DE69111822T2 - Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung mit einer überzogenen seitlichen randfläche. - Google Patents

Description

1. Gebiet der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft ein Abgabesystem für eine gesteuerte Arzneimittelfreigabe, welche durch Aufrechterhalten einer konstanten Oberfläche für eine konstante Freigabe eines therapeutischen Mittels sorgt. Eine orale, eine gesteuerte Freigabe ermöglichende Abgabe, ein Pansenbolus, sowie sublinguale und bukale Anwendungen sind für ein breites Spektrum von Arzneimitteln angezeigt.
2. Beschreibung des Standes der Technik
• Für eine verzögerte Freigabe eines aktiven Medikaments wurden bereits die verschiedensten Vorrichtungen entwickelt. Wegen ihrer einfachen Herstellbarkeit finden monolithische Systeme, bei denen das Arzneimittel in einer für dieses durchlässigen Polymermatrix dispergiert ist, besonderen Anklang. Einige wenige Beispiele für diese Kategorie finden sich in den US-PS 4 369 172, 3 870 790, 4 357 469, 4 226 849, 3 590 117 und 4 389 393, in der GB-PS 2 053 682 sowie in den US-PS 4 309 405, 4 309 406, 4 167 558, 4 259 314 und US-PS 3 065 143. Die US-PS 3 402 240, 3 062 720 und 3 456 049 beschreiben verzögert freigebende Tabletten, bei denen das Arzneimittel in eine unlösliche Matrix eingebettet ist. Die Arzneimittelfreigaberaten aus diesen Arten monolithischer Vorrichtungen sinken im allgemeinen im Laufe der Zeit (T. Higuchi in "J. Pharm. Sci.", 50,874 (1961); T.J. Roseman in "J. Pharm. Sci", 61,46 (1972) und H.K. Lonsdale und R.W. Baker in "Controlled Release of Biologically Active Agents", Herausgeber A.C. Tanquary, Plenum Press, N.Y. (1974)). Diese Abgabesysteme erfordern relativ große Mengen an Streckmitteln, um die Integrität der Tablette aufrechtzuerhalten und um die gewünschte Arzneimittelfreigaberate sicherzustellen. Eine Alza-Vorrichtung (US-PS 3 926 188) aus einer dreilagigen Verbund-Arzneimittelfreigabevorrichtung mit einem in einer homogenen Polymermatrix dispergierten Kern aus einem kristallinen Arzneimittel niedriger Wasserlöslichkeit besitzt ebenfalls einen durchlässigen, die Freigaberate steuernden polymeren Überzug. Das Medikament wird nicht mit konstanter Rate freigesetzt, statt dessen zeigen die Lösungsprofile einen starken anfänglichen Explosionseffekt, der bei zahlreichen Arzneimitteln zur Toxizität führen kann.
• Eines der Hauptziele von Fachleuten, die Arzneimittel mit verzögerter Freigabe herstellen wollen, war seit langem, über längere Zeit hinweg eine in etwa konstante Arzneimittelfreigaberate gewährleisten zu können. Die Europäische Patentanmeldung 84 401 152.8 (Veröffentlichungsnr. 0 131 485; Derwent 85-019 972/04) beansprucht, eine konstante Arzneimittelfreigabe über einen gesteuerten Oberflächenerosionsmechanismus erreicht zu haben. Dieses ziemlich komplizierte orale Mehrkomponenten-Abgabesystem enthält: 1) 10 bis 90% Arzneimittel (einer Wasserlöslichkeit von 1/5 bis 1/1000); 2) 1 bis 40% Oberflächensteuerverbindung; 3) 0,05 bis 1% Oberflächenaktivator und 4) 0,1 bis 2% oberflächenaktives Mittel. Die Tabletten sind entweder kugelig oder besitzen ein Dicke/Durchmesserverhältnis, welches eine Tablettenerosion und eine zur gesteuerten Oberflächenerosion taugliche Penetrations-Kontrolle gestattet.
• Ein zweites Verfahren zur Gewährleistung einer Freigabe in der Größenordnung Null besteht darin, eine zur Auflösung verfügbare konstante Tablettenoberfläche aufrechtzuerhalten. Die Britische Patentanmeldung GB 2 078 518 (Derwent 85 413 D/47), die US-PS 4 456 660 (Derwent 84-218 985/35) und die US-PS 4 547 358 (Derwent 88-355 419/50) beschreiben im Detail orale Arzneimittelabgabesysteme insbesondere für Theophyllin. Die Tabletten sind unbeschichtet, nicht-zerfallend, zeigen flache Oberflächen und enthalten 94,8 bis 99% Theophyllin. "Relativ stetige" Freigaberaten erreicht man durch drastische Beschränkung der Tablettendicke auf 0,08 bis 0,12 in. Eine konstante Freigabe bleibt jedoch nicht erhalten, da die Oberfläche der Tablette im Laufe der Zeit abnimmt.
• Eine weitere Technik zur Gewährleistung einer konstanten Freigabe eines therapeutischen Mittels bedient sich einer oder mehrerer teilweise oder vollständig durch die Tablette hindurch verlaufender (verlaufenden) Öffnung(en). Beispiele für diese Art Abgabesystem finden sich in den US-PS 3 113 076, 4 217 898 und 3 146 196, in der GB-PS 1 372 040 und in der US-PS 4 218 433. Da die Außenfläche dieser Tabletten im Laufe der Zeit abnimmt, nimmt die durch die Lösungsöffnung(en) geschaffene Oberfläche zu, wodurch die gesamte Tablettenoberfläche recht konstant bleibt. Andere (Forscher) haben versucht, konstante Freigaberaten durch teilweises oder vollständiges Abdecken der Tablette mit langsam in Lösung gehenden Materialien sicherzustellen. Das Japanische Patent J6 2 053 918 (Derwent 87-105 812/15) beansprucht eine für eine verzögerte Freigabe sorgende Tablette mit einem Kern aus einer zerfallenden Substanz (die für den Magen schädlich ist und einen schlechten Geschmack aufweist), der vollständig in den Innenkern der Tablette mit einer Dicke entsprechend der doppelten Dicke oder geringeren Dicke des äußeren Teils der Tablette eingebettet ist. Man erreicht hierbei keine gleichförmigen Arzneimittelfreigaberaten. Eine konstante Medikamentoberfläche wird gemäß J6 1 243 016 (Derwent 86-328 111/50) mit Hilfe eines Ringkerns aus einer aktiven Substanz und eines äußeren Ringteils, der mit derselben langsamen Rate in Lösung geht, wie der die doppelte Breite des äußeren Rings aufweisende innere Arzneimittelkern, aufrechterhalten. Eine breite Applikation dieses Systems dürfte schwierig und zeitaufwendig sein, da die Polymerauflösungsraten für jedes verwendete Arzneimittel angepaßt werden müssen.
• Die AU-PS 27 462/63 (Derwent 12 045) betrifft Anti- Aphthe Präparate und beschreibt ein Impfstoffimplantat mit länglichem Körper, das mit Ausnahme eines Endes oder beider Enden durch eine Feuchtigkeit abstoßenden Oberflächenschicht geschützt ist. Die Impfsubstanz (in Pulverform) wird homogen mit einem feinteiligen inerten resorbierbaren Träger (beispielsweise Cholesterin, Stearinsäure oder Zinkoxid) gemischt, verpreßt und beschichtet (mit Ausnahme von Oberflächen für einen freien Zugang), so daß sie schrittweise zusammen mit den anderen Komponenten des Körpers vom Moment ihrer Implantation in ein Tier bis zu ihrer vollständigen Reabsorption reabsorbiert wird. Es heißt, daß dieser Zeitraum auf 3 bis 5 Jahre gestreckt werden kann.
• Die Europäische Patentanmeldung 88 304 974.4 (Veröffentlichungsnr. 0 294 993) beschreibt ein Abgabesystem für eine gesteuerte Arzneimittelfreigabe mit einer oder mehreren, homogen dispergierten aktiven Substanz(en) mit oder ohne inerte Streckmittel. Sie ist (sind) im wesentlichen im Raum einer Tablette oder eines Bolus mit Hilfe einer (eines) alles bedeckenden im wesentlichen undurchlässigen Wand(überzugs) (beispielsweise Ethylen/Vinylacetat) mit Ausnahme eines oder mehrerer Streifens (Streifen) einer (eines) entfernten Wand(überzugs) von der Seite der betreffenden Vorrichtungen enthalten. Es wird über eine im wesentlichen konstante Rate (in der Größenordnung von Null) der Freigabe berichtet. Die für das In-Lösung-gehen verfügbare Oberfläche bleibt nicht zwangsläufig konstant, da der Bolus inerte oder lösbare Bestandteile enthalten kann. Da lediglich ein sehr kleiner Teil der Oberfläche für das In-Lösung-gehen verfügbar ist, sind die Freigaberaten sehr langsam (die erwähnte schnellste betrug 70% in 35 Tagen). Die Applikation dieses System für die meisten oralen Rezepturen mit verzögerter Freigabe dürfte unmöglich sein.
• Die WO-A-8 909 066 beschreibt Vorrichtungen zur gesteuerten Freigabe mit einem Kern aus einem wasserlöslichen Polymer, bis zu 60% eines therapeutischen Mittels und gegebenenfalls einem oberflächenaktiven Mittel, die zwei parallele ebene Oberflächen und einen undurchlässigen, eingesiegelten Überzug um den Kern herum mit Ausnahme der ebenen Oberflächen aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
• Gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine Tablette ein nicht-zerfallendes therapeutisches Mittel, das bei oraler, sublingualer oder bukaler Verabreichung an ein Säugetier mit im wesentlichen konstanter Rate freigesetzt wird. Die Tablette umfaßt einen Preßkern und einen undurchlässigen Versiegelungsüberzug und weist zwei Kern und Überzug festlegende parallele, ebene Oberflächen auf. Der Kern enthält mindestens 90% des therapeutischen Mittels. Der undurchlässige Versiegelungsüberzug umgibt den Kern mit Ausnahme der ebenen Oberflächen.
• Gemäß einem zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält eine Tablette der ersten Ausführungsform zusätzlich im Kern einen Puffer, so daß das Mittel im Magen-Darm-Trakt des Säugetiers ohne weiteres ionisiert.
• Gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung enthält ein Bolus ein nicht-zerfallendes therapeutisches Mittel oder einen Nährstoff, das bzw. der bei Verabreichung in den Pansen oder das Retikulum eines Wiederkäuers mit praktisch konstanter Rate freigesetzt wird. Der Bolus umfaßt einen Preßkern und einen undurchlässigen Versiegelungsüberzug und besitzt zwei Kern und Überzug festlegende parallele ebene Oberflächen. Der Kern enthält mindestens 50% des therapeutischen Mittels oder Nährstoffs. Der undurchlässige Versiegelungsüberzug umgibt den Kern mit Ausnahme der ebenen Oberfläche.
• Erfindungsgemäße Produkte liefern eine Mehrzweckdosierform für eine gesteuerte Freigabe, die für eine konstante Arzneimittelfreigabe sorgt und einfach herzustellen, kostengünstig und in einem breiten Bereich medizinischer Behandlungen einsetzbar ist. Gleichförmige Freigaberaten erreicht man durch Ausnutzung eines einzigartigen Designs, bei dem die zur Auflösung verfügbare Oberfläche über die Zeit hinweg konstant bleibt.
• Die Einfachheit des Designs der für eine gesteuerte Freigabe sorgenden erfindungsgemäßen Vorrichtungen befähigt diese zum Einsatz auf einem breiten Anwendungsgebiet einschließlich oraler Rezepturen für eine gesteuerte Freigabe, Pansenboli und biologisch haftender sublingualer und bukaler Dosierformen.
• Das erfindungsgemäße Abgabesystem soll eine konstante Freigabe von Arzneimitteln mit hohen Dosiserfordernissen ermöglichen. Einige Medikamente müssen in Dosen bis zu 1500 mg verabreicht werden. Das Einarbeiten von Streckmitteln, das für Systeme vom Matrix-Typ von wesentlicher Bedeutung ist, dürfte in eindeutiger Weise die Tablette so groß machen, daß sie nicht mehr schluckbar ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
• Der Preßkern kann von verschiedenster Form einschließlich kreisförmig, dreieckig, eiliptisch, sechseckig und dgl., sein, sofern der Kern nur zwei prallele ebene Oberflächen (üblicherweise als Ober- und Unterseite bezeichnet) aufweist. Der undurchlässige Überzug umgibt den Kern mit Ausnahme seiner ebenen Oberflächen (d.h. auf sämtlichen Seitenflächen). Der undurchlässige Überzug kann aus einem Filmüberzug aus einem undurchlässigen Material bestehen.
• Je nach den durch den beabsichtigten Einsatz der Dosierform festgelegten Funktionserfordernissen können bestimmte weitere Komponenten mitverwendet werden. Ein Pansenbolus könnte beispielsweise im Kern einen Riegel, ein Blech oder eine Schicht aus einem Metall oder einem sonstigen vergleichbar dichten Werkstoff enthalten, um für eine Rückhaltung des Bolus im Pansen zu sorgen. Je nach der gewünschten spezifischen Gewicht der Vorrichtung können im Bolus und/oder in dem undurchlässigen Kantenversiegelungsüberzug Werkstoffe ausreichend dichter Zusammensetzung dispergiert sein. In ähnlicher Weise kann an einer der parallelen ebenen Oberflächen auf einer erfindungsgemäßen kantenbeschichteten bukalen oder sublingualen Tablette eine biologisch haftende Schicht befestigt sein, um sie an der Mundauskleidung festzuhalten. Ein anderes Verfahren zur Herstellung einer auf der vorliegenden Erfindung basierenden Vorrichtung besteht im Vermischen des Arzneimittels mit einem biologisch haftenden Polymer vor dem Verpressen und Kantenbeschichten.
• In den beigefügten Zeichnungen zeigen die Fig. 1 und 3 in der Draufsicht bzw. in perspektivischer Darstellung ein erfindungsgemäßes Mittel zur gesteuerten Freigabe in kreisförmiger Form mit parallelen ebenen Oberflächen. Die Fig. 2 ist ein Querschnitt längs der Linie 2-2 in Fig. 1. Ein undurchlässiger Versiegelungsüberzug A bedeckt die Tablettenseitenkante. Das therapeutische Mittel wird aus den beiden ebenen Oberflächen B und b freigegeben.
• Fig. 4 ist eine Darstellung der Tablette gemäß Fig. 1 und 3 nach einer gewissen Auflösung des (darin enthaltenen) therapeutischen Mittels. Der undurchlässige Versiegelungsüberzug bleibt intakt, während durch das In-Lösung-gehen die Kerndicke vermindert wurde. Die gesamte Tablettenoberfläche bleibt bis zur Beendigung des Auflösens konstant und sorgt somit für eine konstante Arzneimittelfreigabe.
• Die Fig. 5 und 6 zeigen in perspektivischer Darstellung bzw. in der Draufsicht einen kantenbeschichteten dreieckigen Pansenbolus gemäß der Erfindung mit einem Versiegelungsüberzug A und zwei ebenen Oberflächen (die ebene Oberseite ist mit "B" bezeichnet). Die Fig. 7 ist ein Querschnitt längs der Linie 7-7 in Fig. 6 und zeigt eine(n) in den Kern zur Zurückhaltung des Bolus im Pansen eingebettete(n) Metallriegel oder -blech X.
• Die Fig. 8 und 9 zeigen in perspektivischer Darstellung bzw. in der Draufsicht ein kantenbeschichtetes bukales Abgabesystem. Ein undurchlässiger Versiegelungsüberzug A bedeckt die Tablettenseitenflächen. Die Fig. 10 ist eine Querschnittsdarstellung längs der Linie 10-10 in Fig. 9. Auf die ebene Unterseite b ist ein biologischer Klebstoff aufgetragen, um das Mittel an die Mundauskleidung zu binden. Das In-Lösung-gehen des Arzneimittels erfolgt von der ebenen Oberseite B mit konstanter Rate, da sich die zum In-Lösung-gehen verfügbare Oberfläche nicht ändert.
• Die Kernrezeptur der neuen Tablette kann neben dem (den) therapeutischen Mittel(n), das bzw. die gesteuert freigesetzt werden soll(en), bis zu 10% g/g an löslichen oder unlöslichen, von den Zerfall fördernden Mitteln (wie Stärke-quellbare Polymere oder Alginate) verschiedenen inerten Bestandteilen, wie sie bei der Tablettenherstellung üblich sind, z.B. Bindemittel, Gleitmittel, Preßhilfsmittel und Fließhilfsmittel, enthalten. Beispiele für solche übliche Zusätze sind Magnesiumstearat, Stearinsäure, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Titandioxid, Magnesium-, Calcium- oder Aluminiumsalze, Lactose, Povidon, hochmolekulare Polyethylenglykole und Derivate, biologisch erudierbare Polymere, wie Poly(orthoester) und Polyanhydride und Anhydrid-Copolymere, Polyoxystearate, Carboxymethylcellulose, Celluloseäther, wie Acetatphthalat, Acetatsuccinat und Celluloseacetat, N,N- Diethylaminoacetat und Polyvinylalkohol. Für Pansenboli kann die Kernrezeptur bis zu 50% g/g an nicht-zerfallenden, pharmazeutisch akzeptablen Bestandteilen enthalten, da für die Rückhaltung im Pansen eine erhöhte Größe der Vorrichtung erforderlich sein kann. Der Kern ist frei von Materialien, die eine Quellung (d.h. Cellulosederivate von monokristalliner oder vernetzter Arten und sonstige polymere Substanzen) oder den Zerfall (z.B. Harze, Getreidestärke und Starkederivate) hervorrufen.
• In einer erfindungsgemäßen Tablette ist das therapeutische Mittel nicht zerfallend und macht mindestens 90% g/g der oralen, bukalen oder sublingualen, gesteuert freizusetzenden Kernrezeptur aus.
• Erfindungsgemäß kann jedes therapeutische Mittel, welches nicht zerfällt, d.h. das die in Lösung gehende Oberfläche durch Quellung nicht ändert und als solches zu einer gesteuerten Freigabeverabreichung fähig ist, zum Einsatz gelangen. Hierzu gehören Antihistaminika, Laxativa, Vitamine, Dekongestionsmittel, gastrointestinale Sedativa, Antacida, entzündungshemmende Substanzen, antimanische Mittel, gegen Infektionen gerichtete Mittel, koronare Vasodilatoren, periphere Vasodilatoren, zerebrale Vasodilatoren, psychotropische Mittel, Stimulantien, Mittel gegen Durchfall, Mittel gegen Angina, gefäßverengende Mittel, Antikoagulantien, gerinnungsheinmende Mittel, Analgetika, Antipyretika, Hypnotika, Sedativa, Antiemetika, Mittel gegen Nausea, Antikonvulsiva, neuromuskuläre Mittel, Mittel gegen Hyperglykämie und Hypoglykämie, thyroide und antithyroide Präparate, Diuretika, Antispasmodika, Uterusentspannungsmittel, mineralische und nährende Additive, Mittel gegen Fettsucht, Hormone, Anthelmintika und entsprechende andere gewünschte Mittel.
• Für orale und eine gesteuerte Freigabe sorgende Abgabesysteme sollte - sofern eine konstante Freigabe gewünscht ist - das therapeutische Mittel auf Arzneimittel beschränkt sein, die in hohem Maße (mehr als 90%) im physiologischen pH-Wert des Magen-Darm-Traktes nicht ionisieren. In den erfindungsgemäßen Arzneimittelformen können leicht ionisierende Arzneimittel dann verwendet werden, wenn sie mit einem geeigneten Puffer zur Erhaltung des pH-Werts an der auflösenden Oberfläche gemischt werden. In solchen Fällen machen Arzneimittel und Puffer mindestens 90% der Kernrezeptur aus. Puffer sind - ohne darauf beschränkt zu sein - Carbonsäure-, Citrat-, Phosphat- und TRIS-Puffer.
• Für Pansenboli und biologisch haftende Mittel für eine gesteuerte Freigabe zur sublingualen oder bukalen Verabreichung gibt es keine Beschränkungen bezüglich des Ionisationsgrades.
• Die Menge an therapeutischem Mittel in den für eine gesteuerte Freigabe sorgenden erfindungsgemäßen Mitteln ist je nach der (den) verwendeten Arzneimittel(n) sehr verschieden.
• Das in den (dem) eine gesteuerte Freigabe ermöglichende(n) Mittel(n) gemäß der Erfindung enthaltene therapeutische Mittel wird mit praktisch konstanter Rate (der Größenordnung von Null) über längere Zeit hinweg freigesetzt. So wird beispielsweise bei oralen Tabletten das therapeutische Mittel innerhalb von 6 bis 24 h freigesetzt. Bei sublingualen (oder bukalen) Tabletten wird das therapeutische Mittel innerhalb von 3 bis 12 h freigesetzt. Bei Pansenboli wird das therapeutische Mittel innerhalb von 1 bis 365 Tagen freigegeben.
• Der undurchlässige Versiegelungsüberzug besteht aus einem oder mehreren filmbildenden Material(ien) mit der Fähigkeit die nicht-beschichteten Oberflächen des Kerns gegen ein In-Lösung-gehen im wesentlichen zu schützen. Folglich kann das Beschichtungsmaterial aus Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Ethylcellulose, Polyurethanen, Celluloseacetat, Poly(alkylmethacrylat), Celluloseäthern oder sonstigen undurchlässigen Versiegelungssubstanzen bestehen.
• Die Menge an zum Schutz des Kerns erforderlichem Versiegelungsüberzug hängt von der Oberfläche der Seitenflächen des Kerns, dem Wirkungsgrad der Beschichtungsvorrichtung und dem Beschichtungsvorgang ab.
• Die undurchlässige Versiegelungsbeschichtung kann nach verschiedenen dem Fachmann bekannten Maßnahmen aufgetragen werden. Das bevorzugte Beschichtungsverfahren bedient sich einer modifizierten Elanco-Hartgelatinekapsel-Versiegelungsvorrichtung. Die Tablette wird auf den beiden parallelen ebenen Oberflächen an Ort und Stelle gehalten. Ein Beschichtungsrad mit einer vergrößerten Nut wird durch eine eine Lösung oder Suspension des Beschichtungsmaterials enthaltende Pfanne laufengelassen. Das Beschichtungsmaterial wird in der Nut aufgenommen und auf die Seitenkanten der sich drehenden Tablette (wenn das Rad um die Tablette herumläuft) appliziert. Ein weiterer durchführbarer Versuch besteht darin, die Tabletten in einer schmalen Mulde über ein mit angefeuchtetem Beschichtungsmaterial bedeckten sich bewegenden Band zu wälzen. Letztlich ist eine Trocknungsstufe erforderlich. Zur Applikation des Versiegelungsüberzugs kann man sich auch einer modifizierten Tablettbedruckvorrichtung bedienen. Zum Beschichten der erfindungsgemäßen Tabletten kann man auch eine Reihe anderer Methoden durchführen.
• Dichte Füllmaterialien, die in einen Pansenbolus gemäß der Erfindung eingearbeitet werden können, sind - ohne darauf beschränkt zu sein - Eisenerze, Eisenpulver, mit einer Eisenlegierung beschichtete Epoxyharze, Eisen- Magnesium-Legierungen, Aluminiumpulver, Aluminiumflocken, Stahl, nicht-quellbare vernetzte organische Polymere, Zink, Zinklegierungen, vermahlener Glimmer und sonstige Mineralstoffe.
• In sublingualen und bukalen Rezepturen gemäß der Erfindung verwendbare Bioklebstoffe sind - ohne darauf beschränkt zu sein - Hydroxypropylcellulose, Carboxypolymethylen, Carboxymethylcellulose und Poly(methylmethacrylat).
• Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung zum besseren Verständnis näher veranschaulichen.
Beispiel 1 Kantenbeschichtete Salicylsäuretabletten
• 400 mg pulverförmige Salicylsäure werden bei 2500 psi 30 s lang auf einer Carver-Presse mit einem üblichen kreisförmigen flachen Tablettenwerkzeug eines Durchmessers von 1,033 cm verpreßt. Die Tablettenkanten werden von Hand (mittels einer Bürste) mit einer 20%igen g/g Lösung von Polyvinylchlorid in Tetrahydrofuran (THF) beschichtet. Die kantenbeschichtete Tablette wird zum Freigaberatevergleich mit einer unbeschichteten Tablette verglichen. Der Vergleich wird in einer automatisierten Wirbel-Filter-Lösungsvorrichtung durchgeführt. Das aufgelöste Arzneimittel wird durch Spektralanalyse analysiert.
• Lösungsbedingungen:
• Medien: 1000 ml destilliertes Wasser; Temperatur: 37ºC; Rührgeschwindigkeit 300 U/min&supmin;¹; Probenintervall: 10 min
• Tabelle 1 enthält Angaben über die prozentuale Lösung pro h und die Auflösungsrate für die erfindungsgemäße kantenbeschichtete Tablette und eine unbeschichtete Tablette. Die kantenbeschichtete Salicylsäuretablette ermöglichte eine im wesentlichen konstante Arzneimittelfreigabe während 13 h. Die unbeschichtete Tablette zeigt eine kontinuierlich sinkende Freigaberate.
Beispiel 2 Kantenbeschichtete Salicylsäure/Puffer-Tabletten
• Ausreichende Mengen pulverförmige Salicylsäure und pulverförmige Zitronensäure im Mischungsverhältnis 1/1, dienten zur Herstellung einer gleichmäßigen Tablettencharge. Das Gemisch wird auf einer üblichen Tablettiervorrichtung unter Verwendung eines kreisförmigen flachen Tablettenwerkzeugs mit einem Durchmesser von 1,033 cm verpreßt. Jeder Tablettenkern enthält 300 mg Salicylsäure und 300 mg Zitronensäure. Die Tablettenkanten werden mit Polyvinylchloriden unter Verwendung einer modifizierten Hartgelatinekapsel-Versiegelungsvorrichtung beschichtet.
Beispiel 3 Kantenbeschichteter MGA-Pansenbolus
• Ausreichende Mengen Melengestrolacetat und Polyethylenglycol 6000 werden zur Herstellung einer gleichförmigen Boluscharge im Verhältnis 1/1 gemischt. Das Gemisch wird um eine Metallplatte (die im zentralen Kern des Bolus vorliegen wird) herum gepreßt. Jeder Bolus enthält 50 mg Melengestrolacetat. Die Boluskanten werden mit Celluloseacetat beschichtet. Tabelle 1 Kantenbeschichtete Tablette Unbeschichtete Tablette Dauer (h) % gelöst Rate* * Prozentuale Auflösung pro h

Claims (11)

(für die benannten AT, BE, CH, DE, DK, FR, GB, IT, LU, NL, SE)

1. Tablette mit einem nicht-zerfallenden therapeutischen Mittel, das bei oraler, sublingualer oder bukaler Verabreichung an ein Säugetier in praktisch konstanter Rate freigegeben wird, umfassend einen Preßkern und einen undurchlässigen Versiegelungsüberzug mit zwei parallelen, Kern und Überzug festlegenden, ebenen Oberflächen, wobei der Kern mindestens 90% des therapeutischen Mittels enthält, und der undurchlässige Versiegelungsüberzug den Kern mit Ausnahme der ebenen Oberflächen umgibt.

2. Tablette mit einem nicht-zerfallenden therapeutischen Mittel, das bei oraler, sublingualer oder bukaler Verabreichung an ein Säugetier mit praktisch konstanter Rate abgegeben wird und im Magen-Darm-Trakt des Säugetiers leicht ionisiert, wobei die Tablette einen Preßkern und einen undurchlässigen Versiegelungsüberzug mit zwei parallelen, Kern und Überzug festlegenden, ebenen Oberflächen umfaßt, der Kern mindestens 90% des therapeutischen Mittels und einen Puffer enthält und der undurchlässige Versiegelungsüberzug den Kern mit Ausnahme der ebenen Oberflächen umgibt.

3. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, die zusätzlich eine an einer der ebenen Oberflächen befestigte Bioklebstoffschicht umfaßt.

4. Tablette nach Anspruch 1 oder 2, die zusätzlich ein durch Vermischen des therapeutischen Mittels mit dem Bioklebstoff-Polymer vor dem Verpressen und Kantenbeschichten erhältliches Bioklebstoff-Polymer umfaßt.

5. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Überzug aus Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat, Ethylcellulose, einem Polyurethan, Celluloseacetat, einem Polyalkylmethacrylat oder einem Celluloseäther ausgewählt ist.

6. Tablette nach einem der vorhergehenden Ansprüche zum therapeutischen Gebrauch.

7. Bolus mit einem nicht-zerfallenden therapeutischen Mittel oder Nährstoff, das bzw. der bei Verabreichung in den Pansen oder das Reticulum eines Wiederkäuers mit praktisch konstanter Rate freigesetzt wird, umfassend einen Preßkern und einen undurchlässigen Versiegelungsüberzug mit zwei parallelen, Kern und Überzug festlegenden, ebenen Oberflächen, wobei der Kern mindestens 50% des therapeutischen Mittels oder Nährstoffs enthält und der undurchlässige Versiegelungsüberzug den Kern mit Ausnahme der ebenen Oberflächen umgibt.

8. Bolus nach Anspruch 7, wobei der Kern zusätzlich einen Puffer enthält.

9. Bolus nach Anspruch 7 oder 8, der zusätzlich in den Preßkern eine Schiene bzw. einen Riegel, eine Platte bzw. ein Blech, eine Schicht oder eine Dispersion einer dichten Substanz eingearbeitet enthält.

10. Bolus nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der Überzug entsprechend Anspruch 5 definiert ist.

11. Bolus nach einem der Ansprüche 7 bis 10 zum therapeutischen Gebrauch.