DE19920837A1 - Gastroretentives System für verlängerte Verweilzeit im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt - Google Patents

Abstract

Ein gastroretentives System für verlängerte Verweilzeit mit Wirkstoffabgabe im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt mit einer wenigstens zum Teil semipermeablen Hülle, enthaltend einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer, ist dadurch gekennzeichnet, daß die Dosiereinheit (1) ein mit der Hülle als Vorderwand (6) ausgebildeter Beutel mit zumindest zwei Kammern (2a, 2b, 2c, usw.) ist, wobei jeweils zwei benachbarte Kammern (2) aneinanderliegend durch eine gemeinsame Zwischenwand (3a, 3b, 3c, usw.) miteinander verbunden sind.

Description

Die Erfindung betrifft ein gastroretentives System für ver­ längerte Verweilzeit mit Wirkstoffabgabe im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt, enthaltend einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer oder eine Kombination aus beiden.

Für die Applikation von Wirkstoffen über eine Verweilzeit mit Wirkstoffabgabe im Magen- bzw. Gastrointestinaltrakt sind eine Reihe von pharmazeutischen Formulierungen be­ kannt, beispielsweise Retardformulierungen oder mikroverkap­ selte Formulierungen.

Diese Systeme haben den Nachteil, daß sie zur Wirkstoff­ freisetzung im Magen- bzw. Intestinaltrakt nur für eine vergleichsweise kurze Wirkungsdauer, beispielsweise von ei­ nigen Stunden, aus dem Magen in den Darm verbracht werden, und diesen nach relativ kurzer Zeit verlassen, wodurch die Fähigkeit des Körpers, Wirkstoff aufzunehmen, auch bei Re­ tardformulierungen unbefriedigend ist.

Es sind andere Systeme bekannt, durch welche erreicht wird, daß eine wirkstoffhaltige Zubereitung im Magen über einen längeren Zeitraum verbleibt, wobei Wirkstoff kontinuierlich freigesetzt wird und mit dem Magensaft kontinuierlich in den Darm gespült wird. Derartige gastroretentive Systeme besitzen einen Aufbau, bei dem ein für orale Applikation geeigneter, vergleichsweise kleiner Beutel mit Gasbildnern gefüllt und mit einer Wirkstoffzubereitung in eine Kapsel gefüllt wird. Diese Kapsel gibt nach kurzer Zeit den Beutel frei, der sich unter Einwirkung von Magensaft aufbläht, so daß die Pyloruspassage des Beutels mit Wirkstoff für eine vergleichsweise längere Zeit verhindert wird. Anstelle von Gasbildnern können auch quellbare Polymere vom Superabsor­ ber-Typ eingesetzt werden, welche sich durch die Aufnahme von Flüssigkeit bis zum dreifachen ihres ursprünglichen Vo­ lumens durch Quellen vergrößern und den Beutel damit eben­ falls aufblähen. Denkbar sind auch Kombinationen aus beiden Systemen.

Auch derartige Systeme haben den Nachteil, daß die Verweil­ zeit beschränkt ist, und zwar für diejenige Zeitspanne, in welcher der Beutel durch die Reaktion des Gasbildners bzw. Superabsorbers mit der Magenflüssigkeit aufgebläht bleibt. In der Regel ist die Verweilzeit des Systems auf maximal 12 Stunden beschränkt.

Bei einer Darreichungsform gemäß US 4,996,058 befindet sich der Wirkstoff innerhalb des gastroretentiven Systems, wird durch den Magensaft aufgelöst und kontrolliert durch die Wände des Systems, die insofern eine Membranfunktion haben, abgegeben.

US 5,007,790 beschreibt eine orale Dosierungszubereitung zur Freisetzung von Wirkstoff in Form einer Lösung mit kon­ trollierbarer Löslichkeit, umfassend Tabletten oder Kap­ seln, enthaltend eine Vielzahl von Partikeln einer Disper­ sion mit begrenzt löslichem Wirkstoff in einem hydrophilen, wasserquellbaren, quervernetzten Polymer, das seine physi­ kalische Integrität über den Zeitraum der dosierbaren Wirk­ stofffreisetzung beibehält, sich danach jedoch rapide auf­ löst.

Nach Einnahme quellen die Partikel zwecks verlängerter Ver­ weilzeit im Magen auf, wobei sie Magensaft in die Partikel eindringen lassen. Dabei wird Wirkstoff freigesetzt und von den Partikeln abgelaugt, so daß Wirkstoff an den Magen als Lösung abgegeben wird, was weniger schädlich ist als in fe­ ster Form.

US 4,309,996 beschreibt ein System zur Abgabe eines nützli­ chen Agens mit einer konstanten Freisetzungsrate pro Zeiteinheit. Das System umfaßt eine aus mikroporösem Poly­ mer oder zum Teil aus mikroporösem Polymer bestehende Wand. Diese umschließt einen Raum mit einer flexiblen Querwand, welche diesen Raum in ein erstes Abteil im Kontakt mit der Wand aus mikroporösem Polymer, enthaltend das Agens, und in ein zweites Abteil im Kontakt mit der Wand aus mikroporösem Polymer unterteilt, wobei letzteres ein osmotisch wirksames auflösbares Material oder das quellbare Polymer enthält. Bei der Funktion wird Agens vom System mittels Flüssig­ keitsdiffusion durch die Mikroporen der Wand in das zweite Abteil unter Quellung des Polymers abgegeben oder durch Aufsaugen von Flüssigkeit durch die semipermeable Wand hin­ durch in das zweite Abteil das auflösbare Material zur Auf­ lösung und damit das Polymer zum Quellen gebracht, wobei das zweite Abteil unter Expansion gegen die Querwand diese gegen das erste Abteil drückt und dabei das Agens im Zu­ stand der Saturierung an der mikroporösen Wand hält, wobei dieses durch die Mikroporen aus dem ersten Abteil des Sy­ stems über einen längeren Zeitraum in einer Diffusionsrate nullter Ordnung hindurch diffundiert.

US 4,193,985 beschreibt eine aus einer Vielzahl von Einhei­ ten bestehende, im Gastrointestinaltrakt retentive Wirk­ stoff-Dosierungsform für eine verlängerte Durchgangszeit mit einer Tablette oder Kapsel, enthaltend Subeinheiten von therapeutisch aktivem Agens in Form von sphärischen Körpern oder Pellets mit 0,3 bis 1,7 mm Größe, welche mit einer un­ lösbaren Dialyse-Membran aus Ethylcellulose oder Acrylpoly­ mer umgeben sind, die eine Diffusion von Flüssigkeit aus dem Gastrointestinaltrakt ermöglicht. Das spezifische Ge­ wicht von wenigsten 25 Gew.-% dieser Subeinheiten ist dabei mittels Bariumsulfat, Zinkoxid, Titanoxid oder ferrum re­ ductum als physiologisch unbedenklichen Substanzen von hö­ herem spezifischem Gewicht als das des therapeutisch wirk­ samens Agens auf mindestens 1,4 gesteigert, während ande­ rerseits die anderen Subeinheiten in der Wirkstoff- Dosierungsform unverändert ein spezifisches Gewicht von 1,0 oder weniger besitzen.

Ausgehend vom vorgenannten Stand der Technik liegt der Er­ findung die Aufgabe zugrunde, ein gastroretentives System der im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Art anzugeben, welches unter konstanter Freisetzung von Wirkstoff über ei­ ne Zeitdauer von mehr als 12 Stunden im Magen zurückgehal­ ten wird, und zwar ohne überschreiten einer für die orale Einnahme dem Patienten zumutbare Größenordnung.

Zur Lösung der Aufgabe wird bei einem gastroretentiven Sy­ stem der im Oberbegriff von Anspruch 1 genannten Art mit der Erfindung vorgeschlagen, daß die Dosiereinheit ein mit der Hülle als Vorderwand ausgebildeter Beutel mit zumindest zwei Kammern ist, wobei jeweils zwei benachbarte Kammern aneinanderliegend durch eine gemeinsame Zwischenwand mit­ einander verbunden sind.

Zur weiteren Ausgestaltung der Erfindung ist bei dem ga­ stroretentiven System alternativ vorgesehen, daß bei dessen Ausbildung mit zwei Kammern die erste Kammer als Vorderwand eine semipermeable Hülle und als Abschluß die Zwischenwand aufweist.

Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen sind entsprechend den Unteransprüchen vorgesehen.

Einzelheiten, Merkmale und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachstehenden Erläuterung eines in der Zeich­ nung schematisch dargestellten Ausführungsbeispieles.

Fig. 1 zeigt ein gastroretentives System für verlängerte Verweilzeit im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt mit ei­ ner wenigstens zum Teil semipermeablen Hülle, enthaltend einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer. Es umfaßt eine wirkstoffhaltige Dosiereinheit 1 mit einer wenigstens zum Teil semipermeablen Hülle, enthaltend einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer.

Das System ist dadurch gekennzeichnet, daß die Dosierein­ heit 1 ein mit der Hülle als Vorderwand 6 ausgebildeter Beutel mit zumindest zwei Kammern 2a, 2b, 2c usw. ist, wo­ bei jeweils zwei benachbarte Kammern 2 aneinanderliegend durch eine gemeinsame Zwischenwand 3a, 3b, 3c usw. mitein­ ander verbunden sind.

Bei der Ausbildung des gastroretentiven Systems mit zwei Kammern 2a, 2b weist die erste Kammer 2a als Vorderwand 6 eine semipermeable Hülle, und als Abschluß die Zwischenwand 3a auf.

Das gastroretentive System ist weiterhin dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Zwischenwand 2a zwischen erster und zwei­ ter Kammer 2a, 2b sowie zwischen jeder weiteren Kammer 2 semipermeabl ausgebildet und auf der der vorhergehenden Kammer 2 zugewandten Seite mit einer durch Magensaft oder Gastrointestinalflüssigkeit erodierbaren Schutzschicht 5a, 5b, 5c usw. abdeckbar ist.

Bei diesem System ist jeweils die letzte Kammer 2 gegenüber Magen- bzw. Gastrointestinalflüssigkeit mit einer impermea­ blen Außenwand 4 abgeschlossen, oder die Außenwand ist se­ mipermeabel und mit einer erodierbaren Schutzschicht 5 ab­ deckbar.

Erfindungswesentlich enthält jede Kammer 2a, 2b, 2c usw. einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer.

Auch enthält jede Kammer 2a, 2b, 2c usw. und insbesondere die erodierbare Substanz jeder Schutzschicht 5a, 5b, 5c usw. zumindest einen Wirkstoff.

Mit Vorteil kann jedoch auch von der Maßnahme Gebrauch ge­ macht sein, daß Kammern 2a, 2b, 2c usw. unterschiedliche Wirkstoffe oder Wirkstoffkonzentrationen enthalten.

Schließlich ist vorgesehen, daß die Vorderwand 6, die Au­ ßenwand 4 und die Zwischenwände 3a, 3b, 3c usw. randseitig miteinander verklebt, verschweißt oder vernäht sind.

Bei der Funktion des Systems nach Aufnahme durch den Pati­ enten und Einlagerung im Magen bläht sich zunächst infolge Zutritt von Magenflüssigkeit durch die semipermeable Vor­ derwand 6 Magensaft in die Kammer 2a ein und beginnt damit, die Schutzschicht 5a zu erodieren und dabei gleichzeitig Wirkstofflösung freizusetzen, die dann auf umgekehrtem Weg durch die Vorderwand 6 hindurch diffundierend in den Magen­ raum eintritt und dort ihre Wirkung entfaltet.

Eine weitere benachbarte Kammer 2b ist zunächst für den Ma­ gensaft unzugänglich, da der Zutritt ins Innere mit der für Magensaft zunächst undurchdringlichen Schutzschicht 5a ver­ schlossen ist. Deren Stoff ist so geartet, daß er sich im Laufe der Zeit sehr langsam im Magen auflöst und den Zugang der Magenflüssigkeit zur weiteren Kammer 2b allmählich freigibt. In dieser zweiten Kammer 2b befindet sich, wie in der ersten Kammer 2a, bzw. wie in konventionellen gastrore­ tentiven Systeme ebenfalls ein Gasbildner oder ein Superab­ sorber. Dieser bläht sich somit erst nach längerer Zeit auf, wenn die Gaserzeugung in der ersten Kammer erschöpft bzw. die Kammer leer geworden ist.

Danach wiederholt sich der Vorgang, daß nämlich durch Ero­ sion der Schutzschicht 5b in der zweiten Kammer 2b diese unter Wirkstofffreisetzung langsam abgetragen wird, bis auch die semipermeable Wand 3b teilweise oder ganz freige­ legt ist, so daß Magensaft in die dritte Kammer 2c eintre­ ten kann und dort die Schutzschicht 5c langsam erodiert und dabei wiederum Wirkstoff für eine längere Zeit freisetzt. Wenn dann auch die Schutzschicht 5c vollständig durch Ma­ gensaft erodiert bzw. aufgelöst wurde, endet die Wirkstoff­ freisetzung, wobei die Außenwand 4 nach Abtragung der Schutzschicht 5c übrig bleibt. Diese kann bevorzugt für Ma­ gensaft impermeabel sein, sie kann aber auch semipermeabel ausgebildet sein.

Bei der beispielhaften Darstellung der Dosiereinheit 1 wur­ de zwecks besserer Übersicht ein Vergrößerungsmaßstab bei­ spielsweise im Verhältnis 20 : 1 gewählt, das heißt, eine entsprechende Kapsel hat eine längste Erstreckung zwischen 10 und 12 mm.

Die Erfindung ist unkompliziert und zweckmäßig und löst in optimaler Weise die eingangs gestellte Aufgabe.

Die gleichzeitig eingereichten Anmeldungen "Gastroretenti­ ves System mit quellbaren Polymeren" (LTS 33/98), "Magenvo­ lumenreduzierendes System" (LTS 37/98) "Schlauch-GRS" (LTS 34/98), "Kapillar-GRS" (LTS 035/98) und "Flachbett- GRS" (LTS 025/98) werden hiermit zum Bestandteil der vor­ liegenden Offenbarung gemacht.

Claims (8)

1. Gastroretentives System für verlängerte Verweilzeit mit Wirkstoffabgabe im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt mit einer wenigstens zum Teil semipermeablen Hülle, enthal­ tend einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer, da­ durch gekennzeichnet, daß die Dosiereinheit (1) ein mit der Hülle als Vorderwand (6) ausgebildeter Beutel mit zumindest zwei Kammern (2a, 2b, 2c usw.) ist, wobei jeweils zwei be­ nachbarte Kammern (2) aneinanderliegend durch eine gemein­ same Zwischenwand (3a, 3b, 3c usw.) miteinander verbunden sind.

2. Gastroretentives System nach Anspruch 1, dadurch ge­ kennzeichnet, daß bei dessen Ausbildung mit zwei Kammern (2a, 2b) die erste Kammer (2a) als Vorderwand (6) eine se­ mipermeable Hülle und als Abschluß die Zwischenwand (3a) aufweist.

3. Gastroretentives System für verlängerte Verweilzeit mit Wirkstoffabgabe im Magen bzw. im Gastrointestinaltrakt umfassend eine wirkstoffhaltige Dosiereinheit (1) mit einer wenigstens zum Teil semipermeablen Hülle, enthaltend einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber-Polymer, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Dosiereinheit (1) ein mit der Hülle als Vorderwand (6) ausgebildeter Beutel mit zumindest zwei Kam­ mern (2a, 2b, 2c usw.) ist, wobei jeweils zwei benachbarte Kammern (2) aneinanderliegend durch eine gemeinsame Zwi­ schenwand (3a, 3b, 3c usw.) miteinander verbunden sind.

4. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die jeweils letzte Kammer (2) gegenüber Magen- bzw. Gastrointestinal­ flüssigkeit mit einer impermeablen Außenwand (4) abge­ schlossen, oder die Außenwand (4) semipermeabel und mit ei­ ner erodierbaren Schutzschicht (5) abdeckbar ist.

5. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kammer (2a, 2b, 2c usw.) einen Gasbildner bzw. ein Superabsorber- Polymer enthält.

6. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß jede Kammer (2a, 2b, 2c, usw.) und insbesondere die erodierbare Sub­ stanz jeder Schutzschicht (5a, 5b, 5c, usw.) zumindest ei­ nen Wirkstoff enthält.

7. Gastroretentives System nach Anspruch 6, dadurch ge­ kennzeichnet, daß Kammern (2a, 2b, 2c usw.) unterschiedli­ che Wirkstoffe enthalten.

8. Gastroretentives System nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorder­ wand (6), die Außenwand (4) und die Zwischenwände (3a, 3b, 3c usw.) randseitig miteinander verklebt, verschweißt oder vernäht sind.