CN114213365A - 一种恩格列净中间体的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种恩格列净关键中间体的合成方法。本发明采用由(S)‑3‑羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)‑3‑苯氧基四氢呋喃，然后与2‑氯‑5‑碘苯甲酸酰化反应得到2‑3(5‑碘‑2‑氯苯基)[4‑[[(3S)‑四氢‑3‑呋喃基]氧基]苯基]甲酮，最后还原得到(S)‑3‑(4‑(5‑碘‑2‑氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。该方法与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种恩格列净中间体(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
恩格列净(empagliflozin)是勃林格殷格翰和礼来联合开发的一种钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年5月首先获得欧洲药物管理局批准上市，2014年8月获得美国FDA批准上市，2014年12月获日本药品与医疗器械管理局批准上市，2017年9月获准在中国上市，可用于治疗2型糖尿病。作为一种高选择性的SGLT2抑制剂，恩格列净拥有独特的不依赖胰岛素的降糖途径，即通过减少葡萄糖在肾脏的重吸收而从尿中直接排糖，除具有明确的降糖效果外，还能带来减轻体重、降低血压、降低尿酸的益处。化学名称：(1S)-1，5-脱水-1-C-[4-氯-3-[[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲基]苯基]-D-葡萄糖醇，恩格列净分子式：C23H27ClO7，分子量:450.91。化学结构式如下：
原研专利CN102574829A公开了一种恩格列净的合成方法，其合成路线如下所示。
其中，化合物V.1是(3S)-3-[4-[(5-碘-2-氯苯基)甲基]苯氧基]四氢呋喃，作为恩格列净的重要中间体，其合成方法主要有以下几种：
1)中国专利CN107311962A公开了一种(S)-3-(4-(5-溴-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，合成路线如下所示。
该合成方法采用了简单易得的4-氟甲苯作为起始原料，合成路线较短，但是该合成路线的第1-2步反应及后处理步骤较为繁琐，有待进一步改善。
2)中国专利CN108178751 A公开了一种恩格列净中间体的合成方法，该合成方法以4-羟基苄基氯为起始原料，依次与甲基磺酰氯、(S)-3-羟基四氢呋喃进行反应后得到化合物Ⅲ，然后再与4-碘苯胺进行反应得到化合物Ⅳ，最后经重氮化反应后再与氯化亚铜反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
该合成路线较短，但产率较低，不利于工业生产。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，提供了一种新的恩格列净中间体的合成方法。
本发明提供一种技术方案：一种恩格列净中间体-(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的合成方法，包括以下步骤：
(1)、由(S)-3-羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)-3-苯氧基四氢呋喃；
(2)、(S)-3-苯氧基四氢呋喃与2-氯-5-碘苯甲酸酰化反应得到2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；
(3)、化合物2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮还原反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。
其中，所述步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。
其中，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂。
进一步的，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为室温。
进一步的，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为二氧六环。
进一步的，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N-二异丙基乙胺)，优选为EDTA。
具体包括以下步骤：
1)在THF(四氢呋喃)中加入苯酚、BINAP(联萘二苯膦)和(S)-3-羟基四氢呋喃，逐滴添加MTAD(N-甲基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮)，室温下将溶液搅拌过夜。反应结束后，过滤、浓缩、萃取和纯化后得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃；
2)在四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶液中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸、(S)-3-苯氧基四氢呋喃和TsCl，室温搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得白色固体。
3)将步骤2)的产物加入到干燥的二氧六环中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h。经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得目标产物。
本发明的有益效果：
本申请合成方法以(S)-3-羟基四氢呋喃为起始原料，依次与2-氯-5-碘苯甲酸进行反应后得到化合物2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮，最后经羰基还原反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃。本申请通过摸索更合适的反应试剂和溶剂，与现有技术相比，反应步骤短，条件温和，后处理简单，产品的收率高。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但是本发明并不局限于此。
本申请的原料购于上海易汇生物科技有限公司，试剂购于百灵威化学技术有限公司。
核磁共振由德国Bruker公司的Mercury-Plus300/Bruker500型核磁共振仪进行测定，质谱由美国Waters公司的Waters UPLC MS测定。
实施例1：
步骤1)(S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备
在THF(200mL)中加入苯酚(4.70g，50mmol)、BINAP(32.4g，52mmol)和(R)-3-羟基四氢呋喃(4.58g，52mmol)，逐滴添加MTAD(5.65g，50mmol)。室温下将溶液搅拌过夜(HPLC监控反应是否完成)。反应结束后，过滤、浓缩、萃取和纯化后得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃6.90g，产率为84.6％，纯度为99.5％。
步骤2)2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备
在150ml的四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶液(比例2:1)中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸(11.30g，40mmol)和(S)-3-苯氧基四氢呋喃(6.57g，40mmol)，然后加入TsCl(0.3g，1.6mmol)，室温搅拌，缓慢地滴加8ml EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得白色固体2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮15.75g。收率91.9％，纯度98.3％。
步骤3)(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备
将步骤2)的产物加入到200ml干燥的二氧六环中，加入氯化锌(6.8g，50mmol)，再向该混合液中加入硼氢化钠(1.89g，50mmol)，室温下搅拌2h。经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯150ml萃取两次，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得目标产物13.1g。收率为86.1％，纯度为99.61％。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.53-7.42(m,2H),7.15-7.09(m,3H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),4.95(dd,J＝5.6,4.2Hz,1H),4.05-3.96(m,5H),3.91(td,J＝8.2,4.5Hz,1H),2.27-2.13(m,2H).ESI-MS m/z:414.0(M+1)+。
实施例2：
步骤1)(S)-3-苯氧基四氢呋喃的制备
在THF(300mL)中加入苯酚(7.05g，75mmol)、BINAP(46.73g，75mmol)和(R)-3-羟基四氢呋喃(6.61g，75mmol)，逐滴添加MTAD(8.48g，75mmol)。室温下将溶液搅拌过夜(HPLC监控反应是否完成)。反应结束后，过滤、浓缩、萃取和纯化后得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃10.53g，产率为84.6％，纯度为99.5％。
步骤2)2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮的制备
在240ml的四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶液(比例2:1)中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸(16.95g，60mmol)和(S)-3-苯氧基四氢呋喃(9.86g，60mmol)，然后加入TsCl(0.4g，2.1mmol)，室温搅拌，缓慢地滴加10ml EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得白色固体2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮23.86g。收率92.8％，纯度98.5％。
步骤3)(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃的制备
将步骤2)的产物加入到250ml干燥的二氧六环中，加入氯化锌(8.2g，60mmol)，再向该混合液中加入硼氢化钠(2.27g，60mmol)，室温下搅拌2h。经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯150ml萃取两次，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得目标产物16.0g。收率为87.3％，纯度为99.50％。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (7)
1.一种恩格列净中间体的制备方法，其结构式如下：
其特征在于，所述恩格列净中间体的制备方法包括以下步骤：
(1)、由(S)-3-羟基四氢呋喃与苯酚在BINAP和MTAD作用下生成(S)-3-苯氧基四氢呋喃；
(2)、(S)-3-苯氧基四氢呋喃与2-氯-5-碘苯甲酸酰化反应得到2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮；
(3)、化合物2-3(5-碘-2-氯苯基)[4-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]苯基]甲酮还原反应得到(S)-3-(4-(5-碘-2-氯苄基)苯氧基)四氢呋喃；
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应溶剂为四氢呋喃、乙腈中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的反应溶剂为四氢呋喃、二甲亚砜、DMF中的一种或多种的混合溶剂，优选为四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)的中酰化剂为TsCl(对甲苯磺酰氯)，反应温度为室温。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应溶剂为二氧六环、TBME(甲基叔丁基醚)、乙二醇二乙醚(DME)中的一种或多种的混合溶剂，优选为二氧六环。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的催化剂为三乙胺和EDTA(N，N-二异丙基乙胺)，优选为EDTA。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述恩格列净中间体的制备方法进一步包括以下步骤：
1)在THF(四氢呋喃)中加入苯酚、BINAP(联萘二苯膦)和(S)-3-羟基四氢呋喃，逐滴添加MTAD(N-甲基-1，2，4-三唑啉-3，5-二酮)，室温下将溶液搅拌过夜，反应结束后，过滤、浓缩、萃取和纯化后得到(S)-3-苯氧基四氢呋喃；
2)在四氢呋喃和二甲亚砜的混合溶液中，依次加入2-氯-5-碘苯甲酸、(S)-3-苯氧基四氢呋喃和TsCl，室温搅拌，缓慢地滴加EDTA，TLC显示反应1h后完成，在室温下用稀酸调pH为中性，减压除去溶剂，抽滤，水洗后干燥得白色固体；
3)将步骤2)的产物加入到干燥的二氧六环中，加入氯化锌，再向该混合液中加入硼氢化钠，室温下搅拌2h，经HPLC分析测定其转化情况，待反应完全后，使用乙酸乙酯萃取，减压蒸馏，水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压回收溶剂得目标产物。
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