MXPA06003101A

MXPA06003101A - Formas de dosis cronoterapeuticas.

Info

Publication number: MXPA06003101A
Application number: MXPA06003101A
Authority: MX
Inventors: Paul Woodcock
Original assignee: Penwest Pharmaceuticals Co
Priority date: 2003-09-19
Filing date: 2004-09-17
Publication date: 2006-06-20
Also published as: US9278076B2; JP2007519608A; US20090169587A1; WO2005027843A3; AU2004273958A1; AU2008229834A1; US20050118267A1; WO2005027843A2; EP1663156A2; CA2539182A1; IL174342A0

Abstract

Una formulacion farmaceutica cronoterapeutica que comprende un nucleo que contiene un agente activo (por ejemplo un farmaco), un surfactante y un revestimiento por compresion de liberacion retardada que comprende una goma natural o sintetica aplicada sobre la superficie del nucleo.

Description

FORMAS DE DOSIS CRONOTERAPEÜTICAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosis cronoterapéutica que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco. La presente invención está también relacionada con métodos para preparar tales formulaciones, y con métodos de tratamiento utilizando tales formulaciones. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Coordinar ritmos biológicos (cronobiologia) con tratamientos médicos se conoce como cronoterapia. La cronoterapia toma en consideración los ritmos biológicos de una persona para determinar el momento, y a veces la cantidad, de medicación, para optimizar los efectos deseados de un fármaco y minimizar los efectos indeseados. La sincronización de los niveles de medicación con los ritmos biológicos de la actividad de la enfermedad está jugando un papel cada vez más importante en el manejo de condiciones cardiovasculares como hipertensión, colesterol elevado, angina, embolia y enfermedad cardiaca isquémica, según los expertos en este campo nuevo y en continua expansión. Por ejemplo, en humanos, a la 1 AM la muerte post-operatoria es más probable; a las 2 AM las úlceras pépticas comienzan a doler; a las 3 AM la presión sanguínea baja a su mínimo; a las 4 AM el asma llega a su peor punto. Al despertar, la fiebre de heno es más atormentadora, y en las horas matutinas, cuando la presión sanguínea aumenta para iniciar el día, es más probable sufrir un ataque cardiaco o embolia. La artritis reumatoide mejora durante el día, aunque la osteoartritis empeora. El alcohol es menos tóxico para el cuerpo hacia las 5 PM, la hora del coctel. La primera aplicación de la cronoterapia, durante los años 60, fue una tableta de corticoesteroide sintético (Medrol, Upjohn) . Los clínicos descubrieron que al utilizarse en la mañana, este fármaco era más efectivo y causaba menos reacciones adversas. Otro ejemplo de un producto comercial que utiliza cronoterapia es el broncodilatador Uniphyl®, una preparación de teofilina de acción prolongada fabricada por Purdue Frederick (aprobada en 1989 por la Administración de Fármacos y Alimentos de EE.UU.). Tomada una vez al día durante la cena para controlar los síntomas nocturnos de asma, Uniphyl® causa que los niveles de teofilina en sangre alcancen su máximo y mejora la función pulmonar durante las difíciles horas de la mañana. Los sistemas de liberación controlada de suministro oral también pueden ser capaces de pasar por todo el tracto del intestino delgado, incluyendo el duodeno, yeyuno e íleon, de manera que se pueden liberar ingredientes activos directamente en el colon, si se desea un suministro específico en este lugar. Una manera de lograr esto es proporcionando un revestimiento que rodea el núcleo de formulación farmacéutica activa, con el fin de preservar la integridad de la formulación mientras pasa por el tracto gástrico. La alta acidez del tracto gástrico y la presencia de proteoliticos y otras enzimas en éste genera un entorno altamente digestivo que desintegra fácilmente las formulaciones farmacéuticas que no poseen algún tipo de protección gastro-resistente. Esta desintegración tipicamente producirla un efecto desventajoso sobre la liberación sostenida del agente activo. Estas formulaciones farmacéuticas revestidas, además de frenar el ritmo de liberación del agente activo contenido en el núcleo de la tableta, también puede efectuar un retardo en la liberación del ingrediente activo durante un lapso deseado, de manera que se pueda retardar la disolución del fármaco activo. Se pueden hallar ejemplos de sistemas de suministro con revestimiento farmacéutico para liberación retardada en las patentes de los EE.UU. Nos. 4,863,742 (Panoz y colab.) y 5,891,474 (Busetti y colab.), así como en las Solicitudes de Patentes Europeas Nos. 366,621, 572,942 y 629,398. En las tabletas de liberación retardada descritas en cada una de estas referencias, el núcleo de fármaco terapéuticamente activo está revestido con cuando menos una, y potencialmente varias, capas de revestimiento, donde las capas de revestimiento producen un efecto directo sobre la liberación cronometrada del fármaco activo dentro del núcleo de la tableta hacia el sistema del paciente. Las publicaciones PCT WO 02/072033 y WO 02/072034, cuyas revelaciones se incorporan a la presente por referencia, revelan formulaciones farmacéuticas cronoterapéuticas que comprenden un núcleo que contiene un agente activo (es decir, un fármaco) y un revestimiento por compresión de liberación retardada, que comprende una goma natural o sintética aplicada a la superficie del núcleo. Los conocedores de la técnica consideran deseable proporcionar un sistema de suministro oral de liberación controlada adaptable para suministrar un fármaco de manera que los índices de liberación y perfiles de fármaco en plasma puedan hacerse coincidir con los requisitos con requisitos fisiológicos y cronoterapéuticos . OBJETOS Y SUMARIO DE LA INVENCIÓN Es un objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que libere un fármaco al cuerpo de un paciente en un momento predeterminado luego de la ingestión oral de la forma de dosis por el paciente. Es otro objeto de la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que proporcione una liberación retardada de un fármaco al tracto gastrointestinal de un paciente en un momento predeterminado, tras la ingestión oral de la forma de dosis.

Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que posea un núcleo que contenga un fármaco, donde el núcleo esté revestido por compresión con un revestimiento que proporcione una liberación retardada del fármaco desde la forma de dosis luego de administrar oralmente la forma de dosis a un paciente. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis farmacéutica oral que posea un núcleo que contenga un fármaco revestido por compresión, con un revestimiento que proporcione una liberación retardada del fármaco al administrar oralmente la forma de dosis a un paciente. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que permita una dosificación de tiempo específico para una amplia variedad de enfermedades . Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que permita una dosificación de tiempo específico para enfermedades como artritis, hipertensión o asma, que típicamente son más sintomáticas durante las primeras horas de la mañana, correspondiendo a los ritmos circadianos . Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que proporcione una liberación retardada de fármaco de la forma de dosis, seguido por una liberación sostenida del fármaco conforme la forma de dosis viaja por el tracto gastrointestinal. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis revestida por compresión que posea una capa de liberación inmediata de un fármaco superpuesto al núcleo revestido por compresión, que proporcione una liberación retardada de estos u otros fármacos desde la forma de dosis; el núcleo opcionalmente proporciona posteriormente una liberación sostenida del fármaco conforme la forma de dosis viaja por el tracto gastrointestinal . Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención proporcionar una forma de dosis que proporcione un suministro de fármaco especifico a un lugar (por ejemplo el colon) . Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención desarrollar una forma de dosis oral que proporcione una liberación programada del fármaco. Es otro objeto de ciertas modalidades la presente invención desarrollar una forma de dosis oral que proporcione una liberación pulsátil de un fármaco. De conformidad con los objetos antes mencionados de la presente invención, la presente invención está dirigida en parte a una forma de dosis oral que comprende un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, otros excipientes farmacéuticamente aceptables opcionales, y un material de revestimiento por compresión aplicado al núcleo, donde el material de revestimiento por compresión incluye un material de liberación retardada que comprende una o más gomas naturales o sintéticas revestidas por compresión sobre la superficie del núcleo, de manera que la liberación de fármaco desde la forma de dosis es retardada durante un lapso deseado tras la administración oral de la forma de dosis a un mamífero (por ejemplo, a un paciente humano) . En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento por compresión comprende una mezcla (es decir, una matriz) de goma de xantano, goma de algarrobilla y un sacárido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo un monosacárido, un disacárido, un alcohol polihidrico o una combinación de estos. En ciertas modalidades preferidas, el núcleo es un núcleo de liberación inmediata que comprende el fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La presente invención está también dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprenda un núcleo que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material de liberación retardada revestido por compresión en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa. La presente invención está también dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprenda un núcleo que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material aglomerado de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material aglomerado de liberación retardada comprende una goma seleccionada de, por ejemplo, un homopolisacárido, un heteropolisacárido y una mezcla de un homopolisacárido y un heteropolisacárido, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis durante un periodo predeterminado tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa. La presente invención está también dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprende un núcleo que contiene una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable y un desintegrante, y un material aglomerado de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material aglomerado de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis durante un periodo predeterminado tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa, donde se incluye el desintegrante y el surfactante en el núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento del fármaco en la solución acuosa dentro de un lapso de una hora tras el período predeterminado . La presente invención está también dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprenda un núcleo que comprenda una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde las gomas comprenden entre un 6.5 y un 83 por ciento de la tableta por peso, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa. La presente invención está además dirigida a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada y cronoterapéutica para fármacos a bajas dosis, que comprende un núcleo que comprende entre 0.01 mg y 40 mg de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión comprende entre 75 y 94 por ciento del peso de la forma de dosis sólida oral, y la proporción de núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.37 y 1:5, por peso, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un periodo de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a la solución acuosa. la presente invención está además dirigida en parte a una forma de dosis sólida oral de liberación retardada y cronoterapéutica para fármacos a dosis relativamente altas, que comprende un núcleo que comprende entre 41 mg y 300 mg de un fármaco, y un material de liberación retardada revestido en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde la proporción de núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.3 y 1:3, por peso, donde el peso total de la forma de dosis sólida oral es de entre 500 mg y 1,500 mg, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un período de entre 2 a 18 horas tras- la exposición de la forma de dosis a la solución acuosa. La presente invención está además dirigida en parte a un método para preparar una forma de dosis sólida oral cronoterapéutica de un fármaco, que comprende preparar un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y entre 5 a 20% de desintegrante, con base en el peso del núcleo, preparar un granulado de un material de liberación retardada que comprende una o más gomas sintéticas, revestir por compresión el granulado en el núcleo, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis hasta después de un periodo de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa. En ciertas modalidades preferidas, el método además comprende preparar el granulado de material de liberación retardada granulando en húmedo una o más gomas naturales o sintéticas juntas con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y secar el granulado resultant -para obtener partículas aglomeradas del material de liberación retardada. En ciertas modalidades, el método además comprende granular el fármaco, el surfactante farmacéuticamente aceptable, el desintegrante y un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable antes del paso de revestimiento por compresión.

En ciertas modalidades preferidas, el surfactante está en una cantidad efectiva para facilitar la liberación del fármaco de la forma de dosis al exponer la forma de dosis a una solución acuosa. En ciertas modalidades preferidas, el surfactante está incluido en una cantidad que facilita la liberación inmediata del fármaco desde el núcleo de la forma de dosis al exponer la forma de dosis a una solución acuosa. Por ejemplo, en ciertas modalidades, luego de que la forma de dosis queda expuesta a una solución acuosa, el revestimiento de la forma de dosis retarda la liberación del fármaco desde la forma de dosis al retardar la exposición del núcleo a la solución acuosa, luego de que la solución acuosa queda expuesta al núcleo, y la inclusión del surfactante en el núcleo promueve la , liberación del fármaco del núcleo (es decir, promoviendo la disolución del fármaco en la solución acuosa) . En ciertas modalidades preferidas, la inclusión del surfactante en el núcleo de la forma de dosis facilita la liberación completa del fármaco desde la forma de dosis en menos de 4 horas tras la liberación inicial, preferiblemente en menos de 3 horas tras la liberación inicial, más preferiblemente en menos de 2 horas tras la liberación inicial, y aún más preferiblemente en menos de 1 hora tras la liberación inicial. En ciertas modalidades preferidas, el surfactante para utilizarse en el núcleo de las formas de dosis de la presente invención incluye surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (anfipáticos/anfifilicos) , y surfactantes no iónicos . Los surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxilatos éter de alquilo, sarcosinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glu-tamatos de N-acilo, condensados de ácidos grasos-polipéptidos, ésteres de ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo sulfato de laurilo y sodio (SLS) ) , sulfatos de alquilo etoxilado, sulfonatos ligados con ésteres (incluyendo docusato sódico y succinato de dioctilo y sodio (DSS)), sulfonatos del alfa olefinas y alcoholes etoxilados fosfatados. Los surfactantes catiónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales amónicas cuaternarias de monoalquil compuestos amónicos cuaternarios de dialquil compuestos cuaternarios de amonio, amidoaminas y aminimidas. los surfactantes. anfotéricos (anfipáticos/ anfifilicos) farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, amidas de alquilo N-sustituidas, betainas de N-alquilo, sulfobetainas y 6-aminoproprionatos de N-alquilo. Otros surfactantes adecuados para utilizarse junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino o ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado. Los surfactantes comercialmente disponibles que pueden utilizarse se conocen con los nombres comerciales Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. En ciertas modalidades preferidas, se pueden utilizar combinaciones de los surfactantes antes mencionados en los núcleos de las formas de dosis de la presente invención. En ciertas modalidades, el surfactante no es sulfato de laurilo y sodio. En una cierta modalidad, cuando se incluye -un surfactante en el núcleo, el surfactante no es sulfato de laurilo y sodio. En ciertas modalidades preferidas, el surfactante en el núcleo está incluido en una cantidad de entre 1 y 20% del peso de la forma de dosis. En ciertas modalidades preferidas, el desintegrante es un superdesintegrante incorporado al núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento del fármaco en una solución acuosa dentro de un lapso de una hora a partir de haberse completado el periodo para la liberación retardada. La presente invención está además dirigida a métodos de tratamiento que utilizan las formulaciones que se revelan en la presente. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo (liberación retardada de fármaco) de entre 2 a 18 horas, tras la administración oral a, por ejemplo, un sujeto o paciente humano. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral libera cuando menos un 50 por ciento del fármaco contenido en el núcleo tras un lapso de una hora, y preferiblemente un 80 por ciento del fármaco contenido en el núcleo dentro de un lapso de una a dos horas, tras el final del tiempo de retardo proporcionado por el revestimiento por compresión. En ciertas modalidades, la forma de dosis oral de la presente invención proporciona un tiempo de retardo de entre 5 a 8 horas, con una liberación completa hacia las 8 a 12 horas tras la administración oral a un paciente humano. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo de entre 6 a 7 horas, con una liberación completa hacia las 8 a 9 horas tras la administración oral de la forma de dosis. En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo de entre 6 a 7 horas, con una liberación completa hacia las 7 a 8 horas tras la administración oral.

En otras modalidades más, la forma de dosis oral proporciona un tiempo de retardo de entre 9 a 12 horas, con una liberación completa hacia las 11 a 13 horas tras la administración oral, preferiblemente un tiempo de retardo de entre 10 a 11 horas, con una liberación completa hacia las 11 a 12 horas tras la administración oral de la forma de dosis. En otras modalidades más, la formulación proporciona un tiempo de retardo de entre 3 a 12 horas, con una liberación completa luego de 24 horas o (alternativamente) luego de 24 horas. El término "liberación retardada" se refiere, para propósitos de la presente invención, que la liberación del fármaco de retarda y el fármaco contenido en la forma de dosis esencialmente no se libera de la formulación hasta después de un cierto lapso, es decir, de manera que el fármaco no se libera al torrente sanguíneo del paciente inmediatamente después de que el paciente ingiera la tableta, sino sólo después de un período específico, por ejemplo un retardo de entre 4 a 9 horas . Para propósitos de la presente invención, liberación retardada es sinónimo de "retardo medido" o una liberación de fármaco tras un tiempo de retardo, o una liberación programada. El término "liberación sostenida" se refiere, para propósitos de la presente invención, que una vez liberado el fármaco desde la formulación, se libera a un ritmo controlado de manera que se mantienen niveles terapéuticamente benéficos (pero por debajo de los niveles tóxicos) del medicamento en sangre durante un periodo extendido desde el inicio de la liberación del fármaco, es decir, proporcionando una liberación . durante un lapso, es decir de entre 4 a 24 horas desde el punto de la liberación del fármaco a partir del tiempo de retardo. El término "Cmax" significa, para propósitos de la presente invención, la concentración -máxima en plasma de un medicamento, lograda tras la administración de una sola dosis de una forma de dosis de conformidad con la presente • invención. El término "Tmax" significa, para propósitos de la presente invención, el tiempo transcurrido entre la administración de una forma de dosis hasta -el tiempo en gue se logra la Cmax del medicamento. El término "medio", para propósitos de la presente invención, y al utilizarse para definir un valor farmacocinático (por ejemplo Tmax) , representa el valor de la media aritmética medida en una población de pacientes. El término "fluido ambiental", para propósitos de la presente invención, abarca, por ejemplo, una solución acuosa (por ejemplo un baño de disolución in vitro) o fluido gastrointestinal . El término aparato USP tipo III utilizado en la presente, se describe en la United States Pharmacopeia XXV (2002) . ¦ DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención puede ser utilizada para lograr la liberación retardada de un agente farmacéuticamente activo, y en ciertas modalidades proporcionar una formulación farmacéutica de liberación controlada para agentes farmacéuticamente activos que se administran deliberadamente durante un lapso predeterminado. Las formulaciones de la presente invención proporcionan la liberación retardada de un agente farmacéuticamente activo, y pueden ser útiles para el tratamiento de condiciones que se tratan deliberadamente mediante mecanismos de suministro de un agente farmacéutico retardado. Por ejemplo, las formulaciones de la presente invención son útiles para el tratamiento de patologías matutinas, es decir condiciones, enfermedades u otros trastornos, como artritis, hipertensión y asma, cuyos síntomas son generalmente menos agudos en la mañana, cuando el paciente se despierta del sueño. Estas condiciones pueden ser tratadas mediante la administración de la formulación de liberación retardada de conformidad con la presente invención al paciente- antes de dormir, de manera que la administración del agente farmacéuticamente activo se logra aproximadamente cuando el paciente despierta, o preferiblemente cuando el agente farmacéuticamente activo ha sido administrado de la forma de dosis (y absorbido del tracto gastrointestinal) a una medida en que produce un efecto terapéutico, aliviando con esto los síntomas de la patología matutina. las. formulaciones de la presente invención comprenden un núcleo que comprende un agente activo y un revestimiento por compresión sobre el núcleo, que comprende una o más gomas naturales o sintéticas farmacéuticamente aceptables. En ciertas modalidades especialmente preferidas, el revestimiento por compresión comprende una combinación de goma heteropolisacárida (por ejemplo goma de xantano) y una goma heteropolisacárida (por ejemplo goma de algarrobilla), junto con un sacárido farmacéuticamente aceptable (por ejemplo lactosa, dextrosa, manitol, etc.). En ciertas modalidades preferidas, las gomas se granulan en húmedo junto con el sacárido opcional para formar partículas aglomeradas que comprenden una mezcla de, por ejemplo, goma de xantano, goma de algarrobilla y dextrosa. El objetivo del revestimiento por compresión de la presente invención es retardar la liberación del agenté activo, durante un lapso predeterminado, · conocido en la técnica como "tiempo de retardo". En ciertas modalidades, la liberación del agente activo se retarda durante, o tiene un tiempo de retardo, de entre 2 y 18 horas tras la administración de la forma de dosis. El núcleo que comprende el agente activo puede formularse para liberación inmediata o para liberación sostenida del agente activo. Las formulaciones para liberación inmediatá y liberación sostenida de los agentes activos son bien sabidos entre los conocedores de la técnica. De conformidad con ciertas modalidades de la presente invención, se ha descubierto que la inclusión de un surfactante en el núcleo proporciona una mejor liberación inmediata del agente activo. En la presente invención, cuando el núcleo que comprende el agente activo está formulado para liberación inmediata, el núcleo puede ser preparado mediante cualquier técnica adecuada de formación de tabletas sabida entre los conocedores de la técnica. ' Por ejemplo, el agente farmacéuticamente activo puede ser mezclado con excipientes y formarse en un núcleo de tableta utilizando una prensa convencional de . tabletas o técnicas convencionales de granulación en húmedo. De conformidad con ciertas modalidades preferidas de la presente invención, los ingredientes para el núcleo se mezclan en seco en una mezcladora V y se comprimen en núcleos para tabletas mediante una prensa de tabletas giratoria. Alternativamente, en ciertas modalidades, los ingredientes para el núcleo pueden granularse en húmedo, secarse y posteriormente comprimirse en núcleos de tabletas. Preferiblemente, el núcleo deberá comprimirse a un grado de dureza tal que no se astille ni se desintegre durante el procesado ulterior, como durante el proceso de revestimiento. En ciertas modalidades, los núcleos pueden comprimirse a 50 mg de peso y a una dureza de 2 a 8, preferiblemente 4 a 8 y más preferiblemente 4 a 5 kP. Además, el tamaño del núcleo de la tableta debe variar de 0.32 a 1.6 cm, preferiblemente de 0.32 a 1.27 cm, y más preferiblemente de 0.476 a 0.635 cm. En ciertas modalidades, en las que el núcleo se fabrica sin el paso de granulación en húmedo, y la mezcla final de comprime en un núcleo de tableta, la totalidad o parte del excipiente en el núcleo puede comprender un diluyente pre-manufacturado de compresión directa. Los ejemplos de estos excipientes prefabricados de compresión directa incluyen Emcocel® (celulosa microcrostalina, N.F), Emdex® (dextratos, N.F) y Tab-Fine® (un número de azúcares de compresión directa que incluyen sacarosa, fructosa y dextrosa) , todos ellos comercialmente disponibles de Penwest Pharmaceuticals Co, Patterson, Nueva York, EE.UU.). Otros diluyentes de compresión directa incluyen lactosa anhidra (lactosa N.F, para formación directa de tabletas) de Sheffield Chemical, Union, Nueva Jersey 07083, EE.UU.; Elcems® G-250 (celulosa en polvo, N.F.) de Degussa, D-600 Frankfurt (Main), Alemania; Fast-Flo Lactose® (lactosa N.F secada con rociador) de Foremost Whey Products, Banaboo, Wisconsin 53913, EE.UU.; Maltrin® (Maltodextrina aglomerada) de Grain Processing Corp, Muscatine, Indiana 52761, EE.UU.; Neosorb 60® (Sorbitol, N.F, de compresión directa de Roquet Corp, 645'Fifth Ave, Nueva York, N.Y. 10022, EE.UU.; NuTab® (azúcar comprimible N.F.) de Ingredient Technology Inc, Pennsauken, Nueva Jersey 08110, EE.UU. / Polyplasdone XL® (Crospovidona N.F, polivinilopirrolidona reticulada) de GAF Corp, Nueva York, Nueva York 10020, EE.UU.; Primogel® (glicolato de almidón sódico, N.F, almidón carboximetilico) de Generichem Corp, Little Falls, N.J 07424, EE.UU.; Solka Floc® (floc de celulosa) de Pen est Pharmaceuticals Co, Patterson, Nueva York 10512, EE.UU.; Spray-dried .lactose® (lactosa N.F, secada con rociador) de Foremost Whey Products Baraboo, Wisconsin 53913, EE.UU., y DMV Corp, Vehgel, Holanda; y Sta-Rx 1500® (almidón 1500) (almidón pregelatinizado N.F, comprimible) de Colorcon Inc, Westpoint, Filadelfia 19486, EE.UU. En ciertas modalidades de la presente invención, el diluyente inerte directamente comprimible que se utiliza en el núcleo de la presente invención es una celulosa microcristalina aumentada como la revelada en la patente de los EE.UU. 5,585,115, emitida el 17 de diciembre de 1996 y titulada "EXCIPIENTE FARMACÉUTICO QUE POSEE COMPRIMIBILIDAD PERFECCIONADA", incorporada en su totalidad a la presente por referencia. La celulosa microcristalina aumentada descrita en la presente está comercialmente disponible bajo la marca registrada Prosolv® de JRS Pharma.

Alternativamente, en ciertas modalidades, el núcleo que comprende el agente activo puede ser formulado como un núcleo de liberación sostenida para la liberación sostenida de agente activo. Cuando el núcleo que comprende el agente activo está formulado para liberación sostenida, el núcleo puede ser preparado en varias formas conocidas en la técnica. Por ejemplo, el agente activo puede ser incorporado en una matriz de liberación sostenida, y posteriormente comprimirse en un núcleo, o se puede revestir un material de liberación sostenida en el núcleo de liberación inmediata para proporcionar la liberación sostenida del agente activo, o se puede utilizar una combinación de matriz de liberación sostenida comprimida y revestimiento de liberación sostenida sobre el núcleo. Adicionalmente, se pueden comprimir esferoides que comprenden el agente activo, o multiparticulas con revestimientos de liberación sostenida y que comprenden el agente activo, con aglutinantes opcionales y otros excipientes en un núcleo de liberación sostenida. Cuando el núcleo de la presente invención comprende una matriz de liberación sostenida, las formulaciones de la matriz generalmente se preparan utilizando técnicas convencionales conocidas en la técnica. Típicamente, se preparan mezclando en seco un material de liberación sostenida, diluyente, agente activo y otros excipiente opcionales,, seguido de granular la mezcla hasta obtener la granulación apropiada. La granulación se realiza mediante métodos conocidos en la técnica. Típicamente con la granulación en húmedo, los gránulos húmedos se secan en un secador de lecho fluido, se tamizan y muelen hasta el tamaño apropiado. Se mezclan agentes lubricantes con la granulación en seco para obtener la formulación final del núcleo. En nuestras patentes de los EE.UU. Nos. 4,994,276; 5,128,143; 5,135,757; 5,455,046; 5,512,297; 5,554,387; 5,667,801; 5,846,563; 5,773,025; 6,048,548; 5,662,933; 5,958,456; 5,472,711; 5,670,168; y 6,039,980, todas éstas incorporadas a la presente por referencia, reportamos que un excipiente de liberación controlada, comprendido por un agente gelificante como polisacáridos heterodispersos sinergéticos (por ejemplo un heteropolisacárido como goma de xantano) , preferiblemente en combinación con una goma polisacárida capaz de reticularse con el heteropolisacárido (por ejemplo goma de algarrobilla) es capaz de ser procesada en formas de dosis orales sólidas utilizando compresión directa, luego de añadir fármaco y lubricante en polvo, granulación convencional en húmedo, o una combinación de ambos. Estos sistemas (excipientes de liberación controlada) están comercialmente disponibles bajo la marca registrada TIMERx® de Penwest Pharmaceuticals Co., Patterson, Nueva York, EE.UU., que es el asignatario de la presente invención. -En ciertas modalidades de la presente invención, donde el núcleo proporciona la liberación sostenida del agente activo, el núcleo comprende una matriz de liberación sostenida como las reveladas en nuestras patentes antes mencionadas. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, además del agente activo, el núcleo comprende un excipiente de liberación sostenida que comprende donde el agente gelificante comprende una goma heteropolisacárida y una goma homopolisacárida capaz de reticular la goma heteropolisacárida al exponerse a un fluido del entorno, y un diluyente farmacéuticamente inerte. Preferiblemente, la proporción de goma heteropolisacárida con goma homopolisacárida es de entre 1:3 a 3:1, y la proporción de agente activo contra agente gelificante es preferiblemente de 1:3 a 1:8. El núcleo resultante preferiblemente proporciona un nivel en sangre terapéuticamente efectivo del agente activo durante cuando menos unas 4 horas, y en ciertas modalidades preferidas, durante unas' 24 horas. En ciertas modalidades preferidas, el excipiente de liberación sostenida además comprende una cantidad efectiva de agente de aumento de resistencia de gel ionizable y farmacéuticamente aceptable, como los que se describirán posteriormente, para proporcionar una liberación sostenida del activo cuando el núcleo quede expuesto a un fluido del entorno. El excipiente de liberación sostenida (con o sin el agente de aumento de resistencia de gel ionizable opcional) puede además modificarse mediante la incorporación de un material hidrofóbico que frena la hidratación de las gomas sin perturbar la matriz idrofilica. Además, en ciertas modalidades, el excipiente de liberación sostenida puede modificarse para proporcionar perfiles de liberación bi- o multi-fásica del agente activo mediante la inclusión de un surfactante farmacéuticamente aceptable o agente humectante en el núcleo. Alternativamente, el excipiente de liberación sostenida comprende sólo una de las gomas antes mencionadas. En otras modalidades más, el excipiente de liberación sostenida comprende una goma farmacéuticamente aceptable diferente. Además de lo anterior, se pueden utilizar otros materiales de liberación sostenida para los núcleos de matrices de liberación sostenida de las formulaciones de la presente invención. Una lista no limitante de materiales de liberación sostenida apropiados que pueden incluirse en una matriz de liberación sostenida de conformidad con la presente invención incluyen materiales hidrofilicos o hidrof bicos, como gomas polímeras de liberación sostenida, resinas acrílicas, materiales derivados de proteínas, ceras, lacas y aceites como aceite de ricino hidrogenado o aceite vegetal hidrogenado. Los polímeros de liberación sostenida preferidos incluyen alquilocelulosas como etilcelulosa, polímeros y copolímeros de ácido acrílico y metacrílico; y éteres de celulosa, especialmente hidroxialquilocelulosas (especialmente idroxipropilmetilcelulosa) y carboxialquilocelulosas. Las ceras preferidas incluyen ceras naturales y sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos y mezclas de estos (por ejemplo cera de abeja, cera de carnauba, ácido esteárico y estearilo-alcohol) . Ciertas modalidades utilizan mezclas de cualquiera de los materiales de liberación sostenida anteriormente descritos en la matriz del núcleo. Sin embargo, y de conformidad con la presente invención, se puede utilizar cualquier material hidrofóbico o hidrofilico farmacéuticamente aceptable capaz de impartir una liberación sostenida del agente activo. Alternativamente, en ciertas modalidades de la presente invención, el núcleo puede ser formulado para proporcionar la liberación sostenida del agente activo mediante el uso de un núcleo de liberación inmediata (como se describió previamente) , con una cantidad suficiente de revestimiento hidrofóbico para proporcionar la liberación sostenida del agente activo desde el núcleo de liberación inmediata. El revestimiento hidrofóbico puede aplicarse al núcleo utilizando métodos y técnicas conocidos para los conocedores de la técnica. Los ejemplos de dispositivos de revestimiento adecuados incluyen revestidores de lecho fluido, revestidores de olla, etc. Los ejemplos de materiales hidrofóbico que pueden utilizarse en tales revestimientos hidrofóbicos incluyen, por ejemplo, alquilocelulosas como etilcelulosa, copolímeros de ásteres de ácido acrílico y metacrilico, ceras, lacas, maicena, aceite vegetal hidrogenado, mezclas de estos y similares. Adicionalmente, los núcleos pueden ser formulados para la liberación sostenida del agente activo utilizando una combinación de la matriz de liberación sostenida y el revestimiento de liberación sostenida. Los núcleos de liberación sostenida (por ejemplo matrices de liberación sostenida, revestimientos de liberación sostenida y combinaciones de estos) y los núcleos de liberación inmediata, también pueden contener cantidades adecuadas de excipientes. adicionales, -por ejemplo lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, diluyentes, colorantes, saborizantes y glidantes que son convencionales en la técnica farmacéutica. Se describen ejemplos específicos de diluyentes y excipientes farmacéuticamente aceptables, que pueden utilizarse para formular los núcleos, en el Handbook of Phar aceutical Excipiente, Asociación Farmacéutica de EE.UU. (1986) , incorporada a la presente por referencia. Los núcleos de la presente invención, particularmente los núcleos de liberación inmediata, también incluyen un surfactante, que contribuye a la liberación del agente activo desde la forma de dosis . Los surfactantes para utilizarse en la presente invención incluye surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (anfipáticos/ anfifilicos) , y surfactantes no iónicos. Los surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxilatos éter de alquilo, sarcosinatos de M-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de N-acilo, condensados de ácidos grasos-polipéptidos, ésteres de ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo sulfato de laurilo y sodio (SLS)), sulfatos de alquilo etoxilado, sulfonatos ligados con ésteres (incluyendo docusato sódico y succinato de dioctilo y sodio (DSS)), sulfonatos del alfa olefinas y alcoholes etoxilados fosfatados. Los surfactantes catiónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales amónicas cuaternarias de monoalquil compuestos amónicos cuaternarios de dialquil compuestos cuaternarios de amonio, amidoaminas y aminimidas. Los surfactantes anfotéricos (anfipáticos/ anfifilicos) farmacéuticamente aceptables incluyen. por ejemplo, amidas de alquilo N-sustituidas, betaínas de N-alquilo, sulfobetaínas y 6-aminoproprionatos de N-alquilo. Otros surfactantes adecuados para utilizarse junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino o ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado. Los surfactantes comercxalmente disponibles que pueden utilizarse se conocen con los nombres comerciales Cremophor, My j , Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. En ciertas modalidades preferidas, se pueden utilizar ciertas combinaciones de los surfactantes antes mencionados en los núcleos de las formas de dosis de la presente invención. En una cierta modalidad preferida, el surfactante incluye la combinación de dos o más surfactantes (por ejemplo PEG y sulfato de laurilo y sodio) . En ciertas modalidades en que el agente terapéutico está formulado para liberación inmediata, cuando no está presente ningún surfactante, se puede producir un perfil controlado. En ciertas modalidades, el o los surfactantes incluidos en el núcleo están en una cantidad de entre 5 y 50 por ciento, preferiblemente entre 10 y 30 por ciento, del peso del núcleo. En términos de la tableta entera (es decir, el núcleo y el revestimiento por compresión) , el uno o más surfactantes en el núcleo están incluidos en una cantidad de entre 1 a 20 por ciento, preferiblemente de 2 a 10 por ciento, del peso de la tableta (formulación entera) . En ciertas modalidades preferidas, la forma de dosis oral incluye uno o más desintegrantes preferiblemente incorporados al núcleo. Cuando se incluye tal agente en el núcleo, el ritmo de liberación del fármaco (tras el retardo inicial causado por el revestimiento por compresión) es un efecto de pulso inmediato. En ciertas modalidades, cuando no está presente un desintegrante, se puede producir un perfil controlado. Los desintegrantes adecuados son conocidos entre los conocedores de la técnica, e incluyen por ejemplo glicolato de almidón sódico (comercialmente disponible como Explotab® de JRS Pharma LP) . El mecanismo de desintegración se basa en expandir, estirar y deformar los desintegrantes. Cuando se coloca una tableta comprimida en una solución acuosa, el agua se absorbe rápidamente, y la expansión del desintegrante rompe rápidamente las tabletas. En una modalidad en la que se formula fármaco terapéuticamente activo para liberación inmediata, cuando está presente un desintegrante en el núcleo de la tableta, el ritmo de liberación de agente activo es un efecto de pulso inmediato. En ciertas modalidades en las que se formula un fármaco terapéuticamente activo para liberación inmediata, sin haber presente un desintegrante, se puede producir un perfil controlado. Los ejemplos de desintegrantes para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, almidón, goma sintética, crospovidona, celulosa, caolin, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel PH101 y PH102), pirrolxdona polivinilo reticular (por ejemplo Kollidon CL) y mezclas de estos. En ciertas modalidades preferidas, el desintegrante es un superdesintegrante como, por ejemplo, croscarmelosa sódica, crospovidona, carboxi-metil-celulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de estos. Los superdesxntegrantes pueden añadirse a niveles menores de los desintegrantes, para incrementar el contenido de agua. Algunos superdesxntegrantes con marcas registradas, para utilizarse en la presente invención, incluyen Ac-Di-Sol®, Primo el®, Explotab® y Crospovidone®. En ciertas modalidades, el núcleo de la presente invención incluye un agente de empaquetadura además de, o como alternativa para, un desintegrante. Los agentes de empaquetadura como los materiales anteriormente mencionados como desintegrantes (por ejemplo celulosa microcristalina) pueden ser incluidos, si es necesario, para aumentar la velocidad de la captación de agua. Otros materiales adecuados para actuar como agentes de empaquetadura incluyen, sin limitarse a estos, dióxido de silicón coloidal, caolín, dióxido de titanio, dióxido de silicón ahumado, alumina, niacinamida, sulfato de laurilo sódico, pirrolxdona polivinilica de bajo peso molecular, m-pirol, bentonita, silicato de magnesio-aluminio, poliéster, polietileno, mezclas de estos y similares. En ciertas modalidades, se incluye uno o más desintegrantes en el núcleo, en una cantidad de entre 5 a 20 por ciento, preferiblemente entre 6 y 10 por ciento, y más preferiblemente un 8 por ciento del peso del núcleo. En términos del peso de la tableta entera (es decir el núcleo y el revestimiento por compresión) , el o los desintegrantes en el núcleo están incluidos en una cantidad de entre 0.1 a 5 por ciento, preferiblemente de 0.3 a 2 por ciento, del peso de la tableta (formulación entera) . De conformidad con la presente invención, el núcleo que contiene el fármaco activo está completamente rodeado o esencialmente rodeado por un revestimiento por compresión. El revestimiento por compresión preferiblemente retarda la liberación del agente farmacéuticamente activo durante un lapso predeterminado, dependiente de la formulación del revestimiento y el espesor de la capa de revestimiento. El lapso apropiado para la liberación del ingrediente activo puede determinarse antes de la preparación de la formulación, y la formulación puede diseñarse aplicando el espesor y composición apropiados de revestimiento para obtener el retardo deseado antes de liberar el ingrediente activo y el ritmo de liberación deseado del ingrediente activo luego del retardo . Preferiblemente, el revestimiento por compresión comprende una goma sintética o natural que puede funcionar como agente gelificante, haciendo .que el núcleo quede rodeado por el gel cuando la tableta revestida por compresión queda expuesta a un fluido ambiental (es decir, agua o fluido gastrointestinal), y causando con esto la liberación del fármaco tras la difusión del fluido ambiental a través del revestimiento por compresión, la disolución del fármaco en el fluido del entorno, y el egreso del fármaco disuelto hacia el fluido que rodea la tableta revestida por compresión. En ciertas modalidades, los gomas para usos en el revestimiento por compresión incluyen, por ejemplo y sin limitación, heteropolisacáridos como goma de xantano, homopolisacáridos como goma de algarrobilla, galactanos, mananos, gomas vegetales como alginatos, goma karaya, pectina, agar, tragacanto, acacia, carragina, tragacanto, chitosano, agar, ácido alginico, otras gomas polisacáridas (por ejemplo hidrocoloides) , y mezclas de cualquiera de los anteriores. Otros ejemplos de gomas especificas que pueden ser útiles en los revestimientos por compresión de la presente invención incluyen, sin limitarse a estos, acacia catechu, salai guggal, bodellum de la India, goma copaiba, asafetida, goma cambi, Enterolobium cyclocarpum, goma mástic, goma benzoina, sandáraco, goma gambier, butea frondosa, mirra, konjak marman, goma guar, goma welan, goma gellan, goma tara, goma de algarrobilla, goma de carragina, glucomanano, goma galactano, alginato de sodio, tragacanto, chitosano, goma de xantano, goma de xantano desacetilada, pectina, polipectato de sodio, gluten, goma karaya, goma de tamarindo, goma de ghatti, goma acaroide/Yaca/roja, goma dammar, goma de junípero, goma de éster, goma de semillas de ipil-ipil, goma talha (acacia seyal), y gomas de células de plantas cultivadas incluyendo plantas de los géneros: acacia, actinidia, aptenia, carbobrotus, c ickorium, cucumis, glycine, hibiscus, hordeum, letuca, lycopersicon, malus, medicago, mesembryant emum, oryza, panicum, phalaris, phleum, poliathus, polycarbophil, sida, solanum, trifolium, trigonella, goma de semillas de Aftelia afticana, goma de Treculia africana, goma de detarium, goma de cassia, goma de carob, goma de Prosopis africana, goma de Colocassia esulenta, goma de Hakea gibbosa, goma de khaya, scleroglucan, zea, mezclas de cualquiera de los anteriores, y similares. En ciertas modalidades especialmente preferidas, el revestimiento de compresión comprende un heteropolisacárido como goma de xantano, un omopolisacárido como goma de algarrobilla, o una mezcla de uno o más heteropolisacáridos y homopolisacáridos . Se pueden utilizar excipientes heterodispersos, previamente revelados como matriz de tableta de liberación sostenida en nuestras patentes de los EE.UU. Nos. 4,994,276, 5,128,143 y 5,135,757, en los revestimientos por compresión de la presente invención. Por ejemplo, en ciertas modalidades de la presente invención, se pueden utilizar en los revestimientos por compresión de la presente invención un agente gelificante de hetero- y homo- polisacáridos que presentan sinergia, es decir, la combinación de dos o más gomas polisacáridas producen una mayor viscosidad y mayor hidratación de lo que podría esperarse de cualquiera de las gomas por sí sola, donde el gel resultante se forma con más rapidez y es más rígido. El término "heteropolisacárido" como se utiliza en- la presente invención, se define como un polisacárido soluble en agua que contiene dos o más clases de unidades de azúcar, donde el heteropolisacárido posee una configuración ramificada o helicoidal, y que posee excelentes propiedades de disolución en agua e inmensas propiedades engrosantes. Un heteropolisacárido especialmente preferido es goma de xantano, que es un heteropolisacárido de alto peso molecular (>106) . Otros heteropolisacáridos preferidos, incluyen derivados de goma de xantano, como goma de xabtano deacilada, el étercarboximetílico y el éster de propilen glicol . Los materiales homopolisacáridos utilizados en la presente invención que son capaces de entrelazarse con el heteropolisacárido incluyen los galactomananos, es decir, polisacáridos compuestos únicamente de mañosa y galactosa. Un posible mecanismo para la interacción entre el galactomanano y el heteropolisacárido implica la interacción entre las regiones helicoidales del heteropolisacárido y las regiones de mañosa no sustituidas del galactomanano. Se descubrió que los galactomananos que poseen mayores proporciones de regiones de ma osa no substituidas logran más interacción con el heteropolisácarido. La goma de algarrobilla, que posee una proporción más elevada de mañosa contra galactosa, es especialmente preferida en comparación a otros galactomananos como guar e hidroxipropilguar. En ciertas modalidades preferidas, el heteropolisacárido comprende entre el 1 y el 50 por ciento y el material homopolisacárido comprende entre el 50 y el 1 por ciento del peso del revestimiento por compresión. En ciertas modalidades preferidas, la proporción de material heteropolisacárido contra homopolisacárido es de entre 1:3 a 3:1, preferiblemente entre 2:3 a 3:2, o 1:1. En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento por compresión comprende entre el 5 y el 70 por ciento o más del peso de un material hidrofilico (es decir gomas) . En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, mientras mayor es el porcentaje de gomas en el revestimiento por compresión, mayor es el retardo en la liberación del agente activo. En ciertas modalidades, el porcentaje de gomas en el revestimiento por compresión corresponde a una liberación retardada del agente activo que es independiente del pH. Por ejemplo, en ciertas modalidades preferidas, cuando el revestimiento por compresión es menor a un 25% de gomas, preferiblemente comprendiendo entre 5 a 15% de gomas, la liberación retardada es más independiente del pH que un revestimiento por compresión que comprende más de 25% de gomas (es decir, 30, 40 o 50% de gomas) . En ciertas modalidades preferidas, el revestimiento por compresión también incluye excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un sacárido como un monosacárido, un disacárido o un alcohol polihidrico, o mezclas de cualquiera de los anteriores, o un almidón o celulosa microcristalina. Ejemplos de excipientes adecuados corno estos incluyen sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, xilitol, sorbitol, almidones, mezclas de estos y similares. En ciertas modalidades, se prefiere incluir un excipiente farmacéutico soluble como lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol o mezclas de estos en los materiales a utilizarse en el revestimiento por compresión. En ciertas modalidades preferidas, las gomas se granulan ¦ en húmedo con el excipiente farmacéuticamente aceptable antes de utilizarse como revestimiento por compresión sobre la superficie de los núcleos internos de la presente invención. El revestimiento por compresión puede comprender, por ejemplo, hasta un 95% de excipientes farmacéuticamente aceptables, por peso. En ciertas modalidades, la cantidad de gomas contenidas en el revestimiento por compresión es de entre 1 a 90 por ciento del peso, preferiblemente entre el 6.5 y el 83 por ciento de la tableta total, por peso. En ciertas modalidades, es . posible mezclar en seco los ingredientes del revestimiento por compresión (liberación retardada) sin utilizar un paso de granulación en húmedo. Si la mezcla es fabricada sin un paso de granulación en húmedo, y la mezcla final es revestida por compresión en un núcleo de tableta pre-formada, se prefiere que parte o la totalidad del excipiente farmacéuticamente aceptable imparta suficiente compresibilidad para proporcionar un producto farmacéuticamente aceptable. Las propiedades y características de un sistema de excipientes específicos preparados de conformidad con la presente invención puede ser dependiente en parte de las características individuales, por ejemplo, de los constituyentes homo- y hetero-polisacáridos, en términos de solubilidad de polímeros, temperaturas de transición de vidrio, etc., así como de la sinergia entre los diferentes homo- y hetero-polisacáridos y entre los homo- y hetero-polisacáridos y los constituyentes de sacáridos inertes para modificar la disolución , de las interacciones fluidos-excipientes . En ciertas modalidades de la presente invención, donde el revestimiento por compresión comprende un heteropolisacárido, un homopolisacárido, o ambos, también se puede utilizar un agente modificador de la liberación como se describen en nuestras previas patentes, dirigidas al uso de estos materiales en matrices de liberación sostenida. Estos agentes modificadores de liberación y excipientes prefabricados revelados en nuestras patentes de los EE.UU. Nos. 5,455,046; 5,512,297; 5,554,387; 5,667,801; 5,846,563; 5,773,025; 6,048,548; 5,662,933; 5,958,456; 5,472,711; 5,670,168 y 6,039,980 pueden utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención. .Asi, por ejemplo, el agente modificador de liberación puede comprender un agente de aumento de resistencia de gel ionizable. El agente de aumento de resistencia de gel ionizable que opcionalmente se utiliza en conjunto con la presente invención puede ser un catión metálico monovalente o multivalente. Las sales preferidas son sales inorgánicas, incluyendo varios sulfatos, cloruros, boratos, bromuros, citratos, acetatos, lactatos, etc. de metales alcalinos o alcalino-térreos. Ejemplos específicos de agentes de aumento de resistencia de gel ionizables incluyen sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio y fluoruro de sodio. También se pueden utilizar cationes de metales multivalentes . Sin embargo, los agentes de aumento de resistencia de gel ionizable preferidos son bivalentes. Las sales particularmente preferidas son sulfato de calcio y cloruro de sodio. Los agentes de aumento de resistencia de gel ionizable de la presente invención se añaden en cantidades efectivas para obtener un aumento de resistencia de gel debido a la reticulación del agente gelificante (es decir las gomas eteropolisacáridas y homopolisacáridas) . En modalidades alternativas, los agentes de aumento de resistencia de gel ionizable se incluyen en el excipiente de liberación retardada de la presente invención en una cantidad de entre, 1 a 20% del peso del excipiente de liberación retardada, y en una cantidad de entre 0.5% a 16% del peso de la forma de dosis final. En ciertas modalidades, la inclusión de un agente de aumento de resistencia de gel ionizable no sólo retarda la liberación del activo, sino también proporciona una liberación sostenida del agente activo. En ciertas modalidades de la presente invención, el revestimiento por compresión de liberación retardada del núcleo comprende entre 1 y 90 por ciento del peso de un agente gelificante que comprende una goma heteropolisacárida y una goma homopolisacárida, entre 0 y 20 por ciento de un agentes de aumento de resistencia de gel ionizable, y entre 10 y 95 por ciento del peso de un excipiente farmacéuticamente aceptable. En otras modalidades, el material de revestimiento por compresión comprende entre el 5 y el 75 por ciento de agente gelificante (goma), entre 0 y 15 por ciento de agentes de aumento de resistencia de gel ionizable, y entre el 30 y el 95 por ciento de excipiente farmacéuticamente aceptable (por ejemplo, un diluyente inerte) . En otra modalidad más, el material de revestimiento por compresión comprende entre el 7.5 y el 50 por ciento de agente gelificante, entre 0 y 10 por ciento de agentes de aumento de resistencia de gel ionizable, y entre el 30 y el 95 por ciento de excipiente farmacéuticamente aceptable. Los surfactantes que pueden utilizarse en la presente invención generalmente incluyen surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (anfipáticos/anfifilicos) , y surfactantes no iónicos. Los surfactantes aniónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, carboxilatos de alquilo monovalentes, lactilatos de acilo, carboxilatos éter de alquilo, sarcosinatos de N-acilo, carbonatos de alquilo polivalentes, glutamatos de N-acilo, condensados de ácidos grasos-polipéptidos, ásteres de ácido sulfúrico, sulfatos de alquilo (incluyendo sulfato de laurilo y sodio (SLS)), sulfatos de alquilo etoxilado, sulfonatos ligados con ásteres (incluyendo docusato sódico y succinato de dioctilo y sodio (DSS) ) , sulfonatos del alfa olefinas y alcoholes etoxilados fosfatados.

Los surfactantes catiónicos farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales amónicas cuaternarias de monoalquil compuestos amónicos cuaternarios de dialquil compuestos cuaternarios de amonio, amidoaminas y aminimidas . Los surfactantes anfotéricos (antipáticos/ anfifilicos) farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, amidas de alquilo N-sustituidas, betainas de N- alquilo, sulfobetainas y 6-aminoproprionatos de N-alquilo. Otros surfactantes adecuados para utilizarse junto con la presente invención incluyen polietilenglicoles como ésteres o éteres. Los ejemplos incluyen aceite de ricino polietoxilado, aceite de ricino polietoxilado hidrogenado, ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino o ácidos grasos polietoxilados de aceite de ricino hidrogenado. Los surfactantes comercialmente disponibles que pueden utilizarse se conocen con los nombres comerciales Cremophor, Myrj, Polyoxyl 40 stearate, Emerest 2675, Lipal 395 y PEG 3350. Otros agentes modificadores de la liberación farmacéuticamente aceptables que pueden añadirse en cantidades apropiadas por su capacidad particular para modificar los ritmos de disolución incluyen, por ejemplo, ácido esterárico, estearatos metálicos, alcohol estearílico, aceite de semilla de algodón hidrogenado, cloruro de sodio y ciertos desintegrantes que se describen a continuación. La cantidad de agente modificador de liberación utilizado depende de las características de liberación necesarias y la naturaleza del agente. Para una formulación de liberación retardada de conformidad con la presente invención, el nivel de agente modificador de la liberación puede ser de entre 0.1 a 25%, preferiblemente del 0.5 al 10 por ciento de la composición total. En otras modalidades de la presente invención, el revestimiento por compresión incluyen un agente modificador de pH. El agente modificador de pH puede estar presente en el revestimiento por compresión en 1 a aproximadamente 10% del peso de la forma de dosis final. En modalidades preferidas, el agente modificador del pH es un ácido orgánico como ácido cítrico, ácido succínico, ácido fumárico, , ácido amállco, ácido maleico, ácido glutárico o ácido láctico. En ciertas modalidades preferidas, la liberación de fármaco ocurre cuando el fluido acuoso del entorno (por ejemplo agua o fluido gastrointestinal, etc., que rodea la forma de dosis) se difunde por el revestimiento por compresión de la forma de dosis, produciendo la hidratación del núcleo y disolviendo el fármaco, que luego puede pasar el fluido que circunda al núcleo. En ciertas modalidades preferidas, la liberación retardada del fármaco se varía incrementando el espesor del revestimiento por compresión (mayor tiempo de retardo), o disminuyendo el espesor del revestimiento por compresión (menor tiempo de retardo). La liberación retardada también puede variarse, por ejemplo, cambiando las gomas incluidas en el revestimiento por compresión de liberación retardada, seleccionando una combinación particular de gomas, incluyendo o no un excipiente farmacéuticamente aceptable, como un sacárido (incluyendo polisacáridos) o una combinación de sacáridos (o polisacáridos) en el revestimiento por compresión, cambiando o añadiendo agentes adicionales al revestimiento por compresión que causan que el revestimiento por compresión retarde aún más la difusión de agua (o fluido gastrointestinal) a través del revestimiento por compresión (es decir la matriz) hacia el núcleo interior (y permitiendo asi la hidratación del núcleo interno) . Además, la fuerza de compresión utilizada para aplicar el revestimiento por compresión puede ser utilizada para alterar el ritmo de liberación del ingrediente activo. Además, se puede modificar la liberación mediante el uso de un excipiente extragranular añadido al revestimiento por compresión. Estos ingredientes pueden comprender, por ejemplo, celulosa microcristalina, polivinilopirrolidona, polietileno-glicol y similares. La liberación retardada del fármaco puede ser también variada utilizando un revestimiento adicional (i) entre el núcleo y el revestimiento por compresión; (ii) sobre el revestimiento por compresión; o (iii) entre el núcleo y el revestimiento por compresión y sobre el revestimiento por compresión. Estos revestimientos pueden comprender, por ejemplo, un polímero hidrofílico (como hidroxipropilmetilcelulosa) o un polímero hidrofóbico (como un polímero acrílico, un copolímero de ásteres de ácidos acrílico o metacrílico, una alquilocelulosa como etilcelulosa, etc.). En tales circunstancias, la liberación del fármaco de la forma de dosis puede no sólo ocurrir al difundirse fluido a través del revestimiento por compresión; la erosión de los revestimientos adicionales descritos en este párrafo también pueden retardar la liberación del fármaco . Los ritmos de disolución de la presente invención (con o sin los agentes opcionales de modificación de liberación anteriormente mencionados) pueden modificarse aún más mediante la incorporación de un material hidrofóbico en el revestimiento por compresión, que retarda la hidratación de las gomas sin perturbar la matriz hidrofílica. Esto se logra en modalidades alternativas de la presente invención granulando el excipiente de liberación retardada con una solución o dispersión de un material hidrofóbico antes del revestimiento de compresión del núcleo. El polímero hidrofóbico puede seleccionarse de una alquilocelulosa como etilocelulosa, otros materiales celulósicos hidrofóbicos, polímeros o copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico o metacrílico, copolímeros de ésteres de ácido acrílico o metracrilico, maizena, ceras, lacar, aceites vegetales hidrogenados o cualquier otro material hidrofóbico farmacéuticamente aceptable conocido para los conocedores de la técnica. El solvente para el material hidrofóbico puede ser un solvente acuoso u orgánico, o mezclas de estos. La cantidad de material hidrofóbico incorporado al excipiente de liberación retardada es aquél que es efectivo para retardar la hidratación de las gomas sin perturbar la matriz hidrofilica formada por la exposición a un fluido del entorno. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, el material hidrofóbico está incluido en el revestimiento por compresión en una cantidad de entre 1 a 20 por ciento del peso. El revestimiento por compresión también puede contener cantidades adecuadas de, por ejemplo, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, diluyentes, colorantes, saborizantes y glidantes descritos posteriormente, y que son convencionales en la técnica farmacéutica. En modalidades preferidas donde los materiales a incluirse en el revestimiento por compresión están prefabricados, la combinación del agente de goma gelificante (es decir, una mezcla de goma de xantano y goma de algarrobilla) con los excipientes farmacéuticos, con o sin un agente modificados de liberación, proporciona un producto de revestimiento por compresión listo para usarse, donde un formulador sólo necesita aplicar el material al núcleo por- revestimiento por compresión, para proporcionar las formas de dosis cronoterapéuticas deseadas. El revestimiento por compresión puede comprender una mezcla física de las gomas, junto con un excipiente soluble como una sacarosa, lactosa, dextrosa, etc. comprimible, aunque se prefiere granular o aglomerar las gomas con un excipiente farmacéuticamente aceptable normal, ' es decir sacarosa, lactosa, dextrosa, manitol, etc., cristalino, para formar un excipiente de liberación retardada para utilizarse en el revestimiento por compresión. La forma granulada tiene ciertas ventajas, incluyendo el hecho de que puede optimizarse su flujo y compresibilidad. Las gomas y excipientes farmacéuticos opcionales utilizados en el revestimiento por compresión son preferiblemente preparados según cualquier técnica de aglomeración para producir un producto de excipiente aceptable. En técnicas de granulación en húmedo, las cantidades deseadas de material hidrofílico (es decir goma heteropolisacárida o goma homopolisacárida) y el diluyante inerte se mezclan y posteriormente se añade un agente humectante como agua, propileno-glicol, glicerol, alcohol o similares para preparar una masa humedecida. A continuación, se seca la masa humedecida. Luego se muele la masa seca con equipo convencional, para formar gránulos. Luego, el producto excipiente está listo para usarse. El excipiente de liberación retardada (preferiblemente) pre-manufacturado es preferiblemente de libre flujo y directamente comprimible. Por consiguiente, el excipiente puede comprimirse directamente en un núcleo interno pre-formado de un medicamento terapéuticamente activo para formar tabletas revestidas. La mezcla de revestimiento de liberación retardada, en cantidad suficiente para formar un revestimiento uniforme sobre el núcleo de tableta pre-formado, se somete a formación de tabletas con una máquina de tabletas de escala de producción convencional a una presión normal de compresión, es decir entre 13.8 y 11.03 MPa. Sin embargo, la mezcla no debe comprimirse a tal grado que hayan dificultades subsecuentes en su hidratación al exponerse a fluido gástrico. El tamaño de partícula promedio del excipiente granulado de la presente invención preferiblemente varia de unas 50 mieras a 400 mieras, y preferiblemente entre 185 mieras a aproximadamente 265 mieras. El tamaño de partícula de la granulación no es estrictamente crítica, y el parámetro importante es el tamaño de partícula promedio de los gránulos, que debe permitir la formación de un excipiente directamente comprimible que forma tabletas farmacéuticamente aceptable. La densidad aparente y de lote deseadas de la granulación de la presente invención están normalmente entre 0.3 a aproximadamente 0.8 g/ml, con una densidad promedio de entre 0.5 a aproximadamente 0.7 g/ml. Los revestimientos por compresión de la presente invención preferiblemente tienen características de empacado uniformes sobre un rango de diferentes distribuciones de tamaños de partículas, y son capaces de procesarse en el núcleo de tableta pre-formado utilizando compresión directa, luego de añadir un lubricante. Además de utilizarse (opcionalmente) en el núcleo de la tableta, en ciertas modalidades se prefiere añadir uno o más lubricantes farmacéuticamente aceptables a los materiales de revestimiento por compresión (preferiblemente pre-aglomerados ) antes de que la mezcla se revista por compresión sobre la superficie del núcleo. Los ejemplos de lubricantes adecuados para utilizarse en el núcleo y revestimiento por compresión de la presente invención incluyen, por ejemplo y sin limitación, talco, ácido esteárico, aceite vegetal, estearato de calcio, estearato de zinc, estearato de magnesio, etc. Preferiblemente, se añade una cantidad efectiva de cualquier lubricante farmacéutico generalmente aceptado, incluyendo jabones de calcio o magnesio, a la mezcla de ingredientes antes de comprimir la mezcla en el núcleo de la tableta sólida pre-forinada. Un lubricante especialmente preferido es fumarato de estearil sódico, NF, comercialmente disponible bajo el nombre comercial Pruv® de JRS Pharma LP. En cxér'trás" módáiidádé's", la' pr'é'áe'ñtTe' invención és'tTá también dirigida a un método de fabricación de las formas de dosis oral sólida de liberación retardada (es decir tabletas)- de la presen e invención-. En ciertas modalidades preferidas, los pasos de preparación de una forma de dosis oral sólida de liberación retardada de la presente invención puede incluir lo siguiente: Preparación de la formulación del núcleo interno: 1. (A) Granular e húmedo él Ingrediente activo (es decir, fármaco) junte con excipientes opcionales, seguido de secado y molido según sea necesario par-a obtener un granulado; o (-?)· mézalas en-- seoo del» aofci-vo junto con--excipientes opcionales utilizando dilución geométrica, según sea necesario para obtener un granulado. 2. Opcionalmente, añadir extragranularmente excipientes al material preparado en el Paso 1 con mezclado apropiado. 3. Preferiblemente, lubricar la mezcla del polvo preparado en el Paso 1 o 2. 4. Comprimir el núcleo utilizando la mezcla en polvo preparada en el Paso 3 con la prensa apropiada. 5. Opcionalmente, aplicar una película de revestimiento funcional a los núcleos de tableta preparados en el Paso 4. La preparación del revestimiento de liberación retardada (compresión) puede lograrse, por ejemplo, de la manera siguiente; 6. (A) Granular en húmedo una goma o gomas (por ejemplo, una goma heteropolisacárida y una goma homopolisacárida) junto con excipientes opcionales para formar un material de liberación retardada (partículas aglomeradas), y luego secar el material de liberación retardada; o (B) mezclar en seco una goma junto con excipientes opcionales para formar un material de liberación retardada (granulado) . 7. Preferiblemente, moler el material de liberación retardada preparado en el Paso 6. 8. Preferiblemente, lubricar el material de liberación retardada preparado en el Paso 6 o 7. Revestimiento del núcleo interior: 9. Revestir por compresión el material de liberación retardada preparado en los Pasos 6, a 8 los núcleos de tableta preparados en los Pasos 1 a 5. 10. Opcionalmente, revestir con una película la forma de dosis final (si así se desea) . En ciertas modalidades, los pasos 4 y 10 se combinan en una sola unidad de operación al utilizar, por ejemplo, una prensa Dry-Cota como la que se describirá posteriormente. Un revestimiento funcional de los núcleos de tableta puede ser posible utilizando la prensa Dry-dota si se hác'é' ú'ñá módifidádió'fi ñ la p'féñs'á p'áfá áñádir un s'isTdíná alimentador de núcleo de tableta. Una prensa Manesty Dry-cota consiste en dos prensas de tabletas Ante-rco-neetadas lado a -lado, donde e-1 núcleo se elabora en una prensa, para luego transferirse mecánicamente a la siguiente prensa para revestimiento por compresión. Cada "prensa" posee un mecanismo alimentador independiente, de manera que la mezcla de núcleo se carga en una máquina y mésela iSLé re estimiento en la otra. Loé brazos' dé transferencia mecánica giran entre las máquinas para extraer núcleos de una prensa y transferirlos a la prensa de r-eve&t-imien-to.- Otros- tipos- de- p-e-»sa^r más- mode-E-na-s-,- que-pueden utilizarse (por ejemplo Elizabeth Hata HT-AP4 -MSU-C, Killian RUD, Fette PT 4090) poseen un sistema alimentador dual para mezcla de revestimiento y núcleos pre-hechos. Esta configuración es más flexible, en el sentido de que los ñúc'léós' püedé'ñ ser' ré' estidó's' é'ñ recipiente c"o'ñ ún revestimiento funcional o cosmético antes del revestimiento por compresión. Además,- esto permite lograr múltiples capas de revest-i-m-ient© al -reeielar tabletas que ya han sido revestidas por compresión. Ambos tipos de prensas poseen mecanismos para centrar la tableta dentro del revestimiento, tanto verticalmente como radialmente. El conocedor de la técnica comprenderá que se pueden utilizar otras prensas para tabletas para producir las formas de dosis finales de la rese te invención . Aunque típicamente el revestimiento por compresión rodea la totalidad del núcleo,- en ciertas modalidades de la presente invención el -revestimiento po-r compresión esencialmente rodea, aunque no totalmente, el núcleo de la tableta. En tales instancias, la liberación del fármaco desde el núcleo de la tableta ocurrirá primero desde la porción del núcleo interior ai que no se aplica la compresión. En otras modalidades dé la presenté invención, el revestimiento poir compresión no se aplica al mismo espesor alrededor de todo el núcleo interior, creando con esto áreas de la forma de dosis Gompr-i-mida- que- übe-sa- ei- fá-rmaco an-te-s (y después-) que oteas áreas. Esto puede lograrse, por ejemplo, haciendo que el núcleo al que se aplica el revestimiento por compresión no quede centrado en la prensa. Para mejores resultados, las tabletas formadas mediante' el révestimie'ñto' por compresión del núcleo son de una dureza de 4 a unos 25 kP, preferiblemente 5 a 15 kP, y más preferiblemente de 8 a 9 kP.- En ciertas modalidades preferidas, para tabletas redondas revestidas por compresión, el diámetro puede ser de hasta 1.6 cm, y para tabletas en forma de grageas revestidas por compresión el diámetro puede ser de hasta 1.9 cm o más. El flujo promedio de los revestimientos (no por compresión) preparados de conformidad con la presente invención es de entre 25 a unos 40 g/seg. En Ciertas' mó'dálidades" dé la p'rés'eíiL'e invención, la tableta revestida por compresión puede además revestirse con un material de revestimiento entérico o un material hidrofóbico. Los ejemplos de polímeros entéricos adecuados incluyen ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilocelulosa, ftalato de poliviniloacetato, copolimero de ácido metacrilico, goma laca, succinato de hidroxipropilmetilocelulosa, trimelitato de acetato de cél'úlósa y mezclas de cualquiera dé lós anteriores, üñ ejemplo de material entérico comercialmente disponible adecuado está disponible bajo el nombre comercial Eudragit® L30D55.. En otras modalidades más, la forma de dosis puede estar revestida con un revestimiento hidrofílico además de, o éñ véz dé, lós rév sTTiíftxéñ ós Sirtes mefíciófíádós. Dfí ejemplo" de un material adecuado que puede utilizarse para tal revestimiento hidrofílico es hidroxipropilmetilcelulosa (es decir, 0pad-ry®7 comercialmente disponible de Colorcon, West Point, Pennsylvania, EE.UU.). En otras modalidades más, los revestimientos opcionales entéricos y/o hidrofóbicos y/o hidrofilicos pueden aplicarse alternativa o adicíonaímente como capas intermedias entre el núcleo y el revestimiento por compresión.

Los revestimientos entéricos, hidrofóbicos o hidrofilicos opcionales pueden aplicarse de cualquier manera fármáceüticámefite ace table' conocida para los* c'o'ñocedo'rés' de la técnica. Por ejemplo, en una modalidad, él revestimiento es aplicado mediante un lecho fluidizado o en una olla de -revestimiento. Por ejemplo, -las tabletas revestidas pueden secarse, por ejemplo, a aproximadamente a 60 a 70°C durante 3 a 4 horas en una olla de revestimiento. El solvente para el revestimiento entérico o polímero hidrofóbico puede ser orgánico, acuoso o una mezcla de solventes orgánico y acuoso. Los solventes Orgánicos pueden ser, por" ejemplo, alcohol isopropílico, etanol y similares, con o sin agua. En modalidades adicionales de la presente i-n-ven-ción-,- se aplica una- pla af-oma de sopo-E-te- a- las tabletas fabricadas de conformidad con la presente invención. Las plataformas de soporte adecuadas son conocidas para los conocedores de la técnica. Un ejemplo de plataforma de soporte adecuada se especifica, por ejemplo, en la patente de las EE.UU. 4,839,177, incorporada á la presente' o referencia. En esta patente, la plataforma de soporte reviste parcialmente a la tableta,- y consiste de una material pol-imé-r-ico insoluble en -líquidos acuosos. -La plataforma de soporte puede, por ejemplo, diseñarse para mantener sus características de impermeabilidad durante la transferencia del medicamento terapéuticamente activo. La plataforma de soporte puede aplicarse a las tabletas mediante el revestimiento de compresión en parte de la superficie de la tableta, al revestir con rociado los materiales' poliméricos que comprenden la plataforma de soporte en la totalidad o en parte de la superficie de la tableta,· o al sumergir las tabletas en una solución de los materiales poliméricos. La plataforma de soporte puede tener un grosor de, por ejemplo, aproximadamente 2 mm y se aplica por compresión, y aproximadamente 10 mieras si se aplica mediante févés"timiéñto pór" rociado ó £ev¾sTimiéñtÓ pcf" iñmefSioñ. Generalmente, en modalidades de la presente invención se aplica un polímero hidrofóbico o revestimiento entérico a las tabletas, las tabletas quedan revestidas para obtener una ganancia de peso de entre 1 a aproximadamente 20%, y en ciertas modalidades preferiblemente de 5 a aproximadamente 10%. Los materiales útiles en los revestimientos hidrofóbreos y plataformas de soporte de la presente invención incluyen derivados de ácido acrilico (como ésteres de ácido acrilico^ ácido metacrilico y copolímeros de estos) celulosas y derivadas de éstas (como etilcelulosa) r alcoholes polivinilicos y similares. Como se mencionó anteriormente, los núcleos o revestimientos por compresión también pueden contener cantidades adecuadas dé, por ejemplo, lubricantes, aglutinantes, auxiliares de granulación, diluyentes, colorantes, saborizantes y glidantes convencionales en la técnica farmacéutica. Ejemplos de aglutinantes adecuados para utilizarse en la presente invención incluyen,- por ejemplo y sin limitación, povidona, polivinilpirrol dona, goma de xantano, gomas de celulosa como carboximetilcelulosa, metil celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxicelulosa, gelatina, almidón y almidón pregelatinizado. Los ejemplos de glidantes para utilizarse en la présente invención incluyen talco, bióxido de sílice y almidón de maíz. En ciertas modalidades de la presente invención, el núcleo de la tableta- incluye una- dosis- adicional del medicamento incluido en el revestimiento hidrofóbico o entérico, o en un revestimiento adicional colocado sobre la superficie externa del núcleo de la tableta (sin el revestimiento hidrofóbico o entérico) o como segunda capa de revestimiento colocada sobre la superficie del revestimiento base que comprende el material de revestimiento hidrofóbico o en-térÍGO- Esto puede ser deseable cuando, por ejemplo, es necesaria una dosis de carga de un agente terapéuticamente activo para proporcionar niveles en sangre terapéuticamente efectivos del agente activo cuando la formulación es expuesta por primera vez al fluido gástrico. La dosis de carga de medicamento incluido en la capa del revestimiento puede ser, por ejemplo, de entre 10 a 40% de la cantidad total del medicamento incluido en la formulación. Ejemplos de fármacos adecuados para incorporación en la presente invención incluyen: antihistaminas (por ejemplo, maleato de azatadina, maleato de bromfeniramina, maleato de carbinoxamina, maleato de clorfeniramina, maleato de dexclorfeniramina, clorhidrato de" difenhidramina, succinato dé dox lamlna, clorhidrato dé metdilaziña, prometazina, tartrato de trimeprazina, citrato de tripelennamina, clorhidrato de tripelennamina y clorhidrato de triprolidina). - antibióticos (por ejemplo, penicilina V potásica, cloxacilina sódica, dicloxacilina sódica, nafcilina sódica, oxacilina sódica, carbenicilina indanil sódica, clorhidrato de oxitetraciclina, clorhidrato de tetraciclina, fosfato de elifidamicifia, clorhidrato dé clindaffiiclíia, palmitato HCL dé clindamicina, lincomicina HCL, novobiocina sódica, nitrofurantoina sódica,- clorhidrato de metronidazole) ;· agentes antituberculosos (por ejemplo, isoniazid) . - agentes colinérgicos (por ejemplo, cloruro de ambenonium, cloruro de betanecol, bromuro de neostigmina, bromuro de piridostigmina) . - antimuscarínicos (por ejemplo, metilbromuro de anisotropina, bromuro de clidinium, clorhidrato de diciclornina, glicopirrolato, metilsulfato de hexociclium, metilbromuro de homatropina, sulfato de hiosciamina, bromuro de metantelina, bromhidrato de hiostrina, bromuro de oxifenonium, bromuro de propantelina, cloruro de tridihexetil ) . simpato iméticos (por ejemplo, mesilato de bitolterol, efedrina, clorhidrato de efedrina, sulfato de efedrina, sulfato de orciprenalina, clorhidrato de fenilpropanolamina, clorhidrato de pseudoefedrina, clorhidrato de' ritodrina, sulfato dé s¾lbatamol, sulfato ds terbutalina) . - agentes simpatoliticos (por ejemplo,- clorhidrato de fenoxibenzamina) ; fármacos autonómicos misceláneos (por ejemplo, nicotina) . - preparaciones de hierro (por ejemplo, gluconato ferroso, sulfato ferroso) . - hemostáticos (por ejemplo, ácido aminocaproico) . - fármacos cardiacos (por ejemplo, clorhidrato de acebutolol, fosfato de disopiramuro, acetato de flecaimiro, clorhidrato de procaínamuro, clorhidrato de propranolol, gluconato de quinidina, maleato de timolol, clorhidrato de tocainida, clorhidrato de verapamil) . agentes antihipertensivos (por ejemplo, captopril, clorhidrato de clonidína, clorhidrato de bidralagina, clorhidrato de mecamilamina, tartrato de metoprolol); vasodilatadores (por ejemplo, clorhidrato de papaverina) . agentes anti-inflamatorios no esteroides (por ejemplo, salicilato de colina, ibuprofeno, ketoprofeno, salicilato de magnesio-, meclofenamato sódico, naproxeno sódico, tolmetina sódica) . - agonistas opioides (por ejemplo, clorhidrato de codeina, fosfato de codeina, sulfato de codeina, tartrato de dextromoramida, bitartrato de hidrocodona, clorhidrato de hidromorfona, clorhidrato de petidina, clorhidrato de metadona, sulfato de morfina, acetato de morfina, lactato de morfina, meco-nato- de- morfina, nitrato- de morfina, fosfato monobásico de morfina, tartrato de morfina, valerato de morfina, bromhidrato de morfina, clorhidrato de morfina, clorhidrato de propoxifeno) . anticonvulsivantes (por ejemplo, fenobarbital sódico-, fenitoina sódica, troxidona, etosuxlmida, valproato sódico) - tranquilizantes (por ejemplo, maleato de acetofenazina, clorhidrato de clorpromazina, clorhidrato de flufenazina, edisilato de proclorperazina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de tioridazina, clorhidrato de trifluoroperazina, citrato de litio, clorhidrato de molindona, clorhidrato de tiotixina) . - agentes quimioterapéuticos (por ejemplo, doxorubicina, cisplatina, floxuridina, metotrexato, combinaciones de estos, etc.). agentes reductores de lipidos (po ejemplo, gemfibrozilo, clofibrato, inhibidores de H G-CoA reductasa como por ejemplo atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, etc.). antagonistas ¾ (por ejemplo, cimetidina, famotidina, nizatidina, ranitidina HC1, etc.). agentes anticoagulantes y antiplaquetas (por ejemplo, warfarina, cipiridamole, ticlopidina, etc.). - broncodilatadores (por ejemplo, albuterol, isoproterenol,- metaproterenol, terbutalina,- etc.). estimulantes (por ejemplo, clorhidrato de benzamfetamina, sulfato de dextroamfetamina, fosfato de dextroamfetamina, clorhidrato de dietilpropion, clorhidrato de fenfluramina, clorhidrato de metamfetamina, clorhidrato de metilfenidato, tartrato de fendimetrazina, clorhidrato de fenmetrazina, citrato de cafeína) . - barbitúricos (por ejemplo, amilobarbital sódico, butabarbital sódico, secobarbital sódico) . sedantes (por ejemplo, clorhidrato de, hidroxizina, metprilon) ; expectorantes (por ejemplo, yoduro de potasio) . antieméticos (por ejemplo, clorhidrato de benzaquinamuro, clorhidrato de metoclopropamuro, clorhidrato de trimetobenzamuro) . -fármacos gastrointestinales (por ejemplo, clorhidrato de ranitidina) Í antagonistas de metales pesados (por ejemplo, penicilamina, clorhidrato de penicilamina) . - agentes antitiróideos (por ejemplo,- - metimazole) . - relajantes de los músculos lisos genitourinarios (por ejemplo, clorhidrato de flavoxato, clorhidrato de oxibutinina) . - vitaminas (por ejemplo, clorhidrato de tiamina, ácido ascórbico) . - agentes no clasificados (por ejemplo, clorhidrato de amantadina,- colquicina etidronato disódico,- leucovorina calcio, azul de metileno, cloruro de potasio, cloruro de pralidoxima. - esteroides, particularmente glucocorticoesteroi-des (por ejemplo, prednisolona, prednisona, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, triamcinolona) . Los fármacos pueden usarse- como base, o como sal o complejo farmacéuticamente aceptable. La lista de ciases terapéuticas posibles y los fármacos particulares anteriormente enlistados son solamente representativos, y no se pretende con esto limitar de modo alguno el alcance de la presente invención. Las formulaciones cronoterapéuticas de la presente invención pueden utilizarse para tratar cualquier condición conocida o por conocerse por los conocedores de la técnica que podrían beneficiarse de tal terapia. Estas terapias incluyen, sin limitarse a, rinitis alérgica, trastorno de déficit de la atención,- asma, artritis, terapia contra el cáncer, enfermedad cardiovascular, colesterol elevado, hipertensión y úlceras. Respecto a la rinitis alérgica, los principales síntomas de estornudos, catarro y congestión típicamente empeoran al levantarse que durante las actividades del día. El enfoque cronoterapéutico de la presente invención también podría ayudar a reducir los estornudos, congestión nasal, catarro e irritación ocular que vienen con las alergias. Por ejemplo, los síntomas de fiebre de heno llegan a su máximo por la mañana. Algunos estudios demuestran gue tomar un antihistamínico por la noche, en vez de hacerlo durante el día, ayuda a bloquear los síntomas antes de que el paciente se levante, en vez de esperar a que los síntomas se inicien. Así, sería sumamente deseable proporcionar una formul ción oral cronoterapéutica de, por ejemplo, un antihistamínico, que podría tomarse en un momento conveniente y que podría liberar la dosis en un momento tal que el efecto máximo de la forma de dosis se alcance por la mañana. Respecto al asma, la función pulmonar normal pasa por cambios circadianos y alcanza su mínimo durante las primeras horas de la mañana. Esto es particularmente pronunciado en asmáticos. La cronoterapia para el asma apunta a obtene el efecto máximo de las medicaciones broncodilatadoras durante las primeras horas de la mañana. Se ha propuesto que la clave para manejar el asma es la cronoterapia, y que el tratamiento para mejorar el asma nocturno permitirá una mejoria en las manifestaciones diurnas del asma. Ciertamente la dosificación y momento de ésta están relacionados para los asmáticos, cuya cantidad se ha duplicado desde 1975, tan sólo en los EE.UU. La mayoría de los asmáticos sufren más por la noche, posiblemente porque ése es el momento e que cortisol, el anti-inflamatorio natural del cuerpo, está a su mínimo nivel. El momento más común para un ataque es a las 4 ??, por lo que la agonía del asma por sí misma se complica con la molestia adicional del insomnio. Así, sería sumamente deseable proporcionar una formulación oral cronoterapéutica de, por ejemplo, un antihistamínico, que podría tomarse en un momento conveniente y que podría liberar la dosis, por ejemplo, justo- antes d las 4 AM, de manera que se alcanzara en ese momento el efecto máximo de la forma de dosis. Las formulaciones cronoterapéuticas de la presente invención también pueden utilizarse para tratar la artritis. Los glucocorticoesteroides' producen tan efecto sumamente favorable sobre los síntomas de la artritis reumatoide, por ejemplo rigidez matutina, dolor en las articulaciones e hinchazón en las articulaciones. Respecto a la artritis, se han observado patrones cronobiológicos en el dolor artrítico. Los osteoartríticos (la forma más común de artritis) tiende a producir menos dolor por la mañana, y más por la noche. Pero para personas con artritis reumatoide, el dolor generalmente llega a su máximo en la mañana y disminuye al paso del dia. Recientes estudios en animales, que demuestran que la inflamación en articulaciones en ratas fluctúa durante un período de 24 horas, apoyan estas observaciones hechas tanto por pacientes como por médicos . Los fármacos candidatos potenciales en este campo terapéutico incluyen (para todas las formas de artritis) tratamiento convencional, FAINE y corticoesteroides, etc. Preferiblemente, las dosis deberán estar cronometradas para asegurar que los niveles máximos en sangre del fármaco coincidan con el dolor máximo. Para osteoartritís, el momento óptimo para un FAINE (ibuprofeno, etc.) sería alrededor del mediodía o primeras horas de la tarde. Para artritis reumatoide, el momento óptimo para un FAINE sería tomarlo tras la cena. Los glucocorticoides para utilizarse en la presente invención incluyen, por ejemplo, prednisolona, prednisona, cortisona, hidrocortisona, metilprednisolona, betametasona, dexametasona, triamcinolona, mezclas de éstas y sales farmacéuticamente aceptables de éstas. Se prefiere particularmente prednisona. Prednisona es un potente agente, farmacéutico que se ha comercializado desde hace varios años. Prednisona se caracteriza por una pronunciada actividad antiinflamatoria, al administrarse local o sistémicamente. Prednisona es conocida como fármaco anti-inflamatorio y antireumático. Preferiblemente, cuando el agente activo es prednisona, está en una cantidad de entre 0.1 y aproximadamente 20 mg, preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 mg y, en sus modalidades más preferibles, aproximadamente 1, 2, 5, 7.5 o 10 mg. Se pueden calcular dosis equivalentes de otros glucocorticoides con base en la siguiente tabla: Sería útil una forma de dosis que permitiera un retardo en la liberación de una cantidad más efectiva de un agente para tratar el trastorno de déficit de la atención, particularmente si la forma de dosis proporciona en una sola administración, y con la liberación inicial del agente activo, seguido de un retardo predecible y luego una segunda liberación del agente activo. Los fármacos candidatos potenciales incluyen estimulantes, como por ejemplo metilfenidato y sales farmacéuticamente aceptables de éste. Respecto a la terapia contra el cáncer, los estudios en animales sugieren que la quimioterapia puede ser más efectiva y menos tóxica si los fármacos para el cáncer son administrados én momentos cuidadosamente seleccionados . Los estudios sugieren actualmente que pueden haber diferentes ciclos cronobiológicos para las células normales y las células tumorales . Si esto es verdad, el objetivo seria cronometrar la administración de fármacos para el cáncer con los ciclos cronobiológicos de las células tumorales, haciéndolas más efectivas contra el cáncer y menos tóxicas para los tejidos normales. Los fármacos candidatos potenciales incluyen, por ejemplo, inyectables como doxrubicina y cisplatina (combinadas) y floxuridina. La cronoterapéutica no es totalmente nueva en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares- Desde 1586, se ha tratado a personas con angina con parches de nitroglicerina fijados al pecho u hombro por la mañana, y que se desprenden por la noche. Esto se considera como cronoterapla "colateral"', puesto que no se basa en el reconocimiento de que una enfermedad se agrava en ciertos momentos del día, y por consiguiente puede tratarse en cualquier momento. Más bien, surgió del reconocimiento de que la nitroglicerina no es efectiva si se administra continuamente. En base al hecho de que las enfermedades cardiológicas tienen un patrón de 24 horas, el uso de las formulaciones cronoterapéuticas de la presente invención serían sumamente deseables . los conocedores de la técnica han pensado que los ataques cardiacos, la muerte súbita, la angina y las embolias parecen alcanzar su máximo en las horas de la mañana. Así, sería muy deseable proporcionar una formulación oral cronoterapéutica que pudiera tomarse en un momento conveniente y que pudiera liberar la dosis de manera que se alcanzara el efecto máximo de esta forma de dosis. Los fármacos candidatos potenciales incluyen agentes antihípertensivos, agentes antí-isquémicos y agentes de control de la coagulación. Respecto a la hipertensión, la presión sanguínea fluctúa durante el período (circadiano) de 24 horas. En las mayoría de los pacientes normotenslvos y en la mayoría de los pacientes con hipertensión esencial (la vasoconstricción sistémica está asociada con un incremento en la resistencia vascular periférica en las arteriolas) , los mecanismos circadianos y las diferencias de actividad y estrés durante el ciclo de sueño/actividad causan que la presión sanguínea se incremente rápidamente al despertar. Luego de alcanzar su máximo durante la actividad diurna, la presión sanguínea declina durante el sueño en un 10 a 20% del nivel diurno medio-. La presión sanguínea y el ritmo cardiaco típicamente aumentan por la mañana e incrementan significativamente la demanda de oxígeno del miocardio, para causar isquemia miocardial en pacientes con enfermedad de arterias coronarias conocida o no diagnosticada. El rápido aumento en la presión sanguínea al despertar está asociado con una mayor incidencia de accidentes cerebro-vasculares matinales e infartos al miocardio. Además, la incidencia de accidentes cerebrovasculares y otros eventos cardiovasculares (muerte súbita, infarto agudo en el miocardio y carga isquémica total) también sigue un patrón circadiano, alcanzando su máximo durante las primeras 6 horas del período de actividad (6 AM a 12 del mediodía) y su mínimo durante el sueño, como se observó en los resultados del estudio Framingham. Los aumentos matutinos de presión sanguínea pueden teóricamente romper las placas arteríoscleróticas en las arterias coronarias, dañar tejidos subyacentes- y promover la formación de coágulos por la mañana cuando los procesos de coagulación son más activos. Así, sería muy deseable proporcionar una formulación oral cronoterapéutica que pudiera tomarse en un momento conveniente y que pudiera liberar la dosis de manera que se alcanzara el efecto máximo de esta forma de dosis. Además de un rápido incremento en la presión sanguínea al despertar, ocurre una "caída" de presión sanguínea en la mayoría de las personas durante el sueño nocturno. La caída puede variar o estar ausente en pacientes con formas más severas de hipertensión, y entre pacientes con hipertensión secundaria, en quienes la presión sanguínea no declina como era esperado, o aumenta durante el sueño, respecto a los niveles diurnos. Los patrones de presión sanguínea han sido agrupados en cuatro categorías: (i) pacientes con caída presentan una declinación de entre 10 y 20% en la presión sanguínea durante el sueño nocturno, en comparación a su nivel medio diurno de presión sanguínea; (ii) pacientes sin caída, con presiones sanguíneas nocturnas que varían muy poco respecto a los niveles diurnos; (iii) pacientes con "supercaxda", que presentan una declinación en la presión sanguínea de más del 20% respecto al nivel medio diurno; y (iv) pacientes con aumento, que experimentan una elevada presión sanguínea nocturna, comparada con los niveles diurnos. Las desviaciones en presión sanguínea respecto a los patrones circadianos normales están asociados con un mayor riesgo . de daño en órganos y eventos cardiovasculares adversos. Los pacientes hipertensivos con patrones nocturnos de supercaxda o ninguna caída en la presión sanguínea tienen más probabilidades de desarrollar patologías oculares, renales y cardiacas, y presentan una más elevada incidencia de eventos cardiovasculares, como accidentes cérebro'vas'crl res* e infarto al miocardio que aquellos con caída normal . La cronoterapia es un enfoque de tratamiento que permite un mejor control de la presión sanguínea durante el día y la noche, suministrando medicaciones en cantidades proporcionales a las necesidades de los pacientes y, por consiguiente, en sincronía con el ritmo circadiano de la presión sanguínea. Se suministra más medicación hípertensíva cronoterapéutíca por la mañana y el día, cuando la presión sanguínea llega a su máximo, y menos por la noche cuando la presión sanguínea típicamente declina a su nivel mínimo. La incidencia de eventos cardiovasculares matutinos teóricamente podría disminuirse si se frenan los aumentos matinales de presión sanguínea y ritmo cardiaco mediante la administración cronoterapéutíca de fármacos indicados que utilicen los sistemas de suministro apropiados. El blogueador de canales de calcio verapamil reduce el ritmo cardiaco así como la presión sanguínea, lo cual es especialmente benéfico para pacientes con enfermedad cardiaca isquémica e hipertensión. Estas características de verapamil y su apropiada vida media lo convirtieron en buena opción para la formulación de un fármaco hipertenslvo con un sistema de absorción de fármaco oral cronoterapéutico (SAFOC) . Este sistema fue diseñado para tomarse al acostarse, para causar un retardo inicial de 4 a 5 horas en el suministro del fármaco y, posteriormente, para obtener una liberación controlada de fármaco. Las cápsulas de SAFOC-verapamil (Verelan® PM) fueron hechas utilizando la tecnología de multipartículas SAFOC junto con cuentas revestidas con verapamil. Al tomarse según las instrucciones, esta formulación produce una máxima concentración de verapamil en plasma hacia el momento de despertar por la mañana. Los estudios demostraron que la dosificación nocturna de cronoterapia con verapamil permite un mejor control del gran aumento matinal de presión sanguínea que las medicaciones antihipertensivas convencionales. La dosificación al acostarse con cronoterapia de verapamil también controla la presión sanguínea diurna sin inducir hipotensión o supercaídas de la presión sanguínea por la noche, reduciendo así el riesgo de daños en los órganos blanco debido a una baja presión de perfusión. Además, la cronoterapia con verapamil -está diseñada para suministrar más medicación durante el día que el verapamil convencional y otras medicaciones antihipertensivas. Los fármacos candidatos potenciales incluyen medicaciones antihipertensivas como los bloqueadores de canales de calcio. Las medicaciones para controlar el colesterol elevado, como inhibidores de HMG-CoA reductasa, también se considera que trabajan mejor si se administran por la noche, un momento en que la actividad enzimática llega a su máximo. Asi, seria muy deseable proporcionar una formulación oral cronoterapéutica que pudiera tomarse en un momento conveniente y que pudiera liberar la dosis de manera que se alcanzara el efecto máximo de esta forma de dosis . El tratamiento de úlceras es otro ejemplo donde la cronometración es importante. Puesto que se sabe que la acidez producida por el estómago llega a su máximo a las 6 PM, la medicación para reducir la secreción de ácido en el estómago puede suministrarse de acuerdo a este hecho. Los beneficios de la cronoterapéutica incluye seguridad y tratamientos más eficientes que las terapias convencionales . Esto se logra suministrando más medicación cuando el riesgo de enfermedad es mayor, y suministrar menos medicación cuando son menos probables los síntomas potenciales de enfermedad. Otros beneficios para el paciente incluyen una mejor calidad de vida y un sistema de administración de fármaco una vez al día para incrementar el cumplimiento del paciente. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, en las que las manifestaciones del estado de enfermedad a tratarse (por ejemplo ataque asmático, dolor artrítico) son mayores al despertar, las formulaciones cronoterapéuticas preferiblemente se administran oralmente al paciente al acostarse (por ejemplo, a las 9 o 10 PM) y tienen un tiempo de retardo de unas 5 a 6 horas de manera que se libera una porción significativa del fármaco en la forma de dosis oral de liberación retardada revestida por compresión, entre las 2 y 3 AM, o entre las 3 y 4 AM, y el fármaco se absorbe del tracto gastrointestinal y proporciona eficacia terapéutica en el momento en que se correlaciona con el máximo de manifestaciones del estado de enfermedad. En situaciones en que el agente activo es un agente activo a dosis bajas' (es decir, un fármaco administrado en una cantidad de dosis unitaria de entre 0.01 a 40 mg) , en ciertas modalidades preferidas, el peso total de la tableta es de entre 220 mg a unos 900 mg; y el peso del núcleo es preferiblemente de 50 a unos 170 mg. Preferiblemente, el núcleo representa entre el 5 y el 23 por ciento, más preferiblemente entre el 18 y el 20 por ciento del peso total de la tableta. En modalidades donde el agente activo es un agente activo de dosis bajas, el revestimiento es preferiblemente entre 150 mg y 850 mg. Preferiblemente, el revestimiento es de entre 75 a 94 por ciento del peso, y más preferiblemente entre el 78 y el 80 por ciento del peso total de la tableta. Preferiblemente, cuando la dosis activa es un agente activo a dosis bajas, la proporción del núcleo contra goma (en el revestimiento por compresión) es de entre 1:0.37 a 1:5, preferiblemente entre 1:0.37 a aproximadamente 1:1.12, más preferiblemente de 1:0.75. Cuando la dosis activa es un agente activo a dosis bajas, la proporción del núcleo contra el material de revestimiento por compresión (todos los ingredientes) es preferiblemente de entre 1:2 a 1:9, y en ciertas modalidades- es más preferiblemente de 1:4. En situaciones donde el agente activo es un agente activo a dosis relativamente altas (es decir, un fármaco administrado en una cantidad de dosis unitaria de entre 41 mg a 300 mg) , la proporción de núcleo contra goma (en el revestimiento por compresión) es de entre 1.03 a 1:3, preferiblemente entre 1:0.6 a 1:1.5. En ciertas modalidades, preferiblemente cuando el agente activo es un agente activo a dosis altas, la proporción del núcleo contra el material de revestimiento por compresión (todos los ingredientes) es de entre 1:1 a 1:5, preferiblemente entre 1:2 a 1:3. En situaciones donde el agente activo es un agente activo a dosis relativamente altas, el peso total de la tableta es preferiblemente de entre 500 a 1,500 mg, más preferiblemente entre 75? a 1,000 mg. En los ejemplos anexos, los núcleos que comprenden el agente activo son típicamente revestidos por compresión con la formulación de revestimiento a mano en una prensa giratoria de tabletas. En tal proceso, primero se añade casi la mitad del material externo del núcleo al troquel. Típicamente se centra un núcleo interno en el lecho de polvo, y se cubre con la otra mitad del polvo de revestimiento exterior. Sin embargo, el conocedor de la técnica apreciará que el revestimiento por compresión puede lograrse mediante prensas automáticas de tabletas para su comercialización. Antes del revestimiento por compresión con cualquier prensa para tabletas, preferiblemente se añade 0.75% Pruv® (fumarato de estearilo de sodio, NF) u otro lubricante adecuado a los materiales de revestimiento por compresión. En ciertos ejemplos donde los revestimientos son indicados por las gomas, -por ejemplo 50% de goma de xantano (GX) , el revestimiento comprende un 50% de goma de xantano diluida con dextrosa? y por ejemplo- 50% de goma de algarrobilla (GA) , el revestimiento comprende 50% de goma de algarrobilla diluida con dextrosa, etc. DESCRIPCIÓN DETALIADA DE IA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos ilustran varios aspectos de la presente invención. No deben interpretarse como limitantes de las reivindicaciones en modo alguno. EJEMPLO 1 Se preparó un material de liberación retardada a utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención, con la siguiente formulación descrita en la Tabla 1: Tabla 1 *Eliminada durante el proceso El proceso para la preparación del material de liberación retardada es el siguiente: Proceso : 1. Se mezclan en seco las cantidades descritas de goma de xantano, goma de algarrobilla, manitol e Hidroxipropilmetilcelulosa en una mezcladora/granuladora de alta velocidad diarante 3 minutos. 2. Se añade agua a la mezcla mezclada en seco, y se granula durante otros 3 minutos. 3. Luego se seca la granulación en un secador de lecho fluido hasta obtener una PPS (pérdida por secado) de menos de 10% del peso (es decir, 4-7% PPS) . EJEMPLO 2 Se preparó un material de liberación retardada a utilizarse en los revestimientos pór compresión de la presente invención, con la siguiente formulación descrita en la Tabla 2: Tabla 2 Componente Porcentaje Goma de xantano 6 Goma de algarrobilla 9 Manitol 85 Agua* es. (20-40) ^Eliminada durante el proceso Proceso: el revestimiento de liberación retardada del Ejemplo 2, para utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención. EJEMPLO 3 Se preparó un material de liberación retardada a utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención, con la siguiente formulación descrita en la Tabla 3: Tabla 3 *Eliminada durante el proceso Proceso : usa el mismo proceso del Ejemplo 1 para preparar el revestimiento de liberación retardada del Ejemplo 3, para utilizarse en los revestimientos por compresión de la presente invención. EJEMPLO 4 Se preparó una composición con núcleo de prednisona con los ingrediente descritos en la Tabla 4: Tabla 4 am . Componente Porcenta e (mg/tab) 1. Prednisona, ÜSP 11.7 7.5 2. Prosolv*S0M 67.0 42,3 3. Syloid** 0.5 0.3 4. Talco 3.8 2.4 5. Óxido de samario*** 9.4 6.0 6. Polietilenglicol 3350 N/A N/A 7. Sulfato laurilo sódico N/A N/A 8. Croscarmelosa de sodio**** 1.9 1-2 9. Explotab***** 5.6 3.6 10. Fumarato estearilo sódico 0.2 0.1 Peso total 64.0 *Prosolv es una celulosa microcristalina aumentada comercialmente disponible (de JRS Pharma) . **Syloid es un bióxido de sílice coloidal comercialmente disponible. ***Se incluye óxido de samario en los núcleos para realizar análisis de datos cintigráficos. Se comprende que las formulaciones de los ejemplos abarcan núcleos que no incluyen óxido de samario, **** croscarmelosa de sodio es un desintegrante. *****Glicolato sódico de almidón está comercialmente disponible (de JRS Pharma LP) como Explotab Se preparó la composición de núcleo del Ejemplo 4 utilizando el siguiente proceso. Proceso: 1. Poner (1), (2), (3) y (5) en la mezcladora V y mezclar durante 10 minutos. 2. Poner (8) y (9) en la mezcladora V y mezclar durante 5 minutos . 3. Poner (4) en la mezcladora V y mezclar durante 5 minutos . 4. Poner (6) y/o (7) en la mezcladora V (si es aplicable) y mezclar durante 5 minutos 5. Poner (10) en la mezcladora V y mezclar durante minutos. 6. Comprimir en tabletas utilizando troqueles de borde cónico redondo 3/16" S.C.. EJEMPLO 5 Se preparó una composición de núcleo de prednisona incluyendo PEG (polietilenglicol) con los ingredientes descritos en la Tabla 5: Tabla 5 amt . Componente Porcentaje (mg/tab) 1. Prednisona, USP 11.7 7.5 2. Prosolv*90M 38.9 24.9 3. Syloid** 0.5 0.3 4. Talco 3.8 2.4 5. Óxido de samarlo*** 9.4 6.0 6. Polietilenglicol 3350 28.1 18.0 7. Sulfato laurilo sódico N/A N/A 8. Croscarmelosa de sodio**** 1.9 1.2 9. Explotab***** 5.6 3.6 10. Fumarato estearilo sódico 0.2 0.1 Peso total 64.0 Proceso : Se utilizó el mismo proceso para preparar la composición del núcleo del Ejemplo 4 en la preparación de la composición de núcleo del Ejemplo 5. EJEMPLO ß Se preparó una composición de núcleo de prednisona incluyendo SLS (sulfato de laurilo sódico) y PEG (polietilenglicol) con los ingredientes descritos en la Tabla 6: Tabla 5 amt . Componente Porcentaje (mg/tab) 1. Prednisona, USP 11.7 7.5 2. Prosolv*90M 45.5 29.1 3. Syloid** 0.5 0.3 4. Talco 3.8 2.4 5. Óxido de samario*** 9.4 6.0 6. Polietilenglicol 3350 18.8 12.0 7. Sulfato laurilo sódico 2.8 1.8 8. croscarmelosa de sodio**** 1.9 1.2 9. Explotab***** 5.6 3.6 1G. Fumarato estearilo sódico 0.2 0.1 Peso total 64.0 Proceso: Se utilizó el mismo proceso para preparar la composición del núcleo del Ejemplo 4 en la preparación de la composición de núcleo del Ejemplo 6. EJEMPLOS 7-9 En los Ejemplos 7-9, se prepararon tabletas de prednisona con la formulación de núcleo del Ejemplo 5, y revestimientos descritos en la siguiente Tabla 7: Tabla 7 Componente Ex. 7 Ex. 8 Ex. 9 % mg/tab % mg/tab % mg/tab 1. Núcleo del E . 5 20.4 64.0 20.4 64.0 20.4 64.0 2. Material de 79.0 248.0 N/A N/A N/A N/A liberación retardada del Ej . 1 3. Material de libe- N/A N/A N/A 79.0 248.0 N/A ración retardada del Ej. 2 4. Material de libeN/A N/A N/A N/A 79.0 248.0 ración retardada del Ej . 3 5. Fumarato de 0.6 2.0 0.6 2.0 0.6 2.0 estéarilo sódico Peso de tableta (mg) 314.0 314.0 314.0 Dureza (Kp) 12.0 12.0 12.0 Proceso: 1. Poner material de liberación retardada apropiado del Ejemplo 1, 2 o 3, (números 2, 3 o 4 en la Tabla 7) y fumarato de estearilo sódico en la mezcladora v y mezclar durante 5 minutos . 2. Preparar la prensa de tabletas con troqueles de borde cónico redondo 5/16" S.C 3. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa inferior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 4. Poner el núcleo interior (1) en el centro del troquel encima de la capa inferior. 5. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa superior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 6. Comprimir la capa inferior, el núcleo interior y la capa superior en una tableta.

Se probaron las tabletas de los Ejemplos 7-9 utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 inmersiones po minuto (dpm), obteniéndose los siguientes resultados en la Tabla 8: Tabla 8 la formulación del Ejemplo 7 (%Gomas de 7.5%) liberaron significativamente más rápido que las formulaciones del Ejemplo 8 (%Gomas de 15.0%) y el Ejemplo 9 (%Gomas de 50.0%). Al aumentar el contenido de goma en el revestimiento de compresión,, hay un correspondiente incremento en el tiempo de retardo . EJEMPLOS 10-12 En los Ejemplos 10-12, se prepararon tabletas de prednisona con una formulación de núcleo y revestimientos como se describe en la siguiente Tabla 9: Tabla 9 Proceso: 1. Poner material de liberación retardada del Ej . 2 (4) y fumarato de estearilo sódico (5) en la mezcladora V, y mezclar durante 5 minutos. 2. Preparar la prensa de tabletas con troqueles de borde cónico redondo 5/16" S.C. 3. Poner aproximadamente L25 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa inferior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 4. Poner el núcleo interior (1), (2) o (3) en el centro del troquel encima de la capa inferior. 5. Poner aproximadamente 125 mg de la mezcla de liberación retardada en el troquel (capa superior) 5/16" y nivelar la mezcla con una espátula. 6. Comprimir la capa inferior, el núcleo interior y la capa superior en una tableta. Se probaron las tabletas de los Ejemplos 10- 12utilizando un aparato USP tipo III con una solución de 250 mL (pH 1.5) a 15 inmersiones por minuto (dpm) , obteniéndose los siguientes resultados en la Tabla 10: Tabla 10 Las formulaciones del Ejemplo 11, y del Ejemplo 12 con los surfactantes incluidos en el núcleo son ligeramente más rápidos que la formulación de referencia del Ejemplo 10 sin el surfactante en el núcleo. La adición de surfactante incrementa ligeramente el perfil de disolución. EJEMPLO 13 Efecto de los surfactantes (agentes dispersantes) Bio-análisis de polietilenglicol 3350 (PEG 3350) /sulfato de laurilo sódico (SLS) En el Ejemplo 13, se realizó un bioestudio utilizando las formulaciones preparadas de conformidad con La presente invención. El diseño fue de diseño cruzado, gue consistió en cinco periodos de estudio de aproximadamente 36 horas de duración. Se separaron los períodos de estudio 1-4 por un periodo mínimo de 72 ñoras entre osiricaciones, y el ' período del estudio 5 fue administrado cuando menos 14 días después del periodo de estudio anterior. Se incluyeron en el estudio hombres sanos de 18-65 años de edad, sin historial de reacción adversa a esteroides, enfermedades gastrointestinales o cirugía gastrointestinal excepto apendectomía. Se tomaron imágenes cintigráficas y muestras de sangre a intervalos de hasta 24 horas tras la dosificación, para comparar los tiempos üe transito y desintegración de la ' formulación con los datos farmacocinéticos. Diez sujetos completaron, el estudio. El diseño del estudio fue el siguiente: 1. Número de sujetos: 10 2. El régimen de dosificación fue el siguiente: Régimen A = Formulación del Ejemplo 10 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 horas después de un desayuno normal.

Régimen B - Formulación del Ejemplo 11 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 9:00 Mí, 2 horas después de un desayuno normal. Régimen C = Formulación del Ejemplo 12 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 lloras después de un desayuno normal. Régimen D = Tabletas de 7.5 mg Prednisona de liberación inmediata, administrada aproximadamente a las 9:00 AM, 2 horas después de un desayuno normal. Régimen E = Formulación del Ejemplo 11 (7.5 mg Prednisona) administrada aproximadamente a las 10:30 MÍ, 2 horas después de un desayuno normal. 3. Los parámetros observados fueron los siguientes: a. Análisis de datos cintigráficos; Registrar el movimiento de la tableta del estómago al intestino. Se analizaron los datos cintigráficos para obtener: tiempo de vaciado gástrico; tiempo de tránsito en el intestino delgado; tiempo de llegada a la unión ileocecal (ICJ) ; tiempo de residencia en la ICJ; ubicación anatómica y tiempo de desintegración inicial y completa del núcleo de la tableta. b. /Análisis de datos farmacocinéticos : Se analizaron los datos farmacocinéticos para obtener Qnax/ Tmax, Tlag/ AUCo-24 AUCo~8, ??, y ti/2- Los resultados cintigráficos fueron los siguientes: El tiempo de desintegración completa para la formulación del Ejemplo 10 fue posterior que el de la Formulación del Ejemplo 11 y el Ejemplo 12. La mayoría de las tabletas de la Formulación del Ejemplo 10 se desintegraron en el colon, y para las tabletas de la formulación de los Ejemplos 11 y 12, la mayoría de las tabletas se desintegraron en el intestino delgado. La siguiente Tabla 11 describe la desintegración de tabletas (horas post-dosis) para los Regímenes A, B y C, y la Tabla 12 describe la ubicación de la desintegración de las tabletas de los Regímenes A, B y C. Tabla 11 Desintegración de tabletas (horas post-dosis) Región del tracto gastrointestinal con número de sujetos que tuvieron liberación en la respectiva región S PSB MSB DSB ICJ AC HF TC SF Régimen A (Ej . 10, AM) Desintegración inicial - - 1 2 - 1 4 2 - Desintegración completa - - - 3 - 1 2 3 1 Régimen A (Ej. 10, AM) Desintegración inicial - - 2 5 1 2 - - Desintegración compléta- - - 6 - 4 - - - Régimen A (Ej . lo, AM) Desintegración inicial - - - 6 2 1 - - 1 Desintegración completa - - - 5 2 2 - - 1 S - estómago, PSB - intestino delgado proxlmal, MSB - intestino Delgado medio, DSB - intestino delgado distal, ICJ - unión ileocecal, AC - colon ascendente, HF - ángulo hepático, TC - colon transverso, SF - ángulo esplénico. Los resultados farmacocinéticos (valores medios) de los Regímenes- A, B, Cf D y E del estudio se describen en la siguiente Tabla 13: Tabla 13 El retardo en la desintegración completa de la tableta para el Régimen ?, comparado con los Regímenes B y C se ve reflejado en los valores Tmax ligeramente mayores y Cmax ligeramente menores para el Régimen A que para los Regímenes B y C. Los valores AUC0-24 de prednisolona fueron inferiores para el Régimen A eñ ooííip'árác'ióñ á los* Regímenes' B y C. Comparado con las tabletas IR, los valores CmaX y AUC0-24 de prednisolona fueron aproximadamente 33% inferiores para el Régimen B, y 39% menores para el Régimen C. Los valores CmaK y AUCo-2-4. para la formulación del Ejemplo 11 administrado en la noche fueron aproximadamente 1.4 veces mayores que los valores de la formulación del Ejemplo 11 administrado en la mañana - La adición dé üñ agente dispersante (éS décíi?, un surfactante) resultó en significativos incrementos en Cmax y AUC. La dosificación- pox la aoch-e resultó en- valores y AUC más elevados, con menor variabilidad. Estos valores se comparan mejor con el producto IR que los Regímenes A, B y C. Conclusión: Para los sistemas de liberación retardada administrados por la mañana, el tiempo de desintegración completa fue posterior para la formulación del Ejemplo 10 que para las- formulaciones- de los Ejemplos 11 y 12. La desintegración de las formulaciones de los Ejemplos 11 y 12 ocurrió más arriba en el tracto gastrointestinal que en la formulación del Ejemplo 10. En la mayoría de los sujetos, la desintegración de la formulación del Ejemplo 10 ocurrió en el colon, y la desintegración de las formulaciones de los Ejemplos 11 y 12 ocurrieron en el intestino delgado. Los parámetros farmacocinéticos para los tres sistemas reflejan estas diferencias en desintegración, con velocidad y grado de absorción de predn-isolona para las formulaciones del Ejemplo 11 y 12 mayores que para el Ejemplo 10, y TmaK y iaff ocurrieron posteriormente para el Ejemplo 10 que para los Ejemplos 11 y 12. Comparado con la formulación de tableta de liberación inmediata, la velocidad y grado de absorción fueron menores para los sistemas de liberación retardada. La administración del Ejemplo 11 en la nocíie resultó en mayor velocidad y grado de absorción de prednisolona que la administración del Ejemplo 11 por la mañana. Los ejemplos anteriormente proporcionados no pretenden ser exclusivos. Para los conocedores de la técnica pueden ser obvias muchas variaciones de la presente invención, y están contempladas como dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims

REIVINDICACIONES 1. Una forma de dosis sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco y un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material de liberación retardada revestido por compresión en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis hasta ' después de un lapso de entre 2 a 18 ñoras tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
2. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
3. la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
4. La forma de dosis sólida oral de liberación, retardada de la reivindicación 1, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
5. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el fármaco es un glucocorticosteroide seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, prednisona, cortisona, hidrocortisona, irtetilprednisolona, betametasona, dexametbasona, triamcinolona, sales farmacéuticamente aceptables de estos, y mezclas de estos.
6. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 5, donde el fármaco glucocorticosteroide es prednisona.
7. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde se aglomera una o más gomas naturales o sintéticas con material sacárido antes de revestirse por compresión en el núcleo.
8. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, que retarda la liberación del fármaco hasta cuando menos 4 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
9. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde las gomas comprenden una mezcla de goma de xantano con goma de algarrobilla.
10. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el material de liberación retardada comprende además un agente de aumento de resistencia de gel ionizable seleccionado del grupo que consiste en sulfato de calcio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, cloruro de litio, fosfato de tripotasio, borato de sodio, bromuro de potasio, fluoruro de potasio, bicarbonato de sodio, cloruro de calcio, cloruro de magnesio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de calcio, sulfato de magnesio, fluoruro de sodio y mezclas de estos .
11. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 10, donde el agente de aumento de resistencia de gel ionizable es sulfato de calcio.
12. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos (anfifáticos o anfifilicos) , y surfactantes no iónicos.
13. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el material de liberación retardada además comprende un material idrofóbico.
14. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 13, donde el material hidrofóbico está seleccionado del grupo que consiste en alquilocelulosa, un copolímero de ésteres de ácido acrílico y metacrilico, ceras, laca, maicena, aceite vegetal hidrogenado y mezclas de estos, en una cantidad efectiva para frenar la hidratación del agente gelificante al exponerse a un fluido ambiental.
15. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 13, donde el material hidrofóbico comprende etilcelulosa.
16. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación ?, donde el sacárido está seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, fructosa, manitol y mezclas de estos.
17. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo además comprende entre el 5 y el 20 por ciento de desintegrante, por peso .
18. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 17, donde el desintegrante está seleccionado del grupo que consiste en almidón, goma veegum, crospovidona, celulosa, caolín, celulosa microcristalina, polivinilo pirrolidona reticulada y mezclas de estos.
19. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 17, donde el desintegrante es croscarmelosa sódica, crospovidona, carboxi-metil-celulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de estos.
20. la forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo interno además comprende un diluyente inerte seleccionado del grupo que consiste en sacarosa, dextrosa, lactosa, celulosa microcristalina, fructosa, xilitol, sorbitol, manitol, almidones y mezclas de estos.
21. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo es un núcleo de liberación inmediata.
22. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 1, donde el núcleo interior además comprende un vehículo de liberación sostenida.
23. Una forma de dosis sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco y un surfactante farmacéuticamente' aceptable, y un material aglomerado de liberación retardada revestido por compresión en el núcleo, donde el material aglomerado de liberación retardada comprende una goma seleccionada del grupo que consiste en un homopolisacárido, un ñeteropolisacárido, y una mezcla de un homopolisacárido y un ñeteropolisacárido, junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso predeterminado tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
24. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
25. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
26. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
27. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde la goma heteropolisacárida está presente en una cantidad de entre 20 a 80 por ciento del revestimiento de liberación retardada, y la goma homopolisacárida está presente en una cantidad de entre 80 a 20 por ciento del revestimiento de liberación retardada .
28. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde la goma heteropolisacárida es goma de xantano, y la goma homopolisacárida es goma de algarróbilla.
29. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde el fármaco es un glucocorticosteroide.
30. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 23, donde el núcleo además comprende una cantidad efectiva de desintegrante.
31. Una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, una cantidad efectiva de un surfactante farmacéuticamente aceptable y una cantidad efectiva de un desintegrante, y un material aglomerado de liberación retardada revestido sobre el núcleo, donde el material aglomerado de liberación retardada consiste esencialmente en una o más gomas naturales o sintéticas farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticos opcionales, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso predeterminado tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
32. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
33. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
34. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
35. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde el núcleo comprende entre 5 a 20 por ciento de desintegrante, en base al peso.
36. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde el desintegrante está seleccionado del grupo que consiste en almidón, goma veegum, crospovidona, celulosa, caolín, celulosa microcristalina, polivinilo pirrolidona reticulada y mezclas de estos.
37. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde el desintegrante es croscarmelosa sódica, crospovidona, carboxi-metil-celulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de estos.
38. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, que retarda la liberación del fármaco hasta cuando menos 4 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
39. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 31, donde las gomas comprenden una mezcla de goma de xantano y goma de algarrobilla.
40. Una forma de dosis sólida oral de liberación retardada que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante y un desintegrante, y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso predeterminado tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa, donde el desintegrante está incluido en el núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento del fármaco a la solución acuosa dentro de un lapso de una hora tras el lapso predeterminado.
41. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
42. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
43. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
44. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde el desintegrante comprende entre 5 a 20 por ciento del núcleo, en base al peso.
45. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde el desintegrante comprende entre el 0.1 y el 5 por ciento de la forma de dosis sólida oral, en base al peso.
46. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde el desintegrante es un superdesintegra-nte.
47. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 46, donde el superdesintegrante es croscarmelosa sódica, crospovidona, carboxi-metil-celulosa reticulada, glicolato de almidón sódico, y mezclas de estos.
48. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde las gomas comprenden una mezcla de goma de xantano y goma de algarrobilla.
49. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 40, donde la goma de xantano y la goma de algarrobilla están aglomeradas con un material sacárido antes de ser revestidas por compresión sobre el núcleo.
50. Una tableta sólida oral de liberación retardada, que comprende un núcleo de tableta que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable y un material de liberación retardada revestido por compresión en el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas naturales o sintéticas, donde las gomas comprenden entre el 6.5 y el 83 por ciento de la tableta por peso, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis hasta después de un lapso de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
51. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 50, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
52. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 50, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
53. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 50, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
54. la tableta sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 50, donde el núcleo de la tableta además comprende entre el 5 y el 20 por ciento de superdesintegrante .
55. Una forma de dosis sólida oral cronoterapéutica y de liberación retardada para un fármaco a dosis bajas, que comprende un núcleo que comprende entre 0.01 mg y 40 mg de fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable, y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas sintéticas o naturales, donde el revestimiento por compresión comprende entre el 75 y el 94 en base al peso de la forma de dosis sólida oral, y la proporción de núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.37 a 1:5 en base al peso, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
56. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 55, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
57. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 55, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
58. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 55, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
59. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde el peso total de la forma de dosis es de entre 220 mg a 900 mg.
60. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde el peao del núcleo es de entre 50 mg a 170 mg.
61. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde el núcleo es entre 5 a 23 por ciento del peso del peso total de la forma de dosis.
62. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde el revestimiento por compresión es de entre 150 mg a 850 mg.
63. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde el revestimiento representa entre el 78 y el 80 por ciento del peso del peso total de la forma de dosis .
64. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde la proporción del núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.37 a 1:1.12, más preferiblemente de 1:0.75.
65. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 55, donde la proporción del núcleo contra el revestimiento por compresión es de entre 1:2 a 1:9, en base al peso.
66. Una forma de dosis sólida oral cronoterapéutica y de liberación retardada para un fármaco a dosis altas, que comprende un núcleo que comprende entre 41 mg y 300 mg de fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable y un material de liberación retardada revestido por compresión sobre el núcleo, donde el material de liberación retardada comprende una o más gomas sintéticas o naturales, donde la proporción de núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.3 a 1:3 en base al peso, donde el peso total de la forma de dosis sólida oral es de entre 500 mg a 1,500 mg, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis durante un lapso de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
67. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 66, donde el surfactante está seleccionado del grupo que consiste en surfactantes aniónicos, surfactantes catiónicos, surfactantes anfotéricos, surfactantes no iónicos y mezclas de estos.
68. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 66, donde el surfactante está en una cantidad de entre 5 a aproximadamente 50 por ciento del peso del núcleo.
69. La forma de dosis sólida oral de liberación retardada de la reivindicación 66, donde el surfactante está en una cantidad de entre 10 a aproximadamente 30 por ciento del peso del núcleo.
70. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 66, donde la proporción del núcleo contra goma en el revestimiento por compresión es de entre 1:0.6 a 1:1.5, en base al peso.
71. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 66, donde la proporción del núcleo contra el revestimiento por compresión es de entre 1:1 a 1:5.
72. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 66, donde la proporción del núcleo contra el revestimiento por compresión es de entre 1:2 a 1:3.
73. La forma de dosis sólida oral de la reivindicación 66, donde el peso total de la forma de dosis es de entre 750 mg a 1,000 mg.
74. Un método para preparar una forma de dosis sólida oral cronoterapéutica de un fármaco, que comprende: preparar un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un fármaco, un surfactante farmacéuticamente aceptable y entre el 5 y 20% de desintegrante, en base al peso del núcleo; preparar un granulado de un material de liberación retardada que comprende una o más gomas naturales o sintéticas; revestir por compresión el granulado sobre el núcleo, donde el revestimiento por compresión retarda la liberación del fármaco de la forma de dosis hasta después de un lapso de entre 2 a 18 horas tras la exposición de la forma de dosis a una solución acuosa.
75. El método de la reivindicación 74, que además comprende preparar el granulado de material de liberación retardada mediante granulación en húmedo de una o más gomas sintéticas o naturales junto con cuando menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, y secar el granulado resultante para obtener partículas aglomeradas del material de liberación retardada.
76. El método de la reivindicación 74, que además comprende granular el fármaco, el desintegrante y un diluyente inerte farmacéuticamente aceptable antes del paso de revestimiento por compresión.
77. El método de la reivindicación 74, donde el desintegrante es un superdesintegrante incorporado al núcleo en una cantidad en que el desintegrante se incluye al núcleo en una cantidad efectiva para causar la liberación de cuando menos un 50 por ciento del fármaco a la solución acuosa dentro de un lapso de una hora tras ß1 ^ ^ ^ liberación retardada.