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CN118662510A - 一种注射用尼莫地平组合物 - Google Patents

一种注射用尼莫地平组合物 Download PDF

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CN118662510A
CN118662510A CN202410898554.1A CN202410898554A CN118662510A CN 118662510 A CN118662510 A CN 118662510A CN 202410898554 A CN202410898554 A CN 202410898554A CN 118662510 A CN118662510 A CN 118662510A
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CN
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nimodipine
ethanol
injection
cyclodextrin
composition
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CN202410898554.1A
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王刚
董祥玉
李莉
许英挺
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Bica Biotechnology Guangzhou Co ltd
Original Assignee
Bica Biotechnology Guangzhou Co ltd
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Abstract

本发明公开了一种注射用尼莫地平组合物。一种尼莫地平组合物，包括尼莫地平或药学上可接受的尼莫地平盐，环糊精，稳定剂1，稳定剂2，组合中有机溶剂不超过1％(w/w)。一种注射用尼莫地平的制备方法，由所述的组合物与溶剂制备而成，所述的溶剂选自乙醇和/或水。本发明的注射用尼莫地平组合物中磺丁基醚‑β‑环糊精与尼莫地平质量比更小，可预期得降低由磺丁基醚‑β‑环糊精环糊精带来的安全隐患。本发明的注射用尼莫地平组合物的乙醇比例较尼莫通显著降低，避免使用大量有机溶媒带来的毒性问题，提高患者使用顺应性。

Description

一种注射用尼莫地平组合物
技术领域
本发明提供了稀释稳定，极低有机溶剂比例的尼莫地平组合物，适用于静脉持续给药。
背景技术
尼莫地平(Nimodipine)其化学名为异丙基-2-甲氧乙基-1,4-二氢-2,6-二甲基-4(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸酯，具有血管舒张特性。临床用于预防和治疗由于蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤以及老年性脑功能损伤、偏头痛、突发性耳聋等。临床上使用的尼莫地平用药剂型包括片剂、胶囊剂、注射液以及注射用粉针。
尼莫地平在美国以拜尔的口服充液胶囊剂型获批，但并未获批静脉给药，然而为快速有效控制蛛网膜下腔出血(SAH)后的疾病进展，美国的医师选择从充液胶囊中吸取药业给病人静脉注射。药剂师从胶囊中吸取药液的操作浓度较大导致体积不准，从而引起剂量误差。
因起效迅速，尼莫地平注射液临床用于脑血管疾病治疗时具有其他剂型不可比拟的优势，欧洲批准了拜尔的静脉注射制剂尼因尼莫地平不溶于水，尼莫通注射液使用乙醇(23.7％)和PEG400(17％)作增溶剂，以提高尼莫地平的溶解度。虽然乙醇为可接受的用于注射给药的非水溶剂，但用量不宜过大。直接输注时，乙醇比例为23.7％，非水溶剂比例为40.7，在注射部位会引起疼痛和刺激。此外临床长时间静脉输液(输注时间往往需要24h以上)时血管刺激性大，易引发静脉炎。
尼莫通直接稀释时非常容易析出晶体。为降低静脉输注的非水溶剂浓度，尼莫通可以使用三通阀与5％葡萄糖、0.9％氯化钠、乳酸钠林格氏液、含镁乳酸钠林格氏液、右旋糖酐40溶液或6％的HAES聚氧-2-羟乙基淀粉，以大致1：4的比例同时静脉输注。但该输注方式存在较大安全风险，滴注速度和混合比例不易控制，容易产生不便察觉的药物析晶，操作过程繁琐且用药成本较高等不足，故在临床上用药的顺应性较差，风险高。
尼莫通中的大量的乙醇对患有酒精中毒和酒精代谢受损的人以及妊娠期哺乳期的妇女是有害的。
对于难以或不能吞咽的患者来说，尼莫地平的静脉给药途径制剂存在不可缺少的临床需求。
中国专利CN116889552A公开了一种尼莫地平冻干组合物，为了重构或稀释溶液稳定60h，以满足临床使用的需求，环糊精与尼莫地平质量比必须高达500：1；辅料比500以下无法满足临床使用60h的要求；辅料比400以下，稀释稳定时间36-48h；辅料比300以下稀释稳定时间小于12h；CN116889552A[0367]中为解决尼莫地平注射剂的稀释稳定性和满足临床使用60h以上的需求，大幅提供磺丁基醚-β-环糊精与尼莫地平的的质量比，≥500。
本发明通过研究发现，在磺丁基醚-β-环糊精与尼莫地平的的质量比100-300也可以满足临床用于60h以上的需求。
因此，为改善目前尼莫地平注射液临床使用存在的顺应性差，降低尼莫通制剂中非水溶剂的比例、降低辅药比、提高稀释稳定性有着非常急切的临床意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种尼莫地平组合物。
本发明的又一目的是提供一种注射用尼莫地平的制备方法。
本发明的另一目的是提供制备的注射用尼莫地平。
根据上述及其他目的，本发明提供低非水溶剂、低乙醇暴露的尼莫地平制剂。低非水溶剂、低乙醇暴露指的是非水溶剂，乙醇在组合物中所占的重量低于1％(w/w)。
本发明提供重构或稀释后低非水溶剂、低乙醇暴露的尼莫地平制剂。低非水溶剂、低乙醇暴露指的是非水溶剂，乙醇在重构或稀释液中所占的重量低于1％(w/v)。在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在重构或稀释液中所占的重量低于0.1％(w/v)。在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在重构或稀释液中所占的重量低于0.01％(w/v)。
本发明提供临床输注不易析晶的尼莫地平制剂。不易析晶指的是通过注射用水、生理盐水、葡萄糖或其他输注溶液进行重构或稀释至尼莫地平浓度为0.04～1mg/mL后，可以在室温稳定8小时不析出晶体。在一些实施例中，重构或稀释至尼莫地平浓度为0.04～1mg/mL后，可以在室温稳定24小时不析出晶体。重构或稀释至尼莫地平浓度为0.04～1mg/mL后，可以在室温稳定72小时不析出晶体。
本发明的尼莫地平制剂使用环糊精改善溶解性和重构/稀释稳定性。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种尼莫地平组合物，包括尼莫地平或药学上可接受的尼莫地平盐，环糊精，稳定剂1，稳定剂2，组合中有机溶剂不超过1％(w/w)。
在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在组合物中所占的重量低于0.1％(w/w)。在一些实施例中，非水溶剂，乙醇在组合物中所占的重量低于0.01％(w/w)。
作为本发明的一种优选，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～300：1，溶解以后的制备过程中(比如旋蒸，定容等)应澄清透明，不出现晶体析出或其他形式的固形物。
作为本发明的进一步优选，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～200：1或者200～300:1。
在本发明的一些实例中，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100：1，150：1，160:1，170:1，180:1，190:1，200:1，210:1，220:1，230:1，240:1，250:1，260:1，270:1，280:1，290:1，300:1。
作为本发明的一种优选，所述的稳定剂1为乙醇，稳定剂2为PVPk12，乙醇的含量为0.01～0.1％，PVPk12与尼莫地平的质量比为0-200：1。
作为本发明的一种优选，PVPk12用量为0。
作为本发明的另一种优选，PVPk12与尼莫地平的质量比为1～200：1，优选1～100:1，进一步优选10～50:1，更进一步优选15～25:1。
在本发明的一些实例中，VPk12与尼莫地平的质量比为15:1，20:1，25:1。
作为本发明的一种优选，磺丁基-β-环糊精：PVPk12：尼莫地平的质量比为100～300:10～30:1，优选150～300:10～50:1，进一步优选150～300:15～25:1，更进一步优选150～200:15～25:1，或者150～200:15～25:1。
在本发明的一些实例中磺丁基-β-环糊精：PVPk12：尼莫地平的质量比为100:20:1、150:20:1，200:20:1，300:20:1。
一种注射用尼莫地平的制备方法，由所述的组合物与溶剂制备而成，所述的溶剂选自乙醇和/或水。
作为本发明的一种优选，所述的制备方法包括以下步骤：
1)称取1份尼莫地平，500-1000份乙醇溶解得尼莫地平乙醇溶液；
2)称取100-300份磺丁基-β-环糊精和0-200份稳定剂2，用1000份水溶解得磺丁基-β-环糊精水溶液；
3)混合所述的尼莫地平乙醇溶液与所述的磺丁基-β-环糊精水溶液，在合适温度下搅拌，得澄清中间体1；
4)澄清中间体1经旋蒸去除乙醇，调整浓度得澄清中间体2，过滤分装冻干封装得注射用尼莫地平。
作为本发明的一种优选，步骤3)中搅拌温度为30～80℃，优选40～80℃，进一步优选50～60℃。
作为本发明的一种优选，步骤4)中澄清中间体2中乙醇浓度为0.1～1％。
按照本发明所述的制备方法制备的注射用尼莫地平制剂。
本发明的优势：
1)本发明的注射用尼莫地平组合物中磺丁基醚-β-环糊精与尼莫地平质量比更小，可预期得降低由磺丁基醚-β-环糊精环糊精带来的安全隐患。
2)本发明的注射用尼莫地平组合物的乙醇比例较尼莫通显著降低，避免使用大量有机溶媒带来的毒性问题，提高患者使用顺应性。
3)本发明的注射用尼莫地平组合物稀释稳定性提高。注射用尼莫地平可直接中生理盐水、5％葡萄糖注射液、注射用水重构至0.04～0.2mg/mL，不需要使用三通阀，提高使用安全性和便利性。
综上所述，本发明提供了一种含磺丁基醚-β-环糊精的注射用尼莫地平，可显著降低环糊精的比例，显著降低有机相的比例。显著提高尼莫地平的稀释稳定性，改善患者使用的顺应性及临床使用的便捷性，具有非常好的临床应用前景。
具体实施方式
以下实施例中，如无特别说明，水都为注射用水。
实施例1环糊精比例筛选
1.处方
表1.1处方设计
API(mg) SBECD(mg) 乙醇(mL) 水(mL)
处方1.1 100 10000 100 100
处方1.2 100 15000 100 100
处方1.3 100 20000 100 100
处方1.4 100 25000 100 100
处方1.5 100 30000 100 100
处方1.6 100 40000 100 100
处方1.7 100 50000 100 100
2.制备工艺
取API溶解于乙醇，SBECD溶解于水，混合两个溶液，50℃搅拌3小时，得澄清中间体1，40℃旋蒸除去乙醇，补水至1mg/mL，得澄清中间体2，过滤分装，冷冻干燥。
3.冻干粉复溶稳定性
生理盐水复溶冻干粉至API浓度为1、0.2、0.04mg/mL，观测溶液稳定性，于8、12、24、48、72h时间点下观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
表1.2冻干粉复溶稳定性
实验结果表明：
1)API浓度为1mg/mL时，API与SBECD比例为1：100，可以保持12小时不析出。提高SBECD的比例，可以保持72小时不析出。
2)冻干粉复溶后API浓度越低，溶液稳定性越好。除处方1.1以外，其他处方于0.2mg/mL浓度下均能稳定72h不析晶，可以满足临床直接输注尼莫通的需求，除处方1.1以外，其他处方于0.04mg/mL浓度下均能稳定72h不析晶，可以满足临床输注经Y管稀释尼莫通的需求。
3)提高SBECD的比例可以提高注射用尼莫地平的稀释稳定性。
实施例2中间体1乙醇比例筛选
1.处方
表2.1处方设计
2.制备工艺
取API溶解于乙醇，SBECD溶解于水，混合两个溶液，50℃搅拌3小时，得澄清中间体1，40℃旋蒸除去乙醇，补水至1mg/mL，得澄清中间体2，过滤分装。
3.中间体2稳定性考察
观测中间体2溶液稳定性，于8、12、24、48、72h时间点下观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
表2.2中间体2稳定性考察
8h 12h 24h 48h 72h
处方2.1 + + + + +
处方2.2 - - - - -
处方2.3 - - - - -
处方2.4 - - - - -
实验结果表明，处方中乙醇与水比例20：100时，不能获得稳定的中间体2溶液用于进一步操作，提高乙醇的比例有助于提高中间体2溶液的稳定性。
实施例3中间体2乙醇浓度的筛选
1.处方
表3.1处方设计
API(mg) SBECD(mg) 乙醇(mL) 水(mL)
处方3.1 100 30000 100 100
2.制备工艺
取API溶解于乙醇，SBECD溶解于水，混合两个溶液，50℃搅拌3小时，得澄清中间体1，40℃旋蒸除去乙醇，补水至1mg/mL，得澄清中间体2，检测乙醇残留，过滤分装，冷冻干燥。
通过旋蒸时长控制，得不同乙醇残留的中间体2，分为＞1％，0.1～1％，＜0.1％四种乙醇残留标准
3.冻干粉复溶稳定性考察
生理盐水复溶冻干粉至API浓度为1、0.2、0.04mg/mL，观测溶液稳定性，于8、12、24、48、72h时间点下观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
表3.2冻干粉复溶稳定性
实验结果表明，中间体2中乙醇残留会影响复溶至API浓度1mg/mL的溶液稳定性。高于1％或者低于0.1％的乙醇残留都不利于冻干粉复溶后的溶液稳定性。
实施例4多元混合物筛选
1.处方
表4.1处方设计
2.制备工艺
取API溶解于乙醇，SBECD和PVPk12溶解于水，混合两个溶液，50℃搅拌3小时，得澄清中间体1，40℃旋蒸除去乙醇，补水至1mg/mL，得澄清中间体2，过滤分装，冷冻干燥。
3.中间体2稳定性考察
表4.2中间体2稳定性
8h 12h 24h 48h 72h
处方4.1 - + + + +
处方4.2 - - - + +
处方4.3 - - - + +
处方4.4 - - - - +
处方4.5 - - - - -
4.冻干粉稀释稳定性考察
生理盐水复溶冻干粉至API浓度为1、0.2、0.04mg/mL，观测溶液稳定性，于8、12、24、48、72h时间点下观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
表4.3冻干粉稀释稳定性
3.结果分析
1)中间体2稳定性观察结果显示，PVPK12的加入，明显改善了中间体2的稳定性，且伴随着PVPK12的比例升高，稳定性逐步提升。
2)伴随着PVPK12的比例升高，冻干粉复溶稳定性也有一定改善。
实施例5搅拌温度筛选
1.处方
表5.1处方设计
2.制备工艺
取API溶解于乙醇，SBECD和PVPk12溶解于水，混合两个溶液，处方温度下搅拌3小时，得澄清中间体1，40℃旋蒸除去乙醇，补水至1mg/mL，得澄清中间体2，过滤分装。
3.中间体2稳定性考察
观察中间体2稳定性，时间点下观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
表5.2中间体2稳定性
8h 12h 24h 48h 72h
处方5.1 - - - + +
处方5.2 - - - - -
处方5.3 - - - - -
处方5.4 - - - - +
处方5.5 - - - - -
处方5.6 - - - - -
实验结果表明，30℃制备的中间体2稳定性较差，随着温度上升到50℃，中间体2的稳定性可以高达72h。
4.冻干粉稀释稳定性考察
生理盐水复溶冻干粉至API浓度为1、0.2、0.04mg/mL，观测溶液稳定性，于8、12、24、48、72h时间点下观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
表5.3冻干粉稳定性
实验结果表明，30℃制备的注射用尼莫地平稀释稳定性较差，需要提高磺丁基-β-环糊精的量来改善稳定性。随着温度上升到50℃，注射用尼莫地平稀释稳定性最佳，80℃制备的注射用尼莫地平稀释稳定性虽然优于30℃，但过高的温度并不利于优化注射用尼莫地平稀释稳定性。
实施例6不同溶剂稀释稳定性考察
取处方5.2和5.5制备的注射用尼莫地平，分别用生理盐水、5％葡萄糖注射液、注射用水稀释至临床使用浓度0.2、0.04mg/mL，考察8、12、24、48、72h稀释稳定性。观测到晶体析出记录为“+”，未观测到晶体析出记录为“-”。
注射用尼莫地平的含量测定方法：
1.色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱100×4.6mm，4μm)；以甲醇-四氢呋喃(80:20)为流动相A，水-四氢呋喃(80:20)为流动相B，流动相A：流动相B＝(25:75)为流动相；柱温40℃；流速2.0mL/min；进样体积10μL；检测波长235nm；分析时长15min。
2.溶剂：甲醇:四氢呋喃:水＝20:20:60。
3.对照品溶液制备：精密称取尼莫地平对照品10mg，置50ml量瓶中，加5ml四氢呋喃溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。4.供试品溶液制备：精密称取注射用尼莫地平1.3g，置20mL棕色容量瓶中，加溶剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
表6.1冻干粉溶剂稀释稳定性
实验结果不同稀释溶剂复溶处方5.2和处方5.5的结果显示，本发明中的注射用尼莫地平可以直接稀释至0.2mg/mL和0.04mg/mL，并且不同溶剂条件下均能稳定长达72h，未出现晶体析出，含量均高于99％，足以满足临床使用的需求。
实施例7高温稳定性考察
1.实验方法
按处方5.5制备注射用尼莫地平，考察注射用尼莫地平的含量、有关物质及乙醇残留。
注射用尼莫地平的有关物质测定方法：
1.色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(C18柱100×4.6mm，4μm)；以甲醇-四氢呋喃(80:20)为流动相A，水-四氢呋喃(80:20)为流动相B，流动相A：流动相B＝(15:85)为流动相；柱温40℃；流速2.0mL/min；进样体积10μL；检测波长235nm；分析时长30min。
2.溶剂：甲醇:四氢呋喃:水＝20:20:60。
3.对照品溶液制备：精密称取尼莫地平对照品10mg，置50ml量瓶中，加5ml四氢呋喃溶解，加溶剂稀释至刻度，摇匀，即得。
4.供试品溶液制备：精密称取注射用尼莫地平1.3g，置20mL棕色容量瓶中，加溶剂溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
5.系统适用性溶液制备：取尼莫地平与杂质I对照品各适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中各约含200μg与1μg的混合溶液。
6.对照溶液(杂质A)：取杂质A对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成20μg/ml的溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度。注射用尼莫地平的乙醇残留测定方法：
色谱条件：起始温度40℃，维持2分钟；以每分钟3℃的速率升温至65℃，再以每分钟25℃的速率升温至200℃，维持10分钟；合计25.7分钟。进样口温度200℃，检测器温度220℃。
顶空进样条件：恒温炉温度85℃；气体流路温度90℃；传输线温度100℃；瓶加压气压160kPa；瓶恒温时间20min、加压时间1min，加压平衡时间0.1min；导入时间0.5min，导入平衡时间0.1min；进样时间1min。
对照品溶液：精密吸取无水乙醇溶液0.5mL，置装有少量水的10mL容量瓶中，混匀后，继续加水稀释定容至刻度，摇匀，即得标准品母液。精密移取1mL母液，置100mL容量瓶中，加溶剂稀释并定容至刻度，摇匀，即得。分别取2mL于顶空进样瓶中，密封。
供试品溶液：称取注射用尼莫地平0.6g，置10mL量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。取2mL于顶空进样瓶中，密封。
2.实验结果
表7.1注射用尼莫地平长期稳定性考察结果
3.结果分析
注射用尼莫地平在三个温度下的长期稳定性实验中，尼莫地平的有关物质几乎没有变化，本发明的注射用尼莫地平稳定性良好。
对比例1
CN116889552中实施例39实验结果如文中所述：
辅药比 稀释稳定性情况
300 12h含量显著降低，稳定时间＜12h
350 24h含量几乎无变化，稳定时间＞24h
400 36h含量几乎无变化,36h<稳定时间＜48h
450 48h含量几乎变化，稳定时间＞48h
500 60h含量几乎变化,稳定时间＞60h
600 60h含量几乎变化,稳定时间＞60h
700 60h含量几乎变化，稳定时间＞60h
CN116889552发明表明：“……，当辅药比≥500时尼莫地平环糊精包合物时，稀释稳定时间可达60h以上，满足临床使用需求。基于上述原因，我们提高了权利要求中磺丁基醚-β-环糊精和尼莫地平质量比的范围。”
由对比例1可知，CN116889552中仅当辅药比高于500时，其发明的尼莫地平注射剂才能符合临床使用需求。按CN116889552中所需的500计算，本发明中的辅药比仅为其30～60％，极大的降低了辅料的使用量。

Claims (10)

1.一种尼莫地平组合物，其特征在于，包括尼莫地平或药学上可接受的尼莫地平盐，环糊精，稳定剂1，稳定剂2，组合中有机溶剂不超过1％。
2.根据权利要求1所述的尼莫地平组合物，其特征在于，所述的环糊精为磺丁基-β-环糊精，磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～300：1，优选磺丁基-β-环糊精和尼莫地平的质量比为100～200：1或者200～300:1。
3.根据权利要求2所述的尼莫地平组合物，其特征在于所述的稳定剂1为乙醇，稳定剂2为PVPk12，乙醇的含量为0.01～0.1％，PVPk12与尼莫地平的质量比为0-200：1。
4.根据权利要求3所述的尼莫地平组合物，其特征在于PVPk12用量为0，或者PVPk12与尼莫地平的质量比为1～200：1，优选1～100:1，进一步优选10～50:1，更进一步优选15～25:1。
5.根据权利要求3所述的尼莫地平组合物，其特征在于磺丁基-β-环糊精：PVPk12：尼莫地平的质量比为100～300:10～30:1，优选150～300:10～50:1，进一步优选150～300:15～25:1，更进一步优选150～200:15～25:1，或者150～200:15～25:1。
6.一种注射用尼莫地平的制备方法，其特征在于，由权利要求1-5中任一项所述的组合物与溶剂制备而成，所述的溶剂选自乙醇和/或水。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)称取1份尼莫地平，500-1000份乙醇溶解得尼莫地平乙醇溶液；
2)称取100-300份磺丁基-β-环糊精和0-200份稳定剂2，用1000份水溶解得磺丁基-β-环糊精水溶液；
3)混合所述的尼莫地平乙醇溶液与所述的磺丁基-β-环糊精水溶液，在合适温度下搅拌，得澄清中间体1；
4)澄清中间体1经旋蒸去除乙醇，调整浓度得澄清中间体2，过滤分装冻干封装得注射用尼莫地平。
8.根据权利要求7所述，其特征在于，步骤3)中搅拌温度为30～80℃，优选40～80℃，进一步优选50～60℃。
9.根据权利要求7所述，其特征在于，步骤4)中澄清中间体2中乙醇浓度为0.1～1％。
10.按照权利要求7～9中任一项所述的制备方法制备的注射用尼莫地平制剂。
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