FI97686C - Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita - Google Patents
Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita Download PDFInfo
- Publication number
- FI97686C FI97686C FI881657A FI881657A FI97686C FI 97686 C FI97686 C FI 97686C FI 881657 A FI881657 A FI 881657A FI 881657 A FI881657 A FI 881657A FI 97686 C FI97686 C FI 97686C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- barley
- active compound
- preparation
- pharmaceutically active
- methylene chloride
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 20
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims description 13
- 239000011324 bead Substances 0.000 title description 24
- 239000011162 core material Substances 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 32
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 14
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 229920005597 polymer membrane Polymers 0.000 claims description 6
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 claims description 3
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 241000209219 Hordeum Species 0.000 claims 13
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 claims 13
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 32
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 32
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000000463 material Substances 0.000 description 20
- RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N Metoprolol succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 RGHAZVBIOOEVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960000939 metoprolol succinate Drugs 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 8
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 7
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 7
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 7
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical class COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 6
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 5
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical class C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 229960001300 metoprolol tartrate Drugs 0.000 description 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 3
- WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(trifluoromethylsulfonyloxy)-3,6-dihydro-2h-pyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)=CC1 WUBVEMGCQRSBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 2
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002213 alprenolol Drugs 0.000 description 2
- PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N alprenolol Chemical class CC(C)NCC(O)COC1=CC=CC=C1CC=C PAZJSJFMUHDSTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Chemical class C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 231100001014 gastrointestinal tract lesion Toxicity 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940091250 magnesium supplement Drugs 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 2
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011824 nuclear material Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000000088 plastic resin Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 2
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 2
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N (e)-but-2-enedioic acid;1-[4-(2-methoxyethyl)phenoxy]-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1.COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 BRIPGNJWPCKDQZ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 2-butoxycarbonylbenzenecarboperoxoic acid Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OO RLYOPPJABLAKCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFKXWTNHIJAFNL-UHFFFAOYSA-N Acacic acid Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)C(O)CC3(C(O)=O)C(O)CC21C CFKXWTNHIJAFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N Allyxycarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC(C)=C(N(CC=C)CC=C)C(C)=C1 FBEHFRAORPEGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical class CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium group Chemical group [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005397 methacrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002005 metoprolol fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 238000009419 refurbishment Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
97686
Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita - Förfarande för framställning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad fri-sättning Tämä keksintö koskee menetelmää helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita.
Erilaisten tautien lääkehoidossa, esim. sydänverisuoni-, ma-hasuolitautien ja kemoterapeuttisella alalla on edullista saada aikaan annetun lääkkeen vakiopitoisuus vereen. Näin ollen lääkkeen hallittua vapautumista farmaseuttisesta valmisteesta halutaan.
On tärkeää, että hallitusti vapautuva valmiste luovuttaa sen määrän lääkettä, joka tarvitaan riittävän ja tasaisen vaikutuksen ylläpitämiseen koko terapeuttisen annosväliajan ajan. Tämä tarkoittaa tavallisesti, että lääkettä on annettava vakionopeudella annetun lääkkeen tasaisen pitoisuuden antamiseksi vereen, millä on erityisen suuri merkitys lääkkeillä, joilla on pieni terapeuttinen indeksi, ts. pieni ero tehokkaan ja myrkyllisen pitoisuuden välillä. Lääkkeen viivytetyllä ja muuttumattomalla vapautumisella on myös suuri merkitys paikallisesti ärsyttävillä lääkkeillä, joilla on potentiaalinen vaara aiheuttaa maha-suolialueen häiriöitä, kun niitä on läsnä suuria paikallisia pitoisuuksia, tai lääkkeillä, joilla on lyhyt poistumispuoliintumisaika. Jälkimmäisessä tapauksessa voidaan saavuttaa harvemmin tapahtuva lääkkeen antaminen ja näin ollen potilaiden parempi mukautuvuus (vrt. Hayes R.B. et ai., Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, sivut 125-130) hallitusti vapautuvilla valmisteilla kuin tavanomaisilla annostusmuodoilla.
Lääkettä voidaan luovuttaa hallitulla tavalla millä tahansa antamiskeinolla, mutta valmisteilla tulee olla edullisesti joitakin yhteisiä piirteitä, esim. niiden tulee antaa lääkkeen 2 97686 hallittu ja toivottava vapautuminen ja myötävaikuttaa toivottavaan absorptioon, niissä ei saa olla myrkyllisiä tai ärsyttäviä aineosia ja niiden tulee olla sopivia myös suurten annosten lääkkeisiin.
Esimerkkejä oraaliseen käyttöön tarkoitetuista lääkkeiden luo-vutussysteemeistä, joilla on lääkkeen hallittu vapautuminen, ovat liukenemattoman matriisityypin viivytetysti vapautuvat tabletit, kuten Durule^, ja osmoottisesti aktiivinen tabletti Oro$, Oro^'-sy steemiä on kuvattu US-patentissa 4 036 227 ja täydennysosassa julkaisuun British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765, Theeuwes F. et ai. Se koostuu pääaineosana olevan lääkeaineen tablettiytimestä, jota ympäröi puoliläpäisevä polymeerinen membraani, jonka läpi on porattu pieni aukko. Patentissa DE-A-2030501 kuvataan matriisityyppistä valmistetta, joka sisältää amorfista piidioksidia. Aktiivinen yhdiste vapautuu diffundoitumalla matriisin läpi. Edellä mainitut esimerkit ovat yhden yksikön systeemejä, joissa kaikki lääkeaine on keskittynyt yhteen yksikköön, kun taas tämä keksintö edustaa moni-yksikköperiaatetta.
Patentista GB-A-1 542 414 tunnetaan seos, joka sisältää orgaanista tukimateriaalia, johon aktiivinen yhdiste on fysikaalisesti tai kemiallisesti sidottu, ja lasimateriaalia kosketuksessa sanottuun tukimateriaaliin. Lasi sisältää liukoisia metalli-ioneja. Lääkkeen vapautumista hallitsee metalli-ionien liukeneminen lasimateriaalista, mikä johtuu ioninvaihtoprosessista. On selvää, että lasi ei ole seoksen liukenematon inertti yhdiste.
Kirjallisuudessa on kuvattu useita sellaisten varastovalmisteiden etuja, jotka sisältävät suuren määrän pieniä yksikköjä. On esimerkiksi mahdollista saada aikaan yksiköiden toistettava tyhjennys mahalaukusta suoleen, kun hiukkaset ovat alle 1-2 mm (vrt. Bogentoft C. et ai.: Influence of food on the absorption of asetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms. Europ. J. Clin. Pharmacol. (1978), 14, 351-355). Leviäminen maha-suolikanavan laajalle alueelle voi antaa toistettavamman läpi- 3 97686 kulun kokonaisajan, mistä on etua absorptioprosessille (vrt. Edgar B. et ai: Comparison of two enteric-coated acetylsali-cylic acid preparations by monitoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. Bio-. pharmaceutics & Drug Disposition (1984), 5, 251-260). Lisäk si moniyksikkövalmiste on etusijalla yksittäislääkeyksikköön nähden, koska annos leviää suoleen. Paikallisen ärsytyksen ja useiden annosten kerääntymisen vaaran, joka johtuu ruoansulatuskanavan kokoonvetäytymisestä, katsotaan myös olevan pienempi (vrt. McMahan F.G. et ai.,* Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements; A controlled clinical trial, The Lancet, 13. marraskuuta 1059-1061).
Moniyksikkövalmisteen lisäetuna on, että se voidaan jakaa pienemmiksi annoksiksi, joilla kaikilla on samat absorptio-ominaisuudet. Tämä tekee mahdolliseksi saavuttaa suuremman joustavuuden annoksen koon valinnassa.
Tämä keksintö koskee menetelmää uuden valmistetyypin valmistamiseksi, joka antaa yhden tai useamman farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen hallitun vapautumisen.
Keksintö koskee näin ollen menetelmää helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että liuottimeen liuotettua farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä levitetään tiiviille, liukenemattomalle ydinmateriaalille, jonka huokoisuus on alle 15 % ja jonka koko on 0,1-2 mm, liuotin kuivataan pois ja saadaan helmiä, jotka on päällystetty aktiivisen yhdisteen tiiviillä kerroksella ja joiden koko on 0,2- 3,0 mm, minkä jälkeen saadut helmet päällystetään edelleen vapautumista säätävällä polymeerimembraanilla. Ydinmateriaalin koko on edullisesti 0,1-0,5 mm ja se koostuu liukenemattomasta inertistä materiaalista. Liukenematon tarkoittaa, että materiaali ei ole liukeneva veteen, fysiologisiin nesteisiin tai yleisiin nesteisiin, joita käytetään suonensisäiseen infuusioon. Esimerkkejä liukenemattomasta inertistä materiaalista ovat piidioksidi, lasi tai muovihartsihiukka- 4 97686 kaset. Sopivia muovimateriaalien tyyppejä ovat farmaseuttisesti hyväksyttävät muovit, kuten polypropeeni tai poly-eteeni, edullisesti polypropeeni. Ydinmateriaalilla tulee olla standardoitu koko ja muoto, edullisesti pallomainen tasaisella pinnalla. Ydinmateriaalilla tulee edullisesti olla riittävän suuri tiheys, joka tekee sen sopivaksi leijuker-rosprosessiin. Lisäksi on tärkeää, että ydinmateriaalilla on suuri puhtausaste, ts., että se on vapaa liukoisista saastuttavista yhdisteistä.
Farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste levitetään ydinmateriaalille edullisesti ruiskuttamalla liuoksesta. Aktiivinen yhdiste muodostaa tällöin tiiviin kerroksen liukenemattomalle ytimelle. Käytetyt farmaseuttisesti aktiiviset yhdisteet ovat sellaisia, joilla on sydänverisuoni- ja maha-suolialu-een tai kemoterapeuttinen vaikutus, erityisesti adrenaliinin eritystä edistäviä beta-salpaajia ja antibiootteja. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisesti aktiivisista yhdisteistä, joita voidaan levittää ydinmateriaalille, ovat alprenololin, metoprololin, quinidiinin, magnesiumin ja ampisilliinin suolat. Tuloksena olevien hiukkasten tai helmien koko on 0,2- 3,0 mm, edullisesti 0,3-1,0 mm. On kuitenkin mahdollista muodostaa hallitusti vapautuvia valmisteita edellä esitetyn menetelmän mukaisesti useimmilla lääkkeillä, joille tällaisia valmisteita halutaan edellyttäen, että ne voidaan liuottaa liuottimeen, joka voidaan kuivata pois prosessin aikana.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut helmet ovat tiiviitä, mikä merkitsee, että huokoisuus on alle 15 %.
Helmet päällystetään polymeerimembraanilla, joka modifioi ja hillitsee lääkkeen vapautumista. Polymeerimembraani voi vapauttaa lääkettä erilaisten vapautumisprofiilien mukaisesti, esim. pH-arvosta riippuen, suolistopohjustuksella, pH-arvos-ta riippumatta, viipymisajalla tai ilman sitä. Tärkein käyttö on pH-arvosta riippumaton, hallittu vapautuminen pH-alueella 1-8. Esimerkkejä sopivista polymeerisistä materiaaleista ovat etyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu- iti.L mu; i,; x ui s 5 97686 loosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylif-talaatti (esim. HP 55), selluloosa-asetaattiftalaatti, Eud-ragit® RL, Eudragit® RS. Etyyliselluloosaa voidaan käyttää yksin tai yhdessä esim. vesiliukoisen polymeerin, kuten hyd-roksipropyylimetyyliselluloosan, kanssa päällystekerroksen läpäisevyyden säätämiseksi.
Etyyliselluloosaa on saatavissa laatuina, joilla on eri viskositeetit. Seuraavassa esitetyissä esimerkeissä käytetään etyyliselluloosalaatuja, joiden viskositeetit ovat 10, 50 tai 100 mPa.s, mutta myös muut etyyliselluloosatyypit ovat sopivia.
Eudragit® on kauppanimi useille kalvopäällystysaineille, jotka perustuvat akryylihartsiin ja joita valmistaa Röhm Pharma. Esimerkiksi Eudragit RL ja RS ovat kopolymeereja, jotka on syntetisoitu akryyli- ja metakryylihappoestereistä, joissa on pieni kvaternääristen ammoniumryhmien pitoisuus. Näiden ammoniumryhmien moolisuhde jäljellä oleviin neutraa-leihin (met)akryylihappoestereihin on 1:20 Eudragit® RL-tuotteella ja 1:40 Eudragit® RS-tuotteella, mikä johtaa erilaisiin läpäisevyysominaisuuksiin. Muita Eudragit-muunnoksia, joita voidaan käytttää, ovat Eudragit L, Eudragit S ja Eudragit E.
Pigmenttejä ja/tai pehmittimiä voidaan lisätä polymeeriliu-okseen membraanin teknillisten ominaisuuksien parantamiseksi tai vapautumisominaisuuksien muuttamiseksi. Esimerkkejä peh-mittimistä, joita voidaan käyttää, ovat sitraattiesterit, asetyloidut monoglyseridit ja glyseriinitriasetaatti.
Uudella valmisteella on useita etuja, esimerkiksi hiukkaset sisältävät suuren prosenttimäärän aktiivista aineosaa eivätkä ole liukoisten inerttien yhdisteiden saastuttamia, kuten on asianlaita, kun esimerkiksi laktoosi- tai sokeriytimiä päällystetään terapeuttisesti aktiivisella yhdisteellä. Tämä on erityisen tärkeää, kun valmistetta käytetään ruoansulatuskanavan ulkopuolisella antamistavalla.
6 97686 Käyttämällä esimerkiksi piidioksidia olevia pieniä tiiviitä hiukkasia on mahdollista saada erittäin kosentroituja aktiivisen yhdisteen helmiä (rakeita), mikä on etu suurille an-nosvalmisteille, esim. magnesiumkloridille.
Tämän uuden valmisteen etuna on, että yleensä tarvitaan vähemmän polymeerimateriaalia viivytetyn lääkkeen vapautumisen saamiseen, kun liukenemattomia ytimiä päällystetään levittämällä niille aktiivista yhdistettä, verrattuna siihen, kun päällystetään valmisteita, joissa on liukoinen ydinmateriaali (vrt. kuva 1).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettua valmistetta voidaan antaa eri reittejä, esim. oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti. Esimerkki suonensisäisestä antamistavas-ta on patentissa EP-Bl-59694 kuvattu lääkkeenantolaite.
Käytettäessä tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja, aktiivisella yhdisteellä päällystettyjä helmiä oraalisella antamistavalla on mahdollista muodostaa valmisteesta rakeita, joilla täytetään kovia gelatiinikapseleita, paperitai-toksia tai joista muodostetaan tabletteja, ja saada silti haluttu plasmapitoisuusprofiili ja vaikutuksen kestoaika lääkkeen antamisen jälkeen.
Kun pienet helmet tabletoidaan, niihin sekoitetaan lisäaineita, jotka sisältävät esimerkiksi mikrokiteistä selluloosaa, kuten Avicel®-valmistetta, joka parantaa tabletoin-tiominaisuuksia ja helpottaa tabletin hajoamista vapauttaen yksittäisiä helmiä.
Tämä keksintö tekee mahdolliseksi saada aikaan pienennetyn annostustaajuuden ja silti lääkkeen lähes muuttumattoman pitoisuuden plasmaan koko jakson ajaksi, kunnes seuraava annos annetaan. Yksi annos päivässä on usein riittävä tällä uudella valmisteella.
;l U:L ai· 11 : : 7 97686
Helmien valmistuksessa farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste liuotetaan sopivaan liuottimeen, esim. metyleenikloridiin, etanoliin, isopropyylialkoholiin tai veteen ja ruiskutetaan liukenemattomalle ydinmateriaalille päällystysastiassa tai edullisesti leijukerroksessa ja liuotin kuivataan pois. Saadut helmet päällystetään sitten edellä kuvatulla polymeeri-kerroksella. Polymeeriseos liuotetaan luottimeen, kuten etanoliin, isopropyylialkoholiin ja/tai metyleenikloridiin. Ruiskutus voidaan suorittaa päällystysastiassa, mutta on se edullista suorittaa leijukerroksessa. Etyyliselluloosa voidaan levittää myös vesidispersiosta (lateksi).
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettu valmiste on erityisen edullinen, kun halutaan saada terapeuttisesti aktiivisen yhdisteen hallittu ja muuttumaton vapautuminen.
Tätä keksinöä kuvataan yksityiskohtaisesti seuraavissa esimerkeissä:
Esimerkit Esimerkki 1 Ytimet
Metoprololifumaraatti 1440 g
Metyleenikloridi 9618 g
Etanoli 95 % 3888 g
Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g
Polymeerikerros
Etyyliselluloosa, 10 mPa.s 265,6 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 58,4 g
Asetyylitributyylisitraatti 36,0 g
Metyleenikloridi 6141 g
Isopropyylialkoholi 1544 g
Leijukerrosrakeistimessa metopropolifurnaraattia ruiskutettiin piidioksidiytimille 95-%:isen etanolin liuoksesta. 400 g näin muodostettuja helmiä (jae 0,4-0,60 mm) päällystettiin po-lymeeriliuoksella, joka sisälsi etyyliselluloosaa, 10 mPa.s, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja asetyylitributyylisit-raattia ruiskuttamalla mainittujen aineiden liuosta metylee-nikloridissa ja isopropyylialkoholissa. Päällystetyillä helmillä täytettiin sitten kovia gelatiinikapseleita.
97686 8
Esimerkit 2-3 ja Vertailu 1
Ytimet 2 3 Vertailu 1
Metoprololisukkinaatti 1440 g 1440 g 1440 g
Metyleenikloridi 9618 g 9618 g 9618 g
Etanoli, 95 % 3888 g 3888 g 3888 g S1O2 (0,15-0,25 mm) 375 g
Lasi (0,2 mm) 375 g
NaCl (0,15-0,25 mm) 375 g
Polymeerikerros 400 g edellä kuvattuja rakeita (jae 0,4-0,5 mm) päällystettiin seoksella, joka sisälsi:
Etyyliselluloosaa, 10 mPa.s 52,3 g
Asetyylitributyylisitraattia 8,6 g
Metyleenikloridia 1111 g
Isopropyylialkoholia 218 g
Metoprololisukkinaattia ruiskutettiin piidioksidi-, lasi- ja natriumkloridytimille 95 %:sen etanolin ja metyleenikloridin liuoksesta. Näin muodostetut helmet päällystettiin polymeeriliuok-sella, joka sisälsi 10 mPa.s:n etyyliselluloosaa ja asetyylitri-butyylisitraattia liuotettuna metyleenikloridiin ja isopropyyli-alkoholiin, ruiskuttamalla. Kuva 1 esittää metoprololisukkinaa-tin kumulatiivista vapautumista 20 tunnin aikana. Kuten kuvasta voidaan nähdä, saatiin hallittu ja lähes muuttumaton aktiivisen yhdisteen vapautuminen, kun aktiivinen yhdiste levitettiin piidioksidille tai lasille, kun taas liukoista natriumkloridia oleva ydin johti huomattavasti suurempaan alkuvapautumisnopeuteen, mita'myos on kuvattu kuvassa 2 (vertailu 2 alla), jossa ydinmateriaalina käytettiin liukoista kaliumkloridia.
Vertailu 2 Ytimet
Metoprololisukkinaatti 2000 g KC1 (0,1-0,2 mm) 400 g
Metyleenikloridi 13360 g
Etanoli 95 % 7900 g 9 97686 400 g vertailuesimerkin 2 mukaisia rakeita päällystettiin kokoonpanolla, joka sisälsi:
Polymeerikerros
Etyyliselluloosaa, 10 mPa.s 135,3 g
Eudragit® RS 27,4 g
Asetyylitributyylisitraattia 27,4 g
Metyleenikloridia 4469 g
Isopropyylialkoholia 661 g
Rakeet muodostettiin edellisissä esimerkeissä kuvatulla tavalla.
Esimerkit 4-6
Ytimet Esimerkki 4 5 6
Metoprololisukkinaatti 1440 g 1440 g 1440 g
Metyleenikloridi 9618 g 9618 g 9618 g
Etanoli 95 % 3888 g 3888 g 3888 g
Si02 (0,15-0,2 mm) 375 g
Si02 (0,25-0,3 mm) 375 g
Si02 (0,4-0,5 mm) 375 g 400 g esimerkkien 4-6 mukaisia rakeita päällystettiin kokoonpanolla, joka sisälsi:
Polymeerikerros
Esimerkin mukainen rae 4 5 6
Etyyliselluloosa, 10 mPa.s 187,2 g 144,0 g 92,2 g
Hydroksipropyylimetyylisellu- loosa 46,8 g 36,0 g 23,0 g
Asetyylitributyylisitraatti 26,0 g 20,0 g 12,8 g
Metyleenikloridi 4428 g 3408 g 2168 g
Isopropyylialkoholi 1114 g 858 g 546 g
Valmisteet muodostettiin edellä kuvatulla tavalla. Liitteenä olevassa taulukossa 1 esitetään metoprololisukkinaatin vapautu- 10 97686 minen 20 tunnin aikana. Kaikilla valmisteilla oli lääkkeen hallittu vapautuminen pitkän ajanjakson ajan.
Esimerkki 7 Ytimet
Magnesiumkloridi, heksahydraatti 1100 g
Etanoli 99,5 % 6200 g
Piidioksidi (0,15-0,30 mm) 400 g
Polymeerikerros
Etyyliselluloosa 50 mPa.s 533 g
Metyleenikloridi 14107 g
Isopropyylialkoholi 5481 g
Magnesiumkloridia (MgC^) ruiskutettiin piidioksidiytimille 99,5 %:sen etanolin liuoksesta. 400 g näin muodostettuja helmiä päällystettiin 50 mPa.srn etyyliselluloosalla metyleenikloridin ja isopropyylialkoholin liuoksesta, jolloin saatiin rakeita, jotka sisälsivät 347 mg/g magnesiumkloridia (MgC^)· Lääkkeen in vitro-vapautuminen oli 38 % 1 tunnin kuluttua, 58 % 2 tunnin kuluttua ja 82 % 6 tunnin kuluttua.
Esimerkki 8 Ytimet
Na-ampisilliini 600 g
Etanoli 95 % 894 g
Puhdistettu vesi 1020 g
Lasi (0,5 mm) 500 g
Polymeerikerros
Etyyliselluloosa, 100 mPa.s 15 g
Metyleenikloridi 600 g
Isopropyylialkoholi 150 g
Na-ampisilliinia ruiskutettiin lasiytimille etanoli/vesiliuokses-ta. 500 g Na-ampisilliinihelmiä päällystettiin sitten 100 mPa.s etyyliselluloosan polymeeriliuoksella metyleenikloridi/ 11 97686 isopropyylialkoholissa. 40 minuutin in vitro-liuotuksen jälkeen 50 % lääkesisällöstä oli vapautunut helmistä.
Esimerkki 9 Ytimet
Metoprololisukkinaatti 1440 g
Metyleenikloridi 9618 g
Etanoli 95 % 3888 g
Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g
Polymeerikerros
Etyyliselluloosa N-10 166,2 g
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 39,0 g
Asetyylitributyylisitraatti 22,8 g
Metyleenikloridi 3889 g
Isopropyylialkoholi 978 g
Tablettilisäaineet
Mikrokiteinen selluloosa 429,3 g
Maissitärkkelys 67,1 g
Laktoosipulveri 40,3 g
Polyvidoni 55,5 g
Puhdistettu vesi 314,7 g
Magnesiumstearaatti 1,2 g
Tablettipäällyste (12500 tablettia)
Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 6 mPa.s 159,6 g
Polyetyleeniglykoli 6000 39,9 g Väri, titaanidioksidi 39,9 g
Puhdistettu vesi 1356 g
Parafiini 1,6 g
Metoprololisukkinaatti ruiskutettiin piidioksidiytimille edellisissä esimerkeissä kuvatun prosessin mukaisesti. 400 g näin saatuja helmiä (jae 0,4-0,63 mm) päällystettiin edellä kuvatulla polymeeriliuoksella. Metoprololisukkinaatilla päällystetyt helmet sekoitettiin yhtä suuriin määriin lisäaineita ja 0,1 %:n
Mg-stearaattimäärän lisäyksen jälkeen kuiva seos puristettiin tableteiksi. Lopuksi tabletit päällystettiin päällystysastiassa edellä kuvatulla polymeeriliucksella.
12 97686
Ydinmateriaalina käytetyn tiiviin SiO^n hyvin pienet hiukkaset( 0,15-0,25 mm myötävaikuttavat lääkkeen suureen pitoisuuteen muodostetuissa pienissä helmissä (0,4-0,63 mm) ja näin ollen lopullisen valmisteen pienentyneeseen kokoon.
Taulukkoon 1 on koottu lääkkeen vapautumistulokset esimerkkien 1-6 ja 9 ja vertailuesimerkkien 1 ja 2 mukaisille seoksille.
Biofarmaseuttiset tutkimukset Tämän keksinnön oraalista muunnosta (esimerkki 9) on kuvattu kuvassa 3. Moniyksikkösysteemiä sovellettiin metoprololisukkinaa-tille valmisteen löytämiseksi kerran päivässä tapahtuvalle annostukselle, jolla saadaan tasainen plasmaväkevyysprofiili 24 tunniksi.
Yksi 190 mg:n annos metoprololisukkinaattia (vastaa 200 mg meto-prololitartraattia) tämän keksinnön mukaisessa hallitusti vapautuvassa valmisteessa annettiin I0:lle terveelle mieshenkilölle. Metoprololin plasmapitoisuuksia verrattiin plasmapitoisuuksiin hitaasti vapautuvan tabletin (Durulei^) yksittäisannoksen jälkeen, joka perustui liukenemattoman matriisin periaatteeseen ja joka sisälsi 200 mg metoprololitartraattia. Kuten voidaan nähdä tämän keksinnön mukainen valmiste antoi lähes muuttumattoman metoprololin plasmapitoisuusprofiilin, kun taas matriisitabletti antoi epämieluisan korkean piikin plasmapitoisuuteen ensimmäisten tuntien aikana lääkkeen antamisen jälkeen.
Tämän keksinnön parhaan toteutustavan katsotaan tällä hetkellä olevan esimerkki 9.
13 97686 o
o <— COOJOCMCOrOCTlVO
(M oOCOO^'-O'QOQOr^OO
• o 03 eoaovO'OO'TOO^-csj ^ ^-r»»cooo — atoor^f^oo n) h »o *rao*TO\r>.c>r-cD*£> 0 t— r^t^ooo'oooor^vor*» > u ro 1 "2 «r σ>·— r^coTr<Njcvi(N)CTi x ^ vor^-r^ovcor-^vovovo
Lii ro rt $ — \o&>— ~*r·— .¾ a>»~ vo vo i— οί r-» vo vo vo vo U 3 3 _v · 3 W£ O cvjvoonromooovofvj 3 0. voiovoc7vr^*T«y«rin
a. o S
•H rO
O O
ti 2 rooo <nr>.vocTio-)*rcnr^ n .H ηττνηοοΌΐΌοοηττ «-I rO -o tn .—· -p
0 rH C
im qj aj vo vo oo vr> .— m.— cr> co ro Ό «3 cm oo rr co vo rvj .— cvj ro c 3 o g & ^ •ho w «r ·— r^^rmooooor»-c*> = c g >— cm m »o «s- — cm JU -.-4 3 aa, o ο,-ρ O**' toosaa»— f\jm<j-(\jco rotn Q- Ovi rvj vo n ,— ,— > 10 1 :r0 > O >
P-H Ovi CNJLOOrVjrOOVJOvJCOOO
" :θ - tss n tst - > >.
a .5 <— — CT\ C\J VO CD .— .— Ti-r~^ M ’
C M
<D
C O
H C
> C -h •H ·—<
•H Q) O W
jj 4J 1—I a (rt
10 -H O 3 W
•h ro ηί2ί2 ^roocovocTimvoom S1 o e m S2 0 00 4:0 ·” *— o (vj m
§ ^ M3 US vo VO VO VO VO
St m <u <0 cr
n Σ a C E
•S
c-H · · r—I
o :rt ro ^-1 E ro
1V1 «VI CM . .H o— «VJ CM CVI «M
o, 4-1 ca> 00 to <_> — o o o o o 0) -HU ·*“·»- rO «O O -f- ·«- «- -1- 4-> e Ό ro Wi vt
(I UI >< E
Σ Σ
r—I
O ro O
y> az — «m ro 3 ^
rt 1- (N
0-1 -fl λ: 3 3
y; .—4 ·—T
a -4 -r-4 ei n rt rt E ” — «M 03 jj j_j TT VO VO (Tl •S z v, u
Ti ei ry ω : · 14 97686 Förfarande för framstäilning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad frisättning Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad frisättning.
Vid medicinsk behandling av olika sjukdomar, t ex i det kar-diovaskulära, gastrointestinala och kemoterapeutiska omrä-det, är det en fördel att ha konstant koncentration av det administrerade läkemedlet i blodet. En kontrollerad frisättning av läkemedlet frän den farmaceutiska beredningen är säledes önskvärd.
Det är viktigt att beredningen med kontrollerad frisättning frigör den mängd läkemedel, som är nödvändig för att upp-rätthälla en tillräcklig och jämn effekt under hela det te-rapeutiska dosintervallet. Detta innebär vanligen att läkemedlet bör frisättas med konstant hastighet för att ge en jämn koncentration av det administrerade läkemedlet i blodet, vilket är av speciell betydelse för läkemedel med litet terapeutiskt index, dvs en liten skillnad mellan den verk-samma och toxiska koncentrationen. En fördröjd och konstant frisättning av läkemedlet är ocksd betydelsefull för läkemedel som irriterar lokalt och säledes innebär en potentiell risk för att orsaka gastrointestinala störningar, när de är närvarande i höga lokala koncentrationer eller för läkemedel som pä kort tid har elimininerats till halften. I det sena-re fallet kan mindre tät administrering och därmed bättre fördragbarhet hos patienten (jfr Hayes R. B. et ai., Clin. Pharm. Therap. (1977), 22, p. 125-130) erhällas med bered-ningar som har kontrollerad frisättning, i jämförelse med konventionella doseringsformer.
Ett läkemedel kan frisättas pä kontrollerat sätt via vilken administreringsväg som heist, men beredningarna bör företrä-desvis ha nägra gemensamma egenskaper, t ex ge en kontrolle- 15 97686 rad och reproducerbar frisättning av läkemedlet och bidraga till en reproducerbar absorption, inte innehälla nigra gif-tiga eller irriterande beständsdelar och ocksä vara lämpliga för läkemedel som ges i stora doser.
•
Exempel pi avgivningssystem för läkemedel som anvinds oralt och ger kontrollerad frisättning av läkemedlet är tabletter av olöslig matristyp som ger fördröjd frisättning, sisom Durules®, och den osmotiskt verksamma tabletten, Oros®. Oros®-systemet beskrivs i US-4036227 och i ett supplement till British Journal of Clinical Pharmacology (1985), 19, 695-765 av Theeuwes F. et ai. Det bestir av en tablettkärna som innehäller läkemedelssubstans som huvudbestandsdel, vilken är omgiven av ett semipermeabelt polymermembran genom vilket en liten öppning borrats. DE-A 2030501 beskriver en beredning av matristyp, som innehäller amorf kiseldioxid.
Den aktiva föreningen frisätts genom diffusion genom matri-sen. Exemplen ovan är enkel-enhet system, dir ali läkeme-delssubstans koncentrerats i en enda enhet, medan förelig-gande uppfinning bygger pi multipel-enhet principen.
Frän GB-A-1542414 är en beredning kind som innehäller ett organiskt bärarmaterial tili vilket en aktiv förening är fysikaliskt eller kemiskt bunden samt ett glasmaterial i kontakt med nämnda bärarmaterial. Glaset innehäller lösliga metalljoner. Frisättningen av läkemedlet är reglerat genom upplösningen av metalljoner frän glasmaterialet tili följd av en jonutbytesprocess. Uppenbarligen är glaset inte en olöslig inert komponent av beredningen.
Ätskilliga fördelar hos depäberedningar, som innehäller ett stort antal smä enheter, har beskrivits i litteraturen. Det är t ex möjligt att erhälla en reproducerbar tömning av en-heterna frän magen tili tunntarmen när partiklarna är mindre än 1-2 mm (jfr Bogentoft C. et ai: Influence of food on the absorption of acetylsalicylic acid from enteric coated dosage forms. Burop. J. Clin. Pharmacol. (1978, 14, 351-355). Dispersion över en stor yta i magtarmkanalen kan ge en mer 16 97686 reproducerbar total tid för passagen, vilket är fördelaktigt för absorptionsprocessen (jfr Edgar B. et al: Comparison of two enteric-coated acetylsalicylic acid preparations by mo-notoring steady-state levels of salicylic acid and its metabolites in plasma and urine. Biopharmaceutics & Drug Disposition, (1984), 5, 251-260). Dessutom är en beredning med multipelenheter att föredra framför en enda läkemedelsenhet eftersom dosen sprids ut i tarmarna. Risken för lokal irritation och ackumulering av flera doser pä grund av samman-dragningar i matsmältningskanalen anses ocksä att vara läg-re, (jfr McMahan F.G. et al: Upper gastrointestinal lesions after potassium chloride supplements: A controlled clinical trial, The Lancet, Nov 13, 1059-1061).
En ytterligare fördel med en beredning innehällande multipelenheter är att den kan indelas i mindre portioner som alia har samma absorptionsegenskaper. Detta gör det möjligt att fä en större flexibilitet när det gäller att väljä stor-leken pä dosen.
Föreliggande uppfinning hänför sig tili ett förfarande för framställning av en ny typ av beredning som ger kontrollerad frisättning av en eller flera farmaceutiskt aktiva förenin-gar.
Uppfinningen avser säledes ett förfarande för framställning av korn för tillverkning av produkter med kontrollerad frisättning, vilket förfarande kännetecknas av att en farmaceutiskt aktiv förening upplöst i ett lösningsmedel applice-ras pä ett kompakt, olösligt kärnmaterial med en porositet av mindre än 15 % och med en storlek av 0,1-2 mm, lösnings-medlet torkas bort och korn belagda med ett kompakt skikt av den aktiva föreningen och uppvisande en storlek av 0,2-3,0 mm erhälls, varefter de erhällna kornen ytterligare belägges med ett polymermembran som kontrollerar frisättningen. Kärn-materialet har företrädesvis en storlek av 0,1-0,5 mm och bestär av olösligt inert material. Olösligt innebär att materialet inte är lösligt i vatten, fysiologiska vätskor 17 97686 eller i vanliga vätskor som används för intravenos infusion. Exempel pä olösliga inerta material är kiseldioxid, glas eller plasthartspartiklar. Lämpliga typer av plastmaterial är farmaceutiskt acceptabla plaster säsom polypropen eller polyeten, företrädesvis polypropen. Kärnmaterialet bor ha en standardiserad storlek och utformning, sfärisk med en jämn yta är att föredra. Företrädesvis bör kärnmaterialet ha en tillräckligt hög densitet, vilket gör det lämpligt för en fluidiserad bäddprocess. Vidare är det viktigt att kärnmaterialet har en hög renhetsgrad, dvs är fritt frän lösliga förorenande f öreningar.
Den farmaceutiskt aktiva föreningen anbringas pä kärnmaterialet företrädesvis genom att en lösning sprutas pä. Den aktiva föreningen bildar därmed ett kompakt skikt pä den olösliga kärnan. Farmaceutiskt aktiva föreningar, som används är sädana som har kardiovaskulär, gastrointestinal eller kemoterapeutisk verkan, i synnerhet adrenergiska beta-blockerare och antibiotika. Exempel pä lämpliga farmaceu-tiska föreningar som kan päföras kärnmaterialet är salter av alprenolol, metoprolol, kinidin, magnesium och ampicillin.
De resulterande partiklarna eller kornen har en storlek pä 0,2-3,0 mm, företrädesvis 0,3-1,0 mm. Det är emellertid möjligt att göra beredningar med kontrollerad frisättning enligt förfarandet ovan för de fiesta läkemedel för vilka sädana beredningar är önskvärda, under förutsättning att läkemedlen kan lösas upp i ett lösningsmedel, som kan av-dunstas under framställningen.
De enligt uppfinningen framstäiIda kornen är kompakta, vilket innebär att porositeten är mindre än 15 %.
Kornen belägges med ett polymermembran som modifierar och kontrollerar frisättningen av läkemedlet. Polymermembranet kan frisätta läkemedel enligt olika frisättningsprofiler, t ex pH-beroende, magsaftresistent dragering, pH-oberoende med eller utan fördröjning. Den mest betydelsefulla använd-ningen är pH-oberoende kontrollerad frisättning i pH-inter- 18 97686 vallet 1-8. Exempel pä lämpliga polymermaterial är etylcel-lulosa, hydroxipropylmetylcellulosa, hydroxipropylcellulosa, hydroxipropylmetylftaiat (t ex HP 55), cellulosaacetatftaiat, Eudragit® RL, Eudragit® RS. Etylcellulosa kan användas ensamt eller i kombination med t ex en vattenlöslig polymer säsom hydroxipropylmetylcellulosa för att justera permeabi-liteten av det täckande skiktet.
Etylcellulosa finns i varianter som har olika viskositet.
I de nedan angivna exemplen används etylcellulosakvaliteter med en viskositet av 10,50 eller 100 mPas, men ocksa andra sorters etylcellulosa är användbara.
Eudragit® är handelsnamnet för ett antal substanser, som används för filmdragering, vilka är gjorda utgäende frän ak-rylharts och framställs av Röhm Pharma. T ex är Eudragit RL och RS sampolymerer som syntetiserats av estrar av akryl-och metakrylsyra med litet innehäll av kvarternära ammonium -grupper. Molförhällandet mellan dessa ammoniumgrupper och de äterstäende neutrala (met)akrylsyraestrarna är 1:20 för Eudragit® RL och 1:40 för Eudragit® RS, vilket ger olika permeabilitetsegenskaper. Andra varianter av Eudragit, som kan användas är Eudragit L, Eudragit S och Eudragit E.
Pigment och/eller mjukgörare kan sättas till polymerlösnin-gen för att förbättra de tekniska egenskaperna hos membranet eller förändra frisättningsprofilen. Exempel pä mjukgörare som kan användas är citratestrar, acetylerade monoglycerider och glycerintriacetat.
Den nya beredningen har ätskilliga fördelar, t ex innehäller partiklarna en hög procentsats aktivt ämne och är inte föro-renade med lösliga inerta föreningar, vilket är fallet när kärnor av t ex laktos eller socker täcks med en terapeutiskt aktivt förening. Detta är speciellt viktigt när beredningen används för parenteral administrering.
: ay i nm i n a : 19 97686
Genom att använda smä tätä partiklar av t ex kiseldioxid som kärnmaterial är det möjligt att erhälla korn (granuler) som innehäller en hög koncentration av den aktiva föreningen, vilket är en fördel för beredningar som ges i Stora doser, t ex magnesiumklorid.
En fördel med den nya beredningen är att det i allmänhet behövs mindre mängd polymermaterial för att erhälla fördröjd frisättning av läkemedlet, när de olösliga kärnorna belägges genom att pä dessa applicera en aktiv förening i jämförelse med när beredningar som har ett lösligt kärnmaterial belägges (jfr Figur 1) .
Beredningen framställd enligt uppfinningen kan administreras via skilda vägar t ex oralt eller parenteralt. Ett exempel pä intravenös administrering är via läkemedelsadministre-ringsanordningen, som beskrivs i EP-B1-59694.
När man använder de enligt uppfinningen framställda kornen överdragna med en aktiv förening för oral administrering är det möjligt att forma -beredningen som granuler, vilka fylls i härdgelatinkapslar, eller smä päsar, eller forma dem tili tabletter och ändä erhälla den önskade plasmakoncentrations-profilen och längden av effekten efter administreringen.
När de smä kornen formas till tabletter blandas de med till-satsmedel innehällande t ex mikrokristallin cellulosa, säsom Avicel® som förbättrar tabletterinasegenskaperna och under-lättar sönderfallet av tabletten, varvid de individuella kornen frisätts.
Uppfinningen gör det möjligt att erhälla en minskad dose-ringsfrekvens och ändä ha en nästan konstant koncentration av läkemedlet i plasma under hela perioden fram tili nasta dos administreras. En enda dosering per dag är ofta till-räcklig med den nya beredningen.
20 97686
Vid framställning av kornen upplöses den farmaceutiskt akti-va föreningen i ett lämpligt lösningsmedel t ex metylenklorid, etanol, isopropylalkohol eller vatten och sprayas pä det olösliga kärnmaterialet i en dragekittel eller företrä-desvis i en fluidiserad bädd och lösningsmedlet torkas bort. De erhällna kornen belägges sedan med ett skikt av en polymer säsom beskrivits ovan. Den polymera blandningen loses upp i ett lösningsmedel sasom etanol, isopropylalkohol och/eller metylenklorid. Sprayningen kan utföras i en dragekittel men sker företrädesvis i en fluidiserad bädd. Etylcellulosa kan ocksä päföras frän en vattenhaltig dispersion (latex).
Den enligt uppfinningen framställda beredningen är särskilt fördelaktig när en kontrollerad och konstant frisättning av en terapeutiskt aktiv förening är önskvärd.
Uppfinningen beskrivs i detalj i följande exempel:
Exempel Exempel 1 Kärnor
Metoprololfumarat 1440 g
Metylenklorid 9618 g
Etanol 95% 3888g
Si02 ( 0,15 - 0,25 mm) 375 g
Polymerskikt
Etylcellulosa 10 mPas 265,6 g
Hydroxipropylmetylcellulosa 58,4 g
Acetyltributylcitrat 36,0 g
Metylenklorid 6141 g
Isopropylalkohol 1544 g I en fluidiserad bädd granulator sprayades metoprololfumarat frän en lösning av 95 % etanol pd kärnor av kiseldioxid. 400 g av de sä bildade kornen (fraktion 0,4-0,60 mm) täcktes med polymerlösningen innehdllande etylcellulosa 10 mPas, hydr- · : UiiUE i 21 97686 oxipropylmetylcellulosa och acetyltributylcitrat genom att en lösning av de nämnda substanserna i metylenklorid och isopropylalkohol sprayades pä. De dragerade kornen fylldes sedan i härdgelatinkapalar.
Exempel 2-3 och Referens 1 Kärnor 2 3 Ref 1
Metoproloisuccinat 1440 g 1440 g 1440 g
Metylenklorid 9618 g 9618 g 9618 g
Etanol 95 % 3888 g 3888 g 3888 g
Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g
Glas (0,2 mm) 375 g
NaCl (0,15-0,25 mm) 375 g
Polymerskikt 400 g av granulerna (fraktion 0,4-0,5 mm) ovan täcktes med en beredning innehällande
Etylcellulosa 10 mPas 52,3 g
Acetyltributylcitrat 8,6 g
Metylenklorid 1111 g
Isopropylalkohol 218 g
Metoproloisuccinat sprayades pä kärnorna av kiseldioxid re-spektive glas och natriumklorid frän en lösning av 95 % etanol och metylenklorid. De sä formade kornen dragerades genom sprayning med en polymerlösning innehällande etylcellulosa mPas och acetyltributylcitrat upplöst i metylenklorid och isopropylalkohol. Figur 1 visar den ackumulerade fri-sättningen av metoproloisuccinat under 20 timmar. Säsom kan ses frän figuren erhölls kontrollerad och nastan konstant frisättning av den aktiva föreningen när den aktiva förenin-gen päfördes kiseldioxid eller glas, medan en kärna av lös-ligt natriumklorid resulterade i en avsevärt högre initial frisättningshastighet, vilket ocksä illustreras i Figur 2 (Referens 2 nedan) där lösligt kaliumklorid användes som kärnmaterial.
22 97686
Referens 2 Kärnor
Metoprololsuccinat 2000 g KC1 (0,1-0,2 ram) 400 g
Metylenklorid 13360 g
Etanol 95 7900 g 400 g av granulerna enligt Referens 2 täcktes med en bered-ning innehällande
Polvmerskikt
Etylcellulosa 10 mPas 135,3 g
Eudragit® RS 27,4 g
Acetyltributylcitrat 27,4 g
Metylenklorid 4469 g
Isopropylalkohol 661 g
Granulerna formades säsom beskrivits i tidigare exempel.
Exempel 4-6 Kärnor Exempel 4 5 6
Metoprololsuccinat 1440 g 1440 g 1440 g
Metylenklorid 9618 g 9618 g 9618 g
Etanol 95 % 3888 g 3888 g 3888 g
Si02 (0,15-0,2 mm) 375 g
Si02 ( 0,25 - 0,3 mm) 375 g
Si02 (0,4-0,5 mm) 375 g 400 g av granulerna enligt exempel 4-6 täcktes med en bered-ning innehällande
Polymerskikt granulat enligt Exempel 4 5 6
Etylcellulosa 10 mPas 187,2 g 144,0 g 92,2 g
Hydroxipropylmetylcellulosa 46,8 g 36,0 g 23,0 g
Acetyltributylcitrat 26,0 g 20,0 g 12,8 g
Metylenklorid 4428 g 3408 g 2168 g
Isopropylalkohol 1114 g 858 g 546 g 23 97686
Beredningarna framställdes säsom beskrivits ovan. I bifo-gade Tabell 1 anges frisattningen av metoprololsuccinat 25 under 20 timxnar. Alla beredningar gav en kontrollerad fri-sättning av läkemedlet under en läng tidsperiod.
Exempel 7 Kärnor
Magnesiumklorid, hexahydrat 1100 g
Etanol 99,5 % 6200 g
Kiseldioxid (0,15-0,30 mm) 400 g
Polymerskikt
Etylcellulosa 50 mPas 533 g
Metylenklorid 14107 g
Isopropylalkohol 5481 g
Magnesiumklorid (MgCl2) sprayades pä kärnor av kiseldioxid frän en lösning av 99,5 % etanol. 400 g av de sä bildade kornen dragerades med etylcellulosa 50 mPas frän en loaning i metylenklorid och isopropylalkohol, varvid granuler inne-hällande 347 mg/g av magnesiumklorid (MgCl2) erhölls. Fri-sättningen in vitro av läkemedlet var 38 % efter l timme, 58 % efter 2 timmar och 82 % efter 6 timmar.
Exempel 8 Kärnor
Ampicillin-Na 600 g
Etanol 95 % 894 g
Renat vatten 1020 g
Glas (0,5 mm) 500 g
Polymerskikt
Etylcellulosa 100 mPas 15 g
Metylenklorid 600 g
Isopropylalkohol 150 g
Ampicillin-Na sprayades pä kärnor av glas frän en lösning i etanol/vatten. 500 g av ampicillin-Na-kornen dragerades med 24 97686 en polymerlösning av etylcellulosa 100 mPas i metylenklo-rid/isopropylalkohol. Efter upplösning i 40 minuter in vitro hade 50 % av läkemedelsinnehället frisatts frän kornen.
Exempel 9 Kärnor
Metoprololsuccinat 1440 g
Metylenklorid 9618 g
Etanol 95 % 3888 g
Si02 (0,15-0,25 mm) 375 g
Polymerskikt
Etylcellulosa N-10 166,2 g
Hydroxipropylmetylcellulosa 39,0 g
Acetyltributylcitrat 22,8 g
Metylenklorid 3889 g
Isopropylalkohol 978 g
Tablettiin älpmedel
Mikrokristallin cellulosa 429,3 g
Majsstärkelse 67,1 g
Laktospulver 40,3 g
Polyvidon 55,5 g
Renat vatten 314,7 g
Magnesiumstearat 1,2 g
Tab1e115verdraa (12500 tabletter)
Hydroxipropylmetylcellulosa 6 mPas 159,6 g
Polyetylenglykol 6000 39,9 g Färgämne, titaniumdioxid 39,9 g
Renat vatten 1356 g
Paraffin 1,6 g
Metoprololsuccinat sprayades pä kärnor av kiseldioxid enligt den metod som beskrivits i foregäende exempel. 400 g av de sä erhällna kornen (fraktionen 0,4-0,63 mm) täcktes den ovan beskrivna polymerlösningen. De dragerade kornen av metoprololsuccinat blandades med tillsatsämnen i lika delar it , au mu i.t * m - ·- 25 97686 och efter tillsats av Mg-stearat 0,1 % pressades den torra blandningen till tabletter. Slutligen dragerades tabletter-na i en dragekittel med den ovan beskrivna polymerlösningen.
De mycket smd partiklarna, 0,15-0,25 mm av tät Si02 som an-vdnds som kdrmaterial bidrar till en hög halt lakemedel i de smd korn som bildats (0,4-0,63 mn) och bidrar pd sa satt till en minskad storlek hos den slutgiltiga berednin-gen.
Tabell 1 sammanfattar frisattningsdata av lakemedel för be-redningarna enligt exemplen 1-6 och 9 samt referensexemplen 1 och 2.
Biofarmaceutiska studier
En tilldmpning för oralt bruk av föreliggande uppfinning (Exempel 9) askddliggörs i Figur 3. Multipelenhetssystemet tilldmpades pd metoprololsuccinat för att hitta en beredning för dosering i gdng per dag med en jamn plasmakoncentra-tionsprofil under 24 timmar.
En enda dos av 190 mg metoprololsuccinat (motsvarande 200 mg metoprololtartrat) i en beredning med kontrollerad frisatt-ning enligt föreliggande uppfinning administrerades till 10 friska män. Plasmakoncentrationerna av metoprolol jamfördes med plasmakoncentrationerna efter en enda dos av en tablett med fördröjd frisattning (Durules® baserad pa principen med olöslig matris, som innehöll 200 mg metoprololtartrat. Sd-som kan ses gav beredningen enligt uppfinningen en nastan konstant plasmakoncentrationsprofil av metoprolol, medan matristabletten gav en oönskad hög uppgdng i plasmakoncent-rationen under de första timmarna efter administreringen.
Det bdsta sdttet att utföra uppfinningen anses för narvaran-de vara enligt exempel 9.
26 97686 oo
~ O
vn ©>— cocMOcvicoro<yico cm coco© — oioooor^oo ft 5 o
na ® co«r©oo*rcO*rcM
c — r~<OC0 — ©aar^t^ao
£ <U
TS
p p to «•οον©^© — covo
Pi P'— r^r»«ooa>eooor^vor^ Φ m p ιρ Φ — rri^· © — t^- ao tj- CM CNJ CM © ^ »er».r>.cT»oor>»\o^*o P 3 to I4_l tj CM N ^ lO 71 - ,— *J- —- co· C *“ löONoifsiöinmifl 0 £ ·Ρ p a £ ~ M ϋ ° go :« ·“ o to
H r- -H
P 00 2'^ιη©η«·©ίΝ»ρη h T) 4-1 “^OaocomcMmTj· O -h I—I > Ή p 'Pvo vncocn — m — ©coen ^ rjrorraoLnc\j^-Sm ο'τ? -p
P T3 C
Q) iti Q> * '~!!^!?cnCDtX300r^ro E O; υ «— cm en vo _ c\,
O
> Q> P
10 'S P" ^ ^^ap '-cvjro^-cNjco „ g cm cm tn n ,— ,_
O f0 P P
p d) _
ri 4J iH ^ ^ ^ O CM ΓΟ CvJ fSJ CO CO
>0 o * csj ro «\j U Ή
C O
'^h ^ '-©tMtnco — — *ι·γμ cnH 0 C -p
HP <D C
c s ε ω P c
-P P · P
:<ϋ to υ o to p g h •h n) OtT-22<»ig <T»coir>opo p a, w-he SSiS02'~r_u:,cv'rri liHg «r»-*to\ovo tnin\ou-> fÖ Ό
(Ö Pi I—I
PCI to
()D -H
r—I I p P ·· C 01 CM CM tO £\ι λι *,
Β'Ό pp OOfO O — OOOO
ä O -fö ft! "*T rH U (J ·»· *f- .f- ΛίΡ WE ^«Λ&ιΖ>**/ΐ<Λ</Τί/1 u ai <c n T- tn · H p •—i & i S »*” — cm n a;
Xl r- (M
fO
EH ·—I ·
Φ «P H
D-» <D Φ g, — CMn Pi o· <r tn cd © X P ti ?;
Claims (9)
1. Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita, tunnettu siitä, että liuottimeen liuotettua farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä levitetään tiiviille, liukenemattomalle ydinmateriaalille, jonka huokoisuus on alle 15 % ja jonka koko on 0,1-2 mm, liuotin kuivataan pois ja saadaan helmiä, jotka on päällystetty aktiivisen yhdisteen tiiviillä kerroksella ja joiden koko on 0,2-3,0 mm, minkä jälkeen saadut helmet päällystetään edelleen vapautumista säätävällä polymeerimembraanilla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydinmateriaalin koko on 0,1-0,5 mm ja farmaseuttisesti aktiivisella yhdisteellä päällystetyn ydinmateriaalin koko on 0,3-1,0 mm.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydinmateriaali on piidioksidi .
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että ydinmateriaalina ovat pienet lasihiukkaset.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmet sisältävät farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä, jolle halutaan viivytettyä lääkkeen vapautumista.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämää farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä on määrä antaa oraalisesti tai ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämää farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä käytetään sydänverisuoni- tai mahasuolitautien tai kemoterapeuttisella alalla. 97686
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämä farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on adrenergisen beta-sai-pausaineen suola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä helmien valmistamiseksi, tunnettu siitä, että helmien sisältämä farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on antibiootti.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8504720 | 1985-10-11 | ||
| SE8504720A SE450087B (sv) | 1985-10-11 | 1985-10-11 | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| SE8600400 | 1986-09-10 | ||
| PCT/SE1986/000400 WO1987002240A1 (en) | 1985-10-11 | 1986-09-10 | New drug preparation with controlled release of the active compound, a method for the manufacture thereof and the use of the new preparation |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI881657L FI881657L (fi) | 1988-04-08 |
| FI881657A0 FI881657A0 (fi) | 1988-04-08 |
| FI97686B FI97686B (fi) | 1996-10-31 |
| FI97686C true FI97686C (fi) | 1997-02-10 |
Family
ID=20361705
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI881657A FI97686C (fi) | 1985-10-11 | 1988-04-08 | Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4927640A (fi) |
| EP (1) | EP0277127B1 (fi) |
| JP (1) | JP2560019B2 (fi) |
| KR (1) | KR940000098B1 (fi) |
| CN (1) | CN1025283C (fi) |
| AU (1) | AU593038B2 (fi) |
| CS (1) | CS268819B2 (fi) |
| CY (1) | CY1764A (fi) |
| DD (1) | DD266734A5 (fi) |
| DK (1) | DK175592B1 (fi) |
| ES (1) | ES2003139A6 (fi) |
| FI (1) | FI97686C (fi) |
| GR (1) | GR862526B (fi) |
| HU (1) | HU199677B (fi) |
| IE (1) | IE58967B1 (fi) |
| IS (1) | IS1530B (fi) |
| NZ (1) | NZ217697A (fi) |
| PH (1) | PH24739A (fi) |
| PL (1) | PL148624B1 (fi) |
| PT (1) | PT83508B (fi) |
| SE (1) | SE450087B (fi) |
| SU (1) | SU1706373A3 (fi) |
| WO (1) | WO1987002240A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA866861B (fi) |
Families Citing this family (151)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5270056A (en) * | 1985-10-25 | 1993-12-14 | Aktiebolaget Hassle | Particle having a dyed coke indicator and a pharmaceutical coating for parenteral administration of the pharmaceutical |
| GB8707416D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Wellcome Found | Pharmaceutical formulations |
| US5612059A (en) * | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
| ATE118345T1 (de) * | 1990-08-07 | 1995-03-15 | Pfizer | Verwendung von interfacial polymerisierten membranen in abgabevorrichtungen. |
| US5102668A (en) * | 1990-10-05 | 1992-04-07 | Kingaform Technology, Inc. | Sustained release pharmaceutical preparation using diffusion barriers whose permeabilities change in response to changing pH |
| DE4333190C2 (de) * | 1993-09-29 | 1996-05-30 | Korsatko Werner Univ Prof Dr E | Zerbeißtablette mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung |
| WO1995034291A1 (en) * | 1994-06-15 | 1995-12-21 | Dumex-Alpharma A/S | Pellets |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
| SE9402422D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New beads for controlled release and a pharmaceutical preparation containing the same |
| SE9500422D0 (sv) * | 1995-02-06 | 1995-02-06 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9600071D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients I |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE9702338D0 (sv) * | 1997-06-18 | 1997-06-18 | Astra Ab | An analytical method and industrial process including the same |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| CN1195500C (zh) | 1998-05-18 | 2005-04-06 | 武田药品工业株式会社 | 可口腔崩解的片剂 |
| DK1100469T3 (da) | 1998-07-28 | 2005-04-18 | Takeda Pharmaceutical | Hurtigt henfaldende fast præparat |
| US7160559B1 (en) * | 1998-12-24 | 2007-01-09 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Controlled release galantamine composition |
| US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| WO2001037811A1 (en) * | 1999-11-22 | 2001-05-31 | Akzo Nobel N.V. | Composition allowing predefined and controlled release of active ingredient, preparation thereof and use |
| SE0100200D0 (sv) * | 2001-01-24 | 2001-01-24 | Astrazeneca Ab | New film coating |
| SE0100824D0 (sv) * | 2001-03-09 | 2001-03-09 | Astrazeneca Ab | Method III to obtain microparticles |
| CA2435729C (en) * | 2001-12-19 | 2005-12-13 | Astrazeneca Ab | New film coating |
| MXPA04009701A (es) * | 2002-04-05 | 2005-05-27 | Penwest Pharmaceuticals Co | Formulaciones de metoprolol de liberacion sostenida. |
| ES2327768T3 (es) | 2002-06-17 | 2009-11-03 | Tyco Healthcare Group Lp | Estruturas anulares de soporte. |
| US20040208932A1 (en) * | 2003-04-17 | 2004-10-21 | Ramachandran Thembalath | Stabilized paroxetine hydrochloride formulation |
| US8802139B2 (en) * | 2003-06-26 | 2014-08-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient |
| US7314640B2 (en) * | 2003-07-11 | 2008-01-01 | Mongkol Sriwongjanya | Formulation and process for drug loaded cores |
| US20050032879A1 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-10 | Temple Okarter | Formulations and use of a beta-blocker and an ACE-inhibitor for the treatment of cardiovascular diseases |
| JP2007522203A (ja) * | 2004-02-11 | 2007-08-09 | アスファーマ・リミテッド | 時間療法用組成物とそれらの使用方法 |
| US8394409B2 (en) * | 2004-07-01 | 2013-03-12 | Intellipharmaceutics Corp. | Controlled extended drug release technology |
| US10624858B2 (en) | 2004-08-23 | 2020-04-21 | Intellipharmaceutics Corp | Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same |
| US7938307B2 (en) | 2004-10-18 | 2011-05-10 | Tyco Healthcare Group Lp | Support structures and methods of using the same |
| US7845536B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Annular adhesive structure |
| US9364229B2 (en) | 2005-03-15 | 2016-06-14 | Covidien Lp | Circular anastomosis structures |
| WO2007036952A2 (en) | 2005-07-01 | 2007-04-05 | Rubicon Research Pvt Ltd. | Novel sustained release dosage form |
| US20070009589A1 (en) * | 2005-07-07 | 2007-01-11 | Kandarapu Raghupathi | Extended release compositions |
| ES2434416T3 (es) | 2005-08-10 | 2013-12-16 | Add Advanced Drug Delivery Technologies, Ltd. | Preparación oral con liberación controlada |
| US20070053983A1 (en) * | 2005-09-06 | 2007-03-08 | Girish Jain | Extended release compositions of metoprolol succinate |
| US10064828B1 (en) | 2005-12-23 | 2018-09-04 | Intellipharmaceutics Corp. | Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems |
| US9629626B2 (en) | 2006-02-02 | 2017-04-25 | Covidien Lp | Mechanically tuned buttress material to assist with proper formation of surgical element in diseased tissue |
| US20090068260A1 (en) * | 2006-02-24 | 2009-03-12 | Tomer Gold | Beta-1-selective adrenoceptor blocking agent compositions and methods for their preparation |
| CA2642340A1 (en) * | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Metoprolol succinate e.r. tablets and methods for their preparation |
| US7793813B2 (en) * | 2006-02-28 | 2010-09-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Hub for positioning annular structure on a surgical device |
| CN104825397A (zh) * | 2006-04-03 | 2015-08-12 | 伊萨·奥迪迪 | 含有机溶胶涂层的受控释放递送物件 |
| US10960077B2 (en) | 2006-05-12 | 2021-03-30 | Intellipharmaceutics Corp. | Abuse and alcohol resistant drug composition |
| CA2657202A1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical formulation of metoprolol and process for its preparation |
| ES2627615T3 (es) | 2006-10-26 | 2017-07-28 | Covidien Lp | Dispositivo que utiliza aleaciones con memoria de forma para conexión de contrafuerte |
| US7845533B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Detachable buttress material retention systems for use with a surgical stapling device |
| US20080107726A1 (en) * | 2006-11-01 | 2008-05-08 | Pramod Kharwade | Compositions comprising beta-adrenergic receptor antagonists and diuretics |
| ES2606949T3 (es) | 2007-03-06 | 2017-03-28 | Covidien Lp | Aparato de grapado quirúrgico |
| US8038045B2 (en) | 2007-05-25 | 2011-10-18 | Tyco Healthcare Group Lp | Staple buttress retention system |
| US7665646B2 (en) | 2007-06-18 | 2010-02-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Interlocking buttress material retention system |
| US8062330B2 (en) | 2007-06-27 | 2011-11-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Buttress and surgical stapling apparatus |
| US20090280173A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Ishwar Chauhan | Multilayer Omeprazole Tablets |
| WO2009137648A1 (en) * | 2008-05-09 | 2009-11-12 | Aptapharma, Inc. | Multilayer proton pump inhibitor tablets |
| US20100147921A1 (en) * | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Lee Olson | Surgical Apparatus Including Surgical Buttress |
| US9486215B2 (en) | 2009-03-31 | 2016-11-08 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
| US8016178B2 (en) | 2009-03-31 | 2011-09-13 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical stapling apparatus |
| US7967179B2 (en) | 2009-03-31 | 2011-06-28 | Tyco Healthcare Group Lp | Center cinch and release of buttress material |
| WO2011013082A1 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Ranbaxy Laboratories Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| US10293553B2 (en) | 2009-10-15 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
| US10842485B2 (en) | 2009-10-15 | 2020-11-24 | Covidien Lp | Brachytherapy buttress |
| US9693772B2 (en) | 2009-10-15 | 2017-07-04 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for anvil and cartridge |
| US20150231409A1 (en) | 2009-10-15 | 2015-08-20 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
| US9610080B2 (en) | 2009-10-15 | 2017-04-04 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for anvil and cartridge |
| US8157151B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-04-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Staple line reinforcement for anvil and cartridge |
| IL210279A0 (en) | 2009-12-25 | 2011-03-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | Extended release compositions for high solubility, high permeability acdtive pharmaceutical ingredients |
| SG174658A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-28 | Theravida Inc | Pharmaceutical formulations for the treatment of overactive bladder |
| US9084602B2 (en) * | 2011-01-26 | 2015-07-21 | Covidien Lp | Buttress film with hemostatic action for surgical stapling apparatus |
| US8479968B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-07-09 | Covidien Lp | Surgical instrument buttress attachment |
| US8789737B2 (en) | 2011-04-27 | 2014-07-29 | Covidien Lp | Circular stapler and staple line reinforcement material |
| JP6068447B2 (ja) | 2011-05-10 | 2017-01-25 | セラヴィダ，インコーポレイテッド | 過活動膀胱の治療のためのソリフェナシンと唾液分泌刺激剤の組合せ |
| US9675351B2 (en) | 2011-10-26 | 2017-06-13 | Covidien Lp | Buttress release from surgical stapler by knife pushing |
| US8584920B2 (en) | 2011-11-04 | 2013-11-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable buttress |
| US9113885B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-08-25 | Covidien Lp | Buttress assembly for use with surgical stapling device |
| US9351732B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-05-31 | Covidien Lp | Buttress attachment to degradable polymer zones |
| US9237892B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-01-19 | Covidien Lp | Buttress attachment to the cartridge surface |
| US9010608B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Releasable buttress retention on a surgical stapler |
| US8967448B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including buttress attachment via tabs |
| US9351731B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-05-31 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable surgical buttress |
| US9010609B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Circular stapler including buttress |
| US9010612B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Buttress support design for EEA anvil |
| US9326773B2 (en) | 2012-01-26 | 2016-05-03 | Covidien Lp | Surgical device including buttress material |
| US9931116B2 (en) | 2012-02-10 | 2018-04-03 | Covidien Lp | Buttress composition |
| US8820606B2 (en) | 2012-02-24 | 2014-09-02 | Covidien Lp | Buttress retention system for linear endostaplers |
| US9572576B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| US20140048580A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Covidien Lp | Buttress attachment features for surgical stapling apparatus |
| US9161753B2 (en) | 2012-10-10 | 2015-10-20 | Covidien Lp | Buttress fixation for a circular stapler |
| US9192384B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-11-24 | Covidien Lp | Recessed groove for better suture retention |
| US20140131418A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Covidien Lp | Surgical Stapling Apparatus Including Buttress Attachment |
| US9681936B2 (en) | 2012-11-30 | 2017-06-20 | Covidien Lp | Multi-layer porous film material |
| US9295466B2 (en) | 2012-11-30 | 2016-03-29 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| US9402627B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-08-02 | Covidien Lp | Folded buttress for use with a surgical apparatus |
| US9204881B2 (en) | 2013-01-11 | 2015-12-08 | Covidien Lp | Buttress retainer for EEA anvil |
| US9433420B2 (en) | 2013-01-23 | 2016-09-06 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| US9192383B2 (en) | 2013-02-04 | 2015-11-24 | Covidien Lp | Circular stapling device including buttress material |
| US9414839B2 (en) | 2013-02-04 | 2016-08-16 | Covidien Lp | Buttress attachment for circular stapling device |
| RU2015138784A (ru) | 2013-02-13 | 2017-03-17 | Эвоник Рем ГмбХ | Фармацевтическая композиция в виде мультичастиц, содержащая множество гранул двух видов |
| US9504470B2 (en) | 2013-02-25 | 2016-11-29 | Covidien Lp | Circular stapling device with buttress |
| US20140239047A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-08-28 | Covidien Lp | Adherence concepts for non-woven absorbable felt buttresses |
| US9782173B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Circular stapling device including buttress release mechanism |
| US9655620B2 (en) | 2013-10-28 | 2017-05-23 | Covidien Lp | Circular surgical stapling device including buttress material |
| AU2014246617A1 (en) | 2013-12-23 | 2015-07-09 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions |
| US9844378B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-12-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus and methods of adhering a surgical buttress thereto |
| RU2585023C1 (ru) * | 2014-12-18 | 2016-05-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Нанолек" | Способ гранулирования |
| US10835216B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-11-17 | Covidien Lp | Spinneret for manufacture of melt blown nonwoven fabric |
| US10470767B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-11-12 | Covidien Lp | Surgical stapling instrument having ultrasonic energy delivery |
| EP3291745A4 (en) | 2015-04-10 | 2019-02-13 | Covidien LP | SURGICAL CLAMP DEVICE WITH INTEGRATED BUBBLE |
| RU2718906C2 (ru) | 2016-01-20 | 2020-04-15 | Теравида, Инк. | Способы и композиции для лечения гипергидроза |
| US10959731B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-03-30 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling instrument |
| US11026686B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-06-08 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress to anvil and/or cartridge of surgical stapling instrument |
| US10874768B2 (en) | 2017-01-20 | 2020-12-29 | Covidien Lp | Drug eluting medical device |
| US10925607B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-02-23 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with staple sheath |
| US10368868B2 (en) | 2017-03-09 | 2019-08-06 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress material to anvil and cartridge of surgical stapling instrument |
| US11096610B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-08-24 | Covidien Lp | Surgical implants including sensing fibers |
| US10849625B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-12-01 | Covidien Lp | Surgical buttress retention systems for surgical stapling apparatus |
| US10945733B2 (en) | 2017-08-23 | 2021-03-16 | Covidien Lp | Surgical buttress reload and tip attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
| US11141151B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-10-12 | Covidien Lp | Surgical buttress for circular stapling |
| US11065000B2 (en) | 2018-02-22 | 2021-07-20 | Covidien Lp | Surgical buttresses for surgical stapling apparatus |
| US10758237B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Covidien Lp | Circular stapling apparatus with pinned buttress |
| US11426163B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-08-30 | Covidien Lp | Universal linear surgical stapling buttress |
| US11284896B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-03-29 | Covidien Lp | Surgical buttress loading and attaching/detaching assemblies |
| US11432818B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-09-06 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies |
| US11219460B2 (en) | 2018-07-02 | 2022-01-11 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with anvil buttress |
| US10806459B2 (en) | 2018-09-14 | 2020-10-20 | Covidien Lp | Drug patterned reinforcement material for circular anastomosis |
| US10952729B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-03-23 | Covidien Lp | Universal linear buttress retention/release assemblies and methods |
| US11730472B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-08-22 | Covidien Lp | Surgical system and surgical loading units thereof |
| US11596403B2 (en) | 2019-05-08 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
| US11478245B2 (en) | 2019-05-08 | 2022-10-25 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
| US11969169B2 (en) | 2019-09-10 | 2024-04-30 | Covidien Lp | Anvil buttress loading unit for a surgical stapling apparatus |
| US11571208B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-02-07 | Covidien Lp | Surgical buttress loading units |
| US11523824B2 (en) | 2019-12-12 | 2022-12-13 | Covidien Lp | Anvil buttress loading for a surgical stapling apparatus |
| US11547407B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-10 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for surgical stapling apparatus |
| US11337699B2 (en) | 2020-04-28 | 2022-05-24 | Covidien Lp | Magnesium infused surgical buttress for surgical stapler |
| US11707276B2 (en) | 2020-09-08 | 2023-07-25 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies and techniques for surgical stapling |
| US11399833B2 (en) | 2020-10-19 | 2022-08-02 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
| US11534170B2 (en) | 2021-01-04 | 2022-12-27 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
| US11510670B1 (en) | 2021-06-23 | 2022-11-29 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling apparatus |
| US11596399B2 (en) | 2021-06-23 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Anvil buttress attachment for surgical stapling apparatus |
| US11672538B2 (en) | 2021-06-24 | 2023-06-13 | Covidien Lp | Surgical stapling device including a buttress retention assembly |
| US11678879B2 (en) | 2021-07-01 | 2023-06-20 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling apparatus |
| US11684368B2 (en) | 2021-07-14 | 2023-06-27 | Covidien Lp | Surgical stapling device including a buttress retention assembly |
| US12076013B2 (en) | 2021-08-03 | 2024-09-03 | Covidien Lp | Surgical buttress attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
| US11801052B2 (en) | 2021-08-30 | 2023-10-31 | Covidien Lp | Assemblies for surgical stapling instruments |
| US11751875B2 (en) | 2021-10-13 | 2023-09-12 | Coviden Lp | Surgical buttress attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
| US11806017B2 (en) | 2021-11-23 | 2023-11-07 | Covidien Lp | Anvil buttress loading system for surgical stapling apparatus |
| EP4482400A1 (en) | 2022-02-24 | 2025-01-01 | Covidien LP | Surgical medical devices |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH532038A (de) * | 1970-05-25 | 1972-12-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Cycloheptenderivaten |
| US3951821A (en) * | 1972-07-14 | 1976-04-20 | The Dow Chemical Company | Disintegrating agent for tablets |
| US4123382A (en) * | 1973-05-25 | 1978-10-31 | Merck & Co., Inc. | Method of microencapsulation |
| SE418247B (sv) * | 1975-11-17 | 1981-05-18 | Haessle Ab | Sett att framstella kroppar med reglerad frigoring av en aktiv komponent |
| US4291016A (en) * | 1976-07-27 | 1981-09-22 | Sandoz Ltd. | Enteric coated mixture of 4-(2-hydroxy-3-isopropylamino-propoxy) indole and sodium lauryl sulphate |
| GB1542414A (en) * | 1976-08-19 | 1979-03-21 | Standard Telephones Cables Ltd | Arrangements for the controlled release of biologically active materials |
| DE2642032C2 (de) * | 1976-09-18 | 1987-04-30 | Rupprecht, Herbert, Prof. Dr., 8400 Regensburg | Verfahren zur Inkorporierung von Wirkstoffen in siliciumdioxidhaltige Trägermaterialien und eine siliciumdioxidhaltige Zubereitung |
| GB1576376A (en) * | 1977-03-30 | 1980-10-08 | Benzon As Alfred | Multiple-unit drug dose |
| US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
| SE426548B (sv) * | 1978-12-05 | 1983-01-31 | Haessle Ab | Fast farmaceutisk beredning innehallande en terapeutiskt effektiv hjertglykosid och en polymer |
| US4309404A (en) * | 1979-08-09 | 1982-01-05 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical compositions |
| CH655658B (fi) * | 1980-09-18 | 1986-05-15 | ||
| US4326525A (en) * | 1980-10-14 | 1982-04-27 | Alza Corporation | Osmotic device that improves delivery properties of agent in situ |
| US4439195A (en) * | 1980-10-14 | 1984-03-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy |
| IT1144911B (it) * | 1981-03-19 | 1986-10-29 | Pharmatec Spa | Composizione farmaceutica a rilascio controllato contenente ibuprofen |
| GB2098867B (en) * | 1981-05-21 | 1984-10-24 | Wyeth John & Brother Ltd | Sustained release pharmaceutical composition |
| JPS57209223A (en) * | 1981-06-19 | 1982-12-22 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Microcapsule for intracranial anti hypotension and its production |
| JPS5826816A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Teisan Seiyaku Kk | 球形顆粒からなる持続性複合顆粒剤 |
| US4484921A (en) * | 1982-02-01 | 1984-11-27 | Alza Corporation | Theophylline therapy utilizing osmotic delivery |
| US4642233A (en) * | 1982-03-22 | 1987-02-10 | Alza Corporation | Gastrointestinal drug delivery system comprising a hydrogel reservoir containing a plurality of tiny pills |
| US4649043A (en) * | 1982-03-22 | 1987-03-10 | Alza Corporation | Drug delivery system for delivering a plurality of tiny pills in the gastrointestinal tract |
| US4434153A (en) * | 1982-03-22 | 1984-02-28 | Alza Corporation | Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills |
| US4449983A (en) * | 1982-03-22 | 1984-05-22 | Alza Corporation | Simultaneous delivery of two drugs from unit delivery device |
| JPS58170712A (ja) * | 1982-03-31 | 1983-10-07 | Chiyoda Yakuhin Kk | インドメタシン徐放錠 |
| US4681583A (en) * | 1982-12-20 | 1987-07-21 | Alza Corporation | System for dispersing drug in biological environment |
| US4578075A (en) * | 1982-12-20 | 1986-03-25 | Alza Corporation | Delivery system housing a plurality of delivery devices |
| PH18946A (en) * | 1983-04-21 | 1985-11-14 | Elan Corp Plc | Controlled absorption pharmaceutical composition |
| GB2146531B (en) * | 1983-09-15 | 1987-04-29 | Stc Plc | Controlled release system |
| SE457505B (sv) * | 1984-01-10 | 1989-01-09 | Lejus Medical Ab | Laminatbelagd oral farmaceutisk komposition och foerfarande foer dess framstaellning |
| IT1206166B (it) * | 1984-07-26 | 1989-04-14 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Dispositivo per rilasciare una sostanza in un fluido di dissoluzione con cinetica di ordine zero e procedimento per la sua preparazione |
| GB2159715B (en) * | 1984-06-04 | 1988-05-05 | Sterwin Ag | Pharmaceutical composition in sustained release unit dose form and process for its preparation |
-
1985
- 1985-10-11 SE SE8504720A patent/SE450087B/xx not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-09-09 ZA ZA866861A patent/ZA866861B/xx unknown
- 1986-09-10 EP EP86905963A patent/EP0277127B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 WO PCT/SE1986/000400 patent/WO1987002240A1/en active IP Right Grant
- 1986-09-10 JP JP61505521A patent/JP2560019B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 KR KR1019870700494A patent/KR940000098B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-10 AU AU65296/86A patent/AU593038B2/en not_active Expired
- 1986-09-10 HU HU864771A patent/HU199677B/hu unknown
- 1986-09-12 US US06/907,599 patent/US4927640A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 IE IE249386A patent/IE58967B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-25 PH PH34290A patent/PH24739A/en unknown
- 1986-09-26 NZ NZ217697A patent/NZ217697A/xx unknown
- 1986-10-08 GR GR862526A patent/GR862526B/el unknown
- 1986-10-09 CS CS867294A patent/CS268819B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-10-09 PT PT83508A patent/PT83508B/pt unknown
- 1986-10-10 DD DD86295171A patent/DD266734A5/de unknown
- 1986-10-10 PL PL1986261801A patent/PL148624B1/pl unknown
- 1986-10-10 IS IS3152A patent/IS1530B/is unknown
- 1986-10-10 ES ES8602548A patent/ES2003139A6/es not_active Expired
- 1986-10-11 CN CN86106651A patent/CN1025283C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-06-04 DK DK198702876A patent/DK175592B1/da not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-04-04 SU SU884355516A patent/SU1706373A3/ru active
- 1988-04-08 FI FI881657A patent/FI97686C/fi not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176494A patent/CY1764A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI97686C (fi) | Menetelmä helmien valmistamiseksi tarkoituksena tuottaa hallitusti vapauttavia tuotteita | |
| US5246714A (en) | Drug preparation | |
| US5474786A (en) | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form | |
| CA2947528C (en) | Extended release suspension compositions | |
| US5645858A (en) | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form | |
| US4957745A (en) | Pharmaceutical preparation | |
| US7022342B2 (en) | Controlled release oral dosage form of beta-adrenergic blocking agents | |
| DE19648576C2 (de) | Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt | |
| SK30396A3 (en) | Beads, method for producing them and a pharmaceutical preparation containing the same | |
| EP1328251A2 (en) | Methylphenidate modified release formulations | |
| HU214590B (hu) | Eljárás ellenőrzött hatóanyag-felszabadítású gyógyszerkészítmények előállítására | |
| IE64084B1 (en) | Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat | |
| KR20000071247A (ko) | 활성 물질이 조절 방출되는 오피오이드 진통제 | |
| WO2011013082A1 (en) | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions | |
| KR100501827B1 (ko) | 다층 코팅법을 이용한 멜라토닌 함유 타게팅 약물 전달 기구 | |
| CA1293449C (en) | Controlled release drug preparation | |
| AU742231B2 (en) | Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form | |
| TWI292717B (en) | Multiparticulate modified release composition | |
| FI102455B (fi) | Menetelmä oraalisen farmaseuttisen moniyksikköformulaation valmistamis eksi | |
| NO175514B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av kuler for fremstilling av produkter med kontrollert frigivelse | |
| HRP920593A2 (en) | New drug preparation | |
| SI8710339A8 (en) | Process for obtaining pharmaceutical composition of metoprolol with controlled release | |
| AU2014246617A1 (en) | Multi-layered, multiple unit pharmaceutical compositions | |
| SI8710340A8 (en) | Process for obtaining novel pharmaceutical composition consisting of layers, which assure controlled release of active compound | |
| HRP920590A2 (en) | New pharmaceutical preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: AKTIEBOLAGET HAESSLE |
|
| MA | Patent expired |