JP2017132747A - ＡＧＥｓ産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】コラーゲン、エラスチン等の生体内での糖化反応の結果、産生・蓄積するＡＧＥｓが引き起こす弊害のうち、特に血管認知症予防のケアに係るＡＧＥｓ産生抑制剤とその用途を提供することにある。【解決手段】本発明では、特定のＡＧＥｓ産生抑制剤を有効成分とし、外用または経口の形態で適用することによって、さらにはコラーゲンおよび／又はコラーゲンペプチドを主成分とし、これにエラスチン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１種で構成される組成物において、特定のＡＧＥｓ産生抑制剤を添加することによって設計された最適な製剤を適用することで、血管認知症予防の効果が図られる。【選択図】なし

Description

本発明は、生体内タンパク質の糖化反応に着目したＡＧＥｓ産生抑制剤に関するものである。
さらに詳細には、単なる老化防止としての用途にとどまらず、改善が難しい認知症の予防に係る発明であり、その抗糖化剤としての適用形態も飲食形態を含めた全身的なケアのみならず、局所的なものとその方法を構成するものである。

「いつまでも若々しく過ごし続けたい」という私たち人類にとって永久の願いがある中、いわゆるアンチエイジングという「抗加齢医学」なるものが生まれ、老化プロセスとその原因克服のための医学体系が発展してきた。

最近では、老化のリスク因子として、糖化反応が注目されている。糖化反応は糖とタンパク質（アミノ酸類）が非酵素的に化学反応することを意味しており、当該化学反応により生成する物質の総称は、一般に、ＡＧＥｓ（アドバンスド・グリケーション・エンドプロダクツ）と呼ばれている。

健常人であっても、タンパク質のグリケーションは生じる。当該グリケーションは、紫外線や加齢により加速進行し、最終糖化反応生成物（以下、単に「ＡＧＥｓ」と呼ぶ）が産生し、蓄積する。昨今のライフスタイルや食生活の変化にともなう疾患も見逃せないリスク因子である。例えば、糖尿病を患った人は特にリスク高となり、ＡＧＥｓが蓄積しやすく、これが原因となってさまざまな老化現象が加速される。

ＡＧＥｓはタンパク質の硬化変性を伴うことから、その進行が生体組織の機能低下をもたらし、健康への種々の影響が懸念される。
しかも、タンパク質は脳、臓器、皮膚、頭皮、頭髪、爪、血中等の体内組織に存在することから、当然、ＡＧＥｓの産生・蓄積の影響は全身に及ぶものである。

タンパク質の１種であるコラーゲンは、体重の約３割を占め、その４割が皮膚（目瞼皮膚を含む）、１乃至２割が骨や軟骨に存在する。その他、コラーゲンは血管、頭皮、臓器にも存在し、これら各部位で糖化反応は起こっている。

コラーゲンと同じく生体内で重要なタンパク質の１種であるエラスチンは、網目状に構成されたコラーゲンをつなぎ止めている弾力性をもたらす線維成分で、皮膚に弾力性を与える役割を担っている。

したがって、コラーゲンもエラスチンもＡＧＥｓ産生の影響を直接的に受ける。このＡＧＥｓ産生による影響を、特に皮膚、血管および頭皮において具体的にみると次のとおりである。

すなわち皮膚（目瞼皮膚を含む、以下、同義で用いることがある）では、コラーゲンタンパクやエラスチンファイバーなどのタンパク質の糖化がおこり、肌のハリを保持するコラーゲン線維の構造を破壊する生体反応が惹起される。コラーゲン合成を妨げる酵素（コラゲナーゼ）も活性化する。これにより、肌は正常の弾力性を失い、ハリやツヤのない状態に変色し、老廃物が皮膚の細胞に蓄積する。その結果、いわゆる黄ぐすみや黒ずみの原因を招き、肌の透明感が喪失する。
また、ダイエット中に肌荒れが起こるのは栄養バランスの欠如が影響していることが多いが、無理なダイエットを続けると、バリア機能を備えている角質層がダメージを受け保湿性が無くなるばかりか、糖化の影響で弾力性の低下が加速する。
瞼部位ではいわゆる目の隈が目立ち、睫毛（まつげ）は弾力性とハリ・ツヤが消失する。

血液中のＡＧＥｓは、血管の細胞に親和・接着性が高く、血管壁に蓄積しやすい。ＡＧＥｓが血管壁に接着すると活性酸素が発生し、ＮＯ（一酸化窒素）を酸化する結果、血流が悪化する。疾患、例えば、ＥＤとの関係では、勃起に必要な血液を運びにくくなる。特に糖尿病を罹患する場合に顕著に起こる現象でもある。ヒト陰茎は、解剖学的に３つの円柱部からなり、大部分がコラーゲンとエラスチンで構成されている。また、陰茎海綿体の勃起組織においては、コラーゲン線維とエラスチン繊維が血管・血液以外の重要な構成要素の一つであり、ＡＧＥｓの産生は当該勃起組織にも悪影響を及ぼす。したがって、男性性機能の維持・回復には、ＡＧＥｓの血管や陰茎海綿体の勃起組織における影響を防止することが極めて重要である。
近年深刻化している問題の一つに不妊治療がある。不妊治療は男性と女性それぞれ要因がことなることから、個別に治療の努力が払われているが、男性の場合は特にＥＤが要因であることが多く、その点からも抗糖化の着眼点は極めて意義がある。
一方、女性の場合は、糖化が直接の要因である。すなわち、糖化が卵子を劣化させ、その劣化の度合いが顕著になると排卵を不能にしてしまう。いずれにせよ、男性と女性の不妊治療としては、抗糖化という点が共通の鍵を握っていることになる。

頭皮にも皮膚と同様に真皮層が存在する。頭皮の真皮層でＡＧＥｓ架橋が生じるとか、髪の毛の主成分ケラチン（タンパク質の１つ）が糖化してＡＧＥｓがたまると、抜け毛や切れ毛、白髪が増える。
また、頭皮のハリは、真皮層に存在するエラスチン、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸などが生み出している。

毛髪への影響も大きく、この真皮層に存在するコラーゲンやエラスチンの糖化が進むと真皮層が硬化し、分泌腺や毛包、血管などに悪影響がもたらされる。その結果、毛髪をつくる活力が衰え、さらに髪のハリやツヤの消失という髪質への悪影響に及んでいく。髪の成長を司っているのは、毛根にある毛乳頭であるが、毛乳頭からの刺激を受けて毛母細胞は分裂、角化して髪となり、頭皮から伸長する。ここで、ＡＧＥｓが毛根に蓄積すると、毛乳頭と毛母細胞の機能が制限される結果、十分に毛髪が成長できず抜け毛などが発生する。睫毛は、瞼の端部に生える体毛ととらえることができるが、毛髪同様に目瞼皮膚における糖化の影響によるコラーゲンやエラスチン等のタンパク質劣化が起こり、睫毛の弾力性やハリ・ツヤが消失し、再生サイクルも低下する。

また、毛母細胞に隣接しメラノサイトがあり、毛母細胞は分裂時、当該メラノサイトからメラニン色素を取り込むことで黒や茶色の毛髪となるところ、メラノサイトにＡＧＥｓが蓄積するとメラニン色素を十分に供給できなくなり、白髪の原因にもなる。

このように、皮膚や血管のケアのみならず、頭皮、毛髪ならびに睫毛のケアという観点から見ても抗糖化（糖化対策）、すなわちＡＧＥｓ産生抑制対策が大変注目されている。

コラーゲンについては、若いときはコラーゲン合成酵素の分泌が盛んであるため、コラーゲンが豊富に産生され、肌質や血管、頭皮の正常な状態が保持されるが、加齢とともにコラーゲン合成酵素は減少し、ＡＧＥｓ産生が進む。このようなステージがさらに進むと、もはや、いわゆるＵＶ対策や保湿対策等の局所的なケアでは足りず、飲食等を含めた全身的なケアが必須となる。これはエラスチンに関しても同様である。

本出願人は、以上のような種々の問題に鑑みて鋭意研究した結果、特定のＡＧＥｓ産生抑制剤を外用又は経口の形態で最適に適用することで問題が解決することを見出し、既に特許出願した（特許文献１）。

さらに本発明に係る知見等を追試する中で、本出願人は、特定のＡＧＥｓ産生抑制剤が、血管性認知症予防としても有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

認知症は、脳に変調をきたし、機能低下によって記憶障害や見当識障害、計算能力低下・失語・失認等の認知機能が著しく損なわれる症状を呈する。原因疾患による認知症の概ねの分類としては、血管性認知症、変性性認知症、びまん性（パーキンソン病類似）認知症および前頭側頭型認知症等が挙げられる。治療法も種々試みられているが、未だ有効な治療薬は見出されていない。

一方では、認知症に至る前の軽度認知障害（認知機能の低下はあるが、認知症とはいえない状態）の場合は予防効果が高いと言われ、予防剤の開発が期待されている。老化防止の試みの中で、ＡＧＥｓの産生抑制剤の研究開発はされているが（例えば、特許文献２乃至６）、当該効果を認知症の予防に特定した発明はされておらず、本発明のように血管性認知症の予防に着目したＡＧＥｓ産生抑制剤の出願例はない。

血管性認知症は、血管の老化が原因であると発症しやすい傾向にある。先述したとおり、血管壁にＡＧＥｓが付着すると老化が加速されるため、その産生を抑制することが予防として有効な手段ということができる。

特願２０１５−２１３５２９号 特開２０１２−７７０４２号公報 特開２０１３−１８４９７４号公報 特開２０１５−９６４９８号公報 特開２０１５−２２４２０１号公報 特開２０１５−２２４２０２号公報

本発明の目的は、上記の問題点に鑑みて、コラーゲン、エラスチン等の生体内での糖化反応の結果、産生・蓄積するＡＧＥｓが引き起こす弊害のうち、特に治療による改善が難しい認知症の予防に係るＡＧＥｓ産生抑制剤を提供することにある。

本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、生体内組織で必須のコラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸を補給しつつ、生体内でのこれらタンパク質の糖化を防止すべく、ＡＧＥｓ産生抑制剤を併用した組成物を提供すること、あるいはその最適な使用方法を提供することによって、コラーゲン機能等の減退防止を図り、軽度の認知障害予防に有用な機能を発揮し得ることを見出し、本発明を完成した。

血管認知症予防剤を開発するうえで重要な要素は、加齢による影響である。ここで、加齢によってコラーゲンやエラスチンの生体内機能低下を防止するには、２つの側面から考える必要がある。外部からの量的な補充と生体内組織における内面ケアである。

前者では、生体内で必須の成分を補うことであり、特に組織の弾力性に関わるコラーゲンとエラスチン、そしてこれらが介在することで保湿力が十分に発揮されるヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸の補給が重要である。本発明では、コラーゲン又はコラーゲンペプチドを必須成分として、エラスチン、ヒアルロン酸及びコンドロイチン硫酸を組合せて補充成分とする。

後者では、生体内に存在するタンパク質のち、コラーゲンおよびエラスチンの減少、特に糖化反応による影響を防止するために、ＡＧＥｓ産生を抑制することである。ここで、ＡＧＥｓ産生抑制剤としては、軽度の認知症予防という用途に鑑みて、血流、滋養強壮効果を有する素材の中からＡＧＥｓ産生抑制効果のあるものを種々スクリーニング後、好適なものとして見出し、本発明に供することとした。すなわち、ヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリン等のコリン化合物から選ばれた１種以上を有効成分として併用するに至った。これらは、いずれも新規のＡＧＥｓ産生抑制剤である。

すなわち、本発明によれば、以下の（１）乃至（３）に記載のＡＧＥｓ産生抑制剤およびその用途が提供される。

（１）ヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリンから選ばれた１種以上を有効成分とするＡＧＥｓ産生抑制剤。
（２）コラーゲンおよび／又はコラーゲンペプチドを主成分とし、これにエラスチン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１種で構成される組成物を添加したことを特徴とする請求項１に記載のＡＧＥｓ産生抑制剤。
（３）コラーゲンペプチドがオリゴペプチドであることを特徴とする請求項２に記載のＡＧＥｓ産生抑制剤。

本発明によれば、特定のＡＧＥｓ産生抑制剤を経口の形態で最適に適用することで、血管内におけるコラーゲンおよびエラスチン量の減少が防止でき、機能改善・正常化が図られる。その結果、血管認知症の予防を図ることができる。

以下、本発明を実施するための具体的な形態について詳細に説明するが、本発明の技術的範囲は以下に開示する具体的な形態のみに限定されるものではない。

本発明における第１の発明は、加齢による皮膚老化防止用やダイエット中における肌荒れ改善作用のみならず、血管認知症予防用を意図して見出した特定のＡＧＥｓ産生抑制剤である。すなわち、軽度の血管認知症という用途に鑑みて、ＡＧＥｓ産生を抑制できる素材を種々スクリーニングしたところ、ヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリン等のコリン化合物が好適な素材として見出された。

本発明では、これら特定のＡＧＥｓ産生抑制剤から選ばれた１種以上に、ＡＧＥｓ産生抑制効果を増強するために、ヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリン等のコリン化合物から選ばれた１種以上を使用することがきる。

ヤマブシタケ（山伏茸）とは、クヌギ、クルミ、シイまたはミズナラなどの広葉樹の樹幹や切り株等に着生するサンゴハリタケ科のキノコで、日本、中国、欧米および北アフリカ等の広範囲に分布し、学名をＨｅｒｉｃｉｕｍ ｅｒｉｎａｃｅｕｍという。

本発明のヤマブシタケ抽出物は、子実体を粉末等にして、あるいは菌糸体素材そのものを用いて水性溶媒で抽出したエキスを用いるのが好ましい。水性溶媒としては、水及び／又は低級アルコール抽出したエキスを用いることができ、低級アルコールとしては、エタノールが好適である。特に好ましいのは水抽出物である。

イチョウ抽出物は、銀杏（学名；Ginkgo biloba）の葉を乾燥させ、水性溶媒で抽出したエキスを用いるのが好ましい。水性溶媒としては、水及び／又は低級アルコール抽出したエキスを用いることができ、低級アルコールとしては、エタノールが好適である。特に好ましいのは水抽出物である。

本発明では、上記特定のＡＧＥｓ産生抑制剤（ヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリン等のコリン化合物から選ばれた１種以上）を添加した組成物をそのまま使用できるが、外用剤又は飲食の形態として適用するための有効成分（機能性成分）としても使用することができる。

外用での適用に際して、公知の経皮吸収促進剤の併用は任意であり、使用部位に応じて製剤設計する。これらの適用により、吸収されたＡＧＥｓ産生抑制剤によって血管壁へのＡＧＥｓの接着・蓄積が抑制できるため、活性酸素による一酸化窒素の酸化が抑制でき、血流が改善する。もちろん、当該効果は飲食等の経口適用でも同様であるが、飲食等の経口を外用と併用するとなお期待が見込める。

本発明の外用剤は、医薬品、医薬部外品および化粧品のカテゴリーとして許容しうる形態を含むものであり、その剤型としては、本発明の目的を損なわない範囲であれば特に制約されない。例えば、クリーム、軟膏、乳剤、リニメント剤、ペースト剤、ローション、乳液、エッセンス、ゲル剤及びトニックなどの公知の形態があげられる。

製剤設計時の配合基剤（賦形剤）については、皮膚施用上許容し得る任意の液状及び固形状の原料を幅広く使用できる。その際、必要に応じて保湿剤、防腐剤、酸化防止剤など種々の汎用の添加剤を加えることができる。

保湿剤としては、例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール等の多価アルコール類、セラミド類、ヘパリン類似様物質、グルコサミン、フコイダン、トリメチルグリシン、べタイン、海藻エキス（アルゲコロイド）等を例示することができる。当該保湿剤の併用は、特にダイエット中に起こり得る肌荒れ改善を企図した場合の処方設計として有用な選択である。

防腐剤としては、例えば、安息香酸塩、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、パラオキシ安息香酸エステル、塩化ベンザルコニウム、ヒノキチオール、レゾルシン、エタノール、フェノキシエタノール等を例示することができる。

酸化防止剤としては、例えば、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸等を例示することができる。

本発明の有効成分のほか、外用剤に通常用いられる他の機能性成分は、本発明の効果や目的を損なわない範囲で任意に配合可能である。具体的には、例えば、塩化リゾチーム、グリチルリチン酸又はその塩、アラントインなどの消炎剤、ベータグルカン等の免疫賦活剤、グルコシルヘスペリジン、シトルリン、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、センブリエキス、トウガラシチンキなどの末梢血管拡張剤、ヒノキチオール、塩化ベンザルコニウム、ウンデシレン酸などの抗菌剤、プラセンタ抽出液、肝臓抽出物、牡蠣抽出液、アルテア抽出液、オノニス抽出液、カワラヨモギ抽出液、キダチアロエ抽出液、紅参抽出液、鹿角霊芝抽出液、芭蕉（バナナ果皮）抽出液、ゲンノショウコ抽出液、フキ根抽出液、ササユリ抽出液、西洋ノコギリソウ抽出液、西洋南瓜（乾燥種子）抽出液、セージ抽出液、セロリ抽出液、ダイズ抽出液、タチジャコウ抽出液、チンピ抽出液、ヒキオコシ抽出液、フキタンポポ抽出液、ボタン抽出液、マコンブ抽出液、メリッサ抽出液、ユズ抽出液、レスベラトロール、乳酸菌培養抽出物などの動物・植物・微生物由来の各種抽出物、および野菜・果物・野草を発酵させたエキス（以下、野草発酵エキス）などが挙げられる。当該野草発酵エキスの原料としては、例えば、ヨモギ、ドクダミ、キダチアロエ、ウコン、高麗ニンジン、クコの実、ハト麦、オトギリ草、クマザサ、レイシ、タンポポの根、レイセンソウ、モモの葉、イチョウ葉、エジスグサノ種子、ニンドウ、イチジクの葉、ハブ草、ベニバナ、エゾウコギ、アマチャヅル、ラカンカ、トチュウ葉、エンメイ草、ビワ葉、モロヘイヤ、クコ葉、セツコツボク、アカメガシワ、オオバコ、トゥルシー、カンゾウ、マツ葉、ナンテンの葉、スギナ、アマドコロ、ツユクサ、メグスリの木、ツルナ、やまいも、カキの葉、カミツレ、カリン、シソの葉、ミカンの皮、ショウガ、クワ葉、センシンレン、キンカン、タマネギ外皮、田七人参、キキョウ根、ナツメ、サラシア、トウガラシ、イチイの実、紅参、ルイボス、アムラの実、ツボクサ、ハッショウマメ、ムイラブアマ、イボナシツヅラフジ、キャッツクロー、コンブ、フノリ、ミカン、リンゴ、パイナップル、ブドウ、イチジク、ウメ、メロン、グレープフルーツ、レモン、アンズ、ニンジン、タマネギ、パセリ、ゴボウ、ニンニク、ラッキョウ、キャベツ、シイタケなどを用途に応じて適宜選択し使用することができる。

また、他のＡＧＥｓ産生抑制剤としては、例えば、アマ、アマドコロ、オリーブ、カンアオイ、シナノキ、シモツケソウセンブリ、ニワトコ、バラ、ヒマワリ、ムラサキセンブリ、ユキノシタ、ワレモコウ、アシュワガンダ、イカリソウ、オタネニンジン、ガラナ、黒ウコン、トリビュラス、トンカットアリ、ニンニク、プエラリア、マカ、ムイラプアマ、モリンガ、メシマコブ及びローヤルゼリー等の植物抽出物などが例示できる。

経口の形態、飲食等としては、例えば、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、粉剤、シロップ剤、液剤などの公知の形態に製剤化して自由に使用できる。飲食品の具体例として、例えば、ドリンク、サプリメントなどの栄養補助食品、特定保健用食品、機能性食品、健康食品などのほか、清涼飲料、スープ、クッキー、キャンディー、グミ、ガム等の各種一般加工食品が挙げられる。その際の賦形剤についても内服上許容しうる任意の液状及び固形状の原料を幅広く使用できるが、抗糖化という効果の面を考慮し、甘味料の選択に注意が必要である。すなわち、糖化しにくいものを選択すべきであり、例えば、ソルビトール、マルチトール、エリスリトール、ラクチトール、キシリトール、トレハロースおよびステビア等の糖アルコール、羅漢果抽出物、合成甘味料のアスパルテーム等を用いることが好ましい。

飲食等の経口でのサプリメントとしては、本発明の効果を損なわない範囲で、公知の滋養強壮剤や血行促進剤の適宜併用は任意である。

例えば、滋養強壮剤としては、すっぽんエキス、マムシエキス、ゴオウチンキ、ロクジョウ流エキス、エゾウコギエキス、杜仲エキス、カシュウエキスなどが例示できる。

また、血行促進剤としては、グルコシルヘスペリジン、シトルリン、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、ローズマリー酸などが例示できる。

第２の発明は、先述の第１の発明を追試する過程でなし得た発明であって、血管認知症予防としての最適な組成物を提供するものである。

すなわち、本発明によれば、コラーゲンおよび／又はコラーゲンペプチドを主成分とし、これにエラスチン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１種で構成される組成物に、特定のＡＧＥｓ産生抑制剤を添加してなることを特徴とする血管認知症予防用のＡＧＥｓ産生抑制剤が提供される。

ここで、当該認知症予防用に添加する特定のＡＧＥｓ産生抑制剤は、先述のヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリン等のコリン化合物から選ばれた１種以上である。

コラーゲンは、特段の制約はないが、吸収性を考慮するとコラーゲンペプチド、特に「プロリン―ヒドロキシプロリン」および／または「ヒドロキシプロリン―グリシン」で構成されるオリゴペプチド（ペプチド数１０未満）やアテロコラーゲン類が好ましい。

エラスチンは、豚、牛などの哺乳類やマグロやサケ等の魚類から単離したコラーゲンの繊維を支える役割を有する弾性繊維である。体内吸収性を考慮すると、好適には、エラスターゼ，ペプシン，プロナーゼ等の蛋白質分解酵素により酵素的に加水分解するか、酸により加水分解した平均分子量１００，０００前後のものが使用できる。さらに、可溶化のし易さから平均分子量が２０，０００前後のものが良い。

ヒアルロン酸は、Ｎ−アセチルグルコサミンとグルクロン酸とがベータ１，４結合した高分子多糖であり、好適にはヒアルロン酸をヒアルロニダーゼ等の酵素で分解した低分子のもの（平均分子量１００，０００前後）が使用できる。

コンドロイチン硫酸は、コンドロイチン６−硫酸及びコンドロイチン４−硫酸等の単体又はこれらの混合物である。分子量は特に限定されないが、体内吸収性を考慮すると平均分子量５０,０００が好ましい。本発明では、コンドロイチン硫酸の塩も使用でき、塩の種類は特に限定されないが、ナトリウム塩またはカリウム塩が好ましい。

コラーゲンおよびエラスチンをＡＧＥｓ産生抑制剤と組合せる意義は、生体内に存在するタンパク質の糖化をＡＧＥｓ産生抑制剤で押えつつ、絶対量を補充し、生体内タンパク質本来の機能性を維持するというデュアル効果を期待するものである。その結果、恒常性の維持（ホメオスタシス）が図られる。

第２の発明における有効成分、つまり特定のＡＧＥｓ産生抑制剤の適用は第１の発明と同様である。また、非経口または経口の形態も上記の第１発明と同様であり、コラーゲン、エラスチン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸は、適用部位や製剤形態に応じて任意に配合しうるが、通常、製剤全体の０．０１〜２０重量％、好ましくは０．３〜１０重量％で十分である。
ＡＧＥｓ産生抑制剤は、これらの配合量に対し１：０．０１〜１：２０、好ましくは１：０．１〜１：１０が好ましい。

第１および第２の発明で得たＡＧＥｓ産生抑制剤またはその組成物は、飲食等の経口形態での服用の場合、毎日、好ましくは食間に行い、外用での場合は、最低１日１回を適量、患部に適用するのが良い。理想的には、経口で毎日服用して体内ケアを継続し、用時に外用でケアする。すなわち、経口でのケアを主とし、外用でのケアを副とするのが効果の点で好ましい。

以上に説明したように、本発明によれば、生体内の糖化反応による弊害、特に加齢によって失われるコラーゲン、エラスチン等の生体内タンパク質の絶対量と機能性低下という課題を解決できるＡＧＥｓ産生抑制剤またはその組成物ならびにこれらの使用方法も提供され、これによって効果的な血管認知症の予防が図られる。

以下、実施例（製造例並びに効果の試験例及び処方例）により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は当該実施例に限定されるものではない。
＜製造例１＞ヤマブシタケ抽出液
乾燥させたヤマブシタケの子実体１００ｇに水５ｋｇを加え、５０℃で６時間抽出してろ過し、ヤマブシタケ水抽出液を得た。
＜製造例２＞イチョウ抽出液
乾燥させたイチョウの葉５００ｇに水５ｋｇを加え、４０℃で１２時間加熱抽出し、ろ過してイチョウ水抽出液を得た。

＜試験例１＞ＡＧＥｓ産生抑制剤試験
（試験方法）
試験全般は、Ｙｏｋｏｚａｗａらの方法（Ｙｏｋｏｚａｗａ，Ｔ．；Ｎａｋａｇａｗａ，Ｔ．；Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．１８，１０７−１１２（２００１））に準拠して実施した。
（１）反応液の調製
１００ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ7.4）にＤ-グルコース、 Ｄ−（−）−フルクトースおよびＢＳＡ（牛血清アルブミン）を加えて溶解し、それぞれ２５ｍＭ、２５ｍＭ、１０ｍｇ／ｍＬになるように反応液を調製した。
（２）試料の調製
試料（製造例１乃至２の各抽出液および本発明のコリン化合物）およびコントロールとして精製水を試験に供した。また、比較対照（ポジィティヴコントロール）にはアミノグアニジンを用い、精製水で最終濃度が０．２mＭとなるように調製した。
（３）試験実施要領
各濃度に調製した試料およびコントロールをそれぞれ試験管に添加し、コントロールにはリン酸緩衝液を、コントロール以外には反応液を添加後、密閉混合した。これら試験溶液を６０℃で１８時間インキュベートした。インキュベート後は試験管を氷冷し、さらに室温に戻したものを、分光蛍光光度計で蛍光強度を測定した（波長；励起３６０ｎｍ・蛍光４５０ｎｍ）。ＡＧＥｓ産生抑制率は、次式により求めた。

ＡＧＥｓ産生抑制率（％）＝
[１−(試料の蛍光強度−試料ブランクの蛍光強度/コントロールの蛍光強度
−コントロールブランクの蛍光強度)] ×１００

（結果と考察）
結果を表１および表２に示す。この結果から明らかなように、本発明の機能性素材は、いずれも高いＡＧＥｓ産生抑制作用を有することが明らかであり、これらを外用及び／又は経口の形態で最適に適用することで、血管組織におけるコラーゲンおよびエラスチン量の減少が防止でき、本願発明の目的とする機能改善・正常化が図られる。

以下に、本発明の処方例を挙げるが、本発明の範囲は下記の処方例に限定されるものではない。

ドリンク剤の処方例を表３に示した。これら５つの処方はいずれも、本発明の目的とする効果を有していた。

ローション剤の処方例を表４に示した。これら５つの処方はいずれも、本発明の目的とする効果を有していた。

Claims (3)

1. ヤマブシタケ水抽出物、イチョウ水抽出物、アセチルコリン、コリン、グリセロホスホコリン及びホスファチジルコリンから選ばれた１種以上を有効成分とするＡＧＥｓ産生抑制剤。
2. コラーゲンおよび／又はコラーゲンペプチドを主成分とし、これにエラスチン、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸から選ばれる少なくとも１種で構成される組成物を添加したことを特徴とする請求項１に記載のＡＧＥｓ産生抑制剤。
3. コラーゲンペプチドがオリゴペプチドであることを特徴とする請求項２に記載のＡＧＥｓ産生抑制剤。