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JP2560019B2 - 活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法 - Google Patents

活性化合物の放出を制御する新規な製剤およびその製造法

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JP2560019B2
JP2560019B2 JP61505521A JP50552186A JP2560019B2 JP 2560019 B2 JP2560019 B2 JP 2560019B2 JP 61505521 A JP61505521 A JP 61505521A JP 50552186 A JP50552186 A JP 50552186A JP 2560019 B2 JP2560019 B2 JP 2560019B2
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ヨハンソン，マツツ・ウーヴエ
サンドベルイ，ヨーン・アンデルス
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明の分野 本発明は放出が制御された薬学的に活性な化合物を含
む新規な薬学的製剤、そのような製剤の製造法および薬
学的に活性な化合物の放出を制御する方法に関する。
本発明の背景 たとえば心臓血管、胃腸管および化学療法の分野にお
いて種々の疾患を治療する場合、投与された薬物を血液
中で一定濃度に保持することは有利である。従って薬学
的製剤からの薬物の放出を制御することを望まれる。
放出制御製剤が治療上の投与間隔の間ずっと適度で一
様な作用を維持するのに必要な量の薬物を放出すること
は重要である。このことは通常薬物を一定速度で放出し
て投与された薬物の血中濃度を一定に保つことを意味
し、そのことは小さい治療指数（therapeutic index）
を有する、すなわち有効濃度と毒性濃度の差が小さいよ
うな薬物に対して特に重要である。また局所的に高濃度
で存在する場合に胃腸障害を引き起こす危険性のある局
所刺激性薬物に対して、そしてまた消失半減期が短い薬
物に対して薬剤の放出を遅くし且つ一定にすることが重
要であろう。後者の場合には、通常の投薬形態を用いた
場合と比較して制御放出製剤（放出が制御された製剤）
を用いた場合の方が一層投与回数を少なくし、従って患
者を一層よく服用指示に従わせることができる〔ヘイエ
ス アール ビー氏ら著「クリン フアーム テラプ」
（Hayes氏ら「Clin.Pharm.Therapb」）第22巻第125〜13
0頁（1977年）を参照〕。
薬物は任意の投与経路により制御された方法で放出さ
せることができるが、製剤はいくつかの共通した特徴を
有するのが好ましい。たとえば製剤は制御された再現性
のある方法で薬物を放出し、再現性のある吸収に寄与
し、毒性または刺激性成分を含まず、そしてまた高投与
量の薬剤に対しても適当であることが好ましい。
薬物の制御放出を伴った経口的に使用するためのドラ
ツグデリバリーシステムの例はたとえば不溶性マトリツ
クス型の徐放性錠剤たとえばドウルレス（Durule
s ）、および浸透作用上活性な錠剤、OROS である。O
ROS システムは米国特許第4,036,227号およびテューズ
エフ氏ら著「ブリテイツシユ ジヤーナル オブ ク
リニカル フアーマコロジー、補遺」（Theeuwes F.氏
ら「Supplement to Brithish Journal of Clinical Pha
rmacology」）第19巻第695〜765頁（1985年）に記載さ
れている。それは主成分としての薬物が錠剤の核を構成
し、その核は小さな穴があけてある半透過性重合体状の
膜で包まれている。ドイツ特許出願第2030501号明細書
には無定形の二酸化けい素を含むマトリツクス型の製剤
が記載されている。活性化合物は拡散によりマトリツク
スを通して放出される。上記の例はすべての薬物が１単
位に濃縮されているような単一単位系であるのに対し、
本発明は複合単位原理に基づいている。
活性化合物が物理的にかまたは化学的に結合している
有機の支持物質および上記の支持物質と接触しているガ
ラス物質を含有する組成物が英国特許出願第1542414号
明細書から知られている。そのガラスは可溶性の金属イ
オンを含有している。薬物の放出イオン交換の方法によ
りそのガラス物質から金属イオンが溶解することにより
支配される。明らかにそのガラスは組成物の不活性な不
溶性化合物ではない。
多数の小さな単位を含むデポー製剤がいくつかの利点
を有することは文献に記載されている。たとえば粒子が
１〜2mmよりも小さい場合には、再現性のある方法でそ
の単位を胃から小腸に移行させることができる〔ボゲン
トフト シー氏ら著「ユアラツプ ゼイ クリン フア
ーマコロ」（Bogentoft C.氏ら「Europ.J.Clin.Pharmac
ol.」第14巻第351〜355頁（1978年）の「腸溶剤皮でコ
ーテイングされた投薬形態からのアセチルサリチル酸の
吸収に及ぼす食物の影響」を参照されたい〕。胃腸管の
広い範囲に分散することにより一層再現性のある全体の
通過時間が得られ、そのことは吸収過程に対して有利で
ある〔エドガー ビー氏ら著「バイオフアーマシユーテ
イツク アンド ドラツグ デイスポジシヨン」（Edga
r B.氏ら「Biopharmaceutics＆Drug Disposition」）第
５巻第251〜260頁（1984年）の「サリチル酸およびその
代謝物の血漿中および尿中における定常状態レベルを監
視することによる２種の腸溶剤皮でコーテイングされた
アセチルサリチル酸製剤の比較」を参照されたい〕。さ
らに複合単位製剤は投与した薬物が小腸で拡散するので
単一薬物単位よりも好ましい。局所刺激の危険性および
消化管の収縮による数回投与した場合の蓄積もまた低減
すると考えられる〔マクマハン エフ ジー氏ら著「ザ
ランセツト」（McMaham,F.G氏ら「THe Lancet」）９月1
3日号第1059〜1061頁の「塩化カリウム投与後の上部胃
腸管の病変：制御された臨床的試み」を参照〕。
複合単位製剤を用いた場合のもう一つの利点はすべて
が同様の吸収特性を有する、より小さい部分に分割でき
ることである。このことにより投与サイズを選択する際
により大きい柔軟性を得ることができる。
本発明の概略 本発明は１種または数種の薬学的の活性な化合物の放
出を制御するための新規な型の製剤に関する。さらに詳
しく云えば、緻密な不溶性の核物質と、その表面に適用
され、緻密な層を形成している１種または数種の薬学的
に活性な化合物と、さらにその緻密な層上に被覆されて
いて、pHに無関係な放出プロフィールを有しかつエチル
セルロースを含むことを特徴とする放出を制御する重合
体状の膜とからなる、薬物の放出を制御する膜で被覆さ
れた放出制御ビーズに関する。その製剤は薬学的に活性
な化合物で被覆されている多数の小さい不溶性の粒子で
ある核（コアー）を含む。核は0.1〜2mm好ましくは0.1
〜0.5mmのサイズを有し、そして不溶性の不活性な物質
を含む。「不溶性」とはその物質が水、生理学的液体ま
たは一般的に静脈内注入のために使用される液体に溶解
しないことを意味する。不活性な不溶性物質の例は二酸
化けい素、ガラスまたはプラスチツク樹脂を粒子であ
る。適当な型のプラスチツク物質は薬学的に許容しうる
プラスチツクたとえばポリプロピレンまたはポリエチレ
ン好ましくはポリプロピレンである。核物質は標準化さ
れたサイズと形を有し、好ましくはなめらかな表面を有
する球形である。好ましくは核物質は流動床法を適用す
るのに適当なほど充分に高い密度を有する。さらに核物
質は高度の純度を有する、すなわち可溶性の汚染化合物
を含まないことが重要である。
薬学的に活性な化合物は好ましくは溶液として墳霧す
ることにより核物質に適用される。従って活性化合物は
可溶性の核の表面に緻密な層を形成する。使用される薬
学的に活性な化合物は心臓血管または胃腸管に作用する
ものまたは化学療法作用を有するもの、特にアドレナリ
ン作用性のβ−遮断剤および抗生物質である。核物質に
適用することができる適当な薬学的に活性な化合物の例
はアルプレノロール、メトプロロール、キニジン、マグ
ネシウムおよびアンピシリンの各塩である。生成する粒
子すなわちビーズは0.2〜0.3mm好ましくは0.3〜1.0mmの
サイズを有する。しかしながら製造過程で乾燥除去する
ことができる溶媒に薬物を溶解することができるなら
ば、放出制御製剤が所望されているような大抵の薬物に
対して、上記の方法により放出制御製剤を生成すること
が可能である。
本発明によるビーズは緻密である。このことは多孔度
が15％以下であることを意味する。
それらのビーズは薬物の放出を変更しかつ制御する重
合体状の膜で被覆されている。この重合体状の膜は種々
の放出プロフィールにより、例えば腸溶剤皮によるか、
pHに無関係でか、または時間のずれを伴ってかまたは伴
わずに薬物を放出することができる。pH1〜８の範囲内
において、pHに無関係に制御される放出を使用するのが
最も重要である。適当な重合体物質の例はエチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメイルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルフタ
レート（たとえばHP55）、セルロースアセテートフタレ
ート、ユードラギツトRL（Eudragit ）、ユードラギツ
ト RSである。エチルセルロースはコーテイング層の透
過性を調節するために単独でか、またはたえば水溶性の
重合体たとえばヒドロキシプロピルメチルセルロースと
組み合わせて使用することができる。
エチルセルロースは種々の等級の粘度を有するものが
入手可能である。下記の実施例においては粘度10、50ま
たは100cpsの品質を有するエチルセルロースが使用され
るが、他の型のエチルセルロースも適当である。
ユードラギット はレーム ファーマ社（Ｒhm Pha
rma.E.g.）により製造された、アクリル樹脂をベースと
する多くのフィルムコーティング物質に対する商標であ
り、たとえばユードラギットRLおよびRSはアクリル酸エ
ステルおよびメタクリル酸エステルから合成された少量
の第四級アンモニウム基を含有する共重合体である。こ
れらアンモニウム基の残りの中性（メタ）アクリル酸エ
ステルに対するモル比はユードラギツト RLの場合1:20
であり、そしてユードラギツト RSの場合1:40であり、
その結果異なった透過性が得られる。使用することがで
きる他のユードラギツトはユードラギツトＬ、ユードラ
ギツトＳおよびユードラギツトＥである。
膜の技術的性質を改善するためかまたは放出特性を変
更するために、その重合体溶液に色素および／または可
塑剤を加えることができる。使用することができる可塑
剤の例はクエン酸エステル、アセチル化されたモノグリ
セリド、およびグリセリントリアセテートである。
新規な製剤はいくつかの利点を有する。たとえばそれ
らの粒子は高い割合で活性成分を含有し、そして不活性
な可溶化化合物で汚染されていない。そのようなことは
たとえば乳糖または砂糖である核が治療上活性な化合物
で被覆されている場合に問題になる。このことは製剤が
非経口的投与のために使用される場合に特に重要であ
る。
核物質としてたとえば二酸化けい素を含む小さな高密
度粒子を使用することにより活性化合物を高濃度で含む
ビーズ（顆粒）を得ることができる。このことは投与量
の大きい製剤（たとえば塩化マグネシウムの製剤）の場
合に有利である。
新規な製剤の利点は一般的に可溶性の核物質を有する
製剤が被覆されている場合と比較して、活性化合物を適
用された不溶性の核が被覆されている場合には、薬物の
放出を遅くするために必要な重合体物質の量がさらに少
なくてよいというとである（第１図を参照）。本発明に
よる製剤は種々の経路によりたとえば経口的にかまたは
非経口的に投与することができる。静脈内投与の例はヨ
ーロツパ特許第B1−59694号明細書に記載された薬物投
与装置を用いて行われる。
本発明による経口適用のための活性化合物を含む被覆
されたビーズを使用する場合には、顆粒剤としての製剤
を処方として硬質ゼラチンカプセルに充填するか、シヤ
シエイ（sachets）につめるか、または錠剤にすること
ができ、そしてなお所望の血漿濃度プロフィールおよび
投与後の作用持続が得られる。
上記の小ビーズを錠剤にする場合にはそれらをたとえ
ば打錠特性を改善し、そして個々のビーズを遊離させて
錠剤の崩壊を促進するような微晶性セルロースたとえば
アビセル（Avicel ）を含有する添加剤と混合する。
本発明により投与回数を減らすことができ、なおかつ
次に薬物を投与するまでの全期間にわたって血漿中の薬
物濃度をほぼ一定に保つことができる。この新規な製剤
を用いた場合にはしばしば１日に１回投与するだけで充
分である。
放出制御製剤の製造法は本発明のもう一つの特徴を表
わす。薬学的に活性な化合物を適当な溶媒たとえばメチ
レンクロリド、エタノール、イソプロピルアルコールま
たは水に溶解し、コーテイングパンまたは好ましくは流
動床中で不溶性の核物質に噴霧し、そして溶媒を乾燥除
去する。つぎに得られたビーズを上記の重合体の層で被
覆する。その重合体混合物は溶媒たとえばエタノール、
イソプロピルアルコールおよび／またはメチレンクロリ
ドに溶解する。噴霧はコーテイングパン中で行うことが
できるが、好ましくは流動床中で行われる。また水性分
散性（ラテツクス）としてエチルセルロースを適用する
こともできる。
本発明による製剤は治療上活性な化合物の制御された
一定の放出が望まれる場合に特に有利である。治療上活
性な化合物の放出を制御する方法は本発明のもう一つの
特徴である。
本発明はづきの例において詳細に記載される。
実施例 実施例 １ 核 メトプロロールフマール酸塩 1440 ｇ メチレンクロライド 9618 ｇ エタノール 95％ 3888 ｇ SiO2（0.15〜0.25mm） 375 ｇ 重合体の層 エチルセルロース 10cps 265.6g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 58.4g アセチルトリブチルサイトレート 36.0g メチレンクロライド 6141 ｇ イソプロピルアルコール 1544 ｇ 流動床型造粒器中でメトプロロールフマール酸塩を95
％エタノール溶液として二酸化けい素の核上に噴霧す
る。そのようにして生成したビーズ400g（0.4〜0.63mm
のフラクシヨン）をメチレンクロライドおよびイソプロ
ピルアルコール中上記重合体物質を溶絵を噴霧すること
により、エチルセルロース10cps、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースおよびアセチルトリブチルサイトレー
トを含有する重合体溶液で被覆する。つぎに被覆された
ビーズを硬質ゼラチンカプセルに充填する。
実施例２〜３および参照例１ 核 重合体の層 上記の顆粒（フラクシヨン0.4〜0.5mm）400gを下記の
成分からなる組成物で被覆する。
エチルセルロース 10cps 52.3g アセチルトリブチルサイトレート 8.6g メチレンクロライド 1111 ｇ イソプロピルアルコール 218 ｇ メトプロロールこはく酸塩を95％エタノールおよびメ
チレンクロライドの溶液として二酸化けい素、ガラスお
よび塩化ナトリウムからなる核にそれぞれ噴霧する。そ
のようにして生成したビーズをメチレンクロライドおよ
びイソプロピルアルコールに溶解したエチルセルロース
10cpsおよびアセチルトリブチルサイトレートの重合体
溶液で噴霧により被覆する。第１図にはメトプロロール
こはく酸塩の累積放出が20時間にわたって示されてい
る。その図からわかるように活性化合物を二酸化けい素
またはガラスに適用した場合には、活性化合物の制御さ
れたほぼ一定の放出が得られるが、可溶性の塩化ナトリ
ウムを核に用いた場合には初期の放出速度がかなり速
い。このことはまた第２図においても示され（以下の参
照例２）、その場合には可溶性の塩化カリウムが核物質
として使用されている。
参照例 ２ 核 メトプロロールこはく酸塩 2000 ｇ 塩化カリウム（0.1〜0.2mm） 400 ｇ メチレンクロライド 13360 ｇ エタノール95％ 7900 ｇ 参照例２による顆粒400gを以下の成分からなる組成物
で被覆する。
重合体の層 エチルセルロース10cps 135.3g ユードラギツト RS 27.4g アセチルトリブチルサイトレート 27.4g メチレンクロライド 4469 ｇ イソプロピルアルコール 661 ｇ 前記の実施例に記載されたようにして顆粒を処方す
る。
実施例 ４〜６ 核 実施例４〜６による顆粒400gを以下の成分からなる組
成物で被覆する。
重合体の層 製剤は上記と同様にして処方される。添付されている
表１には20時間にわたってメトプロロールこはく酸塩の
放出が示される。すべての製剤は長時間にわたって薬物
の制御放出を与える。
実施例 ７ 核 塩化マグネシウム６水和物 1100g エタノール99.5％ 6200g 二酸化けい素（0.15〜0.30mm） 400g 重合体の層 エチルセルス 50cps 533g メチレンクロライド 14107g イソプロピルアルコール 5481g 塩化マグネシウム（MgCl2）を99.5％エタノール溶液
として二酸化けい素の核に噴霧する。そのようにして生
成したビーズ400gをエチルセルロース50cpsのメチレン
クロライドおよびイソプロピルアルコール溶液で被覆す
ると塩化マグネシウム（MgCl2）347mg/gを含有する顆粒
が得られる。薬物の試験管内放出は１時間後に38％、２
時間後に58％、そして６時間後に82％であった。
実施例 ８ 核 アンピシリンナトリウム 600g エタノール 95％ 894g 精 製 水 1020g ガラス（0.5mm） 500g 重合体の層 エチルセルロース100cps 15g メチレンクロライド 600g イソプロピルアルコール 150g アンピシリンナトリウムをエタノール／水の溶液とし
てガラスの核に噴霧する。つぎにアンピシリンナトリウ
ムのビーズ500gをメチレンクロライド／イソプロピルア
ルコール中にエチルセルロース100cpsを含む重合体溶液
で被覆する。試験管内で50％の薬物が40分後にビーズか
ら放出された。
実施例 ９ 核 メトプロロールこはく酸塩 1440 ｇ メチレンクロライド 9618 ｇ エタノール95％ 3888 ｇ SiO2（0.15〜0.25mm） 375 ｇ 重合体の層 エチルセルロース Ｎ−10 166.2g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 39.0g アセチルトリブチルサイトレート 22.8g メチレンクロライド 3889g イソプロピルアルコール 978g 錠剤の添加剤 微晶性セルロース 429.3g とうもろこし澱粉 67.1g 乳 糖 粉 末 40.3g ポ リ ビ ド ン 55.5g 精 製 水 314.7g ステアリン酸マグネシウム 1.2g 錠剤のコーテイング（12,500錠） ヒドロキシプロピルメチルセルロース6cps 159.6g ポリエチレングリコール6000 39.9g 二酸化チタン色素 39.9g 精 製 水 1356 ｇ パ ラ フ イ ン 1.6g 前記の実施例に記載された方法によりメトプロロール
こはく酸塩を二酸化けい素の核に噴霧する。そのように
して得られたビーズ（フラクシヨン0.4〜0.63mm）400g
を上記の重合体溶液で被覆する。メトプロロールこはく
酸塩の被覆されたビーズを同量の添加剤と混合し、ステ
アリン酸マグネシウム0.1％を加えたのちその乾燥した
混合物を圧縮して錠剤にする。最後に上記の重合体溶液
を用いてコーテイングパン中でそれらの錠剤を被覆す
る。
核物質として使用された緻密な二酸化けい素の粒子が
極めて小さい（0.15〜0.25mm）ので、生成した小さいビ
ーズ（0.4〜0.63mm）の薬物含量は高くなり、従って最
終的な製造サイズを小さくすることができる。
表１には、実施例１〜６および９および参照例１およ
び２の組成物に対する薬物放出データが要約して示され
る。
生物薬剤学的研究 本発明の経口的適用（実施例９）は第３図に示され
る。１日１回の投与で24時間わたって平坦な血漿濃度プ
ロフイールを有する製剤を見い出すために、メトプロロ
ールこはく酸塩に対して複合単位形が適用された。
メトプロロールこはく酸塩190g（メトプロロール酒石
酸塩200mgに等しい）を本発明による放出制御製剤とし
て10人の健康な男性に１回投与した。メトプロロールの
血漿濃度をメトプロロール酒石酸塩200mgを含有する不
溶性マトリツクス成分をベースにした徐放性錠剤（ドウ
ルレス、Durules ）を１回投与したのちの血漿濃度に
比較した。明らかに本発明による製剤はメトプロロール
に関してほぼ一定の血漿濃度プロフイールを示したが、
他方上記のマトリツクス錠剤は投与後最後の数時間の間
に望ましくないほど高い血漿濃度のピークを示した。
現在本発明を実施する際の最良の形態は例９であると
考えられる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サンドベルイ，ヨーン・アンデルス スウエ−デン国 エス−431 38 ミヨ ルンダール・ヒヨーケゴールツガタン 57 (72)発明者 シエーグレン，ヨーン・アルベルト スウエ−デン国 エス−435 00 ミヨ ルンリッケ・クツルベツクストルプスヴ エイエン 40 (56)参考文献 特開 昭58−26816（ＪＰ，Ａ)

Claims (11)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】緻密な不溶性の核物質と、その表面に適用
    され、緻密な層を形成している１種または数種の薬学的
    に活性な化合物と、さらにその緻密な層上に被覆されて
    いて、pHと無関係な放出プロフィールを有しかつエチル
    セルロースを含むことを特徴とする放出を制御する重合
    体状の膜とからなる、薬物の放出を制御する膜で被覆さ
    れた放出制御ビーズ。
  2. 【請求項２】核物質の粒子サイズが0.1〜2mmであり、そ
    して薬学的に活性な化合物で被覆された核のサイズが0.
    2〜3.0mmであることを特徴とする、請求の範囲第１項記
    載のビーズ。
  3. 【請求項３】核物質の粒子サイズが0.1〜0.5mmであり、
    そして薬学的に活性な化合物で被覆された核のサイズが
    0.3〜1.0mmであることを特徴とする、請求の範囲第２項
    記載のビーズ。
  4. 【請求項４】核物質が二酸化珪素であることを特徴とす
    る、請求の範囲第１項記載のビーズ。
  5. 【請求項５】核物質がガラスの小粒子であることを特徴
    とする、請求の範囲第１項記載のビーズ。
  6. 【請求項６】薬物の即時放出が望まれないような薬学的
    に活性な化合物を含有することを特徴とする、請求の範
    囲第１項記載のビーズ。
  7. 【請求項７】薬学的に活性な化合物が経口的にかまたは
    非経口的に投与されることを特徴とする、請求の範囲第
    １項記載のビーズ。
  8. 【請求項８】薬学的に活性な化合物が心臓血管、胃腸
    管、または化学療法の分野で使用されることを特徴とす
    る、請求の範囲第１項記載のビーズ。
  9. 【請求項９】薬学的に活性な化合物がアドレナリン作用
    性のベータ遮断剤の塩であることを特徴とする、請求の
    範囲第１項記載のビーズ。
  10. 【請求項１０】薬学的に活性な化合物が抗生物質である
    ことを特徴とする、請求の範囲第１項記載のビーズ。
  11. 【請求項１１】溶媒に溶解し薬学的に活性な化合物をサ
    イズ0.1〜2mmの不溶性核物質に加え、溶媒を除去して乾
    燥することにより活性化合物の緻密な層で被覆されたサ
    イズ0.2〜3.0mmのビーズを得、次いで得られたビーズを
    さらにpHと無関係な放出プロフィールを有しかつエチル
    セルロースを含むことを特徴とする放出を制御する重合
    体状の膜で被覆することからなる、放出制御製剤を製造
    するためのビーズの調製方法。
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