイプ２の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．４のリ
ン酸塩緩衝液中で、５０ｒ．ｐ．ｍ．でin vitro測定を
した時に、以下の溶出パターン： ａ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の２０乃至７０％が放出されること： ｂ） 該装置内での２時間後の測定で、全ナプロキセン
の５０％以上が放出されること：そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の７５％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
速度を有していることを特徴とする、請求項２に記載の
ナプロキセン配合物。 - 【請求項５】 コアがナプロキセンあるいはその製薬上
許容されうる塩および付随する有機酸とをポリマー材料
中に埋め込まれて含むことを特徴とする、請求項２ない
し４のいずれか１項に記載のナプロキセン配合物。 - 【請求項６】 ポリマー材料が水に不溶であるかまたは
ナプロキセンおよび水に対してわずかに透過性である、
請求項５に記載のナプロキセン配合物。 - 【請求項７】 コアが、 ａ） ナプロキセンまたはその製薬上許容されうる塩お
よびアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸及び酒石酸から選ばれた有機酸
を含有している粉末混合物；ならびに ｂ） 製薬上許容されうる水溶性ポリマーの一定割合お
よび製薬上許容されうる水不溶性ポリマーの一定割合を
含有しているポリマー材料を有してなり、 該コアが、該粉末混合物および該ポリマー材料の一方を
他方の上に重ねた層を含み、そして該ポリマー材料が、
該粉末混合物の全てが該コア中にコートされることを確
保するのに有効な量で存在していることを特徴とする、
請求項１ないし６のいずれか１項に記載のナプロキセン
配合物。 - 【請求項８】 膜の水不溶性ポリマーが、エチルセルロ
ース、酢酸セルロース、プロピオン酸セルロース（低分
子量、中位分子量または高分子量）、酢酸プロピオン酸
セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸フタル酸セルロ
ース、セルロース三酢酸、ポリ（メタクリル酸メチ
ル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル
酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ
（メタクリル酸へキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデ
シル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタク
リル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ
（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブ
チル）、ポリ（アクリル酸オクタデシル）、ポリ（エチ
レン）、低密度ポリ（エチレン）、高密度ポリ（エチレ
ン）、ポリ（プロピレン）、ポリ（エチレンオキサイ
ド）、ポリ（エチレンテレフタレート）、ポリ（ビニル
イソブチルエーテル）、ポリ（酢酸ビニル）、ポリ（塩
化ビニル）もしくはポリウレタンまたはそれらの混合物
から、またはセラック、キトサン、杜松ゴム（gumjunip
er）またはそれらの混合物から選択される天然に存在す
るポリマーから選ばれることを特徴とする、請求項２な
いし７のいずれか１項に記載のナプロキセン配合物。 - 【請求項９】 膜の水溶性ポリマーが、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、寒天、カラギーナン、キ
サンタン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースもしく
はポリエチレングリコールまたはそれらの混合物から選
ばれることを特徴とする、請求項２ないし８のいずれか
１項に記載のナプロキセン配合物。 - 【請求項１０】 膜の水不溶性ポリマーが、ナプロキセ
ンおよび水に対してわずかに透過性であるポリマーの一
定割合によって適宜置きかえられまた膜の水溶性ポリマ
ーが、ナプロキセンおよび水に対して自由に透過性であ
るポリマーの一定割合によって置きかえられていること
を特徴とする、請求項２ないし８のいずれか１項に記載
のナプロキセン配合物。 - 【請求項１１】 請求項２ないし１０のいずれか１項に
記載のペレットを含むことを特徴としてなる経口投与用
の吸収の制御されたナプロキセン配合物であって、それ
ぞれの１日ごとの経口投与の後に２４時間の期間にわた
って治療上有効な血中濃度と共に鎮痛上有効な血中濃度
の即座の達成を確保するのに十分な量のナプロキセン急
速放出形を含むことを特徴とする配合物。 - 【請求項１２】 米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ１
の溶解バスケット装置内で、ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝
液中で、７５ｒ．ｐ．ｍ．で測定した時に、以下の溶出
パターン： ａ） 該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロキ
センの１５乃至５０％が放出されること； ｂ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の２５乃至７５％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の６５％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
速度を有していることを特徴とする、請求項１１に記載
の吸収の制御されたナプロキセン配合物。 - 【請求項１３】 米国薬局方ＸＸＩＩに従ったタイプ２
の溶解パドル装置内で、ｐＨ７．４のリン酸塩緩衝液中
で、５０ｒ．ｐ．ｍ．でin vitro測定をした時に、以下
の溶出パターン： ａ） 該装置内での０．５時間後の測定で、全ナプロキ
センの２５乃至６０％が放出されること； ｂ） 該装置内での１時間後の測定で、全ナプロキセン
の３５乃至７５％が放出されること；そして ｃ） 該装置内での４時間後の測定で、全ナプロキセン
の６５％以上が放出されることに実質的に相応する溶出
速度を有していることを特徴とする、請求項１１に記載
の吸収の制御されたナプロキセン配合物。 - 【請求項１４】 請求項１から１３のいずれか１項に記
載の配合物を含む、カプセルあるいは錠剤。
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