JP2738936B2 - 被覆徐放製剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、被覆された徐放性製剤、療法的処置におけ
るこの徐放性製剤の利用、及びこの徐放性製剤の製法に
関する。

錠剤又はカプセルのような通常の経口剤形において投
与されそしてこれらの剤形の迅速な分解の結果として短
時間内で胃の中に放出される多数の活性成分は、不十分
な吸収挙動を有する。剤形の大部分は吸収能力を有する
胃腸管路の領域内、特に小腸の十二指腸及びその付近に
運ばれる。水溶性の活性成分の場合には、望ましくない
副作用を伴って十二指腸において速く吸収される危険性
が大いにある。水に低溶解性である活性成分の場合に
は、少量しか吸収されず、そして溶けなかった部分は十
分な吸収能力がほとんどない胃腸管路の領域にさらに運
ばれる。徐放性の、連続性の及び調節性の放出を有する
経口剤形は、種々の利点を有する： 1.投与回数が一般に減少され得る。

2.活性成分の有効濃度が長い期間にわたり高い治療レベ
ルで一様に維持され、そのため、投与開始における高す
ぎる初回量の結果として起こり得る望ましくないあらゆ
る副作用が減少し、そして治療効果がより起こりやすく
なる。

米国特許第3901232号明細書は、胃の中での溶解の後
に活性成分のための放出装置を遊離させるようなカプセ
ルを開示している。この放出装置は、体温で気化できる
プロペラント、例えばジエチルエーテル、ギ酸メチル、
ネオペンタン等、を含む気球形の膨張部材に取り付けら
れる。その発泡剤の気化によって、膨張部材は気体で満
たされ、胃の内容物に浮き、そして膨張部材に取り付け
られた放出装置が通常の空腹過程の間に幽門を通り胃か
ら出るのを防ぐ。活性成分は調節された方式で、例えば
放出装置のマトリックス状物質から、放出され得る。

この剤形は、医薬目的のために不適当であり又は毒性
さえ有する液体プロペラント、例えば蟻酸メチルが使用
されるため、初めから不利である。さらに、その製法
は、成分の複雑な配合のために技術的に複雑である。

独国特許出願公開（DE−Ａ）No.3527852は、胃液に浮
きそして活性成分の徐放性の放出をもたらす、比較的低
比重の相としての、脂肪含有医薬調製物を開示してい
る。

胃において吸収された後、脂肪はぜん動を抑制し、そ
のため、この配合物中の脂肪、特に飽和脂肪の割合の結
果として、胃が周期的に空になるのが遅れ、より少量の
胃内容物が先へ運ばれ、そして吸収時間がいくらか増加
する、ということが知られている。しかしながら、食物
の比較的大量の摂取が、付着性の浮揚性の脂肪含有相を
相当かき乱すので、幽門は大量のこの破壊された相が胃
から出るのを防ぐことができない。この迅速な先への輸
送の結果として、十二指腸における吸収は不十分なまま
である。

本発明の基礎となる問題は、徐放性及び調節性の放出
を有する改良された剤形を製造することである。経口投
与の場合、周期的な空胃の過程にもかかわらず、胃の中
に４時間以上、好ましくは24時間以上とどまっているべ
きであり、そして食物の次なる摂取がある場合でも、連
続放出を確実に持続するべきである。本発明に係る徐放
性製剤は、 ａ）胃液と接触して膨張するものでありそして、二酸化
炭素を生ずる物質、生理活性物質又は生理活性物質の組
み合わせを含み、そして所望により、医薬上許容される
親水性膨潤剤及びさらなる医薬上許容される添加剤を含
む、少なくとも１つの成分； ｂ）成分ａ）を取り囲みそして胃の中で膨らむことがで
き且つ胃液に対して透過性である、少なくとも１つの親
水性の膜；及び所望により ｃ）成分ａ）及び膜ｂ）を取り囲みそして胃液の作用の
下で摂取後に崩壊するカバー； を含む。

上記及び下記で使用される表現及び一般定義は、好ま
しくは本発明の記載の構成内で次のような意味を有す
る；“徐放性製剤”という表現は、従来の剤形、例えば
通常の錠剤又はカプセルと比較して遅れた活性成分の放
出をもたらし、好ましくない高い初回量を回避しなが
ら、この放出が比較的長期間にわたり連続的にそして医
薬上有効なレベルに調節されてもたらされるような剤形
を意味する。

一般に、徐放性製剤は多くの利点を有し、それは文献
中に記載されている。アール・ボイト著、Lehrbuch der
Pharmazeutischen Chemie,Verlag Chemie Weinheim、
第679頁（R.Voigt,Lehrbuch der Pharmazeutischen Che
mie,Verlag Chemie Weinheim、第679頁）を参照のこ
と。例えば、副作用がより回避されそして治療指数が増
加する。さらに、活性成分がより有効に利用され、その
ため投与すべき用量及び／又は投与回数が減少され得
る。徐放性製剤は種々の投与方法、例えば経皮的、筋内
的又は経口的投与について知られている。

本発明に係る徐放性製剤は、人間及び獣医学において
価値ある薬理学的特性を有する医薬投与系として、特定
の活性成分に対して処方最大量にて指定された指示の範
囲内で、治療的だけでなく予防的にも使用され得る。本
発明に係る徐放性製剤は、種々の投与方法に適するが、
経口投与が好ましい。しかしながら、体内の他の腔内、
例えば子宮内又は膀胱内への活性成分の投与もまた適当
である。

本発明に係る徐放性製剤において成分ａ）は、胃液と
接触して膨張し、例えばその徐放性製剤の経口投与の後
に、胃液及びその中に存在する水素イオンの作用のもと
で、それ自体が二酸化炭素を発生するような物質を含
む。膨れる膜ｂ）は、成分ａ）を取り囲み、水透過性で
あるが高度又は低度に気体不透性であるサッシェとして
形成され、このサッシェは、二酸化炭素を生ずる物質
（例えば炭酸水素ナトリウム）及び活性成分を有する、
成分ａ）を収容する。二酸化炭素の発生の結果として、
このサッシェは膨れ、そして24時間までの間、容積が増
加する。この気体の詰まった“袋”は、水相に浮くこと
ができ、そして幽門により保留される。胃の中でのそれ
の滞留時間の間に、成分ａ）中に存在する活性成分が、
好ましくは拡散により、そのサッシェの膜を通ってゆっ
くりと周囲の胃液の中へ放出される。胃液は常にその先
へ運ばれるので、活性成分は連続的にそして長い期間に
わたり十二指腸に送られ、そこで長い期間にわたり吸収
される。それ故、本発明に係る徐放性製剤は、一様の吸
収と共に活性成分の連続放出を確実にする。体の他の腔
内、例えば子宮内又は膀胱内で使用される場合、さらに
長い期間にわたる放出が達成され得る。

成分ａ）は、胃液との接触に応じて膨張し、膨れる膜
ｂ）の容量の増加をもたらす。この容量の増加は、二酸
化炭素等及び所望により親水性の膨潤剤の使用により達
成され得る。

二酸化炭素等を生ずる適当な物質は、例えば胃液又は
それらの中に存在する水素イオンの作用のもとで、二酸
化炭素又は窒素を遊離させるような固体である。二酸化
炭素等を生ずるそのような物質は、二酸化炭素又は窒素
を放出することのできるもの、例えば医薬上許容され
る、炭酸の一塩基塩又は二塩基塩、例えばアルカリ金属
の炭酸水素塩又は炭酸塩、アルカリ土類金属の炭酸塩又
は炭酸アンモニウムあるいはアジ化ナトリウムである。

そのような炭酸の一塩基塩又は二塩基塩は、特に炭酸
水素ナトリウムもしくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、又はそれらの
混合物である。二酸化炭素の発生を増加せしめるため
に、発泡性混合物において通常使用されている酸成分、
例えばリン酸二水素ナトリウムもしくはリン酸水素二ナ
トリウム、酒石酸ナトリウム、アルコルビン酸ナトリウ
ム又はクエン酸ナトリウムを前述の炭酸塩に添加しても
よい。同様に二酸化炭素ガスを生ずることのできる酵母
もまた適する。酵母、例えばパン酵母を使用する場合
は、必須栄養素、例えばグルコースを配合物に加える。

二酸化炭素を生成する前述の物質に加えて、二酸化炭
素の働きを増強するために、医薬上許容される親水性膨
潤剤、例えば部分的にエーテル化されたセルロース誘導
体、水溶性の脂肪族もしくは環状ポリ−Ｎ−ビニルアミ
ド、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、ポリメ
タクリレート、ポリエチレングリコール又はこれらの助
剤の混合物を使用することも可能である。

部分的にエーテル化された親水性のセルロース誘導体
は、例えば、１より大きく且つ３より小さい平均モル置
換度（MS）及び約100−5000の平均重合度を有する、セ
ルロースの低級アルキルエステルである。

置換度は、グルコース単位当たりの水酸基の低級アル
コキシ基による置換の程度である。平均モル置換度（M
S）は、平均値でありそしてポリマー中のグルコース単
位当たりの低級アルコキシ基の数を示す。

平均重合度（PD）は、同様に平均値でありそしてセル
ロースポリマー中のグルコース単位の平均の数を示す。

セルロースの低級アルキルエステルは、例えば、C₁−
C₄アルキル基により、特にメチル又はエチルにより、又
は置換C₁−C₄アルキル基により、例えば２−ヒドロキシ
エチル、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル、カルボキシメ
チル又は２−カルボキシエチルにより、セルロース鎖を
形成しているグルコース単位のヒドロキシメチル基（第
一水酸基）において置換され、そして２位及び３位の第
二水酸基で置換されることもある、セルロース誘導体で
ある。

セルロースの適当な低級アルキルエステルは、特にメ
チルセルロース、エチルセルロース、メチルヒドロキシ
エチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロー
ス、エチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カル
ボキシメチルセルロース（塩の形、例えばナトリウム塩
の形）又はメチルカルボキシメチルセルロース（同様に
塩の形、例えばナトリウム塩の形）である。

親水性膨潤剤としての使用に適するデンプンは、例え
ば、約15−20％アミロース（分子量約50,000〜200,00
0）と80−85％アミロペクチン（分子量約100,000〜1,00
0,000）との混合物、例えば米、小麦又はジャガイモの
デンプン、及びデンプン誘導体、例えば部分的に合成さ
れたアミロペクチン、例えばカルボキシメチルアミロペ
クチンナトリウム、並びにアルギン酸タイプのアルギン
酸塩である。

水溶性の、脂肪族又は環状のポリ−Ｎ−ビニルアミド
は、例えば、ポリ−Ｎ−ビニルメチルアセトアミド、ポ
リ−Ｎ−ビニルエチルアセトアミド、ポリ−Ｎ−ビニル
メチルプロピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルエチルプロ
ピオンアミド、ポリ−Ｎ−ビニルメチルイソブチルアミ
ド、ポリ−Ｎ−ビニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビ
ニル−２−ピロリドン、ポリ−Ｎ−ビニル−ε−カプロ
ラクタム、ポリ−Ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピペリ
ドン又はポリ−Ｎ−ビニル−３−メチル−２−ピロリド
ン、特に平均分子量約10,000−360,000を有するポリ−
Ｎ−ビニルピロリドン、例えばコリドン（商標）（Koll
idon ）（BASF）のもとに入手可能のポリビニルピロリ
ドンである。

適当なポリビニルアルコールは、平均分子量約15,000
〜250,000及び加水分解率約70−99％を有する。好まし
いポリビニルアルコールは、加水分解率70−88％を有す
るもの（部分的に加水分解されたポリビニルアルコー
ル）、例えば商標名モウィオール（Mowiol ）（Hoechs
t）のもとに入手可能のMOWIOL 3−83,4−80,4−88,5−8
8又は８−88により表示されるポリビニルアルコールで
ある。

膨潤剤として使用できる親水性ポリアクリレートは、
約8.6×10⁵〜1.0×10⁶の平均分子量を有する。ポリアク
リル酸鎖は多数の又は小数の側鎖を担持し、そしてこの
点において、並びに異なる分子量を有するという点にお
いて、個々の市販品は異なる。市販品カルボポール（商
標）（Carbopol ）（Goodrich）、例えばCARBOPOL 934
P又はCARBOPOL 940の中和された（例えば希水酸化ナト
リウム水溶液で）ポリアクリル酸誘導体が好ましい。

適当なポリメタクリレートは、同様に膨潤性でありそ
して1.0×10⁶より大きい平均分子量を有する。使用でき
る好ましい市販品は、オイドラギッド（商標）（Eudrag
it ）タイプ、例えばEUDRAGIT L又はEUDRAGIT S（Ｒ
hn GmbH）の、メタクリル酸とメタクリル酸エステルの
ポリマーである。

適当なポリエチレングリコールは、約4,000〜6,000の
平均分子量を有する。医薬用品質の市販品、例えばルト
ロール（商標）（Lutrol ）（BASF）、ポリジオール
（商標）（Polydiol ）、ポリウック（商標）（Polywa
chs ）（Ｈls）、ポリグリコール（商標）（Polygly
kol ）、ラノゲン（商標）（Lanogen ）（Hoechs
t）、カルボワックス（商標）（Carbowax ）（Union C
arbide）、プルロコール（商標）（Plurocol ）（Wyan
dotte）又はテトロニック（商標）（Tetronic ）（Kuh
lmann）のようなポリエチレングリコールが好ましい。

適当な親水性膨潤剤はまた、ホモポリマー、例えば、
5,000〜5,000,000の分子量を有するポリヒドロキシアル
キルメタクリレート、アニオン性もしくはカチオン性の
ヒドロゲル、寒天及びカルボキシメチルセルロースの混
合物、弱く架橋した寒天と混合したメチルセルロースか
ら成る膨潤剤、又はマレイン酸無水物及びスチレンの微
細な粒状のコポリマーの分散により製造され得る水膨潤
性のポリマー、あるいはトラガカント、ゼラチンまたは
膨潤性のイオン交換樹脂である。

膨潤性イオン交換体は、例えば、酸性基、例えばスル
ホン酸基を有するコポリマー樹脂またはそれの塩の形で
あり、スチレン−ジビニルベンゼンを骨格にしている。
そのようなコポリマーの樹脂は、スチレンと架橋剤とし
てのジビニルベンゼンとの共重合により得られる架橋ス
チレンポリマーから成る。典型的な誘導化反応、例えば
スルホン化反応が、スルホ基のような酸性基をその構造
の中へ導入するために利用される。これらの樹脂の調製
法及び特性は既知である。ウルマンス著、Enzyklopdi
e der Technischen Chemie、第４版、第13巻、第279頁
（Ullmanns Enzyklopdie der Technischen Chemie、
第４版、第13巻、第279頁の論文）及びカークーオスマ
ー著、Encyclopaedia of Chemical Technology、ジェ
イ．ウイリー、第13巻、第678頁（Kirk−Othmer,Encycl
opaedia of Chemical Technology,J.Wiley、第13巻、第
678頁）、及びそれらの中に引用されている多数の文献
を参照のこと。

好ましいイオン交換樹脂は、４級アンモニウム基また
はスルホン酸基を有するものであり、スチレン−ジビニ
ルベンゼンを骨格としており、それらは商業的に入手可
能であり、そして医薬配合物における使用に適合性であ
り、例えばアンバーライト（商標）（Amberlite ）IPR
−69のもとにRohm and Hass社により市販されている樹
脂である。

発泡成分ａ）中に存在する生理活性物質又は生理活性
物質の組み合わせは、特に医薬的に活性な成分及び医薬
的に活性な成分の組み合わせである。適当な生理活性物
質はまた、体の機能を維持するために必須な物質、例え
ば無機質またはビタミン、及び食品添加物である。

適当な医薬的に活性な成分及び組み合わせは、水相、
例えば胃液に容易に溶けるか、または溶解した状態で吸
収されるものである。水相中に適度にまたは控えめに溶
ける活性成分は、成分ａ）中に存在する。好ましくは、
それらは水溶性の医薬上許容される塩、例えば臭化水素
塩、塩酸塩、メシレート、酢酸塩、コハク酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩、フマル酸塩、硫酸塩又はマレイン酸塩な
どの形で存在する。

適当な医薬的に活性な成分は、例えば、抗炎症剤、例
えばインドメタシン、アセチルサリシル酸、ケトプロフ
ェン、イブプロフェン、メフェナム酸、デキサメタゾ
ン、硫酸デキサメタゾンナトリウム、ヒドロコルチゾン
又はプレドニゾロン；プロスタグランジン群、例えばプ
ロスタグランジンE₁,E₂またはＥ_２α；冠動脈血管拡張
薬、例えばニフェジピン、イソソルビドジニトレート、
ニトログリセリン、ジルチアゼム、トラピジル、ジピリ
ダモール又はジラゼプ；末梢血管拡張薬、例えばイフェ
ンプロジール、マレイン酸シネパゼト、シクランデレー
ト、シンナリジン又はペントキシフィリン；抗生物質、
例えばアンピシリン、アモキシシリン、セファレキシ
ン、セフラジン、セファクロール、エリスロマイシン、
バクアンピシリン、ミノサイクリン又はクロラムフェニ
コール；尿路のための防腐薬、例えばピペミド酸又はナ
リジクス酸；抗潰瘍薬、例えばスルペリド、セトラクス
エート又はゲファルナート；解熱薬、例えばフェナセチ
ン、イソプロピルアンチピリン、アセトアミノフェン又
はベンジダミン；鎮痙薬、例えばプロパンテリン、アト
ロピンまたはスコポラミン；鎮咳薬及び抗ぜん息薬、例
えばテオフィリン、アミノフィリン、メチルエフェドリ
ン、プロカテコール、トリメトキシノール、コデイン、
クロフェダノロール又はデキストロメトルファン；利尿
薬、例えばフロセミド又はアセタゾラミド；筋弛緩薬、
例えばクロロフェネシンカルバメート、トルペリゾン、
エペリゾン又はバクロフェン；緩和精神安定薬、例えば
オキサゾラム、ジアゼパム、クロチアゼパム、メダゼパ
ム、テマゼパム又はフルジアゼパム；強力精神安定薬、
例えばスルピリド、クロカプラミン又はゾテピン；β−
遮断薬、例えばピンドロール、プロプラノロール、カル
テオロール、メトプロロール又はラベタロール；抗不整
脈薬、例えばプロカインアミド、ジソピラミド、アジマ
リン又はキニジン；抗痛風薬、例えばアロプリノール；
抗凝血薬、例えばチクロピシン；抗てんかん薬、例えば
フェニトイン、バルプロエート、カルバマゼピン；抗ヒ
スタミン薬、例えばクロルフェニラミン、クレマスチ
ン、メキタジン、アリメマジン、シプロヘプタジン；鎮
吐薬及び鎮暈薬、例えばジフェニドール、メトクロプラ
ミド、ドンペリドン又はベタヒスチン；血圧降下剤、例
えばレセルピン、レシンナミン、メチルドパ、プラゾシ
ン、クロニジン又はヒドララジン；副交感神経用薬、例
えばジヒドロエルゴタミン、イソプロテレノール又はエ
チレフリン；去痰薬、例えばブロムヘキシン、カルボシ
ステイン、Ｌ−エチルシステイン又はＬ−メチルシステ
イン；経口抗糖尿病薬、例えばグリベンクラミド又はト
ルブタミド；循環器用薬、例えばユビデカレノン又はア
デノシン；制酸薬、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム又は炭酸カルシウム；あるい
は、再水和塩、例えば塩化カリウムである。

無機質は、例えば“生物適合性のカルシウム”の見出
しのもとで、胃腸管路の上部において部分的にまたは全
体的に吸収され得るようなカルシウム又はカルシウム混
合物を含む、生理学的に有用なカルシウム化合物又は組
成物であり、例えば骨粉、貝の石灰、純粋な炭酸カルシ
ウム、硫酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、乳酸カ
ルシウム、リン酸カルシウム（単塩基又は多塩基）及び
レブリン酸カルシウムであり；“生物適合性のマグネシ
ウム”の見出しのもとで、胃腸管路の上部において部分
的にまたは全体的に吸収され得るようなマグネシウム又
はマグネシウム混合物を含む、生理学的に有用なマグネ
シウム化合物又は組成物であり、例えば炭酸マグネシウ
ム、水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムであ
り；“生物適合性の”鉄（II）化合物、例えば経口配合
物中に普通存在する通常の鉄含有無機質添加物、例えば
鉄（II）の塩、例えば鉄（II）の硫酸塩、フマル酸塩、
グルコン酸塩、コハク酸塩、グルタミン酸塩、乳酸塩、
クエン酸塩、酒石酸塩、ピロリン酸塩、コリンイソクエ
ン酸塩もしくは炭酸塩であり；あるいは通常の無機調製
物中に存在する他の無機質添加物、例えば酸化銅（I
I）、硫酸銅もしくはグルコン酸銅の形の銅、リン酸カ
ルシウムの形のリン又は骨粉中に存在するリン、例えば
ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの形のヨウ素、例
えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛又は酸化亜鉛の形の亜鉛、例え
ば塩化クロム（III）の形のクロム（ごく少量）、例え
ばモリブデン酸ナトリウムの形のモリブデン、セレン酸
ナトリウムの形のセレン、及び例えば硫酸マンガン（I
I）又は塩化マンガン（II）の形のマンガンである。前
記の最後に陳述した金属塩は、通常“極微量成分（trac
e elements）”の濃度で存在する。

通常のビタミン添加物は、例えばビタミンＡ（例えば
酢酸エステル又はパルミチン酸エステルとして）、ビタ
ミンＤ（例えばコレカルシフェロールとして）、ビタミ
ンB₁（例えば硝酸チアミンとして）、ビタミンB₂（例え
ばリボフラビンとして）、ビタミンB₆（例えば塩酸ピリ
ドキシンとして）、ビタミンB₁₂（例えばシアノコバラ
ミンとして）、ビタミンＣ（例えばアスコルビン酸又は
アスコルビン酸ナトリウムとして）、ビタミンＤ、ビタ
ミンＥ（例えばd,l−α−酢酸トコフェロールとし
て）、葉酸又はナイアシンである。必要であれば、さら
にビタミンK₁（例えばフィトナジオン）のようなビタミ
ン類、ビチオン及びパントテン酸（例えばパントテン酸
カルシウムとして）を加えることができ、これらの添加
物についてU.S.RDA（Recommended Daily Allowance）に
従った用量で存在することができ、又はビタミンK₁の場
合には、100mgまでの日用量であることができる。

成分ａ）は、経口剤形、例えば錠剤、ペレット、マイ
クロカプセルもしくは徐放系、例えばマトリックス系、
又は口内浸透系、の製造のために現在使用されている通
常の医薬配合用添加物、例えば表面活性化物質、例えば
いわゆる界面活性剤、例えばアルキルスルフェート型の
アニオン界面活性剤、例えばｎ−ドデシル硫酸、ｎ−テ
トラドデシル硫酸、ｎ−ヘキサドデシル硫酸又はｎ−オ
クタデシル硫酸のナトリウム、カリウムもしくはマグネ
シウム塩、アルキルエステルスルフェート、例えばｎ−
ドデシルオキシエチル硫酸、ｎ−テトラデシルオキシエ
チル硫酸、ｎ−ヘキサデシルオキシエチル硫酸又はｎ−
オクタデシルオキシエチル硫酸のナトリウム、カリウム
もしくはマグネシウム塩、あるいはアルカンスルホン
酸、例えばｎ−ドデカンスルホン酸、ｎ−テトラデカン
スルホン酸、ｎ−ヘキサデカンスルホン酸又はｎ−オク
タデカンスルホン酸のナトリウム、カリウムもしくはマ
グネシウム塩、を含むことができる。

適当な界面活性剤はまた、脂肪酸／ポリヒドロキシア
ルコールのエステル型の非イオン性界面活性剤、例えば
ソルビタントリステアレート又はトリオレエート、脂肪
酸／ポリヒドロキシアルコールエステルのポリオキシエ
チレン付加物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモ
ノラウレート、モノオレエート、モノステアレート、モ
ノパルミテート、トリステアレート又はトリオレエー
ト、ポリエチレングリコール／脂肪酸のエステル、例え
ばポリオキシエチレンステアレート、ポリエチレングリ
コール400ステレアート又はポリエチレングリコール200
0ステアレート、特にプルロニック（商標）（Pluronics
）（BWC）又はシンペロニック（商標）（Synperonic
）（ICI）タイプのエチレンオキシド／プロピレンオ
キシドブロックコポリマー、ミリステート及びそれらの
縮合生成物、あるいは約2,00〜100,000の重合度を有す
るポリエチレンオキシドホモポリマー〔これはポリオッ
クス（商標）（Polyox ）（Union Carbide）のもとに
知られている〕である。

さらなる添加物は、錠剤、ペレット、マイクロカプセ
ル、顆粒剤、マトリックス系及び口内浸透系（OROS）の
製造において使用される通常の添加物であり、例えば、
結合剤、潤滑剤、流動剤、分散剤、充填剤等である。例
えば、ゼラチン、ラクトース、サッカロース、ソルビト
ール、マンニトール又はセルロース、特に微結晶セルロ
ース、又はステアリン酸マグネシウムといった通常の添
加物もまた、前述の添加物に加えて使用できる。

親水性膜ｂ）は、使用部位で膨らむことができ、そし
て体液に対して透過性であり、プラスチック状又はワッ
クス状の医薬上許容される高分子物質から成り、これは
二酸化炭素に対してごくわずかに気体透過性であるかま
たは完全に気体不透性である。それの親水性のために、
体液、例えば胃液を吸収することができ、そして拡散に
よりまたは所望であれば浸透現象の利用により、調節さ
れた量の生理活性物質の徐放性及び連続的放出を果たす
ことができる。

適当なプラスチック様又はワックス様の高分子物質
は、特に親水性のホイルであり、例えばセルロースエス
テルのホイル、例えばメチル−もしくはエチル−セルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチル−もしく
はエチル−ヒドロキシエチルセルロース、メチル−もし
くはエチル−ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルアセテート、ポリビニ
ルピロリドン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルピロ
リドンとポリビニルアルコールの混合物、フタル酸無水
物／ポリヒドロキシアルコールを骨格とする樹脂、ウレ
タン、ポリアミド、セラック等のホイルである。

特に好ましいポリビニルアルコールは、92％（十分に
加水分解されたポリビニルアルコール）より高い、特に
97％より高い加水分解率を有するものであり、例えばMO
WIOLの98シリーズ、例えばMOWIOL ４−98,10−98,20−
98,28−99,56−98及び66−100である。

これらの高分子物質にさらなる添加物、例えばカバー
の弾性を改善する可塑剤、例えばグリセリン、ポリエチ
レングリコール／脂肪酸エステル、例えばポリエチレン
グリコール400ステアレート又はポリエチレングリコー
ル2000ステアレート、クエン酸トリエチル、フタル酸ジ
エチル、セバシン酸ジエチル等を添加することができ
る。添加する可塑剤の量は、治療系の全重量を基準とし
て、約0.01〜60重量％である。

成分ａ）及び膜ｂ）は種々の方式で配置され得る。好
ましい態様においては、成分ａ）は胃液との接触に応じ
て膨張するような徐放性のコアを形成する。このコア
は、二酸化炭素を生ずる物質（例えば炭酸ナトリウム）
及び医薬活性成分から成ることができる。二酸化炭素を
生ずる物質がそれ自体生理的に活性である場合（例えば
制酸薬としての炭酸水素ナトリウムのように）、コアは
もっぱらその物質のみから成ることが可能であり、この
場合には、膨らむことができる透過性膜ｂ）がコアのカ
バーとして配置される。

膨らむことができる透過性物質の一層ではなく数層の
カバーによりコアーを取り囲むこともまた可能である。
そのような多層の配置を使って、生理活性の物質配合物
又はその配合物の構成成分、例えば炭酸水素ナトリウム
のような発泡剤、を個々の層の間に置くことができる。
多層の配置を使って、作用部位、例えば胃の中での投薬
型のさらに長い滞留時間を達成することができる。加え
て、膨らむことができる透過性膜ｂ）は、それ自体生理
活性物質を含んでもよい。

本発明に係る徐放性製剤は、成分ａ）及び膜ｂ）を取
り囲みそして使用部位での胃液の作用のもとで遅れるこ
となく分解するカバーｃ）を使って提供され、このカバ
ーはフィルムコーティング型又は好ましくは、カプセル
型のカバーから成る。

適当なフィルムコーティングは、活性成分の放出をご
くわずかに遅らせるかまたは全く遅らせない。厚さ約20
μｍ〜約100μｍの水溶性フィルムコーティングが好ま
しい。

適当なフィルムコーティング材料は、特に親水性のセ
ルロース誘導体、例えばセルロースエステル、例えばメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又は特
にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースとポリビニルピロリドンの混合
物、ポリビニルピロリドン及びポリビニルアセテートの
コポリマーとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの
混合物、あるいは水溶性のセルロース誘導体（例えばヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース）と水不溶性のセル
ロース誘導体との混合物である。これらのコーティング
剤は、所望であれば他の添加物、例えばタルク、湿潤
剤、例えばポリソルベート（例えば適用を容易にするた
めに）、又は着色剤（例えば識別の目的で）と混合して
使用され得る。成分の溶解性に依存して、それらのコー
ティングは水溶液又は有機溶液（例えば有機溶媒中のセ
ラック又はエチルセルロースの溶液）において適用され
る。本来は水不溶性であるアクリル酸エステルの混合
物、例えばアクリル酸エチルとメタクリル酸メチルとの
コポリマーを使用することも可能であり、これらは水溶
性の添加剤、例えばラクトース、ポリビニルピロリド
ン、ポリエチレングリコール又はヒドロキシプロピルメ
チルセルロースと共に、水性懸濁液において使用され
る。

フィルム状コーティングの使用の代わりに、本発明に
係る徐放性製剤がカプセル型のカバーを備え得る。高い
水溶性及び／又は膨潤度を有するハードゼラチンカプセ
ルが好ましい。サイズ０のドライ−フィルカプセルが好
ましい。

本発明に係る徐放性製剤は、種々の形態であることが
でき、そして例えば球形、卵形、長方形、管状形などで
あってもよく、そして詰める量に依存して種々のサイズ
であってもよい。加えて、その治療系は、生成物に個々
の外観及び直ちに識別できる能力を付与するために、透
明、無色又は有色であってもよい。

本発明は、好ましくは経口投与のための徐放性製剤に
関し、これは ａ）胃液との接触に応じて膨張するものでありそして二
酸化炭素を生ずる物質及び医薬活性成分を含む、成分； ｂ）成分ａ）を取り囲みそして胃の中で膨らみ且つ胃液
に対して透過性である、サッシェ型の親水性膜；及び所
望により ｃ）成分ａ）及び膜ｂ）を取り囲みそして摂取後に胃液
の作用のもとで崩壊する、フィルムコーティング型又は
カプセル型のカバー； を含む。

本発明は、特に経口投与のための被覆徐放製剤に関
し、これは ａ）胃液との接触に応じて膨張するものでありそして、
二酸化炭素を生ずることのできる物質及び医薬活性成分
から成る、成分； ｂ）胃の中で膨らみそして胃液に対して透過性であり所
望により可塑剤と混合される、サッシェ型のポリビニル
アルコール膜；及び ｃ）成分ａ）及び膜ｂ）を取り囲みそして摂取後に胃液
の作用のもとで崩壊する、カプセル型のカバー； を含む。

本発明に係る被覆徐放製剤は、既知の方法に従って、
例えば胃液との接触に応じて膨張しそして生理活性物質
又はそのような物質の組み合わせを含むようなコアから
成分ａ）を調製することにより、例えば二酸化炭素を生
ずることのできる物質、例えば炭酸水素ナトリウム、と
活性成分もしくは活性成分の組み合わせとを混合し、顆
粒状にしまたは圧縮し、成分ａ）のこのコアを膨らむこ
とができる膜ｂ）で囲み、（この膜は成分ａ）をカバー
の形で取り囲んでいる）そして、ａ）及びｂ）を覆い且
つ水との接触に応じて迅速に分解するようなカバーｃ）
で取り囲まれることもある配合組成物を提供することに
より、製造され得る。これは例えば、成分ａ）及び膜
ｂ）から成る配合組成物を適当なサイズのドライ−フィ
ルカプセルの中に詰めることにより達成され得る。

本法の好ましい態様においては、成分ａ）を取り囲む
膨らむことができる透過性膜ｂ）は、例えばポリビニル
アルコールと添加剤の均質混合物、例えば可塑剤、例え
ばグリセリン及び／又はポリエチレングリコール400ス
テアレート、を調製することにより、所望により加熱し
て水に溶解しそして蒸発させて適当な厚さ、例えば100
μｍの層を形成せしめることにより、あるいは水中のポ
リビニルアルコール溶液（添加剤なし）を蒸発させるこ
とにより、最初に製造される。その層を適当なサイズの
ストリップに切り、そして成分ａ）から成る活性成分の
配合物を適用する。これは、例えばまだ開口型のサッシ
ェに詰めることにより、次いでそれを例えばシールによ
り完全に密封することにより行われる。このシールされ
たサッシェを、次いでドライ−フィルカプセルの中に充
填することができる。

ポリビニルアルコール、特に97％より高い加水分解率
を有するポリビニルアルコール、及びポリエチレングリ
コール／脂肪酸エステル、例えばポリエチレングリコー
ル400ステアレート又はポリエチレングリコール2000ス
テアレート、の水性溶液（所望により、グリセリンのよ
うな可塑剤の添加を伴う）の蒸発により得られるフィル
ム又はホイルは、新規でありそして本発明の主題でもあ
る。それは高度な伸長性により破壊される。ポリビニル
アルコール約40−60％、ポリエチレングリコールステア
レート約20−40％及びグリセリン０−30％を含む水性溶
液の蒸発後に得ることができるフィルム状の残渣は、特
に有利な性質を有する。このフィルムは、特に優れた伸
長性により区別される。

次の例は例示であって本発明を限定するものではな
い。温度は摂氏度において与えられている。

例 １ ａ）87.8gの水、2.4gのグリセリン及び9.8gのポリビニ
ルアルコール（モウィオール（商標）（Mowiol ）28−
99,Hoechst）を一緒に混合し、撹拌し、そして95℃に加
熱した。室温に冷却した後、その溶液をガラスプレート
上に注ぎ、約1mmの厚さの層にする。この層を風乾し、
フィルム状の残渣を100℃に加熱し、そして室温で一晩
冷却する。こうして厚さ100μｍの柔らかい軟質のフィ
ルム層が得られる。

巾約3cm及び長さ約5cmの長方形ストリップをこのフィ
ルム層から切り取る。そのストリップを一度折りたた
み、そして長辺を互いに接着させて内径約2cm長さ2.5cm
の且つ一辺が開いているサッシェを形成せしめる。この
サッシェに炭酸水素ナトリウム300mg及びポリエチレン
グリコール400モノステアレート（PEG400ステアレー
ト）129mgから成る混合物を詰め、そしてまだ開いてい
る辺を接着すると約8cm²の放出表面積を有する閉口型サ
ッシェが得られる。

ｂ）前記サッシェを塩化ナトリウム／塩酸の水性溶液
（NaCl2.0g及び37％HCl2.92gを１の水に加えたもの）
中37℃で浸すと、約0.5mlの原容量が30分後1.5mlにそし
て８時間後4.5mlに増加し、次いで24時間後約2.9mlに低
下する。

例 ２ 例１に記載した方法と同様にして、厚さ約140μｍの
フィルム層を、48％ポリビニルアルコール（MOWIOL 28
−99）、32％ PEG400ステアレート及び20％グリセロー
ルから製造し、そして接着して開口型サッシェを形成せ
しめる。そのサッシェに炭酸水素ナトリウム300mgを詰
め、そして接着して閉口型サッシェを作成する。塩化ナ
トリウム／塩酸の水性溶液の添加に応じて、約0.5mlか
ら30分後に5.5mlへ、１時間後に7.8mlへそして３時間後
に8.5mlへの容量増加が観察される。その容量は６時間
後に3.3mlへそして24時間後に1.9mlへ低下する。

例 ３ 例１に記載した方法と同様にして、80％ポリビニルア
ルコール（MOWIOL 28−99）及び20％グリセロールから
厚さ約100μｍのフィルム層を製造し、そして接着して
一辺約2cmの長さの正方形の開口型サッシェを作成す
る。開口型サッシェに炭酸水素ナトリウム150mg及び冷
水可溶性のポリビニルアルコール（MOWIOL ４−88）15
0mlを詰め、そして接着して閉口型サッシェを形成せし
める。例1b）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム
／塩酸の水性溶液の添加に応じて、約0.6mlから２時間
後3.0mlへ、４時間後4.2mlへの容量増加が観察される。
24時間後、そのサッシェは約3.4mlの容量であった。

例 ５ 例１に記載した方法と同様にして、80％ポリビニルア
ルコール（MOWIOL 28−99）及び20％グリセロールから
厚さ約100μｍのフィルム層を製造し、そして接着して
一辺が約2cmの長さの正方形の開口型サッシェを形成せ
しめる。これらのサッシェに炭酸水素ナトリウム100mg
及び、炭酸水素ナトリウム200mgを含む一辺が1.4cmの長
さの小さいサッシェを詰め、そして接着して閉口型サッ
シェを形成せしめる。

例1b）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩
酸の水性溶液の添加に応じて、0.7mlから下記の値の容
量増加が観察される。

例 ６ ａ）例１に記載した方法と同様にして、64％ポリビニル
アルコール（MOWIOL 28−99）、16％PEG400ステアレー
ト及び20％グリセロールから厚さ約100μｍのフィルム
層を製造し、そして接着して内側の継目に沿った一辺が
約2cmの長さの正方形の開口型サッシェを形成せしめ、
これらのサッシェに75mgのバクロフェン（リオレザール
（商標）（Lioresal ）;Ciba−Geigy）及び300mgの炭
酸水素ナトリウムを詰める。

例1b）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩
酸の水性溶液の添加に応じて、0.6mlから下記の値への
容量増加が観察される。

ｂ）バクロフェン110mgを含む同様なサッシェは、例1b
において与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩酸
の水性溶液800mlの添加に応じて、下記の量の活性成分
を放出する。

例 ７ 例１に記載した方法と同様にして、64％ポリビニルア
ルコール（MOWIOL 28−99）、16％PEG400ステアレート
及び20％グリセロールから厚さ約100μｍのフィルム層
を製造し、そして接着して直径約2.5cmの八角形の開口
型サッシェを形成せしめる。これらのサッシェに炭酸水
素ナトリウム100mg、バクロフェン25mg並びに、炭酸水
素ナトリウム200mg、PEG400ステアレート86mg及びバク
ロフェン50mgを詰めた直径約1.6cmを有する小さい八角
形のサッシェを詰める。

例1b）に与えられた組成を有する塩化ナトリウム／塩
酸の水性溶液の添加に応じて、容量は0.7mlからより高
い値へ増加することが観察され、そして下記の量の活性
成分が放出される。

例 ８ 例１に記載した方法と同様にして、80％（w/w）ポリ
ビニルアルコール（MOWIOL 28−99）及び20％グリセロ
ールから厚さ約100μｍのフィルム層を製造し、そして
接着して一辺が約25mmの長さの長方形の開口型サッシェ
を形成せしめる。そのサッシェに炭酸水素ナトリウム30
0mg、無水クエン酸300mg及びメトプロルオール50mgを、
その成分を一緒に混合することなく、連続して詰め込
む。そのサッシェを排気し、まだ開いているシームに沿
って接着し、そして90℃で30分間加熱する。例１に与え
られた組成を有する塩化ナトリウム／塩酸の水性溶液の
添加に応じて、14mlへの容量の最初の増加が30分間で観
察される。

Claims (7)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ａ）二酸化炭素を発生することができる物
   質及び医薬活性成分から成る、胃液と接触して膨張する
   成分；及び ｂ）成分ａ）を取り囲み、そして胃の中で膨らむことが
   でき、かつ、胃液に対して透過性である、可塑剤と混合
   されることができるサッシェ型のポリビニル・アルコー
   ル・カバー を含む被覆徐放製剤。
2. 【請求項２】さらに、ｃ）成分ａ）とカバーｂ）を取り
   囲み、そして胃液の作用下で摂取後に崩壊するカバー、
   を含む、請求項１に記載の被覆徐放製剤。
3. 【請求項３】前記二酸化炭素を発生することができる物
   質が炭酸水素ナトリウムである、請求項１又は２に記載
   の被覆徐放製剤。
4. 【請求項４】前記医薬活性成分が、バクロフェンであ
   る、請求項１又は２に記載の被覆徐放製剤。
5. 【請求項５】前記カバーｃ）が、カプセル型にある、請
   求項２に記載の被覆徐放製剤。
6. 【請求項６】二酸化炭素を発生することができる物質及
   び医薬活性成分から、成分ａ）を調製し、そしてカバー
   ｂ）によりその成分ａ）を取り囲む、ことを含む、請求
   項１に記載の被覆徐放製剤の製法。
7. 【請求項７】二酸化炭素を発生することができる物質及
   び医薬活性成分から、成分ａ）を調製し、カバーｂ）に
   よりその成分ａ）を取り囲み、そしてカバーｃ）により
   成分ａ）とカバーｂ）から成る上記配合組成物を提供す
   る、請求項２に記載の被覆徐放製剤の製法。