JP2988925B2 - 生物学的活性ポリペプチドの安定な組成物を含む医療用製品 - Google Patents
生物学的活性ポリペプチドの安定な組成物を含む医療用製品Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はポリペプチド、特
に、たとえば表皮生長因子のような、ポリペプチド生長
因子、の安定化された組成物を含む医療用品に関するも
のである。 【０００２】 【従来技術】ヒトの表皮生長因子(ＥＧＦ)は、表皮及び
間充組織細胞を包含する、多くの種類の細胞に対する有
糸分裂促進活性を有する、５３アミノ酸ポリペプチド生
長因子である。たとえば、５２アミノ酸ガンマーウロガ
ストロンのような、ヒトのＥＧＦポリペプチドの変種が
報告されている。表皮生長因子は、表皮生長促進活性及
び胃酸分泌抑制活性を示し、それ故、薬物として有用で
ある。表皮生長因子は、水分の存在において生物学的活
性を失なうことが認められている。このような活性の低
下は、表皮生長因子の水性の調製剤を長期間にわたって
保存することを不可能ならしめることから、不利であ
る。本発明は、表皮生長因子を包含するポリペプチド生
長因子の水分の存在における活性の低下を減ずるための
手段を提供する。 【０００３】本発明は、水分の存在における生物学的活
性の低下に対して生長因子含有医薬組成物を安定化する
ための方法を提供する。この方法は、該組成物中に水溶
性の多糖、たとえばセルロース誘導体、を混入すること
から成っている。 【０００４】セルロース誘導体を含有する製薬及び化学
組成物は既に記載がある。たとえば、エレーデらは米国
特許第４,３７３,５１９号中で、たとえばセルロース材
料(これはカルボキシメチル−セルロースとすることが
できる)のような吸収剤を包含する、傷の手当用品を開
示しているが、この場合に傷の手当用品は、たとえば表
皮生長因子のような、種々の薬物を含有していてもよ
い。 【０００５】ヘスらは、米国特許第３,９２３,５９９号
において、セルロース誘導体を含有していてもよい植物
酵素配合剤を開示している。ストローブは、米国特許第
３,９２７,２０９号において、分散剤としてメチルセル
ロースを含有していてもよいパラーインフルエンザー３
ーウイルス組成物を開示している。ドーシヤツクらは、
米国特許第３,９３３,５８８号において、安定剤として
第四アンモニウムを含有するセルロース誘導体(ＤＥＡ
Ｅセルロース)上に固定化した酵素を開示している。デ
イールらは、米国特許第４,０１１,１６９号において、
安定剤としてアミノ化殿粉又はセルロースを含有する酵
素含有洗剤組成物を開示している。 【０００６】ストローブは、米国特許第４,１８８,３７
５号において、分散剤としてメチルセルロースを含有す
ることができる水性ワクチン製剤を開示している。“安
定剤"として“多糖類"が開示されているが、どのような
不安定性問題のために安定剤を添加しているかは、開示
していない。 【０００７】アカギらは、ヨーロツパ特許公開第０１５
００６７号において、デキストラン又はヒドロキシエチ
ル殿粉で安定化したガンマーインターフエロンを開示し
ている。 【０００８】ジヤコブセンらは、米国特許第４,５４０,
５０６号において、シツクナーとしてヒドロキシエチル
セルロースを含有することができる、酵素含有排水浄化
配合剤を開示している。 【０００９】アラカワ及びチマシエフは、ビオケミスト
リー、１９８２、第２１巻、６５３６〜６５４４頁にお
いて、水性の媒体中の蛋白質の安定化のための糖の使用
を開示している。ゲツコー,Ｋ．らは、ジヤーナルオブ
ビオケミストリー(１９８１)９０:３０〜６０中で、た
とえば、グリセリン、ソルビトール及びマンニトールの
ような、糖アルコールが蛋白質のための安定剤であるこ
とを開示している。 【００１０】ヨーロツパ特許公開第１４０,９９８号
は、ヒトの表皮生長因子及び、たとえば、緩衝液又は軟
膏基剤のような希釈剤を含有する眼科用製剤を記してい
る。この製剤は角膜炎、角膜のただれ、角膜の浸潤又は
角膜の潰瘍の治療のために有効であると記している。 【００１１】 【発明の構成】本発明は、ヒトの有糸分裂促進活性を有
するポリペプチド生長因子及びポリペプチド生長因子を
生物学的活性の低下に対して安定化するために十分な水
溶性多糖を含有する水性の医薬組成物を含む医療用品を
提供する。好適実施形態においては、生長因子は表皮生
長因子である。多糖はセルロース重合体であることが好
ましい。活性成分としてポリペプチド生長因子を含有す
る水性の医薬組成物を安定化するための方法は、生長因
子を水の存在における生物学的活性の低下に対して安定
化するために十分な量の水溶性多糖を組成物中に混入す
ることから成っている。 【００１２】本発明は、ポリペプチド生長因子、好まし
くは、ヒトの表皮生長因子(hＥＧＦ)を含有する安定化
組成物の使用又は用途に関するものである。表皮生長因
子(ＥＧＦ)及びhＥＧＦは、自然源から単離するか又は
組換えＤＮＡ法を用いて製造される公知の組成物であ
る。以下の文献は表皮生長因子、hＥＧＦ、及び／又は
自然源からそれらを単離するための方法、あるいはrＤ
ＮＡ法によりそれらを製造するための方法を記してい
る:キヤンブルら、米国特許第３,９１７,８２４号。 【００１３】コーエンら、米国特許第３,９４８,８７５
号。 【００１４】西村ら、米国特許第４,５２８,１８６号。 【００１５】ベル、公開ＰＣＴ特許明細書、ＷＯ８５／
００３６９。 【００１６】ウルデアら、プロシーデイング、ナシヨナ
ルアカデミーオブサイエンスＵＳＡ８０、７４６１〜７
４６５(１９８３)。 【００１７】ホーレンバーグ、“表皮生長因子−ウロガ
ストロン、ポリペプチド獲得ホルモンの現状"アカデミ
ープレス社、ニユーヨーク(１９７９)、９０〜１３２
頁。 【００１８】カーペンター、“表皮生長因子"、実験薬
理学ハンドブツク中、第５７巻、バセルガ編。 【００１９】ローエンら、“セル"(１９７８)１５:１１
５７〜１１７４。 【００２０】サベージら、“ジヤーナルオブビオロジカ
ルケミストリー"(１９７２)２４７:７６１２〜７６２
１。 【００２１】本明細書中で用いる場合には、“表皮生長
因子"とは、たとえば以下に記すＥＧＦ受容器結合検定
法のような、認知された生物学的検定方法において測定
するときに、天然のヒトの表皮生長因子ポリペプチドが
示すものと同様な生物学的活性を有し且つカーペンター
らが“表皮生長因子、その受容器及び関連蛋白質"、実
験的細胞研究、１６４(１９８６)１〜１０,中に記して
いるように、いくつかの保護したアミノ酸残基及び通常
のジスルフイド結合の一般的な位置付けを有している、
ポリペプチドの部類を包含するものとする。かくして、
“表皮生長因子"は、ベル(前記文献)によって記された
組換えＤＮＡ法によって生じたhＥＧＦ、マウスの顎下
腺から単離したマウスＥＧＦ(“mＥＧＦ")(たとえば、
コーエンら、前記文献参照)、ラツトＥＧＦ、及び西村
ら(前記文献)が記すようにヒトの尿から単離することが
できる天然のヒトの表皮生長因子、及び蛋白質加水分解
処理によってその場で活性表皮生長因子に変換させる前
駆体を包含する、前記の何れかの生物活性誘導体及び関
連するポリペプチドを包含する。組換えＤＮＡ法によっ
て生じたhＥＧＦを含む、ヒトの表皮生長因子が、本発
明における使用に対して好適である。 【００２２】形質転換生長因子−アルフア(ＴＧＦ−
α)、５０アミノ酸ポリペプチド、及びワクシニアウイ
ルス生長因子(ＶＧＦ)、１４０アミノ酸ポリペプチド、
は共に分裂促進性であり且つ表皮生長因子に対する実質
的な配列相同を有しており、三種はすべて共通のチロシ
ンキナーゼ受容器に結合し且つ活性化するものと思われ
る。それらのポリペプチドとしての本質、分裂促進活性
及びこれらの分子間の実質的な配列相同のために、ＴＧ
Ｆ−α及びＶＧＦもまた本発明の組成物中で安定化させ
ることができるものと思われる、その上、分裂促進活性
を有するその他のポリペプチド生長因子もまた本発明の
組成物中で安定化するものと思われる。その他のこのよ
うなポリペプチド生長因子は、塩基性線維芽細胞生長因
子(b−ＦＧＦ)、酸性線維芽細胞生長因子(a−ＦＧＦ)、
形質転換生長因子−ベータ(ＴＧＦ−β)、アンギオゲニ
ン、神経生長因子(ＮＧＦ)、インシユリン類似生長因子
−I(ＩＧＦ−Ｉ)、インシユリン類似生長因子II(ＩＧＦ
−II)及び血小板誘導生長因子(ＰＤＧＦ)を包含する。
線維芽細胞生長因子及びアンギオゲニン、並びに形質転
換生長因子及び表皮生長因子は脈管形成活性をも有して
いる。生長因子は組換えＤＮＡ法によって製造すること
が好ましい。本明細書中で用いる場合に、“生長因子"
という用語は、たとえば、エリトロポイエチン及びコロ
ニー刺激因子のような、いわゆる造血生長因子は包含し
ない。 【００２３】本発明において使用することができる水溶
性多糖類は、セルロース誘導体、殿粉、寒天、アルギン
酸、アラビアゴム、デキストラン、フルクタン、イヌリ
ン、マンナン、キシラン、アラビナン、キトサン、グリ
コーゲン及びグルカンを包含する。セルロース誘導体を
使用することが好ましい。 【００２４】本発明において使用するセルロース誘導体
は、たとえば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキ
ルセルロース、及びアルキルヒドロキシアルキルセルロ
ースのようなエーテル化セルロース誘導体、たとえば、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースである。
メチルセルロース及び、たとえばヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのような、ヒドロキシアルキ
ルセルロース誘導体が好適である。 【００２５】セルロース誘導体の溶解性はエーテル基の
置換度(Ｄ.Ｓ.)によって決定され、本発明において有用
な安定化誘導体は、その誘導体を水溶性ならしめるため
に十分な量のかかるエーテル基をセルロース鎖中のアン
ヒドログルコース単位当りに有していなければならな
い。アンヒドログルコース単位当りに少なくとも０．３
５のエーテル置換度(Ｄ.Ｓ.)が一般に十分である。その
上、セルロース誘導体はアルカリ金属塩、たとえばＬ
i、Ｎa、Ｋ又はＣs塩の形態であってもよい。 【００２６】本発明の用途に向けられる安定化組成物
は、ＥＧＦとの混合物として他の生長因子を含有してい
てもよい。特に、ＥＧＦは、以下のものの一つ以上と併
用することができる:塩基性線維芽細胞生長因子、酸性
線維芽細胞生長因子、形質転換生長因子−ベータ、形質
転換生長因子−アルフア、ワクシニア生長因子、アンギ
オゲニン、神経生長因子、インシユリン類似生長因子及
び血小板誘導生長因子。また、組成物及び処方剤は、生
長因子を生物学的活性の低下に対して安定化するために
一つ以上の水溶性多糖を含有することができる。 【００２７】本発明に従って安定化させる組成物は、効
果的な量の、たとえばセルロース誘導体のような、水溶
性多糖が溶解させてある、たとえば、ゲル、溶液、懸濁
液又は分散液のような、水性の医薬組成物中に、たとえ
ばＥＧＦのような、ポリペプチド生長因子を含有する組
成物である。特定の場合に使用すべき多糖の正確な量
は、たとえば、処方剤中における他の物質の存在又は不
在、使用する当該生長因子の特定的な性質、生長因子の
濃度、処方剤の種類などのような要因に依存して変化す
る。 【００２８】ＥＧＦ及びセルロース誘導体を含有する水
性の処方剤(初期処方物又は脱水後にもどした処方物の
いずれか)についていえば、セルロース誘導体の効果的
な量は通常は、全組成物に基づいて、少なくとも０．０
５重量パーセントである。使用する最大量は全く限定的
ではないが、部分的には処方物の種類によってきまる。
たとえば、水性の点眼処方剤においては、通常は約０．
０５乃至約３重量パーセントの範囲内の量のセルロース
誘導体を用いる。比較的小量の水が用いられるものと思
われるゲル剤においては、セルロース誘導体は処方物の
主成分であってもよく、場合によっては、たとえば、処
方物の約９０重量パーセントの程度の高率を占めること
ができる。ゲル処方物中のセルロース誘導体は重量で１
〜２０％の範囲であることが好ましい。重要な因子は安
定化効果を有する少なくとも最低量のセルロース誘導体
を使用することである。 【００２９】本発明に従う安定化組成物は、点眼処方
剤、傷の治療のための軟膏、ゲル処方剤、フオーム剤な
どにおいて、有用である。緩衝剤、防腐剤、張度調節
剤、酸化防止剤、他の重合体(たとえば、粘度を調節す
るため又は増量剤として用いる)及び賦形剤のような追
加の物質を、本発明の安定化組成物において使用するこ
とができる。このような他の物質の特定的な代表例は、
りん酸塩、くえん酸塩又はほう酸塩緩衝剤、チメロサー
ル、ソルビン酸、メチル又はプロピルパラベン、及びク
ロロブタノール防腐剤、張度を調節するための塩化ナト
リウム及び／又は糖類、ポリビニルアルコール、ポリ
(アクリル酸)又はその塩、ポリビニルピロリドン、マン
ニトール、ラクトース、スクロース、エチレンジアミン
四酢酸などを包含する。 【００３０】本発明に従う安定化組成物中の生長因子の
濃度は、水性の処方物(すなわち、最初の水性処方物又
は脱水したのちにもどした処方物のいずれか)の１ミリ
リツトル当りに約０．０１〜約１０００ミクログラムの
範囲内にある効果的な傷の治療量である。生長因子濃度
は１〜５００ミクログラム／mlであることが好ましく、
１〜１００ミクログラム／mlの範囲が一層好ましい。 【００３１】生長因子製剤を安定化するために本発明の
多糖安定剤を包含することができる製品は、点眼薬、眼
用ゲル剤、眼用クリーム、リポソーム又はミセル処方
剤、たとえば火傷のような傷の治療のためのヒドロゲル
及びクリーム、含浸したガーゼ手当用品のための水性ビ
ヒクル、人工皮膚、縫合糸被覆及び、たとえば胃酸分泌
の抑制における使用のような、胃腸の症状のための製品
を包含する。 【００３２】本発明の組成物を含有することができる別
の製品は、ヒトの母乳処方物である。母乳処方物は乳児
に授乳するための母乳の代用物として用いることができ
る。ヒトの母乳は高濃度のＥＧＦを含有するということ
が報告されている(Ｌ.Ｃ.リードら、ペドロジーリサー
チ、１８:１３３〜１３９(１９８４))。組換えヒトＥＧ
Ｆは母乳中の天然に生じるＥＧＦと区別することができ
ないということも報告されている(Ｌ.Ｃ.リードら、ジ
ヤーナルオブエンドクリノロジー、１０９:２４５〜２
５０(１９８６))。母乳中に存在するＥＧＦは乳児の細
胞生長及び分化を促進するものと思われる。食飼用の牛
乳補足物又は乳児用母乳代用物は、母乳処方物への組換
え誘導ヒトＥＧＦの混入によって調製することが期待さ
れている。処方物は液状であっても乾燥粉末状であって
もよい。液体処方物中のＥＧＦの濃度は０．０１〜１０
０ミクログラム／ml、好ましくは０．１〜１０ミクログ
ラム／mlの範囲とすることができる。処方物は栄養補給
量の蛋白質、炭水化物及び脂肪をも含有することができ
る。蛋白質はヒトの栄養として必須の２０のアミノ酸を
提供することができなければならない。蛋白質は牛乳、
たとえばカゼイン、から又は大豆から誘導することがで
きる。 【００３３】本発明の水性組成物は、傷の治療のための
方法において使用することができる。このような方法
は、クリーム処方剤中への安定化水性組成物の混入又は
ガーゼ手当用品の水溶液による含浸及びその後の、たと
えば火傷、ドナーサイト(donorsite)傷、潰瘍又はあら
ゆる種類の皮膚の傷のような、傷の部位へのクリーム剤
又は含浸ガーゼの付与を包含する。さらに、縫合糸を安
定化水性組成物で被覆又は含浸して開いた傷を閉じるた
めに用いることもできる。 【００３４】後記実施例１において、安定化及び非安定
化水性表皮生長因子処方物の生物学的活性を、サベージ
ら、アナリテイカル ビオケミストリー、１１１,１９
５頁以下(１９８１)の受容器結合分析法によって検定し
た。別法として、適当なＨＰＬＣ法によって安定性をも
測定した。略述すれば、受容器結合検定法は次のような
ものである:受容器結合検定法は、ヒトの細胞上の結合
部位に対して125Ｉ−標識付けマウス表皮生長因子と競
争するヒトのＥＧＦの能力に基づいている。結合は、他
の大部分の細胞種よりも１０〜５０倍も多くのＥＧＦ受
容器を表面上に有しているホルマリン固定ヒト表皮癌腫
Ａ４３１細胞の融合性単分子層に対して行なわれる[参
考文献−フアブリカントら、プロシージング ナシヨナ
ル アカデミー オブサイエンス、ＵＳＡ、第７４巻、
５６５頁(１９７７)、ハイグラーら、プロシージングナ
シヨナル アカデミー オブ サイエンス、ＵＳＡ、第
７５巻、３３１７頁(１９７８)、及びウルリツヒら、ネ
ーチヤー、第３０９巻、４１８頁(１９８４)]。アマー
スハムから入手した標識付けマウス表皮生長因子(125Ｉ
−ＥＧＦ)を用いた。 【００３５】多数のくぼみを有するマルチざらを用い
た。各くぼみは底に付着させたホルマリン固定ヒト表皮
癌腫Ａ４３１細胞の融合性単分子層を有していた。最初
に、各くぼみ中に既知の標準表皮生長因子、検定すべき
試料、又は表皮生長因子を含有しない対照試料の何れか
を含有する８０ミクロリツトルのＰＢＳ希釈剤(０．１
重量パーセントのウシ血清アルブミン及び０．２Ｍのグ
リシンを含有するりん酸塩緩衝食塩水)を加えた。通常
は標準及び試料試薬の系列的希釈物を使用した。次い
で、ＰＢＳ中の既知活性及び濃度の２０ミクロリツトル
の125Ｉ−ＥＧＦを各くぼみに加えた。(試薬の添加は所
定の順序で行なうことが重要である)。くぼみにふたを
して３７℃において約１−1／4〜２−1／2時間温置し
た。 【００３６】各くぼみ中の反応混合物を吸引して液体を
捨て、各くぼみをＰＢＳで２回洗い且つ洗液を捨てた。
１００ミクロリツトルの０．１Ｎ ＮaＯＨ、１重量パー
セントのドデシル硫酸ナトリウムを各くぼみに加えた。
くぼみを３７℃で１０分間温置したのち、試料を個々に
ガンマ線計数瓶に移した。試料を含有する瓶をガンマ線
計数器中に置き、ガンマ線量を１分間計数した。あるい
は、取り除くことができるくぼみを有するマルチざらを
使用することもでき、その場合には、洗浄段階後に、全
くぼみを取り出して、計数のためにガンマ線計数器中に
入れた。 【００３７】新しく調製した既知のＥＧＦ標準の系列的
な希釈物からの計数値を、対数−対数グラフ上に、１分
当りの計数をＹ軸とし、濃度をＸ軸として、ＥＧＦ濃度
の関数としてプロツトした。１分当りの計数は既知表皮
生長因子の濃度に逆比例する。既知の希釈度における未
知試料に対して得た曲線を新しく調製した標準に対する
曲線と比較することによって、各未知試料中の活性ＥＧ
Ｆの濃度(ミクログラム／ミクロリツトルとして)を決定
した。二回の反復と系列的な希釈によって得た値の平均
をとることによって精度を向上させた。 【００３８】 【実施例】実施例１安定性試験 下記の出所から医薬品級の重合体を入手した: ポリ(ビニルアルコール)−ゲルバトール(Gelvatol：商
標）４０／２０−モンサント(“ＰＶＡ") メチルセルロース−メトセル(Methocel：商標）Ａ４Ｍ
−ダウ(“ＭＣ") ヒドロキシプロピルメチルセルロース−メトセル(Metho
cel：商標)Ｅ４Ｍ−ダウ(“ＨＰＭＣ") ポリ(ビニルピロリドン)−プラスドン(Plasdone：商
標）Ｃ１５−ＧＡＦ(“ＰＶＰ") 眼用の処方物において一般に用いられているものと同様
な粘度を与えるように４重合体溶液を調製した。これら
の溶液は細菌の生長を抑制するための０．０１重量％の
チメロサール及び等張とするための０．９重量％のＮa
Ｃlをも含有した。溶液を滅菌するために０．２ミクロ
ンのポリスルホンフイルターを用いて濾過した。濾過し
た溶液を無菌のガラス瓶中で保存した。ベル、ＷＯ８５
／００３６９に記すようにして製造した表皮生長因子を
各瓶中に加えて１２ミクログラム／mlの溶液を与えた。
２対照溶液をも用いた。その一つは純蒸留水中に表皮生
長因子を含有し、他方はチメロサールとＮaＣlのみを含
有する蒸留水中に表皮生長因子を含有していた。第１表
は４重合体溶液の濃度と２５℃における固有粘度を示
す。固有粘度は希薄溶液の粘度を規定するために用い、
通常はウベローデ粘度計中で測定する。固有粘度は重合
体の分子量と溶剤に依存する。 【００３９】第１表 重合体 濃度、重量％ 固有粘度、dl/gm ＰＶＡ １.４ ０.２４ ＭＣ ０.２５ ６.８６ ＨＰＭＣ ０.２５ ６.２０ ＰＶＰ １.４ ０.１６ ６溶液の表皮生長因子活性を、調製したばかり、及び調
製の６,２１,４８日後の溶液に対して、前記の受容器結
合検定法によって測定した。溶液は試験の間に瓶中で３
７℃において保存した。 【００４０】下記第２表は、調製したばかり及びその後
６,２１,４８日の間隔において、６溶液に対する活性
(１ミリリツトル当りの活性表皮生長因子のミリグラム
数として表わす)及び４８日後に残留する当初の活性の
百分率を示す。 【００４１】 【表１】いくつかの重合体は、不自然に高い測定ＥＧＦ濃度値を
生じた。それ故、異なる重合体間で濃度値を比較すべき
ではない。濃度値を各重合体それぞれに対して０日と４
８日の間で比較しなければならない。上表の結果から明
らかなように、２種のセルロース誘導体を含有する水性
の表皮生長因子溶液は、４８日の保存後に、それらの生
物学的活性を全く失なわない(実験誤差内で)のに対し
て、その他のものは同じ期間後に、それらの生物学的活
性のほぼ半分を失なった。 【００４２】参考例２霊長目における眼用ＥＧＦ処方剤の評価 この実施例は霊長目の角膜の表皮再生の促進に対するヒ
トＥＧＦの効果を実証する。使用した試験処方剤は組換
え法によって製造したヒトＥＧＦ(チロン社、カリホル
ニア州、エマービル)を１００ミクログラム／mlの濃度
で含有していた。使用した処方剤は、防腐剤としてクロ
ロブタノール(クロロブタノール８Ａ)を用い、以下の処
方によりpＨ５．５で調製した:成分 ％(Ｗ／Ｖ) ＮaＣl ０.４６ クロロブタノール ０.５０ くえん酸 ０.２６ くえん酸Ｎa・Ｈ2Ｏ ０.５７ マンニトール １.０ ＨＰＭＣ ０.２５ 水 １００ 体重５〜７kgの３匹の成熟しためすのサル、マカカ フ
アシクラリス(Ｍacacafascicularis)、を用いた。霊長
目とヒトの角膜の解剖学上の構造はほぼ同一であり、霊
長目は上皮再生の研究に対して十分に許容できるモデル
である。 【００４３】各動物をケタミン(５mg／lb)とロンパム
(１mg／lb)で麻酔した。唾液過多を低下させるために硫
酸アトロピン(０．５mg／lb)をも用いた。眼中に開眼器
を挿入し、直径８mmのステンレス鋼の真空トレフイン(t
refine)を角膜に取り付けた。トレフインの中心をn−ヘ
プタノールで４５秒間満して表皮を除去した。次いで吸
引によってn−ヘプタノールを除いたのち、角膜を３０m
lのりん酸塩緩衝食塩水で洗った。表面を綿棒で穏やか
にぬぐうことによって表皮を眼縁までずらした。表皮の
除去をフルオレセイン染色で確認した。動物を１日に４
回、すなわち、９時、１２時、１５時及び１８時に、２
滴の溶液で処理した。左眼は対照として用い、賦形剤の
み(すなわち、ＥＧＦを除く全成分)を与えたのに対し
て、右眼はＥＧＦを含有する賦形剤を投与した。霊長目
に前記のようにして毎日麻酔をかけ、その角膜をフルオ
レセインで染色したのち、カラースライドフイルムを用
いて写真をとった。 【００４４】シグマースキヤンプログラムを用いるカラ
ースライドの拡大した投影の計算機利用面積測定によっ
て表皮再生の程度を測定して、表皮が再生した各角膜の
百分率として表わした。その結果を、対−Ｔ試験(pair
−Ｔtest)により統計的有意差について解析した。試験
の終りに霊長目を人手により安楽死させて、角膜を通常
のように組織学的に処理した。 【００４５】拡大したカラースライドの計算機利用面積
測定の結果を第３表に示す。同表から明らかなように、
処方剤は障害の２４時間後に表皮再生の面積の増大を与
えた。ワンテイルド対−Ｔ試験(one−tailed pair−Ｔ
test)を用いる２４時間の結果の統計的解析は０.１０＞
p＞０.０５の小さなp−値を示した。Ｎo．１１３１６の
霊長目は４８〜７２時間に表皮再生面積の僅かな逆転を
示したが、それは続く２４時間の間に刺し傷程度まで回
復した。 【００４６】ＥＧＦ含有処方剤で処理したＮo．１１３
１４と１０６６８の霊長目動物からの角膜の組織学的評
価は、約５〜７細胞層の厚さの、厚い連続的な上皮を示
した。基底層を含む細胞は立方形で緻密であった。基底
層の上にある細胞は扁平上皮への漸進的な層形成を示し
た。 【００４７】それに対して、これらの動物からの対照角
膜は、広く間隔を置き且ついくらか平らになった基底及
びその上の細胞の貧弱な層形成を伴なう、約２〜３細胞
の厚さの、きわめて薄い上皮を有していた。Ｎo．１１
３１６の動物からの両角膜の外観はＮo．１１３１４と
１０６６８の動物の対照角膜と類似していた。 【００４８】かくして、ＥＧＦ含有処方剤による角膜上
皮損傷の処理は、賦形剤と比較して、上皮再生の初期速
度を増大させることは明白である。さらに、再生した上
皮の組織学的外観はＥＧＦで処理した角膜のほうがすぐ
れていた。すなわち、ＥＧＦ処方剤は、この霊長目動物
モデルにおいて上皮再生の速度と質の両方を改善した。 【００４９】 【表２】 参考例３ 実施例２に記したクロロブタノール８Ａ処方剤に加え
て、他の２処方剤をも調製した。処方剤６は７．０のp
Ｈで調製し、防腐剤としてチメロサールを含有した。 【００５０】 処方剤７はpＨ＝６．６５で調製し、防腐剤としてソル
ビン酸を含有した。 【００５１】 これらの３種の異なる処方剤の安定性を２９２日の期間
にわたって異なる４温度において測定した。結果を第４
表に示す。 【００５２】 【表３】実施例４ ヒトの母乳処方物は、組換えによって製造したヒトＥＤ
ＴＡを混入して調製することができる。このような処方
物は液体として又は乾燥粉末形態で調製することができ
る。液状の場合には、本発明の水溶性多糖安定剤の混入
によって生物学的活性の低下に対してＥＧＦを安定化す
ることが望ましい。安定剤は母乳処方物の保存寿命を延
長する。 【００５３】処方物は、牛乳又は母乳代用物中に一般的
に混入している何らかの栄養成分を含有している。この
ような成分は、栄養量の蛋白質、炭水化物及び脂肪を含
有して、必須アミノ酸やカロリーを乳児に与える。蛋白
質はヒトの栄養に対して必須の２０のアミノ酸の全部を
提供することが可能でなければならない。蛋白質は牛
乳、たとえばカゼインから、又は、動物蛋白質を含有し
ない処方物が望ましい場合には、大豆から、誘導するこ
とができる。炭水化物は、ラクトース、又は、ラクトー
ス非含有製品が望ましい場合には、その他の適当な炭水
化物、たとえばスクロース又はフルクトース、を使用す
ることができる。 【００５４】処方物は、栄養量の下記のビタミン類を提
供するための化合物をも含有することができる:単独又
は組合わせとしての、Ａ,Ｄ,Ｋ,Ｅ,Ｃ,Ｂ1,Ｂ2,Ｂ6,Ｂ
12,ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、コリ
ン及びイノシトール。 【００５５】加うるに、処方物は、栄養量の、たとえ
ば、カルシウム、りん、マグネシウム、鉄、よう素、亜
鉛、銅、マンガン、ナトリウム、カリウム又は塩化物の
ような無機物を、単独で又は組合わせとして、提供する
化合物を含有することができる。 【００５６】本発明を、いくつかの好適実施形態及び実
施例に関してここに説明した。しかしながら、この分野
の専門家には明白な変形は明白であると思われるから、
本発明は特許請求の範囲による制限以外は、それらに限
定すべきものと考えるべきではない。
に、たとえば表皮生長因子のような、ポリペプチド生長
因子、の安定化された組成物を含む医療用品に関するも
のである。 【０００２】 【従来技術】ヒトの表皮生長因子(ＥＧＦ)は、表皮及び
間充組織細胞を包含する、多くの種類の細胞に対する有
糸分裂促進活性を有する、５３アミノ酸ポリペプチド生
長因子である。たとえば、５２アミノ酸ガンマーウロガ
ストロンのような、ヒトのＥＧＦポリペプチドの変種が
報告されている。表皮生長因子は、表皮生長促進活性及
び胃酸分泌抑制活性を示し、それ故、薬物として有用で
ある。表皮生長因子は、水分の存在において生物学的活
性を失なうことが認められている。このような活性の低
下は、表皮生長因子の水性の調製剤を長期間にわたって
保存することを不可能ならしめることから、不利であ
る。本発明は、表皮生長因子を包含するポリペプチド生
長因子の水分の存在における活性の低下を減ずるための
手段を提供する。 【０００３】本発明は、水分の存在における生物学的活
性の低下に対して生長因子含有医薬組成物を安定化する
ための方法を提供する。この方法は、該組成物中に水溶
性の多糖、たとえばセルロース誘導体、を混入すること
から成っている。 【０００４】セルロース誘導体を含有する製薬及び化学
組成物は既に記載がある。たとえば、エレーデらは米国
特許第４,３７３,５１９号中で、たとえばセルロース材
料(これはカルボキシメチル−セルロースとすることが
できる)のような吸収剤を包含する、傷の手当用品を開
示しているが、この場合に傷の手当用品は、たとえば表
皮生長因子のような、種々の薬物を含有していてもよ
い。 【０００５】ヘスらは、米国特許第３,９２３,５９９号
において、セルロース誘導体を含有していてもよい植物
酵素配合剤を開示している。ストローブは、米国特許第
３,９２７,２０９号において、分散剤としてメチルセル
ロースを含有していてもよいパラーインフルエンザー３
ーウイルス組成物を開示している。ドーシヤツクらは、
米国特許第３,９３３,５８８号において、安定剤として
第四アンモニウムを含有するセルロース誘導体(ＤＥＡ
Ｅセルロース)上に固定化した酵素を開示している。デ
イールらは、米国特許第４,０１１,１６９号において、
安定剤としてアミノ化殿粉又はセルロースを含有する酵
素含有洗剤組成物を開示している。 【０００６】ストローブは、米国特許第４,１８８,３７
５号において、分散剤としてメチルセルロースを含有す
ることができる水性ワクチン製剤を開示している。“安
定剤"として“多糖類"が開示されているが、どのような
不安定性問題のために安定剤を添加しているかは、開示
していない。 【０００７】アカギらは、ヨーロツパ特許公開第０１５
００６７号において、デキストラン又はヒドロキシエチ
ル殿粉で安定化したガンマーインターフエロンを開示し
ている。 【０００８】ジヤコブセンらは、米国特許第４,５４０,
５０６号において、シツクナーとしてヒドロキシエチル
セルロースを含有することができる、酵素含有排水浄化
配合剤を開示している。 【０００９】アラカワ及びチマシエフは、ビオケミスト
リー、１９８２、第２１巻、６５３６〜６５４４頁にお
いて、水性の媒体中の蛋白質の安定化のための糖の使用
を開示している。ゲツコー,Ｋ．らは、ジヤーナルオブ
ビオケミストリー(１９８１)９０:３０〜６０中で、た
とえば、グリセリン、ソルビトール及びマンニトールの
ような、糖アルコールが蛋白質のための安定剤であるこ
とを開示している。 【００１０】ヨーロツパ特許公開第１４０,９９８号
は、ヒトの表皮生長因子及び、たとえば、緩衝液又は軟
膏基剤のような希釈剤を含有する眼科用製剤を記してい
る。この製剤は角膜炎、角膜のただれ、角膜の浸潤又は
角膜の潰瘍の治療のために有効であると記している。 【００１１】 【発明の構成】本発明は、ヒトの有糸分裂促進活性を有
するポリペプチド生長因子及びポリペプチド生長因子を
生物学的活性の低下に対して安定化するために十分な水
溶性多糖を含有する水性の医薬組成物を含む医療用品を
提供する。好適実施形態においては、生長因子は表皮生
長因子である。多糖はセルロース重合体であることが好
ましい。活性成分としてポリペプチド生長因子を含有す
る水性の医薬組成物を安定化するための方法は、生長因
子を水の存在における生物学的活性の低下に対して安定
化するために十分な量の水溶性多糖を組成物中に混入す
ることから成っている。 【００１２】本発明は、ポリペプチド生長因子、好まし
くは、ヒトの表皮生長因子(hＥＧＦ)を含有する安定化
組成物の使用又は用途に関するものである。表皮生長因
子(ＥＧＦ)及びhＥＧＦは、自然源から単離するか又は
組換えＤＮＡ法を用いて製造される公知の組成物であ
る。以下の文献は表皮生長因子、hＥＧＦ、及び／又は
自然源からそれらを単離するための方法、あるいはrＤ
ＮＡ法によりそれらを製造するための方法を記してい
る:キヤンブルら、米国特許第３,９１７,８２４号。 【００１３】コーエンら、米国特許第３,９４８,８７５
号。 【００１４】西村ら、米国特許第４,５２８,１８６号。 【００１５】ベル、公開ＰＣＴ特許明細書、ＷＯ８５／
００３６９。 【００１６】ウルデアら、プロシーデイング、ナシヨナ
ルアカデミーオブサイエンスＵＳＡ８０、７４６１〜７
４６５(１９８３)。 【００１７】ホーレンバーグ、“表皮生長因子−ウロガ
ストロン、ポリペプチド獲得ホルモンの現状"アカデミ
ープレス社、ニユーヨーク(１９７９)、９０〜１３２
頁。 【００１８】カーペンター、“表皮生長因子"、実験薬
理学ハンドブツク中、第５７巻、バセルガ編。 【００１９】ローエンら、“セル"(１９７８)１５:１１
５７〜１１７４。 【００２０】サベージら、“ジヤーナルオブビオロジカ
ルケミストリー"(１９７２)２４７:７６１２〜７６２
１。 【００２１】本明細書中で用いる場合には、“表皮生長
因子"とは、たとえば以下に記すＥＧＦ受容器結合検定
法のような、認知された生物学的検定方法において測定
するときに、天然のヒトの表皮生長因子ポリペプチドが
示すものと同様な生物学的活性を有し且つカーペンター
らが“表皮生長因子、その受容器及び関連蛋白質"、実
験的細胞研究、１６４(１９８６)１〜１０,中に記して
いるように、いくつかの保護したアミノ酸残基及び通常
のジスルフイド結合の一般的な位置付けを有している、
ポリペプチドの部類を包含するものとする。かくして、
“表皮生長因子"は、ベル(前記文献)によって記された
組換えＤＮＡ法によって生じたhＥＧＦ、マウスの顎下
腺から単離したマウスＥＧＦ(“mＥＧＦ")(たとえば、
コーエンら、前記文献参照)、ラツトＥＧＦ、及び西村
ら(前記文献)が記すようにヒトの尿から単離することが
できる天然のヒトの表皮生長因子、及び蛋白質加水分解
処理によってその場で活性表皮生長因子に変換させる前
駆体を包含する、前記の何れかの生物活性誘導体及び関
連するポリペプチドを包含する。組換えＤＮＡ法によっ
て生じたhＥＧＦを含む、ヒトの表皮生長因子が、本発
明における使用に対して好適である。 【００２２】形質転換生長因子−アルフア(ＴＧＦ−
α)、５０アミノ酸ポリペプチド、及びワクシニアウイ
ルス生長因子(ＶＧＦ)、１４０アミノ酸ポリペプチド、
は共に分裂促進性であり且つ表皮生長因子に対する実質
的な配列相同を有しており、三種はすべて共通のチロシ
ンキナーゼ受容器に結合し且つ活性化するものと思われ
る。それらのポリペプチドとしての本質、分裂促進活性
及びこれらの分子間の実質的な配列相同のために、ＴＧ
Ｆ−α及びＶＧＦもまた本発明の組成物中で安定化させ
ることができるものと思われる、その上、分裂促進活性
を有するその他のポリペプチド生長因子もまた本発明の
組成物中で安定化するものと思われる。その他のこのよ
うなポリペプチド生長因子は、塩基性線維芽細胞生長因
子(b−ＦＧＦ)、酸性線維芽細胞生長因子(a−ＦＧＦ)、
形質転換生長因子−ベータ(ＴＧＦ−β)、アンギオゲニ
ン、神経生長因子(ＮＧＦ)、インシユリン類似生長因子
−I(ＩＧＦ−Ｉ)、インシユリン類似生長因子II(ＩＧＦ
−II)及び血小板誘導生長因子(ＰＤＧＦ)を包含する。
線維芽細胞生長因子及びアンギオゲニン、並びに形質転
換生長因子及び表皮生長因子は脈管形成活性をも有して
いる。生長因子は組換えＤＮＡ法によって製造すること
が好ましい。本明細書中で用いる場合に、“生長因子"
という用語は、たとえば、エリトロポイエチン及びコロ
ニー刺激因子のような、いわゆる造血生長因子は包含し
ない。 【００２３】本発明において使用することができる水溶
性多糖類は、セルロース誘導体、殿粉、寒天、アルギン
酸、アラビアゴム、デキストラン、フルクタン、イヌリ
ン、マンナン、キシラン、アラビナン、キトサン、グリ
コーゲン及びグルカンを包含する。セルロース誘導体を
使用することが好ましい。 【００２４】本発明において使用するセルロース誘導体
は、たとえば、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキ
ルセルロース、及びアルキルヒドロキシアルキルセルロ
ースのようなエーテル化セルロース誘導体、たとえば、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、及びヒドロキシプロピルセルロースである。
メチルセルロース及び、たとえばヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシ
プロピルメチルセルロースのような、ヒドロキシアルキ
ルセルロース誘導体が好適である。 【００２５】セルロース誘導体の溶解性はエーテル基の
置換度(Ｄ.Ｓ.)によって決定され、本発明において有用
な安定化誘導体は、その誘導体を水溶性ならしめるため
に十分な量のかかるエーテル基をセルロース鎖中のアン
ヒドログルコース単位当りに有していなければならな
い。アンヒドログルコース単位当りに少なくとも０．３
５のエーテル置換度(Ｄ.Ｓ.)が一般に十分である。その
上、セルロース誘導体はアルカリ金属塩、たとえばＬ
i、Ｎa、Ｋ又はＣs塩の形態であってもよい。 【００２６】本発明の用途に向けられる安定化組成物
は、ＥＧＦとの混合物として他の生長因子を含有してい
てもよい。特に、ＥＧＦは、以下のものの一つ以上と併
用することができる:塩基性線維芽細胞生長因子、酸性
線維芽細胞生長因子、形質転換生長因子−ベータ、形質
転換生長因子−アルフア、ワクシニア生長因子、アンギ
オゲニン、神経生長因子、インシユリン類似生長因子及
び血小板誘導生長因子。また、組成物及び処方剤は、生
長因子を生物学的活性の低下に対して安定化するために
一つ以上の水溶性多糖を含有することができる。 【００２７】本発明に従って安定化させる組成物は、効
果的な量の、たとえばセルロース誘導体のような、水溶
性多糖が溶解させてある、たとえば、ゲル、溶液、懸濁
液又は分散液のような、水性の医薬組成物中に、たとえ
ばＥＧＦのような、ポリペプチド生長因子を含有する組
成物である。特定の場合に使用すべき多糖の正確な量
は、たとえば、処方剤中における他の物質の存在又は不
在、使用する当該生長因子の特定的な性質、生長因子の
濃度、処方剤の種類などのような要因に依存して変化す
る。 【００２８】ＥＧＦ及びセルロース誘導体を含有する水
性の処方剤(初期処方物又は脱水後にもどした処方物の
いずれか)についていえば、セルロース誘導体の効果的
な量は通常は、全組成物に基づいて、少なくとも０．０
５重量パーセントである。使用する最大量は全く限定的
ではないが、部分的には処方物の種類によってきまる。
たとえば、水性の点眼処方剤においては、通常は約０．
０５乃至約３重量パーセントの範囲内の量のセルロース
誘導体を用いる。比較的小量の水が用いられるものと思
われるゲル剤においては、セルロース誘導体は処方物の
主成分であってもよく、場合によっては、たとえば、処
方物の約９０重量パーセントの程度の高率を占めること
ができる。ゲル処方物中のセルロース誘導体は重量で１
〜２０％の範囲であることが好ましい。重要な因子は安
定化効果を有する少なくとも最低量のセルロース誘導体
を使用することである。 【００２９】本発明に従う安定化組成物は、点眼処方
剤、傷の治療のための軟膏、ゲル処方剤、フオーム剤な
どにおいて、有用である。緩衝剤、防腐剤、張度調節
剤、酸化防止剤、他の重合体(たとえば、粘度を調節す
るため又は増量剤として用いる)及び賦形剤のような追
加の物質を、本発明の安定化組成物において使用するこ
とができる。このような他の物質の特定的な代表例は、
りん酸塩、くえん酸塩又はほう酸塩緩衝剤、チメロサー
ル、ソルビン酸、メチル又はプロピルパラベン、及びク
ロロブタノール防腐剤、張度を調節するための塩化ナト
リウム及び／又は糖類、ポリビニルアルコール、ポリ
(アクリル酸)又はその塩、ポリビニルピロリドン、マン
ニトール、ラクトース、スクロース、エチレンジアミン
四酢酸などを包含する。 【００３０】本発明に従う安定化組成物中の生長因子の
濃度は、水性の処方物(すなわち、最初の水性処方物又
は脱水したのちにもどした処方物のいずれか)の１ミリ
リツトル当りに約０．０１〜約１０００ミクログラムの
範囲内にある効果的な傷の治療量である。生長因子濃度
は１〜５００ミクログラム／mlであることが好ましく、
１〜１００ミクログラム／mlの範囲が一層好ましい。 【００３１】生長因子製剤を安定化するために本発明の
多糖安定剤を包含することができる製品は、点眼薬、眼
用ゲル剤、眼用クリーム、リポソーム又はミセル処方
剤、たとえば火傷のような傷の治療のためのヒドロゲル
及びクリーム、含浸したガーゼ手当用品のための水性ビ
ヒクル、人工皮膚、縫合糸被覆及び、たとえば胃酸分泌
の抑制における使用のような、胃腸の症状のための製品
を包含する。 【００３２】本発明の組成物を含有することができる別
の製品は、ヒトの母乳処方物である。母乳処方物は乳児
に授乳するための母乳の代用物として用いることができ
る。ヒトの母乳は高濃度のＥＧＦを含有するということ
が報告されている(Ｌ.Ｃ.リードら、ペドロジーリサー
チ、１８:１３３〜１３９(１９８４))。組換えヒトＥＧ
Ｆは母乳中の天然に生じるＥＧＦと区別することができ
ないということも報告されている(Ｌ.Ｃ.リードら、ジ
ヤーナルオブエンドクリノロジー、１０９:２４５〜２
５０(１９８６))。母乳中に存在するＥＧＦは乳児の細
胞生長及び分化を促進するものと思われる。食飼用の牛
乳補足物又は乳児用母乳代用物は、母乳処方物への組換
え誘導ヒトＥＧＦの混入によって調製することが期待さ
れている。処方物は液状であっても乾燥粉末状であって
もよい。液体処方物中のＥＧＦの濃度は０．０１〜１０
０ミクログラム／ml、好ましくは０．１〜１０ミクログ
ラム／mlの範囲とすることができる。処方物は栄養補給
量の蛋白質、炭水化物及び脂肪をも含有することができ
る。蛋白質はヒトの栄養として必須の２０のアミノ酸を
提供することができなければならない。蛋白質は牛乳、
たとえばカゼイン、から又は大豆から誘導することがで
きる。 【００３３】本発明の水性組成物は、傷の治療のための
方法において使用することができる。このような方法
は、クリーム処方剤中への安定化水性組成物の混入又は
ガーゼ手当用品の水溶液による含浸及びその後の、たと
えば火傷、ドナーサイト(donorsite)傷、潰瘍又はあら
ゆる種類の皮膚の傷のような、傷の部位へのクリーム剤
又は含浸ガーゼの付与を包含する。さらに、縫合糸を安
定化水性組成物で被覆又は含浸して開いた傷を閉じるた
めに用いることもできる。 【００３４】後記実施例１において、安定化及び非安定
化水性表皮生長因子処方物の生物学的活性を、サベージ
ら、アナリテイカル ビオケミストリー、１１１,１９
５頁以下(１９８１)の受容器結合分析法によって検定し
た。別法として、適当なＨＰＬＣ法によって安定性をも
測定した。略述すれば、受容器結合検定法は次のような
ものである:受容器結合検定法は、ヒトの細胞上の結合
部位に対して125Ｉ−標識付けマウス表皮生長因子と競
争するヒトのＥＧＦの能力に基づいている。結合は、他
の大部分の細胞種よりも１０〜５０倍も多くのＥＧＦ受
容器を表面上に有しているホルマリン固定ヒト表皮癌腫
Ａ４３１細胞の融合性単分子層に対して行なわれる[参
考文献−フアブリカントら、プロシージング ナシヨナ
ル アカデミー オブサイエンス、ＵＳＡ、第７４巻、
５６５頁(１９７７)、ハイグラーら、プロシージングナ
シヨナル アカデミー オブ サイエンス、ＵＳＡ、第
７５巻、３３１７頁(１９７８)、及びウルリツヒら、ネ
ーチヤー、第３０９巻、４１８頁(１９８４)]。アマー
スハムから入手した標識付けマウス表皮生長因子(125Ｉ
−ＥＧＦ)を用いた。 【００３５】多数のくぼみを有するマルチざらを用い
た。各くぼみは底に付着させたホルマリン固定ヒト表皮
癌腫Ａ４３１細胞の融合性単分子層を有していた。最初
に、各くぼみ中に既知の標準表皮生長因子、検定すべき
試料、又は表皮生長因子を含有しない対照試料の何れか
を含有する８０ミクロリツトルのＰＢＳ希釈剤(０．１
重量パーセントのウシ血清アルブミン及び０．２Ｍのグ
リシンを含有するりん酸塩緩衝食塩水)を加えた。通常
は標準及び試料試薬の系列的希釈物を使用した。次い
で、ＰＢＳ中の既知活性及び濃度の２０ミクロリツトル
の125Ｉ−ＥＧＦを各くぼみに加えた。(試薬の添加は所
定の順序で行なうことが重要である)。くぼみにふたを
して３７℃において約１−1／4〜２−1／2時間温置し
た。 【００３６】各くぼみ中の反応混合物を吸引して液体を
捨て、各くぼみをＰＢＳで２回洗い且つ洗液を捨てた。
１００ミクロリツトルの０．１Ｎ ＮaＯＨ、１重量パー
セントのドデシル硫酸ナトリウムを各くぼみに加えた。
くぼみを３７℃で１０分間温置したのち、試料を個々に
ガンマ線計数瓶に移した。試料を含有する瓶をガンマ線
計数器中に置き、ガンマ線量を１分間計数した。あるい
は、取り除くことができるくぼみを有するマルチざらを
使用することもでき、その場合には、洗浄段階後に、全
くぼみを取り出して、計数のためにガンマ線計数器中に
入れた。 【００３７】新しく調製した既知のＥＧＦ標準の系列的
な希釈物からの計数値を、対数−対数グラフ上に、１分
当りの計数をＹ軸とし、濃度をＸ軸として、ＥＧＦ濃度
の関数としてプロツトした。１分当りの計数は既知表皮
生長因子の濃度に逆比例する。既知の希釈度における未
知試料に対して得た曲線を新しく調製した標準に対する
曲線と比較することによって、各未知試料中の活性ＥＧ
Ｆの濃度(ミクログラム／ミクロリツトルとして)を決定
した。二回の反復と系列的な希釈によって得た値の平均
をとることによって精度を向上させた。 【００３８】 【実施例】実施例１安定性試験 下記の出所から医薬品級の重合体を入手した: ポリ(ビニルアルコール)−ゲルバトール(Gelvatol：商
標）４０／２０−モンサント(“ＰＶＡ") メチルセルロース−メトセル(Methocel：商標）Ａ４Ｍ
−ダウ(“ＭＣ") ヒドロキシプロピルメチルセルロース−メトセル(Metho
cel：商標)Ｅ４Ｍ−ダウ(“ＨＰＭＣ") ポリ(ビニルピロリドン)−プラスドン(Plasdone：商
標）Ｃ１５−ＧＡＦ(“ＰＶＰ") 眼用の処方物において一般に用いられているものと同様
な粘度を与えるように４重合体溶液を調製した。これら
の溶液は細菌の生長を抑制するための０．０１重量％の
チメロサール及び等張とするための０．９重量％のＮa
Ｃlをも含有した。溶液を滅菌するために０．２ミクロ
ンのポリスルホンフイルターを用いて濾過した。濾過し
た溶液を無菌のガラス瓶中で保存した。ベル、ＷＯ８５
／００３６９に記すようにして製造した表皮生長因子を
各瓶中に加えて１２ミクログラム／mlの溶液を与えた。
２対照溶液をも用いた。その一つは純蒸留水中に表皮生
長因子を含有し、他方はチメロサールとＮaＣlのみを含
有する蒸留水中に表皮生長因子を含有していた。第１表
は４重合体溶液の濃度と２５℃における固有粘度を示
す。固有粘度は希薄溶液の粘度を規定するために用い、
通常はウベローデ粘度計中で測定する。固有粘度は重合
体の分子量と溶剤に依存する。 【００３９】第１表 重合体 濃度、重量％ 固有粘度、dl/gm ＰＶＡ １.４ ０.２４ ＭＣ ０.２５ ６.８６ ＨＰＭＣ ０.２５ ６.２０ ＰＶＰ １.４ ０.１６ ６溶液の表皮生長因子活性を、調製したばかり、及び調
製の６,２１,４８日後の溶液に対して、前記の受容器結
合検定法によって測定した。溶液は試験の間に瓶中で３
７℃において保存した。 【００４０】下記第２表は、調製したばかり及びその後
６,２１,４８日の間隔において、６溶液に対する活性
(１ミリリツトル当りの活性表皮生長因子のミリグラム
数として表わす)及び４８日後に残留する当初の活性の
百分率を示す。 【００４１】 【表１】いくつかの重合体は、不自然に高い測定ＥＧＦ濃度値を
生じた。それ故、異なる重合体間で濃度値を比較すべき
ではない。濃度値を各重合体それぞれに対して０日と４
８日の間で比較しなければならない。上表の結果から明
らかなように、２種のセルロース誘導体を含有する水性
の表皮生長因子溶液は、４８日の保存後に、それらの生
物学的活性を全く失なわない(実験誤差内で)のに対し
て、その他のものは同じ期間後に、それらの生物学的活
性のほぼ半分を失なった。 【００４２】参考例２霊長目における眼用ＥＧＦ処方剤の評価 この実施例は霊長目の角膜の表皮再生の促進に対するヒ
トＥＧＦの効果を実証する。使用した試験処方剤は組換
え法によって製造したヒトＥＧＦ(チロン社、カリホル
ニア州、エマービル)を１００ミクログラム／mlの濃度
で含有していた。使用した処方剤は、防腐剤としてクロ
ロブタノール(クロロブタノール８Ａ)を用い、以下の処
方によりpＨ５．５で調製した:成分 ％(Ｗ／Ｖ) ＮaＣl ０.４６ クロロブタノール ０.５０ くえん酸 ０.２６ くえん酸Ｎa・Ｈ2Ｏ ０.５７ マンニトール １.０ ＨＰＭＣ ０.２５ 水 １００ 体重５〜７kgの３匹の成熟しためすのサル、マカカ フ
アシクラリス(Ｍacacafascicularis)、を用いた。霊長
目とヒトの角膜の解剖学上の構造はほぼ同一であり、霊
長目は上皮再生の研究に対して十分に許容できるモデル
である。 【００４３】各動物をケタミン(５mg／lb)とロンパム
(１mg／lb)で麻酔した。唾液過多を低下させるために硫
酸アトロピン(０．５mg／lb)をも用いた。眼中に開眼器
を挿入し、直径８mmのステンレス鋼の真空トレフイン(t
refine)を角膜に取り付けた。トレフインの中心をn−ヘ
プタノールで４５秒間満して表皮を除去した。次いで吸
引によってn−ヘプタノールを除いたのち、角膜を３０m
lのりん酸塩緩衝食塩水で洗った。表面を綿棒で穏やか
にぬぐうことによって表皮を眼縁までずらした。表皮の
除去をフルオレセイン染色で確認した。動物を１日に４
回、すなわち、９時、１２時、１５時及び１８時に、２
滴の溶液で処理した。左眼は対照として用い、賦形剤の
み(すなわち、ＥＧＦを除く全成分)を与えたのに対し
て、右眼はＥＧＦを含有する賦形剤を投与した。霊長目
に前記のようにして毎日麻酔をかけ、その角膜をフルオ
レセインで染色したのち、カラースライドフイルムを用
いて写真をとった。 【００４４】シグマースキヤンプログラムを用いるカラ
ースライドの拡大した投影の計算機利用面積測定によっ
て表皮再生の程度を測定して、表皮が再生した各角膜の
百分率として表わした。その結果を、対−Ｔ試験(pair
−Ｔtest)により統計的有意差について解析した。試験
の終りに霊長目を人手により安楽死させて、角膜を通常
のように組織学的に処理した。 【００４５】拡大したカラースライドの計算機利用面積
測定の結果を第３表に示す。同表から明らかなように、
処方剤は障害の２４時間後に表皮再生の面積の増大を与
えた。ワンテイルド対−Ｔ試験(one−tailed pair−Ｔ
test)を用いる２４時間の結果の統計的解析は０.１０＞
p＞０.０５の小さなp−値を示した。Ｎo．１１３１６の
霊長目は４８〜７２時間に表皮再生面積の僅かな逆転を
示したが、それは続く２４時間の間に刺し傷程度まで回
復した。 【００４６】ＥＧＦ含有処方剤で処理したＮo．１１３
１４と１０６６８の霊長目動物からの角膜の組織学的評
価は、約５〜７細胞層の厚さの、厚い連続的な上皮を示
した。基底層を含む細胞は立方形で緻密であった。基底
層の上にある細胞は扁平上皮への漸進的な層形成を示し
た。 【００４７】それに対して、これらの動物からの対照角
膜は、広く間隔を置き且ついくらか平らになった基底及
びその上の細胞の貧弱な層形成を伴なう、約２〜３細胞
の厚さの、きわめて薄い上皮を有していた。Ｎo．１１
３１６の動物からの両角膜の外観はＮo．１１３１４と
１０６６８の動物の対照角膜と類似していた。 【００４８】かくして、ＥＧＦ含有処方剤による角膜上
皮損傷の処理は、賦形剤と比較して、上皮再生の初期速
度を増大させることは明白である。さらに、再生した上
皮の組織学的外観はＥＧＦで処理した角膜のほうがすぐ
れていた。すなわち、ＥＧＦ処方剤は、この霊長目動物
モデルにおいて上皮再生の速度と質の両方を改善した。 【００４９】 【表２】 参考例３ 実施例２に記したクロロブタノール８Ａ処方剤に加え
て、他の２処方剤をも調製した。処方剤６は７．０のp
Ｈで調製し、防腐剤としてチメロサールを含有した。 【００５０】 処方剤７はpＨ＝６．６５で調製し、防腐剤としてソル
ビン酸を含有した。 【００５１】 これらの３種の異なる処方剤の安定性を２９２日の期間
にわたって異なる４温度において測定した。結果を第４
表に示す。 【００５２】 【表３】実施例４ ヒトの母乳処方物は、組換えによって製造したヒトＥＤ
ＴＡを混入して調製することができる。このような処方
物は液体として又は乾燥粉末形態で調製することができ
る。液状の場合には、本発明の水溶性多糖安定剤の混入
によって生物学的活性の低下に対してＥＧＦを安定化す
ることが望ましい。安定剤は母乳処方物の保存寿命を延
長する。 【００５３】処方物は、牛乳又は母乳代用物中に一般的
に混入している何らかの栄養成分を含有している。この
ような成分は、栄養量の蛋白質、炭水化物及び脂肪を含
有して、必須アミノ酸やカロリーを乳児に与える。蛋白
質はヒトの栄養に対して必須の２０のアミノ酸の全部を
提供することが可能でなければならない。蛋白質は牛
乳、たとえばカゼインから、又は、動物蛋白質を含有し
ない処方物が望ましい場合には、大豆から、誘導するこ
とができる。炭水化物は、ラクトース、又は、ラクトー
ス非含有製品が望ましい場合には、その他の適当な炭水
化物、たとえばスクロース又はフルクトース、を使用す
ることができる。 【００５４】処方物は、栄養量の下記のビタミン類を提
供するための化合物をも含有することができる:単独又
は組合わせとしての、Ａ,Ｄ,Ｋ,Ｅ,Ｃ,Ｂ1,Ｂ2,Ｂ6,Ｂ
12,ナイアシン、葉酸、パントテン酸、ビオチン、コリ
ン及びイノシトール。 【００５５】加うるに、処方物は、栄養量の、たとえ
ば、カルシウム、りん、マグネシウム、鉄、よう素、亜
鉛、銅、マンガン、ナトリウム、カリウム又は塩化物の
ような無機物を、単独で又は組合わせとして、提供する
化合物を含有することができる。 【００５６】本発明を、いくつかの好適実施形態及び実
施例に関してここに説明した。しかしながら、この分野
の専門家には明白な変形は明白であると思われるから、
本発明は特許請求の範囲による制限以外は、それらに限
定すべきものと考えるべきではない。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７ Ａ６１Ｋ 31/00 ６２７Ａ
47/38 47/38 Ｊ
Ａ６１Ｌ 15/44 Ａ６１Ｌ 17/00
17/00 15/03
(58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名)
A61K 38/27
A23C 9/00
A61K 9/06
A61K 47/38
A61L 15/44
A61L 17/00
ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．ヒトの有糸分裂促進活性を有するポリペプチド生長
因子及び生物学的活性の低下に対して該生長因子を安定
化するために十分な量の水溶性多糖を含有し、生長因子
が表皮生長因子、形質転換生長因子−アルフア、形質転
換生長因子−ベータ、塩基性線維芽細胞生長因子、酸性
線維芽細胞生長因子、アンギオゲニン、神経繊維生長因
子、インシユリン類似生長因子、血小板誘導生長因子又
はそれらの混合物であるの水性組成物を含む、縫合糸、
吸収性ガーゼ手当用品及び母乳代用物からなる群より選
ばれる医療用品。 ２．水溶性多糖類が水溶性セルロース誘導体である特許
請求の範囲第１項記載の医療用品。 ３．水溶性セルロース誘導体がヒドロキシプロピルセル
ロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース又はそれらの２種以
上の混合物である特許請求の範囲第１項記載の医療用
品。 ４．縫合糸である特許請求の範囲第１〜３項のいずれか
に記載の医療用品。 ５．吸収性ガーゼ手当用品である特許請求の範囲第１〜
３項のいずれかに記載の医療用品。 ６．母乳代用物である特許請求の範囲第１〜３項のいず
れかに記載の医療用品。 ７．生長因子が組換えヒトの表皮生長因子であり、かつ
ヒトの栄養供給のために必須のアミノ酸を提供すること
ができる栄養供給量の蛋白質をさらに含有する特許請求
の範囲第６項記載の医療用品。 ８．蛋白質が牛乳に由来するものである特許請求の範囲
第７項記載の医療用品。 ９．蛋白質が大豆に由来するものである特許請求の範囲
第７項記載の医療用品。 １０．栄養供給量の炭水化物をさらに包含する特許請求
の範囲第７項記載の医療用品。
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