DE19920833A1 - Gastroretentives System mit quellbaren Polymeren - Google Patents

Abstract

Ein gastroretentives System mit einer zur oralen Applikation bestimmten, schluckbaren Applikationsform, enthaltend Mittel zur Verlängerung der Verweilzeit im Magen bzw. im Intestinaltrakt durch gezielte Verzögerung der Pyloruspasage mit einer mit Magensaft unter Volumenvergrößerung der Applikationsform zur Reaktion bringbare Komponente, ist dadurch gekennzeichnet, daß diese Komponente eine im Milieu des Magensaftes mittels Quellung und/oder Schaumbildung und hilfsweise zusätzlicher Gasbildung vorübergehend volumenexpandierbare und am Ende der Verweilzeit zwecks Austragung abbaubare Zubereitung ist.

Description

Die Erfindung betrifft ein gastroretentives System mit ei­ ner zur oralen Applikation bestimmten, schluckbaren Appli­ kationsform, enthaltend Mittel zur Verlängerung der Ver­ weilzeit im Magen bzw. im Intestinaltrakt durch gezielte Verzögerung der Pyloruspassage unter erosionsbedingter oder diffusionsabhängiger Kontrolle von Wirkstoffabgabe zur Be­ kämpfung von Magenverstimmungen oder Krankheitszuständen wie Gastritis, Magengeschwüre, duodenalem Ulcer, Oerophagi­ tis bzw. zur Reduzierung eines Risikos vom Magenkarzinom, z. B. eine mit Magensaft unter Volumenvergrößerung der Ap­ plikationsform zur Reaktion bringbare Komponente.

Bekannt sind beispielsweise gastroretentive Systeme, die dadurch wirken, daß eine mit einer Kapsel als Applikations­ form in den Magen eingebrachte medizinische Zubereitung durch einen darin enthaltenen, durch Magensaft aktivierba­ ren Gasbildner aufgebläht wird und somit die Pyloruspassage nicht oder nur nach einem längeren Zeitraum überwinden kann.

Es ist ferner bekannt, daß die Expansion einer Applika­ tionsform zur Verzögerung oder Verhinderung der Pyloruspas­ sage nicht durch einen Gasbildner, sondern durch volumenex­ pandierende Polymere, sogenannte Superabsorber, erfolgt. Die Hülle eines derartigen Superabsorbers ist wie bei gas­ expandierenden Systeme ganz oder teilweise flüssigkeits­ durchlässig, so daß das Polymer unbegrenzt Wasser aufnehmen kann und damit das Volumen der Zubereitung zumindest auf die gewünschte Größe expandiert.

Eine weitere Eigenschaft solcher Polymere besteht bekannt­ lich darin, daß sie ihre Flüssigkeitsaufnahmefähigkeit re­ lativ kurzfristig verlieren, wenn sich im umliegenden Flüs­ sigkeitsmilieu Stoffe wie beispielsweise Kochsalz befinden, welche die chemische Struktur der Superabsorber so verän­ dern, daß Flüssigkeit wieder freigegeben wird und durch die Hülle nach außen entweichen kann, was durch die Peristaltik des Magens gefördert wird.

Bei Verwendung eines Beutels zur Aufnahme eines aufblähba­ ren Mediums können Bestandteile des Beutels so zusammenge­ fügt sein, daß sie sich von selbst nach einer bestimmten Anwendungszeit lösen.

Das gastroretentive System mit Superabsorbern kann in be­ kannter Weise in einer Hülle oder auf der Hülle in festen oder abrasiven Schichten mit Wirkstoff beladen sein, der dann in kontrollierter Form bei der Erosion des gequollenen Polymers freigesetzt wird.

Der Stand der Technik zeigt eine große Zahl gastroretenti­ ver Systeme.

Bei einer Darreichungsform gemäß US 4,996,058 befindet sich der Wirkstoff innerhalb des gastroretentiven Systems, wird durch den Magensaft aufgelöst und kontrolliert durch die Wände des Systems, die insofern eine Membranfunktion haben, abgegeben.

US 5,770,559 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung einer echten homogenen Lösung einer in einem organischen Lösemit­ tel gelösten medizinischen Substanz, in der die medizini­ sche Substanz normalerweise nicht löslich ist. Erfindungs­ gemäß wird die Lösung erreicht durch Ausbildung eines hy­ drophoben Doppel-Ion-Komplexes, der die medizinische Sub­ stanz und ein amphibisches Material umhüllt. Die resultie­ rende organische Lösung kann zu einem pharmazeutischen Pul­ ver weiterverarbeitet werden. Ein biologisch abbaubares Po­ lymer kann zusammen mit der medizinischen Substanz und dem amphibischen Material gelöst und in ein pharmazeutisches Pulver eingelagert werden.

Beschrieben ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung hohler Partikel mit faserförmiger Beschaffenheit, die nach Einnahme zu einer gesteigerten Verweilzeit der Zubereitung im Magen führen.

In WO 95/31186 A ist ein Verfahren zur Steigerung der Cal­ ciumabsorption in einem Organismus durch Ausbildung einer Matrix an der Außenseite eines festen Calcium-Ausgangs­ materials beschrieben. Das Material der Matrix enthält ein hydrophiles Polymer. Beansprucht wird weiterhin eine ver­ besserte orale Zubereitung, enthaltend ein Calcium- Ausgangsmaterial in fester Form, die dadurch gekennzeichnet ist, daß eine Umhüllung des Calcium-Ausgangsmaterial mit einem hydrophilen Polymer die Verweilzeit im Magen wesent­ lich verlängert.

Die Zubereitung ist von besonderem Vorteil als Calcium­ ergänzung im Körper, z. B. zur Behandlung von Osteoporose. Das hydrophile Material der Matrix quillt in Flüssigkeit und verlängert die Verweilzeit im Magen bzw. verhindert un­ regelmäßige Magenentleerung während der Verdauungsphase.

WO 98/11879 A betrifft eine kontrollierbare Form einer me­ dizinischen Dosierungs-Zubereitung zur allmählichen Abgabe eines löslichen medizinischen Präparates an den Magen, an das Proodenum oder an das obere schmale Intestinum. Die Do­ sierungszubereitung enthält Feststoffpartikel des Präpara­ tes in einem Polymer dispergiert, welches einer ungebrem­ sten Quellung seiner Dimension durch Flüssigkeitsaufnahme aus dem Magen unterzogen wird, wobei sich die Partikel so vergrößern, daß sich eine verlängerte Verweilzeit im Magen ergibt, und daß diese über einen längeren Zeitraum nach Kontakt mit der Magenflüssigkeit durch Erosion abgebaut werden, wobei sie Wirkstoff an den Intestinaltrakt abson­ dern.

Die Dosierungs-Zubereitung wird mit Vorteil zur Abgabe von Medizin bei Unwohlsein, zum Ausmerzen von Helicobacter Py­ loris, bei Magengeschwüren, Gastritis, duodenalem Ulcer, Oerophagitis sowie zur Reduzierung des Risikos von Magen­ karzinom eingesetzt.

In WO 97/47285 A ist eine gastroretentive Dosierungsform zur Abgabe von Medizin an den Magen beschrieben. Diese um­ faßt einen medizinischen Feststoff, welcher in einer Fest­ stoffmatrix aus wasserquellbarem Polymer weiterhin ein che­ misches Agens zur Verbesserung der Verweilzeit im Magen durch pharmakologische Beeinflussung der Einspeisungsart enthält.

Das chemische Agens ist ein Serotonin-Rezeptor-Agonist, L- Tryptiophan, oder eine Fettsäure mit 10 bis 15 Kohlenstoff­ atomen bzw. deren Salze.

Der große Vorteil dieses Mittels besteht darin, daß es un­ abhängig vom Zeitplan der Mahlzeiten eines Patienten einge­ nommen werden kann, wobei die wirkstoffhaltige Matrix im Magen als dauernder Spender von Medizin zurückgehalten wird, selbst wenn die eingeführte Matrix für den Rückhalt im Magen nicht groß genug ist.

US 5,651,985 A beschreibt eine physikalische Zubereitung zur Erzielung einer verlängerten Verweildauer im Magen in Form von Tabletten, Kapseln, Körnern bzw. Pellets, umfas­ send:

• a) wenigstens eine pharmakologisch aktive Zubereitung,
• b) wenigstens einen pharmakologisch akzeptablen Hilfsstoff,
• c) Polyvinylpyrrolidon,
• d) ein methacrylsaures Polymer mit einem Säuregrad zwischen 100 und 1200 mg KOH/g einer festen Polymer-Substanz,
• e) fakultativ ein gaserzeugendes Additiv.

Die Polymere c) und d) sind in Form einer homogenen Mi­ schung bezüglich im molekularen Bereich vorhanden; die Mi­ schung beträgt zwischen 30 und 90% der Zubereitung, das Gewichtverhältnis zwischen 80 : 20 und 95 : 5; die Zubereitung kann in trocken-komprimiertem Zustand ein Mehrfaches ihres Gewichts an saurer Flüssigkeit unter Ausbildung eines stark gequollenen Gels von großer medizinischer und räumlicher Stabilität bilden, mit der Fähigkeit, die pharmakologisch aktive Zubereitung über einen längeren Zeitraum gleichmäßig freizusetzen.

EP 0 344 939 A beschreibt ein orales Wirkstoffabgabesystem für verzögerten gastrointestinalen Durchgang, enthaltend ein unzusammenhängendes kompressibles Element und ein zuge­ ordnetes Mittel zur kontrollierten Wirkstofffreigabe, wobei das System in expandierter Form dem Magendurchgang wider­ steht.

Das Wirkstoffabgabesystem, welches den Gastrointestinal­ trakt nach Abgabe des gesamten Wirkstoffs verläßt, besitzt anhaftende Fasern oder Streifen und ist ein rundes Teil von wenigstens 3 cm Durchmesser, welches bei oraler Aufnahme zusammengefaltet ist, sich jedoch im Magen bei der Wirk­ stoffabgabe entfaltet und schließlich auflöst und für den Austrag abgebaut wird. Das kompressible Aufnahmematerial und die Streifen können ebenfalls Wirkstoff für kontrol­ lierte Freigabe enthalten.

EP 0 415 671 A beschreibt Mittel zur verlängerten Verweil­ zeit einer Zubereitung im Magen. Es handelt sich um elasti­ sches Material enthaltende Formteile, vereinigt oder ge­ mischt mit einem in vivo erodierbaren Material. Größe, Formgebung und Beständigkeit der Formteile sind so gewählt, daß sie eine vorbestimmte Zeit im Magen verweilen können. Bevorzugt sollte das entfaltete Format so gewählt sein, daß es die Passage von Speise im Magen nicht behindert. Vor­ teilhafte Ausbildungen umfassen zumindest drei ebenflächige Flügel oder Arme, die von einem zentralen Kern ausgehen, wobei entweder der Kern aus elastischem Material und die Flügel aus erodierbarem Material, oder beide aus einem Ge­ menge mit abwechselnden Lagen elastischen oder erodierbaren Materials bestehen.

Ausgehend vom vorgenannten Stand der Technik liegt der Er­ findung die Aufgabe zugrunde, ein gastroretentives System anzugeben, welches die folgenden Forderungen erfüllt. Es soll:

• - aus Gründen der Compliance für den Patienten in problem­ los schluckbarer Form vorliegen,
• - für eine vorbestimmbare Verweilzeit mit entsprechender Wirkungsdauer im Magen- bzw. Intestinaltrakt ausgebildet sein,
• - eine gleichmäßig-verzögerte erosions- oder diffusionsbe­ dingte Wirkstoffabgaberate im Magen-Darm-Trakt ermögli­ chen,
• - mit wirtschaftlichen Mitteln kostengünstig herstellbar sein.

Zur Lösung der Aufgabe wird bei einem gastroretentiven Sy­ stem der im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Art mit der Erfindung vorgeschlagen, daß die dort genannte Kompo­ nente eine im Milieu des Magensaftes mittels Quellung und/oder Schaumbildung und hilfsweise zusätzlicher Gasbil­ dung vorübergehend volumenespandierbare und am Ende der Verweilzeit zwecks Austragung abbaubare Zubereitung ist.

Überraschenderweise hat sich herausgestellt, daß ein nach der Erfindung ausgebildetes gastroretentives System bei Vo­ lumenvergrößerung der mit Magensaft zur Reaktion bringbaren Komponente mittels Quellung und/oder Schaumbildung und hilfsweise zusätzlicher Gasbildung die vorgenannten Postu­ late der Aufgabenstellung optimal erfüllt.

Eine Ausgestaltung sieht vor, daß die Zubereitung außer ei­ ner volumenexpandierenden Komponente einen medizinischen Hilfsstoff und/oder einen mit diesem verträglichen Hilfs­ stoff enthält.

Eine Ausgestaltung des gastroretentiven Systems nach der Erfindung sieht vor, daß die Zubereitung aus einer Vielzahl vergleichsweise kleiner, beispielsweise perl- oder kornför­ miger Kapseln besteht, die zur spontanen Verkleinerung des Mageninhalts mittels Raumverdrängung aufblähbar mit jeweils einem von porösen Wandungen umgebenen, schnellwirkenden Gasbildner gefüllt sind.

Bei vielen Indikationen ist es beispielsweise erfüllt, das Magenvolumen zeitweise zu verringern, beispielsweise im Rahmen von Programmen zur Gewichtsreduzierung oder zur Schonung des Magens nach operativen Eingriffen.

Bekannt ist in diesem Zusammenhang die Reduzierung des Ma­ genvolumens durch vollständiges Entfernen eines Teils des Magens oder durch Abbinden eines Teils des Magens.

Dabei ist die erste Maßnahme ein schwerer Eingriff und nicht reversibel, wogegen die zweite Maßnahme nur unter doppeltem operativem Aufwand möglich ist.

Andere Techniken sehen die Applikation von Flüssigkeitsbal­ lons vor, die allerdings dann aufwendig in einem gastroen­ terologischen Eingriff durchgeführt werden muß. Auch diese Maßnahme ist relativ aufwendig und kostenträchtig.

Mit der vorgeschlagenen Ausbildung des gastroretentiven Sy­ stems wird eine spontane Verkleinerung des Mageninhalts er­ reicht, ohne daß ein Eingriff oder eine Operation erforder­ lich wird. Durch Einnahme einer vom Arzt zu bestimmenden Anzahl bzw. Menge kleiner perl- oder kornförmiger, im Magen aufblähbarer Kapseln, die erfindungsgemäß keinen Anteil an Wirkstoffen enthalten müssen oder sollen, blähen sich diese auf und verringern damit den für den Mageninhalt zur Verfü­ gung stehenden Raum.

Es ist auch möglich, anstelle eines Gasbildners zum Aufblä­ hen der perl- oder kornförmigen Kapseln diese mit einem quellbaren Polymer zu füllen, was ebenfalls zum gleichen Ergebnis einer Inhaltsverkleinerung des Magens führt.

Bei Verwendung eines Gasbildners zum Aufblähen der Kapseln kann von der Maßnahme Gebrauch gemacht sein, daß der Gas­ bildner wenigstens eine in Kontakt mit Magenflüssigkeit ak­ tivierende, CO₂ entwickelnde Komponente besitzt.

Eine andere Ausgestaltung des gastroretentiven Systems sieht vor, daß die mit Magensaft unter Volumenvergrößerung der Applikationsform zur Reaktion bringbare Komponente ein unter Flüssigkeitsaufnahme um ein Vielfaches seines unge­ qaollenen Volumens quellbares Polymer ist.

Mit großem Vorteil kann andererseits auch von der Maßnahme Gebrauch gemacht sein, daß die mit Magensaft unter Volumen­ vergrößerung der Applikationsform zur Reaktion bringbare Komponente ein Schaumbildner, bevorzugt ein schaumbildendes Polymer ist.

Schaumbildende Zusätze könnten polymere Tenside oder Sapo­ nine sein.

Als Gasbildner kommen beispielsweise Alkali- oder Erdalka­ licarbonate oder -hydrogencarbonate in einer Menge von 0,1-­ 10%, vorzugsweise 0,2-5%, insbesondere 0,5-3% in Frage. Eine andere vorteilhafte Ausgestaltung des gastroretentiven Systeme sieht vor, daß das schaumbildende Polymer in fester Form unter Ausbildung von Pellets ohne Umhüllung in oral applizierbaren Partikeln vorliegt, die fakultativ aktive Wirkstoffanteile enthalten.

Nach Aufblähen der Pellets in Form von einem vergleichswei­ se formstabilen Schaum können diese für eine relativ lange Verweilzeit im Magen verweilen, wobei durch langsam fort­ schreitende Erosion der Schaumgebilde gleichmäßig und über einen längeren Zeitraum die im Schaum enthaltenen medizini­ schen Wirkstoffe an die Magenschleimhäute oder an den Py­ lorus bzw. den Beginn des Dünndarms abgegeben werden.

Dabei kann eine besonders vorteilhafte Ausgestaltung des gastroretentiven Systems darin bestehen, daß die Pellets aus schaumbildendem Polymer als Retardform mit einer im Ga­ stro- bzw. Intestinaltrakt erodierbaren Außenschicht vor­ liegen.

Die Erfindung ist vorteilhaft, unkompliziert und löst die mit der Aufgabe beschriebenen Postulate in optimaler Weise.

Die gleichzeitig eingereichten Anmeldungen "Flachbett-GRS" (LTS 025/98), "Magenvolumenreduzierendes System" (LTS 037/98) "Schlauch-GRS" (LTS 034/98) und "Mehrkammer- GRS" (LTS 43/98) werden hiermit zum Bestandteil der vorlie­ genden Offenbarung gemacht.

Claims (10)

1. Gastroretentives System mit einer zur oralen Applika­ tion bestimmten, schluckbaren Applikationsform, enthaltend Mittel zur Verlängerung der Verweilzeit im Magen bzw. im Intestinaltrakt durch gezielte Verzögerung der Pyloruspas­ sage mit einer mit Magensaft unter Volumenvergrößerung der Applikationsform zur Reaktion bringbare Komponente, dadurch gekennzeichnet, daß diese Komponente eine im Milieu des Ma­ gensaftes mittels Quellung und/oder Schaumbildung und hilfsweise zusätzlicher Gasbildung vorübergehend volumenex­ pandierbare und am Ende der Verweilzeit zwecks Austragung abbaubare Zubereitung ist.

2. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß durch die Volumenvergrößerung eine Ver­ drängung des nutzbaren Magenvolumens herbeiführt.

3. Gastroretentives System nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die Zubereitung aus einer Viel­ zahl vergleichweise kleiner, beispielsweise perl- oder kornförmiger Kapseln besteht, die zur spontanen Verkleine­ rung des Mageninhalts mittels Raumverdrängung aufblähbar mit jeweils einem von porösen Wandungen umgebenen, schnell­ wirkenden Gasbildner gefüllt sind.

4. Gastroretentives System nach Anspruch 3, dadurch ge­ kennzeichnet, daß der Gasbildner wenigstens eine im Kontakt mit Magenflüssigkeit aktivierbare, CO₂ entwickelnde Kompo­ nente besitzt.

5. Gastroretentives System nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die mit Magensaft unter Volumen­ vergrößerung der Applikationsform zur Reaktion bringbare Komponente ein unter Flüssigkeitsaufnahme um ein Vielfaches seines ungequollenen Volumens quellbares Polymer ist.

6. Gastroretentives System nach Anspruch 1 oder 2, da­ durch gekennzeichnet, daß die mit Magensaft unter Volumen­ vergrößerung der Applikationsform zur Reaktion bringbare Komponente ein Schaumbildner, bevorzugt ein schaumbildendes Polymer ist.

7. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Zubereitung außer einer volumenexpan­ dierenden Komponente einen medizinischen Wirkstoff und/oder einen mit diesem verträglichen Hilfsstoff enthält.

8. Gastroretentives System nach Anspruch 7, dadurch ge­ kennzeichnet, daß das Polymer als zusätzlichen Gasbildner 0,1-10%, vorzugsweise 0,2-5%, besonders bevorzugt 0,5-3% eines Alkali- oder Erdalkalicarbonats oder -hydrogencarbo­ nats enthält.

9. Gastroretentives System nach Anspruch 7 oder 8, da­ durch gekennzeichnet, daß das schaumbildende Polymer in fester Form unter Ausbildung von Pellets ohne Umhüllung in oral applizierbaren Partikeln vorliegt, die aktive Wirk­ stoffanteile enthalten können.

10. Gastroretentives System nach Anspruch 9, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Pellets aus schaumbildendem Polymer als Retardform mit einer im Gastro- bzw. Intestinaltrakt erodierbaren Außenschicht vorliegen.