JP2021534233A

JP2021534233A - ブスルファン組成物及びその調製方法と使用

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Publication number: JP2021534233A
Application number: JP2021531154A
Authority: JP
Inventors: 王▲剛▼; 董祥玉
Original assignee: JIANGSU LINGHANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD.
Current assignee: JIANGSU LINGHANG BIOLOGICAL TECHNOLOGY CO., LTD.
Priority date: 2018-08-07
Filing date: 2018-08-29
Publication date: 2021-12-09
Anticipated expiration: 2038-08-29
Also published as: WO2020029345A1; CN109078005B; JP7185358B2; EP3834825A1; CN109078005A; EP3834825A4; US20210228527A1

Abstract

本発明で開示されているのは、ブスルファン組成物及びその調製方法と応用である。前記ブスルファン組成物は、ブスルファン：シクロデキストリンが１〜２０：１００〜２０００であるように含まれる。好ましくは、前記ブスルファン組成物は、有機溶剤でブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファン溶液を調製する工程と、注射用水でＳＢＥ−β−シクロデキストリンを溶解させ、１０〜４０％（ｗ／ｖ）のＳＢＥ−β−シクロデキストリン水溶液を調製する工程と、窒素雰囲気で、両溶液を混合させ、１時間攪拌後、有機溶剤を除去する工程と、濾過、冷凍乾燥するステップとを含む方法により調製される。本発明は錠剤と注射剤に用いられる。研究により、本発明がブスルファンの安定性を大幅に改善できることが証明された。本発明の注射は、刺激が低く、臨床注射に使用することができ、製品の安定性を確保しながら、薬物の安全性を改善する。

Description

本発明は医薬品分野に属し、特に、ブスルファン組成物及びその調製方法と応用に関する。

ブスルファンは、１９５３年に最初に発見されたビスメタンスルホネートの二官能性アルキル化剤である。作用機序として、ブスルファンは細胞毒類の抗腫瘍薬であり、人体に入った後、そのスルホン酸基が腫瘍細胞内のグアニンとアルキル化し、腫瘍細胞の遺伝物質の形成を阻害するため、腫瘍細胞の増殖を阻害する。ブスルファンは主に血液や骨髄の増殖性疾患に適し、特に慢性骨髄性白血病、原発性血小板血症、多発性赤血球血症、原発性骨髄線維症などによい治療効果を有する。しかしながら、ブスルファンの溶解性が低く、特に水溶性が最も低いため、経口投与後の吸収が難しく、経口投与に必要な投与量が多いと同時に、薬物吸収の個人差により投与量を正確に制御することが難しいため、市販のブスルファン製品は依然として主に注射である。

現在市販しているブスルファン注射剤はＢｅｎＶｅｎｕｅＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ．Ｉｎｃ．によってのみ調製され、サブパッケージ化された後、中国で販売される。注射剤の調製は、Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ、ＢｏｒｊｅＳ．ｅｔａｌ．などによって出願された特許取得済みの技術的方法（特許文献１）に従い、一定割合のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びポリエチレングリコール４００と水の混合比溶液を使用して調製する。しかしながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの生殖毒性とプラスチック製品の腐食性は、ブスルファン製品の臨床応用に大きな隠れた危険をもたらした。同時に、市販のブスルファン注射剤は保管中に結晶化し、振とうして結晶を溶解することはできない。市販の製品の説明書には、使用前に結晶を観察する必要があると記載される。結晶化は、第一に薬の投与量を計算できなくなり、第二に注射針または患者の毛細血管を塞ぎ、臨床薬に大きな不便をもたらし、使用のリスクを高める。結晶化したブスルファン注射は臨床的に使用することはできず、破壊することしかできないため、投薬コストが大幅に増加する。

ＡＢＳ（アリルニトリル、ブタジエン、スチレンで構成されるポリマー）で作られた硬質プラスチック器具は、ジメチルアセトアミド（ブスルファン市販製剤の賦形剤の一種）に接触すると、それを分解することが報告されている。ブスルファン市販製剤において、可塑剤ＤＥＨＰ（フタル酸ビス［２−エチルヘキシル］）がポリビニルクロリド（ＰＶＣ）容器から抽出するのを防ぐために、ＤＥＨＰを含まないガラスなどの大容量滅菌容器を使うか、又はポリオレフィン容器でブスルファン市販製剤の希釈溶液を調製する。ブスルファン市販製剤を患者に注入する場合は、ＤＥＨＰのない装置を使用する必要がある。

更に、ジメチルアセトアミドも生殖能力に影響を与える可能性がある。ラットに０．４５ｇ／ｋｇ／ｄのＤＭＡ（ｍｇ／ｍ^２として計算し、ブスルファン市販製剤の１日推奨量に含まれるジメチルアセトアミドの４４％に相当）を９日間連続して与えた結果、マウスの精子産生は大幅に減少する。人工授精の４日後、ハムスターに２．２ｇ／ｋｇのジメチルアセトアミド（ｍｇ／ｍ^２で計算し、この製品に含まれるジメチルアセトアミドの２７％に相当）を皮下注射した結果、１００％のハムスターの妊娠は終了になった。

これまで、現在のブスルファン薬基準を満たすだけでなく、薬の安全性と長期保存の安定性も備えたブスルファン注射に関する研究と報告はない。したがって、治療効果、薬剤の安全性、生産の観点から、安定な、長期保存が便利なブスルファン注射剤を調製することは、早急に解決する必要のある難題である。

米国特許第５，５５９，１４６号公報

本発明の目的は、従来技術の不足に対し、ブスルファン組成物を提供することにある。

本発明の他の目的は、ブスルファン組成物の調製方法を提供することにある。

本発明の他の目的は、ブスルファン組成物の応用を提供することにある。

本発明の目的は以下の技術的方案により実現される。

ブスルファン：シクロデキストリンが１〜２０：１００〜２０００であり、好ましくは１：３０〜１００であり、より好ましくは１：７５であるように、ブスルファン及びシクロデキストリンを含む、ブスルファン組成物。

前記シクロデキストリンはスルホブチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのうちのいずれか１種から選ばれ、好ましくはＳＢＥ−β−シクロデキストリンである。

好ましくは、前記ブスルファン組成物は、有機溶剤でブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファン溶液を調製する工程と、注射用水でＳＢＥ−β−シクロデキストリンを溶解させ、１０〜４０％（ｗ／ｖ）のＳＢＥ−β−シクロデキストリン水溶液を調製する工程と、窒素雰囲気で、両溶液を混合させ、１時間攪拌後、有機溶剤を除去する工程と、濾過、冷凍乾燥する工程と、を含む方法により調製される。

好ましくは、３５℃以下の環境で、アセトンでブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファンアセトン溶液を調製する。

ブスルファンを溶解させるための有機溶剤はアセトン、メタノール、エタノール、又はプロピレングリコールから選ばれ、好ましくはアセトンである。

より好ましくは、前記組成物は、ブスルファン６０ｍｇ、ＳＢＥ−β−シクロデキストリン４．５ｇ、アセトン１０ｍＬ、注射用水２０ｍＬからなる。

更に、前記組成物は、ブスルファン原料６０ｍｇを取り、３５℃以下の環境で、１０ｍＬアセトンに溶解させる工程と、スルホブチル−β−シクロデキストリン４．５ｇを２０ｍＬ注射用水に溶解させる工程と、両溶液を混合させ、窒素を入れ、窒素雰囲気で１時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングする工程と、を含む方法により調製される。

本発明に記載のブスルファン組成物の調製方法は：
有機溶剤でブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファン溶液を調製する工程と、注射用水でＳＢＥ−β−シクロデキストリンを溶解させ、１０〜４０％（ｗ／ｖ）のＳＢＥ−β−シクロデキストリン水溶液を調製する工程と、窒素雰囲気で両溶液を混合させ、１時間攪拌後、有機溶剤を除去する工程と、濾過、冷凍乾燥する工程と、を含む方法１；又は
ブスルファン原料とスルホブチル−β−シクロデキストリンを取り、注射用水を入れ、そして有機溶剤を入れる工程と、窒素を入れ、窒素雰囲気で４時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングする工程と、を含む方法２（但し、スルホブチル−β−シクロデキストリンと注射用水の質量体積比は１ｇ：１０〜４０ｍＬであり、ブスルファンと有機溶剤の質量体積比は１〜２０ｍｇ：１ｍＬである）を含む。

ブスルファンを溶解させるための有機溶剤はアセトン、メタノール、エタノール、又はプロピレングリコールから選ばれ、方法１において、好ましくは、有機溶剤がアセトンであり、方法２において、好ましくは、有機溶剤がエタノールである。

本発明に記載のブスルファン組成物を用いるブスルファン錠剤又は注射剤の調製における使用。

本願のブスルファン組成物は以下のメリットを有する。
１．ジメチルアセトアミドを含まないため、ジメチルアセトアミドによる幻覚や不妊のリスクが軽減される。ジメチルアセトアミドを含まないため、本発明では、プラスチック容器を分解させる可能性のある成分がないため、抽出および構成プロセス中の充填容器のＤＥＨＰリスクまたは器具のＤＥＨＰリスクについての心配がない。

２．組成物は安定しており、希釈過程で結晶化しないため、使用コストが削減される。

３．組成物は希釈後1２時間以内に結晶化することなく安定しており、安全性が向上される。

４．組成物の安定性が向上し、保管コストが削減され、薬物の有効性と安全性が保証される。

実施例１により調製されるブスルファン組成物の−２０℃で３０日保存後のサンプリング液体クロマトグラムである。実施例１により調製されるブスルファン組成物の４０℃で３０日保存後のサンプリング液体クロマトグラムである。

実施例１：本発明のブスルファン組成物の調製
ブスルファン原料６０ｍｇを取り、３５℃以下の条件で１０ｍＬアセトンに溶解させた。スルホブチル−β−シクロデキストリン４．５ｇを２０ｍＬ注射用水に溶解させた。両溶液を混合させ、窒素を入れ、窒素雰囲気で１時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングした。

実施例２：本発明ブスルファン組成物の調製
ブスルファン原料６０ｍｇを取り、３５℃以下の条件で１０ｍＬアセトンに溶解させた。スルホブチル−β−シクロデキストリン６．０ｇを２０ｍＬ注射用水に溶解させた。両溶液を混合させ、窒素を入れ、窒素雰囲気で１時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングした。

実施例３：本発明ブスルファン組成物の調製
ブスルファン原料６０ｍｇを取り、３５℃以下の条件で１０ｍＬアセトンに溶解させた。スルホブチル−β−シクロデキストリン２．０ｇを１０ｍＬ注射用水に溶解させた。両溶液を混合させ、窒素を入れ、窒素雰囲気で２．５時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングした。

実施例４：本発明ブスルファン組成物の調製
ブスルファン原料６０ｍｇとスルホブチル−β−シクロデキストリン３．０ｇを取り、１０ｍＬ注射用水を入れ、１０ｍＬエタノールを入れた。窒素を入れ、窒素雰囲気で４時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングした。

実施例５：本発明ブスルファン組成物の調製
ブスルファン原料６０ｍｇとスルホブチル−β−シクロデキストリン４．５ｇを取り、２０ｍＬ注射用水を入れ、１０ｍＬエタノールを入れた。窒素を入れ、窒素雰囲気で４時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングした。

実施例６：本発明ブスルファン組成物の調製
ブスルファン原料６０ｍｇとスルホブチル−β−シクロデキストリン６．０ｇを取り、２０ｍＬ注射用水を入れ、１０ｍＬエタノールを入れた。窒素を入れ、窒素雰囲気で４時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液が０．２２μｍミリポアフィルターで濾過された後、冷凍乾燥し、パッケージングした。

本発明ブスルファン注射剤希釈安定性実験
市販のブスルファン注射剤説明書には、ブスルファン注射剤は保管中に結晶化し、振とうして結晶を溶解することはできないことが記載されている。結晶化は、第一に薬の投与量を計算できなくなり、第二に注射針又は患者の毛細血管を塞ぎ、臨床薬に大きな不便をもたらし、使用のリスクを高める。結晶化したブスルファン注射は臨床的に使用することはできず、破棄することしかできない。実施例１〜６により調製されたブスルファン組成物を６ヶ月保存した後に、それぞれ５０ｍＬと５００ｍＬまでに希釈し、４、１２、２４時間静置して、析出した結晶を観察し、表１から見れば、４時間内に結晶の析出がなく、組成物が極めて良い希釈安定性を有することがわかる。

ブスルファン組成物の安定性実験
本願は、オリジナルの研究薬におけるジメチルアセトアミドの潜在的なリスクを除去する。オリジナルの研究薬では、保管中に結晶化が見られ、結晶化すると、投与量を正確に計算できない。本願の製品は、再可溶化と結晶化がないため、信頼性が向上される。

組成物の安定性を研究する際には、含有量と２つの主要な不純物を観察する。薬典を参照して、不純物の総量が３．８％を超えてはならず、組成物が認定要件を満たしているという不純物含有量基準が提案される。

実施例１により調製されるブスルファン組成物を、−２０℃と４０℃条件下で３０日静置し、関連不純物を検測し、２つの主要な不純物の増加量を対比する。

サンプル検測条件：
高性能液体クロマトグラフィーによる測定
クロマトグラフィー条件：Ｃ_１８クロマトグラフィーカラム（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５ｕｍ）、流体相：アセトニトリル：水：テトラヒドロフラン＝５５：２５：２０（Ｖ：Ｖ）、流体速度：１．０ｍＬ／分。検測波長：２７８ｎｍ。サンプリング量：２０ｕＬ。カラム温度：３０℃。

データ分析：
測定された液相スペクトルには、保持時間がそれぞれ約１４．６分と約１５．７分で、2つの既知の不純物ピークがある。保持時間が約２６．１分のクロマトグラフィーピークはブスルファンメインピークである。薬典を参照して、総不純物が３．８％を超えてはならず、不純物含有量基準が提案され、組成物が適格要件を満たす。ピーク面積が表２を参照し、対比すれば、組成物形式のブスルファンが−２０℃と４０℃の条件で３０日保管され、含有量が１．２％のみ下が、ブスルファン組成物が良好な安定性を有することがわかる。

Claims

ブスルファン：シクロデキストリンが１〜２０：１００〜２０００であり、好ましくは１:３０〜１００であり、より好ましくは１：７５であるように、ブスルファン及びシクロデキストリンを含むことを特徴とする、ブスルファン組成物。
前記シクロデキストリンはスルホブチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、メチル−β−シクロデキストリン、スルホブチル−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンのうちのいずれか１種から選ばれ、好ましくはＳＢＥ−β−シクロデキストリンであることを特徴とする、請求項１に記載のブスルファン組成物。
前記ブスルファン組成物は、有機溶剤でブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファン溶液を調製する工程と、注射用水でＳＢＥ−β−シクロデキストリンを溶解させ、１０〜４０％（ｗ／ｖ）のＳＢＥ−β−シクロデキストリン水溶液を調製する工程と、窒素雰囲気で、両溶液を混合させ、１時間攪拌後、有機溶剤を除去する工程と、濾過、冷凍乾燥する工程と、を含む方法により調製されることを特徴とする、請求項１に記載のブスルファン組成物。
３５℃以下の環境で、アセトンにブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファンアセトン溶液を調製することを特徴とする、請求項３に記載のブスルファン組成物。
ブスルファンを溶解させるための有機溶剤はアセトン、メタノール、エタノール、又はプロピレングリコールから選ばれ、好ましくはアセトンであることを特徴とする、請求項４に記載のブスルファン組成物。
前記組成物は、ブスルファン６０ｍｇ、ＳＢＥ−β−シクロデキストリン４．５ｇ、アセトン１０ｍＬ、注射用水２０ｍＬからなることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のブスルファン組成物。
前記組成物は、ブスルファン原料６０ｍｇを取り、３５℃以下の環境で、１０ｍＬアセトンに溶解させる工程と、スルホブチル−β−シクロデキストリン４．５ｇを２０ｍＬ注射用水に溶解させる工程と、両溶液を混合させ、窒素を入れ、窒素雰囲気で１時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液を０．２２μｍミリポアフィルターで濾過した後、冷凍乾燥し、パッケージングする工程と、を含む方法により調製されることを特徴とする、請求項６に記載のブスルファン組成物。
有機溶剤でブスルファンを溶解させ、濃度が１〜２０ｍｇ／ｍＬのブスルファン溶液を調製する工程と、注射用水でＳＢＥ−β−シクロデキストリンを溶解させ、１０〜４０％（ｗ／ｖ）のＳＢＥ−β−シクロデキストリン水溶液を調製する工程と、窒素雰囲気で両溶液を混合させ、１時間攪拌後、有機溶剤を除去する工程と、濾過、冷凍乾燥する工程と、を含む方法１；又は
ブスルファン原料とスルホブチル−β−シクロデキストリンを取り、注射用水を入れ、そして有機溶剤を入れる工程と、窒素を入れ、窒素雰囲気で４時間攪拌し、有機溶剤を除去し、残余溶液を０．２２μｍミリポアフィルターで濾過した後、冷凍乾燥し、パッケージングする工程と、を含む方法２（但し、スルホブチル−β−シクロデキストリンと注射用水の質量体積比は１ｇ：１０〜４０ｍＬであり、ブスルファンと有機溶剤の質量体積比は１〜２０ｍｇ：１ｍＬである）；
を含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載のブスルファン組成物の調製方法。
ブスルファンを溶解させるための有機溶剤はアセトン、メタノール、エタノール又はプロピレングリコールから選ばれ、方法１において、好ましくは、有機溶剤がアセトンであり、方法２において、好ましくは、有機溶剤がエタノールであることを特徴とする、請求項８に記載の調製方法。
請求項１〜５のいずれか１項に記載のブスルファン組成物を用いることを特徴とする、ブスルファン錠剤又は注射剤の調製における使用。