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CN108472249A - 用于治疗剂缓释的胃驻留系统及其使用方法 - Google Patents

用于治疗剂缓释的胃驻留系统及其使用方法 Download PDF

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CN108472249A CN201680075519.3A CN201680075519A CN108472249A CN 108472249 A CN108472249 A CN 108472249A CN 201680075519 A CN201680075519 A CN 201680075519A CN 108472249 A CN108472249 A CN 108472249A
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R·卡纳斯蒂
A·贝林格
C·加德纳
T·格兰特
S·辛格
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Lyndra Therapeutics Inc
Original Assignee
Lindla Ltd
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Abstract

公开了用于持续胃释放治疗剂的包含治疗剂制剂的胃驻留系统以及使用这类系统的方法。该系统的特征在于分散剂在制剂中的应用，其改善所述系统的猝发释放特征和长期释放率特征。还可以对治疗剂进行研磨以制备期望大小的活性剂颗粒。

Description

用于治疗剂缓释的胃驻留系统及其使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年10月23日提交的美国临时专利申请号62/245,789；2015年10月23日提交的美国临时专利申请号62/245,797；2015年12月8日提交的美国临时专利申请号62/264,795；2015年12月8日提交的美国临时专利申请号62/264,799；2015年12月8日提交的美国临时专利申请号62/264,806；和2015年9月30日提交的美国临时专利申请号62/402,947的优先权权益。那些专利申请各自的全部内容作为引用并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及用于治疗剂持续胃部释放的胃驻留系统及其使用方法。
发明背景
胃驻留系统是用于治疗剂的递送系统，其维持在胃中数天-数周乃至更长的时间期限，在此期间药物或其它活性剂可从系统中洗脱以在胃肠道中吸收。这类系统的实例在国际专利申请号PCT/US2015/035423(WO2015/191920)中有描述。胃驻留系统通过胶囊以压缩形式最便利地施用于患者。当胶囊在胃中溶解时，该系统膨胀至阻止通过幽门括约肌超出期望的驻留系统的大小。该系统需要在胃环境中以稳定的速率在延长的时间内释放治疗剂而对该系统的制剂提出了特别严格的要求。
本发明描述了胃驻留系统制剂的进展，包括分散剂在胃居留期间洗脱治疗剂的成分和将所述活性剂研磨至期望大小中的应用。本文所述的系统在施用于患者时提供了改善的系统性能。
发明概述
在一些实施方案中，本发明提供了用于施用于患者的胃驻留系统，其包含多个载体聚合物-活性剂成分，其包含i)载体聚合物和ii)治疗剂或其药学上可接受的盐，其中所述载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中所述一种或多种偶联聚合物成分的至少一种为弹性体；其中所述胃驻留系统被配置为具有在容器中的压缩形式，其适合于口服施用或通过饲管施用；其中该胃驻留系统使得驻留系统保持在胃中至少约24小时-约1个月；且其中该系统在有效释放期限内释放治疗有效量的治疗剂；且该系统在约6-小时期限内释放小于约20％的治疗剂或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述有效释放期限小于或等于居留期限。在一些实施方案中，所述有效释放期限小于或等于(驻留期+约24小时)。在一些实施方案中，所述有效释放期限小于或等于(驻留期+约48小时)。在一些实施方案中，所述有效释放期限小于或等于(驻留期+约72小时)。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为3天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为7天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为10天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为14天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为20天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为21天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为28天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为30天。在一些实施方案中，所述有效释放期限约为1个月。在一些实施方案中，所述有效释放期限可以约为3天-约1个月，约3天-约4周，约3天-约2周，约3天-约14天，约3天-约7天或约3天-约5天。在一些实施方案中，所述有效释放期限可以约为7天-约1个月，约7天-约4周，约7天-约2周，约7天-约14天或约7天-约10天。在任意这些实施方案中，所述居留期限可以约为24小时-约2周、约24小时-约1周、约24小时-3天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约2周、约3周、约4周或约1个月。在任意这些实施方案中，所述居留期限可以比有效释放期限长约24小时-约2周、约24小时-约1周、约24小时-3天、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天或约10天。
在一些实施方案中，所述系统在约40％-60％的有效释放期限的时间内释放约30％-约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述系统在约90％的有效释放期限的时间内释放约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
可以在选自如下的水性环境中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放：0.1N HCl水溶液、模拟胃液、禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液、动物胃、猪胃、狗胃和人胃。可以测定0.1N HCl水溶液中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放。可以测定禁食态模拟胃液中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放。可以测定进食态模拟胃液中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中与在0.1N HCl中的相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％、或在40％乙醇/60％模拟胃液中与在模拟胃液中相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％、或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中与在禁食态胃液中相同时间期限内的释放相比增加不超过约40％、或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中与在进食态模拟胃液中相同时间期限内的释放相比增加不超过40％。所述时间期限可以约为15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述胃驻留系统可以在约为15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟的时间期限后，在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中释放不超过约20％的治疗剂。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述胃驻留系统可以在约为120分钟后，在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中释放不超过约20％的治疗剂。
在胃驻留系统的一些实施方案中，ii)所述治疗剂或其药学上可接受的盐包含约10％-约35％的载体聚合物-活性剂成分。所述治疗剂或其药学上可接受的盐可以选自多西环素、多奈哌齐、伊维菌素、利培酮、西替利嗪和瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐是多西环素或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐是多奈哌齐或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐是伊维菌素或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐是利培酮或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐是西替利嗪或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述治疗剂或其药学上可接受的盐是瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗剂可以包括金刚烷类药物，例如美金刚；金刚烷胺；adapromine；硝基美金刚；金刚乙烷；bromantane；奈拉美生；或曲金刚胺；或美金刚、金刚烷胺、adapromine、硝基美金刚、金刚乙烷、bromantane或曲金刚胺的药学上可接受的盐。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗剂可以包括美金刚。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗剂可以包括美金刚的药学上可接受的盐。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗可以不包括金刚烷类药物。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗可以不包括美金刚；金刚烷胺；adapromine；硝基美金刚；金刚乙烷；bromantane；奈拉美生；或曲金刚胺的任意一种或多种；或美金刚、金刚烷胺、adapromine、硝基美金刚、金刚乙烷、romantane或曲金刚胺的药学上可接受的盐。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗可以不包括美金刚。在胃驻留系统的一些实施方案中，所述治疗可以不包括美金刚的盐或美金刚的药学上可接受的盐。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述载体聚合物-活性剂成分还包含iii)释放促进剂。所述释放促进剂包含约2％-约30％的载体聚合物-活性剂成分。对于疏水性药物，例如具有溶解度低于1mg/ml或小于或等于1mg/ml的药物，释放促进剂包含约2％-约50％的载体聚合物-活性剂成分。所述释放促进剂可以选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸共聚物、聚二噁烷酮-聚乙二醇聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。所述丙烯酸聚合物或丙烯酸酯共聚物可以包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的共聚物，其任选的摩尔比约为1∶2∶0.1，约1∶2∶0.2或约1∶2∶0.1-约1∶2∶0.2；或所述丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯共聚物可以包含甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，其任选的摩尔比约为2∶1∶1-约1∶1∶1。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述载体聚合物-活性剂成分还包含iv)分散剂。该分散剂可以包含约0.1％-约4％的载体聚合物-活性剂成分。所述分散剂可以选自多孔无机材料、极性无机材料、无毒性金属氧化物、两亲有机分子、多糖、纤维素、纤维素衍生物、脂肪酸、洗涤剂、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、疏水性胶体二氧化硅、硅酸镁铝、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、月桂基硫酸钠和氧化铝。所述分散剂可以包含二氧化硅，例如亲水性-烟雾硅胶。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述载体聚合物-活性剂成分还包含v)增溶剂。该增溶剂可以包含约1％-约10％的载体聚合物-活性剂成分。所述增溶剂可以选自聚环氧烷、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂。当增溶剂是聚环氧烷时，它可以选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)和PEG和PPG的嵌段共聚物。当增溶剂为PEG和PPG的嵌段共聚物时，它可以具有式H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z独立地约为95-约105，且y约为50-约60，例如其中x和z约为101，且y约为56。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述载体聚合物-活性剂成分还包含vi)稳定剂。该稳定剂可以包含约0.1％-约2％的载体聚合物-活性剂成分。所述稳定剂可以包含一种或多种化合物，其选自抗氧化剂、生育酚、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、胡萝卜素、丁羟茴醚、丁羟甲苯、富马酸、抗微生物剂、缓冲物质、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。
在胃驻留系统的一些实施方案中，所述载体聚合物包含聚内酯。
在一些实施方案中，所述聚内酯包含聚己内酯，例如具有约60,000-100,000的平均Mn的聚己内酯；具有约75,000-85,000的Mn的聚己内酯；或具有约80,000的Mn的聚己内酯。
在胃驻留系统的一些实施方案中，如果增溶剂存在，则该增溶剂包含不超过约5％的载体聚合物-活性剂成分；且如果增溶剂、释放促进剂、分散剂或稳定剂的一种或多种存在，则存在的任意的增溶剂、释放促进剂、分散剂和稳定剂的总合并量包含不超过约30％的载体聚合物-活性剂成分。
在一个实施方案中，本发明涵盖施用于患者的胃驻留系统，其包含多个载体聚合物-活性剂成分，其中所述载体聚合物-活性剂成分包含i)载体聚合物、ii)分散剂和iii)治疗剂或其盐，其中多个载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中至少一种或多种偶联聚合物成分之一为弹性体；其中所述驻留系统被配置为具有在容器中的压缩形式，其适合于口服施用或通过饲管施用；并且在患者的胃中从容器中释放时具有不压缩形式；其中所述胃驻留系统保持在胃中至少约24小时；并且其中所述系统在其中该系统保持在胃中的至少部分时间期限内释放治疗有效量的治疗剂。
所述分散剂可以包含化合物，其选自多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒性金属氧化物和氧化铝。所述分散剂可以包含二氧化硅或亲水性烟雾硅胶，例如 M-5P(CAS#112945-52-5)。
在所述胃驻留系统中，治疗剂或其盐可以由分散于载体聚合物中的颗粒组成。在一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒质量在约2微米-约50微米之间。
在一个实施方案中，所述胃驻留系统中的治疗剂或其盐可以为亲水性治疗剂或其盐。在一个实施方案中，所述亲水性治疗剂或其盐可以具有log Poct小于或等于约0.5。在一个实施方案中，所述亲水性治疗剂或其盐可以具有在水中至少约1mg/ml的溶解度。在另一个实施方案中，包含在系统中的小于约10％的亲水性治疗剂或其盐在暴露于胃液的约前6小时内洗脱。在另一个实施方案中，暴露于胃液的约前6小时内从系统中洗脱的亲水性治疗剂或其盐的量约为从不含分散剂的系统中洗脱的治疗剂或其盐的量的50％或以下。
在另一个实施方案中，当胃驻留系统包含亲水性治疗剂或其盐时，载体聚合物-活性剂成分包含约1％-约30％亲水性治疗剂或其盐、约0.5％-约2.5％的分散剂、和约67.5％-约98.5％的载体聚合物。
在一个实施方案中，所述胃驻留系统中的治疗剂或其盐可以为疏水性治疗剂或其盐。在一个实施方案中，所述疏水性治疗剂或其盐具有大于或等于约1的log Poct。在一个实施方案中，所述疏水性治疗剂或其盐可以具有小于约1mg/ml的在水中的溶解度。在一个实施方案中，所述疏水性治疗剂或其盐在乙醇中具有的溶解度高于在水中具有的溶解度。在一个实施方案中，所述疏水性治疗剂或其盐在40％乙醇/60％模拟胃液中具有高于在100％模拟胃液中的溶解度。
在另一个实施方案中，当所述胃驻留系统包含疏水性治疗剂或其盐时，载体聚合物-活性剂成分包含约1％-约30％疏水性治疗剂或其盐、约0.5％-约2.5％的分散剂、和约67.5％-约98.5％的载体聚合物。
在胃驻留系统的任意实施方案中，用于胃驻留系统的载体聚合物可以包含聚己内酯，例如直链聚己内酯，其具有约60千道尔顿(kDa)-约100kDa；75kDa-85kDa；或约80kDa；或约45kDa-约55kDa的数均分子量(Mn)范围。
在所述胃驻留系统的任意实施方案中，多个载体聚合物-活性剂成分可以通过两种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中至少两种或多种偶联聚合物成分之一是弹性体并且至少两种或多种偶联聚合物成分中的另一种是肠溶聚合物。在进一步的实施方案中，肠溶聚合物可以选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
在另一个实施方案中，所述胃驻留系统保持在胃中约5天-约7天。
如果适合和切实可行，则上述任意和本文实施方案的特征可以与上述和本文的任意另外的实施方案组合。
附图简述
图1显示本发明胃驻留系统的一个实施方案。
图2显示本发明胃驻留系统的另一个实施方案。
图2A显示本发明胃驻留系统的另一个实施方案。
图2B显示图2B的胃驻留系统某些维度。
图2C显示本发明胃驻留系统的另一个实施方案。
图3显示图2的胃驻留系统的折叠结构形式的实施方案。未显示保持折叠结构形式的系统的胶囊。
图4显示保护西替利嗪不受载体聚合物制剂中氧化降解影响。痕迹A显示暴露于氧化条件前提取自聚己内酯/普卢兰尼克407载体聚合物制剂的西替利嗪的HPLC分析。痕迹B显示暴露于氧化条件的溶液中西替利嗪的HPLC分析。痕迹C、D和E显示暴露于氧化条件不同时间期限后聚己内酯/监卢兰尼克407载体聚合物制剂中西替利嗪的HPLC分析。
图5显示西替利嗪从具有不同量的普卢兰尼克P407赋形剂聚合物的聚己内酯载体聚合物制剂中的猝发释放。A组显示3小时后释放入模拟胃液，而B组显示6小时后释放入模拟胃液。
图6显示西替利嗪从不含额外的赋形剂或分散剂和具有不同量的赋形剂或分散剂的聚己内酯载体聚合物-活性剂制剂中的猝发释放。黑色(实心)条，3小时后释放；白色(空心)条，6小时后释放。
图7显示西替利嗪从不含额外的分散剂和具有不同量的SiO2分散剂的聚己内酯载体聚合物-活性剂制剂中的猝发释放。
图8显示7天期限内来自不同聚己内酯载体聚合物-活性剂制剂的西替利嗪的累积释放。在7天时，不含额外赋形剂或分散剂的PCL-西替利嗪制剂(实心圆圈)表现出最大的西替利嗪释放，然后具有2％P407的PCL-西替利嗪制剂(实心三角形)、具有2％P407和快速冷却的PCL-西替利嗪制剂(空心三角形)、具有5％羟丙基甲基纤维素(HMPC)(实心正方形)的PCL-西替利嗪制剂，而具有2％SiO2的PCL-西替利嗪制剂(标记为X的)在7天后和在7天期限内的每一天表现出最低的释放。
图9显示未加工的伊维菌素(A)、研磨1小时的伊维菌素(B)和与1％SiO2一起研磨1小时的伊维菌素(C)；具有未加工伊维菌素的PCL制剂(AA)、具有研磨1小时的伊维菌素的PCL制剂(BB)和具有与1％SiO2一起研磨1小时的伊维菌素的PCL制剂(CC)的图像。
图10显示未加工的利培酮(A)、与1％SiO2一起研磨的利培酮(B，2x放大倍数；C，40x放大倍数)；具有未加工的利培酮的PCL制剂(AA)、具有与1％SiO2一起研磨利培酮的PCL制剂(BB，2x放大倍数；CC，40x放大倍数)的图像。
图11显示24小时内在模拟胃液中从伊维菌素制剂中的释放。
图12显示伊维菌素药物装载臂的4-点弯曲测试。
图13显示6小时内在模拟胃液中不同利培酮制剂的猝发释放。
图14显示基于平展的纵向尺度的6小时内在模拟胃液中不同利培酮制剂的猝发释放。
图15显示瑞舒伐他汀(RS)从不同聚己内酯和额外赋形剂配混物(25％瑞舒伐他汀+指示的额外赋形剂百分比；平衡聚己内酯)中的体外释放速率。缩写：PCL，聚己内酯；RH40，Kolliphor RH 40；P407，普卢兰尼克P407；VA74，Kollidon VA 64；PVA，聚醋酸乙烯酯；PVP，聚乙烯吡咯烷酮。
图16显示在不同条件下瑞舒伐他汀的UPLC分析。痕迹A显示纯瑞舒伐他汀的UPLC分析。痕迹B显示在37℃在0.1M HCl溶液中2天后瑞舒伐他汀的UPLC分析。痕迹C显示在37℃在0.1M HCl溶液中2天后瑞舒伐他汀从聚己内酯制剂中释放的UPLC分析。痕迹D显示在37℃在0.1M HCl溶液中18天后瑞舒伐他汀从聚己内酯制剂中释放的UPLC分析。
图17A显示已经混入瑞舒伐他汀钙粉的聚己内酯珠表面的亮视野显微镜检查图像。图像中的刻度条为100微米。
图17B显示聚己内酯珠边缘上瑞舒伐他汀钙粉的亮视野显微镜检查图像。图像中的刻度条为100微米。
图18显示通过显微镜检查对制剂混合的评估。
图19显示瑞舒伐他汀钙粉、聚己内酯(PCL)和配制在PCL中的瑞舒伐他汀钙的X-射线衍射图。
图20显示瑞舒伐他汀在溶液中与在PCL制剂中相比的酸稳定性。
图21显示瑞舒伐他汀在溶液中与在PCL制剂中相比的热稳定性。
图22显示当暴露于40％乙醇/60％模拟胃液时与暴露于模拟胃液时相比瑞舒伐他汀的猝发释放。
图23显示瑞舒伐他汀从具有不同量的普卢兰尼克P407赋形剂聚合物的聚己内酯载体聚合物制剂中的猝发释放。A组显示3小时后释放入模拟胃液，而B组显示6小时后释放入模拟胃液。
图24显示在37℃下在模拟胃液(SGF)(黑色条)或40％乙醇/60％模拟胃液(白色条)中1小时后瑞舒伐他汀从具有不同量的SiO2分散剂和羟丙基甲基纤维素(HMPC)的聚己内酯载体聚合物-药物制剂中的猝发释放。
图25显示在37℃下在模拟胃液(SGF)(黑色条)或40％乙醇/60％模拟胃液(白色条)中1小时后瑞舒伐他汀从具有5％普卢兰尼克P407(5％P407)、10％普卢兰尼克P407(10％P407)或10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的聚己内酯载体聚合物-药物制剂的猝发释放。
图26显示在FaSSGF(禁食态模拟胃液)中多西环素从药物制剂中的体外释放。多西环素碱制剂包含25％多西环素、0.5％SiO2、0.5％P407和0.5％α生育酚。将从多西环素碱制剂中的释放与包含额外的2％PVP和5％PVP的制剂中的释放进行比较。
图27显示在FaSSGF中多西环素从药物制剂中的体外释放。多西环素碱制剂包含25％多西环素、0.5％SiO2和0.5％α生育酚。比较多西环素从包含0.5％、2％、3％、4％和5％P407的制剂中的释放。
图28显示多奈哌齐制剂Dn-1、Dn-2和Dn-3在FaSSGF中的体外释放测定。
图29显示不含药物的制剂(上)、包含美金刚的制剂(中)和无制剂药物(下)的傅里叶变换红外光谱。
图30显示美金刚(上)、不含药物的制剂(中)和包含美金刚的制剂(下)的X-射线衍射图。
图31显示美金刚(上部光谱)、不含药物的制剂(中部光谱)和包含美金刚的制剂(下部光谱)的拉曼光谱。
图32显示Lyndra-美金刚制剂M18和Namenda XR美金刚胶囊在狗中的体内药代动力学。
图33显示Lyndra-美金刚在猪中的体内药代动力学。
图34显示阿立哌唑制剂A1和A2在FaSSGF中的体外释放测定。
图35显示阿立哌唑制剂A3和A4在FaSSGF中的体外释放测定。
图36显示阿立哌唑制剂A5在FaSSGF中的体外释放测定。
图37显示阿立哌唑制剂A6、A7和A10在FaSSGF中的体外释放测定。
图38显示阿立哌唑制剂A8和A9在FaSSGF中的体外释放测定。
图39显示阿立哌唑制剂A11和A12在FaSSGF中的体外释放测定。
图40显示阿立哌唑制剂A13和A16在FaSSGF中的体外释放测定。
图41显示阿立哌唑制剂A14和A1在FaSSGF 5的体外释放测定。
图42显示阿立哌唑制剂A17和A18在FaSSGF中的体外释放测定。
图43显示阿立哌唑制剂A19和A20在FaSSGF中的体外释放测定。
图44显示阿立哌唑制剂A21和A22在FaSSGF中的体外释放测定。
图45显示阿立哌唑制剂A23、A24和A25在FaSSGF中的体外释放测定。
图46显示利培酮制剂R1、R3和R8在FaSSGF中的体外释放测定。
图47显示利培酮制剂R6、R7和R16在FaSSGF中的体外释放测定。
图48显示利培酮制剂R9在FaSSGF中的体外释放测定。
图49显示培酮制剂R13和R15在FaSSGF中的体外释放测定利。
图50显示利培酮制剂R18和R22在FaSSGF中的体外释放测定。
图51显示利培酮制剂R20和R21在FaSSGF中的体外释放测定。
图52显示利培酮制剂R14和R19在FaSSGF中的体外释放测定。
图53显示美金刚制剂M1、M2和M3在FaSSGF中的体外释放测定。
图54显示美金刚制剂M4和M5在FaSSGF中的体外释放测定。
图55显示美金刚制剂M7在FaSSGF中的体外释放测定。
图56显示美金刚制剂M17在FaSSGF中的体外释放测定。
图57显示美金刚制剂M18、M21和M24在FaSSGF中的体外释放测定。
图58显示美金刚制剂M19和M20在FaSSGF中的体外释放测定。
图59显示美金刚制剂M22在FaSSGF中的体外释放测定。
图60显示美金刚制剂M25和M29在FaSSGF中的体外释放测定。
图61显示美金刚制剂M26、M27和M31在FaSSGF中的体外释放测定。
图62显示美金刚制剂M30在FaSSGF中的体外释放测定。
图63显示美金刚制剂M1和M3在FaSSGF和FeSSGF中的体外释放测定。
图64显示美金刚制剂M16和M23在FaSSGF和FeSSGF中的体外释放测定。
图65显示利培酮制剂R6在FaSSGF和FeSSGF中的体外释放测定。
图66显示利培酮制剂R9和R13在FaSSGF和FeSSGF中的体外释放测定。
图67显示PCL冲头挤出。
图68显示伊维菌素制剂在pH 1.6和6.8下的体外释放测定。
发明详述
分散剂在胃驻留系统中的优势
从胃驻留装置获得治疗剂的稳定连续释放可能是具有挑战性的。特别是对于亲水性治疗剂而言，限制初始猝发期非常重要。亲水性活性剂具有在含水胃环境中从胃驻留系统快速洗脱的潜力。活性剂的猝发被患者吸收，导致血浆水平突然升高。猝发释放可导致治疗剂的不期望的初始峰值水平，并且还可能导致在系统的剩余停留时间期间活性剂递送不足。在施用后的最初阶段(即发生猝发性释放期间后)，治疗剂的稳定释放速率对于可预测的施用和维持适当的活性剂血浆水平是期望的。相反，对于疏水性治疗剂而言，在胃的水环境中从胃驻留系统中获得活性剂的显著释放可构成挑战。
在本文所述的本发明的一些实施方案中，在胃驻留系统中包含分散剂限制了系统施用后亲水性治疗剂的突然初始猝发释放。分散剂、亲水性治疗剂和载体聚合物的组合提供了比不含分散剂的亲水性活性剂和载体聚合物组合更稳定的初始活性剂释放。分散剂可确保亲水性治疗剂更好地混入载体聚合物中，防止过量的活性剂暴露于载体聚合物-活性剂混合物表面。分散剂还可以防止在载体聚合物中形成亲水性活性剂“囊”的大团聚，从而防止活性剂突然“倾倒”。
包含分散剂还可以帮助疏水性治疗剂在胃驻留系统中的施用。与疏水性物质的较大颗粒相比，疏水性活性剂的小且均匀分散的颗粒提供了与通过载体聚合物扩散的水接触的更大的表面积。
在本文所述的本发明的一些实施方案中，在胃驻留系统中包含释放促进剂有助于在系统施用后释放疏水性治疗剂。释放促进剂包括但不限于致孔剂(porogen)和芯吸剂。致孔剂是在与溶液接触时溶解的物质，从而在载体聚合物基质中打开它们分散的孔和通道，并允许水更彻底地渗透到基质中。芯吸剂是将水吸入聚合物基质中的材料。在这两种情况下，释放促进剂用于增加暴露于水的基质中治疗剂的有效表面积，这增加了活性剂从载体聚合物洗脱(释放)的速率。释放促进剂在包含亲水性治疗剂的胃驻留系统中也是有用的。在其它有用的特性中，释放促进剂可以促进在驻留系统内的治疗剂的更高百分比的递送，使得过量活性剂不需要包括在胃驻留系统中以向患者提供治疗有效量。
在将活性剂并入胃驻留系统之前，研磨治疗剂以获得期望的粒度或粒径范围也可以有助于系统的性能提高。
本发明提供用于缓释治疗剂包括亲水性和疏水性治疗剂的胃驻留系统的各种实施方案。系统的几个参数，例如释放促进剂的包含和浓度、分散剂的包含和浓度、增溶剂的包含和浓度、用于系统的治疗剂的研磨、系统的几何构型和系统的化学和物理性质可以变化，以便调节胃驻留系统在胃中保留的时间期限、释放治疗剂的治疗有效量的有效释放期限并调节治疗剂的释放速率。
持续治疗剂释放的优势
本发明提供了延长时间期限内释放治疗剂的胃驻留系统。在零级或伪零级释放速率的一段时间期限内的逐渐释放可以提供治疗剂在稳定状态下基本恒定的血浆水平。反过来，治疗剂的基本上恒定的血浆水平可以提供优于周期性给药观察到的峰-谷血浆水平的优点，例如将副作用减少到最低限度，同时最大化治疗效能。
在用示例性活性剂进行连续与按需治疗对比的研究中，亲水性化合物西替利嗪(Ciprandi等人，Ann.Allergy Asthma Immunol.79(6)：507-511(1997))启示，西替利嗪的持续水平比西替利嗪的间歇施用在降低炎症反应方面有优势，如通过皮肤风团所测定的。在机械上，这可能是由于西替利嗪对免疫细胞边缘化入粘膜组织的影响。Shimizu等人Clin.Exp.Allergy34，103-109(2004)发现西替利嗪抑制小鼠中巨噬细胞迁移抑制因子的表达。西替利嗪的这些免疫调节作用可能特别取决于本发明可提供的持续药物水平，因此证明了本发明递送西替利嗪的实施方案的优点。
一般操作原理
本发明的胃驻留系统被设计为通过吞咽或其它施用方法(例如，饲管或胃管)施用于患者的胃。一旦在胃中存在胃驻留系统，则该系统在胃中停留期望的停留时间(例如三天，七天，两周等)，这因此需要阻止通过分隔胃和小肠的幽门瓣。它在居留期间或至少一部分居留期内(“有效释放期限”)释放治疗剂，并具有最小的猝发释放。当居留在胃中时，该系统不干扰食物或其它胃内容物的正常通过。该系统在期望的停留时间结束时(即，驻留期结束时)从胃中排出，并且很容易从患者中消除。如果系统过早地从胃进入小肠，则它不会导致肠梗阻，并且很容易从患者中消除。
施用
胃驻留系统包含在胶囊或其它容器中，其可以由患者吞咽或者以其它方式能够被施用于胃以便不能吞咽的患者(例如，经过胃造口术管、饲管、胃管或其它对胃的施用途径)。因此，胃驻留系统能够被压缩或压制成小到足以吞服或以其它方式施用的形式，并且优选地放置在容器例如胶囊内。因此，该系统被配置为在容器中具有压缩形式(通过折叠、压缩或其它缩小系统尺寸的方法)。
这类可压缩或可压制系统如图1、图2和图2A中所示。图1中所示的用于胃驻留系统的环形设计可以扭转成双螺旋结构，其将结构压缩成可放置在胶囊中的大致圆柱形形状。图2和图2A所示的胃驻留系统的星形(星状)设计可以在其中心部分折叠，如图3所示例的，然后可以将其放置在胶囊中。通过吞咽胶囊或通过胃管将该系统施用于患者。
系统在胃中的展开
一旦胶囊或其它容器到达患者的胃中，则胶囊溶解并释放压缩的胃驻留系统。释放时，系统恢复到其原始形状，例如环形或星形。未压缩/未压制的系统的尺寸适合于防止该系统在系统居留在胃中的时间期限内通过幽门括约肌。
当在胃中时，胃驻留系统与消化和胃或胃肠道的其它正常功能相容。胃驻留系统不干扰或妨碍食糜(部分消化的食物)或其它从胃中排出的胃内容物通过幽门括约肌进入十二指肠。
治疗剂从同时居留在胃中的系统中的洗脱；线性释放
胃驻留系统包含多个载体聚合物-活性剂成分。载体聚合物-活性剂成分包括载体聚合物和治疗剂(或其盐)。也可将释放促进剂、增溶剂、分散剂和稳定剂加入到载体聚合物-活性剂成分中。多个载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接。在有效释放期限或系统的期望停留时间(驻留期限)内，将载体聚合物-活性剂成分中的活性剂洗脱到患者的胃液中。治疗剂的释放由载体聚合物-活性剂成分的适当制剂控制，包括通过使用载体聚合物-活性剂成分的制剂中的分散剂和通过将治疗剂研磨成期望的颗粒大小，然后将该活性剂与载体聚合物和分散剂共混。
治疗剂的洗脱或释放优选尽可能接近线性。如上所述，分散剂可以帮助减少猝发释放，从而改善线性。在一些实施方案中，在0.1N HCl中约6小时后，在模拟胃液(禁食)中约6小时后，在模拟胃液(进食)中约6小时后，在猪胃中约6小时后，在狗胃中约6小时后或在人胃中约6小时后，猝发释放低于总药物载量的约20％。在一些实施方案中，在0.1N HCl中约6小时后，在模拟胃液(禁食)中约6小时后，在模拟胃液(进食)中约6小时后，在猪胃中约6小时后，在狗胃中约6小时后或在人胃中约6小时后，猝发释放低于总药物载量的约5％。
当治疗剂的释放大致为线性时，释放的药物总量的约一半将在通过驻留期间或有效释放期限的约中间点时释放。因此，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，如果胃驻留系统是D天，则约30％-约70％的总药物负荷将在约0.4D-0.6D之间经过的时间后释放，例如在时间0.5D时。类似地，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人的胃中时，如果胃驻留系统的有效释放期限为E天，则在约0.4E-0.6E之间的经过时间之后约30％-约70％的总药物负荷将被释放，例如在时间0.5E时。
当治疗剂的释放大致为线性时，大部分在胃中的活性剂将洗脱。因此，在一些实施方案中，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，如果胃驻留系统的驻留系统是D天，则约70％或以上的总药物负荷在约0.8D-1D之间经过的时间后被释放。在一些实施方案中，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，如果胃驻留系统的驻留期限是D天，则约80％或以上的总药物负荷在约0.8D-1D之间经过的时间后被释放。在一些实施方案中，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，如果胃驻留系统的驻留期限是D天，则约90％或以上的总药物负荷在约0.8D-1D之间经过的时间后被释放。在一些实施方案中，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，如果胃驻留系统的有效释放期限是E天，则约70％或以上的总药物负荷在约0.8E-1E之间经过的时间后被释放。在一些实施方案中，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，约80％或以上的总药物负荷在约0.8E-1E之间经过的时间后被释放。在一些实施方案中，当胃驻留系统在0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(喂食)、猪胃、狗胃或人胃中时，则约90％或以上的总药物负荷在约0.8E-1E之间经过的时间后被释放。
额外的初始猝发释放参数；在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限过去前释放不超过约30％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限过去前释放不超过约25％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限过去前释放不超过约20％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统约5％的驻留期限过去前释放不超过约15％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限过去前释放不超过约10％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限过去前释放不超过约30％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的有效释放期限过去前释放不超过约25％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统释放在约5％的有效释放期限过去前释放不超过约20％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的有效释放期限过去前释放不超过约15％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的有效释放期限过去前释放不超过约10％的治疗剂或其盐。
额外的初始猝发释放参数(接续)；在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约6小时过去前释放不超过约30％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约6小时过去前释放不超过约25％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约6小时过去前释放不超过约20％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约6小时过去前释放不超过约15％的治疗剂或其盐。
中间释放参数：在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约30-70％的驻留期限内释放约30-70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约40-60％的驻留期限内释放约30-70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约45-55％的驻留期限内释放约30-70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约30-70％的驻留期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约40-60％的驻留期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约45-55％的驻留期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约30-70％的驻留期限内释放约45-55％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约40-60％的驻留期限内释放约45-55％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在45-55％的驻留系统内约释放约45-55％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约30-70％的有效释放期限内释放约30-70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约40-60％的有效释放期限内释放约30-70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约45-55％的有效释放期限内释放约30-70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约30-70％的有效释放期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约40-60％的有效释放期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约45-55％的有效释放期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约30-70％的有效释放期限内释放约45-55％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约40-60％的有效释放期限内释放约45-55％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约45-55％的有效释放期限内释放约45-55％的治疗剂或其盐。
终止释放参数：在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约70％或以上的驻留期限过后释放至少约60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约70％或以上的驻留期限过后释放至少约70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约80％或以上的驻留期限过后释放至少约70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约80％或以上的驻留期限过后释放至少约80％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约90％或以上的驻留期限过后释放至少约80％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约90％或以上的驻留期限过后释放至少约90％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约70％或以上的有效释放期限过后释放至少约60％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约70％或以上的有效释放期限过后释放至少约70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统约80％或以上的有效释放期限过后释放至少约70％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约80％或以上的有效释放期限过后释放至少约80％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统约90％或以上的有效释放期限过后释放至少约80％的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约90％或以上的有效释放期限过后释放至少约90％的治疗剂或其盐。
具有上述初始猝发释放参数、中间释放参数和终止释放参数的任何组合的任意组合的胃驻留系统被考虑作为本发明的组成部分。例如，在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限之前释放不超过约25％的治疗剂或其盐；在约30-70％的驻留期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐；并且在约70％或以上的驻留期限之后释放约60％或以上的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限之前释放不超过约20％的治疗剂或其盐；在约40-60％的驻留期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐；并且在约70％或以上的驻留期限之后释放约60％或以上的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的驻留期限之前释放不超过约15％的治疗剂或其盐；截止到约45-55％的驻留期限释放约40-60％的治疗剂或其盐；并且在约70％或以上的驻留期限之后释放约70％或以上的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的有效释放期限之前释放不超过约25％的治疗剂或其盐；在约30-70％的有效释放期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐；并且在约70％或以上的有效释放期限之后释放约60％或以上的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的有效释放期限之前释放不超过约20％的治疗剂或其盐；在约40-60％的有效释放期限内释放约40-60％的治疗剂或其盐；并且在约70％或以上的有效释放期限之后释放约60％或以上的治疗剂或其盐。在一些实施方案中，本发明的胃驻留系统在约5％的有效释放期限之前释放不超过约15％的治疗剂或其盐；截止到约45-55％的有效释放期限释放约40-60％的治疗剂或其盐；并且在约70％或以上的有效释放期限之后释放约70％或以上的治疗剂或其盐。
如上所述，可以针对胃驻留系统测定用于任何以下情况的指定时间的这些释放参数：0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(进食)、猪胃、狗胃或人胃。标准化和释放速率的比较优选0.1N HCl。
递送治疗剂的胃驻留系统具有相对较长的半衰期(大于约1天，大于约2天，大于约3天，大于约4天，大于约5天，大于约6天或大于约7天)，和/或相对较大的治疗窗，该系统对释放的线性要求不太严格。也就是说，在这类系统中可以使用上面提供的任何释放范围，既可以是更宽的又可以是更窄的。相反，递送治疗剂的具有相对较短的半衰期(小于约1天，小于约18小时，小于约12小时，小于约9小时，小于约6小时或小于约3小时)和/或相对狭窄的治疗窗的胃驻留系统应当具有更大的线性，即在这样的系统中上述提供的更窄范围的释放是优选的(例如，用于猝发释放、中间释放和终止释放参数的两个最窄或最线性范围)。
对酒精诱导的释放的抵抗
来自胃驻留系统的治疗剂的释放速率可能由于系统所展开环境的变化而受到影响。除了进食态(餐后)和禁食态(最近一次餐后很长时间)之间的变化之外，由于饮用含酒精饮料(即含有乙醇的饮料)，人的胃环境也会改变。对于任何治疗剂且特别是疏水性治疗剂(例如瑞舒伐他汀，在本文中更详细地讨论)，期望乙醇的消耗不应显著影响治疗剂从胃驻留系统的释放速率。
可以通过将系统置于40％乙醇/60％0.1N HCl中一段时间例如约2小时并且测定治疗剂从系统中的释放来测定乙醇诱导的治疗剂从本发明的胃驻留系统中的释放。在一些实施方案中，不超过约30％的治疗剂在40％乙醇/60％0.1N HCl中约2小时后从胃驻留系统释放。在一些实施方案中，不超过约25％的治疗剂在40％乙醇/60％0.1N HCl中约2小时后从胃驻留系统中释放。在一些实施方案中，不超过约20％的治疗剂在约40％乙醇/60％0.1NHCl中约2小时后从胃驻留系统中释放。在一些实施方案中，在约40％乙醇/60％0.1N HCl中约2小时后不超过约15％的治疗剂从胃驻留系统中释放。在一些实施方案中，不超过约10％的治疗剂在约40％乙醇/60％0.1N HCl中约2小时后从胃驻留系统中释放。在一些实施方案中，不超过约5％的治疗剂在40％乙醇/60％0.1N HCl中约2小时后从胃驻留系统中释放。
还可以通过比较活性剂在禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液或0.1N HCl中的释放与活性剂在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液、40％乙醇/60％进食态模拟胃液、40％乙醇/60％0.1N HCl或40％乙醇/60％水中的释放来测定乙醇诱导的治疗剂从本发明的胃驻留系统中的释放。在一些实施方案中，在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中的释放与在在相同时间期限内0.1N HCl中的释放相比治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放增加不超过约50％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放增加不超过约50％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放增加不超过约50％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放增加不超过约50％。在一些实施方案中，在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在0.1N HCl内的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在进食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％。在一些实施方案中，在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在0.1N HCl内的释放相比增加不超过约30％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比增加不超过约30％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约30％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在进食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约30％。在一些实施方案中，在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在0.1N HCl内的释放相比增加不超过约20％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比增加不超过约20％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约20％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中治疗剂(或治疗剂的药学上可接受的盐)的释放与在相同时间期限内在进食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约20％。
测定对比释放的时间期限可以约为15分钟、约30分钟、约45分钟、约1小时、约90分钟或约2小时。
在上述有关包含乙醇的溶液中的释放测定的段落中，40％乙醇”可以为“约40％乙醇”；“60％模拟胃液”可以为“约60％模拟胃液”；“60％禁食态模拟胃液”可以为“约60％禁食态模拟胃液”；“60％进食态模拟胃液”可以为“约60％进食态模拟胃液”；且“0.1N HCl”可以为“约0.1N HCl”。
在胃中的停留；系统从胃中通过
在适当的时间点，胃驻留系统在胃中脱离，即一旦达到系统的有用治疗剂递送寿命，或者在系统的有用治疗剂递送寿命的合理部分。这是通过适当选择偶联聚合物成分和系统的尺寸来实现的。在其完整的未压缩形式中，胃驻留系统被设计为阻止通过幽门括约肌。也就是说，在其完整的形式中，胃驻留系统过大而不能通过幽门括约肌。胃驻留系统还应当能够抵抗由于胃中的压缩力而短暂地重新折叠，这可能导致系统过早通过。为了防止在胃中瞬间重新折叠，当受到典型地存在于胃中的力时，胃驻留系统应当维持其未压缩形式或者近似其未压缩形式。因此，在一些实施方案中，折叠或压缩结构所需的力至少约为0.2牛顿(N)、至少约0.3N、至少约0.4N、至少约0.5N、至少约0.75N、至少约1N、至少约1.5N、至少约2N、至少约2.5N、至少约3N、至少约4N或至少约5N。在一些实施方案中，折叠或压缩结构所需的力至少约为0.2N-约5N、约0.3N-约5N、约0.4N-约5N、约0.5N-约5N、约0.75N-约5N、约1N-约5N、约1.5N-约5N、约2N-约5N、约2.5N-约5N、约3N-约5N或约4N-约5N。
选择偶联聚合物成分，使得它们在胃中的驻留系统上逐渐降解。当偶联聚合物成分通过降解被充分削弱时，胃驻留系统解体成较小的小块，小到足以穿过幽门括约肌。然后该系统通过小肠并从患者中消除。
安全性要素
在其期望的操作模式中，胃驻留系统在驻留在胃驻留的同时具有其完整的未压缩形式，并且不经过幽门直至它们在期望的停留时间(驻留期间)后分裂。如果胃驻留系统完整地进入肠道，则它可能潜在地导致肠道阻塞。因此，胃驻留系统被设计成通过溶解一种或多种偶联聚合物在肠内环境中在48小时内、优选在24小时内、更优选在12小时内、还更优选在1-2小时内快速解偶联，以免潜在肠梗阻。这很容易通过使用肠溶聚合物作为系统中的一些或全部偶联聚合物来实现。肠溶聚合物对胃中遇到的酸性pH值具有相对的耐受性，但在十二指肠中发现的较高pH值时会迅速溶解。使用肠用偶联聚合物作为安全要素可防止完整的胃驻留系统不期望地通过而进入小肠。使用肠用偶联聚合物还提供了在其设计的停留时间(驻留期间)之前去除胃驻留系统的方式；如果系统需要被移除，则患者可以饮用温和的碱性溶液，例如碳酸氢钠溶液或者服用一种抗酸剂制剂，如水合氢氧化镁(氧化镁乳)或碳酸钙，它们会提高胃中的pH值，并导致肠用偶联聚合物的快速降解。胃驻留系统然后将分解并从患者中消除。
定义
“载体聚合物”是适合于与用于本发明的治疗剂例如药物共混的聚合物。
“亲水性治疗剂”、“亲水剂”或“亲水性药物”是易于溶于水的活性剂。将亲水性活性剂定义为在水中具有1mg/ml或以上的溶解度的活性剂。或者，可以将亲水性活性剂定义为在1-辛醇/水系统中具有小于0.5的log Poct(log分配系数Poct，其中Poct＝(1-辛醇中的浓度)/(H2O中的浓度))的活性剂。测定溶解度或log Poct时的pH为1.6，近似胃环境。
“疏水性治疗剂”、“疏水剂”或“疏水性药物”是不易溶于水的活性剂。将疏水性活性剂定义为在水中具有小于1mg/ml的溶解度的活性剂。或者，可以将疏水性活性剂定义为在1-辛醇/水系统中具有大于1的log Poct(log分配系数Poct)的活性剂。或者，将疏水性治疗剂定义为在乙醇中的溶解度高于在水中的溶解度的活性剂。或者，可以将疏水性治疗剂定义为在40％乙醇/60％模拟胃液中的溶解度高于在100％模拟胃液中的溶解度的活性剂。
除了log Poct，其中在1-辛醇/水体系中测定物质的分配系数，其它系统也可以用于测定分配行为。另一个这样的系统是在聚己内酯相(PCL相)和模拟胃液相(SGF相)之间分配物质，以在两相之间给出分配系数PPCL-SGF。也可以计算Log PPCL-SGF。聚己内酯二醇(MW530)∶乙酸乙酯的5∶1混合物可用作PCL相，且禁食态模拟胃液(FaSSGF)可用作SGF相。
将“分散剂”定义为有助于治疗剂粒度最小化和治疗剂颗粒分散于载体聚合物基质中的物质。即分散剂有助于在系统制造过程中最小化或防止颗粒聚集或絮凝。因此，分散剂具有抗聚集活性和抗絮凝活性，并且有助于维持治疗剂颗粒在载体聚合物基质中的均匀分布。
“赋形剂”是加入到治疗剂制剂中而非治疗剂本身中的任意物质。赋形剂包括但不限于粘合剂、包衣衣料、稀释剂、崩解剂、乳化剂、矫味剂、助流剂、润滑剂和防腐剂。分散剂的具体类别落入赋形剂的更一般性的类别中。
“弹性聚合物”或“弹性体”(也称作“抗张聚合物”)是能够被施加的力从其原始形状变形一定时间期限且然后一旦除去施加的力则基本上恢复至其原始形状的聚合物。
“偶联聚合物”是适合于彼此偶联任意另外的聚合物的聚合物，例如使第一种载体聚合物-活性剂成分偶联至第二种载体聚合物-活性剂成分。
“基本上恒定的血浆水平”是指保持在胃驻留系统驻留在胃中的期限内测定的平均血浆水平±25％内的血浆水平。
“停留时间”或“驻留期限”是从胃驻留系统在胃中展开至该胃驻留系统脱离胃时的时间。
“有效释放期限”或“有效释放时间”是胃驻留系统释放包含在该系统中的治疗剂的治疗有效量的时间。对于在胃驻留系统驻留在胃中的同时仅以治疗有效量释放的治疗剂，有效释放期限将小于或等于驻留期限。对于在胃驻留系统驻留在胃中的同时和另外在胃驻留系统的成分在驻留期限之后传输至肠道的同时以治疗有效量释放的治疗剂，有效释放期限可以大于驻留期限。
“生物相容性”在用于描述材料或系统时表示在接触生物体例如人时该材料或系统不会引起不良反应或仅导致最低限度的、可耐受的不良反应。在胃驻留系统的上下文中，评价在胃肠道环境中的生物相容性。
如本文所用，单数形式“一种(a)”、“一种(an)”和“该(the)”包括复数对应物，另有指示或上下文中另有清楚描述的除外。
“患者”、“个体”或“受试者”是指哺乳动物，优选人或家畜动物，例如狗或猫。在一个优选的实施方案中，患者、个体或受试者为人。
如本文所用的颗粒的“直径”是指颗粒的最长尺寸。
将用本文公开的系统和方法“治疗”疾病或障碍定义为将本文公开的一种或多种系统与或不与额外的治疗剂一起施用于有此需要的患者，以减少或消除疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状，或延缓疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状的进展或降低疾病或障碍的严重性或一种或多种疾病或障碍的症状的严重性。将用本文公开的系统和方法“抑制”疾病或障碍定义为将本文公开的一种或多种系统与或不与额外的治疗剂一起施用于有此需要的患者，以抑制疾病或障碍的临床表现或者抑制疾病或障碍的不良症状的表现。治疗与抑制之间的区别在于治疗发生在疾病或障碍的不良症状表现在患者中之后，而抑制发生疾病或障碍的不良症状出现在患者中之前。抑制可能是部分的、基本上是完全的或完全的。由于一些疾病或障碍是遗传的，所以可以使用遗传筛查来鉴定处于疾病或障碍风险中的患者。然后可以使用本发明的系统和方法来治疗处于发生疾病或障碍的临床症状的风险中的无症状患者，以便抑制任何不良症状的出现。
将本文公开的系统的“治疗用途”定义为使用本文公开的一种或多种系统治疗如上定义的疾病或障碍。治疗剂的“治疗有效量”是治疗剂的量，其在施用于患者时足以减少或消除疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状或延缓疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状的进展或降低疾病或障碍或疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度。治疗有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分成和作为多剂量施用。
将本文公开的系统的“预防性用途”定义为使用本文公开的一个或多个系统抑制如上定义的疾病或障碍。治疗剂的“预防有效量”是治疗剂的量，其在施用于患者时足以抑制疾病或障碍的临床表现或抑制疾病或障碍的不良症状的表现。预防有效量可以作为单剂量施用于患者，或者可以分开并以多剂量施用。
当本文使用术语“约”或术语“近似”来表达数值时，应当理解，包括指定的值以及合理地接近所指定的值的值。例如，“约50℃”或“近似50℃”的描述既包括50℃本身的公开，也包括接近50℃的值的公开。因此，短语“约X”或“近似X”包括数值X本身的描述。如果指示了一个范围，例如“近似50℃-60℃”或“约50℃-60℃”，则应当理解包括端点指定的值和接近每个端点的值或包括对于每个端点的两个端点或两个端点；即“近似50℃-60℃”(或“约50℃-60℃”)相当于同时叙述“50℃-60℃”和“近似50℃-近似60℃”(或“约50℃-60℃”)。
关于本说明书中公开的数值范围，可以将任何公开的成分的上限与该成分的任何公开的下限结合以提供范围(条件是上限大于合并它的下限)。本文明确地设想了所公开的上限和下限的这些组合中的每一个。例如，如果给定特定成分的量的范围为10％-30％、10％-12％和15％-20％10，则也设想范围为10％-20％和15％-30％，而15％下限和12％上限的组合是不可能的，并且因此不被设想。
除非另有说明，组合物中组分的百分比表示为重量百分比或重量/重量百分比。应当理解，提及组合物中的相对重量百分比推定组合物中所有成分的总重量百分比总计加和至100。进一步应当理解，一种或多种成分的相对重量百分比可以向上或向下调整，使得组合物中成分的重量百分比合并总计为100，条件是任何特定成分的重量百分比不超出为对该成分规定的范围的限度。
本文描述的一些实施方案关于它们的各种要素被记载为“包括”或“包含”。在替代实施方案中，那些要素可以用应用于那些要素的过渡性短语“基本上由......组成”或“主要由......组成”来叙述。在进一步的替代实施方案中，那些元素可以用应用于那些元素的过渡短语“由......组成”或“由......组成”来叙述。因此，例如，如果组合物或方法在本文中公开为包含A和B，则用于该组合物或方法“基本上由A和B组成”的替代实施方案以及用于该组合物或方法的“由A和B组成”也被认为已经在本文中公开。同样，关于其各种要素被列为“基本上由......组成”或“由...组成”的实施方案也可被描述为应用于这些要素的“包含”。最后，关于它们的各种要素而被列举为“基本上由...组成”的实施方案也可以被描述为应用于那些要素的“由...组成”，并且关于它们的各种要素被列举为“由...组成”的实施方案也可以被描述为适用于这些要素的“基本上由...组成”。
当组合物或系统被描述为“基本上由所列要素组成”时，该组合物或系统含有明确列出的要素，并且可以含有其它不会实质性影响待治疗疾病的要素(用于治疗疾病的组合物)或所述系统的性质(对于包含系统的组合物)。然而，组合物或系统或者不包含任何实质上影响被治疗病症的其它要素，而不是明确列出的那些要素(用于治疗系统的组合物)，或者不包含实质上影响系统性质的任何其它要素(对于包含系统的组合物)；或者如果组合物或系统确实含有除列出的可能实质上影响待治疗病症或系统性质以外的额外要素，则该组合物或系统不包含足够的浓度或量的实质上影响被治疗的障碍或系统的特性的这些额外的要素。当方法被描述为“基本上由列出的步骤组成”时，该方法包含列出的步骤，并且可以包含其它步骤，该步骤不实质上影响由该方法治疗的病症或该方法生产的系统的特性，但是该方法不包含除了明确列出的那些步骤之外的实质上影响被治疗的病症或生产的系统的任何它步骤。
本公开提供了几个实施方案。预期来自任何实施方案的任何特征可以与可能的任何其它实施方案中的任何特征组合。以这种方式，所公开的特征的混合配置在本发明的范围内。
用于治疗剂释放的调节和聚合物配混物的稳定性的分散剂
分散剂在载体聚合物-活性剂成分中的应用提供了许多优点。治疗剂从载体聚合物-活性剂成分中洗脱的速率受到前面提到的许多因素的影响，包括载体聚合物(本身可以包含多种聚合物和非聚合物成分)的组成和性质；治疗剂的物理和化学性质；以及胃环境。避免治疗剂、特别是亲水性活性剂的猝发释放和维持治疗剂在有效释放期限或驻留期限内的缓释是这些系统的重要特征。本发明分散剂的应用能够更好地控制释放速率和抑制猝发释放。可以通过使用不同浓度的分散剂来调节猝发释放和释放速率。实施例9描述了不同分散剂和不同赋形剂在不同浓度下对模拟胃液中西替利嗪的猝发性释放的影响。
可以用于本发明的分散剂包括：二氧化硅(二氧化硅，SiO2)(亲水性烟雾型)；硬脂酸盐，例如硬脂酸钙和硬脂酸镁；微晶纤维素；羧甲基纤维素；疏水性胶体二氧化硅；羟丙甲纤维素；硅酸镁铝；磷脂；聚氧乙烯硬脂酸酯；乙酸锌；藻酸；卵磷脂；脂肪酸；月桂基硫酸钠；和无毒性金属氧化物，例如氧化铝。可以使用多孔无机材料和极性无机材料。亲水性-烟雾硅胶是优选的分散剂。
除抗聚集/抗絮凝活性外，所述分散剂还可以有助于防止系统制造和/或储存过程中的相分离。这对于提高热熔化挤出制造所述系统是特别有用的。
分散剂与治疗剂物质的重量/重量比可以约为0.1％-约5％、约0.1％-约4％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1％、约1％-约5％、约1％-约4％、约1％-约3％、约1％-约2％、约2％-约4％、约2％-约3％、约3％-约4％、约4％-约5％或约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
分散剂可以包含约0.1％-约4％的载体聚合物-活性剂成分，例如约0.1％-约3.5％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2.5％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1.5％、约0.1％-约1％、约0.1％-约0.5％或约0.2％-约0.8％。
在施用胃驻留系统的初始阶段期间可容忍的猝发释放量将取决于期望的有效释放期限，或者在某些情况下取决于期望的胃驻留期限。在每周施用一次(即其中所述有效释放期限约为1周)的胃驻留系统的实施方案中，在初次施用后大约前6小时内的猝发释放小于系统中药物总量的约8％，优选小于约6％。在每3天施用1次的胃驻留系统的实施方案中，初次施用后约前6小时的猝发释放小于系统中药物总量的约12％，优选小于约10％。在每日施用1次的胃驻留系统的实施方案中，初次施用后约前6小时的猝发释放小于系统中药物总量的约40％，优选小于约30％。一般地，如果每E天施用新的胃驻留系统并且药物的总质量为M，则在初始施用后约前6小时胃驻留系统释放小于约[(M除以E)乘以0.5]，优选小于约[(M除以E)乘以0.4或小于约[(M除以E)乘以3/8]，更优选地小于约[[M除以E]乘以0.3]。在进一步的实施方案中，在初始施用后约前6小时内，胃驻留系统释放至少约[(M除以E)乘以0.25]，即该系统在施用的第一天的前四分之一内释放至少约四分之一的日剂量。
治疗剂稳定化
当暴露于可存在于胃中的活性氧时，许多治疗剂易于氧化降解。包含在系统中的治疗剂因此可能由于在系统的胃中延长驻留以及治疗剂从系统中延长释放期而氧化。因此，期望在系统中包含稳定剂或防腐剂，以稳定活性剂，从而防止氧化和其它降解。
稳定剂，例如抗氧化剂，包括生育酚、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟甲苯、丁羟茴醚和富马酸可以包含载体聚合物-活性剂成分的约0.1％-约4％、例如约0.1％-约3.5％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2.5％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1.5％、约0.1％-约1％、约0.1％-约0.5％或约0.2％-约0.8％。
可以包括在所述系统中减少或防止治疗剂氧化的抗氧化稳定剂包括α-生育酚(约0.01-约0.05％v/v)、抗坏血酸(约0.01-约0.1％w/v)、抗坏血酸棕榈酸酯(约0.01-约0.1％w/v)、丁羟甲苯(约0.01-约0.1％w/w)、丁羟茴醚(约0.01-约0.1％w/w)和富马酸(至多3600ppm)。
某些治疗剂可以为pH-敏感性的，尤其是在存在于胃环境中的低pH下。可以包括在所述系统中以减少或防止治疗剂在低pH下降解的缓冲或pH-稳定剂化合物包括碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。它们典型地以至多约2％w/w的量使用。缓冲或pH-稳定剂化合物可以包含载体聚合物-活性剂成分的约0.1％-约4％，例如约0.1％-约3.5％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2.5％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1.5％、约0.1％-约1％、约0.1％-约0.5％或约0.2％-约0.8％。
通过将稳定剂共混入熔化的载体聚合物-活性剂中将抗氧化稳定剂、pH稳定剂和其它稳定剂化合物共混入包含治疗剂的聚合物。在将治疗剂共混入聚合物-稳定剂混合物中之前，可以将稳定剂共混入熔化的载体聚合物中；或者可以在载体聚合物中共混的活性剂-稳定剂混合物配置之前共混稳定剂；或者可以同时共混稳定剂、活性剂和熔化的载体聚合物。也可以将治疗剂在将稳定剂共混入聚合物-活性剂混合物之前与熔化的载体聚合物共混。
在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约5天的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约1周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降在解或氧化。在另一个实施方案中，在约2周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约3周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约4周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约1个月的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约10％的治疗剂降解或氧化。
在一个实施方案中，在约24小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约48小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约72小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约96小时的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在一个实施方案中，在约5天的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约1周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降在解或氧化。在另一个实施方案中，在约2周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约3周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约4周的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。在另一个实施方案中，在约1个月的胃驻留期限或有效释放期限后保留在系统中的小于约5％的治疗剂降解或氧化。
随着时间的推移，可以测定胃驻留系统在以下任何时间的特定时间的降解和/或氧化：0.1N HCl、模拟胃液(禁食)、模拟胃液(进食)、猪胃、狗胃或人胃。对于标准化和释放速率的比较而言，0.1N HCl是优选的。
治疗剂粒度和研磨
控制胃驻留系统中使用的粒度对于治疗剂的最佳释放和系统的机械稳定性都是重要的。当胃液透过载体聚合物-活性剂成分时，治疗剂的粒径会影响可用于溶解的活性剂的表面积。而且，由于系统的“臂”(细长构件)的直径相对较薄(例如，1毫米至5毫米)，所以存在臂的直径超过百分之几大小的治疗剂颗粒将导致较弱的臂，无论是在活性剂从装置洗脱之前和洗脱之后，此时空隙留在先前由活性剂颗粒占据的空间中。臂的这种弱化是不利的，因为它可能导致在期望的驻留期限结束之前系统过早断裂并通过系统。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂成分的治疗剂颗粒小于约100微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约75微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约50微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约40微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约30微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约25微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约20微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约10微米。在另一个实施方案中，治疗剂颗粒直径小于约5微米。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂成分的80％的治疗剂颗粒直径小于约100微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约75微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约50微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约40微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约30微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约25微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约20微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约10微米。在另一个实施方案中，至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约5微米。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂成分的至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约100微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约75微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约50微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约40微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约30微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约25微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约20微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约10微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约1微米-约5微米的大小。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂成分的至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约100微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约75微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约50微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约40微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米和-约30微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约25微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约20微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约10微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％质量的治疗剂颗粒在直径上具有约2微米-约5微米的大小。
在一个实施方案中，用于共混入载体聚合物-活性剂成分的至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约100微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约75微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约50微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约40微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约30微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约25微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约20微米的大小。在另一个实施方案中，至少约80％的质量的治疗剂颗粒在直径上具有约5微米-约10微米的大小。
治疗剂的粒度可以通过研磨容易地调节。有几种研磨技术可以将较大的颗粒减小到期望尺寸的较小颗粒。流体能量研磨是一种干式研磨技术，它利用颗粒间碰撞来减小颗粒的尺寸。一种被称为气流粉碎机的流体能量磨类型以一种方式将空气喷射到圆柱形腔室中，以使治疗剂颗粒之间的碰撞最大化。球磨采用一个围绕其主轴旋转的滚动圆柱形腔室。治疗剂和研磨材料(例如由铬钢或CR-NI钢制成的钢球；陶瓷球，例如氧化锆；或塑料聚酰胺)相碰撞，导致活性剂粒径减小。球磨可以在干燥状态下进行，也可以将液体加入到治疗剂和研磨材料不溶于液体的圆筒中。关于研磨的更多信息描述在R.W.Lee等人的标题为“Particle Size Reduction”，Water-Insoluble Drug Formulation，第2版(Ron Liu，编辑)，Boca Raton，Florida：CRC Press，2008的章节；和A.W.Brzeczko等人的标题为“Granulation of Poorly Water-Soluble Drugs”，Handbook of PharmaceuticalGranulation Technology，第3版(Dilip M.Parikh，editor)，Boca Raton，Florida：CRCPress/Taylor&Francis Group，2010(和该手册的其它部分)的章节中。流体能量研磨(即气流粉碎)是一种优选的研磨方法，因为与其它干式研磨技术(例如球磨)相比，其更适合按比例放大。
研磨添加剂
在研磨过程中可以将物质加入到治疗剂材料中以有助于获得期望尺寸的颗粒并且最小化处理期间的聚集。二氧化硅(二氧化硅，SiO2)是优选的研磨添加剂，因为它是低廉的、广泛可用的和无毒的。可以使用的其它添加剂包括二氧化硅、磷酸钙、粉状纤维素、胶体二氧化硅、疏水胶体二氧化硅、氧化镁、硅酸镁、三硅酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和表面活性剂。特别地，小于5微米的疏水性颗粒特别容易结块，并且在研磨这些颗粒时使用亲水性添加剂。约0.1％-约5％或约0.1％-约4％、约0.1％-约3％、约0.1％-约2％、约0.1％-约1％、约1％-约5％、约1％-约4％、约1％-约3％、约1％-约2％或约0.1％、约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％或约5％的研磨添加剂例如二氧化硅的重量/重量比可以用于流体研磨或球磨。
颗粒分选
在研磨之后，可以使颗粒通过适当尺寸的筛网以获得期望尺寸的颗粒。为了获得期望的最大尺寸的颗粒，使颗粒通过具有期望最大尺寸的孔的筛网；过大的颗粒将保留在筛网上，并且通过筛网的颗粒将具有期望的最大尺寸。为了获得期望的最小尺寸的颗粒，使颗粒通过具有期望的最小尺寸孔的筛网；通过筛网的颗粒过小，并且期望的颗粒将保留在筛网上。
系统几何形状
胃驻留系统可以使用多种几何构型。图1中示出了一种这样的配置，其采用未压缩形式的环的形状。胃驻留系统100由包含偶联聚合物的载体聚合物-活性剂成分102和偶联剂104构成。该系统可以在偶联聚合物连接处折叠或扭曲成螺旋形，以压缩形式包装入胶囊。一旦胶囊在胃中溶解，则系统100展开为未压缩形式的圆形形状，防止通过幽门括约肌。在该实施方案中，偶联聚合物也用作弹性体。载体聚合物-活性剂成分102和偶联体104不一定按比例绘制；“臂”102和偶联体104的尺寸(例如长度或直径)可以不同于图中所示的尺寸。
星形的(星形)另一种构造如在图2中所示。胃驻留系统200围绕中心弹性体206构造，中心弹性体206具有径向突出的细长构件或“臂”，图中将一个这样的臂标记为208。臂由外载体聚合物-活性剂成分202、内载体聚合物-活性剂成分203和包含偶联聚合物偶联物204形成。组件202、204和203一起包含这种“星形”结构的“臂”。弹性体206使得系统能够被折叠以包装到胶囊中。此外，所述组件不一定按比例绘制。
图2A显示系统的另一实施方案，其具有3个臂。对于图2或图2A的星形结构，可以理解，臂可以围绕连接弹性体206的圆周基本均匀地间隔开。因此，对于具有N个臂的星形装置，臂将是间隔(360/N)度。例如，图2A的装置中的3个臂间隔约120度。至于图1和图2，图2A中的组件不一定按比例绘制。
图3显示图2或图2A的系统的折叠状态，因为它将被折叠用于包装入胶囊(图中未显示)，其中臂308包含外载体聚合物-活性剂成分302、内载体聚合物-活性剂成分303、包含偶联聚合物和弹性体306的偶联物304，其中弹性体已经从其图2或图2A中的构型变形。为清楚起见，图3中仅显示了由外载体聚合物-活性剂成分302、偶联物304和内载体聚合物-活性剂成分303形成的两个“臂”；可能存在另外的臂，例如图2和图2A中的系统中所示。当保持胶囊溶解在胃中时，系统300展开成图2或图2A所示的星形结构，防止在系统的、(驻留期限)内通过幽门括约肌。载体聚合物-活性剂成分、偶联物和弹性体不一定按比例绘制；载体聚合物-活性剂成分、偶联物和弹性体的尺寸(例如长度或直径)可以与图中所示的不同。
系统维度
系统必须能够采取具有能够使患者吞咽该系统的尺寸的紧凑状态(或者用于通过替代方式将系统导入到胃中，例如饲管或胃造口术管)。典型地，系统通过容器(例如胶囊)保持在压紧状态。当进入胃时，该系统随后从容器中释放出来，并采用未压紧的状态，即具有防止系统通过幽门括约肌的尺寸的扩张构造，从而允许系统保留在胃中。
因此，该系统应当能够放置在药房中常用类型的标准尺寸的胶囊内。在美国使用的标准胶囊尺寸在表1中提供(参见“Draft Guidance for Industry on Size，Shape andOther Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules”，在URLwww.regulations.gov/#！documentDetail；D＝FDA-2013-N-1434-0002)。由于这些是胶囊的外部尺寸，并且由于胶囊制造商之间的尺寸会稍有不同，所以系统应当能够采用如表1所示的比所示的外径小约0.5-1mm并比其长度缩短1-2mm的配置。
表1
胶囊大小 外径(mm) 长度(mm)
000 9.9 26.1
00 8.5 23.3
0 7.6 21.7
1 6.9 19.4
2 6.3 18.0
3 5.8 15.9
4 5.3 14.3
5 4.9 11.1
胶囊可以由本领域众所周知的材料例如明胶或羟丙基甲基纤维素制成。在一个实施方案中，胶囊由在胃环境中溶解、但在口腔或食道环境中不溶解的材料制成，这可以防止系统在到达胃之前过早释放。
在一个实施方案中，系统将被折叠或压缩成紧凑状态以例如以图3所示的方式装入胶囊中。一旦胶囊在胃中溶解，则系统将采用例如图2或图2A所示的方式用于适合于胃潴留的配置。优选的胶囊尺寸是00和00el(00el-尺寸的胶囊具有约000胶囊的长度和00胶囊的大致宽度)，其然后对折叠系统的长度和直径施加约束。
一旦从容器中释放出来，系统采用具有以适合于防止胃驻留系统通过幽门括约肌的尺寸的未压紧状态。在一个实施方案中，系统具有至少两个垂直维度，每个维度至少2cm长；也就是说，胃驻留系统在至少两个垂直方向上测定至少约2cm的长度。在另一个实施方案中，当投射到一个平面上时，未压紧状态的系统的周边具有两个垂直维度，每个垂直维度至少2cm长。两个垂直尺寸可以独立地具有约2cm-约7cm、约2cm-约6cm、约2cm-约5cm、约2cm-约4cm、约2cm-约3cm、约3cm-约7cm、约3cm-约6cm、约3cm-约5cm、约3cm-约4cm、约4cm-约7cm、约4cm-约6cm、约4cm-约5cm或约4cm-约4cm的长度。这些尺寸防止胃驻留系统通过幽门括约肌。
对于具有N个臂(其中N大于或等于3)的星形聚合物，臂可具有这样的尺寸，使得该系统具有至少两个垂直维度，长度各自如上所述。例如，图2A的系统可以由三角形限定，如图2B所示，其中三角形由其基部B的长度和高度H描述，其中B和H是垂直的并且包含如上所述的两个长度垂直维度。如上所述选择这两个垂直维度以促进胃驻留系统的保留。
系统被设计成在期望的停留时间(驻留期限)结束时最终在胃中分裂。一旦偶联聚合物破裂，则系统的其余成分具有允许系统通过幽门括约肌、小肠和大肠的尺寸。最终，系统通过排便或系统最终完全溶解在小肠和大肠中而从体内消除。因此，将偶联聚合物置于本发明的胃驻留系统中，使得在期望的驻留期限结束时，当偶联聚合物破裂或溶解时，胃驻留系统的未偶联成分具有适合于通过幽门括约肌和从消化道消除的尺寸。
系统聚合物组成
用于载体聚合物、偶联聚合物和弹性体的各种聚合物的选择影响系统的许多性质，例如治疗剂洗脱速率(取决于载体聚合物以及其它因素)，系统的有效释放期限，、(驻留期限)(取决于任何聚合物的降解，主要是偶联聚合物)，系统进入肠道时的解偶联时间(主要取决于如本文所讨论的偶联聚合物的肠道降解速率)及其压缩形式的系统的贮存期限(主要取决于弹性体的性质)。由于系统将被施用于胃肠道，所以所有的系统成分应当与胃肠环境具有生物相容性。
治疗剂从载体聚合物-活性剂成分中洗脱的速率受多种因素影响，包括载体聚合物的组成和性质，其本身可以是几种聚合物和非聚合物成分的混合物；治疗剂的性质，例如亲水性/疏水性、电荷状态、pKa和氢键合能力；以及胃环境的性质。在胃的水环境中，避免治疗剂的猝发释放(其中猝发释放是指系统初始在胃中展开时活性药物组分的高初始递送)，特别是亲水性活性剂，并且维持活性剂在数天-数周时间期限内缓释是具有挑战性的。
系统在胃中的、(驻留期限)通过选择偶联聚合物来调整。尽管使用了肠用偶联聚合物，但这些系统最终会在胃中分解，因为胃的机械作用和pH波动将最终削弱肠用偶联聚合物。在胃中以时间依赖性方式降解的偶联聚合物也可用于调整直至系统分裂的时间并因此调整停留时间。一旦系统分裂，则它会进入肠道，且然后被消除。
系统中使用的弹性体影响系统的贮存期限。当系统被压缩时，弹性体受到机械应力。反过来，压力会导致聚合物蠕变，如果足够大，它可以防止系统在从胶囊或其它容器释放时回复至其未压紧的构型；这反过来会导致系统从胃中过早通过。聚合物蠕变也可以是温度依赖性的，且由此当选择弹性体和其它聚合物成分时，系统的预期存储条件也需要考虑。
在一些实施方案中，系统组件和聚合物不应在胃环境中膨胀或应具有最小的膨胀。当在驻留期间的胃环境中时，组件应当膨胀不超过约20％，不超过约10％或或优选不超过约5％。
在一些实施方案中，系统组件和聚合物可以在胃环境中膨胀。
用于载体-聚合物-活性剂成分的载体聚合物
载体聚合物-活性剂成分包含从胃环境中的胃驻留系统中洗脱的治疗剂。将治疗剂共混入载体聚合物，形成载体聚合物-活性剂混合物。可以使该混合物形成用作系统中载体聚合物-活性剂成分期望的形状，例如图1、图2和图3中所示的系统的杆形(圆柱状构件)。适用于本发明的示例性的载体聚合物包括、但不限于亲水性纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、乙烯/乙烯基醇共聚物、聚(乙烯醇)、羧乙烯基聚合物(卡波姆)、酸性羧基聚合物、聚卡波非、聚(环氧乙烷)(PolyoxWSR)、多糖及其衍生物、聚环氧烷、聚乙二醇、脱乙酰壳多糖、藻酸盐、果胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、豆角胶、乙烯基吡咯烷酮醋酸乙烯酯共聚物、葡聚糖、天然树胶、琼脂、琼脂糖、藻酸钠、角叉菜胶、岩藻依聚糖、帚叉藻聚糖、昆布多糖、hypnea、麒麟菜、阿拉伯树胶、印度胶、刺梧桐树胶、arbinoglactan、支链淀粉、明胶、胶凝糖、透明质酸、支链淀粉、硬葡聚糖、黄原胶、木糖葡聚糖、马来酸酐共聚物、乙烯马来酸酐共聚物、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、铵基甲基丙烯酸酯共聚物(例如Eudragit RL或Eudragit RS)、聚(丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯)(Eudragit NE)、Eudragit E(基于二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯和中性甲基丙烯酸酯的阳离子共聚物酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚内酯例如聚(己内酯)、聚酐例如聚[双-(对羧基苯氧基)-丙酸酐]、聚(对苯二甲酸酐)、多肽例如聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚(原酸酯)例如DETOSU与二醇例如己二醇、癸二醇、环己烷二甲醇、乙二醇、聚乙二醇的共聚物，并入本文作为参考的所描述的和在美国专利4,304,767中公开的聚(原)酯、淀粉尤其是预胶化淀粉和基于淀粉的聚合物、卡波姆、麦芽糖糊精、戊基麦芽糖糊精(amylomaltodextrins)、葡聚糖、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(乙烯亚胺)、聚氨酯、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)、聚羟基链烷酸酯、聚羟基丁酸酯及其共聚物、混合物、共混物和它们的组合。聚己内酯(PCL)是优选的载体聚合物。
用于胃驻留系统的释放促进剂和增溶剂
可以将其它赋形剂加入到载体聚合物中以调节治疗剂的释放。可以加入这类赋形剂，其用量约为1％-约50％、约1％-约40％、约1％-约30％、约1％-约25％、约1％-约20％、约1％-约15％、约5％-约10％、约5％或约10％的载体聚合物-活性剂成分。这类赋形剂的实例包括泊洛沙姆407(作为Kolliphor P407得到，Sigma Cat#62035)；普卢兰尼克P407；Eudragit EPO(购自Evonik)；羟丙甲纤维素(购自Sigma，Cat#H3785)；Kolliphor RH40(购自Sigma，Cat#07076)、聚乙烯己内酰胺、聚醋酸乙烯酯、聚乙二醇、Aquaprenes例如Aquaprene 8020(聚二噁烷酮-聚乙二醇聚合物)和Soluplus(购自BASF；聚乙烯己内酰胺、聚醋酸乙烯酯和聚乙二醇的共聚物)。
可以加入作为增溶剂起作用的赋形剂。即增溶剂赋形剂在水溶液接触胃驻留系统时有助于治疗剂溶出。可以加入这类增溶剂，其用量为1％-约30％、约1％-约25％、约5％-约25％、约5％-约20％或约5％-约15％。
可以加入用于促进治疗剂从载体聚合物中释放的赋形剂。实例包括孔形成材料，其以时间依赖性方式溶解并且提供水溶液透入载体聚合物-治疗剂基质的通道；和芯吸材料，其将水抽入载体聚合物-治疗剂基质。可以加入这类释放促进剂，其用量约为1％-约30％、约1％-约25％、约1％-约20％、约1％-约15％、约5％-约10％、约5％或约10％。对于特别难以从载体聚合物中释放的材料，可以加入较大用量的释放促进剂，例如约1％-约50％或约1％-约40％。
分散剂和稳定剂(防腐剂)也是有用的且在本文另外的部分中讨论。
将适用于本发明的增溶赋形剂、释放促进剂赋形剂、分散剂和稳定剂/防腐剂列在表2中。
表2
载体聚合物-活性剂成分的制备方法
将治疗剂掺入聚合物基质的共混温度典型地在约80℃-约120℃，不过，对于在该范围之外的温度下共混最佳的聚合物可以使用更高或更低的温度。当使用治疗剂的游离晶体时，可以使用约80℃-约100℃的低共混温度，以便活性剂颗粒或晶体熔化。在某些情况下，共混期间治疗剂晶体的熔化是可接受的，此时它有助于使活性剂分散在基质中且此时活性剂不会重结晶为不期望的形式。
应当使用低于治疗剂的降解温度的共混温度，使得在共混或制造过程中低于约0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％或0.005％的药物降解。
热熔挤出可以用于制备载体聚合物-活性剂成分。可以使用单轴或优选双轴系统。正如注意到的，在一些实施方案中，应当使用载体聚合物，其在不会熔化共混入聚合物的治疗剂颗粒的温度下熔化，因为熔化治疗剂颗粒可以极大地改变颗粒的大小分布特征。
可以向共混物中加入增塑剂，例如三醋精、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯或泊洛沙姆，以降低热熔化挤出所需的温度，由此可以降低热熔化挤出过程中可能发生的任何治疗剂降解。对于可挤出的材料，熔化物粘度应当约为100帕斯卡-秒(Pa-s)至约100,000Pa-s，例如约100Pa-s至约1,000Pa-s，约100Pa-s至约10,000Pa-s，约100Pa-s至约50,000Pa-s，约1,000Pa-s至约10,000Pa-s，约1,000Pa-s至约50,000Pa-s，约10,000Pa-s至约50,000Pa-s，约1,000Pa-s至约100,000Pa-s或约50,000Pa-s至约100,000Pa-s；在一些实施方案中，挤出在约10/s-约1,000/s剪切速率和约200℃或以下、例如150℃或以下、120℃或以下的温度下进行，或低于治疗剂的熔化温度进行。
熔化和熔铸也可以用于制备载体聚合物-活性剂成分。可以彼此混合载体聚合物和治疗剂和任意其它期望的成分。熔化载体聚合物(进一步在不熔化治疗剂颗粒的温度下)和混合熔化物，使得活性剂颗粒均匀地分散于熔化物中，倾入塑模并且使其冷却。
溶剂灌制也可以用于制备载体聚合物-活性剂成分。将聚合物溶于溶剂并且加入治疗剂颗粒。应当使用不溶解活性剂颗粒的溶剂，以避免改变颗粒的大小特征。然后混合溶剂-载体聚合物-活性剂颗粒混合物以便均匀分布颗粒，倾入塑模并且蒸发溶剂。
偶联聚合物
偶联聚合物用于连接一个或多个载体聚合物-活性剂成分与一个或多个载体聚合物-活性剂成分，连接一个或多个载体聚合物-活性剂成分与一种或多种弹性体成分，或连接一种或多种弹性体成分与一种或多种弹性体成分。在一些实施方案中，肠溶聚合物用作偶联聚合物。在一些实施方案中，作为偶联聚合物，使用pH耐受性的时间依赖性聚合物，即对pH变化敏感性低于肠溶聚合物的聚合物。在一些实施方案中，肠溶聚合物和对pH的变化的敏感性低于肠溶聚合物的时间依赖性聚合物用作偶联聚合物。肠溶聚合物在酸性条件下相对不溶，例如在胃中遇到的条件，但在小肠中遇到的较弱酸性至碱性的条件下可溶。在约pH 5或以上溶解的肠溶聚合物可以用作偶联聚合物，因为小肠的最初部分十二指肠的pH在约5.4至6.1的范围内。如果胃驻留系统完整地通过幽门阀，则肠溶性偶联聚合物将溶解，并且由偶联聚合物连接的成分将分解，从而允许驻留系统通过小肠和大肠。如果在治疗过程中出于任何原因必须快速取出胃驻留系统，则患者可以饮用轻度碱性水溶液(例如碳酸氢盐溶液)以便诱导胃驻留系统的即刻解偶联。
所谓“为pH-耐受性的时间依赖性聚合物”(或等同地“pH-耐受性时间依赖性聚合物”)是指在其中肠溶聚合物可以降解至它不再彼此连接成分的条件下，时间依赖性聚合物仍然具有足够的机械强度以彼此连接成分。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液时保持基本上与暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后相同的连接能力，即约100％的其连接强度，其中暴露时间约为1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后时间依赖性聚合物保持与暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后它所具有的至少约90％的其连接强度，其中暴露时间约为1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后时间依赖性聚合物保持与暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后它所具有的至少约75％的其连接强度，其中暴露时间约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后时间依赖性聚合物保持与暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后它所具有的至少约60％的其连接强度，其中暴露时间约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后时间依赖性聚合物保持与暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后它所具有的至少约50％的其连接强度，其中暴露时间约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液后时间依赖性聚合物保持与暴露于约pH 2-约pH 3的溶液后它所具有的至少约25％的其连接强度，其中暴露时间约1小时、约1天、约3天或约1周。在一些实施方案中，时间依赖性聚合物在约0.2牛顿(N)、约0.3N、约0.4N、约0.5N、约0.75N、约1N、约1.5N、约2N、约2.5N、约3N、约4N或约5N的弯曲力下，在暴露于约pH 7-约pH 8的溶液之后抵抗断裂，其中暴露时间约为1小时、约1天、约3天或约1周。可以通过用于测试偶联能力的任意相关试验测定连接强度，例如实施例18所述的4-点弯曲试验(ASTM D790)。
示例性偶联聚合物包括但不限于醋酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸甲基纤维素、邻苯二甲酸乙基羟基纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙酸丁酸乙烯酯、醋酸乙烯酯-马来酸酐共聚物、苯乙烯-马来酸单酯共聚物、甲基丙烯酸甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸-丙烯酸辛酯共聚物及其共聚物、混合物、共混物和它们的组合。表3列出了可用于本发明的一些肠溶聚合物以及它们的溶出pH值。(参见Mukherji，Gour和Clive G.Wilson，“Enteric Coating forColonic Delivery，”第18章的Modified-Release Drug Delivery Technology(编辑Michael J.Rathbone，Jonathan Hadgraft，Michael S.Roberts)，Drugs and thePharmaceutical Sciences Volume 126，New York：Marcel Dekker，2002)。优选地，使用在不超过约5或约5.5的pH下溶解的肠溶聚合物。聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(在商品名EUDRAGIT L 100-55下销售；EUDRAGIT是Evonik GmbH，Darmstadt，Germany的注册商标)是优选的肠溶聚合物。醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素也是适合的肠溶聚合物。
在一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约4的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在高于约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约4-约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约6的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约5-约7.5的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-约7的pH下溶解。在另一个实施方案中，用于胃驻留系统的肠溶聚合物在约6-约7.5的pH下溶解。
表3
聚合物 溶出pH
醋酸邻苯二甲酸纤维素 6.0-6.4
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素50 4.8
邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素55 5.2
聚醋酸邻苯二甲酸乙烯酯 5.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1∶1) 6.0
甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(2∶1) 6.5-7.5
甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(2∶1) 5.5
虫胶 7.0
醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素 7.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)单乙酯 4.5-5.0
聚(甲基乙烯基醚/马来酸)正丁酯 5.4
用作偶联聚合物的另外优选的聚合物是在胃环境中以时间依赖性方式降解的聚合物。液体增塑剂三醋精在模拟胃液中以时间依赖性的方式在7天内从聚合物制剂释放，而Plastoid B在模拟胃液中7天内保持其强度。因此，通过混合Plastoid B和三醋精可容易地制备以时间依赖方式降解的聚合物；通过增加混合物中使用的Plastoid B的量可以延长Plastoid B-三醋精混合物的降解时间(即，在混合物中使用较少的三醋精)，而通过降低混合物中使用的Plastoid B的量(即在混合物中使用更多的三醋精)可以减少降解时间。
在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂成分是由肠溶聚合物连接的片段组成的细长构件。在一些实施方案中，载体聚合物-活性剂成分通过肠溶聚合物附着到体系的弹性体成分上。在任意这些实施方案中，当将肠溶聚合物用于片段-片段间连接以及将细长构件连接至弹性成分时，用于片段-片段连接的肠溶聚合物可以是与用于连接细长构件至弹性成分的肠溶聚合物相同的肠溶聚合物，或者用于片段-片段连接的肠溶聚合物可以是与应用连接细长构件酯弹性成分的肠溶聚合物不同的肠溶聚合物。用于片段-片段连接的肠聚合物可以全部是相同的肠溶聚合物，或者可以全部是不同的肠溶聚合物，或者片段-片段连接中的一些肠溶聚合物可以是相同的，并且片段-片段连接中的一些肠溶聚合物可以是不同的。也就是说，可以独立地选择用于每个片段-片段连接的肠溶聚合物和用于将细长构件连接到弹性成分的肠溶聚合物。
弹性体
弹性体(也称为弹性聚合物或拉伸聚合物)可以用作偶联聚合物，并且例如通过折叠或压缩将胃驻留系统压缩成适合于通过吞咽包含压缩系统的容器或胶囊施用至胃。当胶囊在胃中溶解时，胃驻留系统扩张成阻止该系统通过患者幽门括约肌达到系统所需停留时间(驻留期限)的形状。因此，弹性体必须能够以存储在胶囊形状的压缩构造中以保持合理的储存期限，并且能够在从胶囊释放时膨胀到其原始形状或近似其原始形状。在一个实施方案中，弹性体是例如表3中列出的那些。在另一个实施方案中，系统中使用的偶联聚合物也是弹性体。图1显示了其中偶联聚合物也是弹性体的系统的实例，即圆环在由偶联聚合物形成的接头处折叠以包装入例如胶囊中。
在一个实施方案中，偶联聚合物和弹性体都是肠溶聚合物，如果系统进入肠道，或者如果患者饮用弱碱性溶液以诱导系统通过则它们可以更完全地将系统破碎入载体聚合物-活性剂片中。
可以使用的弹性体的实例包括氨基甲酸乙酯-交联的聚己内酯(参见实施例10，部分B)、聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)、聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L100-55)和聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)的混合物(参见实施例11)。
柔性偶联聚合物即弹性体偶联聚合物或弹性体用作胃驻留系统的星形或星状设计中的中心聚合物。用作星状或星形配置的中心弹性体的特别优选的弹性体是硅橡胶。液体硅橡胶(LSR)可以很容易地模制并固化成所需的形状。包含交联的二甲基和甲基-乙烯基硅氧烷共聚物和增强二氧化硅的Dow Corning QP-1系列是这类硅橡胶聚合物的实例(参见例如Web网站www.dowcorning.com/DataFiles/090276fe8018ed07.pdf)。然后可以将包含载体聚合物-活性剂成分段的细长构件附着到中心硅橡胶弹性体上；图2C提供了本发明的胃驻留系统的这种构造的一种实施方案。可以用作星状设计中的中心弹性体的另一种弹性体是交联的聚己内酯，例如实施例10B中制备的弹性体。
系统的制造/组装
星状或星形设计的胃驻留系统的实施方案可以通过将载体聚合物-活性剂成分制备成细长构件形状的“臂，，来组装，其中臂连接至中心弹性体。当臂被制备为圆筒形状时，它们包含平坦的近端(圆筒的一个基部，第一基部)，远端(圆筒的另一个基部，第二基部)和其间包围着圆柱体的体积的弯曲的外表面。臂也可以被制成三角棱镜、直角棱镜或其它形状。
胃驻留系统的中心弹性体可制成“星号”(或星形)的形状，例如图2C所示胃驻留系统250的一个实施方案的元件252。在图2C中，中心弹性体252为星号形；星号的分支连接到载体聚合物-活性剂片段254；片段254通过肠接头257连接到载体聚合物-活性剂片段256；片段256通过肠接头259连接到载体聚合物-活性剂片段258；以及254-257-256-259-258的组件形成系统250的一个臂。细长构件(臂)由载体聚合物-活性剂成分组成，如图2C中的254-257-256-259-258所示，然后可以通过熔体接合、粘合剂、溶剂焊接或其它方法连接到星号的每个分支的末端。
实施例10描述了载体聚合物-活性剂成分“臂，，(部分A)和中心弹性体(部分B)的制备。
可以通过下述方法制造本发明的胃驻留系统，该方法包含：
A：形成柔性偶联聚合物成分。在一些实施方案中，柔性偶联聚合物成分为星号-形状的，其带有多个至少3个分支(用于制备星形构造)。
B：形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其为包含近端和远端的细长构件。
注意，形成步骤A和形成步骤B可以按照任意顺序或同时。
C：将细长构件附接到柔性耦合聚合物成分。当连接细长构件时并且在没有任何外部约束力的情况下，所得到的组件是未压缩形式的胃驻留系统。细长构件连接到柔性连接聚合物成分，使得其未压紧形式的胃驻留系统具有至少两个垂直维度，每个维度至少两厘米，即，胃驻留系统在至少两个垂直方向上测量至少约2cm长度；或者当处于未压缩状态的胃驻留系统的周边在投射到平面上时具有两个垂直维度，每个维度至少2cm长。(在描述系统尺寸的章节中提供了垂直尺寸长度的更多可能值。)
为了将胃驻留系统放入胶囊或另外的容器以施用于患者，可以进行另一个步骤，包含：
D：压缩胃驻留系统并将该系统插入容器，例如胶囊，其适合于口服施用或通过胃管或饲管施用。
步骤A，柔性偶联聚合物的形成可以通过适合于制备成型聚合物的任何方法进行，例如通过注塑、重力模塑、压缩模塑、挤出、热熔挤出或三维打印。柔性偶联聚合物可以形成为环形、圆环形、球形、扁椭圆形(也称为扁球形、椭圆形或扁圆形)或具有至少一个旋转对称轴的任何其它形状，如立方体或长方体。任选地，柔性偶联聚合物的形状可以具有分支、突起或凸起，其中可以连接作为细长构件的载体聚合物-活性剂成分。任选地，柔性偶联聚合物的形状可以具有凹入、凹面、凹坑或凹部，其中可以连接作为细长构件的载体聚合物-活性剂成分。
步骤B，同样可以通过用于制备成形聚合物的任何方法来形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，例如注模、重力模塑、压缩成型、挤出、热熔挤出或使用载体聚合物-活性剂混合物的三维打印。在形成之前，将治疗剂如本文所述进行研磨，然后与适当的载体聚合物和任何所需的释放增强剂、增溶剂、分散剂、稳定剂和本文所述的其它组分混合。细长构件可以形成为实心矩形棱柱、实心三角棱柱或实心圆柱的形状。另外，如本文所述，细长构件可由两个、三个或更多个区段形成，所述区段通过偶联聚合物偶联，通过肠溶聚合物、时间依赖性接头或通过肠溶聚合物和时间依赖性接头偶联。细长构件可以通过使用对接接头连接在一起而形成(即，一个片段的末端可以通过粘合与另一片段的末端连接，例如通过在两个末端之间附着的肠溶聚合物膜将片段粘附在一起)，或者可以通过将片段熔化在一起或通过使用接头连接将片段连接在一起而形成(即，肠溶聚合物的薄膜可以包裹在两个片段的末端周围，将它们连接在一起)。
步骤C，将载体聚合物-活性剂成分细长构件连接到柔性偶联聚合物成分上可以通过各种方法进行，例如熔体接合、粘合剂、溶剂焊接或任何其它适合于连接聚合物的方法。如果柔性偶联聚合物具有分支，则可以使用卡环接头将载体聚合物-活性剂成分细长构件附接到柔性偶联聚合物成分。载体聚合物-活性剂成分细长构件附着到柔性偶联聚合物成分可以使用肠溶聚合物形成。一旦将载体聚合物-活性剂成分附着到柔性偶联聚合物成分上，则在没有任何外部约束力的情况下，胃驻留系统将处于未压缩形式。
在星状构造中，细长构件与柔性偶联聚合物的熔体接合或热熔焊接可以通过在中心弹性体上的不同位置处提供小部分载体聚合物(不含治疗剂或赋形剂)而实现。局部加热待连接到柔性偶联聚合物的细长构件的端部和中央弹性体上的相应小部分载体聚合物的端部，接着将细长构件连接到载体聚合物的小部分并冷却该系统提供细长构件与中心弹性体之间的连接。
如下文实施例10中所述，具有小部分载体聚合物的中心弹性体可以如下制备：
提供包含纯载体聚合物或期望组成的载体聚合物的细长构件；
将细长构件放置在用于制备中心弹性体的模具中，并将中心弹性体的预聚物或前体成分添加到模具中，其中细长构件以使得细长构件的一端在预聚合物或前体组分固化之后与中央弹性体结合的形式就位；在一个实施方案中，模具是星形的，其具有三个、四个、五个、六个、七个或八个臂，优选三个、四个、五个或六个臂；
固化中心弹性体的预聚物或前体组分，使得细长构件的一端结合至中心弹性体；
切下细长构件以保留结合至足以热焊接至包含载体聚合物和治疗剂的不同细长构件的中心弹性体的部分细长构件。
然后可以通过使用包含载体聚合物的小部分细长构件(保持在切割后连接至中心弹性体)将包含载体聚合物、治疗剂和任意期望的赋形剂和/或分散剂的不同细长构件热焊接或熔体接合至中心弹性体。
在另外的实施方案中，然后进行结合至中心弹性体的细长构件的部分与包含载体聚合物和治疗剂的细长构件热焊接，形成细长热焊接结构。热焊接可以在提供稳定的焊接物的任意温度下进行。在一些实施方案中，当载体聚合物为聚己内酯(例如聚己内酯的Mn约80kDa)时，热焊接可以在约90℃、约93℃、约95℃、约100℃、约110℃、约120℃、约130℃、约140℃、约150℃、约160℃、约170℃、约或180℃或约90℃-约180℃、约90℃-约170℃、约140℃-约180℃或约150℃-约170℃或约155℃-约165℃下进行。在热焊接后，热焊接的结构可以暴露于室温环境约24小时或冷却环境约2℃-约12℃、约5℃-约15℃、约5℃-约10℃或约8℃约24小时。
对不包含治疗剂的载体聚合物与包含载体聚合物、治疗剂和任何所需赋形剂和/或分散剂的细长构件之间形成的热焊接物的强度进行测试，以确保在胃中的压缩力下，焊接物不会断裂。实施例34对热焊接物进行描述。在该实施例中，在160℃下热焊接，然后在8℃下冷却该焊接的结构24小时，提供了抵抗约100N的弯曲力的焊接物，其中没有任何测定的焊接物断裂。当测试不同聚合物共混物之间的热焊接强度时，可以测试最终组装的系统的断裂强度。或者，可以将包含载体聚合物且不包含治疗剂的细长构件和包含载体聚合物、治疗剂和任何所需赋形剂和/或分散剂的细长构件焊接在一起以便于操作；省略用于这样的中心聚合物测试件允许单个连接的细长构件用于弯曲测试。在热焊接之后和在焊接结构在冷却(在室温或降低的温度下，例如约8℃)约24小时之后，四点弯曲试验(例如ASTM D790(在实施例18中使用的))可以是用于评估臂的强度。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约10N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约15N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约20N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约25N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约30N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约40N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约50N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约60N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约70N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约80N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约90N的弯曲力而不断裂。在一些实施方案中，热焊接可以抵抗约100N的弯曲力而不断裂。
步骤D，压缩胃驻留系统并且将该系统插入容器可以手动或通过机械方式、通过将胃驻留系统压紧、折叠或压缩成其压紧的构造并且将该系统插入适当大小的胶囊或其它容器而进行。
释放速率的测定
与载体聚合物共混的治疗剂固态的性质也影响治疗剂从胃驻留系统中的释放速率。如下文实施例3中所述，可以通过将系统置于模拟胃液(模拟胃液或SGF)中在体外测定治疗剂从系统中的释放速率。治疗剂从系统中的释放速率可以通过将该系统施用于实验动物进行体内测定，如下文实施例8A中所述；或通过将该系统施用于人类患者来进行体内测定，如下文实施例8B中所述。
来自胃驻留系统的治疗剂或其药学上可接受的其盐的释放速率可以在多种环境中测定，包括0.1N HCl水溶液、模拟胃液、禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液、动物的胃、猪的胃、狗的胃和人的胃。
治疗剂胃驻留系统的胃递送药代动力学
本发明的胃驻留系统提供了高于治疗剂的常规口服制剂的生物利用度的治疗剂的高生物利用度，正如通过施用所述系统后根据AUCinf测定的。该系统还提供了维持基本上恒定的治疗剂的血浆水平。
将两种不同制剂制剂A和制剂B的相对生物利用度FREL定义为：
FREL＝100x(AUCA x剂量B)/(AUCB x剂量A)
其中AUCA为制剂A的曲线下的面积，AUCB为制剂B的曲线下的面积，剂量A为使用的制剂A的剂量，且剂量B为使用的制剂B的剂量。治疗剂血浆浓度与时间关系的曲线下的面积AUC通常在施用每种制剂后相同的时间(t)测定，以便提供在相同时间点的制剂的相对生物利用度。AUCinf是指在“无穷大”时间内即在从开始施用的时间到其中治疗剂血浆浓度已经降至可忽略不计的量为结束时的时间期限内测定或计算的AUC。
在一个实施方案中，由本发明胃驻留系统提供的基本上恒定的血浆水平可以从每日施用常规的口服制剂(即以速释制剂的形式每日施用的治疗剂的Cmin)时处于治疗剂血浆水平的波谷水平或高于该波谷水平到处于每日以常规口服制剂形式施用的治疗剂的峰值血浆水平或低于该峰值血浆水平(即每日以速释制剂的形式施用的治疗剂的Cmax)的范围。在另一个实施方案中，由本发明胃驻留系统提供的基本上恒定的血浆水平可以为当每日以常规口服制剂形式施用时治疗剂的峰值血浆水平(即以速释制剂形式每日施用的治疗剂的Cmax)的约50％-约90％。由本发明胃驻留系统提供的基本上恒定的血浆水平可以为当每日以常规口服制剂形式施用时治疗剂的平均血浆水平(即以速释制剂形式每日施用的治疗剂的Cave)的约75％-约125％或约50％-约120％的Cave。由本发明胃驻留系统提供的基本上恒定的血浆水平可以处于当每日以常规口服制剂形式施用时治疗剂的血浆水平的波谷水平(即以速释制剂形式每日施用的治疗剂的Cmin)或高于该波谷水平，例如约100％-约150％的Cmin或约50％-约150％的Cmin。
本发明的胃驻留系统可以提供从系统中释放的治疗剂的生物利用度为由包含相同量的治疗剂的速释形式提供的生物利用度的至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。如上所示，根据血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)确定生物利用度。
用于胃驻留系统中的治疗剂
可以通过胃肠道施用的治疗剂可以用于本发明的胃驻留系统。治疗剂包括但不限于药物、前体药物、生物制剂和任何其它可能被施用以对疾病或损伤产生有益效果的物质。可用于本发明的胃驻留系统的治疗剂包括他汀类，例如瑞舒伐他汀；非类固醇抗炎药(NSAID)，如美洛昔康；选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)，如艾司西酞普兰和西酞普兰；血液稀释剂，例如氯吡格雷；类固醇，例如泼尼松；抗精神病药，例如阿立哌唑和利培酮；止痛药，例如丁丙诺啡；阿片拮抗药，例如纳洛酮；抗哮喘药，例如孟鲁司特；抗痴呆药，例如美金刚；强心苷例如地高辛；α阻滞剂，例如坦洛新；胆固醇吸收抑制剂，例如依泽替米贝；抗痛风治疗剂，例如秋水仙碱；抗组胺药，例如氯雷他定和西替利嗪，阿片类药物，例如洛哌丁胺；质子泵抑制剂，例如奥美拉唑；抗病毒药物，例如恩替卡韦；抗生素，例如多西环素、环丙沙星和阿奇霉素；抗疟药；左旋甲状腺素；物质滥用治疗剂，例如美沙酮和伐尼克兰；避孕药；兴奋剂，例如咖啡因；以及营养素，如叶酸、钙、碘、铁、锌、硫胺素、尼克酸、维生素C、维生素D、生物素、植物提取物、植物激素和其它维生素或矿物质。可用作本发明的胃驻留系统中治疗剂的生物制剂包括蛋白质、多肽、多核苷酸和激素。治疗剂的示例性类别包括但不限于止痛剂；抗镇痛药；抗炎药；退热药；抗抑郁药；抗癫痫药；抗精神病药；神经保护药；抗增殖药，例如抗癌药；抗组胺药；抗偏头痛药；激素；前列腺素；抗微生物药，例如抗生素、抗真菌药、抗病毒药和抗寄生虫药；抗毒蕈碱药；抗焦虑药；抑菌剂；免疫抑制剂；镇静剂；催眠药；抗精神病药；支气管扩张药；抗哮喘药；心血管药物；麻醉药；抗凝剂；酶抑制剂；甾体药；类固醇或非类固醇抗炎药；皮质类固醇；多巴胺能药；电解质；胃肠药物；肌肉松弛剂；营养剂；维生素类；拟副交感神经药；兴奋剂；减食欲药；抗发作性睡眠药；抗疟药，例如奎宁、本芴醇、氯喹、阿莫地喹、乙胺嘧啶、氯胍、氯丙胍-氨苯砜、磺酰胺(例如磺胺多辛和磺胺甲氧嗪)、甲氟喹、阿托伐醌、伯氨喹、卤泛群、多西环素、克林霉素、青蒿素和青蒿素衍生物(例如蒿甲醚、双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯)。术语“治疗剂”包括上述物质的盐、溶剂化物、多晶型物和共晶。在某些实施方案中，治疗剂选自西替利嗪、瑞舒伐他汀、艾司西酞普兰、西酞普兰、利培酮、奥氮平、donezepil和伊维菌素。在另一个实施方案中，治疗剂是治疗神经精神障碍的治疗剂，例如精神抑制剂或抗痴呆药物，例如美金刚。
在本文公开的本发明的一些实施方案中，所述治疗可以不包括金刚烷类药物。在本文公开的本发明的一些实施方案中，所述治疗可以不包括下列的任意一种或多种：美金刚；金刚烷胺；adapromine；硝基美金刚；金刚乙烷；bromantane；奈拉美生；或曲金刚胺；或美金刚、金刚烷胺、adapromine、硝基美金刚、金刚乙烷、bromantane或曲金刚胺的药学上可接受的盐。在本文公开的本发明的一些实施方案中，所述治疗可以不包括美金刚。在本文公开的本发明的一些实施方案中，所述治疗可以不包括美金刚的盐或美金刚的药学上可接受的盐。
治疗剂的结晶和无定形形式
治疗剂可以以任意适合的晶型或无定形形式或晶型和无定形形式用于本发明的胃驻留系统中。即胃驻留系统中包含的治疗剂或药物颗粒可以以晶型、无定形形式或晶型(单一晶型或多晶型)和无定形形式的混合物使用，以便提供期望的释放速率或期望的物理或化学特性。
所关注的治疗剂类别
胃驻留系统充分适用于治疗对患者依从性呈现困难的疾病和障碍，且因此，在一些实施方案中，胃驻留系统用于治疗其中患者依从性因使用药物方案而出现问题的疾病或障碍。这类疾病和障碍包括神经精神性疾病和障碍、痴呆和其它影响记忆力的其它疾病和障碍、阿尔茨海默病、精神病、精神分裂症和偏执狂。因此，可以用于胃驻留系统的治疗剂包括、但不限于抗痴呆药、抗阿尔茨海默病药和抗精神病药。
亲水性治疗剂
可以用于所述系统的示例性亲水性治疗剂包括利培酮、西替利嗪、美金刚和奥氮平。
疏水性治疗剂
可以用于所述系统的示例性疏水性治疗剂包括阿立哌唑、伊维菌素、瑞舒伐他汀、西酞普兰和艾司西酞普兰。
药物的物理-化学类别
本文的实施例27显示聚己内酯(PCL)相与禁食模拟胃液(FasSGF)相(PPCL)之间和辛醇与水之间(POCT)不同治疗剂的分配系数。这类分配系数可以用于指导用于包含那些治疗剂的胃驻留系统的赋形剂和分散剂的选择。较高PPCL(或log PPCL)表示治疗剂对于PCL基质的亲和力更大。因此，释放促进剂、增溶剂或释放促进剂和在增溶剂的量可以增加以促进治疗剂从PCL基质中释放。
在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有低于约0的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有低于约1的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有低于约2的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有低于约5的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有低于约10的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过约30％的载体聚合物-活性剂成分。
在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分可以包含具有在0.1N HCl中高于约1mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分可以包含具有在0.1N HCl中高于约5mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分可以包含具有在0.1N HCl中高于约10mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分可以包含具有在0.1N HCl中高于约20mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约30％。
在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有高于约10的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有高于约20的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有高于约30的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有高于约40的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有高于约50的PPCL的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。
在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有在0.1N HCl中低于约1mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有在0.1N HCl中低于约0.5mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有在0.1N HCl中低于约0.1mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。在一些实施方案中，在胃驻留系统中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有在0.1N HCl中低于约0.05mg/ml的溶解度的治疗剂，增溶剂可以以约1％-约30％的量使用；或释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用，或增溶剂可以以约1％-约30％的量使用且释放促进剂可以以约1％-约30％的量使用；在另外的实施方案中，条件是加入的增溶剂和释放促进剂的总量不包含超过载体聚合物-活性剂成分的约50％。
制粒
药物的制粒可以用于提高溶解度，特别是对于难溶于水的疏水性药物而言。可以用增溶剂例如聚环氧烷(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG-PPG共聚物、PEG-PPG嵌段共聚物)、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂溶液给药物制粒。在一些实施方案中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有在0.1N HCl中低于约1mg/ml、0.5mg/ml、0.1mg/ml或0.05mg/ml的溶解度的治疗剂，用一种或多种增溶剂例如上述增溶剂之一(聚环氧烷(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG-PPG共聚物、PEG-PPG嵌段共聚物)、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂)给治疗剂制粒，然后与载体聚合物共混。在一些实施方案中，其中载体聚合物-活性剂成分包含具有高于约10、约20、约30、约40或约50的PPCL的治疗剂，用一种或多种增溶剂例如上述增溶剂之一(聚环氧烷(例如聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、PEG-PPG共聚物、PEG-PPG嵌段共聚物)、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂)给治疗剂制粒，然后与载体聚合物共混。
阿立哌唑是特别难溶的药物，且在一些实施方案中，用一种或多种增溶剂给阿立哌唑制粒，然后与载体聚合物共混。用CAPROL 3GO、CAPTEX 355、CAPMUL MCM、KolliphorP407、PVP、Kolliphor RH-40、SOLUPLUS、Kolliphor EL和/或SDS给阿立哌唑制粒，以增加溶解度和从胃驻留系统中的释放。Kolliphor EL和SDS是用于阿立哌唑的优选的增溶剂。
疏水性药物的制粒优选与相对小的药物粒度结合使用，例如其中治疗剂颗粒直径小于约20微米的实施方案，其中治疗剂颗粒直径小于约10微米的实施方案，其中治疗剂颗粒直径小于约5微米的实施方案，其中至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约20微米的实施方案，其中至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约10微米的实施方案，其中至少约80％的治疗剂颗粒直径小于约5微米的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约1微米-约20微米的大小的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约1微米-约10微米的大小的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约1微米-约5微米的大小的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约2微米-约20微米的大小的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约2微米-约10微米的大小的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约2微米-约5微米的大小的实施方案，其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约5微米-约20微米的大小的实施方案，或其中至少约80％的质量的治疗剂颗粒具有约5微米-约10微米的大小的实施方案。
低剂量活性剂
以相对低剂量例如等于或小于约1mg/天、约0.5mg/天或约0.1mg/天施用的药物和另外的治疗剂也充分适用于本发明的胃驻留系统。这类可以用于胃驻留系统的活性剂的实例包括、但不限于左甲状腺素、低剂量避孕药和维生素和其它营养素，例如维生素A、维生素D、维生素K、叶酸、维生素B12和生物素。
西替利嗪
亲水性药物西替利嗪是第二代抗组胺药(sgAH)。西替利嗪在商品名和其它商品名下销售。西替利嗪可以不同剂型得到。典型地，每日施用1次西替利嗪，剂量为5mg或10mg。延长释放制剂作为Zyrtec 得到，其合并了盐酸西替利嗪和盐酸伪麻黄碱。然而，这种“延长释放”组合比单独的西替利嗪更频繁地施用(每12小时1次)，因为延长释放主要是指伪麻黄碱。
西替利嗪可用于治疗各种过敏性疾病和组胺介导的(组胺诱导的)疾病。西替利嗪用于治疗过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、皮炎、急性荨麻疹、慢性荨麻疹、花粉诱导的哮喘、瘙痒症、过敏反应、血管性水肿、Kimura氏病和嗜酸粒细胞增多性血管淋巴样增生(ALHE)。
西替利嗪作为(S)-西替利嗪和(R)-西替利嗪的二盐酸盐的外消旋混合物已经被配制成药物，并且在商标名称下销售(ZYRTEC是Johnson&Johnson Corporation，New Brunswick，New Jersey的注册商标)。该二盐酸盐的熔点为225℃(分解)，而游离西替利嗪结晶(非盐形式，作为两性离子存在)在110-115℃熔化(美国专利4,525,358)。称作左旋西替利嗪的(R)-西替利嗪是更具有活性的对映体，且包含左旋西替利嗪二盐酸盐的药物在商标名称下销售(XYZAL是UCB Pharma，Brussels，Belgium的注册商标)。(S)-西替利嗪称作右旋西替利嗪。
西替利嗪晶体以约110-115℃的游离(非盐)形式的较低熔点对配制含有这种晶体的聚合物基质提出了特别的挑战。许多聚合物必须在115℃以上加热以软化和共混它们与药物，和/或以便挤出或成形聚合物。因此，配制游离西替利嗪晶体与聚合物的混合物需要明智地选择聚合物和共混条件，以确保包含在聚合物中的西替利嗪为期望的形式，进而将影响聚合物-药物共混物中药物的释放速率。
还已知西替利嗪氧化(Dyakonov等人，Pharm.Res.27(7)：1318-24(2010))，这是面对延长释放制剂研发的另一种挑战。因此，西替利嗪制剂还必须在延长释放期限内耐氧化或其它降解反应。
在本文所述的任何实施方案中，其中西替利嗪被提供在胃驻留系统中，存在于胃驻留系统中的西替利嗪可以被保护免受氧化，使得在系统的载体聚合物-药物成分中的小于约5％的西替利嗪在胃中保留约5天后被氧化。
在本文举出的任意实施方案中，其中西替利嗪被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统可以每天在胃中释放约5-15mg的西替利嗪。
在本文举出的任意实施方案中，其中西替利嗪被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统提供从系统中释放的西替利嗪的生物利用度为包含相同量的西替利嗪的速释形式提供的生物利用度的至少约50％。可以根据血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)确定生物利用度。
在本文举出的任意实施方案中，其中西替利嗪被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统可以包含约40mg-约120mg的西替利嗪。
在一个实施方案中，由本发明胃驻留系统提供的西替利嗪的基本上恒定的血浆水平可以从处于每日以常规口服制剂形式施用的西替利嗪的波谷水平或高于该水平(即每日以速释制剂形式施用的西替利嗪的Cmin)到处于每日以常规口服制剂形式施用的西替利嗪的峰值血浆水平或低于高水平(即每日以速释制剂形式施用的西替利嗪的Cmax)的范围。在另一个实施方案中，由本发明胃驻留系统提供的西替利嗪的基本上恒定的血浆水平可以为当每日以常规口服制剂形式施用时西替利嗪的峰值血浆水平(即每日以速释制剂形式施用的西替利嗪的Cmax)的约50％-约90％。由本发明胃驻留系统提供的西替利嗪的基本上恒定的血浆水平可以为当每日以常规口服制剂形式施用时西替利嗪的平均血浆水平(即每日以速释制剂形式施用的西替利嗪的Cave)的约75％-约125％。由本发明胃驻留系统提供的西替利嗪的基本上恒定的血浆水平可以为处于每日以常规口服制剂形式施用的西替利嗪的波谷水平或高于该水平(即每日以速释制剂形式施用的西替利嗪的Cmin)，例如约100％-约150％的Cmin。
由本发明胃驻留系统提供的西替利嗪的基本上恒定的血浆水平在成年人中可以约为150ng/ml-约250ng/ml。
本发明的胃驻留系统可以以约8.4mg/天-约11mg/天或约10mg/天或约0.35mg/小时-约0.45mg/小时的速率释放西替利嗪。
本发明的胃驻留系统可以提供从系统中释放的西替利嗪的生物利用度为包含相同量的西替利嗪的速释形式提供的生物利用度的至少约50％、至少约60％、至少约70％或至少约80％。如上所示，根据血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)确定生物利用度。
瑞舒伐他汀
疏水性药物瑞舒伐他汀是3-羟基-3-甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的选择性和竞争性抑制剂。瑞舒伐他汀是的活性组分。HMG-CoA还原酶将HMG-CoA转化成甲羟戊酸，其为胆固醇前体，且作为其作用机制的结果，主要指示瑞舒伐他汀用于治疗血脂异常，即特征在于血液中脂质异常水平的病症(例如胆固醇和/或甘油三酯)。瑞舒伐他汀由Shionogi&Co.，Ltd.研发并且特别描述在美国专利RE37314和6,316,460中。
瑞舒伐他汀和其它他汀类HMG-CoA抑制剂与不良副作用(包括肌肉痛)有关。一种罕见的副作用是严重的肌病和横纹肌溶解-受损肌肉迅速分解的情况，导致产生对肾有害的化合物并可能导致肾损伤和肾衰竭。瑞舒伐他汀也与肌痛的发病率有关。虽然这些并发症可能发生在任何剂量水平，但高剂量的药物风险增加。
瑞舒伐他汀典型地每日口服一次施用并具有约19小时的消除半衰期。定期施用的药物的血浆浓度将在定期施用后不久的最大值(Cmax)与每次定期施用前的最小值(Cmin)之间振荡。体外和体内研究都显示瑞舒伐他汀摄取的主要部位是肝脏，这是旨在降低胆固醇和甘油三酯的治疗的主要靶器官。一些不良的副作用，例如肌病，被认为以剂量依赖性方式与血清中全身性药物暴露有关。因此，在全身暴露方面有利于肝脏更高摄取的施用方法可能具有有利的风险-效益特征。
通过本发明的胃驻留系统施用瑞舒伐他汀允许瑞舒伐他汀的相对较低的相对恒定的水平进入肝门循环，这与定期施用相反。这种较低的持续水平导致药物在肝脏(药物提供其治疗效果的靶器官)中的吸收量增加，并且降低在全身循环中药物的最大量(药物引起不希望的副作用)。
在本文举出的任意实施方案中，瑞舒伐他汀可以以瑞舒伐他汀钙形式被提供在胃驻留系统中，或可以以其游离碱(非盐)形式提供。
在本文举出的任意实施方案中，其中瑞舒伐他汀被提供在胃驻留系统中，存在于胃驻留系统中的瑞舒伐他汀可以被保护以抵抗降解(例如酸降解)，使得在约24小时的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约48小时的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约72小时的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约96小时的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约5天的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约1周的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约2周的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约3周的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约4周的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。在一些实施方案中，在约1个月的胃驻留期限或有效释放期限后遗留在系统中的低于约5％的瑞舒伐他汀被降解。
在本文举出的任意实施方案中，其中瑞舒伐他汀被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统可以每天在胃中在其停留期限内或在其有效释放期限内释放约5-约40mg的瑞舒伐他汀。在本文举出的任意实施方案中，其中瑞舒伐他汀被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统可以每天在胃中在其停留期限内或在其有效释放期限内释放约5-约20mg的瑞舒伐他汀。
在本文举出的任意实施方案中，其中瑞舒伐他汀被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统对LDL胆固醇的降低为在相同时间期限内例如在约1周的时间期限内施用的近似等量的瑞舒伐他汀的速释制剂对LDL胆固醇的降低的约90％-150％。用于胃驻留系统的载体聚合物可以包含聚己内酯，例如线性聚己内酯，其具有约45kDa-约55kDa、约60kDa-约100kDa、约75kDa-约85kDa或约80kDa的数均分子量。
在本文举出的任意实施方案中，其中瑞舒伐他汀被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统包含约25mg-约300mg的瑞舒伐他汀。
在本文举出的任意实施方案中，其中瑞舒伐他汀被提供在胃驻留系统中，该胃驻留系统的载体聚合物-药物成分还包含缓冲物质。所述缓冲物质可以为一种或多种化合物，其选自碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。所述缓冲物质典型的使用量至多约为2％w/w。
在进一步的实施方案中，本发明包括治疗具有高胆固醇或甘油三酯水平的患者的方法，包含向患者施用本文公开的胃驻留系统的任何实施方案，其中胃驻留系统包含瑞舒伐他汀(以瑞舒伐他汀的游离碱形式、瑞舒伐他汀钙盐形式或其它药学上可接受的盐形式)。胃驻留系统可以间隔给患者施用，例如1周1次。一种新的胃驻留系统可以以E天的间隔给患者施用，其中E天是系统的有效释放期限；该施用可以在整个期望的治疗期内每E天进行一次。
当用瑞舒伐他汀治疗患者时，肌痛特别令人担忧。在一些实施方案中，与具有近似等同的治疗效果的瑞舒伐他汀的速释口服施用相比，使用包含分散剂(例如二氧化硅)的胃驻留装置施用瑞舒伐他汀可以将自我报告的肌痛发生率减少至少5％。在一些实施方案中，使用包含分散剂的胃驻留装置施用瑞舒伐他汀可以比具有近似等同的治疗效果的速释口服施用瑞舒伐他汀将自我报告的肌痛发生率减少至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％或至少50％。在一些实施方案中，使用包含分散剂的胃驻留装置施用瑞舒伐他汀可以比具有近似等同的治疗效果的速释口服施用瑞舒伐他汀将自我报告的肌痛发生率减少约5％-约50％。与具有大致相等的治疗效果的瑞舒伐他汀的速释口服相比，使用包含分散剂的胃驻留装置施用瑞舒伐他汀可以减少约5％-约50％的肌痛的自报发生率。在一些实施方案中，使用包含分散剂的胃驻留装置施用瑞舒伐他汀可以比具有近似等同的治疗效果的速释口服施用瑞舒伐他汀将自我报告的肌痛发生率减少约10％-约40％或约15％-约30％。
稳定药物血浆水平，特别是限制初始猝发阶段和诱导的猝发释放，对于使用胃驻留系统的瑞舒伐他汀特别具有挑战性。瑞舒伐他汀是相对疏水性的，并且在消耗高脂肪食物或含酒精饮料后可能迅速从胃驻留系统中洗脱出来，因为瑞舒伐他汀比乙醇更易溶于水。消耗其它疏水性物质，例如在植物油中施用的药物，也有可能导致疏水性药物从胃驻留系统中猝发性释放。药物的猝发被患者吸收，导致血浆水平突然升高。猝发性释放导致不期望的药物峰值水平，并且还可能导致在系统的剩余有效释放时间或停留时间期间药物递送不足。如本文所述，在胃驻留系统中包含分散剂限制了由于消耗疏水性物质(例如酒精饮料)而导致的瑞舒伐他汀的突然诱发的猝发性释放。分散剂、瑞舒伐他汀和载体聚合物的组合比瑞舒伐他汀和无分散剂的载体聚合物的组合提供更稳定的药物释放。如本文所述的研磨还可以确保载体聚合物中更小的药物粒径和因此更大的瑞舒伐他汀的表面积，由此增加药物暴露于胃环境并促进有效的药物洗脱。
为了确保由包含瑞舒伐他汀的胃释放系统提供的较低全身暴露水平的治疗功效，通过定期脂质组监测患者。这样的脂质组测试包括总胆固醇、高密度脂蛋白(HDL)胆固醇(有时称为“好”胆固醇)、低密度脂蛋白(LDL)胆固醇(有时称为“坏”胆固醇)和甘油三酯的测定。可以使用其它专门的测试，例如LDL受体密度。还可以使用标准的肝脏组测试来监测患者的正常肝功能，包括丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白、总蛋白、胆红素、γ-谷氨酰转移酶(GGT)、L-乳酸脱氢酶(LD)和凝血酶原时间(PT)的标准临床化学测试。
在一个实施方案中，包含瑞舒伐他汀的本发明胃驻留系统对LDL胆固醇的降低为通过瑞舒伐他汀的速释制剂对LDL胆固醇的降低的约75％-150％，其中约等量的瑞舒伐他汀通过每种递送方法在相同的时间期限内施用。例如，通过本发明的胃驻留系统以一周的有效释放期限或驻留期限并且含有以约10mg/天释放的70mg瑞舒伐他汀降低LDL胆固醇为通过7天内以10mg/天的剂量施用瑞舒伐他汀的速释制剂来降低LDL胆固醇的约75％-150％。通过本发明的胃驻留系统以一周的有效释放期限或驻留期限并且含有以约20mg/天释放的140mg瑞舒伐他汀降低LDL胆固醇(通过28天内连续4周内1周1次以20mg/天的剂量施用瑞舒伐他汀)为通过速释制剂(剂量20mg/天，28天)来降低LDL胆固醇的约75％-150％。近似相等的量可以是10mg/天、20mg/天、30mg/天或40mg/天。时间期限可以是3天、4天、5天、6天、1周、10天、2周、3周、4周或1个月。在进一步的实施方案中，通过本发明的胃驻留系统降低LDL胆固醇为通过瑞舒伐他汀的速释制剂降低LDL胆固醇的至少约50％、至少约75％、至少约90％、至少约100％、至少约125％、至少约140％、至少约150％、约50％-150％、约75％-150％、约90％-约150％、约100％-150％或约125％-150％，其中在同一时间期限内通过每种递送方法施用近似等量的瑞舒伐他汀。
有效释放期限；驻留期限
将胃驻留系统的有效释放期限(或有效释放时间)定义为该胃驻留系统释放胃驻留系统中的治疗有效量的治疗剂过程的时间。优选的有效释放期限为1周或约1周；另一个优选的有效释放期限为3天或约3天。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时或至多约48小时的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天或至多约5天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天或至多约6天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天或至多约7天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天或至多约10天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天或至多约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周或至多约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约4周或至多约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约1个月或至多约1个月的有效释放期限。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约7天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约7天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约7天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约7天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约7天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约7天的有效释放期限。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约10天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约10天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约10天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约10天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约10天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约10天有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约10天的有效释放期限。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约14天的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约14天的有效释放期限。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约3周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约3周的有效释放期限。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约4周的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周-约4周的有效释放期限。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有有约96小时-约1个月效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约1个月的有效释放期限。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周-约1个月的有效释放期限。
将胃驻留系统的停留时间(或驻留期限)定义为该系统施用于胃与该系统从胃中脱离之间的时间。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时或至多约24小时的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时或至多约48小时的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时或至多约72小时的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时或至多约96小时的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天或至多约5天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天或至多约6天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天或至多约7天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天或至多约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天或至多约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周或至多约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约4周或至多约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约1个月或至多约1个月的停留时间(驻留期限)。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约7天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约7天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约7天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约7天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约7天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约7天的停留时间(驻留期限)。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约10天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约10天的停留时间(驻留期限)。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约14天的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约14天的停留时间(驻留期限)。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约3周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约3周的停留时间(驻留期限)。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约4周的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周-约4周的停留时间(驻留期限)。
在一个实施方案中，胃驻留系统具有约24小时-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约48小时-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约72小时-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约96小时-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约5天-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约6天-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约7天-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约10天-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约14天-约1个月的停留时间(驻留期限)。在一个实施方案中，胃驻留系统具有约3周-约1个月的停留时间(驻留期限)。
胃驻留系统在至少部分停留时间或驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂。在一个实施方案中，所述系统在至少约25％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约25％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约50％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约50％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约60％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约60％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约70％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约70％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约75％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约75％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约80％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约80％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约85％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约85％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约90％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约90％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约95％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约95％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约98％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约98％的驻留期限)。在一个实施方案中，所述系统在至少约99％的驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约99％的驻留期限)。
胃驻留系统在在至少部分停留时间或驻留期限的期间释放治疗有效量的治疗剂。当胃驻留系统解体并且通过胃进入小肠时，胃驻留系统的成分可以停止释放治疗有效量的治疗剂，在这种情况中，有效释放期限已经终止。然而在一些情况中，胃驻留系统的成分可以缓释治疗有效量的治疗剂。因此，治疗有效量的治疗剂的释放期限(有效释放期限)可以持续长于在胃中的驻留期。在一个实施方案中，所述系统在至少约25％的(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约25％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约50％的(驻留期+约24小时)期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约50％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约60％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约60％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约70％的(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约70％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约75％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约75％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约80％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约80％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约85％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约85％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约90％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约90％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约95％的(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约95％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约98％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约98％的(驻留期+约24小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约99％(驻留期+约24小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约99％的(驻留期+约24小时))。
在一个实施方案中，所述系统在至少约25％(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约25％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约50％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约50％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约60％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约60％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约70％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约70％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约75％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约75％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约80％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约80％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约85％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约85％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约90％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约90％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约95％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约95％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约98％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约98％的(驻留期+约48小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约99％的(驻留期+约48小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约99％的(驻留期+约48小时))。
在一个实施方案中，所述系统在至少约25％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约25％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约50％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约50％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约60％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约60％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约70％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约70％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约75％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约75％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约80％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约80％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约85％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约85％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约90％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约90％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约95％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约95％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约98％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约98％的(驻留期+约72小时))。在一个实施方案中，所述系统在至少约99％的(驻留期+约72小时)的期间释放治疗有效量的治疗剂(即有效释放期限为至少约99％的(驻留期+约72小时))。
辐射不透明度
该系统任选地是不透射线的，以便如果需要可以通过腹部X射线来定位它们。在一些实施方案中，用于构建该系统的一种或多种材料对X射线可视化而言足够不透射线。在其它实施方案中，将不透射线的物质添加到系统的一种或多种材料中或涂布到系统的一种或多种材料上或放置在系统的一小部分上或添加到系统的一小部分上。适合的不透射线物质的实例是硫酸钡、碱式碳酸铋、氯化氧铋和三氧化铋。优选的是，这些材料不应掺入用于构建胃驻留系统的聚合物中，以便不改变治疗剂从载体聚合物或期望性质的其它系统聚合物中的释放。也可以使用金属例如钨，在一小部分系统成分上使用金属条或金属尖端。
使用胃驻留系统的治疗方法
胃驻留系统可以用于治疗需要在延长的时间期限内施用治疗剂的病症。对于可能需要数月、数年或无限期服用的治疗剂的长期施用，每周一次、每两周一次或每月一次的胃驻留系统的施用可以在患者依从性和便利性方面提供显著优势。
一旦将胃驻留系统施用于患者，则系统提供治疗剂在有效释放期限内的缓释。在胃驻留系统之后，系统降解并脱离胃。因此，对于具有有效释放期限为一周的系统，患者将每周吞咽一次(或通过其它方式向胃施用)新的系统。因此，在一个实施方案中，提供一种用具有有效释放期限为若干天E(其中第E天是以天计的有效释放期限)的本发明胃驻留系统治疗患者的方法，总体期望治疗时间T-总数(其中T天是以天计的的期望期限)，该方法包含在整个期望的治疗期间通过口服施用或其它手段在患者胃内每隔E天导入一次新的胃驻留系统。施用于患者的胃驻留系统的数量将用(T-总计)除以(E-天)。例如，如果期望患者治疗一年(T-总计＝365天)，并且系统的有效释放期限为7天(E-天＝7天)，则约52个胃驻留系统将在365天内被施用于患者，因为新的系统将每七天施用一次。
药盒和制品
本文还提供了用本发明的胃驻留系统治疗患者的药盒。该药盒可以包含例如足量的胃驻留系统，用于在期望的总治疗时间期限内向患者定期施用。如果以天计的总治疗时间为(T-总计)，并且胃驻留系统具有(E-天)的有效释放期限，则该药盒将包含多个胃驻留系统，其等于((T-总计)除以(E-天))(近似为整数)，用于每E-天1次的施用。该药盒可以包含例如容器中的几个胃驻留系统(其中容器可以是胶囊)，并且可以任选地还包含关于施用方案、治疗期限或与胃驻留系统应用相关的其它信息和/或胃驻留系统中包含的治疗剂的印刷或计算机可读指令。例如，如果为患者规定的总治疗期限为1年且胃驻留系统具有1周的有效释放期限，则该药盒可包含52个胶囊，每个胶囊包含1个胃驻留系统，并且具有1周1次吞服1个胶囊的说明书(例如，每周六)。
本发明中还包括制品，其包含足够数量的胃驻留系统，用于在期望的总治疗时间期限内向患者定期施用，并且任选地包含用于给药方案的说明书、治疗期限或与使用胃驻留系统和/或包含在胃驻留系统中的治疗剂有关的其它信息。该制品可以以适当的包装供应，例如分配器、托盘或其它包装，其有助于患者在规定的间隔施用胃驻留系统。
示例性实施方案
通过下列实施方案进一步描述本发明。如果适合和切实可行，则所述实施方案的每个特征可以与任意另外的实施方案组合。
实施方案1：用于施用于患者的胃驻留系统，其包含：
多个载体聚合物-活性剂成分，其包含：
i)载体聚合物，
ii)分散剂，和
iii)治疗剂或其盐，
其中多个载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中一种或多种偶联聚合物的至少一种是弹性体；
其中该胃驻留系统被配置为在容器中具有压紧的形式，适合于通过口服或经饲管施用；和当从患者胃中的容器中释放时的非压紧形式；
其中该胃驻留系统保留在胃中至少约24小时的期限；且
其中该系统在胃中保留所述系统的至少部分时间期限内释放治疗有效量的治疗剂。
实施方案2：实施方案1的胃驻留系统，其中分散剂包含选自如下的化合物：多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒金属氧化物和氧化铝。
实施方案3：实施方案1的胃驻留系统，其中所述分散剂包含二氧化硅。
实施方案4：实施方案1-3任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐由分散于载体聚合物中的颗粒组成。
实施方案5：实施方案4的胃驻留系统，其中至少约80％质量的治疗剂颗粒直径约为2微米-约50微米。
实施方案6：实施方案1-5任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐是亲水性治疗剂或其盐，且其中包含在所述系统中的低于约10％的亲水性治疗剂在暴露于胃液的约前6小时内洗脱。
实施方案7：实施方案1-5任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐是亲水性治疗剂或其盐，且其中在暴露于胃液的约前6小时内从所述系统中洗脱的亲水性治疗剂的量为从不合分散剂的系统中洗脱的治疗剂的量的约50％或以下。
实施方案8：实施方案6或实施方案7的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分包含约1％-约30％亲水性治疗剂或其盐、约0.5％-约2.5％的分散剂和约67.5％-约98.5％的载体聚合物。
实施方案9：实施方案6-8任一项的胃驻留系统，其中所述水性治疗剂具有小于或等于约0.5的log P。在该实施方案中，用1-辛醇/水系统测定log P。
实施方案10：实施方案6-8任一项的胃驻留系统，其中所述亲水性治疗剂在水中的溶解度至少约为1mg/ml。
实施方案11：实施方案1-5任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其盐是疏水性治疗剂或其盐。
实施方案12：实施方案11的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分包含约1％-约30％的疏水性治疗剂或其盐、约0.5％-约2.5％的分散剂和约67.5％-约98.5％的载体聚合物。
实施方案13：实施方案11或实施方案12的胃驻留系统，其中所述疏水性治疗剂具有大于或等于约1的log P。在该实施方案中，用1-辛醇/水系统测定log P。
实施方案14：实施方案11或实施方案12的胃驻留系统，其中所述疏水性治疗剂在水中的溶解度小于约1mg/ml。
实施方案15：实施方案1-14任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案16：实施方案15的胃驻留系统，其中聚己内酯包含线性聚己内酯，其具有约45kDa-约55kDa的数均分子量。
实施方案16A：实施方案15的胃驻留系统，其中聚己内酯包含线性聚己内酯，其具有约60千道尔顿(kDa)-约100kDa；75kDa-85kDa；或约80kDa的数均分子量(Mn)。
实施方案17：实施方案1-16任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-活性剂成分通过两种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中两种或多种聚合物成分的至少一种是弹性体，且两种或多种偶联聚合物成分的另一种是肠溶聚合物。
实施方案18：实施方案17的胃驻留系统，其中每种肠溶聚合物独立地选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案18A：实施方案17的胃驻留系统，其中每种肠溶聚合物独立地选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和醋酸琥珀酸羟丙甲纤维素(HPMCAS)。
实施方案19：实施方案1-18任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统保留在胃中约5天-约7天。
实施方案20：制备实施方案1-19任一项的胃驻留系统的方法，包含：形成柔性偶联聚合物成分；
形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其为包含近端和远端的细长构件；和
使细长构件连接至柔性偶联聚合物成分。
实施方案21：实施方案20的方法，还包含压紧所述胃驻留系统并将该系统插入适合于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器。
实施方案22：实施方案20或实施方案21的方法，其中通过研磨所述治疗剂或其盐，并且共混研磨的治疗剂或其盐、分散剂和载体聚合物形成载体聚合物-活性剂成分。
实施方案23：实施方案22的方法，其中将所述治疗剂或其盐与选自如下的化合物一起研磨：二氧化硅、磷酸钙、粉状纤维素、胶体二氧化硅、疏水性胶体二氧化硅、氧化镁、三硅酸镁、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素醚、聚乙二醇、聚乙烯醇和表面活性剂。
实施方案24：实施方案22或实施方案23的方法，其中所述治疗剂或其盐包含颗粒，其中至少约80％质量的颗粒具有直径约2微米-约50微米的大小。
实施方案25：实施方案22的方法，其中通过热熔化挤出进行共混。
实施方案26：实施方案20-25任一项的方法，其中形成多个至少3个载体聚合物-活性剂成分，其为细长构件，该方法包含由至少2个片段形成细长构件。
实施方案27：实施方案26的方法，其中由至少2个片段形成细长构件，包含形成片段之间的环接头。
实施方案28：实施方案20-27任一项的方法，其中柔性偶联聚合物成分为带有多个至少3个分支的星号形状。
实施方案29：实施方案20-28任一项的方法，其中细长构件连接至柔性偶联聚合物成分包含细长构件附着于柔性偶联聚合物成分。
实施方案30：实施方案28的方法，其中细长构件附着于星号形状的柔性偶联聚合物成分包含在细长构件与柔性偶联聚合物成分的分支之间形成环接头。
实施方案31：将治疗剂施用于患者的方法，包含对该患者施用实施方案1-19任一项的胃驻留系统。
实施方案32：实施方案31的方法，其中所述胃驻留系统具有D天的胃停留期限，且在总计期望的治疗期内每隔D天向患者施用新的胃驻留系统。
实施方案33：实施方案32的方法，其中胃停留期限为7天。
实施方案34：向患者施用的胃驻留系统，包含：
多个载体聚合物-活性剂成分，其包含：
i)载体聚合物；和
ii)治疗剂或其药学上可接受的盐，
其中载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中一种或多种偶联聚合物的至少一种是弹性体；
其中所述胃驻留系统被配置为具有在容器中压紧的形式，其适合于通过口服施用或通过饲管施用；和从容器中释放时未压紧的形式；
其中所述胃驻留系统保留在胃中驻留至少约24小时-约1个月的期限；且其中
该系统在其中系统保留在胃中的至少部分期限内释放治疗有效量的治疗剂；并且该系统在6-小时期限内释放少于约20％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案35：实施方案34的胃驻留系统，其中该系统在约40％-60％的驻留期限内释放约30％-约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案36：实施方案34或实施方案35的胃驻留系统，其中该系统在约90％的驻留期限内释放约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案37：实施方案34-36任一项的胃驻留系统，其中测定选自如下的水环境中所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放：0.1N HCl水溶液、模拟胃液、禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液、动物的胃、猪的胃、狗的胃和人的胃。
实施方案38：实施方案34-37任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在0.1N HCl中的释放。
实施方案39：实施方案34-37任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在禁食态模拟胃液中的释放。
实施方案40：实施方案34-37任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在进食态模拟胃液中的释放。
实施方案41：实施方案34-40任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中的释放与在相同时间期限内在0.1N HCl中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在进食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％。
实施方案42：实施方案34-41任一项的胃驻留系统，其中：ii)所述治疗剂或其药学上可接受的盐包含约10％-约35％的载体聚合物-活性剂成分。
实施方案43：实施方案34-42任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐选自多西环素、多奈哌齐、伊维菌素、利培酮、西替利嗪和瑞舒伐他汀。
实施方案44：实施方案34-43任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含iii)释放促进剂。
实施方案45：实施方案34-44任一项的胃驻留系统，其中所述释放促进剂包含约2％-约30％的载体聚合物-活性剂成分。
实施方案46：实施方案34-45任一项的胃驻留系统，其中所述释放促进剂选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸共聚物、聚二噁烷酮-聚乙二醇聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。
实施方案47：实施方案34-46任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含iv)分散剂。
实施方案48：实施方案34-47任一项的胃驻留系统，其中所述分散剂包含约0.1％-约4％的载体聚合物-活性剂成分。
实施方案49：实施方案34-48任一项的胃驻留系统，其中所述分散剂选自多孔无机材料、极性无机材料、无毒金属氧化物、两亲有机分子、多糖、纤维素、纤维素衍生物、脂肪酸、洗涤剂、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、疏水性胶体二氧化硅、硅酸镁铝、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、月桂基硫酸钠和氧化铝。
实施方案50：实施方案34-48任一项的胃驻留系统，其中所述分散剂包含二氧化硅。
实施方案51：实施方案34-50任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含：v)增溶剂。
实施方案52：实施方案34-51任一项的胃驻留系统，其中所述增溶剂包含载体聚合物-活性剂成分的约1％-约10％。
实施方案53：实施方案34-52任一项的胃驻留系统，其中所述增溶剂选自聚环氧烷、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂。
实施方案54：实施方案34-53任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含：vi)稳定剂。
实施方案55：实施方案34-54任一项的胃驻留系统，其中所述稳定剂包含载体聚合物-活性剂成分的约0.1％-约2％。
实施方案56：实施方案34-55任一项的胃驻留系统，其中所述稳定剂是抗氧化剂，其选自抗氧化剂、生育酚、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、胡萝卜素、丁羟茴醚、丁羟甲苯、富马酸、抗微生物剂、缓冲物质、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。
实施方案57：实施方案34-56任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚内酯。
实施方案58：实施方案57的胃驻留系统，其中聚内酯包含聚己内酯。
实施方案59：实施方案58的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约60,000-100,000的平均Mn。
实施方案60：实施方案58的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约75,000-85,000的平均Mn。
实施方案61：实施方案58的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约80,000的平均Mn。
实施方案62：实施方案34-61任一项的胃驻留系统，其中如果存在增溶剂，则该增溶剂包含载体聚合物-活性剂成分的不超过约5％；且如果存在增溶剂、释放促进剂、分散剂或稳定剂的一种或多种，则存在的任意增溶剂、释放促进剂、分散剂和稳定剂的总合并量包含载体聚合物-活性剂成分的不超过约30％。
实施方案63：治疗剂的延长释放制剂，包含：i)聚内酯；其中ii)所述治疗剂选自多西环素、多奈哌齐、伊维菌素、利培酮、瑞舒伐他汀、西替利嗪或其药学上可接受的盐。
实施方案64：实施方案63的制剂，其中聚内酯包含聚己内酯。
实施方案65：实施方案63的制剂，其中聚己内酯具有约60,000-100,000的平均Mn。
实施方案66：实施方案63的制剂，其中聚己内酯具有约75,000-85,000的平均Mn。
实施方案67：实施方案63的制剂，其中聚己内酯具有约80,000的平均Mn。
实施方案68：实施方案63-67任一项的制剂，还包含：iii)释放促进剂。
实施方案69：实施方案68的制剂，其中所述释放促进剂包含制剂的约2％-30％。
实施方案70：实施方案68或实施方案69的制剂，其中所述释放促进剂选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸酯共聚物、聚二噁烷酮-聚乙二醇聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。
实施方案71：实施方案68或实施方案69的制剂，其中所述释放促进剂包含聚乙烯吡咯烷酮，且聚乙烯吡咯烷酮包含制剂的约2％-约8％。
实施方案72：实施方案68或实施方案69的制剂，其中所述释放促进剂包含丙烯酸酯聚合物或丙烯酸共聚物，且丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯共聚物包含制剂的约5％-约30％。
实施方案73：实施方案70或实施方案72的制剂，其中丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯共聚物包含丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸三甲基铵基乙酯的共聚物，任选地其摩尔比约为1∶2∶0.1、约1∶2∶0.2或约1∶2∶0.1-约1∶2∶0.2；或丙烯酸酯聚合物或丙烯酸酯共聚物包含甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，任选地其摩尔比约为2∶1∶1-约1∶1∶1。
实施方案74：实施方案63-73任一项的制剂，还包含：iv)分散剂。
实施方案75：实施方案74的制剂，其中所述分散剂包含制剂的约0.1％-约4％。
实施方案76：实施方案74或实施方案75的制剂，其中所述分散剂选自多孔无机材料、极性无机材料、无毒金属氧化物、两亲有机分子、多糖、纤维素、纤维素衍生物、脂肪酸、洗涤剂、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、疏水性胶体二氧化硅、硅酸镁铝、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、月桂基硫酸钠和氧化铝。
实施方案77：实施方案74或实施方案75的制剂，其中所述分散剂包含二氧化硅。
实施方案78：实施方案77的制剂，其中二氧化硅包含亲水性烟雾硅胶。
实施方案79：实施方案63-78任一项的制剂，其中该制剂还包含：v)增溶剂。
实施方案80：实施方案79制剂，其中所述增溶剂包含制剂的约0.2％-约10％。
实施方案81：实施方案79或实施方案80制剂，其中所述增溶剂选自聚环氧烷、聚乙氧基化蓖麻油和洗涤剂。
实施方案82：实施方案79-81任一项的制剂，其中所述增溶剂包含聚亚烷基二醇。
实施方案83：实施方案79-82任一项的制剂，其中所述增溶剂选自聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)和PEG和PPG的嵌段共聚物。
实施方案84：实施方案79-83任一项的制剂，其中所述增溶剂是PEG和PPG的嵌段共聚物，任选地具有式H-(OCH2CH2)x-(O-CH(CH3)CH2)y-(OCH2CH2)z-OH，其中x和z约为101，且y约为56。
实施方案85：实施方案63-84任一项的制剂，其中该制剂还包含：vi)稳定剂。
实施方案86：实施方案85的制剂，其中所述稳定剂包含制剂的约0.1％-约2％。
实施方案87：实施方案85或实施方案86的制剂，其中所述稳定剂包含一种或多种化合物，其选自抗氧化剂、生育酚、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、胡萝卜素、丁羟茴醚、丁羟甲苯、富马酸、抗微生物剂、缓冲物质、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。
实施方案88：实施方案85或实施方案86的制剂，其中所述稳定剂包含α-生育酚。
实施方案89：实施方案63-88任一项的制剂，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐包含制剂的约15％-约35％。
实施方案90：实施方案63-89任一项的制剂，其中如果存在增溶剂，则该增溶剂包含载体聚合物-活性剂成分不超过约5％；且如果存在增溶剂、释放促进剂、分散剂或稳定剂的一种或多种，则存在的任意增溶剂、释放促进剂、分散剂和稳定的总合并量包含载体聚合物-活性剂成分不超过约30％。
实施方案91：实施方案63-90任一项的制剂，其中所述治疗剂是多西环素或其药学上可接受的盐。
实施方案92：实施方案63-90任一项的制剂，其中所述治疗剂是多奈哌齐或其药学上可接受的盐。
实施方案93：实施方案63-90任一项的制剂，其中所述治疗剂是伊维菌素或其药学上可接受的盐。
实施方案94：实施方案63-90任一项的制剂，其中所述治疗剂是利培酮或其药学上可接受的盐。
实施方案95：实施方案63-90任一项的制剂，其中所述治疗剂是瑞舒伐他汀或其药学上可接受的盐。
实施方案96：实施方案63-90任一项的制剂，其中所述治疗剂是西替利嗪或其药学上可接受的盐。
实施方案97：实施方案63-96任一项的制剂，其中该制剂满足如下标准的任意一项、任意两项或任意三项：
所述制剂在水性环境中在6小时期限内释放少于约20％的治疗剂或其药学上可接受的盐；所述制剂在水性环境中在约3天期限内释放约30％-约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐；和所述制剂在水性环境中在约7天期限内释放大于约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案98：实施方案97的胃驻留系统，其中所述水性环境选自：0.1N HCl、模拟胃液、禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液、动物的胃、猪的胃、狗的胃和人的胃。
实施方案99：实施方案97的胃驻留系统，其中所述水性环境是0.1N HCl。
实施方案100：实施方案97的胃驻留系统，其中所述水性环境是禁食态模拟胃液。
实施方案101：实施方案97的胃驻留系统，其中所述水性环境是进食态模拟胃液。
实施方案102：向患者施用治疗剂或其药学上可接受的盐的胃驻留系统，包含多个载体聚合物-活性剂成分，其包含实施方案63-96任一项的制剂；
其中所述载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中一种或多种聚合物成分的至少一种是弹性体；
其中所述胃驻留系统被配置为具有在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和在从容器中释放时未压紧的形式；
其中所述胃驻留系统保持在胃中至少约24小时-约1个月的驻留期限；且其中：
该系统在为小于或等于其中系统保留在胃中的驻留期限的有效释放期限内释放治疗有效量的治疗剂；且该系统在6小时期限内释放少于约20％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案103：实施方案102的胃驻留系统，其中该系统在约40％-60％的有效释放期限的期限内释放约30％-约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案104：实施方案102或实施方案103的胃驻留系统，其中该系统在约90％的有效释放期限的期限内释放约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
实施方案105：实施方案102-104任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在选自如下的水性环境中的释放：0.1N HCl水溶液、模拟胃液、禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液、动物的胃、猪的胃、狗的胃和人的胃。
实施方案106：实施方案102-104任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在0.1N HCl中的释放。
实施方案107：实施方案102-104任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在禁食态模拟胃液中的释放。
实施方案108：实施方案102-104任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在进食态模拟胃液中的释放。
实施方案109：实施方案102-108任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中的释放与在相同时间期限内在0.1N HCl中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在进食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％。
实施方案110：实施方案102-108任一项的胃驻留系统，其中少于约20％的治疗剂在40％乙醇/60％0.1N HCl中约2小时后从该系统中释放。
实施方案111：由包含实施方案63-96任一项的制剂的材料形成的细长构件。
实施方案112：胃驻留系统，其包含实施方案111的至少一个细长构件。
实施方案113：实施方案1-19、34-62或98-101任一项的胃驻留系统，包含实施方案111的至少一个细长构件。
实施方案114：用于施用于患者胃的胃驻留系统，包含：多个载体聚合物-药物成分，其包含载体聚合物和西替利嗪或其盐，其中多个载体体聚合物-药物成分通过偶联聚合物彼此连接，其中所述胃驻留系统被配置为具有在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和当从患者胃中的容器中释放时未压紧的形式；其中该胃驻留系统保持在胃中至少约24小时；且其中该系统在其中系统保留在胃中的期限内释放治疗有效量的西替利嗪。
实施方案115：实施方案114的胃驻留系统，其中西替利嗪为盐酸西替利嗪形式。
实施方案116：实施方案114的胃驻留系统，其中西替利嗪为非盐形式。
实施方案117：实施方案114-116任一项的胃驻留系统，其中载体聚合物为聚己内酯。
实施方案118：实施方案114-117任一项的胃驻留系统，其中偶联聚合物为肠溶聚合物。
实施方案119：实施方案118的胃驻留系统，其中偶联聚合物为在pH约为5或高于约5下溶解的肠溶聚合物。
实施方案120：实施方案118的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物在pH为约5-约7下溶解。
实施方案121：实施方案114-120任一项的胃驻留系统，其中所述偶联聚合物是聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。
实施方案122：实施方案114-121任一项的胃驻留系统，其中该系统保留在胃中至少约5天。
实施方案123：实施方案114-122任一项的胃驻留系统，其中在保留在胃中约5天后，存在于系统中的少于约5％的西替利嗪被氧化。
实施方案124：实施方案114-123任一项的胃驻留系统，其中该系统在胃中每天释放约5-15mg的西替利嗪。
实施方案125：实施方案114-124任一项的胃驻留系统，其中从该系统中释放的西替利嗪的生物利用度为包含相同量西替利嗪的速释形式提供的生物利用度的至少约50％，其中根据血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)测定生物利用度。
实施方案126：实施方案114-125任一项的胃驻留系统，其中该系统包含约40mg-约120mg的西替利嗪。
实施方案127：实施方案114-126任一项的胃驻留系统，其中该系统在从容器中释放时采用其未压紧形式。
实施方案128：实施方案114-127任一项的胃驻留系统，其中所述容器是胶囊。
实施方案129：实施方案114-128任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统还包含不透射线的物质。
实施方案130：实施方案114-129任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-药物成分还包含抗氧化剂。
实施方案131：治疗患有过敏反应的患者的方法，包含对该患者施用实施方案114-130任一项的胃驻留系统。
实施方案132：实施方案131的方法，其中所述过敏反应是过敏性鼻炎。
实施方案133：实施方案131的方法，其中所述过敏反应是皮炎。
实施方案134：实施方案131的方法，其中所述过敏反应是急性荨麻疹或慢性荨麻疹。
实施方案135：实施方案131-134任一项的方法，其中将所述胃驻留系统1周1次施用于患者。
实施方案136：实施方案131-134任一项的方法，其中所述胃驻留系统具有D天的胃驻留期限，并且在总期望的治疗期内每隔D天将新的胃驻留系统施用于患者。
实施方案137：用于施用于患者的胃驻留系统，包含多个载体聚合物-药物成分，其包含：i)载体聚合物、ii)分散剂和iii)西替利嗪或其盐，其中多个载体聚合物-药物成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中一种或多种聚合物成分的至少一种是弹性体；其中所述胃驻留系统被配置为在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和当从患者胃中的容器中释放时未压紧的形式；其中胃驻留系统保留在胃中至少约24小时的期限；且其中该系统在其中系统保留在胃中的至少部分期限内释放治疗有效量的药物。
实施方案138：实施方案137的胃驻留系统，其中所述分散剂包含选自如下的化合物：多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒金属氧化物和氧化铝。
实施方案139：实施方案137的胃驻留系统，其中所述分散剂包含二氧化硅。
实施方案140：实施方案137-139任一项的胃驻留系统，其中西替利嗪或其盐由分散于载体聚合物中的颗粒组成。
实施方案141：实施方案140的胃驻留系统，其中至少约80％的西替利嗪或西替利嗪盐颗粒直径约为2微米-约50微米。
实施方案142：实施方案137-141任一项的胃驻留系统，其中在暴露于胃液的约前6小时内包含在系统中的少于约10％的西替利嗪或其盐洗脱。
实施方案143：实施方案137-141任一项的胃驻留系统，其中在暴露于胃液的约前6小时内从该系统中洗脱的西替利嗪或其盐的量为从不含分散剂的系统中洗脱的西替利嗪的量的约50％或以下。
实施方案144：实施方案142或实施方案143的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-药物成分包含约1％-约30％的西替利嗪或其盐、约0.5％-约2.5％的分散剂和约67.5％-约98.5％的载体聚合物。
实施方案145：实施方案137-144任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案146：实施方案145的胃驻留系统，其中聚己内酯包含线性聚己内酯，其具有约45kDa-约55kDa的数均分子量范围。
实施方案147：实施方案137-146任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-药物成分通过两种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中两种或多种聚合物成分的至少一种是弹性体，且两种或多种偶联聚合物成分的至少另一种是肠溶聚合物。
实施方案148：实施方案147的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案149：实施方案136-148任一项的胃驻留系统，其中该胃驻留系统保留在胃中约5天-约7天。
实施方案150：用于施用于患者胃的胃驻留系统，其包含西替利嗪或其盐，其中多个载体聚合物-药物成分通过偶联聚合物成分彼此连接；其中所述胃驻留系统被配置为在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和当从胃中的容器中释放时未压紧的形式；其中胃驻留系统保留在胃中至少约24小时的期限；且其中该系统在其中系统保留在胃中的期限内释放治疗有效量的西替利嗪。
实施方案151：实施方案150的胃驻留系统，其中西替利嗪为盐酸西替利嗪形式。
实施方案152：实施方案150的胃驻留系统，其中西替利嗪为非盐形式。
实施方案153：实施方案150-152任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物为聚己内酯。
实施方案154：实施方案150-153任一项的胃驻留系统，其中偶联聚合物为肠溶聚合物。
实施方案155：实施方案154的胃驻留系统，其中偶联聚合物为在pH约为5或高于约5下溶解的肠溶聚合物。
实施方案156：实施方案154的胃驻留系统，其中肠溶聚合物在pH约5-约7下溶解。
实施方案157：实施方案150-156任一项的胃驻留系统，其中所述偶联聚合物是聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。
实施方案158：实施方案150-157任一项的胃驻留系统，其中该系统保持在胃中至少约5天。
实施方案159：实施方案150-158任一项的胃驻留系统，其中在胃中保留约5天后存在于该系统中的少于约5％的西替利嗪被氧化。
实施方案160：实施方案150-159任一项的胃驻留系统，其中该系统在胃中每天释放约5-15mg的西替利嗪。
实施方案161：实施方案150-160任一项的胃驻留系统，其中从该系统中释放的西替利嗪的生物利用度为包含相同量的西替利嗪的速释形式提供的生物利用度的至少约50％，其中根据血浆浓度-时间曲线下的面积(AUCinf)测定生物利用度。
实施方案162：实施方案150-161任一项的胃驻留系统，其中该系统包含约40mg-约120mg的西替利嗪。
实施方案163：实施方案150-162任一项的胃驻留系统，其中该系统在从容器中释放时采取其未压紧的形式。
实施方案164：实施方案150-163任一项的胃驻留系统，其中所述容器是胶囊。
实施方案165：实施方案150-164任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统还包含不透射线的物质。
实施方案166：实施方案150-165任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-药物成分还包含抗氧化剂。
实施方案167：治疗患有过敏反应的患者的方法，包含对该患者施用实施方案137-166任一项的胃驻留系统。
实施方案168：实施方案167的方法，其中所述过敏反应为过敏性鼻炎。
实施方案169：实施方案167的方法，其中所述过敏反应为皮炎。
实施方案170：实施方案167的方法，其中是过敏反应为急性荨麻疹或慢性荨麻疹。
实施方案171：实施方案167-170任一项的方法，其中将所述胃驻留系统1周1次施用于患者。
实施方案172：实施方案167-170任一项的方法，其中所述胃驻留系统具有D天的胃驻留期限，且在总期望的治疗期内每隔D天将新的胃驻留系统施用于患者。
实施方案173：制备实施方案137-166任一项的胃驻留系统的方法，包含形成偶联聚合物成分；形成多个至少3个载体聚合物-药物成分，其为包含近端和远端的细长构件，其中所述药物为西替利嗪或其盐；并且使细长构件附着于偶联聚合物成分。
实施方案174：实施方案173的方法，还包含压紧所述胃驻留系统并且将该系统插入适合于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器。
实施方案175：实施方案173或实施方案174的方法，其中通过研磨西替利嗪或其盐并且共混研磨的西替利嗪或其盐、所述分散剂和载体聚合物形成载体聚合物-药物成分。
实施方案176：实施方案175的方法，其中通过热熔化挤出进行共混。
实施方案177：实施方案173-176任一项的方法，其中形成多个至少3个载体聚合物-药物成分，其为细长构件，其包含由至少两个片段形成细长构件。
实施方案178：实施方案177的方法，其中由至少两个片段形成细长构件包含形成所述片段之间的环接头。
实施方案179：实施方案173-178任一项的方法，其中所述偶联聚合物成分为带有至少3个分支的星号形状。
实施方案180：实施方案173-179任一项的方法，其中细长构件附着于偶联聚合物成分包含使细长构件附着于偶联聚合物成分。
实施方案181：实施方案179的方法，其中使细长构件附着于星号形状的偶联聚合物成分包含在细长构件与偶联聚合物成分的分支之间形成环接头。
实施方案182：用于施用于患者胃的胃驻留系统，包含多个载体聚合物-药物成分，其包含载体聚合物和瑞舒伐他汀或其盐，其中多个载体聚合物-药物成分通过偶联聚合物彼此连接；其中所述胃驻留系统被配置为具有在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管；和在从患者胃中的容器中释放时未压紧的形式；其中所述胃驻留系统保留在胃中至少约24小时；且其中该系统在其中系统保留在胃中的期限内释放治疗有效量的瑞舒伐他汀。
实施方案183：实施方案182的胃驻留系统，其中瑞舒伐他汀是瑞舒伐他汀钙的形式。
实施方案284：实施方案182或实施方案183的胃驻留系统，其中载体聚合物是聚己内酯。
实施方案185：实施方案182-185任一项的胃驻留系统，其中偶联聚合物是肠溶聚合物。
实施方案186：实施方案185的胃驻留系统，其中偶联聚合物是在pH约为5或高于约5下溶解的肠溶聚合物。
实施方案187：实施方案185的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物在pH约5-约7下溶解。
实施方案188：实施方案182-187任一项的胃驻留系统，其中所述偶联聚合物是聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。
实施方案189：实施方案182-188任一项的胃驻留系统，其中该系统保留在胃中至少约5天。
实施方案190：实施方案182-189任一项的胃驻留系统，其中在保留在为中约5天后存在于该系统中的少于约5％的瑞舒伐他汀降解。
实施方案191：实施方案182-190任一项的胃驻留系统，其中该系统每天在胃中释放约5-40mg的瑞舒伐他汀。
实施方案192：实施方案182-191任一项的胃驻留系统，其中该系统对LDL胆固醇的降低为在约相同时间期限内施用的瑞舒伐他汀的近似等量的速释制剂对LDL胆固醇的降低的约90％-150％。
实施方案193：实施方案192的胃驻留系统，其中所述时间期限约为1周。
实施方案194：实施方案182-193任一项的胃驻留系统，其中该系统包含约25mg-约300mg的瑞舒伐他汀。
实施方案195：实施方案182-194任一项的胃驻留系统，其中在从容器中释放时该系统采取其未压紧的形式。
实施方案196：实施方案182-195任一项的胃驻留系统，其中所述容器是胶囊。
实施方案197：实施方案182-196任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统还包含不透射线的物质。
实施方案198：实施方案182-197任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-药物成分还包含缓冲物质。
实施方案199：治疗具有高胆固醇或甘油三酯水平的患者的方法，包含对该患者施用实施方案182-198任一项的胃驻留系统。
实施方案200：实施方案199的方法，其中将所述胃驻留系统1周1次施用于患者。
实施方案201：实施方案199的方法，其中所述胃驻留系统具有D天的胃驻留期限，且在总期望的治疗期内每隔D天向患者施用新的胃驻留系统。
实施方案202：用于施用于患者的胃驻留系统，包含多个载体聚合物-药物成分，其包含：i)载体聚合物、ii)分散剂和iii)瑞舒伐他汀或其盐，其中多个载体聚合物-药物成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中一种或多种偶联聚合物成分的至少一种是弹性体；其中所述胃驻留系统被配置为在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和当从患者胃中的容器中释放时未压紧的形式；其中胃驻留系统保留在胃中至少约24小时的期限；且其中该系统在其中系统保留在胃中的至少部分期限内释放治疗有效量的药物。
实施方案203：实施方案202的胃驻留系统，其中所述分散剂包含选自如下的化合物：多孔无机材料、极性无机材料、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、疏水性胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硅酸镁铝、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、脂肪酸、月桂基硫酸钠、无毒金属氧化物和氧化铝。
实施方案204：实施方案202的胃驻留系统，其中所述分散剂包含二氧化硅。
实施方案205：实施方案202-204任一项的胃驻留系统，其中瑞舒伐他汀或其盐由分散于载体聚合物中的颗粒组成。
实施方案206：实施方案205的胃驻留系统，其中至少约80％的瑞舒伐他汀或瑞舒伐他汀盐颗粒直径约为2微米-约50微米。
实施方案207：实施方案202-206任一项的胃驻留系统，其中在暴露于胃液的约前6小时内包含在该系统中的少于约10％的瑞舒伐他汀或其盐洗脱。
实施方案208：实施方案202-207任一项的胃驻留系统，其中在暴露于胃液的约前6小时内从该系统中洗脱的瑞舒伐他汀或其盐的量为从不含分散剂的系统中洗脱的瑞舒伐他汀的量的约50％或以下。
实施方案209：实施方案207或实施方案208的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-药物成分包含约1％-约30％的瑞舒伐他汀或其盐、约0.5％-约2.5％的分散剂和约67.5％-约98.5％的载体聚合物。
实施方案210：实施方案202-209任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案211：实施方案210的胃驻留系统，其中聚己内酯包含线性聚己内酯，其具有约45kDa-约55kDa的数均分子量。
实施方案212：实施方案202-221任一项的胃驻留系统，其中多个载体聚合物-药物成分通过两种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中两种或多种偶联聚合物成分的至少一种为弹性体，且两种或多种偶联聚合物的至少另一种为肠溶聚合物。
实施方案213：实施方案212的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物选自聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素和邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
实施方案214：实施方案202-213任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统保留在胃中约5天-约7天。
实施方案215：用于施用于患者的胃的胃驻留系统，包含多个载体聚合物-药物成分，其包含载体聚合物和瑞舒伐他汀或其盐，其中多个载体聚合物-药物成分通过偶联聚合物成分彼此连接；其中所述胃驻留系统被配置为具有在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和当从患者胃中的容器中释放时未压紧的形式；其中胃驻留系统保留在胃中至少约24小时的期限；且其中该系统在其中系统保留在胃中的期限内释放治疗有效量的瑞舒伐他汀。
实施方案216：实施方案215的胃驻留系统，其中瑞舒伐他汀是瑞舒伐他汀钙的形式。
实施方案217：实施方案215或实施方案216的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚己内酯。
实施方案218：实施方案215-217任一项的胃驻留系统，其中所述偶联聚合物是肠溶聚合物。
实施方案219：实施方案218的胃驻留系统，其中偶联聚合物为在pH在约5或高于约5下溶解的肠溶聚合物。
实施方案220：实施方案218的胃驻留系统，其中所述肠溶聚合物在pH约5-约7下溶解。
实施方案221：实施方案215-220任一项的胃驻留系统，其中所述偶联聚合物是聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)。
实施方案222：实施方案215-221任一项的胃驻留系统，其中该系统保留在胃中至少约5天。
实施方案223：实施方案215-222任一项的胃驻留系统，其中在胃中停留约5天后存在于该系统中的少于约5％的瑞舒伐他汀降解。
实施方案224：实施方案215-223任一项的胃驻留系统，其中该系统每天在胃中释放约5-40mg的瑞舒伐他汀。
实施方案225：实施方案215-224任一项的胃驻留系统，其中该系统对LDL胆固醇的降低为在约相同时间期限内施用的瑞舒伐他汀的近似等量的速释制剂对LDL胆固醇的降低的约90％-150％。
实施方案226：实施方案225的胃驻留系统，其中所述时间期限约为1周。
实施方案227：实施方案215-226任一项的胃驻留系统，其中该系统包含约25mg-约300mg的瑞舒伐他汀。
实施方案228：实施方案215-227任一项的胃驻留系统，其中在从容器中释放时该系统采取其未压紧的形式。
实施方案229：实施方案215-228任一项的胃驻留系统，其中所述容器是胶囊。
实施方案230：实施方案215-229任一项的胃驻留系统，其中所述胃驻留系统还包含不透射线的物质。
实施方案231：实施方案215-230任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-药物成分还包含缓冲物质。
实施方案232：治疗患有高胆固醇或甘油三酯水平的患者的方法，包含对该患者施用实施方案1-30任一项的胃驻留系统。
实施方案233：实施方案232的方法，其中将所述胃驻留系统1周1次施用于患者。
实施方案234：实施方案232的方法，其中所述胃驻留系统具有D天的胃驻留期限，且在总期望的治疗期内每隔D天将新的胃驻留系统施用于患者。
实施方案235：制备实施方案182-231任一项的胃驻留系统的方法，包含形成偶联聚合物成分；形成多个至少3个载体聚合物-药物成分，其为包含近端和远端的细长构件，其中所述药物为瑞舒伐他汀或其盐；和使细长构件附着于偶联聚合物成分。
实施方案236：实施方案235的方法，还包含压紧所述胃驻留系统并且将该系统插入适合于口服施用或通过胃管或饲管施用的容器。
实施方案237：实施方案235或实施方案236的方法，其中通过研磨瑞舒伐他汀或其盐和共混研磨的瑞舒伐他汀或其盐、分散剂和载体聚合物形成所述载体聚合物-药物成分。
实施方案238：实施方案237的方法，其中共混通过热熔化挤出进行。
实施方案239：实施方案235-238任一项的方法，其中形成多个至少3个为细长构件的载体聚合物-药物成分包含由至少两个片段形成细长构件。
实施方案240：实施方案239的方法，其中由至少两个片段形成细长构件包含形成片段之间的环接头。
实施方案241：实施方案235-240任一项的方法，其中偶联聚合物为带有多个至少3个分支的星号形状。
实施方案242：实施方案235-241任一项的方法，其中使细长构件附着于偶联聚合物成分包含使细长构件附着于偶联聚合物成分。
实施方案243：实施方案241的方法，其中使细长构件附着于星号形状的偶联聚合物成分包含在细长构件与偶联聚合物成分的分支之间形成环接头。
实施例
通过下列非限制性实施例进一步示例本发明。
实施例1
制剂
称重盐酸西替利嗪粉末，与亲水性赋形剂聚合物干粉在玻璃小瓶中共混。加入聚己内酯(PCL)珠，用烘箱将小瓶加热至90℃10-20min或直到PCL完全熔化。然后在90℃将小瓶转至干燥加热块，其中使用软膏刀充分混合所述组分。然后将该混合物转至期望的塑模，使其返回至90℃烘箱20-30min用于重力模塑成型。然后从烘箱中取出塑模，使其冷却至室温。
实施例2
液相色谱法/质谱法分析
使用具有Agilent Eclipse XDB C18柱的Agilent 1100系列HPLC或具有XevoQToF LC/MS的Waters AcquityUPLC确定用于体外释放实验的介质中的药物浓度。样品在Agilent系统上使用10min内5％-95％乙腈水溶液的梯度或10min内在40％乙腈：水中的等度方法或在Waters系统上使用Waters Acuity C18柱与梯度为5％-95％(含0.1％甲酸的乙腈)：(含0.1％甲酸的水溶液)3min内运行。通过整合UV吸收迹线来开发用于测定西替利嗪浓度的标准曲线。柱洗脱液可以送入质谱仪进行进一步分析。
实施例3
模拟胃液中的体外释放
如实施例1中所述制备25％西替利嗪、5-20％其它赋形剂和平衡PCL的制剂。使制剂重力模塑成形为杆形片。
根据销售商的说明(Biorelevant.com，London，United Kingdom)制备禁食态模拟胃液(FaSSGF，也称作SGF)。通过将2.0g NaCl溶于约0.9L纯水制备NaCl/HCl溶液。用HCl将pH调整至1.6。在室温用纯水使体积达到1.0L。将0.060g FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF粉末加入到约0.5L HCl/NaCl溶液中，在室温用HCl/NaCl溶液使体积达到1.0L，制成FaSSGF(本文也称作SGF)。
将聚合物-活性剂片浸入带有小搅拌棒的玻璃小瓶中的20mL FaSSGF中。将小瓶在干燥的加热块中加热至37℃，以的速率搅拌。在每个时间点，按照实施例2对释放介质采样进行LCMS或HPLC分析，将整个体积的释放介质用新鲜的FaSSGF替代。
西替利嗪猝发释放，在SGF中温育前6小时内从制剂中释放的药物载量百分比如图5中西替利嗪在聚己内酯(PCL)中的制剂所示，该制剂含有不同量的普卢兰尼克P407作为聚合物赋形剂。A组显示SGF中3小时后的释放，而图5的B组显示SGF中6小时后的释放。西替利嗪是极为亲水性的药物且在SGF中从PCL制剂中快速释放。减少制剂中亲水性赋形剂聚合物(这种情况下为普卢兰尼克P407)的量降低了西替利嗪从制剂中的释放速率。
实施例4
体外不同溶剂方面的释放变异性测试
如所述制备制剂，并模制成200-mg圆片。将圆盘浸没在10mL FaSSGF中，在干燥加热块中加热至37℃，并以的速度搅拌24h。24h后，将FaSSGF移除并将10mL温热(50℃)水、40％乙醇或新鲜FaSSGF(对照)添加到小瓶中。再过1小时后，将释放介质取样并通过LCMS或HPLC分析以确定西替利嗪浓度并与对照制剂相比计算(其在37℃下在10mLFaSSGF中温育1h)在1小时时间范围内的总药物释放。
实施例5
在不同溶液中和热条件下体外治疗剂稳定性的测试
使西替利嗪在溶液和PCL制剂中经历各种强制降解条件。在37℃下将50mg制剂片(25％西替利嗪、5％普卢兰尼克P407、70％PCL)浸入30％H2O2。在规定的时间点，从过氧化物溶液中除去制剂，并且将剩余的药物提取并通过HPLC分析。图4显示了分析结果。第一个痕迹(A)显示在任何暴露于过氧化物之前从制剂中提取的完整西替利嗪。第二个痕迹(B)显示没有任何聚合物制剂的西替利嗪，通过在37℃下在30％H2O2中溶解20小时而降解。其余的痕迹显示在37℃的30％H2O2中的指定时间后(痕迹C，4小时；痕迹D，8小时；痕迹E，20小时)从制剂中提取的西替利嗪。痕迹C至E的峰大小减小是由于载体聚合物基质中药物的洗脱所致。痕迹C、D和E表明残留在PCL制剂中的西替利嗪(即在该时间期限内未被洗脱的药物)被保护免于氧化降解。
实施例6
显微镜检查
使用EVOS荧光显微镜使样品成像。使用明亮视野和红色荧光蛋白设置使盐酸西替利嗪粉末、纯PCL和药物-聚合物制剂成像。
实施例7
解偶联时间的体外估计
通过将系统置于模拟胃液(SGF)中和模拟肠液中可以估计由偶联聚合物的弱化和溶解引起的系统的解偶联时间。使用Biorelevant.com FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF粉末根据制造商关于SGF(参见实施例3)和SIF在URL biorelevant.com/fassif-fessif-fassgf-dissolution-media/fasted-fed-state-simul ated-intestinal-gastric-fluid/how-to-make的说明制备模拟胃液(SGF)和模拟肠液(SIF)。制备SIF的说明如下：通过将0.420gNaOH颗粒、3.438g无水NaH2PO4和6.186g NaCl溶解在约0.900L纯水中来制备缓冲液。用1NNaOH或1N HCl将pH调节至6.5，并在室温下用纯水使体积达到为1.000L。将2.240g的FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF粉末加入约0.5L的缓冲液中，搅拌混合物直至粉末完全溶解。在室温下使用缓冲液使体积达到至多1.000L。使用前，使SIF静置2小时。
将系统置于SGF中。将另一个相同的系统放置于SIF中。提供适度的定期搅拌来模拟胃或肠道环境。第一偶联聚合物接头分离的时间被指定为初始或第一解偶联时间，而后续偶联聚合物接头分离的时间被指定为第二、第三等解偶联时间。所有聚合物接头分离所需的时间是最终的解偶联时间。理想情况下，SGF中的解偶联时间约为7天-约12天，而SIF中的解偶联时间约为1小时-约48小时。
实施例8A
胃驻留系统的体内评估：猪
胃驻留系统的体内测试可以在猪模型中进行。实验动物的使用符合适用的法律和机构指导原则。约克夏猪与人类具有类似的胃和肠解剖结构，并已被用于评估胃肠道中使用的系统。将体重45-55kg的约克夏猪镇静，并且在内窥镜观察下通过食道将胶囊导入胃中。在导入系统之前的几天时间期限内监测猪，直到系统通过几天后为止。注意到猪的喂养和消除模式。定期取得X-射线和/或内窥镜图像以确定胃驻留系统的位置和状况。定期抽取血液样本以确定胃驻留系统递送的血浆水平。
实施例8B
胃驻留系统的体内评估：人
胃驻留系统的体内测试在人受试者中进行。根据适用的法律和机构指导原则对受试者进行测试。受试者咽下胶囊，并在系统导入之前的几天时间期限内监测，直到系统通过几天后为止。注意受试者的消化功能和消除模式。受试者在定期间隔完成问卷调查表以报告任何异常事件。定期取得X-射线和/或内窥镜图像以确定胃驻留系统的位置和状况。定期抽取血样以确定胃驻留系统递送的血浆水平。
实施例9
对治疗剂洗脱速率的赋形剂影响；对西替利嗪猝发释放的分散剂影响
研究了不同分散剂对西替利嗪从载体聚合物-活性剂制剂中的洗脱速率的影响。载体聚合物-活性剂制剂为适用于例如图2或图2A中所示系统的三角棱镜形状(“星形臂”)。将星形臂置于如实施例3中所述制备的模拟胃液中。在浸入SGF 3小时和浸入SGF 6小时时测定释放的药物量。
图6显示西替利嗪猝发释放的测试结果。从左到右的条对显示：西替利嗪(25％)+聚己内酯(75％)(条标记为西替利嗪+PCL)；使用快速冷却聚合物熔化物的西替利嗪(25％)+聚己内酯(75％)(条标记为西替利嗪+PCL，快速冷却)；西替利嗪(25％)+普卢兰尼克P407(2％)+聚己内酯(73％)(条标记为2％P407)；使用快速冷却聚合物熔化物的的西替利嗪(25％)+普卢兰尼克P407(2％)+聚己内酯(73％)(条标记为2％P407，快速冷却)；西替利嗪(25％)+SiO2(2％)+聚己内酯(73％)(条标记为2％SiO2)；西替利嗪(25％)+SiO2(5％)+聚己内酯(70％)(条标记为5％SiO2)；西替利嗪(25％)+羟丙基甲基纤维素(2％)+聚己内酯(73％)(条标记为2％HPMC)；西替利嗪(25％)+羟丙基甲基纤维素(5％)+聚己内酯(70％)(条标记为5％HPMC)。黑色(实心)条显示3小时后的释放，而白色(空心)条显示6小时后的释放。
当用聚己内酯(PCL)以25％药物与75％PCL之比配制西替利嗪时，约12％的药物在3小时内释放，而约18％的药物在6小时内释放，如图6标记为“西替利嗪+PCL”的最左侧条中所示。聚合物-活性剂熔化物的快速冷却导致猝发释放的显著降低，如图6中条标记为“西替利嗪+PCL，快速冷却”中所示。使用二氧化硅作为赋形剂证实猝发释放的最大降低。因此，研究了在所述载体聚合物-活性剂成分中使用不同量的SiO2的影响。
图7显示不使用额外赋形剂和使用不同量的SiO2赋形剂的西替利嗪从聚己内酯载体聚合物-活性剂制剂中的猝发释放。制剂包含25％的西替利嗪和所示量的SiO2，而其余量由聚己内酯补足。图7中从左到右，使用的SiO2百分比为0％、0.5％、1％、2％、3％和5％。1％-2％的SiO2的量显示在模拟胃液中6小时后最少量的猝发释放(约5％-7％)。
实施例10
用于系统的弹性体的制备
A；用于弹性体分界面的80k PCL星形臂的制备：将聚己内酯(PCL)珠(Sigma Cat#440744)装载到00e大小的星形聚二甲基硅氧烷(PDMS)模具中。将珠在90-100℃的烘箱中熔化20-30min或直到完全熔化。加入额外的聚合物珠并根据需要熔化以完全填充模具。一旦充满并完全熔化，将模具从烘箱中取出并用特氟隆板覆盖。将重物放置在特氟隆片材的上部以确保模制形状的平坦上表面。允许星形物在室温下冷却至少1h。
在冷却之后，使用解剖刀或保险刀片从模具中取出PCL星形物并修剪任何过量的PCL。然后从星形物的中心部分切下星形臂。沿着臂在距离星形物相遇点1-5mm的位置处进行切割。然后将六星臂在PDMS模具中替换，并且中央部分被弃去，在模具中心留出空间以形成弹性体交联PCL元件。
B：弹性体交联的PCL的制备：将聚己内酯(PCL)二元醇(3.2g，Mn～900：Sigma Cat#189405)、PCL三元醇(1.2g.Mn～530：Sigma Cat#200409)和线性PCL(Mn～14k，Sigma Cat#440752；或Mn～45k，Sigma Cat#704105；或Mn～55k，Scientific Polymer Products Cat#1029；1.2g)装载入带有磁搅棒的20-mL玻璃小瓶中并且加热至70℃。将该混合物以100-150rpm的速率适度搅拌至少2小时。然后加入交联剂(1.573mL的二异氰酸六亚甲酯，SigmaCat#52649)，将该混合物在70℃再搅拌20-40min。然后给预聚物混合物真空脱气2-5分钟。然后将预聚物转至期望的模具，即00e1-大小的星形形状，其中如上所述星形臂预先被填充80k PCL。然后在80k PCL臂存在下固化预聚物，以确保弹性体与PCL臂的强力相接。使聚合物在70℃固化48小时，然后从烘箱中取出，并且使其在室温下静置至少2天。然后在距离PCL与交联弹性体交界0.5-3mm处切下80k PCL臂。这产生弹性中心星号形状，其中臂在其末端上被PCL薄脆封端。PCL薄层允许随后的与载有活性剂的臂(载体聚合物-活性剂成分)、例如在本实施例部分A中制备的那些的熔化分界面。
对于另外的交联剂，例如二异氰酸甲苯酯(Sigma Cat#T3985)或二异氰酸亚环己酯(Sigma Cat#269360)，混合温度、固化温度和固化次数可能改变。
实施例11
用于系统的肠溶弹性体的制备
如Zhang等人“A pH-responsive supramolecular polymer gel as an entericelastomer for use in gastric devices，”Nature Materials 14(10)：1065-71(2015年7月27日电子版)中所述，由聚(丙烯酰基6-氨基己酸)(PA6ACA)和聚(甲基丙烯酸-共-丙烯酸乙酯)(EUDRAGIT L 100-55)制备用于系统的肠溶弹性体。简言之，通过经添加6M HCl溶液共沉淀PA6ACA钠盐和L 100-55钠盐以重量比1∶0、1∶1和1∶2在聚合物中的溶液制备肠溶弹性体。然后通过超离心法压紧聚合物，并且切成期望的形状用于系统。
实施例12
利培酮以PCL制剂中的猝发释放
活性剂-聚合物共混物的制备和模塑成型：如下制备1.5g活性剂-聚合物共混物：对于每种制剂，将375mg未处理的利培酮或球磨筛分的利培酮称重在20-mL玻璃小瓶中。将二氧化硅(烟雾硅胶： M-5P(CAS#112945-52-5)；0-7.5mg，相当于0-5％的总制剂)加入到药物粉末中。用软膏刀将药物粉末和二氧化硅赋形剂共混约1分钟。将聚己内酯(PCL)颗粒(1.05g-1.125g；Mn～45k，Sigma Cat#704105；或Mn～55k，ScientificPolymer Products Cat#1029(CAS#24980-41-4))加入到药物-二氧化硅共混物中并且将小瓶置于90℃对流加热炉中20-30分钟或直到PCL熔化。用金属软膏刀将每种制剂共混至全部药物粉末均匀分散在熔化聚合物内。混合后，使制剂返回至在90℃烘箱20-30分钟。然后从烘箱中取出制剂并且使药物-聚合物共混物载入期望几何形状的PDMS模具(00el大小星形物)。将填充的模具在90℃在烘箱中加热30min。然后从烘箱中取出它们并且用特氟龙片材和重物覆盖以实现平坦的上表面。使覆盖的模具冷却至室温1h。
药物释放测定：根据制造商的说明(biorelevant.com)制备模拟胃液(FaSSGF)和模拟肠液(FaSSIF)。将模制的药物-聚合物制剂星形物切成50-mg片。将每个片与5mL释放介质(FaSSGF或FaSSIF)一起载入15-mL Falcon离心管。将试管架放入37℃定轨振荡器并且以180-250rpm摇动期望的释放时间。通过HPLC分析释放介质的样品以测定药物浓度。
图13显示对于包含25％利培酮、0-5％SiO2和平衡PCL的未研磨的和研磨的利培酮制剂在模拟胃液中利培酮猝发释放的结果。对于未研磨的利培酮，添加SiO2分散剂至多约1％SiO2减少了猝发释放；增加SiO2的量至多5％显示无额外的作用。对于研磨的利培酮，多约2％SiO2减少了猝发释放；猝发释放在3％SiO2开始增加。SiO2按照与对西替利嗪观察到的类似方式减少利培酮的猝发释放。然而，在图13中观察到的未研磨的与研磨的利培酮之间猝发释放更为非常显著的减少。图14显示延长轴上研磨的利培酮的数据；使用2％SiO2，利培酮的猝发释放对于在模拟胃液中的前6小时减少低于3％。
实施例13
伊维菌素研磨
将伊维菌素与和不与1％二氧化硅一起球磨并且通过180-微米筛进行筛分。使用未研磨的伊维菌素、研磨的伊维菌素或与1％二氧化硅一起研磨的伊维菌素如实施例12中所述制备药物-聚合物共混物。图9显示得到的药物粒径和均匀性；视图(A)显示未加工处理的伊维菌素，视图(B)显示研磨1小时的伊维菌素，且视图(C)显示与1％SiO2一起研磨1小时的伊维菌素。
实施例14
通过光学显微镜检查法评估伊维菌素制剂均匀性
使用未加工处理的伊维菌素或如实施例13中研磨的伊维菌素制备伊维菌素聚己内酯制剂。在配制期间将额外的二氧化硅与另外的赋形剂一起进入到药物中。最终制剂由15％伊维菌素、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、0.5或8.5％泊洛沙姆407和平衡PCL组成。(15％伊维菌素包括研磨剂；因此，当将伊维菌素与1％二氧化硅和15％研磨的伊维菌素一起加入到制剂中时，1％的研磨的伊维菌素是二氧化硅。因此，添加0.5％二氧化硅导致制剂中二氧化硅的总量为0.65％，因为1％x 15％提供了额外0.15％的二氧化硅。)
将约20mg的药物-聚合物制剂置于玻璃显微镜载玻片上并且在70℃烘箱中加热10分钟。从烘箱中取出玻璃载玻片并且用特氟隆片材覆盖。将重物置于特氟隆片上部，将软化的制剂压成低于1mm厚度的薄片。在Evos光学显微镜下使用明视野或相位差设置观察这些制剂片。
图9显示伊维菌素与PCL的制剂的显微镜检查结果。视图(AA)显示具有未加工处理的伊维菌素的PCL制剂，视图(BB)显示具有研磨1小时的伊维菌素的PCL制剂，且视图(CC)显示具有与1％SiO2(CC)一起研磨1小时的伊维菌素的PCL制剂。
实施例15
利培酮研磨
检查未加工处理状态和与1％SiO2一起研磨后的利培酮药物物质。图10视图(A)显示未加工处理的利培酮；图10视图(B)显示2X放大倍数的与1％SiO2一起研磨的利培酮，而视图(C)显示40X放大倍数的与1％SiO2一起研磨的利培酮。
实施例16
通过光学显微镜检查评价利培酮制剂均匀性
按照与实施例14中对伊维菌素所述类似的方式制备包含实施例15中研磨的利培酮的制剂。图10视图(AA)显示具有未处理的利培酮的制剂；图10视图(BB)显示2X放大倍数的与1％SiO2一起研磨的利培酮，而视图(CC)显示40X放大倍数的与1％SiO2一起研磨的利培酮。
实施例17
模拟胃液中伊维菌素的释放
制备包含伊维菌素的装载活性剂的PCL臂。使用伊维菌素(IVM)的不同形式和制剂：未加工处理的IVM(15％未研磨的药物、0.5％SiO2、0.5％α-生育酚、0.5％普卢兰尼克P407、平衡PCL)；研磨的IVM(15％与无研磨添加剂/助流剂一起研磨的药物、0.5％SiO2、0.5％α-生育酚、0.5％普卢兰尼克P407、平衡PCL)、与SiO2一起研磨的IVM(15％与1％SiO2一起研磨的药物，SiO2百分比为w/w的研磨的药物；额外的0.5％SiO2w/w加入到总制剂重量中、0.5％α-生育酚、0.5％普卢兰尼克P407、平衡PCL)；IVM+P407(15％未研磨的药物、0.5％SiO2、0.5％α-生育酚、8.5％普卢兰尼克P407、平衡PCL)；与P407一起配制的研磨的IVM(15％与无研磨添加剂/助流剂一起研磨的药物、0.5％SiO2、0.5％α-生育酚、8.5％普卢兰尼克P407、平衡PCL)；和与SiO2一起研磨并且与P407一起配制的IVM(15％与1％SiO2一起研磨的药物，SiO2百分比为w/w的研磨的药物；额外的0.5％SiO2w/w加入到总制剂重量中、0.5％α-生育酚、8.5％普卢兰尼克P407、平衡PCL)。结果如图11中所示。伊维菌素与SiO2一起研磨对伊维菌素从P407制剂中释放的增加超过使用不与SiO2一起研磨的伊维菌素的P407制剂，得到从制剂中极为缓慢地释放疏水性伊维菌素的期望的结果。
实施例18
研磨和分散剂对臂的机械强度的影响
4-点弯曲试验(ASTM D790)用于评估臂的强度。简言之，使臂靠近臂的每一端支撑。两个比支撑更靠近臂中央的杆施加力并使样本呈弯曲状态。记录力和位移并记录最大弯曲力。
如实施例17中所述制备装载伊维菌素活性剂的臂的制剂，并且在模拟胃液(FASSGF)中温育的第0天、第2天和第7天使用这种技术测试。结果如图12中所示。与不使用P407的制剂相比，P407降低了在模拟胃液中温育后臂的机械强度。对于温育第0天和第2天，研磨药物对臂机械强度的增加超过未研磨的药物。
实施例19
瑞舒伐他汀制剂
称重瑞舒伐他汀钙粉并与玻璃小瓶中的亲水性赋形剂聚合物干粉共混。加入聚己内酯(PCL)珠，并将小瓶在烘箱中加热至90℃10-20min或直至PCL完全熔化。然后将小瓶转移到90℃的干燥加热块中，其中使用软膏刀将组分充分混合。然后将该混合物转移到期望的模具中，使该模具返回90℃烘箱20-30min以进行重力模塑成型。然后将模具从烘箱中取出并使其冷却至室温。图19显示瑞舒伐他汀在PCL中的制剂不改变瑞舒伐他汀的X射线衍射图。这表明与聚合物共混药物不会改变药物的固态。
实施例20
用于瑞舒伐他汀的液相色谱/质谱分析
使用具有Xevo QToF LC/MS的Waters Acquity UPLC测定药物浓度。使样品在Waters Acuity C18柱上用含有0.1％甲酸的5％-95％乙腈：含有0.1％甲酸的水梯度运行，历时3min。药物在1.75分钟时洗脱，并在241nm处显示最大UV吸收。瑞舒伐他汀浓度测定的标准曲线是通过在241nm处整合UV吸光度痕迹而开发的。发现标准曲线对于测试样品范围(0.02mg/mL至0.5mg/mL瑞舒伐他汀)是线性的。强制降解研究(参见稳定性方法)证实，该UPLC方法能够区分完整的瑞舒伐他汀与瑞舒伐他汀内酯与其它降解物。
实施例21
在模拟胃液中的体外释放
一般方法：如所述的制备25％瑞舒伐他汀、5-10％其它赋形剂和平衡PCL的制剂。将制剂重力模塑成形为～10mm的片，其各自约重200mg。
根据供应商的说明书(Biorelevant.com，London，United Kingdom)制备禁食态模拟胃液(FaSSGF)。首先通过将2.0g NaCl溶解在约0.9L纯化水中来制备NaCl/HCl溶液。用HCl将pH调节至1.6。用纯水在室温下将体积加至1.0L。将0.060g FaSSIF、FeSSIF和FaSSGF粉末添加到约0.5L HCl/NaCl溶液中，并且在室温下用HCl/NaCl溶液使体积达到1.0L以制备FaSSGF(在本文中也称为SGF)。
将聚合物-药物圆片浸入具有小搅棒的玻璃小瓶中的20mL FaSSGF中。将小瓶在干燥的加热块中加热至37℃，并以的速率搅拌。在每个时间点，将释放介质取样用于LCMS分析，并且用新鲜的FaSSGF替换整个释放介质体积。
体外释放实验结果如图15中所示。
实施例22
关于体外不同溶剂的释放变异性测试
如所述的制备包含25％瑞舒伐他汀、10％普卢兰尼克P407和65％PCL的制剂并且模塑成200-mg圆片。将圆片浸入10mL FaSSGF，在干加热块中加热至37℃并且以～200rpm的速率搅拌3h。3h后，将10mL沸水或乙醇加热到小瓶中。1小时以上后，采样释放介质并且通过LCMS分析测定瑞舒伐他汀浓度并且与对照制剂相比计算4-小时期间的总药物释放(在10mLFaSSGF中在37℃温育4h)。结果如下表4中所示。
表4
进行瑞舒伐他汀在乙醇中释放的进一步测试。将制剂在SGF中温育24小时，然后转入乙醇溶液或新鲜SGF(在37℃)1小时。在1小时内的药物释放量如图22、24和25中所示且进一步详细描述在实施例25中。
实施例23
体外不同溶液中和加热条件下的药物稳定性测试
使瑞舒伐他汀钙在溶液中(在水或有机溶剂中)和在聚己内酯(PCL)制剂中不同的强制降解条件，如下表5中所概述的。
溶液条件：对于酸降解研究，将瑞舒伐他汀溶解在0.1M HCl中至1mg/mL并且加热指定时间和温度。对于碱降解，将瑞舒伐他汀溶解在0.1M NaOH中至1mg/mL，并且加热至80℃1h。对于氧化性降解，将瑞舒伐他汀溶解在30％过氧化氢中至1mg/mL，并且加热至80℃30min。对于随时间推移的稳定性，将瑞舒伐他汀在室温下溶解在水中至1mg/mL5天。对于在溶液中的热降解研究，将瑞舒伐他汀溶解在二甲亚砜中至1mg/mL并且加热至指定温度2h。在每种情况下，用甲醇稀释溶液样品并且通过LCMS分析测定完整药物与降解药物之比。
聚合物条件：对于在制剂中的热降解研究，将瑞舒伐他汀与PCL以25∶75药物∶PCL之比共混，并且将共混物加热至指定温度2h。然后将药物-聚合物共混物溶于二氯甲烷并且将该溶液加入到过量甲醇中以沉淀PCL。然后通过LCMS分析甲醇溶液样品以测定完整药物与降解药物之比。
体外降解实验结果如图20、图21和表5中所示。图20显示瑞舒伐他汀在PCL中的制剂防止药物发生酸降解。图21显示瑞舒伐他汀在PCL中的制剂在升温下防止药物降解。
表5
实施例24
显微镜检查
使用EVOS荧光显微镜使样品成像。使用明视野和红色荧光蛋白背景使瑞舒伐他汀钙粉末、纯聚己内酯(PCL)和药物-聚合物制剂成像。图17A和图17B显示瑞舒伐他汀粉末的图像，而图18显示和药物-PCL制剂的图像。
实施例25
乙醇在体外对药物洗脱速率的赋形剂影响
研究不同赋形剂对从载体聚合物-药物制剂中的洗脱速率的影响。载体聚合物-药物制剂为适用于系统的三角棱镜形状(“星形臂”)，例如图2或图2A中所示。将星形臂放入如实施例21中所述制备的模拟胃液或40％乙醇/60％SGF。测定在1小时浸入SGF或40％乙醇/SGF中药物的释放量。
图24显示瑞舒伐他汀猝发释放的测试结果。从左至右，条对显示：瑞舒伐他汀(25％)+羟丙基甲基纤维素(5％)，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为5％HPMC)；瑞舒伐他汀(25％)+羟丙基甲基纤维素(10％)，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为10％HPMC)；瑞舒伐他汀(25％)+羟丙基甲基纤维素(5％)+0.5％SiO2，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为0.5％SiO2，5％HPMC)；和瑞舒伐他汀(25％)+羟丙基甲基纤维素(5％)+2％SiO2，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为2％SiO2，5％HPMC)。黑色(实心)条显示1小时浸入SGF后的释放，而白色(空心)条显示1小时浸入40％乙醇/60％模拟胃液后的释放。
当用聚己内酯(PCL)和5％羟丙基甲基纤维素配制瑞舒伐他汀时，瑞舒伐他汀在40％乙醇/60％模拟胃液中的洗脱仅比在SGF中的洗脱增加3.7倍。当用聚己内酯(PCL)和10％羟丙基甲基纤维素配制瑞舒伐他汀时，瑞舒伐他汀在40％乙醇/60％模拟胃液中的洗脱仅比在SGF中的洗脱增加3.5倍。当用聚己内酯(PCL)、0.5％SiO2和5％羟丙基甲基纤维素配制瑞舒伐他汀时，瑞舒伐他汀在40％乙醇/60％模拟胃液中的洗脱仅比在SGF中的洗脱增加3.6倍。当用聚己内酯(PCL)、0.5％SiO2和5％羟丙基甲基纤维素配制瑞舒伐他汀时，瑞舒伐他汀在40％乙醇/60％模拟胃液中的洗脱仅比在SGF中的洗脱增加4.6倍。
这些制剂由此显示当与其它研究的制剂相比时，浸入40％乙醇/60％模拟胃液后的诱导的猝发释放减少。
图25显示瑞舒伐他汀猝发释放的测试结果。从左至右，条对显示：瑞舒伐他汀(25％)+P407(5％)，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为5％P407)；瑞舒伐他汀(25％)+P407(10％)，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为10％P407)；和瑞舒伐他汀(25％)+PVP(10％)，其中聚己内酯包含其余材料(条标记为10％PVP)。黑色(实心)条显示1小时浸入SGF后的释放，而白色(空心)条显示1小时浸入40％乙醇/60％模拟胃液后的释放。这些制剂显示瑞舒伐他汀在40％乙醇/60％模拟胃液中的洗脱比在SGF中的洗脱分别增加5.5倍、4.9倍和5.4倍。
因此，HPMC和二氧化硅特别地用于控制瑞舒伐他汀猝发释放。
实施例26
通过热熔化挤出的制剂共混：方法
通过合并活性药物组分(API)、聚己内酯(PCL)结构聚合物和用于控制释放和有利于加工处理的各种赋形剂制备装载药物的制剂。共混API和赋形剂粉末，且然后通过热熔化挤出(HME)与聚合物颗粒合并。在一些情况中，使用粘合剂溶液将粉状赋形剂制粒，然后进行HME。制粒方法如实施例33中所述。用带有相对旋转双螺杆的Thermo Fisher HAAKEMiniCTW挤出机进行热熔化挤出。
制剂包含如指定的10％-25％API、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚、0.5-30％赋形剂和平衡PCL。称重API和粉末赋形剂并且使用软膏刀共混。根据溶剂添加原理将PCL颗粒单独称重并且将粉末和颗粒相装载入挤出机。在100℃和以75rpm的螺杆速度分批混合共混物10分钟，然后以20-30rpm的速率挤出。将挤出的熔化物切片放入铝压缩塑模并且成形为20mm长和2mm宽的三角形杆。在冷却至环境温度时，修剪臂以除去过量制剂并且储存在冷藏箱(～-20℃)中。用于示例性制剂的赋形剂的组成和功能如表6中所示。
表6：通过共混和热熔化挤出制备的阿立哌唑制剂中的赋形剂组成和功能
20％阿立哌唑 活性药物组分
10％Kolliphor P407 聚合物增溶剂
10％Eudragit E PO 释放促进剂
0.5％二氧化硅 分散剂
0.5％(±)-α-生育酚 抗氧化剂
59％聚己内酯(PCL) 结构聚合物
实施例27
PCL/SGF分配系数
结构聚合物、聚己内酯(PCL)和禁食态模拟胃液(FaSSGF)之间活性药物组分的分配对于预测API从基于PCL的制剂中的释放速率具有意义。为了测定API的PCL-SGF分配系数，将API的浓储备溶液加入到1mL FaSSGF和1mL 5∶1 PCL二元醇(MW 530)∶乙酸乙酯的混合物中。涡旋该样品并且以10000rpm离心5分钟。通过HPLC分析SGF相以测定药物浓度。用甲醇稀释PCL相，然后用HPLC定量。具有可变水溶解度和亲脂性的不同药物的PCL/SGF分配系数如表7中所示。
表7：不同药物的PCL/SGF分配系数的比较
实施例28
体外释放研究：方法
对于体外释放，切成约50mg制剂臂(通过三角形冲头挤出或压缩模塑成型)，并且放入15ml falcon试管。向每支试管中加入10ml禁食态模拟胃液(FaSSGF)并且放入维持在37℃、200rpm的轨道振荡器。研究一式三份进行7天并且在约0.25、1、2、3、4、5和7天采集1ml样品等分部分。每次采样后，为了维持浸入条件，弃去剩余的介质并且向falcon试管中加入新鲜10ml FaSSGF。将试管替换为在37℃、200rpm下的轨道振荡器。通过HPLC分析样品等分部分用于在每个时间点进行API定量。
实施例29
装载多西环素(亲水性)的结构在FaSSGF中对制剂中百分比PVP响应的体外释放
图26显示多西环素在具有不同量的制剂中的PVP的FaSSGF中从制剂臂中的体外释放。将多西环素与1％二氧化硅一起球磨并且通过75-微米筛筛分。如实施例26中所述制备制剂，并且进行体外释放测定，且如实施例28中所述通过HPLC分析用于在每个时间点的API定量。多西环素制剂包含25％API、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、0.5％P407、指定量的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和平衡55k PCL。当用不含PVP的碱性制剂配制多西环素时(图26，碱)，7天后药物的30％完全释放。在制剂中的PVP的量增加至2％时，总体释放增加至50％。当用5％PVP与碱性制剂配制多西环素时，7天后的药物总体释放约为75％，3天时线性释放约为55％，且6小时时的猝发释放为15％。这些数据显示作为对制剂中增加量的PVP的响应，完全药物释放增加。
实施例30
装载多西环素(亲水性)的结构在FaSSGF中对制剂中P407百分比响应的体外释放
图27显示多西环素在具有不同量的制剂中的P407的FaSSGF中从制剂臂中的体外释放。将多西环素与1％二氧化硅一起球磨并且通过75微米筛筛分。如实施例26中所述制备制剂，并且进行体外释放测定，且如实施例28中所述通过HPLC分析在每个时间点的API定量。多西环素制剂包含25％API、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、指定量的P407和平衡55kPCL。当用0.5％P407配制多西环素时，在6小时存在约10％猝发释放，约22％的药物释放在3小时内，并且7小时后约34％的总体释放(图27)。当用2％P407配制多西环素时，7小时后总体释放增加至约40％。在进一步增加P407的量时，药物的总体释放增加，使得包含3％、4％和5％的P407的制剂在7小时后的总体释放分别约为43％、57％和65％。当用5％P407与碱性制剂一起配制备多西环素时，7天后药物的总体释放约为65％，3天时的线性释放约为48％，且6小时时的猝发释放为15％。
实施例31
装载多奈哌齐的结构在FaSSGF中的体外释放
图28显示多奈哌齐在FaSSGF中从制剂臂中的体外释放。未研磨的多奈哌齐如实施例26中所述用于制备制剂。进行体外释放测定，且如实施例28中所述通过HPLC分析在每个时间点的API定量。多奈哌齐制剂包含25％多奈哌齐、0.5％α生育酚、表8中指定的赋形剂和平衡80k PCL。
当用0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、25％Eudragit RS和5％P407配制多奈哌齐时，在7天时约35％完全释放，在3天时约16％线性释放，且在6小时时5％猝发释放(图28，Dn-1)。当用2％二氧化硅、0.5％α生育酚、10％Eudragit RS和5％P407配制多奈哌齐时，在7天时完全释放增加至约45％，3天时21％，且猝发释放保持在约5％(图28，Dn-3)。当用0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、9％Eudragit RS和无P407配制多奈哌齐时，7天时药物的完全释放进一步增加至48％，3天时7％释放，且6小时后猝发释放保持约8％的较低水平(图28，Dn-4)。
表8：多奈哌齐制剂。全部制剂包含20％多奈哌齐、0.5％α生育酚、其如下指定的它赋形剂和平衡80k PCL。
名称 组成
Dn-1 0.5％二氧化硅、25％Eudragit RS、5％P407
Dn-3 2％二氧化硅、10％Eudragit RS、5％P407
Dn-4 0.5％二氧化硅、9％Eudragit RS
实施例32
通过API提取的含量均匀性分析
为了测定基于PCL的制剂中的API含量，通过溶解和沉淀从制剂中提取药物。将装载药物的制剂(50mg)溶于二氯甲烷(2ml)并在环境温度下搅拌以获得澄清溶液。缓慢加入甲醇至10ml的最终体积。将样品转移至15ml离心管中，并以800rpm离心约5分钟以从上清液中分离沉淀的聚合物。将上清液溶液用甲醇稀释，且将药物用HPLC定量。对于阿立哌唑，平均回收率为94.73％(表9)。
表9：阿立哌唑制剂的含量均匀性。制剂由20％阿立哌唑、10％Kolliphor P407、10％Eudragit E、0.5％SiO2、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL组成。
样品 ％回收
1 103.20
2 95.71
3 94.25
4 97.00
5 93.82
6 92.86
平均值 94.73
SD 1.63
实施例33
制粒
进行制造粒以辅助药物与赋形剂的混合，以增强共混物的流动性并改善挤出机中的批量混合。通过使用5％Kolliphor P407水溶液作为粘合剂溶液进行制粒。将该溶液逐滴加入含有药物和赋形剂的粉末混合物中。使湿料通过18目手动筛网，并将颗粒在维持在40℃的热空气烘箱中干燥约15分钟。肉眼观察所得颗粒的流动性和湿度，并在环境温度下储存在干燥剂中。
实施例34
热焊接
如实施例26中所述，通过挤出和压缩模塑成形制备载药制剂(20％美金刚、25％Eudragit RS、5％P407、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚)并且热焊接成80k PCL的三角杆。使用定制夹具进行焊接，以控制焊接温度和校准。焊接温度在93-170℃之间变化，并且将焊接部件在室温或8℃下保存24小时(每个条件n＝6个样品)。使用4-点弯曲试验以600微米的位移表征焊接强度。记录每个样品的最大弯曲力，以及在弯曲测定过程中失败的焊缝次数。结果显示在表10中。
表10：美金刚制剂的热焊接
实施例35
药物制剂在监测储存稳定性中的固态表征
制剂在储存过程中的固态稳定性可以通过表征技术例如傅里叶变换红外光谱(FTIR)、拉曼光谱、X-射线衍射和差示扫描量热法来评估。随时间收集的光谱可用于检测可能影响性能的组成或结构的变化。
实施例36
通过傅里叶变换红外光谱对美金刚的固态表征
将美金刚用1％二氧化硅球磨并75微米筛过筛。如实施例26所述制备含有20％美金刚、9％Eudragit E、0.5％二氧化硅和0.5％α生育酚和70％PCL的美金刚制剂。FITR在ATR模式下的Thermo Fisher Continuum傅立叶变换红外显微镜上进行(衰减全反射)。将制剂中的药物(图29，中)与无药物制剂(9％Eudragit E、0.5％二氧化硅和0.5％α生育酚和平衡PCL)(图29，上)和单独的美金刚(图29，下)进行比较。美金刚缺乏显著的FTIR标记以使用这种方法来区分药物与其它制剂成分。FTIR提供有限的有关制剂均匀性的信息。使用X-射线衍射(实施例36)和拉曼光谱法(实施例37)测试了相同的制剂。
实施例37
通过X-射线衍射对美金刚的固态表征
使用Bruker D8通用区域检测器衍射系统以透射模式通过X-射线衍射分析实施例36中描述的相同的美金刚制剂。图30显示单独药物(上)、无药物制剂(中)和制剂中药物(下)的X-射线衍射图。可以观察到美金刚独特的峰，这表明X-射线衍射也可用于制造和储存期间的质量控制和监测。曲线-拟合软件可以对美金刚峰积分以用于近似定量药物结晶度。X-射线衍射证实美金刚的结晶度维持在制剂中。
实施例38
通过拉曼光谱对美金刚的固态表征
使用Kaiser Optical Hololab 5000R拉曼显微镜、使用785nm激发、通过拉曼光谱法分析实施例36中描述的美金刚的相同制剂。图31显示美金刚(上)、不含药物的制剂(中)和含美金刚的制剂(下图)的拉曼光谱。美金刚的特征峰出现在500-700cm-1之间，并且在美金刚(上)和美金刚制剂(下)的光谱中可见，这证实了美金刚结晶的存在。没有药物的制剂(中)的谱图提供制剂的指纹，其可以随时间推移监测，以检测长期储存引起的变化。因此拉曼光谱可将美金刚与其它制剂成分区分开来，并且可用于在制造和储存过程中监测制剂。
实施例39
胃驻留系统与胶囊中美金刚延长释放制剂提供的美金刚的体内比较
在狗(猎犬)模型中进行胃驻留系统的体内测试以比较每日Namenda XR与本发明胃驻留系统的药代动力学。Namenda XR是以胶囊形式提供的美金刚延长释放形式。这些研究在Tufts University Cummings School of Veterinary Medicine(North Grafton，Massachusetts，USA)进行。
Lyndra-美金刚制剂含有20％美金刚、0.5％二氧化硅(Cab-O-Sil)、0.5％α生育酚、25％Eudragit RS 5％P407和平衡80k PCL(表13，制剂M18)。每个星状胃驻留系统设计有单个时间-依赖性连接器，并包含美金刚。每个星状系统具有从中心聚己内酯-聚氨酯弹性体突出的6个臂；弹性体直径为5mm。用由30/70之比的Aquaprene/聚己内酯的挤压共混物组成的时间依赖性接头将臂热焊接至弹性体中心。将美金刚颗粒研磨并筛分至＜75um并使用制剂M18将美金刚以20％的药物载量掺入药物聚合物臂中。
将系统置于00EL HPMC胶囊(Capsugel)中用于施用。将两个封装系统(星形物)施用于4只猎狗的喉咙后部，然后追逐食物。这在7天内提供约44mg/天的潜在释放。在1hr内的剂量施用中获得X-射线可视化，以确保星状剂型完全展开，然后在第0、1-7、9和11天(或直到系统脱离身体)通过左侧腹部X线片。
使4只猎狗(～20kg)在施用前禁食12hr，然后以HPMC胶囊口服施用Lyndra-美金刚剂型。每个系统的总载药量约为322mg。然后给狗喂食标准的每日狗粮。
对于接受星状胃驻留系统的狗，在第0天的0、2、4和6小时时采集血样，然后在随后的8天每天采集血样。将血液采集在红顶采集管中(在消耗1mL后每个时间点采集的3mL)，离心并将血清移液至Eppendorf管中并在-20℃冷冻。然后将血液运送到AgiluxLaboratories进行生物分析。
为了比较，另一组狗接受了商品延长释放放美金刚胶囊Namenda XR。每天给6只猎犬以标准剂量(28mgNenda XR胶囊)施用，施用于咽喉后部5天。在第1天在0、2、4和6小时时并且在第2-4天的0(在施用前)和4hr时采集血样。将血液加工处理成血清并运送到Agilux Laboratories(Worcester，MA)用于生物分析。
根据适用的法律和机构指导原则使用实验动物。在导入系统之前的几天内监测狗，直到系统通过几天后。定期取得X-射线以确定胃驻留系统的位置和状况。所有的星状胃驻留系统都正确展开。在比较组中，施用Namenda XR无伴随情况发生，并且耐受性良好。
图32中描绘了施用星状胃驻留系统(Lyndra-美金刚)或Namenda XR胶囊后的体内美金刚浓度的药代动力学。结果显示通过吞咽给狗口服施用胃驻留系统是容易实现的，并且系统正确展开。使胃驻留系统维持在胃内至多8天。值得注意的是，胃驻留系统中美金刚的血清水平比Namenda XR每日施用的血清水平更为一致。在Namenda XR或胃驻留测试动物的猎犬模型中，这项安全性研究中没有不良反应。
实施例40
Lyndra-伊维菌素在猪模型中的体内药代动力学
如实施例26中所述通过手动混合和重力模塑成型制备包含15％伊维菌素、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、2％P407、10％Eudragit EPO和平衡80k PCL的伊维菌素制剂。对2只约克夏猪(35-50kg)分别给予一剂135mg API(图33，受试者1和受试者2)。在导入该系统之前的几天内监测动物一段时间期限，直到系统通过几天后。定期取得X-射线以确定胃驻留系统的位置和状况。使剂型保留在胃中3-5天。在第0、1、2、3、6、7、8、10和13天抽取血样以测定由胃驻留系统递送的血浆水平。图33显示了血清药物水平。使剂型保留在胃中8-12天。
在镇静下和通过内窥镜上球管将胃驻留系统施用于2只约克夏猪(35-50kg)进入胃腔。在胸部、腹部和骨盆的多个位置(前后、左侧、右侧)获得连续X光片。
递送至多15分钟后拍摄15张X光片以证实来自外部胶囊和/或抑制系统的展开。然后在接下来的4天每天获得X光片，并在前5天后每周三次获取X光片。
实施例41
装载阿立哌唑的结构在FaSSGF中的体外释放
图34-图45显示在FaSSGF中阿立哌唑从制剂臂的体外释放。将阿立哌唑与1％二氧化硅一起球磨并且通过75微米筛筛分。
如实施例26中所述和表3中所述制备制剂。进行体外释放测定并且如实施例28中所述通过HPLC分析在每个时间点的API定量。阿立哌唑制剂包含20％阿立哌唑、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、表11中指定的其它赋形剂和平衡80k PCL。
图34显示阿立哌唑制剂A1和A2的体外释放数据。当阿立哌唑在具有10％P407和10％Eudragit E(EPO)的制剂中时，7天后的总猝发约为18％(图34，A1)。当阿立哌唑在具有25％EPO和5％P407的制剂中时，存在类似的约16％的总猝发(图34，A2)。两种制剂均具有在3天时约10％的释放和在6小时时约5％的猝发。
图35显示制剂A3和A4的体外释放数据。A3和A4分别包含2％P407和28％EudragitRS或28％Eudragit RL。这些制剂在7天后产生约8-9％的低药物总体释放。
图36显示制剂A5的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加5％SDS(十二烷基硫酸钠)。该制剂导致总药物释放约为30％，3天时的线性释放约为18％且猝发释放约为7％。
图37显示制剂A6、A7和A10的体外释放数据。制剂A6包含碱性制剂，其中添加30％Aquaprene，并且导致约22％的药物总体释放，3天后15％释放，和6小时后5％猝发释放。制剂A10包含碱性制剂，其中添加20％NaCl，导致总体释放减少至约15％，线性释放约为7％，且猝发释放约为1％。制剂A7包含碱性制剂，其中添加30％交联羧甲基纤维素(纤维素衍生物，其为β-(1，4)-D-吡喃葡糖聚合物)。该制剂导致改善的约30％的完全释放、22％的线性释放和5％的猝发释放。
图38显示制剂A8和A9的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加10％P407和10％Eudragit E，并且还分别包含10％或5％柠檬酸。它们产生类似的结果，其中药物的总体释放约为19％且3天后的线性释放约为10-12％。
图39显示制剂A11和A12的体外释放数据，其包含碱性制剂，其中分别添加10％SDS和20％交联羧甲基纤维素钠(crosCMC)或5％柠檬酸。
图40显示制剂A13和A16的体外释放数据。制剂A13包含碱性制剂，其中添加20％CrosCMC和10％Soluplus，且A16包含碱性制剂，其中添加20％CrosCMC。制剂A13导致总体释放约为19％，线性释放约为13％和猝发释放约为3％。制剂A16显示总体释放约为25％，线性释放约为16％，且猝发释放约为3％。
图41显示制剂A14和A15的体外释放数据。这些制剂包含碱性制剂，其中添加10％SDS与20％冻干NaCl或20％成粒的NaCl。这些制剂导致7天后约3％的类似的总体药物释放。
图42显示制剂A17和A18的体外释放数据。A17包含碱性制剂，其中添加20％NaCl(颗粒)和10％CrosCMC。A18包含碱性制剂，其中添加10％NaCl(颗粒)、10％CrosCMC和10％SDS。A17具有约13％的总体释放、约6％的线性释放和约1％的猝发释放。A18显示约9％的总体释放、约4％的线性释放和约2％的猝发释放。
图43显示制剂A19和A20的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂与30％SDS或30％Soluplus。制剂A19导致约7％的极低总体释放，其中线性释放和猝发释放约为7％。然而，制剂A20包含30％Soluplus，其导致约40％的总体释放、约30％的线性释放和约10％的猝发释放。
图44显示制剂A21和A22的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂分别与30％羧基乙酸淀粉钠(SSG)或30％P407。制剂A21显示最高水平的药物释放，其中约47％总体释放、约36％线性释放和约19％猝发释放。制剂A22显示类似结果，其中约46％总体释放、约36％线性释放和约23％猝发释放。
图45显示制剂A23、A24和A25的体外释放数据。A23和A25包含碱性制剂分别与20％和9％用量的Cremophor EL(聚乙二醇35氢化蓖麻油)。A24包含20％Capmul MCM+Captex355+Cremophore EL分别4.5％、1.5％和14％的共混物。Capmul MCM是单辛酸甘油酯，Captex 355是三辛酸/癸酸甘油酯，且Cremphor EL是聚乙二醇35氢化蓖麻油。A23和A25导致约40％的总体释放、约32％的线性释放和约8％的猝发释放。A24导致约32％的适度低的总体释放、约22％的线性释放和约5％的猝发释放。
表11：阿立哌唑制剂。所有制剂包含20％阿立哌唑、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、如下指定的其它赋形剂和平衡80k PCL。
名称 组成
A1 10％Eudragit EPO，10％P407
A2 25％Eudragit EPO，5％P407
A3 28％RS，2％P407
A4 28％RL，2％P407
A5 5％SDS
A6 30％Aquaprene
A7 30％CrosCMC
A8 10％P407，10％Eudragit EPO，10％柠檬酸
A9 10％P407，10％Eudragit EPO，5％柠檬酸
A10 20％NaCl(颗粒)
A11 10％SDS，20％CrosCMC
A12 10％SDS，05％柠檬酸
A13 10％SOLUPLUS，20％CrosCMC
A14 10％SDS，20％NaCl(冻干)
A15 10％SDS，20％NaCl(颗粒)
A16 5％SOLUPLUS
A17 20％NaCl(颗粒)，10％CrosCMC
A18 10％NaCl(颗粒)，10％SDS，10％CrosCMC
A19 30％SDS
A20 30％SOLUPLUS
A21 30％SSG
A22 30％P407
A23 20％Cremophore EL
A24 20％Capmul MCM+Captex 355+Cremophore EL
A25 9％Cremophore EL
实施例42
装载利培酮的结构在FaSSGF中的体外释放
图46-图52显示在FaSSGF中利培酮从制剂臂中的体外释放。如实施例15和实施例26中所述和表12中所述制备制剂。进行体外释放测定，并且如实施例28中所述通过HPLC分析每个时间点的API定量。利培酮制剂包含10％利培酮、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、表12中指定的其它赋形剂和平衡80k PCL。
表12：利培酮制剂。全部制剂包含10％利培酮、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、如下指定的其它赋形剂和平衡80k PCL。
制剂 额外的赋形剂
R1 89％80K PCL
R3 89％Strataprene 3534
R6 9％Aquaprene
R7 18％Aquaprene
R8 89％聚二噁烷酮
R9 44.5％Strataprene，44.5％Eudragit RS
R13 42％Eudragit RS，5％P407
R14 5％牛磺胆酸盐/卵磷脂
R15 44.5％Eudragit RS 5％P407
R16 28％Aquaprene
R18 28％Eudragit RL
R19 9.33％Aquaprene，9.33％Eudragit RS，9.33％Eudragit RL
R20 14％Eudragit RS，14％Aquaprene
R21 14％Eudragit RS，14％Eudragit RL
R22 28％Eudragit RS
图46显示制剂R1、R3和R8的体外释放数据。R1制剂仅包含碱性制剂，而R3还包含98％Strataprene 3534(Strataprene 3534，Poly-Med，Inc.：35％己内酯、34％丙交酯、17％已交酯和14％碳酸三亚甲酯)。R8还包含89％聚二噁烷酮。碱性制剂R1显示约19％总体释放、约13％线性释放和约5％猝发释放。制剂R3和R8不会导致改善的药物释放。R3显示约18％总体释放、12％线性释放和5％猝发释放。R8显示类似的结果，其中约17％总体释放、约11％线性释放和约4％猝发释放。
图47显示制剂R6、R7和R16的体外释放数据。制剂R6包含碱性制剂与9％Aquaprene(Aquaprene 8020，Poly-Med，Inc.：80％二噁烷酮、20％聚乙二醇)，且制剂R7包含碱性制剂与18％Aquaprene。制剂R6和R7具有类似结果，其显示约55％的总体释放、约37％的线性释放和约13％的猝发释放。制剂R16包含碱性与28％Aquaprene。
图48显示制剂R9的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加44.5％Strataprene和44.5％Eudragit RS。该制剂导致约55％的总体释放、约33％的线性释放和约5％的猝发释放。
图49显示制剂R13和R15的体外释放数据，该制剂分别包含碱性制剂与5％P407和42％或44.5％Eudragit RS。制剂R13产生62％的总体药物释放、40％线性释放和9％猝发释放。在增加Eudragit RS的量时，制剂R15显示药物释放增加至75％总体释放、50％线性释放和9％猝发释放。
图50显示制剂R18和R22的体外释放数据，其中碱性制剂中分别补充有28％Eudragit RL或28％Eudragit RS。制剂R22导致33％总体释放、20％线性释放和9％猝发释放。制剂R18导致64％的增加的总体释放、45％的线性释放和10％猝发释放。
图51显示制剂R20和R21的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂和14％EudragitRS并且分别添加14％Aquaprene或14％Eudragit RL。两种制剂具有类似的结果，其中总体释放约为51％、线性释放约为33％和猝发释放约为10％。
图52显示R14和R19的体外释放数据制剂。R14包含具有5％牛磺胆酸盐/卵磷脂的碱性制剂。R19包含具有9.33％Eudragit RS、9.33％Eudragit RL和9.33％Aquaprene的碱性制剂。R14导致约28％的总体释放、约19％的线性释放和约9％的猝发释放。R19导致约67％的较高总体释放、约44％的线性释放和约11％的猝发释放。
实施例43
装载美金刚的结构在FaSSGF中的体外释放
测试与美金刚共混的载体聚合物和赋形剂的不同制剂。将美金刚与1％二氧化硅一起球磨并且通过75微米筛，且如实施例26中所述制备制剂。该制剂包含如下组分：20％美金刚、0.5％二氧化硅(Cab-O-Sil)，、0.5％α生育酚和表13中列出的额外赋形剂；制剂的平衡量由聚己内酯(MW 80,000)补足。进行体外释放测定并且如实施例28中所述通过HPLC分析每个时间点的API定量。
表13：美金刚制剂。全部制剂包含20％美金刚、0.5％二氧化硅(Cab-O-Sil)、0.5％α生育酚、如下列出的额外赋形剂和平衡80k PCL。
图53显示美金刚制剂M1、M2和M3的体外释放数据，该制剂包含可变量的EudragitE和P407。制剂M3包含碱性制剂，其中添加9％P407，并且导致约24％的总体释放、约16％的线性释放和约5％的猝发释放。制剂M1包含碱性制剂，其中添加9％Eudragit E并且导致约60％的极高总体释放、约40％的线性释放，并且维持约12％的低猝发释放。当该制剂包含4.5％Eudragit E和4.5％P407时，存在约26％的较低总体释放、约18％的线性释放和约5％的猝发释放。
图54显示制剂M4和M5的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中分别添加9％聚醋酸乙烯酯(PVA)或9％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。添加PVA仅导致约5％的总体释放，且添加PVP导致适度较高的约13％的总体释放。
图55显示制剂M7的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加5％KolliphorRH40。该制剂具有约9％的低总体药物释放、约7％的线性释放和约2％的猝发释放。
图56显示制剂M17的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加2％P407和7％Eudragit E。这导致约37％的总体释放、约25％的线性释放和约7％的猝发释放。
图57显示制剂M18、M21和M24的体外释放数据，所述制剂包含碱性制剂和可变量的P407和Eudragit RS。M21包含5％P407且无额外的Eudragit RS，并且导致约92％极高总体释放。然而，该制剂还显示约92％的高线性释放和约58％的猝发。包含2％P407和20％Eudragit RS的制剂M24导致约58％的更有利的总体释放、约40％的线性释放和约12％的猝发释放。包含5％P407和25％Eudragit RS的制剂M18导致约90％的高总体释放、约68％的线性释放和约15％的低猝发释放。
图58显示制剂M19和M20的体外释放数据，所述制剂包含碱性制剂并且分别添加5％或9％牛磺胆酸盐/卵磷脂。对于M19这产生约10％的总体药物释放。M20导致约29％的总体释放、约18％的线性释放和约7％的猝发释放。
图59显示制剂M22的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加30％聚二噁烷酮。该制剂具有约20％的总体药物释放、约15％的线性释放和约7％的猝发释放。
图60显示制剂M25和M29的体外释放数据，这些制剂包含碱性制剂，其中分别添加19.85％和25％Eudragit RS。M25导致约22％的总体释放、约12％的线性释放和约3％的猝发释放。M29导致约31％的较高总体药物释放、约18％的线性释放和约4％的猝发释放。
图61显示制剂M26、M27和M31的体外释放数据，这些制剂包含碱性制剂、5％P407和可变量的Eudragit RS。M31制剂与M18相同，但载药制剂在单独的研磨批量中制备，导致粒径和粒径分布方面存在适度差异。M26包含17.5％Eudragit RS并且导致70％总体释放、47％线性释放和10％猝发释放。M27包含10％Eudragit RS并且导致79％总体释放、54％线性释放和12％猝发释放。M31包含25％Eudragit RS并且导致79％总体释放、58％线性释放和12％猝发释放。
图62显示制剂M30的体外释放数据，该制剂包含碱性制剂，其中添加2.5％P407和21.25％Eudragit RS。该制剂导致45％的总体药物释放、约29％的线性释放和约6％的猝发释放。
实施例44
进食态与禁食态中的美金刚释放
评估了美金刚制剂的介质pH和组成对体外释放曲线的影响。图63显示制剂M1和M3在禁食态模拟胃液(FaSSGF)和进食态模拟胃液(FeSSGF)中药物释放的比较。将制剂样品在禁食态模拟胃液(FaSSGF，pH 1.6)和进食态模拟胃液(FeSSGF，pH 5.0)介质中温育。使制剂在37℃、200rpm下进行7天释放研究。在FaSSGF中，M1的药物释放总量约为60％，线性释放约40％，且猝发释放约12％。同样的制剂在FeSSGF中显示更高的药物释放，总体释放约70％(样品在第6天而不是第7天测试)，线性释放约55％，并且猝发释放约19％。制剂M3在FaSSGF和FESSGF中显示类似释放，其中总体释放约20％。
图64显示在禁食态模拟胃液(FaSSGF)和进食态模拟胃液(FeSSGF)中从制剂M16和M23中的体外药物释放的比较。M16和M23均为与制剂M1(20％美金刚、9％Eudragit E，0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、平衡80k PCL)具有相同组成的不同研磨批次。制剂M16在禁食和进食状态下导致约30％的总体释放。制剂M23在禁食和进食状态下显示类似的结果，其中总体释放约50％，线性释放约33％，并且猝发释放约10％。
实施例45
进食态与禁食态中的利培酮释放
评估了利培酮(Risperadone)制剂的介质pH和组成对体外释放曲线的影响。将制剂样品在禁食态模拟胃液(FaSSGF，pH 1.6)和进食态模拟胃液(FeSSGF，pH 5.0)介质中温育。使制剂在37℃、200rpm下进行7天释放研究。释放介质的pH可以对具有pH-依赖性溶出特性的药物释放具有显著影响，例如利培酮。在大部分制剂中，利培酮在FaSSGF(pH 1.6)中的释放快于在FeSSGF(pH 5)中的释放。然而，释放速率的差异能够在某些制剂中最小化。例如，由10％药物、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和9％Aquaprene组成的制剂(制剂R6)中的利培酮显示在FaSSGF和FeSSGF中的类似释放(图65)。然而，包含44.5％Strataprene和44.5％Eudragit RS(制剂R9)或42％Eudragit RS和5％Kolliphor P407(制剂R13)的制剂与禁食态相比导致在进食态中的释放显著减少(图66)。
实施例46
赋形剂相容性
为了比较HME期间API的赋形剂相容性，分析各种制剂的药物稳定性。将所有制剂在双螺杆挤出机上在100℃处理10min。处理后，如实施例32所述，通过溶解和沉淀从制剂中提取药物。通过HPLC定量API杂质。
将几种阿立哌唑制剂的总API杂质报告在表14中。阿立哌唑的稳定性在全部研究的赋形剂存在下是足够的。
表14：加工过程中的阿立哌唑降解
＊全部制剂包含20％阿立哌唑、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚、上述举出的赋形剂和平衡80K PCL。
实施例47
API稳定性与加工温度的关系
评估了对一系列加工温度的API稳定性。将载药制剂在90℃至180℃的温度范围内挤出，并以75rpm的批量混合10分钟。通过肉眼观察和通过药物提取然后HPLC分析挤出样品的降解。
下表15显示阿立哌唑在高至120℃是稳定的，无任何可见的变色，且降解物少于0.05％。因此，将100℃选作加工温度，因为药物在该温度下稳定且适于熔化碱性聚合物PCL。
表15：阿立哌唑的温度依赖性热加工稳定性
制剂由20％阿立哌唑、10％Kolliphor P407、10％Eudragit EPO、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL组成。
实施例48
制剂挤出可能性：冲头膨胀
为了将药物-聚合物制剂挤出成期望的三角形几何形状，设计冲头以补偿挤出物在离开冲头时膨胀的倾向。挤出制剂冲头膨胀特性辅助设计三角冲头。冲头膨胀的特征是将长丝挤出通过圆形冲头，并将挤出物直径与冲头孔直径进行比较。由于已知冲头膨胀因温度而异，所以冲头膨胀的特征在于温度范围为90-180℃。阿立哌唑制剂(20％阿立哌唑、10％Kolliphor P407、10％Eudragit EPO、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL)的冲头膨胀与温度关系的结果显示在表16中。多西环素制剂(25％多西环素海克酸盐、10％Kolliphor P407、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL)的冲头膨胀与温度关系的结果如表17中所示。
图67显示冲头膨胀与PCL的温度的关系。在低于90℃的温度下，冲头膨胀变得明显，使PCL难以挤出成稳定的三角形几何形状。基于这一结果，将基于PCL的载药制剂在至少90℃的温度下进行处理。
表16：阿立哌唑的冲头膨胀与温度的关系
制剂由20％阿立哌唑、10％Kolliphor P407、10％Eudragit EPO、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL组成。
表17：多西环素海克酸盐的冲头膨胀与温度的关系
温度℃ 平均值±SD
90 48±1％
100 32±2％
120 14±1％
140 27±1％
160 18±1％
制剂由25％多西环素海克酸盐、10％Kolliphor P407、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL组成。
实施例49
稳定性标准：时间依赖性
基于实施例47中讨论的热加工稳定性研究，选择100℃进行时间依赖性热处理以评估药物在热熔挤出过程中相对于时间的稳定性。使含有药物的制剂在100℃下挤出5分钟至30分钟的时间，并以75rpm的速度进行批量混合。通过目视观察来分析挤出的样品并且通过API提取和HPLC分析降解物的存在。
目测，所有样品都没有变色的迹象，并且在冷却至环境温度下呈现白色。表18显示对于阿立哌唑制剂(20％阿立哌唑、10％Kolliphor P407、10％Eudragit EPO、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL)，所有样品在100℃时表现为稳定的，其中在所有时间点没有显著降解。
表18：阿立哌唑在100℃下的时间依赖性热加工稳定性研究
制剂由20％阿立哌唑、10％Kolliphor P407、10％Eudragit EPO、0.5％二氧化硅、0.5％α-生育酚和平衡80K PCL组成。
实施例50
API溶解度的pH依赖性
估计正在开发中的药物的pH依赖性溶解度以预测pH变化对释放的影响是令人感兴趣的。溶解度估计在范围从酸性到碱性的各种pH下进行。通过在环境温度下在pH 1.06、3.00、4.65、6.50和8.00下制备饱和药物溶液来测定平衡溶解度，允许在环境温度下平衡过夜，并通过HPLC测定溶液中的药物浓度。
表19显示阿立哌唑的随着pH值的降低溶解度提高。利培酮显示溶解度随着pH增加至4.65而提高，随后在较高pH下溶解度降低，由此证实两种药物均表现出pH依赖性溶解度。
表19：不同pH下的阿立哌唑和利培酮的溶解度
pH 阿立哌唑溶解度(mg/ml) 利培酮溶解度(mg/ml)
1.06 0.5 9.94
3 0.12 22.8
4.65 0.11 40.78
6.5 0 1.39
8 0 0.19
实施例51
溶解度提高技术
阿立哌唑具有差的水溶解度(约0.456μg/ml)，这导致药物从典型制剂中的体外释放差。为了改善释放，利用表面活性剂、成孔剂和制粒技术探索了阿立哌唑的溶解度提高。
首先，筛选各种表面活性剂在FaSSGF和水中改善阿立哌唑溶解度的能力。在表面活性剂存在下的平衡溶解度通过实施例50中描述的方法估计阿立哌唑在水和FaSSGF中的平衡溶解度。表20显示几种表面活性剂增加了阿立哌唑的溶解度。Kolliphor EL将阿立哌唑在水中的溶解度提高4.5倍，在FaSSGF中的溶解度提高120倍。
选择在API溶解度方面提供最大增加的那些(Soluplus、SDS和Kolliphor EL)用于在制剂中的评估。为了使药物和溶解度提高剂之间的接触最大化，将API和其它赋形剂在通过热熔挤出(HME)混合之前制粒。如实施例33所述进行制粒，包括API、增溶剂和其它粉状赋形剂(制剂A18、A20、A21和A22)。将颗粒与PCL颗粒通过HME在100℃下合并并压缩成型，如实施例26中详述的。将挤出的样品进行7天的体外释放研究。结果示于图34至图45中。在制剂中加入增溶剂可明显提高释放速率(制剂A20、A22-A25)，并且通过掺入成孔剂例如超级崩解剂(制剂A21、A18)进一步改善了释放。
表20：阿立哌唑的溶解度提高
实施例52
SGF中温育前后制剂中API的稳定性
分析在FaSSGF中温育7天后制剂中残留的API的稳定性。释放测定按照实施例28进行。释放测定后，根据实施例32中讨论的方法回收制剂样品用于提取和分析。温育前后分析的阿立哌唑制剂显示，在FaSSGF中温育7天期间没有显著降解药物发生(表21)。
表21：在FaSSGF中7天温育前后制剂中阿立哌唑的稳定性
全部制剂：20％药物、0.5％二氧化硅、0.5％α生育酚、上述赋形剂、平衡80k PCL
实施例53
可挤出性：制剂熔化粘度
制剂熔化物粘度和可挤出性取决于制剂组成。通过向制剂添加增塑剂可以调节熔化物粘度。在Hake MiniCTW微混料机上的批量混合和挤出(螺杆速度＝75rpm)期间，监测扭矩作为熔化物粘度的量度。表22中显示了各种制剂的平衡扭矩测量值。通常，向制剂中添加增塑剂会显著降低处理扭矩。没有添加增塑剂的制剂典型地在75rpm的混合速度下表现出0.8-1.0Nm的扭矩，而含有30％Kolliphor P407的制剂A22具有0.13Nm的扭矩，这反映出低熔化物粘度。
表22：阿立哌唑制剂的加工扭矩
制剂 组成 平均加工转矩(Nm)
A5 5％SDS 0.83
A6 30％Aquaprene 1.02
A7 30％交联羧甲纤维素 0.94
A10 20％NaCl 0.87
A21 30％SSG 0.43
A22 30％Kolliphor P407 0.12
实施例54
载药制剂臂的弯曲强度
如实施例18中所述，使用4-点弯曲试验(ASTM D790)来评估臂的强度。简言之，使臂靠近臂的每一端支撑。2个臂支持物更靠近臂中央布置的杆施加力并使样本以弯曲状态弯曲。记录力和位移并记录最大弯曲力。制备20％伊维菌素-活性剂负载的臂并且在模拟胃液(FASSGF)中温育的第0天、第2天和第7天使用该技术进行测试。结果显示在表23中。
表23：载药制剂臂的弯曲强度
制剂 第0天 第2天 第7天
20％伊维菌素；80％PCL 9.2+/-1.1N 8.1+/-0.9N 8.2+/-1.0N
20％多西环素；80％PCL 52+/-4.3N 49+/-5.8N 45+/-5.1N
实施例55
伊维菌素相对于pH变异性的体外释放
评估了伊维菌素制剂对培养基pH和组成对体外释放曲线的影响。将伊维菌素与和不与1％二氧化硅一起球磨并且通过180微米筛过筛。如实施例12中所述，制备在含有15％API、0.5％SiO2、0.5％α生育酚、2％P407和12％Eudragit E与平衡80k PCL的制剂中的药物-聚合物共混物。图68显示了在pH 6.8和pH 1.6下药物释放的比较。该制剂在pH 6.8中3天后释放约4.75％的伊维菌素，并且在pH 1.6时仅存在稍低的释放。
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尽管为了清楚理解的目的已经通过举例说明和实施例的方式详细描述了前述发明，但是对于本领域技术人员显而易见的是将实践某些改变和修改。因此，描述和实施例不应当被解释为限制本发明的范围。

Claims (29)

1.用于施用于患者的胃驻留系统，包含：
多个载体聚合物-活性剂成分，其包含：
i)载体聚合物；和
ii)治疗剂或其药学上可接受的盐，
其中所述载体聚合物-活性剂成分通过一种或多种偶联聚合物成分彼此连接，其中一种或多种偶联聚合物成分的至少一种为弹性体；
其中该胃驻留系统被配置为具有在容器中压紧的形式，其适合于通过口服或通过饲管施用；和当从容器中释放时未压紧的形式；
其中该胃驻留系统保留在胃中至少约24小时-约1个月的驻留期限；且
其中：
该系统在有效释放期限内释放治疗有效量的治疗剂；且
该系统在6小时期限内释放少于约20％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的胃驻留系统，其中该系统在约40％-60％的有效释放期限时间内释放约30％-约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1或权利要求2的胃驻留系统，其中该系统在约90％的有效释放期限时间内释放约70％的治疗剂或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-3任一项的胃驻留系统，其中在选自如下的水性环境内测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐的释放：0.1N HCl水溶液、模拟胃液、禁食态模拟胃液、进食态模拟胃液、动物的胃、猪的胃、狗的胃和人的胃。
5.权利要求1-4任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在0.1N HCl中的释放。
6.权利要求1-4任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在禁食态模拟胃液中的释放。
7.权利要求1-4任一项的胃驻留系统，其中测定所述治疗剂或其药学上可接受的盐在进食态模拟胃液中的释放。
8.权利要求1-7任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐在40％乙醇/60％0.1N HCl水溶液中的释放与在相同时间期限内在0.1N HCl中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％模拟胃液中与在相同时间期限内在模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％禁食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在禁食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％，或在40％乙醇/60％进食态模拟胃液中的释放与在相同时间期限内在进食态模拟胃液中的释放相比增加不超过约40％。
9.权利要求1-8任一项的胃驻留系统，其中：
ii)所述治疗剂或其药学上可接受的盐包含载体聚合物-活性剂成分的约10％-约35％。
10.权利要求1-9任一项的胃驻留系统，其中所述治疗剂或其药学上可接受的盐选自多西环素、多奈哌齐、伊维菌素、利培酮、西替利嗪和瑞舒伐他汀。
11.权利要求1-10任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含
iii)释放促进剂。
12.权利要求1-11任一项的胃驻留系统，其中所述释放促进剂包含载体聚合物-活性剂成分的约2％-约30％。
13.权利要求1-12任一项的胃驻留系统，其中所述释放促进剂选自丙烯酸酯聚合物、丙烯酸共聚物、聚二噁烷酮-聚乙二醇聚合物和聚乙烯吡咯烷酮。
14.权利要求1-13任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含
iv)分散剂。
15.权利要求1-14任一项的胃驻留系统，其中所述分散剂包含载体聚合物-活性剂成分的约0.1％-约4％。
16.权利要求1-15任一项的胃驻留系统，其中所述分散剂选自多孔无机材料、极性无机材料、无毒金属氧化物、两亲有机分子、多糖、纤维素、纤维素衍生物、脂肪酸、洗涤剂、二氧化硅、亲水性-烟雾硅胶、疏水性胶体二氧化硅、硅酸镁铝、硬脂酸盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、微晶纤维素、羧甲基纤维素、羟丙甲纤维素、磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯、醋酸锌、藻酸、卵磷脂、月桂基硫酸钠和氧化铝。
17.权利要求1-16任一项的胃驻留系统，其中所述分散剂包含二氧化硅。
18.权利要求1-17任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含：
v)增溶剂。
19.权利要求1-18任一项的胃驻留系统，其中所述增溶剂包含载体聚合物-活性剂成分的约1％-约10％。
20.权利要求1-19任一项的胃驻留系统，其中所述增溶剂选自聚环氧烷、聚乙氧基蓖麻油和洗涤剂。
21.权利要求1-20任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物-活性剂成分还包含：
vi)稳定剂。
22.权利要求1-21任一项的胃驻留系统，其中所述稳定剂包含载体聚合物-活性剂成分的约0.1％-约2％。
23.权利要求1-22任一项的胃驻留系统，其中所述稳定剂包含一种或多种化合物，其选自抗氧化剂、生育酚、α-生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸盐、胡萝卜素、丁羟茴醚、丁羟甲苯、富马酸、抗微生物剂、缓冲物质、碳酸钙、乳酸钙、磷酸钙、磷酸钠和碳酸氢钠。
24.权利要求1-23任一项的胃驻留系统，其中所述载体聚合物包含聚内酯。
25.权利要求24的胃驻留系统，其中聚内酯包含聚己内酯。
26.权利要求25的胃驻留系统，其中聚己内酯具有约60,000-约100,000的平均Mn。
27.权利要求25的制剂，其中聚己内酯具有约75,000-约85,000的平均Mn。
28.权利要求25的制剂，其中聚己内酯具有约80,000的平均Mn。
29.权利要求1-28任一项的胃驻留系统，其中：
如果存在增溶剂，则该增溶剂包含载体聚合物-活性剂成分的不超过约5％；且
如果存在增溶剂、释放促进剂、分散剂或稳定剂的一种或多种，则存在的任意增溶剂、释放促进剂、分散剂和稳定剂的总合并量包含载体聚合物-活性剂成分的不超过约30％。
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