JP2637981B2 - 吸収制御薬剤組成物 - Google Patents
吸収制御薬剤組成物Info
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- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明な、経口投与用のベラパミルペレット製剤なら
びに生体内でのベラパミル吸収の制御を達成することを
可能にするベラパミル含有製剤の調整の際の使用に関す
る。本発明は、特に、１日１度の投与に適したベラパミ
ル製剤に関する。
びに生体内でのベラパミル吸収の制御を達成することを
可能にするベラパミル含有製剤の調整の際の使用に関す
る。本発明は、特に、１日１度の投与に適したベラパミ
ル製剤に関する。
ベラパミル（δ−〔Ｎ−（3,4−ジメトキシフェネチ
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕−α−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）−α−（イソプロピルバレロニトリル）は、心
筋層の酸素要求量を減じかつ末梢抵抗を減らすことによ
り心臓の作業負荷をも減じる。ベラパミル塩酸塩は、容
態の重さにより口腔によって１日３度40乃至80mgの投与
量で、努力狂心症（angina of effort）の予防および治
療に使用される。ベラパミル塩酸塩はまた、経口療法に
応答しない重たい努力狭心症において１日３度まで5mg
の投与量で緩慢静脈内注射によっても使用される。ベラ
パミルはまた、高血圧症の治療にも使用される。ベラパ
ミル塩酸塩は“コーディロックス（Cordilox）”なる商
標のもとで、2.5mg/ml含有注射剤の2mlアンプル（静脈
内投与として）としてまた40mgの錠剤として販売されて
いる。
ル）−Ｎ−メチルアミノ〕−α−（3,4−ジメトキシフ
ェニル）−α−（イソプロピルバレロニトリル）は、心
筋層の酸素要求量を減じかつ末梢抵抗を減らすことによ
り心臓の作業負荷をも減じる。ベラパミル塩酸塩は、容
態の重さにより口腔によって１日３度40乃至80mgの投与
量で、努力狂心症（angina of effort）の予防および治
療に使用される。ベラパミル塩酸塩はまた、経口療法に
応答しない重たい努力狭心症において１日３度まで5mg
の投与量で緩慢静脈内注射によっても使用される。ベラ
パミルはまた、高血圧症の治療にも使用される。ベラパ
ミル塩酸塩は“コーディロックス（Cordilox）”なる商
標のもとで、2.5mg/ml含有注射剤の2mlアンプル（静脈
内投与として）としてまた40mgの錠剤として販売されて
いる。
EP−Ａ−O063266には、ベラパミルの持続放出形が記
載されており、投与頻度が１日１度または２度まで減ら
すことが可能であると述べられている。製剤には1:0.6
〜1:6の比でベラパミルの急速放出形およびベラパミル
の持続（緩慢）放出形が含まれている。EP−Ａ−O06326
6の明細書には、投与後の生体内血漿中濃度レベルを示
すデータはひとつも存在しない。
載されており、投与頻度が１日１度または２度まで減ら
すことが可能であると述べられている。製剤には1:0.6
〜1:6の比でベラパミルの急速放出形およびベラパミル
の持続（緩慢）放出形が含まれている。EP−Ａ−O06326
6の明細書には、投与後の生体内血漿中濃度レベルを示
すデータはひとつも存在しない。
本発明の目的は、患者に依存して実質的に変化のない
高度の吸収および投与後の長い期間の間持続されるベラ
パミルの充分な血漿中濃度を特徴とする１日１度の投与
に適したベラパミルの吸収制御形を提供することであ
る。
高度の吸収および投与後の長い期間の間持続されるベラ
パミルの充分な血漿中濃度を特徴とする１日１度の投与
に適したベラパミルの吸収制御形を提供することであ
る。
従って、本発明は、経口投与用のベラパミル含有吸収
制御ペレット製剤であって、該ペレットが、 （ｉ）（ａ）ベラパミルまたはその製薬的に受容可能な
塩とアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸から選ばれた有機
酸またはそれらの混合物とを含む粉末混合物と、 （ｂ）大割合の製薬的に受容可能な水溶性重合体および
任意に小割合の製薬的に受容可能な水不溶性重合体を含
んでいる高分子材料と のコアであって、 該粉末混合物と該高分子材料（polymericmaterial）
との、一方を他方の上に重ねた層からなり、かつ該高分
子材料が、該粉末混合物の総てを被覆して該コアにする
ことを確実にするのに有効な量で存在しているようなコ
ア；ならびに （ii）該コアを取り囲んでおりかつ大割合の製薬的に受
容可能な皮膜形成性の水不溶性重合体と小割合の製薬的
に受容可能な皮膜形成性の水溶性重合体とを含んでいる
多層膜であって、 該多層膜内の層の数および該水溶性重合体対該水不溶
性重合体の比率が、経口投与の後24時間の期間にわたっ
て該ベラパミルの吸収制御を可能にする速度であって、
生体内で測定されかつ６〜16時間のTmaxを有する速度
で、該ペレットからの該ベラパミルの放出を可能にする
のに有効であるものとする多層膜 を含んでなっているペレット製剤を提供する。
制御ペレット製剤であって、該ペレットが、 （ｉ）（ａ）ベラパミルまたはその製薬的に受容可能な
塩とアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸から選ばれた有機
酸またはそれらの混合物とを含む粉末混合物と、 （ｂ）大割合の製薬的に受容可能な水溶性重合体および
任意に小割合の製薬的に受容可能な水不溶性重合体を含
んでいる高分子材料と のコアであって、 該粉末混合物と該高分子材料（polymericmaterial）
との、一方を他方の上に重ねた層からなり、かつ該高分
子材料が、該粉末混合物の総てを被覆して該コアにする
ことを確実にするのに有効な量で存在しているようなコ
ア；ならびに （ii）該コアを取り囲んでおりかつ大割合の製薬的に受
容可能な皮膜形成性の水不溶性重合体と小割合の製薬的
に受容可能な皮膜形成性の水溶性重合体とを含んでいる
多層膜であって、 該多層膜内の層の数および該水溶性重合体対該水不溶
性重合体の比率が、経口投与の後24時間の期間にわたっ
て該ベラパミルの吸収制御を可能にする速度であって、
生体内で測定されかつ６〜16時間のTmaxを有する速度
で、該ペレットからの該ベラパミルの放出を可能にする
のに有効であるものとする多層膜 を含んでなっているペレット製剤を提供する。
好ましくは、本発明によるペレット製剤は、７〜10時
間の生体内Tmaxを有している。
間の生体内Tmaxを有している。
本発明はまた、経口投与用のベラパミル含有吸収制御
ペレット製剤であって、該ペレットが （ｉ）（ａ）ベラパミルまたはその製薬的に受容可能な
塩とアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸から選ばれた有機
酸またはそれらの混合物とを含む粉末混合物と、 （ｂ）大割合の製薬的に受容可能な水溶性重合体および
任意に小割合の製薬的に受容可能な水不溶性重合体を含
んでいる高分子材料と のコアであって、 該粉末混合物と該高分子材料との、一方を他方の上に
重ねた層からなり、かつ該高分子材料が、該粉末混合物
の総てを被覆して該コアにすることを確実にするのに有
効な量で存在しているようなコア；ならびに （ii）該コアを取り囲んでおりかつ大割合の製薬的に受
容可能な皮膜形成性の水不溶性重合体と小割合の製薬的
に受容可能な皮膜形成性の水溶性重合体とを含んでいる
多層膜であって、 該多層膜における層の数および該水溶性重合体対該水
不溶性重合体の比率が、経口投与後24時間の期間にわた
って該ベラパミルの吸収制御を可能にする速度であっ
て、米国薬局方X XIに従って37℃でバスケットアセンブ
リー内で測定した場合には、以下に述べるものすなわ
ち、 ａ）全ベラパミルの10〜25％が該アセンブリー内での１
時間後の測定で放出され； ｂ）全ベラパミルの20〜35％が該アセンブリー内での４
時間後の測定で放出され； ｃ）全ベラパミルの30〜60％が該アセンブリー内での合
計８時間後の測定で放出され； ｄ）全ベラパミルの50〜75％が該アセンブリー内での11
時間後の測定で放出され； そして ｅ）全ベラパミルの80％以上が該アセンブリー内での24
時間後の測定で放出されるものに実質的に対応する塩化
カリウム媒質内での該ペレットの溶解速度として生体外
で測定されるような速度で、該ペレットからの該ベラパ
ミルの放出を可能にするのに有効であるような多層膜 を含んでなっているペレット製剤も提供する。
ペレット製剤であって、該ペレットが （ｉ）（ａ）ベラパミルまたはその製薬的に受容可能な
塩とアジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸から選ばれた有機
酸またはそれらの混合物とを含む粉末混合物と、 （ｂ）大割合の製薬的に受容可能な水溶性重合体および
任意に小割合の製薬的に受容可能な水不溶性重合体を含
んでいる高分子材料と のコアであって、 該粉末混合物と該高分子材料との、一方を他方の上に
重ねた層からなり、かつ該高分子材料が、該粉末混合物
の総てを被覆して該コアにすることを確実にするのに有
効な量で存在しているようなコア；ならびに （ii）該コアを取り囲んでおりかつ大割合の製薬的に受
容可能な皮膜形成性の水不溶性重合体と小割合の製薬的
に受容可能な皮膜形成性の水溶性重合体とを含んでいる
多層膜であって、 該多層膜における層の数および該水溶性重合体対該水
不溶性重合体の比率が、経口投与後24時間の期間にわた
って該ベラパミルの吸収制御を可能にする速度であっ
て、米国薬局方X XIに従って37℃でバスケットアセンブ
リー内で測定した場合には、以下に述べるものすなわ
ち、 ａ）全ベラパミルの10〜25％が該アセンブリー内での１
時間後の測定で放出され； ｂ）全ベラパミルの20〜35％が該アセンブリー内での４
時間後の測定で放出され； ｃ）全ベラパミルの30〜60％が該アセンブリー内での合
計８時間後の測定で放出され； ｄ）全ベラパミルの50〜75％が該アセンブリー内での11
時間後の測定で放出され； そして ｅ）全ベラパミルの80％以上が該アセンブリー内での24
時間後の測定で放出されるものに実質的に対応する塩化
カリウム媒質内での該ペレットの溶解速度として生体外
で測定されるような速度で、該ペレットからの該ベラパ
ミルの放出を可能にするのに有効であるような多層膜 を含んでなっているペレット製剤も提供する。
さらに詳細には、塩化カリウム媒質は実施例１に規定
されたような媒質である。
されたような媒質である。
ベラパミルは、抗狭心症の（anti−anginal）治療に
おいて、ある理由または別の理由のために（例えば、し
かるべき時より遅く投薬するために、頻繁に投与して即
座に放出される通常の生成物から切替えるためにな
ど）、患者が狭心症の発作の発症の早い軽減のために有
効な治療上の血中濃度に急速に到達することを所要とす
るかもしれない場合に広範に使用される。
おいて、ある理由または別の理由のために（例えば、し
かるべき時より遅く投薬するために、頻繁に投与して即
座に放出される通常の生成物から切替えるためにな
ど）、患者が狭心症の発作の発症の早い軽減のために有
効な治療上の血中濃度に急速に到達することを所要とす
るかもしれない場合に広範に使用される。
従って、本発明はさらに、投与後１時間以内にベラパ
ミルの治療上有効な血中濃度に急速に到達することを確
実にするために、上記したようなペレットと、ベラパミ
ルの急速放出形のペレットであって、該多層膜を有して
いない上記したようなペレットからなる急速放出ペレッ
トとを混合した配合物からなる経口投与用の吸収制御ベ
ラパミル製剤で、実質的にpH依存性の溶解速度でありか
つ米国薬局方X XIに従って37℃でバスケットアセンブリ
ー内で測定した場合に以下の特性： ａ）全ベラパミルの10〜25％が該アセンブリー内での１
時間後の測定で放出され； ｂ）全ベラパミルの20〜35％が該アセンブリー内での４
時間後の測定で放出され； ｃ）全ベラパミルの30〜60％が該アセンブリー内での８
時間後の測定で放出され； ｄ）全ベラパミルの50〜75％が該アセンブリー内での11
時間後の測定で放出され； そして ｅ）全ベラパミルの80％以上が該アセンブリー内での24
時間後の測定で放出されること を有している溶解速度を持つ製剤を提供する。
ミルの治療上有効な血中濃度に急速に到達することを確
実にするために、上記したようなペレットと、ベラパミ
ルの急速放出形のペレットであって、該多層膜を有して
いない上記したようなペレットからなる急速放出ペレッ
トとを混合した配合物からなる経口投与用の吸収制御ベ
ラパミル製剤で、実質的にpH依存性の溶解速度でありか
つ米国薬局方X XIに従って37℃でバスケットアセンブリ
ー内で測定した場合に以下の特性： ａ）全ベラパミルの10〜25％が該アセンブリー内での１
時間後の測定で放出され； ｂ）全ベラパミルの20〜35％が該アセンブリー内での４
時間後の測定で放出され； ｃ）全ベラパミルの30〜60％が該アセンブリー内での８
時間後の測定で放出され； ｄ）全ベラパミルの50〜75％が該アセンブリー内での11
時間後の測定で放出され； そして ｅ）全ベラパミルの80％以上が該アセンブリー内での24
時間後の測定で放出されること を有している溶解速度を持つ製剤を提供する。
好ましくは、ベラパミルは、その製薬的に受容できる
塩の形で、より特別にはその塩酸塩の形である。
塩の形で、より特別にはその塩酸塩の形である。
ベラパミル成分と有機酸とは、好ましくは、1:1〜10:
1の比率で存在している。
1の比率で存在している。
本明細書中で使用される水溶性重合体という用語は、
自由に透水しうる重合体および多孔質重合体を包含する
よう意図されている。本明細書中で使用される水不溶性
重合体なる用語は、わずかに透水しうるかまたは水不透
過性の重合体および非孔質重合体を包含するよう意図さ
れている。
自由に透水しうる重合体および多孔質重合体を包含する
よう意図されている。本明細書中で使用される水不溶性
重合体なる用語は、わずかに透水しうるかまたは水不透
過性の重合体および非孔質重合体を包含するよう意図さ
れている。
高分子材料は、水溶性重合体またはベラパミルおよび
水を自由に透過しうる重合体から単独になっていてもよ
い。あるいはまた、コアの高分子材料は水不溶性重合体
またはベラパミルおよび水をわずかに透過しうる重合体
の小割合を含んでいてもよい。水溶性／自由透過性の重
合体対水不溶性／わずかに透過性の重合体の比率は、所
定の重合体の特別の組合せによって定められる。
水を自由に透過しうる重合体から単独になっていてもよ
い。あるいはまた、コアの高分子材料は水不溶性重合体
またはベラパミルおよび水をわずかに透過しうる重合体
の小割合を含んでいてもよい。水溶性／自由透過性の重
合体対水不溶性／わずかに透過性の重合体の比率は、所
定の重合体の特別の組合せによって定められる。
水溶性重合体は、適当には、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。
ルセルロースまたはポリビニルピロリドンである。
ベラパミルおよび水を自由に透過しうる適当な重合体
は、ユードラジット アール エル（EUDRAGIT RL）な
る商標の下で販売されている重合体である。
は、ユードラジット アール エル（EUDRAGIT RL）な
る商標の下で販売されている重合体である。
水不溶性重合体は、適当には、メチルセルロース、エ
チルセルロースもしくはプロピルセルロースのようなセ
ルロースエーテルまたはシェラックである。
チルセルロースもしくはプロピルセルロースのようなセ
ルロースエーテルまたはシェラックである。
ベラパミルおよび水をわずかに透過しうる適当な重合
体は、ユードラジット アール エス（EUDRAGIT RS）
なる商標の下で販売されている重合体である。
体は、ユードラジット アール エス（EUDRAGIT RS）
なる商標の下で販売されている重合体である。
ユードラジット（EUDRAGIT）の重合体は、アクリレー
トおよび／またはメタクリレートに基づいた高分子ラッ
カー物質である。
トおよび／またはメタクリレートに基づいた高分子ラッ
カー物質である。
商標ユードラジット（EUDRAGIT）アールエル（RL）お
よびアール エス（RS）のもとに販売されている高分子
材料は、低含有率の第四アンモニウム基を有するアクリ
ル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合体を
含んでなるアクリル樹脂であり、ローム アンド ハー
ス社（Messrs.Rohm and Haas）の“ユードラジット（EU
DRAGIT）”のパンフレット（1985年）中に記載されてい
る。このパンフレット中には、上記製品の詳細な物理化
学データが与えられている。該アンモニウム基は、塩と
して存在しており、ラッカー フィルムの透過性を起こ
すもとである。ユードラジット（EUDRAGIT）アール エ
ル（RL）及びアール エス（RS）は、自由透過性である
アール エル（RL）かまたはわずかに透過性でありアー
ル エス（RS）、それぞれがpH依存性である。
よびアール エス（RS）のもとに販売されている高分子
材料は、低含有率の第四アンモニウム基を有するアクリ
ル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合体を
含んでなるアクリル樹脂であり、ローム アンド ハー
ス社（Messrs.Rohm and Haas）の“ユードラジット（EU
DRAGIT）”のパンフレット（1985年）中に記載されてい
る。このパンフレット中には、上記製品の詳細な物理化
学データが与えられている。該アンモニウム基は、塩と
して存在しており、ラッカー フィルムの透過性を起こ
すもとである。ユードラジット（EUDRAGIT）アール エ
ル（RL）及びアール エス（RS）は、自由透過性である
アール エル（RL）かまたはわずかに透過性でありアー
ル エス（RS）、それぞれがpH依存性である。
コアは適当には、、20〜120層のコア形成物質を有
し、それ自体既知の方法で堆積される。
し、それ自体既知の方法で堆積される。
好ましくは、ベラパミル、有機酸および高分子材料の
多層配置は、0.3〜0.7mm、特に0.4〜0.5mmの範囲内の平
均直径を有する糖または澱粉のノンパレイユ種（non−p
areil seed）から適当にはなる中心不活性コア上に、通
常のコーティングパン内で堆積される。
多層配置は、0.3〜0.7mm、特に0.4〜0.5mmの範囲内の平
均直径を有する糖または澱粉のノンパレイユ種（non−p
areil seed）から適当にはなる中心不活性コア上に、通
常のコーティングパン内で堆積される。
コアはまた、滑剤、分散剤または界面活性剤のような
他の成分を含んでいてもよい。適当なかつ特に好ましい
滑剤はタルクであり、適当な界面活性剤はラウリル硫酸
ナトリウムである。
他の成分を含んでいてもよい。適当なかつ特に好ましい
滑剤はタルクであり、適当な界面活性剤はラウリル硫酸
ナトリウムである。
ベラパミルまたはその製薬的に受容できる塩、有機酸
および任意に滑剤のような他の成分を配合して均質粉末
を形成する。配合物は適当には、ミリングマシンを使用
して、No.100のメッシュスクリーンを通過せしめる。高
分子材料の被覆溶液／懸濁液および粉末の交互の層を、
活性コアの多層配置を堆積せしめるように、中心不活性
コアに適用する。高分子材料の被覆溶液／懸濁液は、適
当な溶媒または溶媒混合物中に１種以上の重合体を溶解
／懸濁せしめたものからなっている。被覆溶液／懸濁液
中の高分子材料の濃度は最終溶液の粘度によって測定さ
れる。ジエチルフタレートのような適当な可塑剤を被覆
溶液／懸濁液に加えてもよい。特に好ましい被覆溶液／
懸濁液は、 ａ）イソプロパノールまたはエタノール中の10％ポリビ
ニルピロリドン； ｂ）メタノール／塩化メチレン 60/40中の５％ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース；および ｃ）イソプロパノール／アセトン 60/40中の５％ユー
ドラジット アール エル（EUDRAGIT RL） を包含する。
および任意に滑剤のような他の成分を配合して均質粉末
を形成する。配合物は適当には、ミリングマシンを使用
して、No.100のメッシュスクリーンを通過せしめる。高
分子材料の被覆溶液／懸濁液および粉末の交互の層を、
活性コアの多層配置を堆積せしめるように、中心不活性
コアに適用する。高分子材料の被覆溶液／懸濁液は、適
当な溶媒または溶媒混合物中に１種以上の重合体を溶解
／懸濁せしめたものからなっている。被覆溶液／懸濁液
中の高分子材料の濃度は最終溶液の粘度によって測定さ
れる。ジエチルフタレートのような適当な可塑剤を被覆
溶液／懸濁液に加えてもよい。特に好ましい被覆溶液／
懸濁液は、 ａ）イソプロパノールまたはエタノール中の10％ポリビ
ニルピロリドン； ｂ）メタノール／塩化メチレン 60/40中の５％ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース；および ｃ）イソプロパノール／アセトン 60/40中の５％ユー
ドラジット アール エル（EUDRAGIT RL） を包含する。
コアを取り囲んでいる皮膜形成性重合体またはその混
合物の膜は、前記したような大割合の水不溶性重合体お
よび小割合の水溶性重合体を有しており、水不溶性重合
体対水溶性重合体の比率は選ばれた重合体の固有の溶解
性によって定められる。
合物の膜は、前記したような大割合の水不溶性重合体お
よび小割合の水溶性重合体を有しており、水不溶性重合
体対水溶性重合体の比率は選ばれた重合体の固有の溶解
性によって定められる。
膜のための水不溶性重合体と水溶性重合体との適当な
組合せには、7:1〜9:3の比率のエチルセルロースとヒド
ロキシプロピルメチルセルロース;8:0.5〜9.5:2の比率
のシェラックとポリビニルピロリドン；および7:1〜9:3
の比率の酢酸セルロースとポリビニルアルコールが包含
される。
組合せには、7:1〜9:3の比率のエチルセルロースとヒド
ロキシプロピルメチルセルロース;8:0.5〜9.5:2の比率
のシェラックとポリビニルピロリドン；および7:1〜9:3
の比率の酢酸セルロースとポリビニルアルコールが包含
される。
膜はまた、大割合の非孔質重合体および小割合の多孔
質重合体とからなっていてもよく、非孔質重合体対多孔
質重合体の比率は、各重合体の固有の多孔度によって定
められる。
質重合体とからなっていてもよく、非孔質重合体対多孔
質重合体の比率は、各重合体の固有の多孔度によって定
められる。
多孔質重合体の例には、ポリビニルピロリドン、ユー
ドラジット アール エル（EUDRAGIT RL）、ポリビニ
ルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スが含まれる。非孔質重合体の例にはユードラジット
アール エス（EUDRAGIT RS）、メチルセルロース、エ
チルセルロース、プロピルセルロースおよびシェラック
が含まれる。
ドラジット アール エル（EUDRAGIT RL）、ポリビニ
ルアルコールおよびヒドロキシプロピルメチルセルロー
スが含まれる。非孔質重合体の例にはユードラジット
アール エス（EUDRAGIT RS）、メチルセルロース、エ
チルセルロース、プロピルセルロースおよびシェラック
が含まれる。
膜はさらに、ベラパミルおよび水をわずかに透過しう
る大割合の重合体ならびにベラパミルおよび水を自由に
透過しうる小割合の重合体からなっていてもよく、わず
かな透過性の重合体対自由透過性の重合体の比率は、各
重合体の固有透過性によって定められる。ベラパミルお
よび水をわずかに透過しうる重合体とベラパミルおよび
水を自由に透過しうる重合体との適当な組合せは、7.5:
0.5〜9.5:2.5の比率のユードラジット アール エス
（EUDRAGIT RS）とユードラジット アール エル（EU
DRAGIT RL）との組合せである。
る大割合の重合体ならびにベラパミルおよび水を自由に
透過しうる小割合の重合体からなっていてもよく、わず
かな透過性の重合体対自由透過性の重合体の比率は、各
重合体の固有透過性によって定められる。ベラパミルお
よび水をわずかに透過しうる重合体とベラパミルおよび
水を自由に透過しうる重合体との適当な組合せは、7.5:
0.5〜9.5:2.5の比率のユードラジット アール エス
（EUDRAGIT RS）とユードラジット アール エル（EU
DRAGIT RL）との組合せである。
膜は、後述するように、膜重合体溶液または懸濁液の
複数の被膜をコアに適用することによって堆積される。
膜溶液または懸濁液は、適当な溶媒または溶媒混合物中
に、任意に滑剤の存在下、それぞれを溶解または懸濁し
た重合体を含んでいる。適当な滑剤は、タルク、ステア
リン酸およびステアリン酸マグネシウムである。好まし
い滑剤は５重量％の量のタルクである。好ましくは、膜
溶液または懸濁液の被膜の適用数は８〜30被膜である。
さらに、コア1kg当たり２〜25mlの膜溶液または懸濁液
を適用するのが好ましい。膜溶液または懸濁液は、ジエ
チルフタレートのような適当な可塑剤を包含していても
よい。
複数の被膜をコアに適用することによって堆積される。
膜溶液または懸濁液は、適当な溶媒または溶媒混合物中
に、任意に滑剤の存在下、それぞれを溶解または懸濁し
た重合体を含んでいる。適当な滑剤は、タルク、ステア
リン酸およびステアリン酸マグネシウムである。好まし
い滑剤は５重量％の量のタルクである。好ましくは、膜
溶液または懸濁液の被膜の適用数は８〜30被膜である。
さらに、コア1kg当たり２〜25mlの膜溶液または懸濁液
を適用するのが好ましい。膜溶液または懸濁液は、ジエ
チルフタレートのような適当な可塑剤を包含していても
よい。
特に好ましい膜懸濁液は、 ａ）イソプロパノールまたはエタノール中の10％ポリビ
ニルピロリドン0.5〜２容量部， エタノール中の17.5％シェラック８〜9.5容量部、お
よび タルク５重量部； ｂ）イソプロパノール／アセトン 60/40中の５％ユー
ドラジット アール エル（EUDRAGIT RL）0.5〜2.5容
量部， イソプロパノール／アセトン 60/40中の５％スード
ラジット アール エス（EUDRAGIT RS）7.5〜9.5容量
部，および タルク５重量部； ｃ）メタノール／塩化メチレン 60/40中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース１〜３容量部， メタノール／塩化メチレン 60/40中のエチルセルロ
ース７〜９容量部，およびタルク５重量部、ならびに ｄ）エタノール中の10％ポリビニルアルコール１〜３容
量部， アセトン／イソプロパノール 50/50中の10％酢酸セル
ロース７〜９容量部， および タルク５重量部 を包含している。
ニルピロリドン0.5〜２容量部， エタノール中の17.5％シェラック８〜9.5容量部、お
よび タルク５重量部； ｂ）イソプロパノール／アセトン 60/40中の５％ユー
ドラジット アール エル（EUDRAGIT RL）0.5〜2.5容
量部， イソプロパノール／アセトン 60/40中の５％スード
ラジット アール エス（EUDRAGIT RS）7.5〜9.5容量
部，および タルク５重量部； ｃ）メタノール／塩化メチレン 60/40中のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース１〜３容量部， メタノール／塩化メチレン 60/40中のエチルセルロ
ース７〜９容量部，およびタルク５重量部、ならびに ｄ）エタノール中の10％ポリビニルアルコール１〜３容
量部， アセトン／イソプロパノール 50/50中の10％酢酸セル
ロース７〜９容量部， および タルク５重量部 を包含している。
ペレットは硬または軟ゼラチンカプセル内に充填され
ていてもよい。ペレットはまた圧縮して、ペレットの特
定の溶解速度が保持されるようなやり方で、商標“アビ
セル（AVICEL）”のもとで販売されている微晶質セルロ
ースまたは高度に改質されたデキストリンの共晶化粉末
（３重量％）および商標“デューパック（DI−PAC）”
のもとで販売されているスクロースのような錠剤化で通
常使用されているバインダーおよび／または硬化剤を用
いて錠剤にしてもよい。
ていてもよい。ペレットはまた圧縮して、ペレットの特
定の溶解速度が保持されるようなやり方で、商標“アビ
セル（AVICEL）”のもとで販売されている微晶質セルロ
ースまたは高度に改質されたデキストリンの共晶化粉末
（３重量％）および商標“デューパック（DI−PAC）”
のもとで販売されているスクロースのような錠剤化で通
常使用されているバインダーおよび／または硬化剤を用
いて錠剤にしてもよい。
本発明を次の実施例によってさらに説明する。
実施例１ ベラパミル塩酸塩（30kg）、リンゴ酸（10kg）および
タルク（2.4kg）を配合し、通常のミリンダマシンを使
用して、No.100のメッシュスクリーンンを通過せしめ
た。
タルク（2.4kg）を配合し、通常のミリンダマシンを使
用して、No.100のメッシュスクリーンンを通過せしめ
た。
メタノール／塩化メチレン60/40中に５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースを含む重合体懸濁液を調製し
た。
プロピルメチルセルロースを含む重合体懸濁液を調製し
た。
標準コーティングパン内に糖／澱粉の種（0.4〜0.5m
m）（9kg）を入れて、回転を始めた。
m）（9kg）を入れて、回転を始めた。
種を充分な重合体懸濁液で濡らし、それらを完全に湿
らせ、次いである量の粉末配合物を、もはや付着しなく
なるまで振りかけた。この段階を、粉末配合物の総てを
適用するまで繰り返した。重合体懸濁液の各適用後に、
被覆された種を乾燥せしめた。粉末の総てを適用した時
に、全溶媒が蒸発するまで、被覆された種を40〜60℃で
乾燥せしめた。
らせ、次いである量の粉末配合物を、もはや付着しなく
なるまで振りかけた。この段階を、粉末配合物の総てを
適用するまで繰り返した。重合体懸濁液の各適用後に、
被覆された種を乾燥せしめた。粉末の総てを適用した時
に、全溶媒が蒸発するまで、被覆された種を40〜60℃で
乾燥せしめた。
膜懸濁液を次の成分： メタノール／塩化メチレン60/40中の５％ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース２容量部； メタノール／塩化メチレン60/40中の５％エチルセル
ロース８容量部；およびタルク５重量部 から調製した。
プロピルメチルセルロース２容量部； メタノール／塩化メチレン60/40中の５％エチルセル
ロース８容量部；およびタルク５重量部 から調製した。
上記のようにして調製しかつ調製されるペレットの活
性コアを規定する被覆された種をコーティングパン内に
置き、回転を開始した。膜懸濁液を被覆された種に、別
々の被膜で適用した。各被膜は被覆された種1kg当たり
膜懸濁液10mlに相応した。各被膜を適用した後、コーテ
ィングパン内でペレットを風乾せしめた。
性コアを規定する被覆された種をコーティングパン内に
置き、回転を開始した。膜懸濁液を被覆された種に、別
々の被膜で適用した。各被膜は被覆された種1kg当たり
膜懸濁液10mlに相応した。各被膜を適用した後、コーテ
ィングパン内でペレットを風乾せしめた。
最終の被膜を適用した後、溶媒の全痕跡量を蒸発させ
るために、ペレット40〜60℃で乾燥せしめた。
るために、ペレット40〜60℃で乾燥せしめた。
次いで、仕上りペレットを次のような溶解試験にかけ
た。
た。
装置：米国薬局方X XIに記載された37℃および75r.p.m.
のバスケットアセンブリー（basket assembly）。
のバスケットアセンブリー（basket assembly）。
媒質:pH7.5の溶液（2.0M塩化カリウム25mlと水950mlと
を水酸化ナトリウムでpH7.5に調整し、水で1000mlにし
た）。
を水酸化ナトリウムでpH7.5に調整し、水で1000mlにし
た）。
方法：バスケット内にペレット2gを入れ、試験を開始し
た。特定の時点で媒質1mlを取出し、0.1N塩酸で50mlに
希釈した。この溶液の吸光度を279nmで読取った。100％
溶解に相当する吸光度は、粉末ペレット200mgを、溶液1
00mlを生じるのに充分な0.1N塩酸中に溶解することによ
って測定された。この溶液1mlを0.1N塩酸で50mlに希釈
して、279nmでその吸光度を測定した。各サンプリング
時間における溶解百分率を、そのサンプルの吸光度を10
0％吸光度の読みで割って計算した。
た。特定の時点で媒質1mlを取出し、0.1N塩酸で50mlに
希釈した。この溶液の吸光度を279nmで読取った。100％
溶解に相当する吸光度は、粉末ペレット200mgを、溶液1
00mlを生じるのに充分な0.1N塩酸中に溶解することによ
って測定された。この溶液1mlを0.1N塩酸で50mlに希釈
して、279nmでその吸光度を測定した。各サンプリング
時間における溶解百分率を、そのサンプルの吸光度を10
0％吸光度の読みで割って計算した。
溶解度は次の範囲内にあった。
時間（ｈ） 溶解度（％） １ ０−25 ４ ０−35 ８ 30−60 11 50−75 24 80以上 膜懸濁液の被膜の適用を、所望の溶解度パターンが得
られるまで継続する。上記範囲内の溶解度パターンを有
するペレットは、本発明の吸収の制御された製剤で使用
するための緩慢放出ペレットに相応する。
られるまで継続する。上記範囲内の溶解度パターンを有
するペレットは、本発明の吸収の制御された製剤で使用
するための緩慢放出ペレットに相応する。
本発明の吸収制御製剤で使用されるような急速放出ペ
レットは、コアに膜を逐次適用することなく活性コアを
形成することによって調製される。これらの急速放出ペ
レットの溶解度は、上で略述したようにして測定される
が、溶解度が90％より高い場合には、たったの１時間後
にサンプリングする。
レットは、コアに膜を逐次適用することなく活性コアを
形成することによって調製される。これらの急速放出ペ
レットの溶解度は、上で略述したようにして測定される
が、溶解度が90％より高い場合には、たったの１時間後
にサンプリングする。
緩慢放出および急速放出のペレットを次いで適当な割
合で併用して、次の範囲内に入る溶解速度を有する配合
品を造る。
合で併用して、次の範囲内に入る溶解速度を有する配合
品を造る。
時間（ｈ） 溶解度（％） １ 10−15 ４ 20−35 ８ 35−60 11 50−75 24 80以上 第１図には、急速放出ペレットと緩慢放出ペレットと
の配合物のpH7.5における溶解速度のグラフ表示が描か
れており、曲線ａは、６時間と16時間との間でピーク血
漿濃度を達成するのに許容できる単位時間当たりの最小
溶解百分率を示し、曲線ｂは、同単位時間当たりの最大
溶解百分率を示している。急速放出ペレットと緩慢放出
ペレットとの配合品に対する溶解速度もまた、pH3.0、
6.0および7.5で測定された。pH3.0および6.0の緩衝液
を、pH7.5の緩衝液用として、できるだけpHを調整する
ために塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調製した。
結果は第１表に示されており、第２図にはグラフで表わ
されている。
の配合物のpH7.5における溶解速度のグラフ表示が描か
れており、曲線ａは、６時間と16時間との間でピーク血
漿濃度を達成するのに許容できる単位時間当たりの最小
溶解百分率を示し、曲線ｂは、同単位時間当たりの最大
溶解百分率を示している。急速放出ペレットと緩慢放出
ペレットとの配合品に対する溶解速度もまた、pH3.0、
6.0および7.5で測定された。pH3.0および6.0の緩衝液
を、pH7.5の緩衝液用として、できるだけpHを調整する
ために塩酸または水酸化ナトリウムを用いて調製した。
結果は第１表に示されており、第２図にはグラフで表わ
されている。
所望の生体外溶解速度を有する急速放出ペレットおよ
び緩衝放出ペレットの配合品を硬ゼラチンカプセルに充
填した。
び緩衝放出ペレットの配合品を硬ゼラチンカプセルに充
填した。
実施例２ 有機酸としてのリンゴ酸をフマール酸（15kg）に替え
たことを除いて、実施例１を繰り返した。また、重合体
懸濁液としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース懸
濁液を、エタノールに懸濁した10％ポリビニルピロリド
ン懸濁液に替えた。
たことを除いて、実施例１を繰り返した。また、重合体
懸濁液としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース懸
濁液を、エタノールに懸濁した10％ポリビニルピロリド
ン懸濁液に替えた。
膜懸濁液は次の成分： メタノール中の10％ポリビニルピロリドン１容量部； エタノール中の17.5％シェラック９容量部；および タルク５重量部 から調製した。
実施例１の場合におけるように、pH3.0、6.0および7.
5において溶解試験を行い、その結果を第２表に示す。
この結果のグラフ表示を第３表に描く。
5において溶解試験を行い、その結果を第２表に示す。
この結果のグラフ表示を第３表に描く。
所望の生体外溶解速度を有する急速放出ペレットと緩
慢放出ペレットの配合品を、硬ゼラチンカプセルに充填
した。
慢放出ペレットの配合品を、硬ゼラチンカプセルに充填
した。
実施例１において調製されたベラパミル製剤についての
薬理データ 第３〜10表に与えられたデータから観察されるよう
に、また第４〜９図にグラフで表示されたように、実施
例１においてカプセル形で調製されたようなペレットの
配合品の単一投与量240mgは、0.8および16時間において
80mgとして与えられた慣用のコーディロックス（Cordil
ox）（商標）錠（第７〜10表）の場合の血漿中ベラパミ
ルおよびノルベラパミル濃度の曲線下面積（AUC）（そ
れぞれ、1099および1323ng×h/ml）と同等の血漿中ベラ
パミル（第３表および第４表）およびノルベラパミル
（第５表および第６表）濃度のAUC（それぞれ、1057お
よび1580ng×h/ml）を持っていた。ノルベラパミルはベ
ラパミルの活性代謝産物である。
薬理データ 第３〜10表に与えられたデータから観察されるよう
に、また第４〜９図にグラフで表示されたように、実施
例１においてカプセル形で調製されたようなペレットの
配合品の単一投与量240mgは、0.8および16時間において
80mgとして与えられた慣用のコーディロックス（Cordil
ox）（商標）錠（第７〜10表）の場合の血漿中ベラパミ
ルおよびノルベラパミル濃度の曲線下面積（AUC）（そ
れぞれ、1099および1323ng×h/ml）と同等の血漿中ベラ
パミル（第３表および第４表）およびノルベラパミル
（第５表および第６表）濃度のAUC（それぞれ、1057お
よび1580ng×h/ml）を持っていた。ノルベラパミルはベ
ラパミルの活性代謝産物である。
実施例１において調製されたようなペレット配合品
は、８時間において血漿中ベラパミル濃度のピーク（9
0.1ng/ml）（第４表）を示しまた9.4時間において血漿
中ノルベラパミル濃度のピーク（83.9ng/ml）（第６
表）を示した。これに反して、コーディロックスは、ベ
ラパミル濃度の初期ピーク（123.6ng/ml）（第８表）お
よびノルベラパミル濃度の初期ピーク（101.1ng/ml）
（第10表）が0.64時間で起こり、急速に吸収される。
は、８時間において血漿中ベラパミル濃度のピーク（9
0.1ng/ml）（第４表）を示しまた9.4時間において血漿
中ノルベラパミル濃度のピーク（83.9ng/ml）（第６
表）を示した。これに反して、コーディロックスは、ベ
ラパミル濃度の初期ピーク（123.6ng/ml）（第８表）お
よびノルベラパミル濃度の初期ピーク（101.1ng/ml）
（第10表）が0.64時間で起こり、急速に吸収される。
ばらつきに関しては、実施例１のベラパミル製剤はコ
ーディロックス錠と同様である：実施例１のベラパミル
製剤についてのAUCばらつきは、ベラパミル濃度の場
合、％CV（変動係数）＝39.3またはノルベラパミル濃度
の場合、％CV＝35.9であり、コーディロックス錠につい
てのAUCばらつきは、ベラパミル濃度の場合、％CV＝41.
5またはノルベラパミル濃度の場合、％CV＝33.5であ
る。
ーディロックス錠と同様である：実施例１のベラパミル
製剤についてのAUCばらつきは、ベラパミル濃度の場
合、％CV（変動係数）＝39.3またはノルベラパミル濃度
の場合、％CV＝35.9であり、コーディロックス錠につい
てのAUCばらつきは、ベラパミル濃度の場合、％CV＝41.
5またはノルベラパミル濃度の場合、％CV＝33.5であ
る。
第４図は、実施例１において調製されたようなベラパ
ミルカプセルの単一投与量（240mg）の場合の投与後の
時間（時間）に対するベラパミルの血漿中濃度（ng/m
l）（曲線ａ）を、コーディロックス錠の単一投与量（8
0mg）の場合（曲線ｂ）と比較して示すグラフである。
第４図のグラフは、第３表、第４表、第７表および第８
表に掲げられたデータに従って８人の被検者について得
られた平均値から描かれた。
ミルカプセルの単一投与量（240mg）の場合の投与後の
時間（時間）に対するベラパミルの血漿中濃度（ng/m
l）（曲線ａ）を、コーディロックス錠の単一投与量（8
0mg）の場合（曲線ｂ）と比較して示すグラフである。
第４図のグラフは、第３表、第４表、第７表および第８
表に掲げられたデータに従って８人の被検者について得
られた平均値から描かれた。
第５図は、実施例１において調製されたベラパミルカ
プセルの単一投与量（240mg）の場合の投与後の時間
（時間）に対するノルベラパミルの血漿中濃度（ng/m
l）（曲線ａ）を、コーディロックス錠の単一投与量（8
0mg）の場合（曲線ｂ）と比較して示すグラフである。
第５図のグラフは、第５表、第６表、第９表および第10
表に掲げられたデータに従って８人の被検者について得
られた平均値から描かれた。
プセルの単一投与量（240mg）の場合の投与後の時間
（時間）に対するノルベラパミルの血漿中濃度（ng/m
l）（曲線ａ）を、コーディロックス錠の単一投与量（8
0mg）の場合（曲線ｂ）と比較して示すグラフである。
第５図のグラフは、第５表、第６表、第９表および第10
表に掲げられたデータに従って８人の被検者について得
られた平均値から描かれた。
実施例２において調製されたベラパミル製剤についての
薬理データ 第11〜16表中に与えられたデータから観察されるよう
に、実施例２において調製されたベラパミル製剤（カプ
セル形）の単一投与量（240mg）の投与後の血漿中ベラ
パミル濃度のピーク（83.8ng/ml）は、コーディロック
ス錠の単一投与量（80g）に対する血漿中ベラパミル濃
度のピーク（78.8ng/ml）と有意には異なっていなかっ
た。しかしながら、第17〜22表中に与えられたデータか
ら観察されるように、血漿中ノルベラパミル濃度のピー
クは、コーディロックス錠の場合の52.7ng/mlに対し
て、実施例２のベラパミル製剤の場合は69.6ng/mlとい
うように高かった。
薬理データ 第11〜16表中に与えられたデータから観察されるよう
に、実施例２において調製されたベラパミル製剤（カプ
セル形）の単一投与量（240mg）の投与後の血漿中ベラ
パミル濃度のピーク（83.8ng/ml）は、コーディロック
ス錠の単一投与量（80g）に対する血漿中ベラパミル濃
度のピーク（78.8ng/ml）と有意には異なっていなかっ
た。しかしながら、第17〜22表中に与えられたデータか
ら観察されるように、血漿中ノルベラパミル濃度のピー
クは、コーディロックス錠の場合の52.7ng/mlに対し
て、実施例２のベラパミル製剤の場合は69.6ng/mlとい
うように高かった。
第６図は、実施例２において調製されたようなペレッ
ト配合品から調製されたベラパミルカプセルの単一投与
量（240mg）の場合の投与後の時間（時間）に対するベ
ラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）を、コーデ
ィロックス錠の単一投与量（80mg）の場合（曲線ｂ）と
比較して示すグラフである。
ト配合品から調製されたベラパミルカプセルの単一投与
量（240mg）の場合の投与後の時間（時間）に対するベ
ラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）を、コーデ
ィロックス錠の単一投与量（80mg）の場合（曲線ｂ）と
比較して示すグラフである。
第７図は、実施例２において調製されたようなペレッ
ト配合品から造られたベラパミルカプセルの単一投与量
（240mg）の場合の投与後の時間（時間）に対するノル
ベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）を、コー
ディロックス錠の単一投与量（80mg）の場合（曲線ｂ）
と比較して示すグラフである。
ト配合品から造られたベラパミルカプセルの単一投与量
（240mg）の場合の投与後の時間（時間）に対するノル
ベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）を、コー
ディロックス錠の単一投与量（80mg）の場合（曲線ｂ）
と比較して示すグラフである。
実施例２において調製されたペレット配合品から造ら
れたカプセルおよびコーディロックス錠についての投与
９日目において行なわれた定常状態研究の結果が、第23
〜34表に示されている。実施例２において調製されたよ
うなペレット配合品から造られたベラパミルカプセル
（240mg）についての定常状態の血漿中ベラパミルおよ
びノルベラパミル濃度ピーク（それぞれ、117.6ng/mlお
よび112.8ng/ml）は、コーディロックス錠（80mg）の場
合（それぞれ、172.2ng/mlおよび140.0ng/ml）よりも有
意に低かった。
れたカプセルおよびコーディロックス錠についての投与
９日目において行なわれた定常状態研究の結果が、第23
〜34表に示されている。実施例２において調製されたよ
うなペレット配合品から造られたベラパミルカプセル
（240mg）についての定常状態の血漿中ベラパミルおよ
びノルベラパミル濃度ピーク（それぞれ、117.6ng/mlお
よび112.8ng/ml）は、コーディロックス錠（80mg）の場
合（それぞれ、172.2ng/mlおよび140.0ng/ml）よりも有
意に低かった。
実施例２のベラパミル製剤の場合は、コーディロック
ス錠の場合（それぞれ、1.1時間および1.9時間）と比較
してベラパミル（7.6時間）およびノルベラパミル（9.4
時間）の濃度の両方に基づいた極めて遅れた単一投与ピ
ーク達成時間を示していた。実施例２のベラパミル製剤
のベラパミルおよびノルベラパミルのピークから24時間
の最低値（trough）までの変動（それぞれ、4.8および
2.1）は、コーディロックス錠の場合のピークから８時
間の最低値までの値（それぞれ、11.6および2.6）より
も有意に低かった。
ス錠の場合（それぞれ、1.1時間および1.9時間）と比較
してベラパミル（7.6時間）およびノルベラパミル（9.4
時間）の濃度の両方に基づいた極めて遅れた単一投与ピ
ーク達成時間を示していた。実施例２のベラパミル製剤
のベラパミルおよびノルベラパミルのピークから24時間
の最低値（trough）までの変動（それぞれ、4.8および
2.1）は、コーディロックス錠の場合のピークから８時
間の最低値までの値（それぞれ、11.6および2.6）より
も有意に低かった。
実施例２のベラパミル製剤の場合は、コーディロック
ス錠の場合（それぞれ、1.2時間および1.8時間）と比較
して、ベラパミル（7.7時間）およびノルベラパミル
（9.0時間）の濃度の両方に基づいた有意に遅れたピー
ク達成時間を示していた。
ス錠の場合（それぞれ、1.2時間および1.8時間）と比較
して、ベラパミル（7.7時間）およびノルベラパミル
（9.0時間）の濃度の両方に基づいた有意に遅れたピー
ク達成時間を示していた。
定常状態においては、実施例２のベラパミル製剤の投
薬間隔のピークから最低値（though）までの血漿中ベラ
パミル変動（3.7）はコーディロックス錠の場合（5.1）
よりも有意に低く、一方、ノルベラパミルのピークから
最低値までの変動は異なっていなかった（それぞれ1.8
体1.9）。
薬間隔のピークから最低値（though）までの血漿中ベラ
パミル変動（3.7）はコーディロックス錠の場合（5.1）
よりも有意に低く、一方、ノルベラパミルのピークから
最低値までの変動は異なっていなかった（それぞれ1.8
体1.9）。
コーディロックス錠のベラパミルおよびノルベラパミ
ルの見掛け放出速度（それぞれ、0.29/時間および0.12/
時間）は、実施例２のベラパミル製剤についての単一投
与量の場合の対応する値（それぞれ、0.08/時間および
0.06/時間）よりも有意に速かった。ベラパミルおよび
ノルベラパミルに対する見掛け半減期は、実施例２のベ
ラパミル製剤の場合（それぞれ、8.88時間および11.5時
間）の方がコーディロックス錠の場合（それぞれ、2.61
時間および7.05時間）よりも有意に長かった。これらの
データは、実施例２のベラパミル製剤に対する長時間吸
収性と一致している。
ルの見掛け放出速度（それぞれ、0.29/時間および0.12/
時間）は、実施例２のベラパミル製剤についての単一投
与量の場合の対応する値（それぞれ、0.08/時間および
0.06/時間）よりも有意に速かった。ベラパミルおよび
ノルベラパミルに対する見掛け半減期は、実施例２のベ
ラパミル製剤の場合（それぞれ、8.88時間および11.5時
間）の方がコーディロックス錠の場合（それぞれ、2.61
時間および7.05時間）よりも有意に長かった。これらの
データは、実施例２のベラパミル製剤に対する長時間吸
収性と一致している。
定常状態においては、コーディロックス錠のベラパミ
ルおよびノルベラパミルの見掛け放出速度（それぞれ、
0.12/時間および0.07/時間）は、実施例２のベラパミル
製剤の場合の対応する値（それぞれ、0.08/時間および
0.06/時間）よりも有意に高かった。ベラパミルおよび
ノルベラパミルについての見掛け半減期は、実施例２の
ベラパミル製剤の場合（それぞれ、9.01時間および12.3
7時間）の方がコーディロックス錠の場合（それぞれ、
6.38時間および10.03時間）よりも有意に長かった。
ルおよびノルベラパミルの見掛け放出速度（それぞれ、
0.12/時間および0.07/時間）は、実施例２のベラパミル
製剤の場合の対応する値（それぞれ、0.08/時間および
0.06/時間）よりも有意に高かった。ベラパミルおよび
ノルベラパミルについての見掛け半減期は、実施例２の
ベラパミル製剤の場合（それぞれ、9.01時間および12.3
7時間）の方がコーディロックス錠の場合（それぞれ、
6.38時間および10.03時間）よりも有意に長かった。
血漿中ベラパミル濃度−時間曲線下の投与量調整面積
（AUC）に基づいて（第８図参照）、実施例２のベラパ
ミル製剤の相対バイオアベイラビリティ（1128.5ng×h/
ml）は、コーディロックス錠の場合（842.5ng×h/ml）
と比較して134％であった。投与量の調整されたノルベ
ラパミルAUC（第９図参照）は、実施例２のベラパミル
製剤（1459.6ng×h/ml）の方がコーディロックス錠140
0.7ng×h/ml）に対して104％生体利用性があることを示
していた。
（AUC）に基づいて（第８図参照）、実施例２のベラパ
ミル製剤の相対バイオアベイラビリティ（1128.5ng×h/
ml）は、コーディロックス錠の場合（842.5ng×h/ml）
と比較して134％であった。投与量の調整されたノルベ
ラパミルAUC（第９図参照）は、実施例２のベラパミル
製剤（1459.6ng×h/ml）の方がコーディロックス錠140
0.7ng×h/ml）に対して104％生体利用性があることを示
していた。
AUC（53.7％）、Cmax（55.9％）および総てのサンプ
リング時間中の平均CV（変動係数）（124.1％）のよう
なパラメーターの単一投与量の場合の変動係数は、コー
ディロックス錠の場合平均的高かった。実施例２のベラ
パミル製剤の場合の対応するCV値は、コーディロックス
錠の場合よりも低く、よりばらつきのない吸収パターン
例えば、AUC（39.0％）、Cmax（39.2％）およびサンプ
リング時間中の平均値（59.0％）を示していた。単一投
与量フェース（phase）において観察されるように、実
施例２のベラパミル製剤は、定常状態のプロフィルにお
ける間主観的な変動の程度の点からみると、コーディロ
ックス錠の場合と比較して、一様に低かった。コーディ
ロックス錠の場合、AUC（62.4％）、Cmax（61.8％）お
よびサンプリング時間中の平均CV（71.9％）は、実施例
２のベラパミル製剤についての対応する値（AUC、43.3
％;Cmax、44.8％およびサンプリング時間中の平均CV、5
5.0％）より高かった。
リング時間中の平均CV（変動係数）（124.1％）のよう
なパラメーターの単一投与量の場合の変動係数は、コー
ディロックス錠の場合平均的高かった。実施例２のベラ
パミル製剤の場合の対応するCV値は、コーディロックス
錠の場合よりも低く、よりばらつきのない吸収パターン
例えば、AUC（39.0％）、Cmax（39.2％）およびサンプ
リング時間中の平均値（59.0％）を示していた。単一投
与量フェース（phase）において観察されるように、実
施例２のベラパミル製剤は、定常状態のプロフィルにお
ける間主観的な変動の程度の点からみると、コーディロ
ックス錠の場合と比較して、一様に低かった。コーディ
ロックス錠の場合、AUC（62.4％）、Cmax（61.8％）お
よびサンプリング時間中の平均CV（71.9％）は、実施例
２のベラパミル製剤についての対応する値（AUC、43.3
％;Cmax、44.8％およびサンプリング時間中の平均CV、5
5.0％）より高かった。
第８図は、実施例２のベラパミル製剤（240mg）の場
合の投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）を、コー
ディロックス錠（80mg）の場合（曲線ｂ）と比較して示
すグラフである。第８図のグラフは、第23〜28表中に掲
げられたデータに従って22人の被検者から得られた平均
値から描かれた。
合の投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）を、コー
ディロックス錠（80mg）の場合（曲線ｂ）と比較して示
すグラフである。第８図のグラフは、第23〜28表中に掲
げられたデータに従って22人の被検者から得られた平均
値から描かれた。
第９図は、実施例２のベラパミル製剤（240mg）の場
合の投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ノルベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）９
を、コーディロックス錠（80mg）の場合（曲線ｂ）と比
較して示すグラフである。第９図のグラフは、第29〜34
表中に掲げられたデータに従って22人の被検者について
得られた平均値から描かれた。
合の投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ノルベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）（曲線ａ）９
を、コーディロックス錠（80mg）の場合（曲線ｂ）と比
較して示すグラフである。第９図のグラフは、第29〜34
表中に掲げられたデータに従って22人の被検者について
得られた平均値から描かれた。
第13表 ベラパミル濃度（実施例２）−240mg単一投与量 K EL. T 1/2 平均 0.06 8.88 標準偏差 0.02 1.99 変動係数（CV）（％） 25.60 22.43 第16表 コーディロックス80mg単一投与量−ベラパミル濃度 K EL. T 1/2 平均 0.29 2.61 標準偏差 0.08 1.04 変動係数（CV）（％） 27.81 39.93 第22表 コーディロックス80mg単一投与量−ノルベラパミル濃度 K EL. T 1/2 平均 0.12 7.04 標準偏差 0.05 2.83 変動係数（CV）（％） 40.77 40.16 第25表 ベラパミル濃度（実施例２）−240mg単一投与量 K EL. T 1/2 平均 0.08 9.01 標準偏差 0.02 2.24 変動係数（CV）（％） 25.70 24.91 第28表 コーディロックス80mg9日目ベラパミル濃度 K EL. T 1/2 平均 0.12 6.38 標準偏差 0.03 1.67 変動係数（CV）（％） 25.11 26.13 第31表 実施例２のカプセル−240mg9日目ノルベラパミル濃度 K EL. T 1/2 平均 0.06 12.37 標準偏差 0.01 2.41 変動係数（CV）（％） 22.72 19.44 第34表 コーディロックス240mg9日目ノルベラパミル濃度 K EL. T 1/2 平均 0.07 10.03 標準偏差 0.01 1.94 変動係数（CV）（％） 16.31 19.30 上記バイオアベイラビリティの研究の結果は、本発明
による吸収の制御されたベラパミル製剤が、良好なバイ
オアベイラビリティ、遅延したピークに達する時間およ
び投与後24時間まで通しての長時間の血漿中有効濃度に
よって示されるように、ベラパミルの有効な１日１度で
の形であることを示している。
による吸収の制御されたベラパミル製剤が、良好なバイ
オアベイラビリティ、遅延したピークに達する時間およ
び投与後24時間まで通しての長時間の血漿中有効濃度に
よって示されるように、ベラパミルの有効な１日１度で
の形であることを示している。
実施例２の製剤を、軽度の高血圧症〜中位の高血圧症
を患っている被検者に生体内臨床試験において試験し
た。軽度〜中位の高血圧症を患っておりかつ関連した血
圧値の上昇を示すものとして医学的に診断された118人
の患者の全群をこれらの研究に登録した。各個の患者に
おける血圧の減少および制御のための最適投与量を定め
るために、実施例２の製剤の種々の投与両濃度に基づい
て、被検者が力価測定された（titrated）。第35表か
ら、39人の被検者が１日１度120mgにおいて首尾よく力
価測定され、55人の被検者が240mgにおいて首尾よく力
価測定され、そして24人の被検者が１日１度240mgより
高い投与量（360mgまたは480mgであった）において首尾
よく力価測定されたことが観察される。次いで、全被検
者に、１日１度の生活規則（regimen）で力価測定され
た投与量を与え、１ケ月の治療の間血圧を監視した。第
35表から、血圧が、実施例２の製剤の１日１度の投与量
の投与によって、１ケ月の間に効果的に減少しかつ制御
されたことがわかる。この減少は、基線量の値に比べた
場合、平均すると22/16mmHgであった。
を患っている被検者に生体内臨床試験において試験し
た。軽度〜中位の高血圧症を患っておりかつ関連した血
圧値の上昇を示すものとして医学的に診断された118人
の患者の全群をこれらの研究に登録した。各個の患者に
おける血圧の減少および制御のための最適投与量を定め
るために、実施例２の製剤の種々の投与両濃度に基づい
て、被検者が力価測定された（titrated）。第35表か
ら、39人の被検者が１日１度120mgにおいて首尾よく力
価測定され、55人の被検者が240mgにおいて首尾よく力
価測定され、そして24人の被検者が１日１度240mgより
高い投与量（360mgまたは480mgであった）において首尾
よく力価測定されたことが観察される。次いで、全被検
者に、１日１度の生活規則（regimen）で力価測定され
た投与量を与え、１ケ月の治療の間血圧を監視した。第
35表から、血圧が、実施例２の製剤の１日１度の投与量
の投与によって、１ケ月の間に効果的に減少しかつ制御
されたことがわかる。この減少は、基線量の値に比べた
場合、平均すると22/16mmHgであった。
さらに、実施例２の製剤の１日１度の最適投与濃度に
なるまで同様に力価測定した61人の被検者に、３ケ月の
間、１日１度の生活規則で、この力価測定された投与量
を与え、そしてこの期間にわたって血圧を監視した。第
36表から、血圧が、実施例２の製剤の１日１度の投与量
の投与によって、３ケ月の間に効果的に減少しかつ制御
されたことがわかり、そしてさらに、この製剤が軽度〜
中位の高血圧症において、１日１度の投与量生活規制
で、血圧の長期制御の効果があることが示されている。
この減少は、基線量の値と比べた場合、平均すると24/1
8mmHgであった。
なるまで同様に力価測定した61人の被検者に、３ケ月の
間、１日１度の生活規則で、この力価測定された投与量
を与え、そしてこの期間にわたって血圧を監視した。第
36表から、血圧が、実施例２の製剤の１日１度の投与量
の投与によって、３ケ月の間に効果的に減少しかつ制御
されたことがわかり、そしてさらに、この製剤が軽度〜
中位の高血圧症において、１日１度の投与量生活規制
で、血圧の長期制御の効果があることが示されている。
この減少は、基線量の値と比べた場合、平均すると24/1
8mmHgであった。
実施例２の製剤はまた、慢性の永続的な血管運動性狭
心症で治療における効能を決定するに際し、生体内で、
無作為化された、二重盲の、プラシーボ制御された交差
型研究において試験された。合計18人の被検者でこの試
験を完成させた。実施例２の製剤を、１日の単一投与量
360mgとして全患者に投与した。コンピューターの助け
をかりた多段運動試験によって、すなわち24時間移動性
の心電図検査法によって、薬物投与後22〜24時間で評価
を行った。プラシーボ投薬段階における被検者の平均運
動時間は6.6分であった。実施例２の製剤により、プラ
シーボと比べて、8.89分の平均運動時間における有意な
増加がもたらされた（すなわち2.29分の増大、Ｐ＜0.00
1）。この運動時間の増加は、４週間の治療の間持続さ
れた。1mmS−Ｔ降下の発生までの時間（心電図検査法に
よって測定された）もまた実施例２の製剤によって増大
した。運動中のＳ−Ｔ降下のピークは、運動耐性の増大
にもかかわらず、実施例２の製剤を用いる治療によって
変わらなかった。これらの効果は総て、薬物治療の直前
の投与の後22〜24時間で観察され、満足すべき効果がそ
の日じゅうに達成されたことを示している。結局、実施
例２の製剤は、１日１度の投与量生活規制で、血管運動
性狭心症の治療のために満足すべきであることがわかっ
た。
心症で治療における効能を決定するに際し、生体内で、
無作為化された、二重盲の、プラシーボ制御された交差
型研究において試験された。合計18人の被検者でこの試
験を完成させた。実施例２の製剤を、１日の単一投与量
360mgとして全患者に投与した。コンピューターの助け
をかりた多段運動試験によって、すなわち24時間移動性
の心電図検査法によって、薬物投与後22〜24時間で評価
を行った。プラシーボ投薬段階における被検者の平均運
動時間は6.6分であった。実施例２の製剤により、プラ
シーボと比べて、8.89分の平均運動時間における有意な
増加がもたらされた（すなわち2.29分の増大、Ｐ＜0.00
1）。この運動時間の増加は、４週間の治療の間持続さ
れた。1mmS−Ｔ降下の発生までの時間（心電図検査法に
よって測定された）もまた実施例２の製剤によって増大
した。運動中のＳ−Ｔ降下のピークは、運動耐性の増大
にもかかわらず、実施例２の製剤を用いる治療によって
変わらなかった。これらの効果は総て、薬物治療の直前
の投与の後22〜24時間で観察され、満足すべき効果がそ
の日じゅうに達成されたことを示している。結局、実施
例２の製剤は、１日１度の投与量生活規制で、血管運動
性狭心症の治療のために満足すべきであることがわかっ
た。
【図面の簡単な説明】 第１図は、実施例１において調製されたようなペレット
の配合物についての、pH75における最小溶解速度（曲線
ａ）及び最大溶解速度（曲線ｂ）のグラフ表示である。 第２図は、実施例１において調製されたようなペレット
配合品に対するpH3.0、6.0および7.5における溶解速度
のグラフ表である。 第３図は、実施例２において調製されたようなペレット
配合品に対するpH3.0、6.0および7.5における溶解速度
のグラフ表示である。 第４図は、実施例１において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するベラパミルの血漿中
濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第５図は、実施例１において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するノルベラパミルの血
漿中濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第６図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するベラパミルの血漿中
濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第７図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するノルベラパミルの血
漿中濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第８図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）を示すグラフであ
る。 第９図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ノルベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）を示すグラフで
ある。
の配合物についての、pH75における最小溶解速度（曲線
ａ）及び最大溶解速度（曲線ｂ）のグラフ表示である。 第２図は、実施例１において調製されたようなペレット
配合品に対するpH3.0、6.0および7.5における溶解速度
のグラフ表である。 第３図は、実施例２において調製されたようなペレット
配合品に対するpH3.0、6.0および7.5における溶解速度
のグラフ表示である。 第４図は、実施例１において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するベラパミルの血漿中
濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第５図は、実施例１において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するノルベラパミルの血
漿中濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第６図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するベラパミルの血漿中
濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第７図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対するノルベラパミルの血
漿中濃度（ng/ml）を示すグラフである。 第８図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）を示すグラフであ
る。 第９図は、実施例２において調製されたようなベラパミ
ルカプセル（曲線ａ）を通常の錠剤（曲線ｂ）と比較し
て、投与後の時間（時間）に対する投与９日目における
ノルベラパミルの血漿中濃度（ng/ml）を示すグラフで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドナルド ユージエン パノーズ アイルランド共和国 バーミユーダ タ ツカースタウン ２ ペインタアズ ロ ード ライム ハウス（番地なし) (56)参考文献 特開 昭57−175113（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−219219（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−156612（ＪＰ，Ａ) 株式会社医薬ジャーナル社編、最近の 製剤技術とその応用▲Ｉ▼、1983年９月 １日、株式会社医薬ジャーナル社発行、 第109頁−第113頁
Claims (19)
- 【請求項１】経口投与用のベラパミル含有吸収制御ペレ
ット製剤であって、該ペレットが、 （ｉ）（ａ）ベラパミルまたはその製薬的に受容可能な
塩と、アジピン酸、アクコルビン酸、クエン酸、フマル
酸、リンゴ酸、コハク酸および酒石酸から選ばれた有機
酸またはそれらの混合物とを含む粉末混合物と、 （ｂ）大割合の製薬的に受容可能な水溶性重合体および
任意に小割合の製薬的に受容可能な水不溶性重合体を含
む高分子材料とのコアであって、 該粉末混合物と該高分子材料との、一方を他方の上に重
ねた層からなりかつ該高分子材料が、該粉末混合物の総
てを被覆してコアにすることを確実にするのに有効な量
で存在しているようなコア；ならびに （ii）該コアを取り囲んでおりかつ大割合の製薬的に受
容可能な皮膜形成性の水不溶性重合体と小割合の製薬的
に受容可能な皮膜形成性の水溶性重合体とを含んでいる
多層膜であって、 該多層膜内の層の数および該水溶性重合体対該水不溶性
重合体の比率が、経口投与の後24時間の期間にわたって
該ベラパミルの吸収制御を可能にする速度で、生体内で
測定されかつ６乃至16時間のTmaxを有する速度で、該ペ
レットからの該ベラパミルの放出を可能にするのに有効
であるものとする多層膜 を含んでなっていることを特徴とするペレット製剤。 - 【請求項２】７乃至10時間の生体内Tmaxを有しているこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載のペレット
製剤。 - 【請求項３】前記多層膜における膜の数および該水溶性
重合体対該水不溶性重合体の比率が、経口投与の後24時
間の期間にわたって該ベラパミルの吸収制御を可能にす
る速度で、しかも、米国薬局方X XIに従って37℃でバス
ケットアセンブリー内で測定した場合には、以下の、 ａ）全ベラパミルの０乃至25％が該アセンブリー内での
１時間後の測定で放出され； ｂ）全ベラパミルの０乃至35％が該アセンブリー内での
４時間後の測定で放出され； ｃ）全ベラパミルの30乃至60％が該アセンブリー内での
合計８時間後の測定で放出され； ｄ）全ベラパミルの50乃至75％が該アセンブリー内での
11時間後の測定で放出され：そして ｅ）全ベラパミルの80％以上が該アセンブリー内での24
時間後の測定で放出される ことに実質的に対応する塩化カリウム媒質内での該ペレ
ットの融解速度として生体外で測定されるような速度
で、該ペレットからの該ベラパミルの放出を可能にする
のに有効であるような多層膜 を含んでいることを特徴とする特許請求の範囲第１項に
記載のペレット製剤。 - 【請求項４】ベラパミルまたはその製薬的に受容可能な
塩および有機酸が1:1乃至10:1の比率で存在しているこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第３項のいず
れか１項に記載のペレット製剤。 - 【請求項５】コアの高分子材料が、ベラパミルおよび水
を自由に透過しうる重合体の大割合で含んでいることを
特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項のいずれか
１項に記載のペレット製剤。 - 【請求項６】コアの高分子材料が、ベラパミルおよび水
をわずかに透過しうる重合体の小割合を含んでいること
を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれ
か１項に記載のペレット製剤。 - 【請求項７】水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチル
セルロースおよびポリビニルピロリドンから選ばれるこ
とを特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第４項のいず
れか１項に記載のペレット製剤。 - 【請求項８】ベラパミルおよび水を自由に透過しうる高
分子材料がアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エス
テルの共重合体を有していることを特徴とする特許請求
の範囲第５項に記載のペレット製剤。 - 【請求項９】水不溶性重合体が、メチルセルロース、エ
チルセルロース、プロピルセルロールおよびシェラック
から選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項乃
至第４項のいずれか１項に記載のペレット製剤。 - 【請求項１０】ベラパミルおよび水をわずかに透過しう
る重合体がアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エス
テルの共重合体を有していることを特徴とする特許請求
の範囲第６項に記載のペレット製剤。 - 【請求項１１】ベラパミル、有機酸および高分子材料が
不活性コア上に堆積されることを特徴とする特許請求の
範囲第１項乃至第10項のいずれか１項に記載のペレット
製剤。 - 【請求項１２】不活性コアが0.3乃至0.7mmの平均直径を
有するノンパレイユ種であることを特徴とする特許請求
の範囲第11項に記載のペレット製剤。 - 【請求項１３】コアが、滑剤、分散剤および界面活性剤
から選ばれた１種以上の追加成分を含んでいることを特
徴とする特許請求の範囲第１項乃至第12項のいずれか１
項に記載のペレット製剤。 - 【請求項１４】膜の水不溶性重合体が、シェラック、酢
酸セスロースおよびエチルセルロースから選ばれること
を特徴とする特許請求の範囲第１項乃至第13項のいずれ
か１項に記載のぺレット製剤。 - 【請求項１５】膜の水溶性重合体が、ポリビニルピロリ
ドン、ポリビニルアルコールおよびヒドロキシプロピル
メチルセルロースから選ばれることを特徴とする特許請
求の範囲第14項に記載のペレット製剤。 - 【請求項１６】多層膜が、ベラパミルおよび水をわずか
に透過しうる重合体の大割合とベラパミルおよび水を自
由に透過しうる重合体の小割合とからなることを特徴と
する特許請求の範囲第１項乃至第14項のいずれか１項に
記載のペレット製剤。 - 【請求項１７】わずかに透過性の重合体および自由に透
過性の重合体のそれぞれが、所望の透過特性を有するア
クリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルの共重合
体を有していることを特徴とする特許請求の範囲第16項
に記載のペレット製剤。 - 【請求項１８】多層膜が、大割合の非孔質重合体および
小割合の多孔質重合体からなっていることを特徴とする
特許請求の範囲第１項乃至第14項のいずれか１項に記載
のペレット製剤。 - 【請求項１９】活性成分としてベラパミル塩酸塩を含ん
でいることを特徴とする前記特許請求の範囲第１項乃至
第18項のいずれか１項に記載のぺレット製剤。
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