CN109078005A - 一种白消安组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种白消安组合物及其制备方法和应用。一种白消安组合物，该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000。所述的白消安组合物优选通过以下方法制备得到：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1‑20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE‑β‑环糊精，制得10‑40％(w/v)的SBE‑β‑环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。本发明可用于片剂和注射剂。经研究证明本发明可显著性提高白消安的稳定性。本发明的注射刺激性更低，可用于临床注射，在保证产品稳定性的同时，提高了用药安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种白消安组合物及其制备方法和应用。
背景技术
白消安是一种双甲基磺酸酯类的双功能团烷基化剂，最早发现于1953年。从作用机理上讲，白消安属于细胞毒类的抗肿瘤药物，进入人的机体后，它的磺酸酯基团与肿瘤细胞内的鸟嘌呤发生烷化作用，干扰肿瘤细胞遗传物质的形成，从而抑制肿瘤细胞的生长。白消安主要适用于血液及骨髓方面的增殖性疾病，特别对于慢性粒细胞白血病、原发性血小板增多症、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化症等疾病具有较好的疗效。但由于白消安的溶解性差，尤以水溶性最差，口服后难以吸收，且口服给药所需剂量高，同时药物吸收个体差异大，导致用量难以准确控制，因此，上市销售的白消安产品仍以注射剂为主。
目前上市销售的白消安注射剂仅由Ben Venue laboratories.Inc生产，经分装后在我国上市销售。该注射剂的制备沿用Andersson,Borje S.等人申请的专利技术方法(US5559148)，使用一定比例的N,N-二甲基乙酰胺和聚乙二醇400和水的混合配比溶液制备而成。但是，N,N-二甲基乙酰胺的生殖毒性和塑料制品腐蚀性给白消安产品的临床应用埋下了极大的隐患。同时，市售白消安注射剂在储存过程中会出现析晶现象，并且析晶无法通过震荡溶解，上市产品说明书中指出使用前应观察是否有晶体析出。析晶首先会导致药物使用剂量无法计算，其次会堵塞注射器针头或患者毛细血管，给临床用药带来了极大的不便，增加了使用风险。临床不能使用析晶的白消安注射剂，只能予以销毁，大大提高了用药成本。
已经有报道用ABS(由亚烯丙基腈，丁二烯和苯乙烯组成的聚合物)制成的硬塑料器具接触到二甲基乙酰胺(白消安市售制剂的一种辅料)使其发生分解。为防止白消安市售制剂从聚氯乙烯(PVC)容器中抽取抽提出塑化剂DEHP(二[2-乙基乙基]邻苯二甲酸盐)，应使用不含DEHP的大容量灭菌容器如玻璃或聚烯烃容器中配制白消安市售制剂的稀释溶液。给患者输注白消安市售制剂药液时，亦应使用不含DEHP的器具。
此外，二甲基乙酰胺也可能影响生育。给大鼠0.45g/kg/d的DMA(按mg/m2算，相当于白消安市售制剂每日推荐剂量中所含二甲基乙酰胺的44％)，连用9天，可使大鼠的精子生成显著减少。在人工授精后四天，给仓鼠一次性皮下注射二甲基乙酰胺2.2g/kg(按mg/m2算，相当于本品中所含二甲基乙酰胺的27％)，结果导致100％试验仓鼠的妊娠中止。
迄今为止，尚未发现有既符合现行白消安药品标准，又具有用药安全性和长期储存稳定性的白消安注射剂的研究和报道。因此，无论从疗效的角度考虑还是从用药安全的角度或者从生产的角度考虑，制备出一种稳定的、便于长期贮存的白消安注射液是目前亟待解决的难题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种白消安组合物。
本发明的另一目的是提供白消安组合物的制备方法。
本发明的又一目的是提供白消安组合物的应用。
本发明的目的可通过以下技术方案实现：
一种白消安组合物，该组合物含有下列重量比的物质：白消安：环糊精为1～20：100～2000；优选1:30-100，进一步优选1:75。
所述的环糊精优选磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-羟丙基-β-环糊精中的任意一种，进一步优选为SBE-β-环糊精。
所述的白消安组合物优选通过以下方法制备得到：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。
其中，优选在不超过35℃的环境下，将丙酮溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安丙酮溶液。
用于溶解白消安的有机溶剂优选丙酮，甲醇，乙醇，丙二醇等，进一步优选为丙酮。
所述的组合物进一步优选由以下组分组成：白消安60mg，SBE-β-环糊精4.5g，丙酮10mL，注射用水20mL。
所述的组合物更进一步通过以下方法制备得到：取白消安原料60mg，在不超过35℃的环境下，溶解于10mL丙酮中；将4.5g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中；混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
本发明所述的白消安组合物的制备方法，包含以下步骤：
方法一：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥；
或者方法二：取白消安原料和磺丁基-β-环糊精加入注射用水中，再加入有机溶剂；通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装；其中磺丁基-β-环糊精和注射用水的质量体积比为1g:10-40mL，白消安和有机溶剂的质量体积比为1-20mg：1mL。
其中用于溶解白消安的有机溶剂优选丙酮，甲醇，乙醇或丙二醇，方法一种有机溶剂进一步优选丙酮；方法二中有机溶剂进一步优选乙醇。
本发明所述的白消安组合物在制备白消安片剂或注射剂中的应用。
有益效果：
本专利的白消安组合物具有以下优势：
1.不含有二甲基乙酰胺，降低了二甲基乙酰胺导致的致幻和不孕的风险。由于不含二甲基乙酰氨,本发明中不存在能降解塑料容器的成分，因此不会担心灌装容器的DEHP风险，也不用担心抽取和配置过程中器具的DEHP风险。
2.组合物稀释过程中稳定不析晶，降低了使用成本。
3.组合物稀释后12小时内稳定不析晶，提高了使用的安全性
4.组合物的稳定性获得了提高，降低了贮存成本，保障了药物有效性和安全性。
附图说明
图1依实施例1制备的白消安组合物于-20℃下存放30天后进样液相色谱图
图2依实施例1制备的白消安组合物于40℃下存放30天后进样液相色谱图
具体实施方式
实施例1：本发明白消安组合物的制备
取白消安原料60mg，在不超过35℃条件下溶解于10mL丙酮中。将4.5g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中。混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
实施例2：本发明白消安组合物的制备
取白消安原料60mg，在不超过35℃条件下溶解于10mL丙酮中。将6.0g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中。混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
实施例3：本发明白消安组合物的制备
取白消安原料60mg，在不超过35℃条件下溶解于10mL丙酮中。将2.0g磺丁基-β-环糊精溶解于10mL注射用水中。混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌2.5小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
实施例4：本发明白消安组合物的制备
取白消安原料60mg，和3.0g磺丁基-β-环糊精加入10mL注射用水中，再加入10mL乙醇。通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
实施例5：本发明白消安组合物的制备
取白消安原料60mg，和4.5g磺丁基-β-环糊精加入20mL注射用水中，再加入10mL甲醇。通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
实施例6：本发明白消安组合物的制备
取白消安原料60mg，和6.0g磺丁基-β-环糊精加入20mL注射用水中，再加入10mL甲醇。通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
本发明白消安注射液稀释稳定性实验
市售白消安注射剂说明书中指出，白消安注射剂在储存过程中会出现析晶现象，并且析晶无法通过震荡溶解。析晶首先会导致药物使用剂量无法计算，其次会堵塞注射器针头或患者毛细血管，给临床用药带来了极大的不便，增加了使用风险。临床不能使用析晶的白消安注射剂，只能予以销毁。将实施例1-6制备的白消安组合物贮存6个月后取出，分别稀释至50mL和500mL，观察静置4、12、24小时内析出晶体的情况，由表1结果可见，4小时内都未关测到晶体析出，可见组合物具有极佳的稀释稳定性良好。
表1：白消安组合物稀释析晶实验观测结果
| 实施例 | 稀释终体积 | 静置4h | 静置12h | 静置24h |
| 1 | 50 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 |
| 1 | 500 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 |
| 2 | 50 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 |
| 2 | 500 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 |
| 3 | 50 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 |
| 3 | 500 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 |
| 4 | 50 | 澄清透明无析出 | 少量析晶 | 少量析晶 |
| 4 | 500 | 澄清透明无析出 | 少量析晶 | 少量析晶 |
| 5 | 50 | 澄清透明无析出 | 少量析晶 | 少量析晶 |
| 5 | 500 | 澄清透明无析出 | 少量析晶 | 少量析晶 |
| 6 | 50 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 少量析晶 |
| 6 | 500 | 澄清透明无析出 | 澄清透明无析出 | 少量析晶 |
白消安组合物稳定性实验
本专利去除了原研中有潜在风险的二甲基乙酰胺。原研存在贮存过程中析晶的情况，一旦析晶，剂量则无法准确计算，本专利产品不存在复溶析晶，提高了可靠性。
组合物稳定性研究时，对含量和两个主要杂质进行考察，参考药典，杂质含量标准拟定为杂质总量不得超过3.8％，本组合物达到合格要求。
依实施例1制备白消安组合物，在-20℃和40℃条件下放置30天，检测其中相关杂质，对比两个主要杂质的增长量。
样品检测条件：
采用高效液相色谱法进行测定
色谱条件：C18色谱柱(250mm×4.6mm，5um)，流动相：乙腈：水：四氢呋喃＝55：25：20(V：V)，流速：1.0mL/min。检测波长：278nm。进样量：20uL。柱温：30℃。
数据分析：
测定液相图谱中，保留时间为14.6分钟左右和15.7分钟左右的分别为两个已知杂质峰。保留时间为26.1分钟左右的色谱峰为白消安主峰。参考药典，杂质含量标准拟定为杂质总量不得超过3.8％，本组合物达到合格要求。峰面积见表2，对比可见，组合物形式的白消安经-20℃和40℃的条件存放30天，含量仅下降1.2％，可见白消安组合物获得了良好的稳定性。
表2白消安组合物在-20℃和40℃的条件存放30天后杂质与白消安的液相峰面积变化
| -20℃ | 40℃ | |
| 峰1 | 0.113％ | 0.937％ |
| 峰2 | 1.285％ | 1.656％ |
| 峰3 | 98.602％ | 97.407％ |
Claims (10)
1.一种白消安组合物，其特征在于该组合物含有下列重量比的物质：
白消安：环糊精为1～20：100～2000；优选1:30-100，进一步优选1:75。
2.根据权利要求1所述的白消安组合物，其特征在于所述的环糊精选自磺丁基-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、磺丁基-羟丙基-β-环糊精中的任意一种，优选为SBE-β-环糊精。
3.根据权利要求1所述的白消安组合物，其特征在于所述的白消安组合物通过以下步骤制备得到：
将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥。
4.根据权利要求3所述的白消安组合物，其特征在于在不超过35℃的环境下，将丙酮溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安丙酮溶液。
5.根据权利要求4所述的白消安组合物，其特征在于用于溶解白消安的有机溶剂选自丙酮，甲醇，乙醇或丙二醇，优选丙酮。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的白消安组合物，其特征在于所述的组合物由以下组分组成：白消安60mg，SBE-β-环糊精4.5g，丙酮10mL，注射用水20mL。
7.根据权利要求6所述的白消安组合物，其特征在于所述的组合物通过以下方法制备得到：取白消安原料60mg，在不超过35℃的环境下，溶解于10mL丙酮中；将4.5g磺丁基-β-环糊精溶解于20mL注射用水中；混合两种溶液，通入氮气，在氮气氛围下搅拌1小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装。
8.权利要求1-5中任一项所述的白消安组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
方法一：将有机溶剂溶解白消安，制得浓度为1-20mg/mL的白消安溶液；用注射用水溶解SBE-β-环糊精，制得10-40％(w/v)的SBE-β-环糊精水溶液；在氮气氛围下，将两个溶液混合，搅拌1小时后，移除有机溶剂；过滤，冷冻干燥；
或者方法二：取白消安原料和磺丁基-β-环糊精加入注射用水中，再加入有机溶剂；通入氮气，在氮气氛围下搅拌4小时，移除有机溶剂，剩余溶液经0.22μm微孔滤膜过滤后，冷冻干燥，封装；其中磺丁基-β-环糊精和注射用水的质量体积比为1g:10-40mL，白消安和有机溶剂的质量体积比为1-20mg：1mL。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于用于溶解白消安的有机溶剂选自丙酮，甲醇，乙醇或丙二醇，方法一种有机溶剂优选丙酮；方法二中有机溶剂优选乙醇。
10.权利要求1-5中任一项所述的白消安组合物在制备白消安片剂或注射剂中的应用。
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Bai Xiao An composition, its preparation method, and application Granted publication date: 20211126 Pledgee: Bank of China Limited Nanjing Chengdong Branch Pledgor: Nanjing foresight Bioengineering Co.,Ltd. Registration number: Y2025980010055 |