JP2787131B2 - 水性懸濁液剤 - Google Patents
水性懸濁液剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、糖尿病に起因する白内
障、角膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有
用な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェ
ニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの安定な水性懸濁
液剤に関する。
障、角膜障害や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療に有
用な５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェ
ニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの安定な水性懸濁
液剤に関する。
【０００２】
【従来技術】本発明の水性懸濁液剤の主成分である５−
（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チ
アゾリジン−２，４−ジオン（以下単にＣＴ−１１２と
いうこともある。）はアルドース還元酵素阻害作用を有
する公知化合物であって、人を含む哺乳動物の糖尿病に
起因する白内障、神経疾患および網膜症などの慢性症状
の予防・治療効果を有すること（特開昭５７−２８０７
５）、および虹彩・毛様体疾患の治療効果を有すること
（特開昭６１−４３１１４）が知られている。また上記
疾患の治療・予防のために用いられるＣＴ−１１２の微
細結晶の水性懸濁液剤も知られており、ＰＣＴ ＷＯ９
２／１７１７４には、水溶液高分子化合物およびＣＴ−
１１２の微細結晶を含む水性懸濁液剤が記載されてい
る。その具体例として、（１）ＣＴ−１１２，ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース，濃グリセリン，酢酸ナト
リウム，パラオキシ安息香酸メチル、水酸化ナトリウ
ム，塩酸および精製水からなる水性液剤、（２）ＣＴ−
１１２，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビ
ニルアルコール，マンニット，塩化ベンザルコニウム，
リン酸および精製水からなる水性液剤、および（３）Ｃ
Ｔ−１１２，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，濃
グリセリン，酢酸ナトリウム，エデト酸ナトリウム，水
酸化ナトリウム，塩酸および精製水からなる水性液剤が
記載されている。しかしながら、これらの処方は薬剤の
腐敗防止および人に実際に適用した場合における薬剤使
用時の刺激感，異物感等の点で十分満足できるものでは
ない。
（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チ
アゾリジン−２，４−ジオン（以下単にＣＴ−１１２と
いうこともある。）はアルドース還元酵素阻害作用を有
する公知化合物であって、人を含む哺乳動物の糖尿病に
起因する白内障、神経疾患および網膜症などの慢性症状
の予防・治療効果を有すること（特開昭５７−２８０７
５）、および虹彩・毛様体疾患の治療効果を有すること
（特開昭６１−４３１１４）が知られている。また上記
疾患の治療・予防のために用いられるＣＴ−１１２の微
細結晶の水性懸濁液剤も知られており、ＰＣＴ ＷＯ９
２／１７１７４には、水溶液高分子化合物およびＣＴ−
１１２の微細結晶を含む水性懸濁液剤が記載されてい
る。その具体例として、（１）ＣＴ−１１２，ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース，濃グリセリン，酢酸ナト
リウム，パラオキシ安息香酸メチル、水酸化ナトリウ
ム，塩酸および精製水からなる水性液剤、（２）ＣＴ−
１１２，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，ポリビ
ニルアルコール，マンニット，塩化ベンザルコニウム，
リン酸および精製水からなる水性液剤、および（３）Ｃ
Ｔ−１１２，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，濃
グリセリン，酢酸ナトリウム，エデト酸ナトリウム，水
酸化ナトリウム，塩酸および精製水からなる水性液剤が
記載されている。しかしながら、これらの処方は薬剤の
腐敗防止および人に実際に適用した場合における薬剤使
用時の刺激感，異物感等の点で十分満足できるものでは
ない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】このような現状にあっ
て、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、
緩衝剤，等張化剤に特定の防腐剤を組み合わせることに
より意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が
得られることを見いだした。
て、本発明者等は上記の欠点を克服すべく種々検討し、
緩衝剤，等張化剤に特定の防腐剤を組み合わせることに
より意外にも上記の諸欠点のない安定な水性懸濁液剤が
得られることを見いだした。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、 １．水溶性高分子化合物，クロロブタノールおよび
塩化ベンザルコニウムおよび／またはパラオキシ安息
香酸エステルを含有してなる微細な５−（３−エトキシ
−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−
２，４−ジオンの水性懸濁液剤である。本発明の水性懸
濁液剤の薬効成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−
ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオ
ン（ＣＴ−１１２）は特開昭５７−２８０７５記載の方
法またはそれに準じて製造することができる。本発明に
おいて、水性懸濁液剤の調製に用いるＣＴ−１１２は遊
離の化合物でもよいが、たとえばナトリウム塩，カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩でもよい。ＣＴ−１１２の微
細な結晶は、たとえばＰＣＴ ＷＯ９２／１７１７４に
記載された方法によって製造することができ、たとえ
ば、水溶性高分子化合物およびＣＴ−１１２を溶解した
ｐＨ８以上の水溶液を調製し、これに酸を加えてｐＨを
７以下に調整することによって製造することができる。
この方法によれば粒子径が１０μｍ以下の微細な結晶を
得ることができる。本発明の水性懸濁液剤中のＣＴ−１
１２の濃度は、０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．０５〜１．０ｗ／ｖ％である。本発明で用いられる
水溶性高分子化合物としては、たとえばポリビニルアル
コール（ＰＶＡ），ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），メ
チルセルロース（ＭＣ），ヒドロキシエチルセルロース
（ＨＥＣ），ポリエチレングリコール，カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）などが挙げら
れる。中でもＨＰＭＣが最も好ましい。水溶性高分子化
合物は必要と目的に応じてその２種以上を適宜組み合わ
せて用いてもよい。
塩化ベンザルコニウムおよび／またはパラオキシ安息
香酸エステルを含有してなる微細な５−（３−エトキシ
−４−ｎ−ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−
２，４−ジオンの水性懸濁液剤である。本発明の水性懸
濁液剤の薬効成分である５−（３−エトキシ−４−ｎ−
ペンチルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオ
ン（ＣＴ−１１２）は特開昭５７−２８０７５記載の方
法またはそれに準じて製造することができる。本発明に
おいて、水性懸濁液剤の調製に用いるＣＴ−１１２は遊
離の化合物でもよいが、たとえばナトリウム塩，カリウ
ム塩などのアルカリ金属塩でもよい。ＣＴ−１１２の微
細な結晶は、たとえばＰＣＴ ＷＯ９２／１７１７４に
記載された方法によって製造することができ、たとえ
ば、水溶性高分子化合物およびＣＴ−１１２を溶解した
ｐＨ８以上の水溶液を調製し、これに酸を加えてｐＨを
７以下に調整することによって製造することができる。
この方法によれば粒子径が１０μｍ以下の微細な結晶を
得ることができる。本発明の水性懸濁液剤中のＣＴ−１
１２の濃度は、０．０１〜５．０ｗ／ｖ％、好ましくは
０．０５〜１．０ｗ／ｖ％である。本発明で用いられる
水溶性高分子化合物としては、たとえばポリビニルアル
コール（ＰＶＡ），ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ），メ
チルセルロース（ＭＣ），ヒドロキシエチルセルロース
（ＨＥＣ），ポリエチレングリコール，カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム（ＣＭＣ−Ｎａ）などが挙げら
れる。中でもＨＰＭＣが最も好ましい。水溶性高分子化
合物は必要と目的に応じてその２種以上を適宜組み合わ
せて用いてもよい。
【０００５】本発明の水性懸濁液剤中の水溶性高分子化
合物の濃度は、通常０．００１〜５．０ｗ／ｖ％、好ま
しくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％である。本発明の水性
懸濁液剤においては、防腐剤として、防腐第一成分およ
び第二成分の双方が用いられる。防腐第一成分としては
クロロブタノールが、防腐第二成分としては塩化ベンザ
ルコニウムおよびパラオキシ安息香酸エステルの１種ま
たは２種が用いられる。パラオキシ安息香酸エステルと
しては、たとえばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピル，パラ
オキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸の低級
アルキルエステルが挙げられる。防腐第二成分としては
パラオキシ安息香酸エステルが好ましい。本発明の水性
懸濁液剤中の防腐第一成分であるクロロブタノールの濃
度は、通常０．０１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．
１〜０．５ｗ／ｖ％である。本発明の水性懸濁液剤中の
防腐第二成分である塩化ベンザルコニウムおよび／また
はパラオキシ安息香酸エステルの濃度は、通常０．００
０５〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．０
５ｗ／ｖ％である。
合物の濃度は、通常０．００１〜５．０ｗ／ｖ％、好ま
しくは０．０２〜１．０ｗ／ｖ％である。本発明の水性
懸濁液剤においては、防腐剤として、防腐第一成分およ
び第二成分の双方が用いられる。防腐第一成分としては
クロロブタノールが、防腐第二成分としては塩化ベンザ
ルコニウムおよびパラオキシ安息香酸エステルの１種ま
たは２種が用いられる。パラオキシ安息香酸エステルと
しては、たとえばパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル，パラオキシ安息香酸プロピル，パラ
オキシ安息香酸ブチルなどのパラオキシ安息香酸の低級
アルキルエステルが挙げられる。防腐第二成分としては
パラオキシ安息香酸エステルが好ましい。本発明の水性
懸濁液剤中の防腐第一成分であるクロロブタノールの濃
度は、通常０．０１〜１．０ｗ／ｖ％、好ましくは０．
１〜０．５ｗ／ｖ％である。本発明の水性懸濁液剤中の
防腐第二成分である塩化ベンザルコニウムおよび／また
はパラオキシ安息香酸エステルの濃度は、通常０．００
０５〜０．１ｗ／ｖ％、好ましくは０．００１〜０．０
５ｗ／ｖ％である。
【０００６】つぎに本発明の水性懸濁液剤の製造法につ
いて述べる。まず、ＣＴ−１１２および水溶性高分子化
合物を水に混合または溶解したｐＨ８以上の水溶液を調
製する。この場合双方を水に加えついでｐＨを調整して
もよく、いずれか一方を水に加えｐＨを調整した後他方
を添加溶解してもよく、また予めｐＨを調整した水溶液
にＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を溶解しても
よい。ＣＴ−１１２と水溶性高分子化合物の水への添加
は同時でも別々でもよくいずれが先であってもよい。こ
の溶解過程はＣＴ−１１２の分解を防止するためできる
だけ迅速に行なうのが好ましい。また、水溶性高分子化
合物は、予め水に溶解しておいたものを用いてもよく、
このようにすることにより溶解時間を短縮することがで
きる。水溶液のｐＨは８以上、好ましくは１０〜１３で
ある。ｐＨが高すぎるとＣＴ−１１２の分解が起こり好
ましくない。またｐＨが８未満のアルカリ性ではＣＴ−
１１２を溶解するのに時間がかかり好ましくない。この
場合のＣＴ−１１２の濃度は通常０．５ｗ／ｖ％以上、
好ましくは１〜５ｗ／ｖ％、水溶性高分子化合物の濃度
は通常０．０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜
５．０ｗ／ｖ％に調製するのがよい。ｐＨの調整はアル
カリ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物
としてはたとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムな
どの塩基の他、たとえば硼砂，炭酸ナトリウム，リン酸
三ナトリウム，クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けて
アルカリ性を呈する塩が挙げられる。次に、このように
して得られた水溶液を撹拌しながらこれに酸を徐々に滴
下して溶液のｐＨを７以下好ましくは４〜６程度に調整
し、ＣＴ−１１２の結晶を析出させて水性懸濁液を得
る。なお、撹拌はＣＴ−１１２の取り込みを避けるため
極力発泡しないように行うのがよい。酸としてはたとえ
ば塩酸，硫酸，酢酸，リン酸などの酸の他、たとえばリ
ン酸二水素ナトリウム，クエン酸二水素ナトリウムな
ど、水に溶けて酸性を呈するものが挙げられる。このよ
うにして粒子径が均一的に１０μｍ以下のＣＴ−１１２
の微細な結晶の水性懸濁液を得ることができる。これに
防腐剤としてクロロブタノールと塩化ベンザルコニウム
および／またはパラオキシ安息香酸エステルまた必要に
より水を加えて各成分の割合を所定の濃度に調整するこ
とにより本発明の水性懸濁液剤とすることができる。
いて述べる。まず、ＣＴ−１１２および水溶性高分子化
合物を水に混合または溶解したｐＨ８以上の水溶液を調
製する。この場合双方を水に加えついでｐＨを調整して
もよく、いずれか一方を水に加えｐＨを調整した後他方
を添加溶解してもよく、また予めｐＨを調整した水溶液
にＣＴ−１１２および水溶性高分子化合物を溶解しても
よい。ＣＴ−１１２と水溶性高分子化合物の水への添加
は同時でも別々でもよくいずれが先であってもよい。こ
の溶解過程はＣＴ−１１２の分解を防止するためできる
だけ迅速に行なうのが好ましい。また、水溶性高分子化
合物は、予め水に溶解しておいたものを用いてもよく、
このようにすることにより溶解時間を短縮することがで
きる。水溶液のｐＨは８以上、好ましくは１０〜１３で
ある。ｐＨが高すぎるとＣＴ−１１２の分解が起こり好
ましくない。またｐＨが８未満のアルカリ性ではＣＴ−
１１２を溶解するのに時間がかかり好ましくない。この
場合のＣＴ−１１２の濃度は通常０．５ｗ／ｖ％以上、
好ましくは１〜５ｗ／ｖ％、水溶性高分子化合物の濃度
は通常０．０１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは０．０２〜
５．０ｗ／ｖ％に調製するのがよい。ｐＨの調整はアル
カリ化合物の添加によって行われる。該アルカリ化合物
としてはたとえば水酸化ナトリウム，水酸化カリウムな
どの塩基の他、たとえば硼砂，炭酸ナトリウム，リン酸
三ナトリウム，クエン酸三ナトリウムなど、水に溶けて
アルカリ性を呈する塩が挙げられる。次に、このように
して得られた水溶液を撹拌しながらこれに酸を徐々に滴
下して溶液のｐＨを７以下好ましくは４〜６程度に調整
し、ＣＴ−１１２の結晶を析出させて水性懸濁液を得
る。なお、撹拌はＣＴ−１１２の取り込みを避けるため
極力発泡しないように行うのがよい。酸としてはたとえ
ば塩酸，硫酸，酢酸，リン酸などの酸の他、たとえばリ
ン酸二水素ナトリウム，クエン酸二水素ナトリウムな
ど、水に溶けて酸性を呈するものが挙げられる。このよ
うにして粒子径が均一的に１０μｍ以下のＣＴ−１１２
の微細な結晶の水性懸濁液を得ることができる。これに
防腐剤としてクロロブタノールと塩化ベンザルコニウム
および／またはパラオキシ安息香酸エステルまた必要に
より水を加えて各成分の割合を所定の濃度に調整するこ
とにより本発明の水性懸濁液剤とすることができる。
【０００７】本発明の水性懸濁液剤には、さらに場合に
よっては本発明の目的を損なわないかぎり、ＣＴ−１１
２に加えて同種または異なった薬効成分を含有させても
よく、必要により他の添加剤を配合してたとえば点眼剤
に供することができる。点眼剤にする場合、上記成分の
他、従来の点眼剤に通常配合される添加剤、たとえば緩
衝剤（リン酸塩、酢酸塩、ホウ酸、クエン酸塩等）、等
張化剤（塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン
等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム等）、ｐＨ調節剤（塩酸、酢酸、水酸化ナトリウ
ム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０等）を適宜添
加してもよい。等張化剤としてはグリセリンが好まし
い。それらは１種または２種以上を適宜組み合わせて用
いられる。以下に実施例および実験例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにするが、
これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範
囲が限定されるものではない。
よっては本発明の目的を損なわないかぎり、ＣＴ−１１
２に加えて同種または異なった薬効成分を含有させても
よく、必要により他の添加剤を配合してたとえば点眼剤
に供することができる。点眼剤にする場合、上記成分の
他、従来の点眼剤に通常配合される添加剤、たとえば緩
衝剤（リン酸塩、酢酸塩、ホウ酸、クエン酸塩等）、等
張化剤（塩化ナトリウム、ソルビトール、グリセリン
等）、キレート剤（エデト酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム等）、ｐＨ調節剤（塩酸、酢酸、水酸化ナトリウ
ム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０等）を適宜添
加してもよい。等張化剤としてはグリセリンが好まし
い。それらは１種または２種以上を適宜組み合わせて用
いられる。以下に実施例および実験例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明し、本発明の効果を明らかにするが、
これらは単なる例示であって、これらにより本発明の範
囲が限定されるものではない。
【０００８】
【実施例】実施例１ 約２００ｍｌの滅菌精製水に水酸化ナトリウム（１．４
ｇ）、酢酸ナトリウム（２ｇ）を完全に溶解し、これに
ＣＴ−１１２（１０ｇ）を加えて完全に溶解した。この
液にＨＰＭＣ（２ｇ）を溶解した液２００ｍｌを加えて
濾過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７であった。
この液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の塩酸を徐々
に滴下してｐＨ５．５に調整した。この液に、別途調製
した濃グリセリン（８８ｇ）、パラオキシ安息香酸メチ
ル（１ｇ）、ＨＰＭＣ（２ｇ）、クロロブタノール（１
２ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．８ｇ）および酢酸ナ
トリウム（２ｇ）を溶解し、濾過滅菌した水溶液２５０
０ｍｌを加え、ｐＨを５．５に調製し、滅菌精製水を加
えて全量４０００ｍｌとした。
ｇ）、酢酸ナトリウム（２ｇ）を完全に溶解し、これに
ＣＴ−１１２（１０ｇ）を加えて完全に溶解した。この
液にＨＰＭＣ（２ｇ）を溶解した液２００ｍｌを加えて
濾過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７であった。
この液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の塩酸を徐々
に滴下してｐＨ５．５に調整した。この液に、別途調製
した濃グリセリン（８８ｇ）、パラオキシ安息香酸メチ
ル（１ｇ）、ＨＰＭＣ（２ｇ）、クロロブタノール（１
２ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．８ｇ）および酢酸ナ
トリウム（２ｇ）を溶解し、濾過滅菌した水溶液２５０
０ｍｌを加え、ｐＨを５．５に調製し、滅菌精製水を加
えて全量４０００ｍｌとした。
【０００９】実施例２ 約１０ｍｌの滅菌精製水に水酸化ナトリウム（０．０７
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を完全に溶解し、こ
れにＣＴ−１１２（０．５ｇ）を加えて完全に溶解し
た。この液にＨＰＭＣ（０．１ｇ）を溶解した液１０ｍ
ｌを加えて濾過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７
であった。この液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の
塩酸を徐々に滴下してｐＨ５．５に調整した。この液
に、別途調製した濃グリセリン（１２．５ｇ）、パラオ
キシ安息香酸メチル（０．１２５ｇ）、ＨＰＭＣ（０．
４ｇ）、クロロブタノール（１．５ｇ）、エデト酸ナト
リウム（０．１ｇ）および酢酸ナトリウム（０．４ｇ）
を溶解し、濾過滅菌した水溶液３５０ｍｌを加え、ｐＨ
を５．５に調製し、滅菌精製水を加えて全量５００ｍｌ
とした。
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を完全に溶解し、こ
れにＣＴ−１１２（０．５ｇ）を加えて完全に溶解し
た。この液にＨＰＭＣ（０．１ｇ）を溶解した液１０ｍ
ｌを加えて濾過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７
であった。この液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の
塩酸を徐々に滴下してｐＨ５．５に調整した。この液
に、別途調製した濃グリセリン（１２．５ｇ）、パラオ
キシ安息香酸メチル（０．１２５ｇ）、ＨＰＭＣ（０．
４ｇ）、クロロブタノール（１．５ｇ）、エデト酸ナト
リウム（０．１ｇ）および酢酸ナトリウム（０．４ｇ）
を溶解し、濾過滅菌した水溶液３５０ｍｌを加え、ｐＨ
を５．５に調製し、滅菌精製水を加えて全量５００ｍｌ
とした。
【００１０】実施例３ 約１００ｍｌの滅菌精製水に水酸化ナトリウム（０．７
ｇ）、酢酸ナトリウム（１ｇ）を完全に溶解し、これに
ＣＴ−１１２（５ｇ）を加えて完全に溶解した。この液
にＨＰＭＣ（１ｇ）を溶解した液２００ｍｌを加えて濾
過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７であった。こ
の液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の塩酸を徐々に
滴下してｐＨ５．５に調整した。この液に、別途調製し
た濃グリセリン（１２５ｇ）、塩化ベンザルコニウム
（０．２５ｇ）、ＨＰＭＣ（４ｇ）、クロロブタノール
（１５ｇ）、エデト酸ナトリウム（１ｇ）および酢酸ナ
トリウム（４ｇ）を溶解し、濾過滅菌した水溶液３５０
０ｍｌを加え、ｐＨを５．５に調製し、滅菌精製水を加
えて全量５０００ｍｌとした。
ｇ）、酢酸ナトリウム（１ｇ）を完全に溶解し、これに
ＣＴ−１１２（５ｇ）を加えて完全に溶解した。この液
にＨＰＭＣ（１ｇ）を溶解した液２００ｍｌを加えて濾
過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７であった。こ
の液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の塩酸を徐々に
滴下してｐＨ５．５に調整した。この液に、別途調製し
た濃グリセリン（１２５ｇ）、塩化ベンザルコニウム
（０．２５ｇ）、ＨＰＭＣ（４ｇ）、クロロブタノール
（１５ｇ）、エデト酸ナトリウム（１ｇ）および酢酸ナ
トリウム（４ｇ）を溶解し、濾過滅菌した水溶液３５０
０ｍｌを加え、ｐＨを５．５に調製し、滅菌精製水を加
えて全量５０００ｍｌとした。
【００１１】実施例４ 約１０ｍｌの滅菌精製水に水酸化ナトリウム（０．０７
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を完全に溶解し、こ
れにＣＴ−１１２（０．５ｇ）を加えて完全に溶解し
た。この液にＰＶＡ（０．０５ｇ）を溶解した液１０ｍ
ｌを加えて濾過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７
であった。この液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の
塩酸を徐々に滴下してｐＨ５．５に調整した。この液
に、別途調製した濃グリセリン（１１ｇ）、パラオキシ
安息香酸メチル（０．０５ｇ）、クロロブタノール
（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．０４ｇ）およ
び酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を溶解し、濾過滅菌した
水溶液２５０ｍｌを加え、ｐＨを５．５に調製し、滅菌
精製水を加えて全量５００ｍｌとした。
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を完全に溶解し、こ
れにＣＴ−１１２（０．５ｇ）を加えて完全に溶解し
た。この液にＰＶＡ（０．０５ｇ）を溶解した液１０ｍ
ｌを加えて濾過滅菌を行った。この液のｐＨは１１．７
であった。この液に撹拌しながら滅菌した０．５規定の
塩酸を徐々に滴下してｐＨ５．５に調整した。この液
に、別途調製した濃グリセリン（１１ｇ）、パラオキシ
安息香酸メチル（０．０５ｇ）、クロロブタノール
（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．０４ｇ）およ
び酢酸ナトリウム（０．１ｇ）を溶解し、濾過滅菌した
水溶液２５０ｍｌを加え、ｐＨを５．５に調製し、滅菌
精製水を加えて全量５００ｍｌとした。
【００１２】実施例５ 約２０ｍｌの滅菌精製水に水酸化ナトリウム（０．１４
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２ｇ）を完全に溶解し、こ
れにＣＴ−１１２（１ｇ）を加えて完全に溶解した。こ
の液にＨＰＭＣ（０．２ｇ）、ＨＥＣ（０．０５ｇ）を
溶解した液２０ｍｌを加えて濾過滅菌を行った。この液
のｐＨは１１．７であった。この液に撹拌しながら滅菌
した０．５規定の塩酸を徐々に滴下してｐＨ４．０に調
整した。この液に、別途調製した塩化ナトリウム（３
ｇ）、塩化ベンザルコニウム（０．０２ｇ）、クロロブ
タノール（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．０８
ｇ）および酢酸ナトリウム（０．２ｇ）を溶解し、濾過
滅菌した水溶液２５０ｍｌを加え、ｐＨを４．０に調製
し、滅菌精製水を加えて全量４００ｍｌとした。
ｇ）、酢酸ナトリウム（０．２ｇ）を完全に溶解し、こ
れにＣＴ−１１２（１ｇ）を加えて完全に溶解した。こ
の液にＨＰＭＣ（０．２ｇ）、ＨＥＣ（０．０５ｇ）を
溶解した液２０ｍｌを加えて濾過滅菌を行った。この液
のｐＨは１１．７であった。この液に撹拌しながら滅菌
した０．５規定の塩酸を徐々に滴下してｐＨ４．０に調
整した。この液に、別途調製した塩化ナトリウム（３
ｇ）、塩化ベンザルコニウム（０．０２ｇ）、クロロブ
タノール（０．６ｇ）、エデト酸ナトリウム（０．０８
ｇ）および酢酸ナトリウム（０．２ｇ）を溶解し、濾過
滅菌した水溶液２５０ｍｌを加え、ｐＨを４．０に調製
し、滅菌精製水を加えて全量４００ｍｌとした。
【００１３】
【実験例】実施例１、２、３の各水性懸濁液剤をそれぞ
れヒト（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）に点眼した場合の刺激性
および異物感を検討した。対照はクロロブタノールを含
有しない以外は実施例１と同一処方となる水性懸濁液剤
を使用した。その結果を表１に示す。
れヒト（Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ）に点眼した場合の刺激性
および異物感を検討した。対照はクロロブタノールを含
有しない以外は実施例１と同一処方となる水性懸濁液剤
を使用した。その結果を表１に示す。
【表１】
【００１４】対照を点眼した場合、刺激性および異物感
に個体差が見られたが、実施例１、２および３の水性懸
濁液剤を点眼した場合、ほとんどのヒトが刺激性および
異物感を認めなかった。このことは、点眼剤の点眼時に
おける刺激性等は、ヒトにおいては使用感等の主観的要
素も加味されるため個体差が出現するものと考えられ、
クロロブタノールをＣＴ−１１２の水性懸濁液剤に配合
することにより、刺激性および異物感を消失できること
が分かった。
に個体差が見られたが、実施例１、２および３の水性懸
濁液剤を点眼した場合、ほとんどのヒトが刺激性および
異物感を認めなかった。このことは、点眼剤の点眼時に
おける刺激性等は、ヒトにおいては使用感等の主観的要
素も加味されるため個体差が出現するものと考えられ、
クロロブタノールをＣＴ−１１２の水性懸濁液剤に配合
することにより、刺激性および異物感を消失できること
が分かった。
【００１５】
【発明の効果】本発明の水性懸濁液剤は、水性懸濁液剤
中におけるＣＴ−１１２が粒子径１０μｍ以下の粒子と
して均一に分散しており、長期間安定で異物感がなく、
しかも点眼剤として投与する際無痛である。したがっ
て、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病に起因する白内
障、網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため
有利に使用することができる。
中におけるＣＴ−１１２が粒子径１０μｍ以下の粒子と
して均一に分散しており、長期間安定で異物感がなく、
しかも点眼剤として投与する際無痛である。したがっ
て、本発明の水性懸濁液剤は、糖尿病に起因する白内
障、網膜症や虹彩・毛様体疾患などの予防・治療のため
有利に使用することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲田 勝弘 兵庫県神戸市須磨区北落合１丁目３番５ 号 メゾン明谷102号 (56)参考文献 特開 平５−186348（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−121920（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/425 A61K 9/107 A61K 47/10 A61K 47/14
Claims (6)
- 【請求項１】ヒドロキシプロピルメチルセルロース，
クロロブタノールおよびパラオキシ安息香酸エステ
ルを含有してなる５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチ
ルオキシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの微
細結晶の水性懸濁点眼剤。 - 【請求項２】５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオ
キシフェニル）チアゾリジン−２，４−ジオンの微細結
晶の粒子径が１０μｍ以下である請求項１記載の水性懸
濁点眼剤。 - 【請求項３】ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよ
び５−（３−エトキシ−４−ｎ−ペンチルオキシフェニ
ル）チアゾリジン−２，４−ジオンの含有割合がそれぞ
れ０．００１〜５．０ｗ／ｖ％および０．０１〜５．０
ｗ／ｖ％である請求項１記載の水性懸濁点眼剤。 - 【請求項４】クロロブタノールの含有割合が０．０１〜
１.０ｗ／ｖ％である請求項１記載の水性懸濁点眼剤。 - 【請求項５】パラオキシ安息香酸エステルの含有割合が
０．００１〜０．０５ｗ／ｖ％である請求項１記載の水
性懸濁点眼剤。 - 【請求項６】糖尿病に起因する角膜障害の予防・治療用
の低刺激性点眼剤である請求項１記載の水性懸濁点眼
剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6176420A JP2787131B2 (ja) | 1993-07-30 | 1994-07-28 | 水性懸濁液剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5-189629 | 1993-07-30 | ||
| JP18962993 | 1993-07-30 | ||
| JP6176420A JP2787131B2 (ja) | 1993-07-30 | 1994-07-28 | 水性懸濁液剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0789857A JPH0789857A (ja) | 1995-04-04 |
| JP2787131B2 true JP2787131B2 (ja) | 1998-08-13 |
Family
ID=26497344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6176420A Expired - Fee Related JP2787131B2 (ja) | 1993-07-30 | 1994-07-28 | 水性懸濁液剤 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP2787131B2 (ja) |
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| CN1327381A (zh) * | 1999-10-20 | 2001-12-19 | 帝人株式会社 | 水性药物组合物 |
| AR026073A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-12-26 | Nycomed Gmbh | Composicion farmaceutica acuosa que contiene ciclesonida |
| JP4860475B2 (ja) * | 2003-06-13 | 2012-01-25 | アルコン，インコーポレイテッド | ２種のポリマーの相乗作用的組み合わせを含む眼科用組成物 |
| JP2005187354A (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Lion Corp | 水性外用剤組成物 |
| JP2005239681A (ja) * | 2004-02-27 | 2005-09-08 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 眼科用剤 |
| JP4969052B2 (ja) * | 2005-03-31 | 2012-07-04 | 小林製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
| US8273746B2 (en) | 2007-03-23 | 2012-09-25 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods involving aldose reductase inhibitors |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH02121920A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-05-09 | Santen Pharmaceut Co Ltd | クロモグリク酸ナトリウムの外用液剤 |
| JP2808378B2 (ja) * | 1991-03-27 | 1998-10-08 | 武田薬品工業株式会社 | 水性懸濁液剤の製造法 |
-
1994
- 1994-07-28 JP JP6176420A patent/JP2787131B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0789857A (ja) | 1995-04-04 |
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