JP2017500358A - メピバカインを含有するヒアルロン酸組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】メピバカイン含有のヒアルロン酸組成物を提供する。【解決手段】本発明は、少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のメピバカイン及び所望により１種以上の付加的な化合物を含有する、滅菌された水性組成物であって、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が、０．１以上、即ち［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≧０．１であることを特徴とする、組成物に関する。本発明はまた、加熱滅菌後レオロジー特性が、リドカインを含有する同様のヒアルロン酸組成物のレオロジー特性よりも優れた、局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸組成物を得るための、等量でのリドカインの代替としてのメピバカインの使用にも関する。【選択図】なし

Description

本発明は、生体材料として、そしてより特に、医療及び美容分野において使用される生分解性ゲル及びヒドロゲルの分野に関する。

医療用途のうち、言及される例は、欠乏した体液を代替するための、例えば、関節中の関節液を代替するための注射、腹膜癒着を回避するための外科手術後の注射、失禁を治療するための尿道注射、及び老眼を矯正するための外科手術後の注射を含む。

美容用途のうち、言及される例は、皺、小皺及び皮膚欠陥を充填するための、又は、例えば口唇、頬骨等のボリュームを増すための注射を含む。

全てのこれら用途において、使用されるゲル及びヒドロゲルは、これらヒドロゲルができるだけ細く維持されるべき針を用いて注射されるものである良好な注射可能性を確実にするために、施術者の動作の正確さを確実にし、且つ注射後反応を最小にするために、生体内持続性、レオロジー及び粘度に関して最適化した特性を有していなければならない。

使用されるゲル及びヒドロゲルは、ヒアルロン酸、ケラタン、ヘパリン、セルロース及びセルロース誘導体、アルギン酸、キサンタン、カラギーナン、キトサン、コンドロイチン及び生物学的に許容され得るそれらの塩のような多糖類より選択されるポリマーに基づいている。

これらゲル及び／又はヒドロゲルを改善するために、及び／又はそれらに対して特定の特性を付与するために、一定の数の添加剤が添加されても良い。

添加剤の添加の主要な欠点の１つは、直接に添加中に若しくは滅菌フェーズ中に、又は例えば貯蔵の時間経過中のいずれかにおける、最終ゲルのレオロジー特性及び／粘弾性特性又はそれらの安定性の潜在的な低下である。

Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈ Ｇｏｌｄによる文献（非特許文献１）は、皮膚充填物の発展の歴史を迅速に辿っている。この目的のために開発された最初の組成物が、コラーゲンに基づくものであった。製品ジデルム（Ｚｙｄｅｒｍ（登録商標））（１９８１年にＦＤＡにより認可）及びジプラスト（Ｚｙｐｌａｓｔ（登録商標））（１９８５年にＦＤＡにより認可）は、ウシコラーゲンに基づいていた。その後、ヒト由来のコラーゲンに基づいているが２つの類似の製品が開発された（２００３年にＦＤＡにより認可された、コスモダーム（ＣｏｓｍｏＤｅｒｍ（登録商標））及びコスモプラスト（ＣｏｓｍｏＰｌａｓｔ（登録商標）））。

１９８０年代末期に、Ｂａｌａｚｓは、ヒアルロン酸に基づく最初の皮膚充填組成物を開発した。それ以降、ヒアルロン酸に基づく組成物の安定性を向上させるための改善が為された。

上記のＧｏｌｄによる文献において示されているように、コラーゲンに基づく組成物は、注射技術に関連する痛みを和らげるためにリドカインを含有していた。しかしながら、最初の段階においては、ヒアルロン酸に基づく組成物は、上記概説したように、添加剤に起因する安定性の問題のため、いかなる局所麻酔剤も含有していなかった。

ここ数年間に、局所麻酔剤、特にリドカインを、ヒアルロン酸に基づくゲルに配合する一方で、同時に安定性の一定水準を確保することを目的とした取り組みが為されてきた。Ｇｏｌｄによる文献に従うと、メンター社（Ｍｅｎｔｏｒ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）により販売されているプラゲン（Ｐｕｒａｇｅｎ（登録商標））プラス（Ｐｌｕｓ）が、リドカインを含有するヒアルロン酸に基づく最初の充填組成物である。２００５年１２月１日に公開されたメンター社の名称の下での特許文献１は、リドカインを含有し得る注射可能なヒドロゲルを調製する方法を記載している。

ヒアルロン酸に基づき且つリドカインを含有する組成物に関連する多数の特許出願が、当該分野の研究者によって出願された。

２００５年７月２８日に公開された、アニカセラピューティクス社（Ａｎｉｋａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）の名称の下での特許文献２は、実施例２１において、リドカインを含有する架橋ヒアルロン酸ゲル粒子に基づく組成物を記載している。リドカインが唯一例示された局所麻酔剤である。

２０１０年２月１１日に公開された、アレルガン社（Ａｌｌｅｒｇａｎ）の名称の下での特許文献３は、リドカインを含有するヒアルロン酸に基づく注射可能な皮膚充填組成物を記載している。前記文献において、リドカインに基づく組成物のみが例示されている。

２０１０年５月１４日に公開された、アンタイス社（Ａｎｔｅｉｓ）の名称の下での特許文献４は、リドカイン及び１種以上のポリオール（群）を含有したヒアルロン酸に基づく組成物を記載している。

２０１２年８月９日に公開された、Ｑ−ＭＥＤ ＡＢ社の下での特許文献５はまた、局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸に基づく注射可能な充填組成物を記載している。特に、リドカイン、ブピバカイン（ｐＫａ＝８．１）及びテトラカイン（ｐＫａ＝８．５）を含有する組成物が例示されている。明細書において好ましいとされる局所麻酔剤は、ブピバカイン、リドカイン及びロピバカイン（ｐＫａ＝８．１）である。ｐＫａがリドカインのそれよりも小さい局所麻酔剤を配合した組成物は、ここに例示されていないし、明確に引用されてもいない。特許文献５に記載される例の大部分は、リドカインを含有する組成物に関する。

特許文献６は、ショ糖オクタスルフェートを含有するヒアルロン酸組成物を記載している。局所麻酔剤を含有した製剤は例示されておらず、及び全ての例は、オートクレーブによる最終滅菌を受けた組成物を示している。

テオキサン社（Ｔｅｏｘａｎｅ）の名称の下での特許文献７は、局所麻酔剤及び他の活性剤を含有する製剤を記載しており；この場合にもまた、リドカインを含有する組成物のみが記載されている。

特許文献８は、使用直前に局所麻酔剤が添加される組成物に関するが、実施例が記載されていない。

特許文献６は、ビタミンＣ誘導体を含有するヒアルロン酸組成物を開示している。局所麻酔剤を含有する製剤を例示していない。

特許文献９は、麻酔剤を含有するヒアルロン酸に基づく組成物を記載しているが、リドカインを含有する組成物のみを記載している。

文献中には他の局所麻酔剤が記載されているが、わずかに例示されるのみであり、そして現時点で、リドカインを含有する製品のみが販売されている。

バイオポリマー社（Ｂｉｏｐｏｌｙｍｅｒ ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．ＫＧ）の名称の下での特許文献１０は、急速なプリロカイン放出プロファイルを有する、ヒアルロン酸及びプリロカインに基づく組成物を記載している。

実際には、達成し続けられるべき改善の１つは、局所麻酔剤の最速の作用を得ることである。

局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸組成物に関する全ての現存する従来技術にもかかわらず、従来技術の殆ど全てが、リドカインに関して例示しており、メピバカインに関する従来例は無い。

可能性のある対象にあるものは、リドカイン、エチドカイン、メピバカイン、プリロカイン及びアルチカインから成る群である、速効性アミノアミド型の局所麻酔剤である。

これら局所麻酔剤の作用遅延は、それらの７．７乃至８．０のｐＫａに基づくものである。生理学的ｐＨにおいて、最短の作用遅延を有する局所麻酔剤は、その脂溶性、非イオン化塩基形態が、神経周膜及び神経単位膜を透過し、そしてその後、分子がナトリウムチャネルを遮断するためにより急速に利用されるようにするために、そのｐＫａが７．４に最も近いものである。速効性アミノアミド型の候補のうち、メピバカインが、そのｐＫａが７．７であるために当該群のうち最も低いｐＫａを有する局所麻酔剤であり；そのため、メピバカインが、理論的には、当該のうち最短の作用遅延を有する。

しかしながら、この型の分子を配合することにより起きるリスクの１つは、沈澱する傾向があることである。実際に、塩基形態は脂溶性であり、そしてそのため、生理学的ｐＨ、即ち７．４に近いｐＨで一般的には配合される水性ゲル内への配合中、麻酔剤は沈澱する傾向が高い。

局所麻酔剤の沈澱は、感知するのがかなり困難である。通常、沈澱の良好な指標としてｐＫａが考慮され：ｐＫａが低いほど、沈澱のリスクが大きくなる（但し、全ての条件は同じである）。このように、メピバカインは、その７．７のｐＫａの観点において、ｐＫａの観点から速効性アミノアミド群の局所麻酔剤の群のうち最悪の候補である。このことは、疑いもなく、メピバカインが従来技術において決して例示されていない理由であることとなっている。実際に、リドカインの代替となる局所麻酔剤を配合する可能性を模索する出願、例えばＱ−ＭＥＤ ＡＢの名称の下での特許文献５においてさえ、メピバカインが言及されてはいるが、より高いｐＫａを有するリドカインの代替の局所麻酔剤：ブピバカイン（ｐＫａ８．１）、テトラカイン（ｐＫａ８．５）のみが例示される。最後に、バイオポリマー社の名称の下での特許文献１０において構想されているプリロカインは、７．９のｐＫａを有している。

実際には、皺の改善を目的とした微細針を用いて注射されるゲル中において、沈澱が生ずるべきでないことは、必須のことである。美容における使用は、乏しい用途及びそれによる充填欠損を回避するために、注射を妨げるものが無いことを要する。さらには、沈澱物は、異物と同様の影響を引き起こし、そのため炎症のリスクを生ずる。さらには、沈澱物の形成は、溶液中の局所麻酔剤の量を減少させ、そして結果的に、その生物学的利用効率及びその効能を低下させる。

疑い無く、上記欠点によって、特に特許文献３及び特許文献５中には、ヒアルロン酸に基づく組成物中に配合され得る局所麻酔剤が挙げられているが、メピバカインを含有したヒアルロン酸に基づくゲルの例は記載されていない。

非特許文献２は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）ゲルからのメピバカイン放出についての研究を記載している。これら組成物は、皮膚への直接の適用及び経皮投与のためのゲル形態で配合される。前記文献中に、メピバカインの濃度が高くなり、且つ温度が高くなると、メピバカインの放出速度が高まることが記載されている。

Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ ｉｎ Ａｇｉｎｇ，２００７，３６９−３７６ Ｃｈｏ他．，Ｐａｋ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，２００１ Ｊａｎ；２４（１）：８７−９３

国際公開第２００５／１１２８８８号 国際公開第２００５／０６７９９４号 国際公開第２０１０／０１５９０１号 国際公開第２０１０／０５２４３０号 国際公開第２０１２／１０４４１９号 国際公開第２０１３／１８６４９３号 仏国特許第２９９５３９号明細書 中国特許第１０２８０５８８２号明細書 韓国特許第２０１４００２５１１７号明細書 欧州特許第２５８１０７９号明細書

メピバカインを含有するヒアルロン酸製剤は、明らかな生理学的ｐＨでのその配合の潜在的な困難性のために、これまで記載されていなかった。

驚くべきことに、出願人は、第１に、ヒアルロン酸に基づくゲル中へのメピバカインの配合が、沈澱も無く、且つメピバカインの好ましくないｐＫａにもかかわらず、生理学的ｐＨに近いｐＨにおいて組成物を得ることを可能とし、そして第２に、これら滅菌された組成物が、同様の群の他の局所麻酔剤を含有する組成物よりも、それらの滅菌中のレオロジー特性の低下がより小さいことを示した。

さらには、充填ゲルの製剤中に慣用的に使用される他の可能な賦形剤又は付加的な化合物にかかわりなく、滅菌中の弾性要素Ｇ’のこの小さな低下が観察された。
また驚くことに、メピバカインの添加によって、ポリオールも麻酔剤も含有していない組成物と比較した場合に、改善されたレオロジー特性を有する、ポリオールの存在下での組成物を得ることが可能となる。

このように本発明は、少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のメピバカインを含有する、生理学的ｐＨに近いｐＨの滅菌された水性組成物であって、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が、０．１以上、即ち［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≧０．１である組成物に関する。

用語“ヒアルロン酸”は、架橋又は非架橋ヒアルロン酸の単独又は混合物としての、置換により化学的に変性されていてもよい、単独の又は混合物としての、その塩形態にあってもよい、単独の又は混合物としての、架橋の又は非架橋のヒアルロン酸を意味する。
用語“メピバカイン”は、メピバカイン又はその塩の単独又は混合物を意味する。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、０．１乃至５０、即ち、０．１≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦５０である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、０．５乃至４０、即ち、０．５≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦４０である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、１乃至３０、即ち、１≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦３０である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２乃至２０、即ち、２≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦２０である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、７／３乃至２６／３、即ち、７／３≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦２６／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２乃至２０／３、即ち、２≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦２０／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２乃至１０／３、即ち、２≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦１０／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２０である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２６／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２０／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、１０／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、７／３である。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］は、２である。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の０．０１ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の０．０５ｍｇ／ｇ乃至４５ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の０．１ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の０．２ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の０．５ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至１５ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至６ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の２ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の６ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の３ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の４ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の５ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の６ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］は、前記組成物の総質量の１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、メピバカインは、メピバカイン又は医薬的に許容され得るその塩から成る群より選択される。

一態様において、メピバカインは、ラセミ体メピバカイン塩酸塩、ラセミ体メピバカイン、（Ｒ）−メピバカイン塩酸塩、（Ｓ）−メピバカイン塩酸塩、（Ｒ）−メピバカイン及び（Ｓ）−メピバカイン又は医薬的に許容し得るそれらの塩から成る群より選択される。

一態様において、メピバカインは、ラセミ体メピバカイン塩酸塩である。

一態様において、メピバカインは、（Ｒ）−メピバカイン塩酸塩である。

一態様において、メピバカインは、（Ｓ）−メピバカイン塩酸塩である。

一態様において、メピバカインは、ラセミ体メピバカインである。

一態様において、メピバカインは、（Ｒ）−メピバカインである。

一態様において、メピバカインは、（Ｓ）−メピバカインである。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］は、前記組成物の総質量の２ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇである。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］は、前記組成物の総質量の４ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇである。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］は、前記組成物の総質量の５ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇである。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］は、前記組成物の総質量の１０ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇである。

一態様において、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］は、前記組成物の総質量の２０ｍｇ／ｇである。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、前記組成物の全質量に対してヒアルロン酸の全含有量が０．２質量％乃至５質量％であることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、前記組成物の全質量に対してヒアルロン酸の全含有量が１質量％以上であることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸又はその塩を、単独で又は混合物として含有する。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸又はその塩を、単独で又は混合物として含有する。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、少なくとも１種の共架橋ヒアルロン酸又はその塩を、単独で又は混合物として含有する。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、少なくとも１種の、置換によって化学的に変性された架橋又は非架橋ヒアルロン酸を又はその塩を、単独で又は混合物として含有する。

一態様において、ヒアルロン酸は、Ｆｅｒｍｅｎｔｅｃｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄの名称の下での国際公開第２０００／０４６２５３号に記載されるように、二重架橋される。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、架橋ヒアルロン酸及び非架橋ヒアルロン酸又はそれらの塩の混合物を含有する。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物を含有する。

一態様において、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物は、本出願人の名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に記載されるもののような、１相混合物である。

一態様において、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物は、Ｃｏｒｎｅａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅの名称の下での国際公開第２００４／０９２２２２号に記載されるような、架橋前の種々の分子量を有する、数種のヒアルロン酸又はその塩を混合することにより得られる混合物である。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、脂溶特性又は保湿特性を付与する基により置換された少なくとも１種のヒアルロン酸又はその塩、例えば、出願人の名における仏国特許第２９８３４８３号に記載のような置換されたヒアルロン酸を含有する。

一態様において、ヒアルロン酸は、ナトリウム塩又はカリウム塩形態にある。

用語Ｍｗ又は“分子量”は、ダルトンで計測した、ポリマーの質量平均分子量を意味する。

一態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．０１ＭＤａ乃至５ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。

一態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．１ＭＤａ乃至３．５ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。

一態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、１ＭＤａ乃至３ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。

一態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、１ＭＤａであることを特徴とする。

一態様において、本発明による組成物は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、３ＭＤａであることを特徴とする。

本発明において、架橋度Ｘは、以下の比に相当するものとして定義される。

一態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．００１乃至０．５の架橋度Ｘを有する。

一態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．０１乃至０．４の架橋度Ｘを有する。

一態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．１乃至０．３の架橋度Ｘを有する。

一態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．０６の架橋度Ｘを有する。

一態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．０７の架橋度Ｘを有する。

一態様において、架橋ヒアルロン酸は、０．１２の架橋度Ｘを有する。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、その他の多糖類をさらに含有する。

一態様において、当該その他の多糖類は、セルロース及びその誘導体及び／又はアルギン酸又はその塩からなる群より選択される。

本水性組成物は滅菌され、即ち、調製された後に滅菌段階を受け、前記滅菌段階は、加熱、高温多湿、ガンマ（γ）線照射又は加速された電子のビーム（電子線）を用いて行われる。

一態様において、滅菌段階は、蒸気オートクレーブにより行われる。

一態様において、蒸気オートクレーブによる滅菌は、１２１℃乃至１３４℃の温度において、温度に適合した時間で、行われる。

例えば、蒸気オートクレーブによる滅菌は、１乃至２０分の間、１２７℃乃至１３０℃の温度で行われる。

一態様において、滅菌段階は、ガンマ（γ）線を用いた照射により行われる。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含有する。

このように本発明は、少なくとも１種のヒアルロン酸、少なくとも１種のメピバカイン及び少なくとも１種の抗酸化剤を含有する滅菌された水性組成物であって、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が、０．１以上、即ち０．１≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］である組成物にも関する。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、少なくとも１種の抗酸化剤が、ポリオール類より選択されることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール類が、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール及びラクチトール、それらの単独又は混合物から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールが、マンニトール、ソルビトール、マルチトール及びグリセロール、それらの単独又は混合物から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールが、マンニトール及びソルビトール、それらの単独又は混合物から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、抗酸化剤がマンニトール及びソルビトールの混合物であることを特徴とする。

一般に、マンニトール、及び同様にソルビトールの単独又は混合物は：
−蒸気滅菌による分解に対して良好な耐性を付与し；
−高い抗酸化力を有し；
−ヒアルロン酸組成物中にたやすく溶解される。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオール含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがマルチトールであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、メピバカインが生体内で自由に放出されることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、組成物が少なくとも１種の付加的な化合物をさらに含有することを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物の含有量が、前記組成物の総質量の０．１乃至１００ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物の含有量が、前記組成物の総質量の１乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物が、これ以降ＤＭＳとして言及される、ジメチルスルホンであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物が、これ以降ＳＯＳとして言及される、ショ糖オクタスルフェートの水溶性塩であることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物がビタミンＣ誘導体であることを特徴とする。

一態様において、ビタミンＣ誘導体は、これ以降ＭＡＰとして言及される、リン酸アスコルビルマグネシウムである。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物がカテコールアミン属に属することを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物がカテコールアミン属に属する、エピネフリンであることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物の含有量が前記組成物の総質量に対して０．０１乃至１０質量％であることを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、付加的な化合物の含有量が前記組成物の総質量に対して０．１乃至５質量％であることを特徴とする。

一態様において、付加的な化合物の総含有量は、前記組成物の総質量の０．０１ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇである。

一態様において、付加的な化合物の総含有量は、前記組成物の総質量の０．１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、付加的な化合物の総含有量は、前記組成物の総質量の０．１ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇである。

一態様において、付加的な化合物はジメチルスルホンであり、且つその含有量は、前記組成物の総質量の１乃至１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、付加的な化合物はショ糖オクタスルフェートの水溶性塩であり、且つその含有量は、前記組成物の総質量の１乃至１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、付加的な化合物はリン酸アスコルビルマグネシウム塩であり、且つその含有量は、前記組成物の総質量の０．３乃至１０ｍｇ／ｇである。

本発明はまた、本発明による滅菌された水性組成物の製造方法にも関する。

一態様において、本発明による方法は、少なくとも、下記段階：
少なくとも１種のヒアルロン酸若しくはその塩又はそれ単独若しくは混合物を、生理学的ｐＨに近いｐＨの緩衝溶液中で水和して、ヒドロゲルを得る段階；
前段階で得られたヒドロゲル中に、水溶液としてメピバカインを配合する段階；
均質化する段階；及び
滅菌する段階
を含むことを特徴とする。

一態様において、ヒアルロン酸は、繊維の形態にある。

一態様において、ヒアルロン酸は、フレークの形態にある。

一態様において、緩衝溶液は、リン酸緩衝水溶液である。

一態様において、メピバカイン溶液のｐＨは、ゲル及び／又はヒドロゲル中へのその導入前に、６．５乃至７の値に調節される。

一態様において、メピバカイン溶液は、出願人の名称の下での仏国特許第１３／５２９７１号に記載される方法に従い、ゲル中に配合される。

一態様において、ゲル及び／又はヒドロゲルのｐＨは、ｐＨが調節されていないメピバカイン溶液を導入する前に、７．７乃至８の値に調節される。

一態様において、メピバカイン溶液は、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第２０１０／０１５９０１号に記載される方法に従い、ゲル中に配合される。

一態様において、本発明による方法は、水和段階が室温において行われることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、均質化する段階が室温において行われることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、均質化した混合物をシリンジ中に充填する少なくとも１つの段階をさらに含むことを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、均質化した混合物を単回投与フラスコに充填する少なくとも１つの段階をさらに含むことを特徴とする。

一態様において、本方法は、少なくとも１つの滅菌段階を含むことを特徴とする。

一態様において、前記滅菌段階は、充填段階後に行われる。

一態様において、前記滅菌段階は、加熱、高温多湿、ガンマ（γ）線照射又は加速された電子のビーム（電子線）を用いて行われる。

一態様において、滅菌段階は、充填後に蒸気オートクレーブにより行われる。

一態様において、滅菌段階は、ガンマ（γ）線を用いた又は加速された電子のビーム（電子線）を用いた照射により、充填後に行われる。

一態様において、本発明による方法は、充填後に、蒸気オートクレーブによる滅菌が、１２１℃乃至１３４℃の温度において、温度に適合した時間で行われることを特徴とする。

例えば、蒸気オートクレーブによる滅菌は、１２７℃乃至１３０℃において、１乃至２０分間の時間、行われる。

一態様において、本発明による方法は、少なくとも１つの架橋段階をさらに含む。

一態様において、本発明による方法は、架橋段階が、水和段階と、メピバカインを配合する段階との間において行われることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、架橋段階が、少なくとも１種の架橋剤を用いて行われることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、架橋剤が２官能性又は多官能性であることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、２官能性又は多官能性架橋剤が、エチレングリコールジグリシジルエーテル、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）、ポリグリセロールポリグリシジルエーテル、ポリエチレングリコールジグリシジルエーテル、ポリプロピレングリコールジグリシジルエーテル、１，２，３，４−ジエポキシブタン又は１，２，７，８−ジエポキシオクタンのようなビス−又はポリエポキシ、ジアルキルスルホン、ジビニルスルホン、ホルムアルデヒド、エピクロロヒドリン又はグルタルアルデヒド、及びカルボジイミド、例えば１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、２官能性架橋剤が、ブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）又は１，２，７，８−ジエポキシオクタンであることを特徴とする。

一態様において、本発明による製造方法は、架橋段階が、当業者に既知の技術に従い行われることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、当業者に既知の技術に従い行われる、少なくとも１つの精製段階及び洗浄段階を、架橋段階後にさらに含むことを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の抗酸化剤を配合する少なくとも１つの段階をさらに含むことを特徴とする。

一態様において、少なくとも１種の抗酸化剤は、ポリオール類より選択される。

一態様において、ポリオール類は、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール及びラクチトール、それらの単独又は混合物から成る群より選択される。

一態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の付加的な化合物を、水和段階で得られたヒドロゲルと混合する少なくとも１つの段階をさらに含むことを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の付加的な化合物の溶液を、水和段階で得られたヒドロゲルと混合する段階が、均質化段階前に行われることを特徴とする。

一態様において、本発明による方法は、少なくとも１種の付加的な化合物の溶液を、水和段階で得られたヒドロゲルと混合する段階が、本製造方法に適合する温度において行われることを特徴とする。一態様において、前記段階は室温において行われる。

本発明はまた、リドカインを含有する組成物のレオロジー特性よりも優れた加熱滅菌後レオロジー特性を有する、滅菌された局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸の水性組成物を得る方法であって、リドカインを、同じｐＨにおいて同量のメピバカインに代替したことを特徴とする、方法にも関する。

用語“等量”は、生理学的ｐＨに近いｐＨにおける、質量若しくはモルにおける等量、又は生物学的利用能の等量を意味する。

前記方法において、得られた組成物は、本発明による組成物として定義される。

本発明はまた、加熱滅菌後のレオロジー特性が、リドカインを含有する同様のヒアルロン酸組成物のレオロジー特性よりも優れた、局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸組成物を得るための、等量でのリドカインの代替としてのメピバカインの使用にも関する。

前記使用において、得られた組成物は、本発明による組成物として定義される。

用語“等量”は、質量若しくはモルにおける等量、又は生物学的利用能の等量を意味する。

用語“ヒアルロン酸”は、架橋又は非架橋ヒアルロン酸の単独又は混合物としての、置換により化学的に変性されていてもよい、単独の又は混合物としての、その塩形態にあってもよい、単独の又は混合物としての、架橋の又は非架橋のヒアルロン酸を意味する。

用語“局所麻酔剤”は、局所麻酔剤又はその塩の単独又は混合物を意味する。

用語“メピバカイン”は、メピバカイン又はその塩の単独又は混合物を意味する。

用語“リドカイン”は、リドカイン又はその塩の単独又は混合物を意味する。

用語“レオロジー特性”は、弾性係数（Ｇ’）及び／又は粘度（η）を意味する。

用語“優れたレオロジー特性”は、弾性係数（Ｇ’）及び／又は粘度値がより高いことを意味する。

用語“代替”は、リドカインの代わりにメピバカインを配合したゲルの形成を意味する。

本発明はまた、加熱滅菌中の注射可能な滅菌水性ヒアルロン酸組成物のレオロジー特性の低下に対する耐性を改善するための、メピバカインの使用にも関する。

本発明はまた、加熱滅菌中の局所麻酔剤を含有する水性ヒアルロン酸組成物のレオロジー特性の低下に対する耐性を改善するための、メピバカインの使用にも関する。

本発明はまた、他の局所麻酔剤を含有する同様のヒアルロン酸組成物よりも少ない加熱滅菌中のレオロジー特性の低下度を有する、水性ヒアルロン酸組成物におけるメピバカインの使用にも関する。

本発明はまた、加熱滅菌中の注射可能な水性ヒアルロン酸組成物のレオロジー特性の低下に対する耐性を改善するための方法であって、前記組成物がメピバカインを含有することを特徴とする、方法にも関する。

本発明はまた、加熱滅菌中の局所麻酔剤を含有する注射可能な水性ヒアルロン酸組成物のレオロジー特性の低下に対する耐性を改善するための方法であって、前記組成物がメピバカインを含有することを特徴とする、方法にも関する。

本発明はまた、リドカインを等量のメピバカインで代替することによる、局所麻酔剤を含有する注射可能な水性ヒアルロン酸組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性低下への耐性を改善するための方法にも関する。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが等量で使用されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌が蒸気オートクレーブにより行われることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、他の局所麻酔剤が、リドカイン及びプリロカインから成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、他の局所麻酔剤がリドカインであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、組成物が１種以上のポリオール類をさらに含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、１種以上のポリオール類が、グリセロール、ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、マンニトール、エリスリトール、マルチトール及びラクチトール、それらの単独又は混合物から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、１種以上のポリオール類が、マンニトール、ソルビトール、マルチトール及びグリセロール、それらの単独又は混合物から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、１種以上のポリオール類が、マンニトール及びソルビトール、それらの単独又は混合物から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のポリオールがマンニトールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のポリオールがソルビトールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のポリオールがマルチトールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のポリオールがグリセロールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオール（類）が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇの含有量を有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオール（類）が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇの含有量を有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオール（類）が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇの含有量を有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオール（類）が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇの含有量を有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオール（類）が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇの含有量を有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオール（類）が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇの含有量を有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマンニトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがソルビトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがマルチトールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１５乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の１０乃至２５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２０乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の２５乃至３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ポリオールがグリセロールであって、且つ、その含有量が、前記組成物の総質量の３５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌段階が、１２１℃乃至１３４℃の温度において、温度に適合した時間で、蒸気オートクレーブにより行われることを特徴とする。

例えば、蒸気オートクレーブによる滅菌は、１２７℃乃至１３０℃の温度において、１乃至２０分間の時間で、行われる。

一態様において、本使用又は本方法は、組成物が抗酸化剤をさらに含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が０．１以上、即ち［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≧０．１であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が０．１乃至５０、即ち０．１≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦５０であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が０．５乃至４０、即ち０．５≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦４０であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が１乃至３０、即ち１≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦３０であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２乃至２０、即ち２≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦２０であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が７／３乃至２６／３、即ち７／３≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦２６／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２乃至２０／３、即ち２≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦２０／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２乃至１０／３、即ち２≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦１０／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２０であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２６／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２０／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が１０／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が７／３であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が２であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．０１ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．０１ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．０５ｍｇ／ｇ乃至４５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．１ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．２ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．５ｍｇ／ｇ乃至２０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至１５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至６ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の２ｍｇ／ｇ乃至５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の６ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の１ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の３ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の４ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の５ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の６ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが、メピバカイン又は医薬的に許容され得るその塩から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが、ラセミ体メピバカイン塩酸塩、ラセミ体メピバカイン、（Ｒ）−メピバカイン塩酸塩、（Ｓ）−メピバカイン塩酸塩、（Ｒ）−メピバカイン及び（Ｓ）−メピバカイン又は医薬的に許容し得るそれらの塩から成る群より選択されることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインがラセミ体メピバカイン塩酸塩であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが（Ｒ）−メピバカイン塩酸塩であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが（Ｓ）−メピバカイン塩酸塩であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインがラセミ体メピバカインであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが（Ｒ）−メピバカインであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、メピバカインが（Ｓ）−メピバカインであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の総質量の２ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の総質量の４ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の総質量の５ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の総質量の１０ｍｇ／ｇ乃至３０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の総質量の２０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の総含有量が、前記組成物の総質量に対して０．２質量％乃至５質量％であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸の総含有量が、前記組成物の総質量に対して１質量％以上であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸又はその塩を、単独又は混合物として含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸又はその塩を、単独又は混合物として含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、少なくとも１種の共架橋ヒアルロン酸又はその塩を、単独又は混合物として含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、少なくとも１種の、置換及び架橋により化学的に変性されたヒアルロン酸又はその塩を、単独又は混合物として含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸が、Ｆｅｒｍｅｎｔｅｃｈ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄの名称の下での国際公開第２０００／０４６２５３号に記載されるように、二重架橋されていることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物を含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物が、本出願人の名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に記載されるもののような、１相混合物であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸又はその塩の混合物が、Ｃｏｒｎｅａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅの名称の下での国際公開第２００４／０９２２２２号に記載されるような、その架橋前に種々の分子量を有する、数種のヒアルロン酸又はその塩を混合することにより得られる混合物であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、脂溶性又は保湿特性を付与する基により置換された少なくとも１種のヒアルロン酸又はその塩、例えば、出願人の名における仏国特許第２９８３４８３号に記載されるような置換されたヒアルロン酸を含有する。

一態様において、本使用又は本方法は、ヒアルロン酸が、ナトリウム塩又はカリウム塩形態にある。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．０１ＭＤａ乃至５ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、０．１ＭＤａ乃至３．５ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、１ＭＤａ乃至３ＭＤａの範囲にあることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、１ＭＤａであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、少なくとも１種のヒアルロン酸の分子量Ｍｗが、３ＭＤａであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸が、０．００１乃至０．５の架橋度Ｘを有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸が、０．０１乃至０．４の架橋度Ｘを有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸が、０．１乃至０．３の架橋度Ｘを有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸が、０．０８の架橋度Ｘを有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸が、０．０６の架橋度Ｘを有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、架橋ヒアルロン酸が、０．１２の架橋度Ｘを有することを特徴とする。

一態様において、本発明による滅菌された水性組成物は、他の多糖類をさらに含有する。

一態様において、当該他の多糖類は、セルロース及びその誘導体及び／又はアルギン酸又はその塩から成る群より選択される。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が他の多糖類をさらに含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、本発明による滅菌された水性組成物が、セルロース及びその誘導体及び／又はアルギン酸又はその塩から成る群より選択される他の多糖類をさらに含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、滅菌された水性組成物が、少なくとも１種の付加的な化合物をさらに含有することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、組成物中の付加的な化合物の含有量が、前記組成物の総質量の０．１乃至１００ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、組成物中の付加的な化合物の含有量が、前記組成物の総質量の１乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物が、これ以降ＤＭＳとして言及される、ジメチルスルホンであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物が、これ以降ＳＯＳとして言及される、ショ糖オクタスルフェートの水溶性塩であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物がビタミンＣ誘導体であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、ビタミンＣ誘導体が、これ以降ＭＡＰとして言及される、リン酸アスコルビルマグネシウムであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物がカテコールアミン属に属することを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物がカテコールアミン属に属する、エピネフリンであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物の含有量が前記組成物の総質量に対して０．０１質量％乃至１０質量％であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物の含有量が前記組成物の総質量に対して０．１質量％乃至５質量％であることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物の総含有量が、前記組成物の総質量の０．０１ｍｇ／ｇ乃至４０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物の総含有量が、前記組成物の総質量の０．１ｍｇ／ｇ乃至１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物の総含有量が、前記組成物の総質量の０．１ｍｇ／ｇ乃至１ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物がジメチルスルホンであり、且つその含有量が、前記組成物の総質量の１乃至１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物がショ糖オクタスルフェートの水溶性塩であり、且つその含有量が、前記組成物の総質量の１乃至１０ｍｇ／ｇである。

一態様において、本使用又は本方法は、付加的な化合物がリン酸アスコルビルマグネシウム塩であり、且つその含有量が、前記組成物の総質量の０．３乃至１０ｍｇ／ｇであることを特徴とする。

本発明はまた、皺の充填用の、皮膚欠陥を正常にするための、又はボリューム（頬骨、顎、口唇）を出すための、組成物を処方するための滅菌された水性組成物の使用にも関する。

本発明はまた、皺を充填するための、及び／又は皮膚欠陥を正常にするための、本発明による滅菌された水性組成物にも関する。

本発明はまた、欠乏した関節液の代替又は補充として関節内に注射され得る組成物を処方するための、滅菌された水性組成物の使用にも関する。

本発明はまた、欠乏した関節液の代替又は補充としての使用のための、本発明による滅菌された水性組成物にも関する。

本発明はまた、皺を充填するための組成物を処方するための、本発明による滅菌された水性組成物の使用にも関する。

本発明はまた、粘弾性補給のための組成物を処方するための本発明による滅菌された水性組成物の使用にも関する。

本発明はまた、薬剤としての使用のための、本発明による滅菌された水性組成物にも関する。

対象とする用途は、より詳細に、下記の病状又は治療において用いられ又は潜在的に有用な、注射可能な粘弾性の製剤及び多糖類の分野において一般的に認められる用途：
−顔面への美容用注射：皺、皮膚欠損を充填するためのもの、ボリュームを出すためのもの（頬骨、顎、口唇）；
−身体へのボリューム付与用注射：胸部及び臀部の増大、Ｇスポット増大、膣形美容整形、膣陰唇の復元、陰茎増大；
−変形性関節症の治療、欠乏した関節液の代替又は補充としての関節内への注射；
−括約筋機能不全に起因する尿失禁の治療のための尿道注射；
−特に、腹膜癒着を予防するための術後注射；
−レーザーを用いた強膜切断による老眼を矯正するための手術後の注射；
−硝子体腔への注射；
−白内障手術中の注射；
−生殖器部分への注射
である。

さらに特に、その粘弾性特性及び残留特性によって、美容整形手術において、本発明の方法により得られた滅菌された水性組成物は：
−微細な小皺又は程々に又は深い皺への充填のために用いられ得、そして、微細な直径のニードル（例えば、２７ゲージ）を用いて注射され得るか；
−より太い直径のニードル、例えば２２乃至２６ゲージのもの、及びより長いニードル（例えば３０乃至４０ｍｍ）を用いた注射によるボリューム付与剤として使用され得；この場合、その粘性特性によって注射部位に維持されることを確実にし得る。

本発明による滅菌された水性組成物はまた、関節手術において、及び口腔外科、例えば、歯周ポケットの充填において、重要な用途をも示す。

これらの使用例は、決して限定されるものではなく、そして、本発明による滅菌された組成物は、
−容量を充填すること；
−ある組織内に空間を生じさせ、それによりその最適な機能を促進すること；
−欠乏した生理液を交換すること
にさらに広範に解されるものである。

本発明はまた、シリンジ内に充填され、そして充填後に滅菌される、本発明による滅菌された水性組成物を含むキットにも関する。

本発明はまた、単回投与用のバイアルに充填され、そして充填後に滅菌される、本発明による滅菌された水性組成物を含むキットを提供する。

図１は、時間（ｈ）での透析時間の関数として、局所麻酔剤（リドカイン及び／又はメピバカイン）の質量濃度を示す図である。

実施例
ａ）ゲルの製造
−非架橋ヒアルロン酸ゲル
注射用等級のヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）繊維を容器に計量した。リン酸緩衝剤水溶液を添加し、そしてスパチュラを用いて、室温において、そして９００ｍｍＨｇの大気圧下で、およそ１時間、全体を均質化した。

−架橋ヒアルロン酸ゲル
ヒアルロン酸ナトリウム（ＮａＨＡ）繊維及びブタンジオールジグリシジルエーテル（ＢＤＤＥ）を用い、出願人の名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に記載される手順に従い、架橋ヒアルロン酸を含有するゲルを得た。

−架橋及び相互浸入（ｉｎｔｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｎｇ）ヒアルロン酸ゲル
出願人の名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に記載される手順に従い、架橋及び相互浸入されたヒアルロン酸含有ゲルを得た。

−共架橋ヒアルロン酸ゲル
Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に記載される手順に従い、共架橋ヒアルロン酸を含有するゲルを得た。

−局所麻酔剤
局所麻酔剤は、架橋又は非架橋ヒアルロン酸ゲル中に配合する前に、生理学的ｐＨに近いｐＨにおいて、安定化リン酸緩衝溶液中に溶解した。

−抗酸化剤及び付加的な化合物
抗酸化剤又は付加的な化合物は、架橋又は非架橋ヒアルロン酸ゲル中に配合する前に、リン酸緩衝溶液中に溶解した。

−滅菌
こうして得られた組成物を、蒸気オートクレーブにより滅菌した（Ｔ＝１２１℃、１０分間）により滅菌したシリンジ中に充填した。

ｂ）レオロジー特性の測定
蒸気オートクレーブによる滅菌の前後の、架橋又は非架橋ヒアルロン酸を含有する組成物の弾性要素Ｇ’を、２５℃における振動において、ＴＡインストルメント ＡＲ ２０００ Ｅｘ レオメーターを用いて測定し、１Ｈｚの振動数で当該弾性要素Ｇ’の数値を記録した。

２５℃での付加応力において、ＴＡインストルメント ＡＲ ２０００ Ｅｘ レオメーターを用いて、組成物の粘度ηを測定した。粘度値を０．０２ｓ^−１の負荷において記録した。

以降の実施例において、使用される略語は下記のとおりである：ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＰＲＩＬＯ：プリロカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度を用いる。

実施例１：
実施例１は、種々の濃度で有しそして種々の架橋度を有する、種々の分子量の非架橋又は架橋ヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示す。

実施例１−ａ：
実施例１−ａは、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７乃至２の範囲であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。
滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失Ｙ又はＹ’は、下記：
％損失＝滅菌前のＧ’−滅菌後のＧ’／滅菌前のＧ’
として算出した。

等濃度において、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、比率にかかわりなく、リドカイン又はプリロカインよりもメピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例１−ｂ：
実施例１−ｂは、Ｘ＝０．０７の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度で１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７乃至３．３３の範囲であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

下記表２は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＰＲＩＬＯ：プリロカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

より低い質量平均分子量及びより低い架橋度を有するヒアルロン酸の存在中ではあるが、実施例１−ａのとおり、得られた結果は比率に関わりないことが確認された。

リドカイン又はメピバカインの存在下で最良の結果が得られたため、メピバカイン又はリドカインの存在のみで得られた結果を比較することによって、実験を継続した。

実施例１−ｃ：
実施例１−ｃは、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表３は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

同様の濃度だがより低い架橋度を有する同様の質量平均分子量を有するヒアルロン酸によって、実施例１−ａで得られた結果を確認した。同様の濃度で且つ同等の架橋度を有するより高い質量平均分子量を有するヒアルロン酸によって、実施例１−ｂで得られた結果も確認した。

実施例１−ｄ
実施例１−ｄは、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有する非架橋ヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、２０乃至２の範囲であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表４は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；％η：対照組成物と比較した粘度ηの％改善度。

粘度ηの％改善度を、

ηの％改善度＝１００＊（Ｚ−Ｚ’）／Ｚ
（式中、Ｚ＝対照組成物の滅菌に対する粘度ηの％損失を表し、及び
Ｚ’は、試験組成物の滅菌に対する粘度ηの％損失を表す）

のとおりに定義した。

同様の濃度だが非架橋である同様の質量平均分子量を有するヒアルロン酸によって、比にかかわりなく、実施例１−ａ及び１−ｃで得られた結果を確認した。

２０ｍｇ／ｇの濃度でヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、比率、質量平均分子量及び架橋度にかかわりなく、等濃度のリドカイン又はプリロカインよりも、メピバカインの存在においてより低下が少なかった。

実施例２：
実施例２は、種々の濃度及び種々の架橋度を有する、種々の分子量を有する非架橋又は架橋ヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、抗酸化剤の存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示している。

実施例２−ａ
実施例２−ａは、２０ｍｇ／ｇの濃度でＸ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、マンニトールの存在中の種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、２０乃至２であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表５は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＰＲＩＬＯ：プリロカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

マンニトールの存在中の等濃度において、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度で３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、比にかかわらず、メピバカインの存在中において、低下が少なく、そしてリドカイン又はプリロカインの存在中においてより大きかった。

実施例２−ｂ
実施例２−ｂは、Ｘ＝０．０７の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、抗酸化剤の存在中の種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７乃至３．３３の範囲であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表６は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＰＲＩＬＯ：プリロカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

より低い質量平均分子量及びより低い架橋度を有するヒアルロン酸の存在中ではあるが、実施例２−ａのように、比率にかかわらず、得られた結果を確認した。

リドカイン又はメピバカインの存在中において最良の結果が得られたため、メピバカイン又はリドカインの存在中で得られた結果のみを比較することにより、その後の実験を行った。

実施例２−ｃ：
実施例２−ｃは、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、抗酸化剤の存在中の種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、３．３３であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表７は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

同様の濃度だがより低い架橋度を有する、同様の質量平均分子量を有するヒアルロン酸によって、実施例２−ａで得られた結果を確認した。同様の濃度で且つ同程度の架橋度を有し、同様の質量平均分子量を有するヒアルロン酸によって、実施例２−ｂで得られた結果をもまた確認した。

実施例２−ｄ
実施例２−ｄは、２０ｍｇ／ｇの濃度で３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有する非架橋ヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、マンニトールの存在中の種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、２０乃至２の範囲であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表８は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；η％：対照組成物と比較した弾性要素ηの％改善度。

弾性要素ηの％改善度を、

ηの％改善度＝１００＊（Ｚ−Ｚ’）／Ｚ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素ηの％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素ηの％損失を表す）

のとおりに定義した。

同様の濃度だが非架橋の同様の質量平均分子量を有するヒアルロン酸、比率にかかわらず実施例２−ａ及び２−ｃで得られた結果を確認した。

同じ濃度において、マンニトールを含有し、２０ｍｇ／ｇの濃度のヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、比率、質量平均分子量及び架橋度にかかわりなく、リドカインよりもメピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例３：
実施例３は、異なる架橋度を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、これ以降ＭＡＰとして言及する、リン酸アスコルビルマグネシウムの存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示す。

実施例３−ａ：
実施例３−ａは、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、ＭＡＰの存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示している。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表９は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＡＣ：付加的な化合物；ＭＡＰ：リン酸アスコルビルマグネシウム；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

ＭＡＰの存在下において、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、等濃度において６．６７の［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］比において、リドカインにおけるよりも、メピバカインの存在下において、より低下が少なかった。

実施例３−ｂ：
実施例３−ｂは、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、ＭＡＰの存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示す。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表１０は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤；ＡＣ：付加的な化合物；ＭＡＰ：リン酸アスコルビルマグネシウム；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

同じ濃度で且つ同様の［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］比を有するが、より低い架橋度を有する同様の質量平均分子量のヒアルロン酸によって、実施例３−ａで得られた結果を確認した。

ＭＡＰの存在中において、２０ｍｇ／ｇの濃度におけるヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、架橋度にかかわりなく、当量の濃度において、リドカインンにおけるよりも、メピバカインの存在下において、より低下が少なかった。

実施例４：
実施例４は、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルのレオロジー特性の、加熱滅菌中の低下に対する、マンニトール及びＳＯＳの存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示す。

［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］比は、６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表１１は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＳＯＳ：ショ糖オクタスルフェート；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

同等の濃度において、マンニトール及びＳＯＳの存在下において、２０ｍｇ／ｇの濃度でヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、６．６７の比において、リドカインにおけるよりも、メピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例５：
実施例５は、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルのレオロジー特性の、加熱滅菌中の低下に対する、マンニトール及びＭＡＰの存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示す。

実施例５−ａ：
実施例５−ａは、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルのレオロジー特性の、加熱滅菌中の低下に対する、マンニトール及びＭＡＰの存在下での種々の局所麻酔剤の影響を示す。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表１２は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＭＡＰ：リン酸アスコルビルマグネシウム；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

マンニトール及び０．３ｍｇ／ｇの濃度のＭＡＰの存在中における、２０ｍｇ／ｇの濃度でヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、６．６７の比において、リドカインにおけるよりも、メピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例５−ｂ：
実施例５−ｂは、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲルのレオロジー特性の、加熱滅菌中の低下に対する、マンニトール及び０．７ｍｇ／ｇの濃度でのＭＡＰの存在中の種々の局所麻酔剤の影響を示す。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表１３は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＭＡＮ：マンニトール；ＡＣ：付加的な化合物；ＭＡＰ：リン酸アスコルビルマグネシウム；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

実施例５−ａで得られた結果を、より高濃度のＭＡＰとともに確認した。

実施例６：
実施例６によって、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸ゲル中に各々導入した、メピバカイン放出の動態を、リドカイン放出の動態と比較することが可能となった。メピバカイン又はリドカインの最初の濃度は、３ｍｇ／ｇであった。

２種の局所麻酔剤の放出動態を実験するためのプロトコルは、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での特許文献３の実施例５において使用されているのと同様である。しかしながら、放出動態は、生理学的食塩水中で、３７℃において実験した。紫外・可視分光法によるモニタリングを行い、ゲル中に存在する局所麻酔剤をアッセイした。

下記表１３において、種々の透析時間後に測定した、ヒアルロン酸ゲル中のリドカイン又はメピバカインの質量％を特定した。

上記得られた結果を、透析時間の関数として、リドカイン及びメピバカインの濃度を示すグラフである、図１によって示した。
時間（ｈ）での透析時間の関数として、局所麻酔剤（リドカイン及び／又はメピバカイン）の質量濃度を示す図１は、リドカイン及びメピバカイン放出動態が同等であることを示している。

従って、局所麻酔剤の生物学的に利用可能な量は、リドカインが配合されているか又はメピバカインが配合されているのと同等であった。

実施例７：
実施例７は、Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、相互浸入されたヒアルロン酸のゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示す。

実施例７−ａ：
実施例７−ａは、Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、相互浸入されたヒアルロン酸のゲルであって（マンニトール含まず）、２０ｍｇ／ｇの最終濃度において、第１のゲルが、Ｘ＝０．０３の架橋度を有する、１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するＮａＨＡによって架橋されており、そして第２のゲルが、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するＮａＨＡによって架橋されているゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示す。２つのゲルの混合比は、５０／５０である。［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］は６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表１５は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

等濃度において、Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、架橋及び相互浸入されたヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、リドカインよりもメピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例７−ｂ：
実施例７−ｂは、Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、マンニトールを含有する、相互浸入されたヒアルロン酸含有ゲルであって、２０ｍｇ／ｇの最終濃度において、第１のゲルが、Ｘ＝０．０３の架橋度を有する、１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するＮａＨＡによって架橋されており、そして第２のゲルが、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するＮａＨＡによって架橋されているゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤の影響を示す。２つのゲルの混合比は、５０／５０である。［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］は６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

以下表１６は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

等濃度において、Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、架橋及び相互浸入されたヒアルロン酸及びマンニトールを含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、リドカインよりもメピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例８：
実施例８は、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製された、共架橋されたヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤（マンニトールを伴い又は伴わず）の影響を示す。

実施例８−ａ：
実施例８は、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製した、２０ｍｇ／ｇの最終濃度の共架橋されたヒアルロン酸ゲル［架橋（１％ＮａＯＨ，Ｘ＝０．０９の架橋度，５０℃において２時間３０分）の間中、２分子のＮａＨＡ（第１のＮａＨＡが１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有し、そして第２のＮａＨＡが３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有する）を５０／５０の割合で混合した］の、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤（マンニトールを伴い又は伴わず）の影響を示す。［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］は６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表１７は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

等濃度において、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製した、共架橋されたヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、リドカインよりもメピバカインの存在下において、より低下が少なかった。

実施例８−ｂ：
実施例８−ｂは、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製した、２０ｍｇ／ｇの最終濃度の共架橋されたヒアルロン酸ゲル［架橋（１％ＮａＯＨ，Ｘ＝０．０９の架橋度，５０℃において２時間３０分）の間中、２分子のＮａＨＡ（第１のＮａＨＡが１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有し、そして第２のＮａＨＡが３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有する）を５０／５０の割合で混合した］の、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤（マンニトールを伴う）の影響を示す。［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］又は［ＨＡ］／［ＬＡ］は６．６７であった。

全ての測定について、局所麻酔剤水溶液を等量のリン酸緩衝水溶液に代替して、対照組成物を処方した（付加的な化合物はそのままにした）。

表１８は、試験した種々の組成物及び得られた結果を並べている。使用した略語は下記のとおりである。ＬＡ：局所麻酔剤；Ａｏｘ：抗酸化剤：ＡＣ：付加的な化合物；ＬＩＤＯ：リドカイン；ＭＥＰＩ：メピバカイン；ＨＡ：ヒアルロン酸；Ｇ’％：対照組成物と比較した弾性要素Ｇ’の％改善度。

弾性要素Ｇ’の％改善度を、

Ｇ’の％改善度＝１００＊（Ｙ−Ｙ’）／Ｙ
（式中、Ｙ＝対照組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表し、及び
Ｙ’は、試験組成物の滅菌に対する弾性要素Ｇ’の％損失を表す）

のとおりに定義した。

等濃度において、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製した、共架橋されたヒアルロン酸及びマンニトールを含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、リドカインよりもメピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例９：
実施例９は、種々のポリオールを含有する種々のヒアルロン酸ゲルの、加熱滅菌中のレオロジー特性の低下に対する、種々の局所麻酔剤添加の影響を示す。

実施例９−ａ：
実施例９−ａは、２０ｍｇ／ｇの濃度で、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸に関する試験の編集から成る。

％Ｇ’の算出全ては、ポリオールも局所麻酔剤も付加的な化合物も含有しない組成物を対照として行った。

Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、対照組成物と比較して、メピバカインの存在下においてより低下が少なかった。

実施例９−ｂ：
実施例９−ｂは、２０ｍｇ／ｇの濃度において、Ｘ＝０．０６の架橋度を有する３．２×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸に関する試験の編集から成る。

％Ｇ’の算出全ては、ポリオールも局所麻酔剤も付加的な化合物も含有しない組成物を対照として行った。

Ｘ＝０．０６の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３．２×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、組成物中へ配合されたポリオールにかかわりなく、対照組成物と比較して、メピバカインの存在中においてより低下が少なかった。

最良の結果を有する組成物は、マルチトール及びメピバカインを含有する組成物であった。

実施例９−ｃ：
実施例９−ｃは、２０ｍｇ／ｇの濃度において、Ｘ＝０．０７の架橋度を有する１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸に関する試験の編集から成る。

％Ｇ’の算出全ては、ポリオールも局所麻酔剤も付加的な化合物も含有しない組成物を対照として行った。

Ｘ＝０．０７の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における１×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、対照組成物と比較して、メピバカインの存在中において、より低下が少なかった。

実施例９−ｄ：
実施例９−ｄは、２０ｍｇ／ｇの濃度における、Ｘ＝０．１２の架橋度を有する３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸に関する試験の編集から成る。

％Ｇ’の算出全ては、ポリオールも局所麻酔剤も付加的な化合物も含有しない組成物を対照として行った。

Ｘ＝０．１２の架橋度を有する、２０ｍｇ／ｇの濃度における３×１０^６Ｄａの質量平均分子量を有するヒアルロン酸を含有する組成物の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、対照組成物と比較して、メピバカインの存在下において、より低下が少なかった。

実施例９−ｃ：
Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、相互浸入したヒアルロン酸に関する、上記の試験の編集から成る。

％Ｇ’の算出全ては、ポリオールも局所麻酔剤も付加的な化合物も含有しない組成物を対照として行った。

Ｖｉｖａｃｙの名称の下での国際公開第２００９／０７１６９７号に従い調製した、相互浸入したヒアルロン酸の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、対照組成物と比較して、メピバカインの存在下において、より低下が少なかった。

実施例９−ｆ：
実施例９−ｆは、Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製した、共架橋ヒアルロン酸に関する上記試験の編集から成る。

％Ｇ’の算出全ては、ポリオールも局所麻酔剤も付加的な化合物も含有しない組成物を対照として行った。

Ａｌｌｅｒｇａｎの名称の下での国際公開第８６／０００７９号に従い調製した、共架橋ヒアルロン酸の、加熱滅菌中のレオロジー特性は、対照組成物と比較して、メピバカインの存在下において、より低下が少なかった。

実施例１０：
実施例１０は、加熱滅菌中の、ヒアルロン酸ゲルのレオロジー特性の低下に対する、付加的な種々の麻酔剤の影響が、比率の範囲［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≧０．１において、且つ少なくとも０．４乃至２５００において実証されていることを示している。

Claims (20)

1. 少なくとも１種のヒアルロン酸及び少なくとも１種のメピバカイン（ｍｅｐｉｖａｃａｉｎｅ）を含有する滅菌された水性組成物であって、
   ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］とメピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が、０．１以上、即ち［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≧０．１であることを特徴とする、滅菌された水性組成物。
2. 前記ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］と前記メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］との比：［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］が、０．１乃至５０、即ち０．１≦［ＨＡ］／［ＭＥＰＩ］≦５０であることを特徴とする、請求項１に記載の滅菌された水性組成物。
3. 前記メピバカインの濃度［ＭＥＰＩ］が、前記組成物の総質量の０．０１ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の滅菌された水性組成物。
4. メピバカインは、ラセミ体メピバカイン塩酸塩、（Ｒ）−メピバカイン塩酸塩、（Ｓ）−メピバカイン塩酸塩、ラセミ体メピバカイン、（Ｒ）−メピバカイン及び（Ｓ）−メピバカイン又は医薬的に許容し得るそれらの塩から成る群より選択されることを特徴とする、請求項１乃至３のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
5. 前記ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の総質量の２ｍｇ／ｇ乃至５０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１乃至４のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
6. 前記ヒアルロン酸の濃度［ＨＡ］が、前記組成物の全量の２０ｍｇ／ｇであることを特徴とする、請求項１乃至５のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
7. 少なくとも１種の非架橋ヒアルロン酸若しくはその塩又はそれ単独若しくは混合物として含有することを特徴とする、請求項１乃至６のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
8. 少なくとも１種の架橋ヒアルロン酸若しくはその塩又はそれ単独若しくは混合物として含有することを特徴とする、請求項１乃至６のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
9. 少なくとも１種の抗酸化剤をさらに含有することを特徴とする、請求項１乃至８のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
10. 少なくとも１種の付加的な化合物をさらに含有することを特徴とする、請求項１乃至９のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
11. 少なくとも、下記段階：
    少なくとも１種のヒアルロン酸若しくはその塩又はそれ単独若しくは混合物の繊維を、生理学的ｐＨに近いｐＨの緩衝溶液中で水和して、ヒドロゲルを得る段階；
    前段階で得られたヒドロゲル中に、水溶液としてメピバカインを配合する段階；
    均質化する段階；及び
    滅菌する段階
    を含むことを特徴とする、請求項１乃至１０のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物の製造方法。
12. 少なくとも１つの架橋段階をさらに含む、請求項１１に記載の製造方法。
13. リドカインを含有する組成物のレオロジー特性よりも優れた加熱滅菌後のレオロジー特性を有する、滅菌された局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸の水性組成物を得る方法であって、リドカインを、同じｐＨにおいて同量のメピバカインに代替したことを特徴とする、方法。
14. 加熱滅菌後レオロジー特性が、リドカインを含有する同様のヒアルロン酸組成物のレオロジー特性よりも優れた、局所麻酔剤を含有するヒアルロン酸組成物を得るための、等量でのリドカインの代替としてのメピバカインの使用。
15. 皺の充填用の組成物を処方するための、皮膚欠陥を正常にするための、又はボリューム（頬骨、顎、口唇）を出すための、請求項１乃至１０のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物の使用。
16. 欠乏した関節液の代替又は補充として関節内に注射し得る組成物を処方するための、請求項１乃至１０のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物の使用。
17. シリンジ内に充填され、及び充填後に滅菌された、請求項１乃至１０のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物を含むキット。
18. 欠乏した関節液の代替又は補充としての使用のための、請求項１乃至１０のうちいずれか１項に記載の滅菌された水性組成物。
19. 加熱滅菌中の、注射可能な水性ヒアルロン酸組成物のレオロジー特性の低下に対する耐性を改善する方法であって、前記組成物はメピバカインを含有することを特徴とする、方法。
20. 加熱滅菌中の、注射可能な滅菌水性ヒアルロン酸組成物のレオロジー特性の低下に対する耐性を改善するための、メピバカインの使用。

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