JP2022029051A - チオエステル誘導体の製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】効率的なチオエステル誘導体の製造方法の提供。
【解決手段】ジアルキルアルミニウムハライド存在下、式（１）で表されるラクトン誘導体と、式Ｒ３－ＳＨ（２）で表されるチオールとを接触させて、式（３）で表されるチオエステル誘導体を得ることを含む。この製造方法で得られるチオエステル誘導体は、例えば、カナグリフロジン等の糖尿病治療薬の合成のための中間体として用い得る。
【選択図】なし
【解決手段】ジアルキルアルミニウムハライド存在下、式（１）で表されるラクトン誘導体と、式Ｒ３－ＳＨ（２）で表されるチオールとを接触させて、式（３）で表されるチオエステル誘導体を得ることを含む。この製造方法で得られるチオエステル誘導体は、例えば、カナグリフロジン等の糖尿病治療薬の合成のための中間体として用い得る。
【選択図】なし
Description
本発明は、チオエステル誘導体の製造方法に関する。
下記式（４）に示すチオエステル誘導体は、例えば、カナグリフロジン等の糖尿病治療薬の合成のための中間体として用い得る（特許文献１）。
上記式（４）に示すチオエステル誘導体は、例えば、下記式（５）に示すラクトン誘導体を開環させた後、デカンチオールと反応させることにより得られる（特許文献１）。
このようなラクトン誘導体とチオールとの反応においては、トリメチルアルミニウムが反応剤として用いられている（特許文献１及び非特許文献１）。
Ｔｉｆｆａｎｙ Ｍａｌｉｎｋｙ Ｇｉｅｒａｓｃｈ， Ｚｈａｎｇｊｉｅ Ｓｈｉ， ａｎｄ Ｇｒｅｇｏｒｙ Ｌ． Ｖｅｒｄｉｎｅ，"Ｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙ Ｓｔｅｒｅｏｄｉｖｅｒｓｉｆｉｅｄ Ｓｃａｆｆｏｌｄｓ ｆｏｒ Ｕｓｅ ｉｎ Ｄｉｖｅｒｓｉｔｙ－Ｏｒｉｅｎｔｅｄ Ｌｉｂｒａｒｙ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ" ＯＲＧＡＮＩＣ ＬＥＴＴＥＲＳ， ２００３， Ｖｏｌ．５， Ｎｏ．５ ６２１－６２４．
本発明の目的は、効率的なチオエステル誘導体の製造方法を提供することにある。
一実施形態によると、チオエステル誘導体の製造方法が提供される。この製造方法は、ジアルキルアルミニウムハライド存在下、下記式（１）で表されるラクトン誘導体と、下記式（２）で表されるチオールとを接触させて、下記式（３）で表されるチオエステル誘導体を得ることを含む。
上記式（１）において、Ｒ１は、－（Ａ）ｓ－（Ｂ）ｔ－Ｃで表される。Ａは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキレン基である。ｓは、０又は１である。Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。ｔは、０又は１である。Ｃは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアラルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアリール基、ハロゲノ基を有していてもよいビニル基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる少なくとも１種をヘテロ原子として含み、ハロゲノ基を有していてもよい複素環基である。Ｒ２は、－（Ｄ）ｕ－Ｅで表される。Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。ｕは、０又は１である。Ｅは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアラルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアリール基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる少なくとも１種をヘテロ原子として含み、ハロゲノ基を有していてもよい複素環基である。ｎは、１以上６以下である。
Ｒ３－ＳＨ （２）
上記式（２）において、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。
上記式（２）において、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。
上記式（３）において、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、式（１）のものと同義であり、Ｒ３は、式（２）のものと同義である。
実施形態によると、効率的なチオエステル誘導体の製造方法が提供される。
実施形態に係る製造方法は、ジアルキルアルミニウムハライド存在下、上記式（１）で表されるラクトン誘導体（以下、ラクトン誘導体とも称する）と、上記式（２）で表されるチオール（以下、チオールとも称する）とを接触させて、上記式（３）で表されるチオエステル誘導体（以下、チオエステル誘導体とも称する）を得ることを含む。
実施形態に係る製造方法では、反応剤として、ジアルキルアルミニウムハライドを用いる。それゆえ、安全かつ効率的にチオエステル誘導体を製造できる。すなわち、従来から反応剤として用いられているトリメチルアルミニウムは、発火性が高いため、その取り扱いには注意を要する。ジアルキルアルミニウムハライドは、トリメチルアルミニウムと比較して発火性が低いため、使用環境に比較的注意を払う必要がない。したがって、ジアルキルアルミニウムハライドを用いると、トリメチルアルミニウムを用いた場合と比較して、効率的にチオエステル誘導体を製造でき、ひいては、チオエステル誘導体の大量生産を実現できる。
以下、実施形態に係る製造方法の詳細を説明する。
（ジアルキルアルミニウムハライド）
ジアルキルアルミニウムハライドは、ラクトン誘導体を開環させた後、チオールと反応させる反応剤として作用する。
（ジアルキルアルミニウムハライド）
ジアルキルアルミニウムハライドは、ラクトン誘導体を開環させた後、チオールと反応させる反応剤として作用する。
ジアルキルアルミニウムハライドは、例えば、下記式（６）で表される。
Ｒ４Ｒ５ＡｌＸ （６）
式（６）において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、アルキル基である。アルキル基の炭素数は、１以上４以下であることが好ましい。Ｘは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦであることが好ましく、より好ましくはＣｌである。
Ｒ４Ｒ５ＡｌＸ （６）
式（６）において、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ、アルキル基である。アルキル基の炭素数は、１以上４以下であることが好ましい。Ｘは、ハロゲン原子である。ハロゲン原子は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ又はＦであることが好ましく、より好ましくはＣｌである。
ジアルキルアルミニウムハライドは、チオールと反応して、下記式（７）で表されるアート錯体を形成できると考えられる。このアート錯体がラクトン誘導体と反応することにより、チオエステル誘導体を得られると考えられる。
ジアルキルアルミニウムハライドとしては、ジアルキルアルミニウムクロリドを用いることが好ましい。ジアルキルアルミニウムクロリドとしては、ジメチルアルミニウムクロリド、ジエチルアルミニウムクロリド、ジ－ｎ-プロピルアルミニウムクロリド、ジイソプロピルアルミニウムクロリド、ジ－ｎ－ブチルアルミニウムクロリド、及びジイソブチルアルミニウムクロリドからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましく、ジエチルアルミニウムクロリドを用いることがより好ましい。
１モルのラクトン誘導体に対するジアルキルアルミニウムハライドの量は、例えば、０．１モル以上３モル以下であり、好ましくは、１モル以上２モル以下である。
また、１モルのチオールに対するジアルキルアルミニウムハライドの量は、例えば、０．１モル以上３モル以下であり、好ましくは、０．５モル以上１．５モル以下である。
（ラクトン誘導体）
ラクトン誘導体は、反応の基質となり得る。ラクトン誘導体は、下記式（１）で表される。
ラクトン誘導体は、反応の基質となり得る。ラクトン誘導体は、下記式（１）で表される。
上記式（１）において、Ｒ１は、－（Ａ）ｓ－（Ｂ）ｔ－Ｃで表される。
Ａは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキレン基である。アルキレン基の炭素数は、１以上６以下であり、好ましくは１である。ｓは、０又は１である。
Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。Ｂは、好ましくは、Ｏ、すなわち、エーテル結合である。ｔは、０又は１である。
Ａは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキレン基である。アルキレン基の炭素数は、１以上６以下であり、好ましくは１である。ｓは、０又は１である。
Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。Ｂは、好ましくは、Ｏ、すなわち、エーテル結合である。ｔは、０又は１である。
Ｃは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアラルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアリール基、ハロゲノ基を有していてもよいビニル基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる少なくとも１種をヘテロ原子として含み、ハロゲノ基を有していてもよい複素環基である。Ｃは、アラルキル基であることが好ましく、ベンジル基であることがより好ましい。
アルキル基の炭素数は、例えば、１以上２４以下である。アラルキル基の炭素数は、例えば、７以上３２以下である。アリール基の炭素数は、例えば、４以上２０以下である。
Ｒ２は、－（Ｄ）ｕ－Ｅで表される。
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。Ｄは、好ましくは、Ｏ、すなわち、エーテル結合である。ｕは、０又は１である。
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨである。Ｄは、好ましくは、Ｏ、すなわち、エーテル結合である。ｕは、０又は１である。
Ｅは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアラルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアリール基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる少なくとも１種をヘテロ原子として含み、ハロゲノ基を有していてもよい複素環基である。Ｅは、アラルキル基であることが好ましく、ベンジル基であることがより好ましい。
アルキル基の炭素数は、例えば、１以上２４以下である。アラルキル基の炭素数は、例えば、７以上３２以下である。アリール基の炭素数は、例えば、４以上２０以下である。
ｎは、１以上６以下である。ｎは、好ましくは１以上３以下である。すなわち、ラクトン誘導体は、４員環構造、５員環構造、又は６員環構造を有していることが好ましい。ｎが２以上である場合、Ｒ２は、それぞれ異なる構成であってもよく、互いに同一の構成であってもよい。
ラクトン誘導体としては、下記式（８）で表されるラクトン誘導体を用いることが好ましい。
上記式（８）において、Ｃ１しては、上記式（１）においてＣで挙げた官能基と同様のものを用い得る。Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３としては、それぞれ、上記式（１）においてＥで挙げた官能基と同様のものを用い得る。
ラクトン誘導体の具体例としては、上述した下記式（５）で表される化合物である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－グルコノ－１，５－ラクトンが挙げられる。
ラクトン誘導体としては、市販のものを用いてもよく、公知の方法で合成したものを用いてもよい。以下、上記式（５）に示すラクトン誘導体の製造方法を例に挙げて、ラクトン誘導体の製造方法を説明する。
先ず、ラクトン誘導体合成のための原料である水酸基含有ラクトン誘導体を準備する。水酸基含有ラクトン誘導体としては、下記式（１０）に示す化合物である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－Ｄ－グルコピラノースを用いる。
式（１０）に示す水酸基含有ラクトン誘導体を有機溶媒に溶解させて、溶液を得る。この溶液に無水酢酸を滴下し、十分に攪拌することにより、上記式（５）に示すラクトン誘導体が生成される。以上の反応は、窒素雰囲気下で行うことが好ましい。
（チオール）
チオールは、下記式（２）で表される。
チオールは、下記式（２）で表される。
Ｒ３－ＳＨ （２）
式（２）において、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。Ｒ３は、アルキル基であることが好ましい。アルキル基の炭素数は、１以上２０以下であることが好ましい。アラルキル基及びアリール基の炭素数は、７以上３１以下であることが好ましい。
式（２）において、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基である。Ｒ３は、アルキル基であることが好ましい。アルキル基の炭素数は、１以上２０以下であることが好ましい。アラルキル基及びアリール基の炭素数は、７以上３１以下であることが好ましい。
チオールとしては、例えば、エタンチオール、ｔ－ブチルメルカプタン、チオフェノール、ベンジルメルカプタン、及び１－デカンチオールからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。チオールとしては、１－デカンチオールを用いることが好ましい。
１モルのラクトン誘導体に対するチオールの量は、例えば、０．１モル以上３モル以下であり、好ましくは、１モル以上２モル以下である。
（チオエステル誘導体の製造）
ジアルキルアルミニウムハライド存在下、ラクトン誘導体と、チオールとを接触させることにより、下記式（３）で表されるチオエステル誘導体が得られる。
ジアルキルアルミニウムハライド存在下、ラクトン誘導体と、チオールとを接触させることにより、下記式（３）で表されるチオエステル誘導体が得られる。
上記式（３）において、Ｒ１、Ｒ２、及びｎは、式（１）のものと同義であり、Ｒ３は、式（２）のものと同義である。
上記式（８）で表されるラクトン誘導体と、式（２）で表されるチオールとを接触させた場合、下記式（９）で表されるチオエステル誘導体が得られる。
上記式（９）において、Ｃ１、Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３は、式（８）のものと同義であり、Ｒ３は、式（２）のものと同義である。
上記式（５）で表されるラクトン誘導体と１－デカンチオールとを接触させた場合、下記式（４）で表されるチオエステル誘導体である２，３，４，６－テトラ－Ｏ－ベンジル－１－チオ－Ｄ－グルコネートが得られる。この化合物は、糖尿病治療薬の一種であるカナグリフロジン合成のための中間体として用い得る。
ジアルキルアルミニウムハライド存在下でのラクトン誘導体とチオールとの接触条件は、特に限定されない。接触温度は、例えば、－１０℃以上６０℃以下とし、好ましくは、－５℃以上４０℃以下とし、より好ましくは、－５℃以上１０℃以下とする。接触時間（反応時間）は、例えば、１時間以上７２時間以下とし、好ましくは、１時間以上２４時間以下とし、より好ましくは、１時間以上１０時間以下とする。接触環境は、不活性雰囲気下であることが好ましく、窒素雰囲気下であることがより好ましい。
ジアルキルアルミニウムハライド存在下でのラクトン誘導体とチオールとの接触は、反応溶媒中で行われることが好ましい。１ｇのラクトン誘導体に対する反応溶媒の量は、例えば、１ｍＬ以上１００ｍＬ以下であり、好ましくは、５ｍＬ以上５０ｍＬ以下である。
反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、メシチレン、ヘキサン、及びヘプタンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いる。反応溶媒としては、塩化メチレン、ＴＨＦ、及びトルエンからなる群より選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
ジアルキルアルミニウムハライド存在下、ラクトン誘導体とチオールとの接触は、ジアルキルアルミニウムハライドとチオールとを混合して第１混合物を得た後、この第１混合物とラクトン誘導体とを接触させることにより行われることが好ましい。これにより、上述した式（７）で表されるアート錯体を十分に発生させた後にラクトン誘導体と反応させることができるため、反応効率をより高められると考えられる。
チオエステル誘導体の好ましい製造方法を以下に説明する。
先ず、チオールを第１反応溶媒に溶解させて第１溶液を得る。また、ジエチルアルミニウムクロリドを、第２反応溶媒に溶解させて、第２溶液を得る。また、ラクトン誘導体を第３反応溶媒に溶解させて第３溶液を得る。第１乃至第３反応溶媒としては、上記の反応溶媒と同種のものを用い得る。第１乃至第３反応溶媒は、互いに異なる種類のものを用いてもよく、同一種類であってもよい。
先ず、チオールを第１反応溶媒に溶解させて第１溶液を得る。また、ジエチルアルミニウムクロリドを、第２反応溶媒に溶解させて、第２溶液を得る。また、ラクトン誘導体を第３反応溶媒に溶解させて第３溶液を得る。第１乃至第３反応溶媒としては、上記の反応溶媒と同種のものを用い得る。第１乃至第３反応溶媒は、互いに異なる種類のものを用いてもよく、同一種類であってもよい。
次に、第１溶液に所定速度で第２溶液を加えた後、所定温度に保った状態で所定時間にわたって攪拌して、第１混合物を得る。所定速度は、例えば、０．１ｍＬ／ｍｉｎ以上１ｍＬ／ｍｉｎ以下とする。所定温度は、例えば、－１０℃以上６０℃以下とする。所定時間は、例えは、１分以上３時間以下とする。
次いで、第１混合物に所定速度で第３溶液を加えた後、所定温度に保った状態で所定時間にわたって攪拌する。所定速度は、例えば、０．１ｍＬ／ｍｉｎ以上１ｍＬ／ｍｉｎ以下とする。所定温度は、例えば、－１０℃以上６０℃以下とする。所定時間は、例えは、１時間以上１０時間以下とする。以上の方法により、チオエステル誘導体を得られる。
（チオエステル誘導体の分離方法）
チオエステル誘導体の製造方法において、反応溶媒を用いた場合、生成したチオエステル誘導体及び反応溶媒を含む第２混合物内から、以下の方法でチオエステル誘導体を分離することが好ましい。
チオエステル誘導体の製造方法において、反応溶媒を用いた場合、生成したチオエステル誘導体及び反応溶媒を含む第２混合物内から、以下の方法でチオエステル誘導体を分離することが好ましい。
先ず、第２混合物に酸を混合して、有機層と水層とに分離させる。酸としては、例えば、１質量％以上１０質量％以下の濃度の塩酸を用いる。有機層を抽出した後、水層に有機溶媒を加え、有機層と水層とに更に分離させ、再び有機層を抽出する。有機溶媒としては、上記反応溶媒と同様のものを用い得る。この有機溶媒の添加による有機層の分離抽出は、複数回繰り返し行ってもよい。以上の方法で得られた複数の有機層を混合した後、この有機層を洗浄液で洗浄する。洗浄液としては、蒸留水又は食塩水を用い得る。有機槽を蒸留水で洗浄した後、食塩水で更に洗浄してもよい。食塩水の濃度は、例えば、１質量％以上２０質量％以下とする。
次に、洗浄後の有機層に硫酸ナトリウムを加えて、有機層の脱水処理を行う。脱水処理後の有機層を濾過し、濾液を得る。この濾液を減圧濃縮し、チオエステル誘導体の固形物を得る。以上の方法により、第２混合物からチオエステル誘導体を分離できる。
分離したチオエステル誘導体について、例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製処理を行ってもよい。
（ＨＰＬＣ測定）
以上の方法で得られたチオエステル誘導体の純度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定できる。
以上の方法で得られたチオエステル誘導体の純度は、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定できる。
チオエステル誘導体の純度は、チオエステル誘導体について得られたＨＰＬＣのクロマトグラムに検出したすべてのピークの面積値の合計に占めるチオエステル誘導体のピークの面積値の割合、すなわち、面積百分率で表せる。なお、このピーク面積値に、溶媒由来のピークは含まない。これと同様の方法で、水酸基含有ラクトン誘導体及びラクトン誘導体の純度を算出できる。
また、チオエステル誘導体の反応転化率は、ラクトン誘導体について得られたＨＰＬＣのクロマトグラム及びチオエステル誘導体について得られたＨＰＬＣのクロマトグラムから算出できる。すなわち、ラクトン誘導体について得られたＨＰＬＣのクロマトグラムにおける水酸基含有ラクトン誘導体のピークの面積値Ａ１及びラクトン誘導体のピークの面積値Ａ２の合計面積値（Ａ１＋Ａ２）に占める、チオエステル誘導体について得られたＨＰＬＣのクロマトグラムにおけるチオエステル誘導体の面積値Ａ３の割合（Ａ３／（Ａ１＋Ａ２）×１００）を、チオエステル誘導体の反応転化率とし得る。
ＨＰＬＣの測定条件の一例を下記に示す。
機種：ウォーターズコーポレーション製 Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標） ｅ２６９５
検出器：紫外吸光光度計 Ｗａｔｅｒｓ ２４８９
測定波長：２５４ｎｍ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標） Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：ギ酸水溶液（ｐＨ＝５）
移動相の送液：
０－１０分：移動相Ａ ４０体積％、移動相Ｂ ６０体積％
１０－３０分：移動相Ａ ４０体積％から９５体積％まで上昇、移動相Ｂ ６０体積％から５体積％まで低下
３０－５５分：移動相Ａ ９５体積％、移動相Ｂ ５体積％
流速：１．０ｍＬ／分
測定時間：５５分。
機種：ウォーターズコーポレーション製 Ｗａｔｅｒｓ Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標） ｅ２６９５
検出器：紫外吸光光度計 Ｗａｔｅｒｓ ２４８９
測定波長：２５４ｎｍ
カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ（登録商標） Ｃ１８、内径４．６ｍｍ、長さ２５ｃｍ（粒子径５μｍ）（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ社製）
カラム温度：３０℃一定
サンプル温度：２５℃一定
移動相Ａ：アセトニトリル
移動相Ｂ：ギ酸水溶液（ｐＨ＝５）
移動相の送液：
０－１０分：移動相Ａ ４０体積％、移動相Ｂ ６０体積％
１０－３０分：移動相Ａ ４０体積％から９５体積％まで上昇、移動相Ｂ ６０体積％から５体積％まで低下
３０－５５分：移動相Ａ ９５体積％、移動相Ｂ ５体積％
流速：１．０ｍＬ／分
測定時間：５５分。
上記のＨＰＬＣ条件下において、上記式（１０）で表す水酸基含有ラクトン誘導体の保持時間はおよそ２７．５分であり、上記式（５）で表すラクトン誘導体の保持時間はおよそ２９．０分であり、上記式（４）で表すチオエステル誘導体の保持時間はおよそ３８．８分である。
以下に実施例を挙げて、本発明を詳細に説明する。実施例は、具体例であって、本発明はこれらにより限定されるものではない。
＜製造例１＞
（ラクトン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（５）に示すラクトン誘導体を合成した。
先ず、窒素雰囲気下、直径９．５ｃｍの二枚攪拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコに、１５ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）の上記式（１０）に表す水酸基含有ラクトン誘導体と、７５ｍＬのジメチルスルホキシドとを加え、２５℃で３０分間にわたって攪拌して反応液を得た。この反応液に４５ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下し、２０℃で１７時間にわたって撹拌した。攪拌後の反応液に３００ｍＬのトルエンを加えた後、３６０ｍＬの５質量％塩酸をゆっくりと滴下し、反応液を有機層と水層とに分離させた。抽出した有機層を、１５０ｍＬの５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、蒸留水、１０質量％食塩水の順で更に有機層を洗浄した。洗浄後の有機層について、硫酸ナトリウムを用いて脱水処理を行った。脱水処理後の有機層を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１４．６１ｇの生成物を得た。
（ラクトン誘導体の合成）
以下の方法で、上記式（５）に示すラクトン誘導体を合成した。
先ず、窒素雰囲気下、直径９．５ｃｍの二枚攪拌翼を備えた１０００ｍＬ四つ口フラスコに、１５ｇ（２７．７４ｍｍｏｌ）の上記式（１０）に表す水酸基含有ラクトン誘導体と、７５ｍＬのジメチルスルホキシドとを加え、２５℃で３０分間にわたって攪拌して反応液を得た。この反応液に４５ｍＬの無水酢酸をゆっくりと滴下し、２０℃で１７時間にわたって撹拌した。攪拌後の反応液に３００ｍＬのトルエンを加えた後、３６０ｍＬの５質量％塩酸をゆっくりと滴下し、反応液を有機層と水層とに分離させた。抽出した有機層を、１５０ｍＬの５質量％炭酸水素ナトリウム水溶液で３回洗浄した後、蒸留水、１０質量％食塩水の順で更に有機層を洗浄した。洗浄後の有機層について、硫酸ナトリウムを用いて脱水処理を行った。脱水処理後の有機層を濾過し、得られた濾液を減圧濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、１４．６１ｇの生成物を得た。
この生成物における上記式（５）に示すラクトン誘導体及び上記式（１０）に示す水酸基含有ラクトン誘導体のＨＰＬＣの面積百分率による純度を、上記の方法で測定したところ、ラクトン誘導体の純度は９６．３１％であり、水酸基含有ラクトン誘導体のピークは未検出であった。ラクトン誘導体の収率は、９７．８％であった。
＜実施例１＞
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、式（４）に示すチオエステル誘導体を製造した。
先ず、窒素雰囲気下、２．５ｃｍの攪拌子を備えた５０ｍＬ四つ口フラスコに、０．３６ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の１－デカンチオールと、５ｍＬの塩化メチレンを加え、攪拌しながら０℃に冷却して、第１溶液を得た。次に、ヘキサンに２．０４ｍｍｏｌのジエチルアルミニウムクロリドを溶解させて、２．３５ｍＬの第２溶液を得た。第１溶液に第２溶液を１０分間かけて滴下した後、０℃で３０分間にわたって攪拌して、第１混合物を得た。次に、１ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の製造例１で得られた式（５）に示すラクトン誘導体を、５ｍＬの塩化メチレン５ｍＬに溶解させて第３溶液を得た。第１混合物に第３溶液をゆっくりと滴下し、０℃で２時間にわたって撹拌してチオエステル誘導体を含む第２混合物を得た。この第２混合物に含まれるチオエステル誘導体の反応転化率を上記の方法で測定したところ、反応転化率は９６．１％であった。
（チオエステル誘導体の製造）
以下の方法で、式（４）に示すチオエステル誘導体を製造した。
先ず、窒素雰囲気下、２．５ｃｍの攪拌子を備えた５０ｍＬ四つ口フラスコに、０．３６ｇ（２．０４ｍｍｏｌ）の１－デカンチオールと、５ｍＬの塩化メチレンを加え、攪拌しながら０℃に冷却して、第１溶液を得た。次に、ヘキサンに２．０４ｍｍｏｌのジエチルアルミニウムクロリドを溶解させて、２．３５ｍＬの第２溶液を得た。第１溶液に第２溶液を１０分間かけて滴下した後、０℃で３０分間にわたって攪拌して、第１混合物を得た。次に、１ｇ（１．８６ｍｍｏｌ）の製造例１で得られた式（５）に示すラクトン誘導体を、５ｍＬの塩化メチレン５ｍＬに溶解させて第３溶液を得た。第１混合物に第３溶液をゆっくりと滴下し、０℃で２時間にわたって撹拌してチオエステル誘導体を含む第２混合物を得た。この第２混合物に含まれるチオエステル誘導体の反応転化率を上記の方法で測定したところ、反応転化率は９６．１％であった。
第２混合物に１５ｍＬの５質量％塩酸をゆっくりと滴下し、第２混合物を有機層と水層とに分離させた。有機層を抽出した後、水層に１０ｍＬの塩化メチレンを加え、有機層と水層とに分離させて、有機層を抽出した。この操作をもう一度行い、抽出した有機層をすべて混合した。混合した有機層について、蒸留水、１０質量％食塩水の順で洗浄した。洗浄後の有機層を硫酸ナトリウムで脱水処理した。脱水処理後の有機層を濾過して、濾液を得た。この濾液を減圧濃縮して、１．２２ｇの残渣を得た。
この残渣における上記式（５）に示すラクトン誘導体及び上記式（４）に示すチオエステル誘導体のＨＰＬＣの面積百分率による純度を、上記の方法で測定したところ、ラクトン誘導体の純度は４．０８％であり、チオエステル誘導体の純度は９２．２８％であった。チオエステル誘導体の収率は９２．２％であった。
次に、この残渣についてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製処理を行った。精製処理後の残渣について、１Ｈ－ＮＭＲ分光分析を４００ＭＨｚで行った。溶媒としては重クロロホルム（ＣＤＣｌ３）を用いた。これにより、チオエステル誘導体の構造が上記式（４）に示すものであると確認された。その結果を下記に示す。
δ ０．８８（ｔ，３Ｈ），１．２４－１．３８（ｍ，１４Ｈ），１．５３－１．６０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ），３．５２－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄｄ，１Ｈ），３．８６－３．９１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，１Ｈ），４．３７（ｄ，１Ｈ），４．４５－４．５５（ｍ，４Ｈ），４．６１－４．６８（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｄ，１Ｈ），７．１９－７．２１（ｍ，２Ｈ），７．２４－７．３６（ｍ，１６Ｈ），７．３９－７．４１（ｍ，２Ｈ）。
＜参考例１＞
第２溶液の代わりに、２．０４ｍｍｏｌのトリメチルアルミニウムをトルエンに溶解させた溶液を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、チオエステル誘導体を含む第２混合物を得た。この第２混合物に含まれるチオエステル誘導体の反応転化率を上記の方法で測定したところ、反応転化率は９１．０％であった。
第２溶液の代わりに、２．０４ｍｍｏｌのトリメチルアルミニウムをトルエンに溶解させた溶液を用いたこと以外は、実施例１に記載したのと同様の方法で、チオエステル誘導体を含む第２混合物を得た。この第２混合物に含まれるチオエステル誘導体の反応転化率を上記の方法で測定したところ、反応転化率は９１．０％であった。
上記実施例１及び参考例１の比較から明らかなように、ジアルキルアルミニウムハライドを反応剤として用いると、トリメチルアルミニウムを反応剤として用いたときと同等以上の反応転化率を実現できた。
Claims (3)
- ジアルキルアルミニウムハライド存在下、下記式（１）で表されるラクトン誘導体と、下記式（２）で表されるチオールとを接触させて、下記式（３）で表されるチオエステル誘導体を得ることを含む、チオエステル誘導体の製造方法：
Ａは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキレン基であり、ｓは、０又は１であり、
Ｂは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ｔは、０又は１であり、
Ｃは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアラルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアリール基、ハロゲノ基を有していてもよいビニル基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる少なくとも１種をヘテロ原子として含み、ハロゲノ基を有していてもよい複素環基であり、
Ｒ２は、－（Ｄ）ｕ－Ｅで表され、
Ｄは、Ｏ、Ｓ又はＮＨであり、ｕは、０又は１であり、
Ｅは、ハロゲノ基を有していてもよいアルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアラルキル基、ハロゲノ基を有していてもよいアリール基、又は、酸素、硫黄及び窒素からなる群より選ばれる少なくとも１種をヘテロ原子として含み、ハロゲノ基を有していてもよい複素環基であり、
ｎは、１以上６以下であり、
Ｒ３－ＳＨ （２）
上記式（２）において、Ｒ３は、アルキル基、アラルキル基、又はアリール基であり、
- １モルの前記式（１）で表されるラクトン誘導体に対する前記ジアルキルアルミニウムハライドの量は、０．１モル以上３モル以下である請求項１に記載のチオエステル誘導体の製造方法。
- 前記ジアルキルアルミニウムハライドと、前記式（２）で表されるチオールとを混合して得られた第１混合物と、前記式（１）で表されるラクトン誘導体とを接触させることを含む請求項１又は２に記載のチオエステル誘導体の製造方法。
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