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JP2016512535A - 置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用 - Google Patents

置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式Ｉの化合物を対象とする。すなわち、【化１】［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＲ1であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり；Ｒ１は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾール、オキサジアゾリル、又はピラゾリルであり；Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；Ｚは、ＮＨ又はＯであり；Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はトリアゾリルであり；Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであるか；又は、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、ただし、このピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルは、ハロ又はアルキルで置換されてもよく；ｎは、１又は２である。］式Ｉの化合物の製造法についても述べる。本発明はまた、式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物の使用方法も本発明の範囲に含まれる。

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１３年３月１３日出願の米国特許仮出願第６１／７８０，３７８号に基づく利益を主張するものであり、当該出願の全容を参照によって援用するものである。
（発明の分野）
本発明は、置換２−アザ二環式化合物、当該化合物を含有する医薬組成物、当該化合物の製造方法、並びに、オレキシン受容体活性によって媒介される病態、障害、及び症状を治療するため、オレキシン受容体の調節に当該化合物を使用する方法に関する。
オレキシン（ヒポクレチン）シグナル伝達は、２つの受容体及び２つのペプチドアゴニストにより媒介される。これらのペプチド（オレキシンＡ及びオレキシンＢ）は、同じ遺伝子のプレプロオレキシンの開裂産物である。中枢神経系では、プレプロオレキシンを産生する神経細胞は、脳弓周核、背側視床下部、及び視床下部外側野のみに見られる（Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１８：９９９６〜１００１５）。これらの領域のオレキシン産生細胞は脳の多くの領域に突出しており、吻側には嗅球まで、尾側には脊髄まで延在している（Ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ，１９９９，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１９：３１７１〜３１８２）。
これらのオレキシンは、オレキシン１受容体及びオレキシン２受容体と呼ばれる２つの高親和性受容体と結合する。オレキシン１及びオレキシン２受容体は、互いに６４％のアミノ酸配列同一性を有するＧタンパク質共役７回膜貫通型受容体である。これらの受容体はいずれも一般的に興奮性であり、オレキシン誘導性受容体活性化に対する共通の細胞応答は細胞内カルシウムの上昇である。種オーソログ間のホモロジーは高く、知られている医薬的な差異は存在しない。オレキシンＡ及びオレキシンＢは、オレキシン２受容体に対しては同等のリガンドと通常考えられているが、オレキシン１受容体ではオレキシンＢはオレキシンＡよりも５〜１００倍弱いリガンドと考えられている（Ｓａｋｕｒａｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｃｅｌｌ ９２：５７３〜５８５；Ａｍｍｏｕｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０５：５０７〜５１４）。
オレキシン１受容体又はオレキシン２受容体は脳の多くの領域で比較的選択的に発現している（Ｍａｒｃｕｓ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｊ．Ｃｏｍｐ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ４３５，６〜２５；Ｔｒｉｖｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，１９９８，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔｅｒｓ，４３８，７１〜７５）。オレキシン１受容体は、大脳辺縁系（分界条床核及び扁桃体）、帯状皮質、及び青斑核内のノルアドレナリン作動性神経細胞に選択的である。これに対して、オレキシン２受容体は、覚醒促進において重要な役割を担う隆起乳頭体核内のヒスタミン作動性神経細胞、室傍核神経細胞、及び傍小脳脚核ではほぼ唯一のオレキシン受容体である。背側縫線、腹側被蓋野、又は前頭前皮質（prefontalcortex）などの他の脳領域では両方の受容体が同時発現している。
オレキシン産生細胞及びオレキシン受容体発現細胞が広くＣＮＳに分布していることは、摂食及び代謝、覚醒状態及び睡眠の調節、交感神経の活性化、並びにストレス反応をはじめとする多くの生理的機能におけるオレキシンの関与を示唆するものである（ｄｅ Ｌｅｃｅａ，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１５〜２４；Ｋｕｋｋｏｎｅｎ，２０１３，Ａｍ Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．，３０４，Ｃ２〜Ｃ３２）。オレキシンはまた、摂食及び依存性薬物にともなう動機付け及び報酬の調節において重要な役割を果たしている（Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。
オレキシン系が覚醒の重要な調節因子であることを示すいくつかの証拠が存在する。齧歯類にオレキシンを脳室内投与した場合、覚醒時間がより長くなる（Ｐｉｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１２：７２６〜７３０）。覚醒に対するオレキシン媒介作用は、隆起乳頭体核内のヒスタミン作動性神経へのオレキシン神経の投射との関連が示されている（Ｙａｍａｎａｋａ ｅｔ ａｌ．，２００２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２９０：１２３７〜１２４５）。プレプロオレキシン遺伝子をノックアウトした、又はオレキシン作動性神経を死滅させた齧歯類は、ナルコレプシーに似た睡眠／覚醒サイクルの変化を示すことが示されている（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ ９８：４３７〜４５１；Ｈａｒａ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｎｅｕｒｏｎ ３０：３４５〜３５４）。ナルコレプシーのイヌモデルは、突然変異体又は非機能型のオレキシン２受容体を有することが示されている（Ｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃｅｌｌ ９８：３６５〜３７６）。睡眠促進療法の標的としてのオレキシンシグナル伝達は、ナルコレプシーのヒト患者においてオレキシンレベルが低下し、オレキシン作動性神経細胞の喪失（Ｍｉｇｎｏｔ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６８：６８６〜６９９；Ｍｉｎｏｔ＆Ｔｈｏｒｓｂｙ，２００１，Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊ．Ｍｅｄ．３４４：６９２）、又は、希な例として、オレキシン２遺伝子の突然変異（Ｐｅｙｒｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ．６：９９１〜９９７）が認められるという知見によって臨床的に更に実証されている。したがって、睡眠−覚醒サイクルの障害は、オレキシン２受容体調節因子活性の標的となる可能性が高い。オレキシン２受容体により媒介されるプロセスを上方調節するアゴニスト又は他の調節因子により治療することが可能な睡眠−覚醒障害の例としては、ナルコレプシー、時差ぼけ（眠気）、及びうつ病などの神経障害に副次的な睡眠障害が挙げられる。オレキシン２受容体により媒介されるプロセスを下方調節するアンタゴニスト又は他の調節因子により治療することが可能な障害の例としては、不眠症、むずむず脚症候群、時差ぼけ（覚醒）、並びに、躁病、統合失調症、疼痛症候群などの神経障害に副次的な睡眠障害が挙げられる。
薬物依存に関連した報酬経路におけるオレキシンシグナル伝達の明確な関与を示す証拠も積み重ねられている（Ｍａｈｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，７９〜１２１）。オレキシン作動性神経細胞は、腹側被蓋野及び報酬プロセスに関与する他の脳領域に投射している。オレキシンリガンドは報酬行動を媒介するが、依存の様々な前臨床モデルにおける選択的オレキシン１受容体アンタゴニストによるこれらの作用の阻害により、これらの作用がオレキシン１受容体により媒介されることが示唆されている。詳細には、選択的オレキシン１アンタゴニストは、モルヒネにより条件付けした場所嗜好性及び再発（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００５，Ｎａｔｕｒｅ，４３７，５５６〜５５９９；Ｎａｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２６，３９８〜４０５；Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｂｅｈａｖ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ，１８３，４３〜５１）、ストレス誘発性のコカイン探索の再発、コカイン誘発される行動的及びシナプス可塑性（Ｂｏｒｇｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｎｅｕｒｏｎ，４９，５８９〜６０１）、並びに、摂取、及びキュー、及びストレス誘発によるエタノール依存性の再発（Ｌａｗｒｅｎｃｅ ｅｔ ａｌ．，２００６，Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，１４８，７５２〜７５９）を抑制する以外に、誘発モルヒネ退薬（Ｓｈａｒｆ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，６４，１７５〜１８３）、及びニコチン自己投与（Ｈｏｌｌａｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００８，Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ．，１０５，１９４８０〜１９４８５）を抑制する。別の最近の研究もまた、ＯＸ２Ｒの役割を示唆している（Ｓｈｏｂｌｏｃｋ ｅｔ ａｌ．，２０１１，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２１５，１９１〜２０３）。
より複雑な情動構造におけるオレキシンの役割も注目されつつある（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８，１３３〜１６１）。パニック障害及び心的外傷後ストレス障害の患者におけるオレキシンレベルの変化が、ナルコレプシー患者における不安行動の有病率の変化と並んで認められている（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｆｏｒｔｕｙｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，３２，４９〜５６；Ｓｔｒａｗｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｐｓｙｃｈｏｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，３５，１００１〜１００７）。ヒトにパニックを引き起こし、パニックの動物モデルとして用いられる乳酸塩注入又は急性高炭酸ガス血症は、脳弓周囲野のオレキシン神経細胞を活性化させる。この活性化は、社会的相互交流テスト又はオープンフィールドテストにおける不安と相関している。ｓｉＲＮＡ又は選択的オレキシン１受容体アンタゴニストによってオレキシンシグナル伝達を阻害すると、乳酸塩に対するパニック様応答が抑制される（Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１０，Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１６，１１１〜１１５；Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２０１２，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３７，１９１１，１９２２）。
オレキシンの脳脊髄液（ＣＳＦ）濃度は、うつ病又は自殺傾向患者において低く、オレキシンの濃度と疾患の重症度とには逆の相関関係が認められる（Ｂｒｕｎｄｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００７，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１７，５７３〜５７９；Ｓａｌｏｍｏｎ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｂｉｏｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，５４，９６〜１０４）。扁桃体のオレキシン１受容体のｍＲＮＡとマウスの強制水泳テストにおけるうつ行動との間に正の相関関係が報告されている（Ａｒｅｎｄｔ，２０１３，Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１２７，８６〜９４）。
オレキシン系はまた、脳のドーパミン系と相互作用する。マウスにおけるオレキシンの脳室内注入は、自発運動、身づくろい及び常同運動を増加させる。これらの行動的な作用は、Ｄ２ドーパミン受容体アンタゴニストの投与により逆転される（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８７３：１８１〜１８７）。したがって、オレキシン受容体調節因子は、様々な神経障害の治療に有用となりうるものであり、例えば、アゴニスト又は上方調節因子はカタトニーの治療に、アンタゴニスト又は下方調節因子はパーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄及び痴呆の治療に有用となりうる。
各オレキシン及びそれらの受容体は、腸神経系の筋層間神経叢及び粘膜下神経叢の両方で見出されており、オレキシンがインビトロで運動性を高め（Ｋｉｒｃｈｇｅｓｓｎｅｒ＆Ｌｉｕ，１９９９，Ｎｅｕｒｏｎ ２４：９４１〜９５１）、インビトロで胃酸分泌を刺激することが示されている（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２５４：６２３〜６２７）。迷走神経切断又はアトロピンが、胃酸分泌に対するオレキシンの脳室内注入の作用を阻害する（Ｔａｋａｈａｓｈｉ ｅｔ ａｌ．，１９９９，ｓｕｐｒａ）ことから、腸に対するオレキシンの作用は迷走神経を介した投射により生じるものと考えられる（ｖａｎ ｄｅｎ Ｐｏｌ，１９９９，ｓｕｐｒａ）。したがって、オレキシン受容体アンタゴニスト又は他のオレキシン受容体媒介系の下方調節因子は、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢及び胃食道逆流の治療薬として有望である。
食欲及び代謝のオレキシン媒介調節によって体重も影響されると考えられる。代謝及び食欲に対するオレキシンの一部の作用は、上記のように、オレキシンが胃の運動性及び胃酸分泌を変化させる腸において媒介されるものと考えられる。したがって、オレキシンアンタゴニストは、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性／ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状の治療に有用である可能性がある。これに対して、オレキシンアゴニストは、過少体重、並びに低血圧、徐脈、無月経及び関連する不妊症などの関連する症状、並びに、拒食症及び過食症などの摂食障害の治療に有用である可能性がある。
脳室内投与されたオレキシンは、自由に運動する（覚醒状態の）動物において（Ｓａｍｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．８３１：２４８〜２５３；Ｓｈｉｒａｓａｋａ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７７：Ｒ１７８０−Ｒ１７８５）、また、ウレタン麻酔した動物において（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０００，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２７８：Ｒ６９２−Ｒ６９７）、同様の結果で平均動脈圧及び心拍を増大させることが示されている。したがって、オレキシン受容体アゴニストが、低血圧、徐脈及びこれらに関連する心疾患治療の候補物質であると考えられる一方で、オレキシン受容体アンタゴニストは、高血圧、頻脈及び他の不整脈、狭心症及び急性心不全の治療に有用であると考えられる。
上記の考察より、オレキシン受容体調節因子を同定することは、これらの受容体系により媒介される広範な障害を治療するための治療薬の開発において大きな利点を有するものと考えられる。
本発明は、式Ｉの化合物：
［式中、Ｘは、Ｎ又はＣＲ1であり；Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり；Ｒ１は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ、及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり；Ｒ３は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ、及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであるか；又はＲ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルであり、ただし、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル及びアルキルから選択される２個以下の基で置換されてもよく；ｎは、１又は２である。］に関する。また式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマー、並びに医薬的に許容される塩についても述べる。
式Ｉの化合物の製造法についてもまた述べる。本発明はまた、治療上の有効量の式Ｉの化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明の化合物の使用方法もまた本発明の範囲に含まれる。
本発明の一実施形態である実施例１３の、４０％の確率レベルで示されるオークリッジ熱振動楕円体描画プログラム（ＯＲＴＥＰ）を示す。 本発明の一実施形態である実施例１４の、４０％の確率レベルで示されるＯＲＴＥＰを示す。
以下の用語集及び末尾の実施例を含む、以下の「発明を実施するための形態」を参照することによって本発明のより完全な理解がなされるであろう。
「アルキル」なる用語は、鎖中に１〜１２個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基のことを指す。特定の実施形態では、アルキル基はＣ1〜Ｃ6アルキル基である。特定の実施形態では、アルキル基はＣ1〜Ｃ4アルキル基である。アルキル基の例としては、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野における通常の技術及び本明細書に示される教示を考慮して上記の例のいずれか１つと同等とみなされる基が挙げられる。本発明のアルキル基は、例えばハロゲン原子により置換されうる。代表的な置換基の１つはフルオロである。本発明の好ましい置換アルキル基としては、トリフルオロメチル基などのトリハロゲン化アルキル基が挙げられる。
本発明のアルキル基は、「シクロアルキル」部分とも呼ばれる。シクロアルキルとは、３〜７個の炭素原子を有する単環式の非芳香族炭化水素基のことを指す。シクロアルキル基の例としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロペンチルなどが挙げられる。
「アルコキシ」なる用語には、末端酸素によってアルキル基が分子の残りの部分と連結された、直鎖又は分岐鎖アルキル基が含まれる。特定の実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基である。特定の実施形態では、アルコキシ基は、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基である。アルコキシとしては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシなどが挙げられる。
「アリール環」なる用語は、単環式又は二環式の芳香族炭化水素環構造を表す。アリール環は、環内に６〜１０個の炭素原子を有することができる。
「ハロゲン」なる用語は、塩素、フッ素、臭素、又はヨウ素を表す。「ハロ」なる用語は、クロロ、フルオロ、ブロモ、又はヨードを表す。
「ヘテロアリール環」なる用語は、炭素原子、並びに窒素、酸素、及び硫黄から選択される４個以下のヘテロ原子を含む単環式又は二環式芳香族環構造を表す。ヘテロアリール環は、合計で５個、６個、９個、又は１０個の環原子を含むことができる。
「イソオキサゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
「イソオキサゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
イソオキサゾリル部分は、３位、４位、又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明のイソオキサゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
「オキサゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
オキサゾリル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。
「オキサジアゾリル」なる用語は、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、又は１，３，４−オキサジアゾール部分を表す。
オキサゾリル部分は、炭素又は窒素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明の範囲内において、「オキサジアゾリル」基は、アルキル又はハロ基、好ましくはメチル基で置換されうる。
「ピリジル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
ピリジル部分は、２位、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。
「ピリミジニル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
ピリミジニル部分は、２位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明の範囲内では、本発明の「ピリミジニル」基は、ハロゲン、例えばフルオロ、又はアルキル、例えばメチルで置換されうる。
「ピラジニル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
ピラジニル部分は、２位、３位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。
「ピリダジニル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
ピリダジニル部分は、３位、４位、５位、又は６位の炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。
「ピラゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
ピラゾリル部分は、１位、２位、３位、４位、又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明のピラゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
「トリアゾリル」なる用語は、１，２，３−トリアゾール又は１，２，４−トリアゾール部分を表す。すなわち、
トリアゾリル部分は、それらの原子のいずれか１つを介して結合しうる。
「イミダゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
イミダゾリル部分は、２位、４位、又は５位の炭素原子のいずれか１つを介して、又はＮ−１窒素原子を介して結合しうる。本発明のイミダゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
「チアゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
チアゾリル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明のチアゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
「ナフチリジニル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
ナフチリジニル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明のナフチリジニル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基、又はハロ基で置換されてもよい。
「イミダゾチアゾリル」なる用語は、以下の部分を表す。すなわち、
イミダゾチアゾリル部分は、炭素原子のいずれか１つを介して結合しうる。本発明のイミダチアゾリル基は、例えば１個又は２個のアルキル基、例えば１個又は２個のメチル基で置換されてもよい。
「医薬的に許容される」とは、米連邦若しくは州政府の監督官庁、又は米国以外の国の該当する官庁により承認されているか若しくは承認可能であるか、又は米国薬局方、若しくは動物、より詳細にはヒトで使用するための他の一般的に認識される薬局方に記載されていることを意味する。
「医薬的に許容される塩」とは、医薬的に許容され、親化合物の所望の薬理活性を有する本発明の化合物の塩のことを指す。詳細には、このような塩は、無毒であり、無機又は有機酸の付加塩及び塩基の付加塩でありうる。詳細には、こうした塩としては、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成されるか、若しくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成される酸付加塩、又は（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンなどの金属イオンによって置換されるか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位する場合に形成される塩が挙げられる。塩としては更に、あくまで例として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、及び、化合物が塩基性官能基を有する場合には、塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などの無毒の有機酸又は無機酸の塩が含まれる。
「医薬的に許容される溶媒」とは、本発明の化合物とともに投与される希釈剤、助剤、賦形剤、又は担体を指す。「医薬的に許容される賦形剤」とは、不活性な物質などの、無毒であるか、生物学的に許容されるか、他の形で対象への投与に生物学的に適した物質であって、薬剤の投与を助ける目的で薬理学的組成物に添加されるか、又は他の形で溶媒、担体若しくは希釈剤として用いられ、かつ薬剤と相溶性を有する物質のことを指す。賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、各種の糖及びデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレンポリエチレングリコールが挙げられる。
「対象」にはヒトが含まれる。「ヒト」、「患者」、及び「対象」なる用語は本明細書では互換可能に用いられる。
一実施形態において、任意の疾患又は障害を「治療する」又はその「治療」とは、その疾患又は障害を寛解させる（すなわち疾患の進行若しくはその臨床症状の少なくとも１つを抑制又は軽減する）ことを指す。別の実施形態において、「治療する」又は「治療」とは、対象により識別できない場合もある少なくとも１つの物理的パラメータを改善することを指す。更なる別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、物理的（例えば識別可能な症状の安定化）、生理的（例えば物理的パラメータの安定化）、又はその両方で疾患又は障害を調節することを指す。更なる別の実施形態では、「治療する」又は「治療」とは、疾患又は障害の発症を遅らせることを指す。
本発明による治療方法では、治療上の有効量の本発明に基づく薬剤を、そのような疾患、障害、又は症状に罹患した、又はこれらを診断された対象に投与する。「治療上の有効量」とは、対象疾患、障害又は症状の治療を要する患者に所望の治療効果又は予防効果を一般的にもたらすうえで充分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法により、また、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は症状の重症度及び経過、対象が過去に受けた、又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療を施す医師の判断などの通常の因子を考慮することにより確定することができる。用量の一例としては、単回又は分割投与単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）として化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、適当な投与量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
「本発明の化合物」及びこれに相当する表現は、本明細書に述べられる式（Ｉ）の化合物を包含するものであり、文脈が許す場合、医薬的に許容される塩、及び溶媒和物、例えば水和物が含まれる。同様に、中間体と言う場合、それら自体が特許請求されるか否かによらず、文脈が許す場合、それらの塩及び溶媒和物を包含するものである。
本明細書で使用するところの「同位体変種」なる用語は、その化合物を構成する原子の１つ又は２つ以上において不自然な比率の同位体を含む化合物のことを指す。例えば、ある化合物の「同位体変種」は、放射性標識する、すなわち、例えば重水素（2Ｈ又はＤ）、炭素１３（13Ｃ）、窒素１５（15Ｎ）などの１つ又は２つ以上の非放射性又は放射性同位体を含むことができる。このような同位体置換が行われた化合物では、以下の原子が存在する場合に異なりうるものであり、例えば、任意の水素が2Ｈ／Ｄであってよく、任意の炭素が13Ｃであってよく、又は任意の窒素が15Ｎであってよい点、及び、このような原子の存在及び配置は、当該技術分野の技能の範囲内で決定することが可能である点は理解されるであろう。同様に、本発明には、放射性同位体による同位体変種の調製が含まれ、例えば得られた化合物を薬剤及び／又は基質の組織分布実験で使用することができる。本発明の放射性標識化合物は、単一光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）などの診断方法において使用することができる。放射性同位体であるトリチウム（すなわち3Ｈ）及び炭素１４（すなわち14Ｃ）は、取り込みが容易であり、容易な検出手段であるために特に有用である。更に、11Ｃ、18Ｆ、15Ｏ及び13Ｎのような陽電子を放出する同位体で置換され、基質受容体の占有率を調べるポジトロン放出断層法（ＰＥＴ）による実験に有用となる化合物を調製することができる。
本発明の化合物のすべての同位体変種は、放射性であるか否かによらず、本発明の範囲内に含まれるものとする。一態様において本明細書では、実施例の項で述べる式Ｉの化合物の重水素化類似体を提供する。一実施形態では、式Ｉの化合物の重水素化類似体は、２−アザ二環式環の橋頭炭素又は非橋頭炭素など、２−アザ二環式環の１つ又は２つ以上の位置に結合した重水素原子を有し、好ましくは、２−アザ二環式環の非橋頭炭素に結合した１つ又は２つ以上の重水素原子を有する。本明細書に述べられる実施形態の範囲内でやはり想到されるものとして、式Ｉの化合物中の１個の陽子が重水素で置き換えられた、又は式Ｉの化合物中の２個の陽子が重水素で置き換えられた、又は式Ｉの化合物の２個よりも多い陽子が重水素で置き換えられた化合物がある。式Ｉの化合物の重水素化は、２−アザ二環式環上に存在する１つ又は２つ以上の置換基（例えば環Ａ、Ｒ1、Ｒ2、又はＲ5）上で行うこともできる。
同じ分子式を有するがそれらの原子の結合の性質若しくは順序、又は空間内でのそれらの原子の配置において異なる化合物は「異性体」と呼ばれることはまた理解されているはずである。空間内でのそれらの原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。
互いの鏡像ではない立体異性体のことを「ジアステレオマー」と呼び、重ね合わせることができない互いの鏡像であるものを「エナンチオマー」と呼ぶ。例えばある化合物が４つの異なる基に結合している場合のように不斉中心を有する場合、エナンチオマーの１つのペアが可能である。エナンチオマーはその不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、カーン・プレログのＲＳ順位則により、又は、右旋性又は左旋性として（すなわち、それぞれ（＋）又は（−）異性体として）示される分子の偏光面の回転のさせかたによって記述される。キラル化合物は、個々のエナンチオマーとして、又は個々のエナンチオマーの混合物として存在しうる。等量のエナンチオマーを含む混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
「互変異性体」とは、特定の化合物構造の互換可能な形態であり、水素原子及び電子の転位により変化する化合物のことを指す。したがって、２つの構造はπ電子と原子（通常、Ｈ）の移動によって平衡状態となりうる。例えば、エノールとケトンは、酸又は塩基による処理によって速やかに相互変換されることから互変異性体である。互変異性の別の例は、やはり酸又は塩基による処理によって形成される、フェニルニトロメタンのアシ形とニトロ形である。
互変異性形は、対象とする化合物の最適な化学反応性及び生物活性の実現に関連していると考えられる。
本発明の化合物はまた「回転異性体」としても存在しうるが、これは、異なる立体配座を生じる回転が阻害され、１つの立体配座異性体から別の立体配座異性体に変換されるために乗り越えなければならない回転エネルギー障壁が存在する場合に生じる立体配座異性体である。
本発明の化合物は１つ又は２つ以上の不斉中心を有してもよく、したがってそのような化合物は個々の（Ｒ）立体異性体又は（Ｓ）立体異性体として、又はこれらの混合物として生成されうる。
特に断らないかぎり、明細書及び特許請求の範囲における特定の化合物の説明及び名称は、個々のエナンチオマー及びそれらのラセミ混合物又はそうでない混合物の両方を含むものとする。立体化学の判定方法及び立体異性体の分離方法は当該技術分野では周知のものである。
本発明は、式Ｉの化合物：
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ1であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであるか；
又は、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ5は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルであり、ただし、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、及びアルキルから選択される２個以下の基で置換されてもよく；
ｎは、１又は２である。］に関する。
一態様では、本発明は式Ｉの化合物：
［式中、
Ｘは、Ｎ又はＣＲ1であり、
Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり、
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、又はピラゾリルであり；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
Ｚは、ＮＨ、又はＯであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はトリアゾリルであり；
Ｒ4は、Ｈ、又はアルキルであるか；
又は、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルであり、ただし、ピリジル、ピラジニル、又はピリミジニルは、ハロ又はアルキルで置換されてもよく；
ｎは、１又は２である。］に関する。
式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーもまた本発明の範囲に含まれる。式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩、並びに式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの医薬的に許容される塩もやはり本発明の範囲に含まれる。例えば重水素化された式Ｉの化合物などの式Ｉの化合物の同位体変種もやはり本発明の範囲に含まれる。
好ましい実施形態では、ＺはＮＨである。他の実施形態では、ＺはＯである。更なる他の実施形態では、Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、又はＮ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3である。
好ましい実施形態では、ＸはＣＲ1であり、ＹはＣＲ2である。
他の実施形態では、ＸはＣＲ1であり、ＹはＮである。
更なる他の実施形態では、ＸはＮであり、ＹはＣＲ2である。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1はＨである。他の実施形態では、Ｒ1は、アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、ハロ、好ましくはＦ、Ｃｌ又はＢｒである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいトリアゾリルであり、好ましくは１，２，３−トリアゾリルである。好ましい実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介して結合する。他の実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介して結合する。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピリミジニルである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいオキサゾリルである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいイソオキサゾリルである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいオキサジアゾリルである。オキサジアゾリル基は、例えばメチルなどのアルキルで置換されてもよい。代表的な実施形態では、置換されたオキサジアゾリル部分はメチルで置換された１，２，４−オキサジアゾリルである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピリジルである。ピリジル基は、例えばメチルなどのアルキル、又はハロで置換されてもよい。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいイミダゾリルである。イミダゾリル基は、例えばメチルなどのアルキル、又はハロで置換されてもよい。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいフェニルである。フェニル基は、例えばメチルなどのアルキル、又はハロで置換されてもよい。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピラゾリルである。ピラゾリル基は、例えばメチルなどの１個又は２個のＣ1〜6アルキルで置換されてもよい。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいチアゾリルである。
ＸがＣＲ1である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＣＲ1であり、かつＹがＮである実施形態では、Ｒ1は、任意の可能な原子を介して結合されうる、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよいピリダジニルである。
ＹがＣＲ2である好ましい実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ2である実施形態では、Ｒ2はＨである。他の実施形態では、Ｒ2は、アルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルである。
ＹがＣＲ2である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ2である実施形態では、Ｒ2は、アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
ＹがＣＲ2である実施形態、例えばＸがＣＲ1であり、かつＹがＣＲ2であるか、又はＸがＮであり、かつＹがＣＲ2である実施形態では、Ｒ2は、ハロ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒのうちの１つである。
好ましい実施形態では、Ｒ3はＨである。他の実施形態では、Ｒ3は、アルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルである。
更なる他の実施形態では、Ｒ3は、アルコキシ、例えばメトキシ又はエトキシなどのＣ1〜6アルコキシである。
更なる他の実施形態では、Ｒ3は、ハロ、好ましくは、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒである。
他の実施形態では、Ｒ3は、トリアゾリルであり、好ましくは１，２，３−トリアゾリルである。好ましい実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、２位の窒素原子を介して結合する。他の実施形態では、１，２，３−トリアゾリルは、１位の窒素原子を介して結合する。
好ましい実施形態では、Ｒ4はＨである。他の実施形態では、Ｒ3は、アルキル、例えばメチルなどのＣ1〜6アルキルである。
代替的な実施形態では、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに６員のアリール環を形成する。
他の実施形態では、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに５員のヘテロアリール環を形成する。５員のヘテロアリール環は１個の窒素原子を有することが好ましい。
他の実施形態では、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに６員のヘテロアリール環を形成する。６員のヘテロアリール環は１個の窒素原子を有することが好ましい。
本発明の特定の実施形態では、Ｒ5は、アルキル、シアノ、アルコキシ及びハロからなる群から、又はアルキル及びハロからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよいフェニル環である。本発明の特定の実施形態では、Ｒ5はヘテロアリール環である。このような実施形態の特定のものでは、Ｒ5は、アルキル、シアノ、アルコキシ及びハロからなる群から、又はアルキル及びハロからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換されてもよいヘテロアリールである。好ましい実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合されうるピリジルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルなどのトリハロアルキルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたピリジルである。
好ましい実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合されうるピラジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルなどのトリハロアルキルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたピラジニルである。
好ましい実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合されうるピリミジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルなどのトリハロアルキルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたピリミジニルである。
他の実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合されうるベンズオキサゾリルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたベンズオキサゾリル、ピリダジニル、又はナフチリジニルである。
他の実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合されうるピリダジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたベンズオキサゾリル、ピリダジニル、又はナフチリジニルである。
他の実施形態では、Ｒ5は、ハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ、又はＢｒ）又はアルキルで置換されてもよい、任意の可能な原子を介して結合されうるナフチリジニルである。特定の実施形態では、アルキルは１個又は２個以上のハロゲン原子で置換される。好ましい置換アルキル基は、トリフルオロメチルである。他の置換アルキル基としてはジフルオロメチル又はモノフルオロメチルが挙げられる。好ましくは、Ｒ5は、トリフルオロメチルで任意の可能な位置が置換されたベンズオキサゾリル、ピリダジニル、又はナフチリジニルである。
好ましい実施形態では、ｎは１である。他の実施形態では、ｎは２である。
特定の式Ｉの実施形態では、Ｒ1はＨであり、Ｒ3は、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、好ましくはＲ3は、トリアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、又はピリミジニルである。他の式Ｉの実施形態では、Ｒ3はＨであり、Ｒ1は、式Ｉについて上記に定義したとおりであり、好ましくはＲ1は、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、又はピリミジニルである。
特定の式Ｉの実施形態では、基
はピリジル基であり、好ましくはＸはＮであり、Ｒ3は、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリル；好ましくは、トリアゾリル、又はピリジル、又はピリミジニルから選択される環であり；Ｒ4は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり；Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯ；好ましくはＮＨであり、Ｒ5は、ヘテロアリール、好ましくはピリジル又はピラジニルである。このような実施形態の特定のものでは、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位の環であり、Ｒ4は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接したメタ位にある。このような実施形態の他の特定のものでは、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位の環であり、Ｒ4は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接していないメタ位にある。Ｒ3及びＲ5は、上記に述べたように置換されてもよい。
特定の式Ｉの実施形態では、基
はピリジル基であり、好ましくはＹはＮであり、Ｒ1は、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリル；好ましくは、トリアゾリル、又はピリジル、又はピリミジニルから選択される環であり；Ｒ4は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり；Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯ；好ましくはＮＨであり、Ｒ5は、ヘテロアリール、好ましくはピリジル又はピラジニルである。このような実施形態の特定のものでは、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位の環であり、Ｒ4は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ1に隣接したメタ位にある。このような実施形態の他の特定のものでは、Ｒ1は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位の環であり、Ｒ4は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ1に隣接していないメタ位にある。Ｒ1及びＲ5は、上記に述べたように置換されてもよい。
特定の式Ｉの実施形態では、基
はフェニル基であり、Ｒ3は、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリル；好ましくは、オルト位のトリアゾリル、又はピリジル、又はピリミジニルから選択される環であり；Ｒ4は、Ｈ又はアルキル、好ましくはメチルであり；Ｚは、ＮＨ又はＯ、好ましくはＯ；好ましくはＮＨであり、Ｒ5は、ヘテロアリール、好ましくはピリジル又はピラジニルである。このような実施形態の特定のものでは、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位の環であり、Ｒ4は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接したメタ位にある。このような実施形態の他の特定のものでは、Ｒ3は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト位の環であり、Ｒ4は、式Ｉのカルボニル基に対してオルト、メタ、又はパラ位にあり、好ましくはＲ4は、Ｒ3に隣接していないメタ位にある。Ｒ3及びＲ5は、上記に述べたように置換されてもよい。
本明細書ではまた、式ＩＡの化合物も提供される。すなわち、
［式中、
環Ａは、フラニル、チアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり；
Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり；
Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであり；
又は、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；
Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルであり、ただし、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
ｎは、１又は２である。］
式ＩＡの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーもまた本発明の範囲に含まれる。式ＩＡの化合物の医薬的に許容される塩、並びに式Ｉの化合物のエナンチオマー及びジアステレオマーの医薬的に許容される塩もやはり本発明の範囲に含まれる。例えば重水素化された式ＩＡの化合物などの式ＩＡの化合物の同位体変種もやはり本発明の範囲に含まれる。
特定の実施形態では、環Ａはフラニル環である。特定の実施形態では、環Ａはチアゾリル環である。特定の実施形態では、環Ａはイミダゾチアゾリル環である。他の実施形態では、環Ａはピラジニル環である。
変量Ｒ1、Ｒ2、Ｚ、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びｎに関し、上記式Ｉについて述べた実施形態はいずれも式ＩＡにも当てはまり、本明細書において明らかに想到されるものである。
本発明は、オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害又は症状を診断されるか、又はこれらを罹患した対象を治療するために本明細書に述べられる化合物を使用する方法に関する。これらの方法は、対象に本発明の化合物を投与することによって実現される。特定の実施形態では、本明細書に述べられる化合物は、オレキシン１受容体活性に対して選択的である。特定の実施形態では、本明細書に述べられる化合物は、オレキシン２受容体活性よりもオレキシン１受容体に対して選択的である。
オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害、及び症状としては、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、むずむず脚症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経疾患に副次的な睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、痴呆、過体重、肥満、又は過体重若しくは肥満に関連する症状、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、気分障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用が挙げられる。
本発明の化合物は、気分障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用の治療に特に適している。
一態様では、本発明の化合物は、気分障害の治療に特に適している。気分障害の非限定的な例としては、不安関連気分障害、うつ病、パニック関連気分障害、ストレス関連気分障害などが挙げられる。別の態様では、本発明の化合物は、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用（例えばモルヒネ乱用、コカイン乱用、アルコール乱用など）の治療に適している。例えば、うつ病及び／又は統合失調症及び／又は薬物乱用及び／又は認知障害などの特定の障害はまた、それらにともなう不安及び／又はパニック及び／又はストレスを有し、こうした症状及び／又は症状の組み合わせの治療も本明細書に示される実施形態の範囲内で想到されるものである点は理解されるであろう。特定の実施形態では、有利な点として、本発明の化合物は、気分障害（例えば不安）を治療するが、付随する鎮静作用が低く、かつ／又は睡眠に対する影響が低減されている（例えば覚醒作用が抑制されている）。一実施形態では、本発明の化合物は、不安抑うつの治療に特に適している。別の実施形態では、本発明の化合物は、パニック、統合失調症、及び薬物乱用の治療に特に適している。
睡眠障害としては、これらに限定されるものではないが、睡眠−覚醒移行障害、不眠症、むずむす脚症候群、時差ぼけ、睡眠障害、及び神経障害に副次的な睡眠障害（例えば、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症及び疼痛症候群（例えば、線維筋痛、神経因性疼痛））が挙げられる。
代謝障害としては、これらに限定されるものではないが、過体重又は肥満、並びに、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈及び変形性関節症などの過体重又は肥満に関連する症状が挙げられる。
神経障害としては、これらに限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、トゥレット症候群、カタトニー、不安、せん妄及び痴呆が挙げられる。
本発明による治療方法では、このような疾患、障害又は症状に罹患しているか、又はこれらを診断された対象に、治療上の有効量の本発明による薬剤を投与する。「治療上の有効量」とは、対象疾患、障害又は症状の治療を要する患者に所望の治療効果又は予防効果を一般的にもたらすうえで充分な量又は用量を意味する。本発明の化合物の有効量又は用量は、モデリング、用量漸増試験又は臨床試験などの通常の方法により、また、例えば、投与若しくは薬物送達の形態又は経路、化合物の薬物動態、疾患、障害又は症状の重症度及び経過、対象が過去に受けた、又は現在受けている治療、対象の健康状態及び薬剤に対する反応、並びに治療を施す医師の判断などの通常の因子を考慮することにより確定することができる。用量の一例としては、単回又は分割投与単位（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）として化合物約０．００１〜約２００ｍｇ／ｋｇ（対象の体重）／日、好ましくは約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は約１〜３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇのヒトでは、適当な投与量の例となる範囲は、約０．０５〜約７ｇ／日又は約０．２〜約２．５ｇ／日である。
患者の疾病、疾患又は症状の改善が認められた時点で用量を予防的治療又は維持的治療に適した量に調整してもよい。例えば、用量若しくは投与頻度又はその両方を、症状に応じて所望の治療効果又は予防効果が維持されるレベルにまで減らすことができる。無論、症状が適切な程度にまで軽減した場合には治療を止めることができる。しかしながら、症状の再発時には患者は長期にわたる間欠的治療を要する場合もある。
更に、本発明の化合物は、上記症状の治療において更なる有効成分と併用することもできる。更なる有効成分は、本発明の化合物と別々に同時投与するか、又はこうした薬剤とともに本発明に基づく医薬組成物中に含有させることができる。代表的な実施形態では、更なる有効成分は、オレキシン活性により媒介される状態、障害、又は疾患の治療に有効であることが知られているか又は見出されているもの、例えば、別のオレキシン調節因子、又は特定の症状、障害、若しくは疾患に関連する別の標的に対して有効な化合物である。このような併用によって、効果を増大させる（例えば、本発明に基づく有効成分の効力又は有効性を高める化合物を組み合わせに含めることによって）か、１つ又は２つ以上の副作用を低下させるか、又は本発明に基づく有効成分の必要な用量を低減することができる。
本発明の化合物は、単独で、又は１つ又は２つ以上の更なる有効成分と組み合わせて、本発明の医薬組成物を製剤化するために用いられる。本発明の医薬組成物は、（ａ）本発明に基づく有効量の少なくとも１つの化合物、及び（ｂ）医薬的に許容される賦形剤を含む。
１投与単位又は２投与単位以上の有効成分を含有する医薬組成物の送達形態は、適当な医薬用賦形剤、及び当業者には周知の、又は当業者に利用可能となるであろう配合技術を用いて調製することができる。本発明の方法では、そのような組成物を例えば経口、非経口、直腸内、局所又は眼内経路などの適当な投与経路により、又は吸入により投与することができる。
このような製剤は、錠剤、カプセル剤、小袋、糖衣錠、粉剤、粒剤、トローチ剤、再構成用粉末、液体製剤又は坐剤の形態とすることができる。本組成物は、静脈内注入、局所投与又は経口投与用に製剤化されることが好ましい。
経口投与用には、本発明の化合物を、錠剤若しくはカプセル剤の形態で、又は溶液、エマルション若しくは懸濁液として与えることができる。経口組成物を調製するには、例えば１日当たり約０．０５〜約１００ｍｇ／ｋｇ、１日当たり約０．０５〜約３５ｍｇ／ｋｇ、又は１日当たり約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇの投与量となるように化合物を製剤化することができる。例えば、１日の総用量約５ｍｇ〜５ｇは、１日１回、２回、３回、又は４回の投与により実現することができる。
経口錠剤は、本発明に基づく化合物を、医薬的に許容される賦形剤、例えば不活性希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合したものを含みうる。適当な不活性充填剤としては、炭酸ナトリウム及び炭酸カルシウム、リン酸ナトリウム及びリン酸カルシウム、ラクトース、デンプン、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトールなどが挙げられる。代表的な液体経口賦形剤としては、エタノール、グリセロール、水などが挙げられる。適当な崩壊剤としては、デンプン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、デンプングリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース、及びアルギン酸がある。結合剤にはデンプン及びゼラチンが含まれる。使用する場合、滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってよい。必要に応じて、消化管内での吸収を遅らせるために錠剤をモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料でコーティングするか、又は腸溶性コーティングでコーティングすることができる。
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチンカプセルが含まれる。硬質ゼラチンカプセルを調製するには、本発明の化合物を固体、半固体、又は液体希釈剤と混合することができる。軟質ゼラチンカプセルは、本発明の化合物を、水、油、例えば落花生油若しくはオリーブ油、液体パラフィン、短鎖脂肪酸のモノグリセリド及びジグリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００、又はプロピレングリコールと混合することにより調製することができる。
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、エマルション若しくはシロップの形態とするか、又は使用前に水若しくは他の適当な溶媒に戻すために凍結乾燥するか又は乾燥製品として与えられてもよい。このような液体組成物は、必要に応じて、懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）などの医薬的に許容される賦形剤；例えば、油（例えばアーモンド油又は分別蒸留ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール、又は水などの非水性溶媒；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル若しくはプロピル、又はソルビン酸）；レシチンなどの湿潤剤；及び、所望により香味剤又は着色剤を含有してもよい。
本発明の有効成分はまた、非経口経路により投与することもできる。例えば、組成物は、直腸投与用に坐剤として製剤化してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途用には、本発明の化合物を適当なｐＨ及び等張性に緩衝された滅菌水溶液若しくは懸濁液、又は非経口的に許容される油中に提供することができる。適当な水性溶媒としては、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウムが挙げられる。これらの形態は、アンプル又は使い捨て式の注射装置などの単位用量形態、適量を取り出すことが可能なバイアル瓶などの複数用量形態、又は注射可能な製剤を調製するために使用可能な固体若しくは予備濃縮物として与えられる。代表的な注入用量は、医薬担体と混合した約１〜１０００ｍｕ．ｇ／ｋｇ／分の範囲の化合物を数分間〜数日間の範囲の時間にわたって投与することができる。
局所投与用には、溶媒に対する薬剤の濃度が約０．１％〜約１０％となるように化合物を医薬担体と混合することができる。本発明の化合物の別の投与形態では、経皮送達を行うためのパッチ製剤を用いることができる。
また、本発明の方法では、本発明の化合物を経鼻又は経口経路から吸入により、例えばやはり適当な担体を含有するスプレー製剤などにより投与することもできる。
次に、本発明の方法において有用な代表的化合物を、以下の一般的調製法についての例示的な合成スキーム、及びそれに続く実施例を参照して説明する。当業者であれば、本明細書に示される様々な化合物を得るためには、所望の生成物を生成するうえで適切な保護を用いるか又は用いずに、最終的に望ましい置換基が反応スキーム全体にわたって保持されるように出発材料を適宜選択することができる点は理解されるであろう。また、最終的に望ましい置換基の代わりに、反応スキーム全体にわたって保持され、必要に応じて望ましい置換基に置き換えることが可能な適当な基を用いることが必要又は望ましい場合もある。特に断らないかぎり、変量は式（Ｉ）を参照して上記に定義したとおりである。反応は、溶媒の融点と還流温度の間の温度、好ましくは０℃〜溶媒の還流温度の温度で行うことができる。反応は、従来の加熱又はマイクロ波加熱によって加熱することができる。反応は、密閉圧力容器内で溶媒の通常の還流温度よりも高い温度で行ってもよい。
構造
を有する代表的な中間体の合成法を、以下のスキーム１〜６、及び以下の実施例の項において述べる（中間体Ａ−１〜Ａ−５９）。
式（ＩＩＩａ）及び式（ＩＩＩｂ）の中間化合物は、市販の、又は合成により得られる式（Ａ）の化合物（式中、Ｒ3A、Ｒ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3AとＲ4Aとはそれらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘ及びＹは上記式（Ｉ）で定義したとおりである）から、スキーム１に示すようにして調製することができる。式（ＩＩａ）及び式（ＩＩｂ）の化合物は、式（Ａ）の化合物を、市販の１，２，３−トリアゾールと、ＤＭＦ又はジオキサン中、Ｋ2ＣＯ3の存在下、約６０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることにより得られる。式（ＩＩＩａ）及び式（ＩＩＩｂ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、ＥｔＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることにより得られる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールは、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾ−ル及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾ−ルとして定義される２つの互変異性体として存在しうるものであり、これにより（ＩＩＩａ）及び（ＩＩＩｂ）の生成が説明される点は認識するであろう。
式（ＩＩＩ）の中間化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＩＶa-c）の化合物から、スキーム２に示すようにして調製することができる。式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物は、式（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、及び（ＩＶｃ）の化合物（式中、Ｈａｌは、−Ｂｒ、又は−Ｉであり；Ｗは、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ2アルキル、又はＣＮであり、Ｒ3A及びＲ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3AとＲ4Aとはそれらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘ及びＹは上記式（Ｉ）で定義したとおりである）を、市販の１，２，３−トリアゾールと、例えばＤＭＦ又はジオキサン中、例えばヨウ化銅（Ｉ）、Ｃｓ2ＣＯ3、及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミンの存在下で、約６０℃〜約１２０℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。式（ＩＶｃ）の化合物は、ＤＭＦなどの溶媒中、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下で、例えばヨウ化アルキルで処理することにより、対応するエステル（Ｖｂ）に変換することができる。式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物を、ＥｔＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得ることができる。当業者であれば、１，２，３−トリアゾールは、２Ｈ−［１，２，３］トリアゾ−ル及び１Ｈ−［１，２，３］トリアゾ−ルとして定義される２つの互変異性体として存在しうるものであり、したがって、式（Ｖａ）、（Ｖｂ）、及び（ＩＩＩ）の化合物は、Ｎ１結合変種としてもまた存在しうる（構造は示さず）ことを認識するであろう。式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）のヘテロ環はトリアゾールに限定されず、他の任意の適当なヘテロ環であってよい点は理解されるであろう。
式（ＩＸ）の中間化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｒ3A、Ｒ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3AとＲ4Aとはそれらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成し、Ｘ及びＹは上記式（Ｉ）で定義したとおりであり、Ｇは、ＳｎＢｕ3、又は４，４，５，５ーテトラメチル−１，ジオキサボロランであり、ＨＡＬは、Ｃｌ、又はＢｒ、好ましくはＢｒである）から、スキーム３に示すようにして調製することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物を、市販の（ＶＩＩ）と、２−ＭｅＴＨＦ又はＴＨＦなどの溶媒中、［１，１’−ビス（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリドなどの触媒及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、約６０℃〜約９０℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で、又はＨ2Ｏなどの溶媒中、Ｈ2ＳＯ4などの酸の存在下、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。（ＶＩＩ）のヘテロ環はピリミジンに限定されず、他の任意の適当なヘテロ環であってよい点は理解されるであろう。
式（ＸＩＶ）の中間化合物は、市販の化合物（Ｘ）から、スキーム４に示すようにして調製することができる。化合物（ＸＩ）は、化合物（Ｘ）を、市販のアクロレインと、１，４ジオキサンなどの溶媒中、例えばマイクロ波反応装置内で約２００℃の温度で反応させることによって得られる。化合物（ＶＩＩ）は、トルエンなどの溶媒中、ＨＢｒなどの酸で約９０℃の温度で処理することにより化合物（ＸＩ）から調製することができる。化合物（ＸＩＩＩ）は、化合物（ＸＩＩ）を、ＤＭＦなどの溶媒中、例えば市販のヨウ化エチル及びＫ2ＣＯ3などの塩基で、約４５℃〜約６５℃の範囲の温度で処理することによって得ることができる。化合物（ＸＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基により、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で処理することにより得られる。
式（ＸＶＩ）の中間化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＸＩＶ）の化合物（式中、Ｒ2Bは、−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、若しくは−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ2Bは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、若しくは−Ｃ1〜4アルコキシであり、ＨＡＬは、ハロ、好ましくはＣｌ、又はＢｒである）から、スキーム５に示すようにして調製することができる。式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物を、市販の（ＶＩＩ）と、２−ＭｅＴＨＦなどの溶媒中、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2などの触媒及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、約７５℃〜約１５０℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。（ＶＩＩ）のヘテロ環はピリミジンに限定されず、他の任意の適当なヘテロ環であってよい点は理解されるであろう。
式（ＸＸＩ）の中間化合物は、市販の、又は合成により得られる式（ＸＶＩＩ）の化合物（式中、Ｈａｌは、Ｂｒ又はＩであり；Ｒ3A及びＲ4Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ3AとＲ4Aとはそれらが結合した原子とともに６員のアリール又は６員のヘテロアリール環を形成する）から、スキーム６に示すようにして調製することができる。式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物は、ＭｅＯＨなどの溶媒中、例えば塩化チオニルで処理することにより、対応するエステル（ＸＶＩＩＩｂ）に変換することができる。式（ＸＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩｂ）の化合物を、市販の式（ＸＩＸ）の化合物（式中、Ｌは、ピラゾール、ピリジル、又はオキサゾールなどのヘテロ環又は本明細書に述べられる他の任意のヘテロ環であり；Ｇは、ＳｎＢｕ3又は４，４，５，５テトラメチル−１，ジオキサボロランであり、Ｒ1A及びＲ2Aは、−Ｈ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシであるか、又はＲ1A及びＲ2Aは、−Ｈ、ハロ、−Ｃ1〜4アルキル、−Ｃ1〜4アルコキシである）と、ＤＭＥ及びＨ2Ｏなどの溶媒の混合物中、Ｐｄ（Ｐｈ3Ｐ）4などの触媒及びＮａ2ＣＯ3などの塩基の存在下、約１００℃〜約１５０℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。式（ＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物を、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基の存在下で、約８０℃〜約１００℃の範囲の温度で反応させることによって得られる。
スキーム７によれば、化合物（ＸＸＶ）（式中、ｎは１又２である）はＣ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９６，２６，５７７〜５８４及びＳ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９に述べられるようにして、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＩＩ）（式中、Ｈ2Ｎ−ＰＧのＰＧは、Ｈ、ベンジル（Ｂｎ）、メチルベンジルなどである）と、（ＸＸＩＶ）とを、水性媒質（ただし、Ｈ+は、ＨＣｌ、ＡｃＯＨなど）中で、反応させることによって得られる。特に好ましい実施形態では、式（ＸＸＶ）の化合物（式中、ｎは１である）は、例えば市販のシクロペンタジエン、（＋）−α−メチルベンジルアミン、及びホルムアルデヒドを、水性媒質中でＡｃＯＨと反応させることによって得られる。式（ＸＸＶａ）及び（ＸＸＶｂ）のエナンチオマー濃縮された化合物は、Ｃ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ １９９６，２６，５７７〜５８４に述べられるように、市販のＬー又はＤ−ジベンゾイル酒石酸などのキラルな酸を用いて（ＸＸＶ）をキラル分割した後、ＮａＯＨ水溶液などの塩基を用いて遊離塩基を形成させることによって得られる。好ましい実施形態では、式（ＸＸＶ）の化合物を例えばＤ−ジベンゾイル酒石酸塩、次いでＮａＯＨ水溶液などの塩基で処理することによってエナンチオマー濃縮された式（ＸＸＶａ）の化合物を得る。化合物（ＸＸＶＩＩ）は、（ＸＸＶａ）より、このオレフィンをヒドロホウ素化／酸化反応に供してヒドロキシル基を付加した後、例えば必要に応じてワンポットパラジウム触媒水素化分解及び保護基交換反応（すなわちメチルベンジルをＢｏｃに）を行い、次いで、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの溶媒中、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度で、ＩＢＸ、ＳＯ3−ピリジン、スワーン条件［（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＳＯ、Ｅｔ3Ｎ］などの酸化剤を用いてヒドロキシル基を酸化することにより得られる。好ましい実施形態では、式（ＸＸＶａ）の化合物（式中、ＰＧはメチルベンジルである）を、例えばＢＨ3、次いでＨ2Ｏ2及びＮａＯＨで処理してヒドロキシ基を付加し、例えば、ＥｔＯＨ中、室温（２３℃）で、水素ガス（０．１ＭＰａ（１ａｔｍ））、Ｐｄ／Ｃ、及びＢｏｃ2Ｏを使用したワンポットパラジウム触媒水素化分解反応によってメチルベンジルをＢｏｃ基に交換する。Ｂｏｃ保護された中間体を、還流させた例えばＥｔＯＡｃ中、例えばＩＢＸで酸化することによって式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る。化合物（ＸＸＶｂ）も、やはり化合物（ＸＸＶａ）と同じ一連の変換反応に供することで対応する逆のエナンチオマー（構造は示さず）を得ることができる。
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）は、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度で、ＴＨＦ、ＭｅＯＨなどの溶媒中、Ｌ−セレクトリド、ＮａＢＨ4などの還元剤によって式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のケトンを還元（［Ｒ］）することにより得られる。また、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物のラセミ体は、Ｒ．Ｎｅｎｃｋａ ｅｔ ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１２，６８，１２８６〜１２９８に述べられるように、市販の（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートの還元により得ることができる。
式（ＸＸＶＩＩ）の化合物への別の経路としては、市販の（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（ＸＸＶＩ）から調製することができる。式（ＸＸＶ）の化合物は、化合物（ＸＸＶＩ）をＬｉＡｌＨ4などの還元剤により処理した後、適当な保護基で遊離アミンを保護することにより得られる。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物より、このオレフィンをヒドロホウ素化／酸化反応に供してヒドロキシル基を付加した後、次いで、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＳＯ、ＤＣＭなどの溶媒中、約−７８℃〜室温（約２３℃）の範囲の温度で、ＩＢＸ、ＳＯ3−ピリジン、スワーン条件［（ＣＯＣｌ）2、ＤＭＳＯ、Ｅｔ3Ｎ］などの酸化剤を用いてヒドロキシル基を酸化し、必要に応じてワンポットパラジウム触媒水素化分解及び保護基交換反応（すなわちＢｎをＢｏｃに）を行うことにより得られる。好ましい実施形態では、式（ＸＸＶ）の化合物（式中、ＰＧはＢｎである）をＦ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．Ｊ．ｏｆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１８４〜２１９１に述べられる条件に曝した後、保護基交換反応（ＢｎをＢｏｃに）を行って式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を得る（式中、ＰＧはＢｏｃである）。
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物をアミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＯＨ又はＢｎである）と反応させた後、対応するオキシム又はイミンを、ＭｅＯＨなどの溶媒中、ＮａＢＨ4（ＮｉＣｌ2などの金属塩添加剤の存在下、又は非存在下）、ラネーＮｉ（Ｈ2ａｔｍ）、Ｚｎ（ＢＨ4）2などの適当な還元剤で還元することにより得られる。ある特定の実施形態では、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物とアミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＯＨである）との反応から得られるオキシム中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＥｔＯＨ中、室温（約２３℃）〜還流温度の範囲の温度で、市販の塩酸ヒドロキシルアミン及びトリエチルアミンと反応させることによって得られる。このオキシム中間体をＭｅＯＨ中、ＮａＢＨ4とＮｉＣｌ2の組み合わせにより還元して式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）を得る。また、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物とアミンＮＨ2−Ｑ（式中、ＱはＢｎである）との反応から得られるイミン中間体は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を市販のベンジルアミンと反応させることによって得られる。このイミン中間体をナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤によりインサイチューで還元した後、例えばパラジウム触媒水素化分解により脱ベンジル化することにより式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）を得る。
スキーム７を参照し、ｎが２である化合物の合成法を、実施例の項の例えば中間体Ｃ−１〜Ｃ−１１、及び実施例２４８〜２８３に述べる。
スキーム８によれば、ＺがＯ又はＮＨである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物より、化合物Ｒ5−ＵとのＳNＡｒ反応又は金属触媒クロスカップリング反応により得られる（ただし、Ｒ5−Ｕは、適当な市販の、又は合成により得られるハロゲン置換ヘテロアリール化合物であり、式中、Ｒ5は上記式（Ｉ）で定義されたものであり、Ｗは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＯＴｆである）。ＺがＯである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＯＨである）より、室温（約２３℃）〜約９０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、上記に述べたような化合物Ｒ5−ＷとのＳNＡｒカップリング反応により得られる。好ましい実施形態では、塩基はＮａＨであり、溶媒はＤＭＦである。ＺがＮＨである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨ2である）より、室温（約２３℃）〜約１００℃の範囲の温度で、トルエン、ＤＭＥ、及びＤＭＦなどの溶媒中、パラジウム触媒、ＢＩＮＡＰなどのホスフィンリガンド、ＮａＯｔＢｕなどの塩基の存在下、上記に述べたような化合物Ｒ5−Ｗとの金属触媒クロスカップリング反応により得られる。好ましい実施形態では、パラジウム触媒は、Ｐｄ（ＯＡｃ）2であり、リガンドはＢＩＮＡＰであり、塩基はＮａＯｔＢｕであり、溶媒はトルエンである。また、ＺがＮＨである式（ＸＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物（式中、ＺはＮＨである）より、室温（約２３℃）〜約９０℃の範囲の温度で、ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＨ、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下、上記に述べたような化合物Ｒ5−ＷとのＳNＡｒカップリング反応により得られる。好ましい実施形態では、塩基はＫ2ＣＯ3であり、溶媒はＤＭＦである。当業者には周知の方法を用いて式（ＸＸＩＸ）の化合物の保護基（ＰＧ）の除去（式中、ＰＧは、Ｂｏｃ、Ｂｎ、メチルベンジルなど）を行うことで式（ＸＸＸ）の化合物が得られる。式（ＸＸＩＸ）の化合物のＰＧがＢｏｃであり、ＺがＯ又はＮＨである好ましい実施形態では、例えばジオキサン中、ＨＣｌで処理することによって式（ＸＸＸ）の化合物が得られる。
式（ＸＸＸＩ）の化合物は、式（ＸＸＸ）の化合物より、アミド結合形成条件下で式（ＸＸＸ）の化合物を式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させることによって得られる。式（ＸＸＸＩＩ）の化合物（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ3、及びＲ4は式（Ｉ）に定義したとおりである）は上記に述べたように市販されるか又は合成により得ることができる適当に置換されたアリール又はヘテロアリールカルボン酸又は酸性塩である。遊離塩基としての、又は酸性塩としての式（ＸＸＸ）の化合物を、トルエン、ＭｅＣＮ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭなどの有機溶媒又はそれらの混合物中、ＨＯＢｔ／ＥＤＡＣ、ＣＤＩ、ＨＡＴＵ、ＨＯＡＴ、Ｔ3Ｐなどの乾燥剤、ＤＩＰＥＡ、ＴＥＡなどの適当に選択された塩基の存在下で式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させることで式（ＸＸＸＩ）の化合物が得られる。特に好ましい実施形態では、式（ＸＸＸＩ）の化合物は、例えば乾燥剤としてＨＡＴＵを、塩基としてＤＩＰＥＡを、及び溶媒としてＤＭＦを用いるか、又は乾燥剤としてＴ3Ｐを、塩基としてＥｔ3Ｎを、及び溶媒混合物ＤＣＭ／ＤＭＦを用いて得られる。あるいは、当業者であれば、式（ＸＸＸ）の化合物でのアミド形成前に式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を対応する酸塩化物又は活性化エステルに変換することもできる。
スキーム８を参照し、ｎが２である化合物の合成法を、実施例の項の例えば中間体Ｃ−１〜Ｃ−１１、及び実施例２４８〜２８３に述べる。
１つの実施形態群では、実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例１〜８４の式Ｉの化合物が本明細書において提供される。別の実施形態群では、下記実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例１〜４、７〜９２、９４〜２０４、２０６、２０８〜６６０の式Ｉの化合物が本明細書において提供される。更なる別の実施形態では、下記実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例８５〜９２、９４〜２０４、２０６、２０８〜６６０の式Ｉの化合物が本明細書において提供される。１つの実施形態群では、下記実施例の項に記載されるような構造及び名称を有する実施例５、６、９３、２０５、及び２０７から選択される式ＩＡの化合物が本明細書において提供される。１つの実施形態群では、下記表２に記載されるような構造及び名称を有する式Ｉ又は式ＩＡの化合物が本明細書において提供される。
化学的性質
下記実施例に述べられる化合物及び対応する分析データを得るうえで、特に断らないかぎり、以下の実験及び分析プロトコールにしたがった。
特に断らないかぎり、反応混合物は窒素雰囲気下、室温（ｒｔ）で磁力撹拌した。溶液を「乾燥させる」場合、一般的にＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、通常、ロータリーエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。マイクロ波放射条件下での反応は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒ又はＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ機器で行った。
化合物を「シリカゲルクロマトグラフィーで精製する」場合、予めパッケージされたカートリッジを使用してシリカゲル（ＳｉＯ2）上で順相系フラッシュカラムクロマトグラフィーで行い、示された溶媒で溶出した。
化合物を「Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘ」により精製する場合、方法は次のいずれかを用いた。
Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−３カラム（３μｍ、３０×１００ｍｍ、Ｔ＝４５℃）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５％ ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（いずれも０．０５％ ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を６分間かけて送液した後、９９％ ＡＣＮで３分間保持した。
又は、
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、５０×１００ｍｍ）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−８ＡシリーズＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５％ ＡＣＮ／Ｈ2Ｏ（いずれも０．０５％ ＴＦＡを含む）の移動相を１分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１４分間かけて送液した後、９９％ ＡＣＮで１０分間保持した。
化合物を「Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘ」により精製する場合、方法は次のいずれかを用いた。
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ上で行い、４０ｍＬ／分の流速で、５％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１５分間かけて送液した後、９９％ ＡＣＮで５分間保持した。
又は、
ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤカラム（５μｍ、３０×１００ｍｍ）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間保持してから５〜９９％のＡＣＮ勾配を１５分間かけて送液した後、９９％ ＡＣＮで５分間保持した。
化合物を「Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘ」により精製する場合、方法は以下を用いた。ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×５０ｍｍ）を使用して、分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣ上で行い、８０ｍＬ／分の流速で、５〜９９％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を１０分間かけて送液した後、９９％ ＡＣＮで２分間保持した。
特に断らないかぎり、質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００ＭＳＤ上でエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）をポジティブモードで行って得た。質量計算値（ｃａｌｃｄ．）は、正確な質量に相当する。
アミド結合カップリングに酸を使用する場合、遊離酸又は酸性塩を互換可能に使用することができる。
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計により得た。以下に示す1ＨＮＭＲデータのフォーマットは、テトラメチルシランを基準物質とした低磁場側への化学シフトをｐｐｍで示したものである。（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。多重度の定義は以下のとおりである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード。回転異性体の混合物として存在する化合物では、その比は例えば０．８０：０．２０のように合計が１となるように表す。あるいは、1ＨＮＭＲデータは、示されるように主要な回転異性体のみを報告する場合もあり、又はデータは、合計が１よりも小さくなるように１つ又は２つ以上の回転異性体について報告する場合もある。交換可能なプロトンを有する化合物では、こうしたプロトンはＮＭＲスペクトルを得るために使用した溶媒の選択及び溶液中の化合物の濃度に応じてＮＭＲスペクトル上に見える場合も見えない場合もあることは理解される。
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １２．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅバージョン１０．０１（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）を使用して生成した。
（Ｒ／Ｓ）で示される化合物は、相対的な立体化学が図に示されるようなものであるラセミ化合物である。
実施例６３〜６５、６８〜７２、７５、７８〜７９、８１〜８２、８４、１６４〜１６５、３０３〜４１９、４２１〜６６０は、合成スキーム及び実施例の項に述べる方法と同様の方法を用いた調製に適している。
中間体
３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリルの合成（中間体Ａ−２の合成における中間体）
３−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（４．９８ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（３．８５ｇ，２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（９６ｍＬ）に、Ｎａ2ＣＯ3（６ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）、次いで水（４３ｍＬ）を加えた。この反応混合物をＮ2で１０分間脱気した。ＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（３７４ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。溶液を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃと水の混合物を加えた。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を最小量のＥｔＯＡｃに溶解してからヘキサンを加えることにより標題化合物を沈殿させた。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して標題化合物を得た（２．４６ｇ，６４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の質量計算値：１９９．１；ｍ／ｚ実測値：２００．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ９．０２−８．９１（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体Ａ−１９：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸
工程Ａ：５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。３−ブロモ−５−メチルピコリン酸（１．５ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１９ｍＬ）に、Ｋ2ＣＯ3（１．２ｇ，８．４ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（４４０μＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に１６時間加熱し、室温に冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、５〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（４９０ｍｇ，３５％）。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）８．５８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．２４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｓ，３Ｈ）及び５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリロニトリル（３８７ｍｇ，２７％）。
工程Ｂ：（ナトリウム５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリナート）。工程Ａの標題化合物（４８９ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（７ｍＬ）に４Ｎ ＮａＯＨ（６６０μＬ，２．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して白色固体とし、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2の質量計算値：２０４．１；ｍ／ｚ実測値：２０５．０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−２０：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸
工程Ａ：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリノニトリル。３−ブロモ−６−メチルピコリノニトリル（２．２ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２８ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（１．７ｇ，１２ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（６５０μＬ，１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に３６時間加熱し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機層を乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１ｇ，４８％）。
工程Ｂ：６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピコリン酸。工程Ａの標題化合物（７３０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１０ｍＬ）に４ＮＮａＯＨ（１ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮して白色固体とし、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ8Ｎ4Ｏ2の質量計算値：２０４．１；ｍ／ｚ実測値：２０５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−２１：３−エトキシイソキノリン−４−カルボン酸
工程Ａ：エチル３−ヒドロキシイソキノリン−４−カルボキシラート。エチル３−アミノイソキノリン−４−カルボキシラート（５８３ｍｇ，２．７０ｍｍｏｌ）を、０℃に冷却した６．８ｍＬのＨ2ＳＯ4（５Ｎ）に加えた懸濁液に、亜硝酸ナトリウム（２２３ｍｇ，３．２４ｍｍｏｌ，１ｍＬの水に溶解したもの）を加えた。反応混合物を０℃で２．５時間撹拌した後、ＮａＯＨ(aq)（１Ｎ）を加えてｐＨ＝７とした。水相をＤＣＭで２回抽出し、加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて工程Ａの標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した（５８３ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の質量計算値：２１７．１；ｍ／ｚ実測値：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：エチル３−エトキシイソキノリン−４−カルボキシラート。工程Ａの標題化合物（５８３ｍｇ，２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１３ｍＬ）に、トリフェニルホスフィン（１．０６ｇ，４．０３ｍｍｏｌ）、エタノール（０．２４ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（０．７９ｍＬ，４．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％のＥｔＯＡｃ）により精製して工程Ｂの標題化合物を得た（４９８ｍｇ，７６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ15ＮＯ3の質量計算値：２４５．１；ｍ／ｚ実測値：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．９７（ｓ，１Ｈ），７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．６５〜７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４２〜７．３６（ｍ，１Ｈ），４．５９〜４．４８（ｍ，４Ｈ），１．４８〜１．３９（ｍ，６Ｈ）。
工程Ｃ：３−エトキシイソキノリン−４−カルボン酸。工程Ｂの標題化合物（４９２ｍｇ，２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）にＮａＯＨ(aq)２Ｍ（２．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間撹拌した後、ＮａＯＨ(aq)４Ｍ（２ｍＬ）を加え、混合物を７０℃で４時間撹拌した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水相を０℃に冷却し、ＨＣｌ(aq)（６Ｎ）を加えて酸性化した。この固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥して標題化合物を得た（２８５ｍｇ，６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の質量計算値：２１７．１；ｍ／ｚ実測値：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １３．３６（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｓ，１Ｈ），８．１３〜８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２〜７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５４〜７．４７（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体Ａ−２４：２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸
工程Ａ：メチル２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）ベンゾアート。マイクロウェーブバイアル中で、メチル２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（ＣＡＳ １１４６２１４〜７７〜８）（５００ｍｇ，１．７１ｍｍｏｌ）及び２−ブロモピリミジン（３４４ｍｇ，２．０５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．５ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎａ2ＣＯ3（５４４ｍｇ，５．１４ｍｍｏｌ）、次いで水（４ｍＬ）を加え、反応混合物をＮ2で１０分間脱気した。次いでＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ ９５４０８−４５−０）（４５ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜７０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２６５ｍｇ，６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ12Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２４４．１；ｍ／ｚ実測値：２４５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）安息香酸。工程Ａの化合物（２６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ）に２Ｍ ＮａＯＨ（２ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で７２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、真空化で濃縮しＴＨＦを除去した。次いで、１Ｍ ＨＣｌ(aq)を加え、水相を１０：１ＤＣＭ／２，２，２−トリフルオロエタノールで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体Ａ−２４を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ10Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２３０．１；ｍ／ｚ実測値：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ−２５：７−エトキシキノリン−８−カルボン酸
工程Ａ：７−メトキシキノリン−８−カルボン酸。別々のバッチ（１ｇ）で、２−アミノ−６−メトキシ安息香酸（１１ｇ，６６ｍｍｏｌ）及びアクロレイン（４．８ｍＬ，７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（６６ｍＬ）に加えた混合物をマイクロ波反応装置内で２０分間、２００℃で加熱した。反応液を加え合わせた後、混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％のＭｅＯＨ）により精製して標題化合物を得た（２．８ｇ，２０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２０３．１；ｍ／ｚ実測値：２０４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：７−ヒドロキシキノリン−８−カルボン酸。工程Ａの標題化合物（２．９ｇ，１４．１ｍｍｏｌ）のＨＢｒ溶液（１４ｍＬ）を９０℃で１時間加熱した。次いで混合物を濃縮し、ＰｈＣＨ3で洗浄し、更に精製することなく次の工程で使用した。
工程Ｃ：エチル７−エトキシキノリン−８−カルボキシラート。工程Ｂの標題化合物（８００ｍｇ，３．９ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１．４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に、ヨードエタン（５６０ｍＬ，６．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌後、反応液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ15ＮＯ3の質量計算値：２４５．１；ｍ／ｚ実測値：２４６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：７−エトキシキノリン−８−カルボン酸。工程Ｃの標題化合物（１．３ｇ，５．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２２ｍＬ）及びＨ2Ｏ（１１ｍＬ）に加えた溶液に、ＬｉＯＨ水和物（６７５ｍｇ，１６．５ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨを加えた。混合物を６７℃で１２時間加熱した。更なるＬｉＯＨ水和物（６７５ｍｇ，１６．５ｍｍｏｌ）を加え、加熱を７０℃で１日間継続した。更なるＬｉＯＨ水和物（１．４ｇ，３３ｍｍｏｌ）を加え、加熱を７５℃で１日間継続した。反応液を室温に冷却し、１ＮＨＣｌ(aq)でｐＨ＝３に酸性化してから濃縮した。分取ＨＰＬＣにより精製して標題化合物を得た（１ｇ，８４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ11ＮＯ3の質量計算値：２１７．１；ｍ／ｚ実測値：２１８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−２７：３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
工程Ａ：エチル３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ベンゾアート。マイクロウェーブバイアル中で、エチル２−ヨード−３−メチルベンゾアート（６２７ｍｇ，２．１６ｍｍｏｌ）及び２−（トリブチルスタニル）オキサゾール（０．５４ｍＬ，０．０７ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（２．５９ｍＬ）に溶解した。この溶液をＮ2で５分間脱気してからＣｕＩ（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（１２５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＮ2でパージして１５０℃で１時間加熱した。反応液を室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して工程Ａの標題化合物を得た（３３３ｍｇ，６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ13ＮＯ3の質量計算値：２３１．１；ｍ／ｚ実測値：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．８９−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
工程Ｂ：３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。工程Ａの標題化合物（１６６ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）にＭｅＯＨ（７．２ｍＬ）及び１Ｍ ＮａＯＨ(aq)（７．２ｍＬ）を加えた。ＭｅＯＨを蒸発させてから１Ｍ ＨＣｌ(aq)を加えた。この溶液にＤＣＭを加え、水相をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を得た（１４５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ9ＮＯ3の質量計算値：２０３．１；ｍ／ｚ実測値：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），７．７９−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｓ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ−３０：２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
工程Ａ：エチル２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾアート。マイクロウェーブバイアル中で、エチル２−ブロモ−６−メトキシベンゾアート（５００ｍｇ，１．５４ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３３０ｍｇ，１．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＥ（１０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）に溶解した。次いで、Ｎａ2ＣＯ3（２５９ｍｇ，３．０９ｍｍｏｌ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ3）4（８９ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ2で１０分間脱気した。次いで反応混合物をマイクロ波装置内で１００℃で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで洗浄した。粗溶液を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）により直接精製して標題化合物を得た（１２５ｍｇ，３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２４６．３；ｍ／ｚ実測値：２４７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．６３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．２５−１．１６（ｍ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸。中間体Ａ−２４の工程Ｂと同様に調製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２１８．１；ｍ／ｚ実測値：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ−３１：２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸
工程Ａ：メチル２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾアート。中間体Ａ−３０の工程Ａと同様に調製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ14Ｎ2Ｏ2の質量計算値：２３０．１；ｍ／ｚ実測値：２３１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ）。
工程Ｂ：２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）安息香酸。工程Ａの標題化合物（６８０ｍｇ，２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ）に４Ｍ ＬｉＯＨ（４ｍＬ）を加えた。混合物を５０℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨを除去し、ＨＣｌを加えてｐＨ＝２とした。反応混合物から固体が沈殿し、この沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、回収して中間体Ａ−３１を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ12Ｎ2Ｏ2の質量計算値：２１６．１；ｍ／ｚ実測値：２１７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １２．８７（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），３．４８（ｓ，３Ｈ），１．７７（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ−３３：３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）安息香酸
３−フルオロ−２−ヨード安息香酸（４．５ｇ，１６．９ｍｍｏｌ）をジオキサン溶液（３３．８ｍＬ）及びＨ2Ｏ（０．０９ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ2ＣＯ3（１１．０２ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６１ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、２Ｈ−１，２，３−トリアゾール（１．９６ｍＬ，３３．８ｍｍｏｌ）、及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．５３ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に一晩加熱し、室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈してからＥｔＯＡｃで抽出した。次いで水層を酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機層を乾燥し、濃縮した。この濃縮物から固体を沈殿させて中間体Ａ−３３を得た（２８５ｍｇ，８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ6ＦＮ3Ｏ2の質量計算値：２０７．０；ｍ／ｚ実測値：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ６．８１−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．４６−６．４０（ｍ，２Ｈ），６．３０−６．２３（ｍ，１Ｈ），６．１８−６．１２（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ａ−３４：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸
工程Ａ：５−フルオロ−２−ヨードピリミジン。２−クロロ−５−フルオロピリミジン（４ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）のプロピオニトリル溶液（３３ｍＬ）に、クロロトリメチルシラン（１２ｍＬ，９７ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（１５ｇ，９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１５０℃に１時間加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、溶媒を除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ3の溶液に溶かした。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２．８２ｇ，３９％）。
工程Ｂ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル。マイクロウェーブバイアル中で、２−シアノフェニルボロン酸（５００ｍｇ，３．４０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶解し、反応混合物をＮ2で脱気した。次いで、工程Ａの標題化合物（９１５ｍｇ，４．０８ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（１．０８ｇ，１０．２ｍｍｏｌ）、水（５ｍＬ）、及びＰｄＣｌ2（ｄｔｂｐｆ）（ＣＡＳ ９５４０８−４５−０）（８９ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、マイクロ波加熱により７５℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２８０ｍｇ，４１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6ＦＮ3の質量計算値：１９９．１；ｍ／ｚ実測値：２００．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸。工程Ｂの標題化合物（１．２４ｇ，６．２２ｍｍｏｌ）をＨ2ＳＯ4（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）に加えた溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、水相をＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。２０Ｍ ＮａＯＨ溶液（１１ｍＬ）を水層に加えてｐＨを約３〜４とした。水層を再びＥｔＯＡｃ及びＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（６７２ｍｇ，５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ7ＦＮ2Ｏ2の質量計算値：２１８．１；ｍ／ｚ実測値：２１９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−３５：３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）安息香酸
２−シアノフェニルボロン酸を（２−シアノ−６−フルオロフェニル）ボロン酸（ＣＡＳ６５６２３５−４４−８）に置き換え、中間体Ａ−３４と同様に調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6Ｆ2Ｎ2Ｏ2の質量計算値：２３６．０；ｍ／ｚ実測値：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−３６：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸
工程Ａ：メチル２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチルベンゾアート。メチル３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾアート（ＣＡＳ ８８７２３４−９８−２）（３ｇ，１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）をＮ2で脱気した。次いで、２−クロロ−５−フルオロピリミジン（１．６ｍＬ，１３．０４ｍｍｏｌ）、Ｎａ2ＣＯ3（３．４５ｇ，３２．６ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2（３５４ｍｇ，０．４３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、水及びＥｔＯＡｃを加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１．０７ｇ，４０％）。
工程Ｂ：２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチル安息香酸。工程Ａの標題化合物（１．４６ｇ，５．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２０ｍＬ）に１Ｍ ＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を水で希釈してｐＨ＝１０とした。水層をＥｔＯＡＣで抽出した。水層を１２Ｍ ＨＣｌ(aq)でｐＨ＝２まで更に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（１．１９ｇ，８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ9ＦＮ2Ｏ2の質量計算値：２３２．１；ｍ／ｚ実測値：２３３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−４６：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸
工程Ａ：メチル５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチナート。メチル２−クロロ−５−メチルニコチナート（ＣＡＳ ６５１６９−４３−９）（７４５ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３８ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（１６９ｍｇ，４．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２３１ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１５ｍＬ）に加えた溶液が入った密閉チューブに、２−（トリブチルスタニル）ピリミジン（１．５ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（４９４ｍｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2の質量計算値：２２９．１；ｍ／ｚ実測値：２２９．９９。
工程Ｂ：５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ニコチン酸。工程Ａの標題化合物（４６６ｍｇ，２．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（１０ｍＬ）に１０Ｍ ＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を水で希釈し、６Ｍ ＨＣｌ(aq)で酸性化しｐＨ＝１０とした。水層を固体ＮａＣｌで飽和させ、２０％ ｉＰｒＯＨのＣＨＣｌ3溶液で抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（４３２ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ2の質量計算値：２１５．１；ｍ／ｚ実測値：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．９０（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），８．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ−４７：リチウム５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリナート
工程Ａ：メチル５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリナート。メチル２−クロロ−５−メチルニコチナートをメチル３−ブロモ−５−メチルピコリナートに置き換えて中間体Ａ−４６の工程Ａと同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ11Ｎ3Ｏ2の質量計算値：２２９．１；ｍ／ｚ実測値：２３０．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：リチウム５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピコリナート。工程Ａの標題化合物（５９２ｍｇ，２．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５ｍＬ）に４ＭＬｉＯＨ（０．８ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗反応混合物を真空下に一晩置いて標題化合物（５９１ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ9Ｎ3Ｏ2の質量計算値：２１５．１；ｍ／ｚ実測値：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．２３−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ）。
中間体Ａ−４８：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
工程Ａ：２−ブロモ−Ｎ−（２，２−ジメトキシエチル）−６−フルオロベンズアミド。２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（２ｇ，９．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２７ｍＬ）に、ＨＢＴＵ（５．２０ｇ，１３．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１０分間撹拌した。次いで、２，２−ジメトキシエチルアミン（１．３ｍＬ，１１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２．３ｇ，８２％）。
工程Ｂ：２−（２−ブロモ−６−フルオロフェニル）オキサゾール。Ｐ2Ｏ5（６．４ｇ，２２．６ｍｍｏｌ）にメタンスルホン酸（５２ｍＬ，８０１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、工程Ａの標題化合物（２．３ｇ，７．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、混合物を１４０℃に２時間加熱した。ＤＣＭを加え、混合物を氷上でＮａＨＣＯ3水溶液の飽和水溶液に徐々に注いだ。混合物をＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１．５ｇ，８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ5ＢｒＦＮＯの質量計算値：２４０．９５；ｍ／ｚ実測値：２４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：メチル３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）ベンゾアート。工程Ｂの標題化合物（２．１８ｇ，８．９９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（４０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１９９ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（３．７ｍＬ，２７ｍｍｏｌ）を１：１ ＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（３６ｍＬ）に加えた溶液を、Ｎ2で１５分間脱気した。次いで、混合物を一酸化炭素雰囲気下、９５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3の溶液で洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１．７ｇ，８３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ8ＦＮＯ3の質量計算値：２２１．１；ｍ／ｚ実測値：２２２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｄ：３−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。工程Ｃの標題化合物（１．６５ｇ，７．４６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２２ｍＬ）に２Ｍ ＮａＯＨ（７．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ(aq)で酸性化し、溶媒を真空下で蒸発させた。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して標題化合物を得た（９０５ｍｇ，５８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値：２０７．０；ｍ／ｚ実測値：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+．ＭＰ＝１８２℃。
中間体Ａ−４９：５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
工程Ａ：メチル５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）ベンゾアート。メチル２−ブロモ−５−フルオロベンゾアート（１．１ｇ，４．８ｍｍｏｌ）及び２−（ｔｒｉ−ｎ−ブチルスタニル）オキサゾール（１．３ｍＬ，６．２ｍｍｏｌ）をトルエン（１４ｍＬ）に加えた溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（５５０ｍｇ，０．４７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をマイクロ波加熱により１５０℃に３０分間加熱した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ、次いで第２のカラムでヘキサン中、０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（５３５ｍｇ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値：２２１．１；ｍ／ｚ実測値：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）安息香酸。中間体４８の工程Ｄと同様に調製して標題化合物を得た（８５８ｍｇ，９９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値：２０７．０；ｍ／ｚ実測値：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−５０：２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）安息香酸
２−ブロモ−６−フルオロ安息香酸を２−ブロモ−３−フルオロ安息香酸に置き換えて、中間体４８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ6ＦＮＯ3の質量計算値：２０７．０；ｍ／ｚ実測値：２０８．０［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ａ−５１：４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸
工程Ａ：５−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール。ブロモ−５−フルオロベンゾイルクロリド（２．１７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１８ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）を加えた。次いでアセトアミドオキシム（６７６ｍｇ，９．１３ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮａＨＣＯ3の飽和溶液で洗浄した。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２．２５ｇ，５７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ9Ｈ6ＢｒＦＮ2Ｏの質量計算値：２５５．９６；ｍ／ｚ実測値：２５７．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）安息香酸。中間体４８の工程Ｃ及びＤと同様に調製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ7ＦＮ2Ｏ3の質量計算値：２２２．０；ｍ／ｚ実測値：２２３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
エナンチオピュア経路Ａ（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール）：
中間体Ｂ−１：（１Ｓ，４Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン
中間体Ｂ−１は、Ｃ．Ｃｈｉｕ ｅｔ ａｌ．［Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ１９９６，２６，５７７〜５８４］の手順にしたがって、（＋）−α−メチル−ベンジルアミンを（−）−α−メチル−ベンジルアミンに、Ｄ−ベンゾイル酒石酸をＬ−ジベンゾイル酒石酸に置き換えて調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ17Ｎの質量計算値：１９９．１；ｍ／ｚ実測値：２００．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１７（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．３０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．３１（ｍ，４Ｈ）。
中間体Ｂ−２：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール
中間体Ｂ−２は、Ｆ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１８４〜２１９１］の手順にしたがって、同様の基質で合成した。ＢＨ3−ＴＨＦの１Ｍ溶液（１ＭＢＨ3−ＴＨＦのＴＨＦ溶液、３５９．３ｍＬ，３５９．３ｍｍｏｌ）を、添加漏斗により中間体Ｂ−１（３５．８ｇ，１７９．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３５９ｍＬ）に撹拌下、０℃で滴下した。ＢＨ3−ＴＨＦの添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この後、過剰なＢＨ3をＴＨＦ−Ｈ2Ｏの溶液でクエンチした。３Ｍ ＮａＯＨ（１３２ｍＬ）溶液を加えた後、Ｈ2Ｏ2（３０％ ｗ／ｗ Ｈ2Ｏ溶液，１４０ｍＬ）を滴下し、反応混合物を４０℃に昇温して１．５時間撹拌した。次いで、この二相混合物を室温に冷却し、Ｋ2ＣＯ3（１７ｇ）を一度に加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭに再び溶解した。粗反応混合物をＨ2Ｏで洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。次いで、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して透明な油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、５〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％ ２Ｍ ＮＨ3を含む））で更に精製して中間体Ｂ−２を透明な油状物として得た（２０．２ｇ，９３．０ｍｍｏｌ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ19ＮＯの質量計算値：２１７．２；ｍ／ｚ実測値：２１８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３４−７．２７（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．１，６．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体Ｂ−３：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
中間体Ｂ−２（５００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１１．５ｍＬ）にＢｏｃ2Ｏ（６０３ｍｇ，２．７６ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％のＰｄ／ＣｗｅｔＤｅｇｕｓｓａ（４９０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ2（バルーン）雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を透明な油状物となるまで濃縮して標題化合物を定量的収率で得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２１３．１；ｍ／ｚ実測値：１５８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ４．０８−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０９（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝２８．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１８−１．３７（ｍ，１４Ｈ）。
中間体Ｂ−４：（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
中間体Ｂ−３（７ｇ，３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２１９ｍＬ）にＩＢＸ（２４．５ｇ，３９．４ｍｍｏｌ）を加え、この異種反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。撹拌終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、白色固体となるまで濃縮した。この粗反応混合物をＥｔＯＡｃに再び溶解し、５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液で１回洗浄した。水層を更にＥｔＯＡｃで抽出し（２Ｘ）、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体Ｂ−４を淡黄色の固体（６．１２ｇ，２８．９ｍｍｏｌ，８８％）として得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ17ＮＯ3の質量計算値：２１１．１；ｍ／ｚ実測値：１５６．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．３２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝９．６，３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．０，４．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．０４−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｂ−５：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
Ｌ−セレクトリドの１Ｍ溶液（１ＭＴＨＦ溶液，１９．８ｍＬ，１９．８ｍｍｏｌ）に、中間体Ｂ−４（１．６７ｇ，７．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に加えた溶液を−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に昇温し、３Ｍ ＮａＯＨ（８．４ｍＬ）溶液を加え、次いでＨ2Ｏ2の溶液（Ｈ2Ｏ中、３０％ ｗ／ｗ，４．３ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。次いでこの二相混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。次いで、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）で更に精製して中間体Ｂ−２を白色固体として得た（１．１６ｇ，５．４４ｍｍｏｌ，６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２１３．１；ｍ／ｚ実測値：１５８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ４．３８−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５４−１．３８（ｍ，１４Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ｂ−５は、市販の（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オンから調製することもできる。その手順は以下のとおりである。
エナンチオピュア経路Ｂ（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール）：
中間体Ｂ−６：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール
市販の（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−３−オン（２．０ｇ，１８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１００ｍＬ）が入れられた丸底フラスコに、０℃で、ＬｉＡｌＨ4の溶液（１Ｍ ＴＨＦ溶液、４０．３ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。次いで反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ2Ｏ（１５ｍＬ）を滴下して注意深くクエンチした。このスラリーにセライト及び固体Ｎａ2ＣＯ3を加え、反応混合物を室温で３時間激しく撹拌した。次いでスラリーを濾過し、固体をＴＨＦで洗浄した。濾液に臭化ベンジル（２．４ｍＬ，２０．２ｍｍｏｌ）及びＮａ2ＣＯ3（３０ｍＬのＨ2Ｏ中に３．２ｇ）の水溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応終了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して（１Ｓ，４Ｒ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エンの粗生成物を黄色の油状物として得て、これをＦ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１８４〜２１９１］の手順にしたがって直接ヒドロホウ素化した。このアルコール粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１５％ ＭｅＯＨ（５％ ＮＨ4ＯＨを含む））により精製して中間体Ｂ−６を透明な油状物として得た（２．６６ｇ，１３．１ｍｍｏｌ，７１％、３段階で）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ17ＮＯの質量計算値：２０３．１；ｍ／ｚ実測値：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３９−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７６−３．６６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４４−２．３５（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ｂ−７：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール
中間体Ｂ−７は、Ｆ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１８４〜２１９１］の手順にしたがって中間体Ｂ−６から調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ17ＮＯの質量計算値：２０３．１；ｍ／ｚ実測値：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．３７−７．２２（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４５−２．３４（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９９（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，２．９Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体Ｂ−５：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
中間体Ｂ−７（３．４１ｇ，１６．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（１６８ｍＬ）に、Ｂｏｃ2Ｏ（５．４９ｇ，２５．２ｍｍｏｌ）及び２０ｗｔ％ Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（２．３６ｇ，３．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ2（バルーン）雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を透明な油状物となるまで濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して中間体Ｂ−５を白色固体として得た（３．１ｇ，１．５ｍｍｏｌ，８７％）。［α］D 20−１１．２（ｃ０．００６５，ＭｅＯＨ）．ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２１３．１；ｍ／ｚ実測値：１５８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ４．３９−４．１２（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−１．３９（ｍ，１４Ｈ），１．１５−０．９９（ｍ，１Ｈ）。
ラセミ体経路（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール）：
中間体Ｂ−８：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
中間体Ｂ−８は、Ｒ．Ｎｅｎｃｋａｅｔ．ａｌ．［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ２０１２，６８，１２８６〜１２９８］の手順にしたがって市販の（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラートから調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２１３．１；ｍ／ｚ実測値：１５８．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．３９−４．０８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５６−１．４１（ｍ，１４Ｈ），１．１７−１．０１（ｍ，１Ｈ）。
エナンチオピュア経路（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン）：
中間体Ｂ−９：（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシイミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
中間体Ｂ−４（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（２０ｍＬ）が入れられたフラスコに、ＮＥｔ3（２．０ｍｌ，１４．４ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（７８９ｍｇ，２．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流させた。反応終了後、反応混合物を濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。次いで加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体Ｂ−９を灰白色の固体（１．０１８ｇ）として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ18Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２２６．１；ｍ／ｚ実測値：１７１．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ７．７１及び７．４１（２ｓ，１Ｈ），４．６２及び４．４８（２ｓ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７９−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｂ−１０：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート
ＮｉＣｌ2（１．１５ｇ，８．８４ｍｍｏｌ）及び中間体Ｂ−９（１．０ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に加えた混合物を−３５℃に冷却し、ＮａＢＨ4（３．３４ｇ，８８．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に３０分間かけて少しずつ加えた。ＮａＢＨ4の添加が完了した時点で、反応混合物を更に２５分間撹拌して室温にまで昇温した。室温で３０分間置いた後、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、減圧下で暗褐色の残渣にまで濃縮し、これをＤＣＭと１５％ ＮａＯＨ水溶液の混合物に再び溶解し、水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体Ｂ−１０を得た（２０９ｍｇ）。次いで水層に、ＤＣＭ、ＮａＣｌ、及びセライトとともに５Ｎ ＮＨ4ＯＨ溶液を加え、数分間の撹拌後、混合物を濾過して固体を除去した。次いで、濾液を分液漏斗に移し、各層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して更なる中間体Ｂ−１０（５８２ｍｇ）を得て、これを上記の画分と加え合わせて中間体Ｂ−１０（７９１ｍｇ）を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ20Ｎ2Ｏ2の質量計算値：２１２．２；ｍ／ｚ実測値：２１３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ４．１３−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｄ，Ｊ＝２４．３，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５１−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，１０Ｈ），１．２２−１．０７（ｍ，２Ｈ），０．８５−０．７４（ｍ，１Ｈ）。
経路Ａ（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール及び２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−アミン）：
中間体Ｃ−１：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン
中間体Ｃ−１は、Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８５，１０７，１７６８〜１７６９］の手順にしたがって中間体Ｂ−６から調製した。フェニルメタンアミン（３．９２ｇ，２７．３ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（５ｍＬ）に加えた溶液に、水性ホルムアルデヒド（２．０３ｍＬ，２７．３ｍｍｏｌ，Ｈ2Ｏ中、３７ｗｔ％）を加えた。２分後、１，３−シクロヘキサンジエン（２ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃に４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、Ｅｔ2Ｏで抽出した（２Ｘ）。有機層を捨て、水層を固体ＫＯＨで塩基性化し、更にＥｔ2Ｏで抽出した（２Ｘ）。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ ＤＣＭ〜ＤＣＭ中、１００％ ＭｅＯＨ（１０％の２Ｍ ＮＨ3を含む））によって更に精製して中間体Ｃ−１を微量の不純物を含有する褐色油状物として得た。中間体Ｃ−１を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ17Ｎの質量計算値：１９９．１；ｍ／ｚ実測値：２００．１［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ−２：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール
中間体Ｃ−２は、Ｆ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１８４〜２１９１］の手順にしたがって、同様の基質で合成した。ＢＨ3−ＴＨＦの１Ｍ溶液（１ＭＢＨ3−ＴＨＦのＴＨＦ溶液、１．１１Ｌ，１．１１ｍｏｌ）を、添加漏斗により、中間体Ｃ−１（３７ｇ，１８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２５０ｍＬ）に撹拌下、０℃で滴下した。ＢＨ3−ＴＨＦの添加の完了後、反応混合物を０℃で３時間撹拌した。この後、過剰なＢＨ3をＴＨＦ−Ｈ2Ｏの溶液でクエンチした。４Ｍ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）溶液を加えた後、Ｈ2Ｏ2（Ｈ2Ｏ中、３０％ ｗ／ｗ，１００ｍＬ）を滴下し、反応混合物を４０℃に昇温して一晩撹拌した。次いで、この二相混合物を室温に冷却し、Ｋ2ＣＯ3を少しずつ加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残りの水層に固体ＮａＣｌを加え、粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。次いで、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して橙黄色の油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃに続いてＤＣＭ中、１０％ ＭｅＯＨ（１０％の２Ｍ ＮＨ3を含む））で更に精製して微量の不純物を含有する中間体Ｃ−２を黄色の油状物として得た（２０．７ｇ，９５．３ｍｍｏｌ，５１％）。中間体Ｃ−２を更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ19ＮＯの質量計算値：２１７．２；ｍ／ｚ実測値：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ−３：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−２（２０．７ｍｇ，９５．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（４７７ｍＬ）にＢｏｃ2Ｏ（２７．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）及び１０ｗｔ％のＰｄ／Ｃ ｗｅｔ Ｄｅｇｕｓｓａ（５ｇ，４．７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＨ2（バルーン）雰囲気下、室温で４８時間撹拌した。粗反応混合物を分析したところ、混合物の大部分は脱保護されたアミンである２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オールであることが示された。更に当量のＢｏｃ2Ｏ（２７．１ｇ，１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を黄色の油状物となるまで濃縮して中間体Ｃ−３を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値：２２７．２；ｍ／ｚ実測値：１７２．２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
中間体Ｃ−４Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−３（２１．６ｇ，９５．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３８０ｍＬ）にＩＢＸ（３１．９ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、この異種反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。撹拌終了後、反応混合物をセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮した。この粗反応混合物をＥｔＯＡｃに再び溶解し、５％ Ｎａ2ＣＯ3水溶液で１回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し（２Ｘ）、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、褐色の残渣となるまで濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で更に精製して中間体Ｃ−４Ａを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２２５．１；ｍ／ｚ実測値：１７０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。Ｒt＝２８０ｎｍで１．９１分。
中間体Ｃ−４Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×２０ｍｍ）を使用し、２０％ｉＰｒＯＨの移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速８０ｍＬ／分（温度＝３５℃）で行った中間体Ｃ−４ＡのＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製により標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，１５０×４．６ｍｍ）を使用し、２０％ ｉＰｒＯＨ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）の移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速３ｍＬ／分を７分間（温度＝３５℃）で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。エナンチオ純度１００％（１つのピークで溶出する）（保持時間１．５６分）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２２５．１；ｍ／ｚ実測値：１７０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ４．４２−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｃ−４Ｃ：（１Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×２０ｍｍ）を使用し、２０％ｉＰｒＯＨの移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速８０ｍＬ／分（温度＝３５℃）で行った中間体Ｃ−４ＡのＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製により標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２５０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，１５０×４．６ｍｍ）を使用し、２０％ ｉＰｒＯＨ＋（０．３％ ｉＰｒＮＨ2）の移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速３ｍＬ／分を７分間（温度＝３５℃）で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２５０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。エナンチオ純度１００％（１つのピークで溶出する）（保持時間２．１８分）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ19ＮＯ3の質量計算値：２２５．１；ｍ／ｚ実測値：１７０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ４．４１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
中間体Ｃ−５Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
Ｌ−セレクトリドの１Ｍ溶液（１ＭＴＨＦ溶液、１．７ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）に、中間体Ｃ−４Ａ（１５０ｍｇ，０．６６６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に加えた溶液を−７８℃で加え、反応混合物をこの温度で３時間撹拌した。次いで反応混合物を０℃に昇温し、３Ｍ ＮａＯＨ（０．７１ｍＬ）溶液を加え、次いでＨ2Ｏ2の溶液（Ｈ2Ｏ中、３０％ ｗ／ｗ，０．３７ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで昇温し、２時間撹拌した。次いでこの二相混合物を真空下で濃縮してＴＨＦを除去し、水層をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。次いで、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で更に精製して中間体Ｃ−５Ａを白色固体として得た（１１４ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ，７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値：２２７．２；ｍ／ｚ実測値：１７２．２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ３．９７−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．０９−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６２−１．４８（ｍ，３Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，９Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，１Ｈ）。
中間体Ｃ−５Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−５Ｂは、ラセミ体の中間体Ｃ−４Ａをエナンチオピュアな中間体Ｃ−４Ｂに置き換えて、中間体Ｃ−５Ａと同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値：２２７．２；ｍ／ｚ実測値：１７２．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
中間体Ｃ−６Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシイミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−４Ａ（３２４ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ溶液（５ｍＬ）が入れられたフラスコに、ＮＥｔ3（１ｍｌ，７．２ｍｍｏｌ）及び塩酸ヒドロキシルアミン（３００ｍｇ，４．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、Ｈ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。次いで加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、中間体Ｃ−６Ａを明紫色の固体（３５１ｍｇ）として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２４０．２；ｍ／ｚ実測値：１８４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
中間体Ｃ−６Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ヒドロキシイミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−６Ｂは、ラセミ体の中間体Ｃ−４Ａをエナンチオピュアな中間体Ｃ−４Ｂに置き換えて、中間体Ｃ−６Ａと同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ20Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２４０．２；ｍ／ｚ実測値：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ−７Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
ＮｉＣｌ2（３７３ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ）及び中間体Ｃ−６Ａ（３４６ｍｇ）をＭｅＯＨ（１２ｍＬ）に加えた混合物を−３５℃に冷却し、ＮａＢＨ4（１．０９ｇ，２８．８ｍｍｏｌ）を反応混合物に少しずつ加えた。ＮａＢＨ4の添加が完了した時点で、反応混合物を室温にまで昇温した。室温に２時間置いた後、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチした。セライトを加え、粗反応混合物を３０分間撹拌した。粗反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で暗褐色の残渣にまで濃縮し、これをＤＣＭと１５％ ＮａＯＨ水溶液の混合物に再び溶解した。水相をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。次いで加え合わせた有機層をセライトに通して濾過し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して中間体Ｃ−７Ａ（３０８ｍｇ）を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ2の質量計算値：２２６．２；ｍ／ｚ実測値：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ−７Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−７Ｂは、ラセミ体の中間体Ｃ−６Ａをエナンチオピュアな中間体Ｃ−６Ｂに置き換えて、中間体Ｃ−７Ａと同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ22Ｎ2Ｏ2の質量計算値：２２６．２；ｍ／ｚ実測値：２２７．２［Ｍ＋Ｈ］+。
別の経路（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−オール）：
中間体Ｃ−８：（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクト−５−エン
中間体Ｃ−８は、Ｆ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６，２６，５７７〜５８４］の手順にしたがって、同様の基質で調製した。Ｈ2Ｏ（５．４ｍＬ）及び１２Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）の溶液に、（＋）−α−メチル−ベンジルアミン（６．９５ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。次いで、ホルムアルデヒド水溶液（４．０６ｍＬ，５４．６ｍｍｏｌ，Ｈ2Ｏ中、３７ｗｔ％）及び１，３−シクロヘキサジエン（４ｍＬ，４２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５５℃で４日間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、粗反応混合物をＥｔ2Ｏで抽出した（２Ｘ）。水相をＫＯＨで塩基性化し、Ｅｔ2Ｏで抽出し（２Ｘ）、固体ＮａＣｌで飽和させ、Ｅｔ2Ｏで再び抽出した。次いで、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、橙色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％ ２Ｍ ＮＨ3を含む））で更に精製して中間体Ｃ−８を黄橙色の油状物として得た（約３：１ｄｒ）。中間体Ｃ−８はジアステレオイソマーの混合物として次工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ19Ｎの質量計算値：２１３．２；ｍ／ｚ実測値：２１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ−９：（Ｒ／Ｓ）−２−（（Ｒ）−１−フェニルエチル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール
中間体Ｃ−９は、Ｆ．Ｃａｒｒｏｌｌ ｅｔ ａｌ．［Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２１８４〜２１９１］の手順にしたがって、同様の基質で合成した。ＢＨ3−ＴＨＦの１Ｍ溶液（１ＭＢＨ3−ＴＨＦのＴＨＦ溶液、６８ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を、添加漏斗により中間体Ｃ−８（２．８８ｇ，１３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４２ｍＬ）に撹拌下、０℃で滴下した。ＢＨ3−ＴＨＦの添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。この後、過剰なＢＨ3をＴＨＦ−Ｈ2Ｏの溶液でクエンチした。４Ｍ ＮａＯＨ（８ｍＬ）溶液を加えた後、Ｈ2Ｏ2（３０％ ｗ／ｗ Ｈ2Ｏ溶液、８ｍＬ）を滴下し、反応混合物を４０℃に昇温して２時間撹拌した。次いで、この二相混合物を室温に冷却し、Ｋ2ＣＯ3を一度に加えた。得られた混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＤＣＭに再び溶解した。粗反応混合物をＨ2Ｏで洗浄し、水相をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。次いで、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％ ２Ｍ ＮＨ3を含む））で更に精製して中間体Ｃ−９を橙褐色の泡状物として得た（１．３５ｇ，５．８４ｍｍｏｌ，４３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ21ＮＯの質量計算値：２３１．２；ｍ／ｚ実測値：２３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
中間体Ｃ−１０：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート
中間体Ｃ−１０は、ラセミ体の中間体Ｃ−２をスカレミック（非ラセミ）な中間体Ｃ−９に置き換えて、中間体Ｃ−３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ21ＮＯ3の質量計算値：２２７．２；ｍ／ｚ実測値：１７２．２［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。中間体Ｃ−１０は中間体Ｃ−４Ａに持ち越すことができ、中間体Ｃ−４Ａは上記に述べたＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって単一のエナンチオマー（中間体Ｃ−４Ｂ又はＣ−４Ｃ）として得ることができる。
中間体Ｃ−１１：（Ｒ／Ｓ）−２−ベンジル−６−ヒドロキシ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン
中間体Ｃ−１１は米国特許第３６７４７９３号の手順にしたがって合成した。７−オキサビシクロ［４．１．０］ヘプタン−３−カルボン酸メチルエステル（２６８．０ｇ，１．７２ｍｏｌ）及びベンジルアミン（１７０．０ｇ，１．５８ｍｏｌ）をエタノール（１．３Ｌ）に加えた混合物を２０時間加熱還流して反応混合物を蒸発させた。この油状残渣を２００℃で２時間撹拌して、低沸点の副生成物を留去した。得られた油状物を室温に冷却し、水酸化ナトリウム（５１．０ｇ，１．２７ｍｏｌ）のメタノール溶液（１．０Ｌ）で希釈し、１０分間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ブライン（１．５Ｌ）と水（７５０ｍＬ）の混合物で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出し（３Ｘ）、加え合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。この油状残渣をジイソプロピルエーテル（４００ｍＬ）とすりつぶして中間体Ｃ−１１（１９０．０ｇ，０．８２ｍｏｌ，４８％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ17ＮＯ2の質量計算値：２３１．１；ｍ／ｚ実測値：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４３−７．１２（ｍ，５Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７６−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
中間体Ｃ−２：２−ベンジル−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−オール
リチウムアルミニウム水素化物（５４．４ｇ，１．４３ｍｏｌ）をＴＨＦ（１８０ｍＬ）に加えた懸濁液に、アルゴン下、０℃で中間体Ｃ−１１（１７０．０ｇ，７１６．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（７２０ｍＬ）として滴下した。反応混合物を室温にまで昇温した後、６０℃にまで注意深く加熱して２時間撹拌した。得られた懸濁液を０℃に冷却し、ジエチルエーテル（５４０ｍＬ）で希釈した。この懸濁液に、硫酸ナトリウム１０水和物（４５０ｇ）を少しずつ加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させた。この油状残渣をヘキサン（１００ｍＬ）とすりつぶして中間体Ｃ−２（１３０．２ｇ，０．６０ｍｏｌ，８４％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ19ＮＯの質量計算値：２１７．２；ｍ／ｚ実測値：２１８．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ７．４１−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９７−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４８−２．３２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．１５（ｍ，１Ｈ）．中間体Ｃ−２は中間体Ｃ−４Ａに持ち越すことができ、中間体Ｃ−４Ａを上記に述べたＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製によって単一のエナンチオマー（中間体Ｃ−４Ｂ又はＣ−４Ｃ）として得ることができる。
実施例１：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−８（１００ｍｇ，０．４６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（２８ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．０８７ｍＬ，０．７０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に加熱した。９０℃で３．５時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１５１ｍｇ，９０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３５９．１；ｍ／ｚ実測値：３０４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ．化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ８．４６−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２４及び８．１６−８．１２（２ｍ，１Ｈ），５．４５−５．３０（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．０４（ｍ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１５１ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（６ｍＬ）を加えた。３．２５時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：２５９．１；ｍ／ｚ実測値：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（４３ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．４ｍＬ，２．３２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応の終了後、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して標題化合物を得た（９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４３０．１；ｍ／ｚ実測値：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８０：０．２０）、主要回転異性体を示す）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，７．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２０に置き換え、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４４５．１；ｍ／ｚ実測値：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７８：０．２２）、主要回転異性体を示す）δ ８．３０−８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３：（Ｒ／Ｓ）−（３−エトキシイソキノリン−４−イル）（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２１に置き換え、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４５８．２；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．７２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６４−７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，６．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．３９（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．３８（ｍ，４Ｈ）。
実施例４：（Ｒ／Ｓ）−５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１９に置き換え、実施例１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４４５．１；ｍ／ｚ実測値：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．００−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．８４−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．５４（ｍ，３Ｈ）。
実施例５：（Ｒ／Ｓ）−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−８（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＨ（５６ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（３４０ｍｇ，１．８７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。８０℃で５．７５時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．４７−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．６９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．４５−５．２９（ｍ，１Ｈ），４．６３−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４７−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．０９（ｍシリーズ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（３００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。７時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（２４３ｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルチアゾール−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１４（２４ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、反応液をＨ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物を精製して標題化合物を得た（４０．３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ19Ｆ４Ｎ3Ｏ2Ｓの質量計算値：４７７．１ｍ／ｚ実測値：４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０１（ｍ，２Ｈ），６．６１−６．５４（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．５１（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例６：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１４を中間体Ａ−１７に置き換え、実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ4Ｏ2Ｓの質量計算値：４２２．１；ｍ／ｚ実測値：４２３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．５４−７．３７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５３−６．４１（ｍ，１Ｈ），５．２２−５．０８（ｍ，１Ｈ），４．９８−４．８５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．４６（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．０４−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例７：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４２９．２；ｍ／ｚ実測値：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．０２−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例８：（Ｒ／Ｓ）−（３−エトキシイソキノリン−４−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２１を使用して実施例５と同様に調製し、Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して更に精製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．７１（ｓ，１Ｈ），７．８１−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６６（ｍ，１Ｈ），４．６５−４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９４（ｍ，１Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５０（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１埋没Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例９：（Ｒ／Ｓ）−（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１９を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ７．９８−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０：（Ｒ／Ｓ）−（７−エトキシキノリン−８−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２５を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４９分（主要回転異性体）。
実施例１１：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８２：０．１８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９４−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２：（Ｒ／Ｓ）−（４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例５、工程Ｂの標題化合物（２０ｍｇ）及び中間体Ａ−１５（１５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）にＤＣＭ（０．８ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．０５ｍＬ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、Ｔ3Ｐ（０．１１ｍＬ，０．１８ｍｍｏｌ，ＤＭＦ中、５０％溶液）を滴下し、混合物を４５℃に加熱した。反応終了後、反応液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液でクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（９．３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４７０．２；ｍ／ｚ実測値：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８２：０．１８）、主要回転異性体を示す）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３：（Ｒ／Ｓ）−４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−５を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．１１−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０８−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３のＯＲＴＥＰを図１に示す。
実施例１４：（Ｒ／Ｓ）−（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１０を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．００（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４のＯＲＴＥＰを図２に示す。
実施例１５：（Ｒ／Ｓ）−２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１３を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値：４５９．２；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．００−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６３−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１６を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ８．１４−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７：（Ｒ／Ｓ）−（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２２を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４３．２；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．８２（ｍ，３Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．３１−３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１１（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８：（Ｒ／Ｓ）−（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１１を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．０４−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．３２−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．６１（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ／Ｓ）−（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−７を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ／Ｓ）−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２３を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８４：０．１６）、主要回転異性体を示す）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１２−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝９．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．６３−６．５５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．３６（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ／Ｓ）−（２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−９を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４２９．１；ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８４：０．１６）、主要回転異性体を示す）δ ８．４４（ｓ，２Ｈ），８．０３−７．９５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９２（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．０５−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を使用して実施例５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８２：０．１８）、主要回転異性体を示す）δ ８．０５−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．８０（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．５３−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×２１ｍｍ）を使用し、２０％ ＥｔＯＨの移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速４０ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行った実施例２２のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製により、実施例２５により絶対配置が確認される標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２７０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ）を使用し、２０％ ＥｔＯＨの移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速２ｍＬ／分を４５分間（温度＝４０℃）で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２７０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。（エナンチオ純度＞９８％）（最初の小さなピークに続く、第２の主ピークの２つのピーク（保持時間６．７７分及び２３．４０分）として溶出（回転異性体のため））。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲのデータは実施例２２と一致している。
実施例２４：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×２１ｍｍ）を使用し、２０％ＥｔＯＨの移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速４０ｍＬ／分（温度＝４０℃）で行った実施例２２のＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製により、実施例２５により絶対配置が確認される標題化合物を単一のエナンチオマーとして得た。２７０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ）を使用し、２０％ ＥｔＯＨの移動相：８０％ ＣＯ、及び流速２ｍＬ／分を４５分間（温度＝４０2℃）で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２７０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。（エナンチオ純度＞９８％）（最初の小さなピークに続く、第２の主ピークの２つのピーク（保持時間７．７５分及び１１．７９分）として溶出（回転異性体のため））。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲのデータは実施例２２と一致している。
実施例２５：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（４２２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（８ｍＬ）にＮａＨ（１１９ｍｇ，２．９７ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（７１８ｍｇ，３．９６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に加熱した。８０℃で４．７５時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（６２２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ，８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７５：０．２５））δ ８．４４−８．３７（ｍ，１Ｈ），７．８０−７．７４（ｍ，０．７５Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，０．２５Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，０．７５Ｈ），６．７３−６．６８（ｍ，０．２５Ｈ），５．４４−５．３７（ｍ，０．２５Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．５８−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．１３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，０．２５Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．４７−１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１２（ｓ，７Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（６２２ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１０ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（５０７ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ｂの標題化合物（１００ｍｇ）及び中間体Ａ−２０（２４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、反応液をＨ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（１１２ｍｇ）。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ）を使用し、２０％ ＥｔＯＨの移動相：８０％ ＣＯ2、及び流速２ｍＬ／分を４５分間（温度＝４０℃）で分析ＳＦＣを行うことによりエナンチオマー純度を確認した。２７０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。（１００％単一エナンチオマー）（最初の小さなピークに続く、第２の主ピークの２つのピーク（保持時間７．６９分及び１１．９０分）として溶出（回転異性体のため））。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲのデータは実施例２２と一致している。
実施例２６：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．６９−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１９に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ７．９８−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６３（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８３（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．４６（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８３：０．１７）、主要回転異性体を示す）δ ８．０６−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３０：（３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−２８に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４３０．１ｍ／ｚ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８０：０．２０）、主要回転異性体を示す）δ ８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．８８−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．４８（ｍ，３Ｈ）。
実施例３１：（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１８に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ18Ｆ4Ｎ2Ｏ3の質量計算値：４１０．１ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８３：０．１７）、主要回転異性体を示す）δ ８．０１−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５，８．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６７−６．４９（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３２：（３−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−２７に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：４４３．１ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．０７−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７３（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８０（ｍ，３Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３３：（３−フルオロ−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３３に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７６：０．２４）、主要回転異性体を示す）δ ８．２０−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８７−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２４（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例３４：（６−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ８．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８８−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．１４−８．０８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝９．９，８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８１（ｍ，３Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２１−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３６：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４２９．１ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ８．０４−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．７４（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２３（ｍ，３Ｈ）。
実施例３７：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−８に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：４２１．２ｍ／ｚ実測値：４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８３：０．１７）、主要回転異性体を示す）δ ７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．７１−７．６６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８２（ｍ，２Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．６３（ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．９６−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４３−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例３８：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−６に置き換え、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１５〜８０％ ＥｔＯＡｃ（１０％ ＭｅＯＨを含む））に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７８：０．２２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１１−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３９：（２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３０に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４５８．２；ｍ／ｚ実測値：４５９．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．００（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．２２（ｍ，３Ｈ）。
実施例４０：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−２４に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４７０．２；ｍ／ｚ実測値：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝２．０１及び２．２４分（主要回転異性体）。
実施例４１：（２−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３１に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５６．２；ｍ／ｚ実測値：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７４：０．２６）、主要回転異性体を示す）δ ７．９５−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９６−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．３９−３．３５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例４２：（１Ｈ−インドール−７−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−２９に置き換え、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ（１０％ ＭｅＯＨを含む））に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値：４０１．１；ｍ／ｚ実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ １０．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．２５（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４４（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０６−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４３：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．２；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４４：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．２；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．１３−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４５：（２−ブロモ−３−フルオロフェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３２に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ15ＢｒＦ4Ｎ2Ｏ2の質量計算値：４５８．０；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８２：０．１８）、主要回転異性体を示す）δ ８．０３（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｔｄ，Ｊ＝８．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．１５−５．０６（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８０−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．８４−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４６：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．２；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．０５−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６０（ｔｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例４７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０１ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（３８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１．０ｍＬ）で洗い流し、次いで５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．０７８ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３．２５時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（１４９ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ，８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21ＢｒＮ2Ｏ3の質量計算値：３６８．１；ｍ／ｚ実測値：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７５：０．２５））δ ８．２０−８．１１（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．７５Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，０．２５Ｈ），６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，０．７５Ｈ），６．５７−６．５２（ｍ，０．２５Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝９．８，３．０Ｈｚ，０．２５Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，０．７５Ｈ），４．５７−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．４３−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，０．７５Ｈ），３．１５−３．０９（ｍ，０．２５Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．２３（ｍ，１Ｈ），１．１６（ｓ，７Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１４９ｍｇ，０．４０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（５ｍＬ）を加えた。３．２５時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１２８ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13ＢｒＮ2Ｏの質量計算値：２６８．０；ｍ／ｚ実測値：２６９．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−６（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、反応液をＨ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ18ＢｒＦＮ4Ｏ2，４６８．１；ｍ／ｚ実測値：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７９：０．２１）、主要回転異性体を示す）δ ８．８０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１−６．７２（ｍ，２Ｈ），４．８６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例４８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ18ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４６８．１；ｍ／ｚ実測値：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９０−７．８３（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９８−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
実施例４９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−１に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ18ＢｒＮ5Ｏ2の質量計算値：４３９．１；ｍ／ｚ実測値：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８９（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例５０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−２０に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ6Ｏ2の質量計算値：４５４．１；ｍ／ｚ実測値：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．１６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例５１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０１ｍｇ，０．４７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（３８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１．０ｍＬ）で洗い流し、次いで２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０９１ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．６８：．０．３２）、主要回転異性体を示す）δ ８．３５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（８６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（７６．５ｍｇ）を白色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２５ｍｇ）及び中間体Ａ−１（１８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（７５μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４２９．１；ｍ／ｚ実測値：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．７６：０．２４）、主要回転異性体を示す）δ ７．９３−７．８２（ｍ，４Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９３−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例５２：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２０に置き換え、実施例５１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．７２：０．２８）、主要回転異性体を示す）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７８（ｍ，４Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），４．９７（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．１５（ｍ，３Ｈ）。
実施例５３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気したトルエン（９ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をＮ2で５分間パージした。次いで、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１５９ｍｇ，０．８７４ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１０（２０４ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、フィルターパッドをＥｔＯＡｃで洗った。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１９８ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ，６３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値：３５７．２；ｍ／ｚ実測値：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１−４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｓ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４８及び１．２２（２個のｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１９８ｍｇ，０．５５４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１８３ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3の質量計算値：２５７．１；ｍ／ｚ実測値：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１（１９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（９４μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層を４：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、２５〜１００％ ＥｔＯＡｃ（１０％ ＭｅＯＨを含む）により精製して標題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４２８．２；ｍ／ｚ実測値：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．１０（ｓ，２Ｈ），７．９４−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．７７−６．５６（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．６４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．３３−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．２３−３．１４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．０３（ｍ，２Ｈ），*１ＨはＤＭＳＯ−ｄ6のピークの下に埋もれていた。
実施例５４：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２０に置き換え、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘに置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４４３．２；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．９２分（主要回転異性体）。
実施例５５：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２２に置き換え、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘに置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４４２．２；ｍ／ｚ実測値：４４３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．８５分（主要回転異性体）。
実施例５６：（７−エトキシキノリン−８−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２５に置き換え、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘに置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ24Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５６．２；ｍ／ｚ実測値：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４５分（主要回転異性体）。
実施例５７：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．９１−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．７８−６．６７（ｍ，１Ｈ），６．６７−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例５８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−７に置き換え、シリカゲルクロマトグラフィーによる精製をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘに置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．６４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．５３（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．２３−３．１３（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−０．９９（ｍ，３Ｈ）．*１ＨはＤＭＳＯ−ｄ6のピークの下に埋もれていた。
実施例５９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（４４ｍｇ）及び２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＫ2ＣＯ3（４３ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３．５時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（３１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ，４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｆ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．３８−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．７６（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．１２及び５．５７−５．４４（２ｍ，１Ｈ），４．５０−４．３８（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２９（ｍ，１Ｈ），１．９５−０．８０（ｍ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（３１ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．５ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えた。１．５時間後に更なる４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加えた。更に１．２５時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（３１ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｎ4の質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２９ｍｇ）及び中間体Ａ−１（１８ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応終了後、反応液をＨ2Ｏで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４２９．２；ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．２７分（主要回転異性体）。
実施例６０：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（２１８ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（２２５ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２１ｍＬ，１．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封して９０℃に一晩加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（２６３ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ，７１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３５８．２，ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ８．５４−８．３６（ｍ，２Ｈ），６．１８−６．０９及び５．８２−５．７１（２個のｍ，１Ｈ），４．４９−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３４−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１２（３．００，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．１８（ｍ，１２Ｈ），１．１２−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２６３ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（２３０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｎ4の質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３５ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（３４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４２９．２；ｍ／ｚ実測値：４３０．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．１８分（主要回転異性体）。
実施例６１：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．２３（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），４．１９−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００−１．９３（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６２：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７３：０．２７）、主要回転異性体を示す）δ ８．５２−８．４４（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．００（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｓ，３Ｈ），２．４３−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．２９（ｍ，１Ｈ）。
実施例６３：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６４：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６５：（４−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６０−６．５２（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，２Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例６７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８３：０．１７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５２（ｓ，１Ｈ），４．４１−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．５９−３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３８（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．１５−１．０５（ｍ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
実施例６８：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５５−８．５０（ｍ，１Ｈ），８．２４−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．１４−４．０７（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０９−１．０１（ｍ，１Ｈ）。
実施例６９：（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例７０：（３−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例７１：（４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例７２：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例７３：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＺ−Ｈカラム（５μｍ，２５０×４．６ｍｍ）を使用し、３５％ ＥｔＯＨ＋（０．２％ ＴＥＡ）の移動相：６５％ ＣＯ2、及び流速２ｍＬ／分を４５分間（温度＝４０℃）で分析ＳＦＣを行うことにより標題化合物のエナンチオマー純度を確認した。２２０ｎｍの吸光度により溶出を観測した。エナンチオ純度１００％（主ピークとして溶出（Ｒt＝１０．８分））。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．１８分（主要回転異性体）。
実施例７４：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４７３．２；ｍ／ｚ実測値：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．３９分（主要回転異性体）。
実施例７５：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例７６：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ｂ（１９６ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（７ｍＬ）にＮａＨ（６９ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２５０ｍｇ，１．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で９０分撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（２５０ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ，７８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３７２．２；ｍ／ｚ実測値：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２５０ｍｇ，０．６７１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（８ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．８４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２７２．１；ｍ／ｚ実測値：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３５ｍｇ）及び中間体Ａ−４０（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，純度４２％）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４５８．２；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．１４分（主要回転異性体）。
実施例７７：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート中間体Ｃ−５Ｂ（５２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮａＨ（１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（４５μＬ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，８８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３７３．１；ｍ／ｚ実測値：３１７．９［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（７５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、未反応の出発物質が示された。更に当量の４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（５５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：２７３．１；ｍ／ｚ実測値：２７４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン工程Ｂの標題化合物（２７ｍｇ）及び中間体Ａ−４０（５８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、粗反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（５．２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４５９．２；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ ８．２８−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．１５−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．０８−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７９（ｓ，２Ｈ），７．１３−７．０９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３−４．９４（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７７−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，３Ｈ），１．９３−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４３（ｍ，１Ｈ）。
実施例７８：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例７９：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例８０：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４４分（主要回転異性体）。
実施例８１：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例８２：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例８３：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−７Ｂ（１９３ｍｇ，０．８５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（４ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１ｍＬ，０．８２ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ，１．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで一晩加熱還流した。反応終了後、粗反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（２４５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ，７７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３７２．２；ｍ／ｚ実測値：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２４５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（８ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．８２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１７９ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｎ4の質量計算値：２７２．１；ｍ／ｚ実測値：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３５ｍｇ）及び中間体Ａ−４０（７５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，純度４２％）のＤＭＦ溶液（１．３ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５４ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、粗反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４５８．２；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．９７分（主要回転異性体）。
実施例８４：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例８５：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−（６−2Ｈ）−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ｂ−５の還元をＬ−セレクトリドの代わりにＮａＢＤ4を用いて行い、実施例２７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17ＤＦ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８３：０．１７）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１９−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９７（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−０．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例８６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］−（３−2Ｈ，2Ｈ）−ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ｂ−１へのディールス・アルダー反応をホルムアルデヒドの代わりにホルムアルデヒド−ｄ2を用いて行い、実施例２７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ16Ｄ2Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４６０．１；ｍ／ｚ実測値：４６１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５−８．０９（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．１９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．４０（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．８６（ｍ，１Ｈ）。
実施例８７：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３９に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４３０．１；ｍ／ｚ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．４３（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．０２（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．５７（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５３−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８８：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３８に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ８．２６−８．２１（ｍ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０８（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ）。
実施例８９：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５−８．８０（ｍ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０９−８．０３（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９０：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３５に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７６．１；ｍ／ｚ実測値：４７７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２３（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９１：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−３−メチルフェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３６に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．０８−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．７９（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．２２（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９２：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５５．２；ｍ／ｚ実測値：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０５−７．９９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６２−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４４−１．３２（ｍ，１Ｈ）。
実施例９３：（３−フェニルピラジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４３に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４４０．１；ｍ／ｚ実測値：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５３（ｍ，３Ｈ），６．９１−６．８４（ｍ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．６８−０．５９（ｍ，１Ｈ）。
実施例９４：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（５０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＮａＨ（１９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０４５ｍＬ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を透明油状物として得た（２９ｍｇ，０．０８０ｍｍｏｌ，３４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２８ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を加えた。４時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（２３ｍｇ）をピンク色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２３ｍｇ）及び中間体Ａ−２（２５ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（８１μＬ，０．４７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３３ｍｇ，０．０８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（１５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８４：０．１６）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９５−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｓ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１１−１．０５（ｍ，１Ｈ）。
実施例９５：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（３８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を黄褐色固体として得た（１６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ，１０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．３４−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９２（ｍ，１Ｈ），５．３５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２７−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５３−０．９３（ｍ，１０Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１６ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１６ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン工程Ｂの標題化合物（１６ｍｇ）及び中間体Ａ−２（１３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．６ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（５６μＬ，０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３ｍｇ，０．０６０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（３．４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８０：０．２０）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１１（ｍ，３Ｈ），７．０３−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８７（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．２３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．９６（ｍ，１Ｈ）。
実施例９６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（３８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．１０ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を白色固体として得た（８７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ，５１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ21Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３５８．２；ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．３５−８．２５（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．８２（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４−４．５８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（８６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．９ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加えた。２時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（７７ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２８ｍｇ）及び中間体Ａ−２（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（９８μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（５．４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．０５−８．０１（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例９７：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（７０ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）及び２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（９０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に、ＮａＨ（１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し、その後、反応混合物の分析を行ったところ、主に出発物質であることが示された。次いで、更なる２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５ｍＬ）を加え、反応混合物を７０℃に加熱して一晩撹拌し、その後、反応混合物の分析を行ったところ、依然、残留する出発物質が認められた。更なる２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５ｍＬ）を再び加え、反応混合物を７０℃で更に４．５時間加熱してから、更なる２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．０５ｍＬ）を加え、反応液を一晩撹拌した。この回の後の分析では、不完全な変換が依然示されたが、反応液を室温に冷却してＨ2Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで更に抽出し（３Ｘ）、加え合わせた有機層を、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ20Ｆ4Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３７６．１；ｍ／ｚ実測値：３２１．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．６７：０．３３）、主要回転異性体を示す）δ ８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１３０ｍｇ，０．３４５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１１４ｍｇ）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ12Ｆ4Ｎ2Ｏの質量計算値：２７６．１；ｍ／ｚ実測値：２７７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２８．５ｍｇ）及び中間体Ａ−１（１９ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．９ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３８ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．５７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３６（ｍ，３Ｈ）。
実施例９８：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例９７と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４６２．１；ｍ／ｚ実測値：４６３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７９：０．２１）、主要回転異性体を示す）δ ８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７２−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．２１（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５０（ｍ，２Ｈ）。
実施例９９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例９７と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．１８（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１７−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１００：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例９７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ17Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７６．１；ｍ／ｚ実測値：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．００−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１８−０．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０１：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０１ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（３８ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−クロロ−５−メチルピリジン（０．０８ｍＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ，１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３０４．２；ｍ／ｚ実測値：３０５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．９７−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４８（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１６ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．１ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ16Ｎ2Ｏの質量計算値：２０４．１；ｍ／ｚ実測値：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（１６ｍｇ）及び中間体Ａ−２（１６ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（６９μＬ，０．４０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４０４．２；ｍ／ｚ実測値：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．０８−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＨ（３７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−フルオロピリジン（０．１０ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で７時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3の質量計算値：２９０．２；ｍ／ｚ実測値：２９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．１１（ｄｄｄ，Ｊ＝５．１，２．０，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄｔ，Ｊ＝８．４，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．６１−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（７３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（６８ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ14Ｎ2Ｏの質量計算値：１９０．１；ｍ／ｚ実測値：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２３ｍｇ）及び中間体Ａ−１（１８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１７ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｎ5Ｏ2の質量計算値：３６１．２；ｍ／ｚ実測値：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７７（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０３：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に置き換え、実施例１０２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ2の質量計算値：３７６．２；ｍ／ｚ実測値：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ７．８６（ｓ，２Ｈ），７．８２−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６０−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０４：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（ピリジン−２−イルオキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１０２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：３９０．１；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．６３−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８５−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１３−１．０１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−３に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ6Ｏ2の質量計算値：４５４．１；ｍ／ｚ実測値：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ７．８７（ｓ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，４Ｈ），２．２３−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＢｒＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４５７．１；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ７．８７（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＢｒＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４５７．１；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ７．８５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．７１−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．５８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．２５（ｍ，３Ｈ）。
実施例１０８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＢｒＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４５７．１；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ７．８４−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１０９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＢｒＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４５７．１；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ７．８３（ｓ，２Ｈ），７．７９−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３１（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４６８．１；ｍ／ｚ実測値：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４３−３．３４（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−６を中間体Ａ−７に置き換え、実施例４７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４６８．１；ｍ／ｚ実測値：４６９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＨ（３７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで５−クロロ−２−フルオロピリジン（０．１１ｍＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃に加熱した。７０℃で７時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（１４９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，６５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値：３２４．１；ｍ／ｚ実測値：３２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体のみを示す）δ ８．０６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４９（ｍ，１Ｈ），３．３８（ｄｔ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１４９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１２９ｍｇ）を無色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13ＣｌＮ2Ｏの質量計算値：２２４．１；ｍ／ｚ実測値：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３２ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５１ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（３４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値：３９５．１；ｍ／ｚ実測値：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例１１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17ＣｌＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４１３．１；ｍ／ｚ実測値：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ７．８５−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３２（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値：４１０．１；ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２２−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４８−１．３２（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８４：０．１６）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８１（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２９−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．１７（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０４−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例１１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），８．２１−８．１５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９９（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１１７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３５に置き換え、実施例１１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17ＣｌＦ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４４２．１；ｍ／ｚ実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８２：０．１８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝２．７，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，０．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１７−１．０９（ｍ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
実施例１１８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（４１ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２，５−ジフルオロピリジン（０．１１ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。６０℃で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（１９３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ，６７％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21ＦＮ2Ｏ3の質量計算値：３０８．２；ｍ／ｚ実測値：３０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体のみを示す）δ ７．９５（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５３−４．５０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５８−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．１５（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１９３ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１８２ｍｇ）を灰白色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13ＦＮ2Ｏの質量計算値：２０８．１；ｍ／ｚ実測値：２０９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３２ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（３１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：３７９．１；ｍ／ｚ実測値：３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．２０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１１９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１１８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：３９４．２；ｍ／ｚ実測値：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．７Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２０：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１１８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ2Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４０８．１；ｍ／ｚ実測値：４０９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２８−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．０５（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄｔ，Ｊ＝１０．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．１５（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２６（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．００−０．９２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（２００ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）にＮａＨ（４１ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（０．１５ｍＬ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃に加熱した。６０℃で３時間加熱した後、混合物を室温に冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，２４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ22Ｆ2Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３４０．２；ｍ／ｚ実測値：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体のみを示す）δ ８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３−６．４６（ｍ，２Ｈ），５．３２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７−４．５２（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６７−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（７６ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（４ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（７４ｍｇ）を灰白色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ14Ｆ2Ｎ2Ｏの質量計算値：２４０．１；ｍ／ｚ実測値：２４１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２４ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２０ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３６ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（２９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４１１．２；ｍ／ｚ実測値：４１２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７９（ｍ，２Ｈ），６．６０（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０９−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．３３−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１２１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４２６．２；ｍ／ｚ実測値：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ８．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．８１（ｍ，３Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝５６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１７（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，３Ｈ）。
実施例１２３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１２１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４４０．１；ｍ／ｚ実測値：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９８−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９６−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｔ，Ｊ＝５５．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．２７−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−０．８９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２４：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１２５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５ｍＬ）にＮａＨ（４７ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後に、フラスコの側面を更なるＤＭＦ（１ｍＬ）で洗い流し、次いで２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．１２ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（８９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，４２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３５９．２；ｍ／ｚ実測値：３０４．０［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．３５−８．２６（ｍ，１Ｈ），５．４９−５．３９（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（８９ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（８０ｍｇ）を黄色油状物として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：２５９．１；ｍ／ｚ実測値：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２４ｍｇ）及び中間体Ａ−１０（２０ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（８４μＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ16Ｆ4Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４８．１；ｍ／ｚ実測値：４４９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８３：０．１７）、主要回転異性体を示す）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．４６−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２５：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１２４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４４５．１；ｍ／ｚ実測値：４４６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ８．２８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１９−８．１４（ｍ，２Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１２６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１２４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．７６：０．２４）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４４（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．０５−０．９１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２７：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例１２４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８０：０．２０）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−７に置き換え、実施例１２４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５４（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１２９：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−６に置き換え、実施例１２４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．７４：０．２６）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３５−８．３３（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１２（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．７０−６．６４（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３０：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１０を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例１２４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４１．１；ｍ／ｚ実測値：４４２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），７．４４−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｔ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），３．５８（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．２８−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０６ｍｇ，０．４９７ｍｍｏｌ）及び２−クロロー５−メチルピリミジン（９３ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（１２９ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ，８５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ23Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３０５．２；ｍ／ｚ実測値：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．６８：０．３２）、主要回転異性体を示す）δ ８．２９（ｓ，２Ｈ），５．２２−５．１４（ｍ，１Ｈ），４．５９−４．５１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．０７（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１２９ｍｇ，０．４２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１４７ｍｇ）を無色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ15Ｎ3Ｏの質量計算値：２０５．１；ｍ／ｚ実測値：２０６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３４ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５９ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20Ｎ6Ｏ2の質量計算値：３７６．２；ｍ／ｚ実測値：３７７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７８：０．２２）、主要回転異性体を示す）δ ８．１１（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１３２：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１３１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ21Ｎ7Ｏ2の質量計算値：３９１．２；ｍ／ｚ実測値：３９２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７４：０．２６）、主要回転異性体を示す）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．６６−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１３３：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１３１と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４０５．２；ｍ／ｚ実測値：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７５：０．２５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．９１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１２−１．０７（ｍ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
実施例１３４：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例１３１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４０２．２；ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．６０：０．４０）、主要回転異性体を示す）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３８（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．５３（ｍ，３Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
実施例１３５：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１２０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）及び２−クロロー５−エチルピリミジン（１２８ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）に、ＮａＨ（２９ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応混合物をＨ2Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（１６０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ，８９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３１９．２；ｍ／ｚ実測値：３２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体のみを示す）δ ８．３４（ｓ，２Ｈ），５．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．６０−４．５５（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄｔ，Ｊ＝９．５，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１−２．５５（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．２２（ｍ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１６０ｍｇ，０．５０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１４８ｍｇ）を無色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏの質量計算値：２１９．１；ｍ／ｚ実測値：２２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３７ｍｇ）及び中間体Ａ−１（３０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の質量計算値：３９０．２；ｍ／ｚ実測値：３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体のみを示す）δ ８．１４−７．１６（ｍ，７Ｈ），６．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１３５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ23Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４０５．２；ｍ／ｚ実測値：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．６９：０．３１）、主要回転異性体のみを示す）δ ８．０８−８．０１（ｍ，３Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，４Ｈ），１．６５（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６４−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．１８（ｍ，３Ｈ）。
実施例１３７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１３５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４１９．２；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７８：０．２２）、主要回転異性体のみを示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２０（ｓ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８９（ｍ，１Ｈ），５．００（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３１−４．２２（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．５７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），２．２５−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），１．１５−１．０６（ｍ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
実施例１３８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−エチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例１３５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ24Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４１６．２；ｍ／ｚ実測値：４１７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．６３：０．３７）、主要回転異性体のみを示す）δ ８．７４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１０．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，４Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．３，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６１−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１３９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１０６ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ）及び３ークロロー５−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１２０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＮａＨ（４０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。濃縮物をリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を灰白色の固体として得た（１８９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ20Ｆ3Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３５９．２；ｍ／ｚ実測値：３０４．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．７４：０．２６）、主要回転異性体を示す）δ ７．７０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７６−４．６７（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄｔ，Ｊ＝９．６，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．６５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１０（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１８９ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１４６ｍｇ）を灰白色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ12Ｆ3Ｎ3Ｏの質量計算値：２５９．１；ｍ／ｚ実測値：２６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３４ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を分析したところ、未反応の出発物質が示されたため、更なる中間体Ａ−１（１０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で更に１５分間撹拌した。次いでＨ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用した精製に直接供して標題化合物を得た（３３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４３０．１；ｍ／ｚ実測値：４３１．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．０８分（主要回転異性体）。
実施例１４０：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１３９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４４５．１；ｍ／ｚ実測値：４４６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８２：０．１８）、主要回転異性体を示す）δ ８．０４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｓ，３Ｈ），１．６３−１．５８（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４１：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１３９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５９．１；ｍ／ｚ実測値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７８：０．２２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．０９−７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４０−４．３１（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４１−２．３３（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４８（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４２：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例１３９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４５６．２；ｍ／ｚ実測値：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７８：０．２２）、主要回転異性体を示す）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．３Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３８−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，３Ｈ）。
実施例１４３：（６−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４４３．２；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．８０分（主要回転異性体）。
実施例１４４：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．００（ｓ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４−６．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．２７−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２９−１．０９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４５：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝２．０５分。
実施例１４６：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．９８（ｓ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，Ｊ＝８．３，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．４９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１４７：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−６に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２４（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．５９（ｍ，１Ｈ），６．５８−６．５３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１４８：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏの質量計算値：４３９．２；ｍ／ｚ実測値：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８７−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．６６−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，３Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
実施例１４９：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４５４．２；ｍ／ｚ実測値：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体のみを示す）δ ８．８２（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４１−８．３７（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２８（ｍ，１Ｈ），４．２２−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９４−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５０：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４５４．２；ｍ／ｚ実測値：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体のみを示す）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２３（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．９８−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７０（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５１：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４６に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４５４．２；ｍ／ｚ実測値：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．３３分（主要回転異性体）。
実施例１５２：（４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−５１に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４６１．１；ｍ／ｚ実測値：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｔｄ，Ｊ＝８．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６２−６．４７（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．３５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，３Ｈ），２．３４−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３５−１．２６（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例５３の標題化合物（１０ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）にＮａＯｔＢｕ（２．５ｍｇ，０．０２６ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＭｅＩ（１．５μＬ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を褐色固体として得た（３ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４４２．２；ｍ／ｚ実測値：４４３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５８−４．４６（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），３．４９−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５４：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４６０．２；ｍ／ｚ実測値：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ７．９８（ｓ，３Ｈ），７．７６−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．４９−４．４０（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６９（ｓ，１Ｈ），２．０８−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝９．７Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５５：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４６０．２；ｍ／ｚ実測値：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５２−４．４４（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５６：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，２Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７２−４．６３（ｍ，１Ｈ），３．９５−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．５１−３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），２．１１−１．９９（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４７１．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９０：０．１０）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６６（ｍ，２Ｈ），４．６２−４．５３（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．６６−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９０（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，３．７Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），０．９５−０．８７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−７に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４７１．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，８．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５５−４．４５（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｓ，３Ｈ），２．７５−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ），１．９９−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１９−１．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１５９：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−６に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４７１．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．６３−６．５８（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．００（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．０９（ｍ，３Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．０７−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．０７−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６０：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６６の標題化合物（３８ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．３ｍＬ）にＮａＯｔＢｕ（７ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ＥｔＩ（５．５μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、出発物質（実施例６６）が依然残留していることが示された。ＮａＨ（５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）及び更なるＥｔＩ（５．５μＬ，０．０６９ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を白色固体として得た（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ23Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４８５．２；ｍ／ｚ実測値：４８６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７６（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．６４（ｍ，２Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｓ，１Ｈ），３．８８−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｓ，１Ｈ），２．１４−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８６−０．７９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６１：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（シクロプロピルメチル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例６６の標題化合物（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＮａＨ（６ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。１０分後、（ブロモメチル）シクロプロパン（１０μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を白色固体として得た（１９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ27Ｈ25Ｆ4Ｎ5Ｏ，５１１．２；ｍ／ｚ実測値：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．２９（ｓ，１Ｈ），０．９９−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．８６−０．７７（ｍ，１Ｈ），０．６２−０．４９（ｍ，２Ｈ），０．４９−０．４２（ｍ，１Ｈ），０．３７−０．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６２：Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
実施例６６の標題化合物（３０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）にＡｃ2Ｏ（０．１ｍＬ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。次いで、混合物を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを直接用いて精製して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４９９．２；ｍ／ｚ実測値：５００．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７９：０．２１）、主要回転異性体を示す）δ ９．０２−８．９８（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．４６（ｍ，４Ｈ），７．３８−７．３２（ｍ，１Ｈ），４．５５−４．４８（ｍ，１Ｈ），４．３８−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９（ｓ，１Ｈ），１．９１−１．８１（ｍ，１Ｈ），１．７５（ｓ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９６−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６３：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（２−メトキシエチル）（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６６の標題化合物（４３ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮａＨ（１９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。１０分後、２−クロロエチルメチルエーテル（２６μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、出発物質（実施例６６）が依然残留していることが示された。ＮａＨ（１９ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）及び更なる２−クロロエチルメチルエーテル（２６μＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を反応フラスコに加え、反応混合物を５０℃で３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して濃縮物の精製を行って標題化合物を灰白色の固体として得た（１０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ25Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：５１５．２；ｍ／ｚ実測値：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０３−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．８４−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｓ，１Ｈ），４．０４−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．６１−３．４３（ｍ，３Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｄｔ，Ｊ＝１２．１，３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
実施例１６４：（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例１６５：（６−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例１６６：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。５−ブロモ−２−ヨードピリジン（６６９ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）及び脱気したＴＨＦ（１２ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、ＮａＯｔＢｕ（４５３ｍｇ，４．７１ｍｍｏｌ）、キサントホス（９８ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ2（ｄｂａ）3（８６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ2で１０分間パージした後、中間体Ｂ−１０（５００ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（９１ｍｇ）。カラムを０〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％ ２Ｍ ＮＨ3を含む）をＤＣＭに加えた溶液で更に洗い流して（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン（４８３ｍｇ）を得た。（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート：ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ22ＢｒＮ3Ｏ2の質量計算値：３６７．１；ｍ／ｚ実測値：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０５（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．０９（ｍ，１０Ｈ）．（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン：1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．１１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄｄ，Ｊ＝３．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ａからの（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−ブロモピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン（７０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）及び中間体Ａ−１（６３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２７ｍＬ，１．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０９ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に供して標題化合物（４２ｍｇ）を灰白色の粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ20Ｈ19ＢｒＮ6Ｏの質量計算値：４３８．１；ｍ／ｚ実測値：４３９．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．９４（ｓ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６０−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔｄ，Ｊ＝７．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｓ，１Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６７：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１６６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＢｒＦＮ5Ｏの質量計算値：４６７．１；ｍ／ｚ実測値：４７０．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．３２（ｍ，３Ｈ），６．７０−６．６２（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９６−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
実施例１６８：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−６に置き換え、実施例１６６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＢｒＦＮ5Ｏの質量計算値：４６７．１；ｍ／ｚ実測値：４６８．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．４３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５２（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気したトルエン（３ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（１７ｍｇ，０．０２８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をＮ2で５分間パージした。次いで、２−ブロモ−５−クロロピリジン（９０ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１０（１０９ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６３ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％ ２Ｎ ＮＨ3を含む）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ16Ｈ22ＣｌＮ3Ｏ2の質量計算値：３２３．１；ｍ／ｚ実測値：３２４．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｓ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０５（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２５２ｍｇ，０．７０１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（９ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．９ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（２３１ｍｇ、純度９０％）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ14ＣｌＮ3の質量計算値：２２３．１；ｍ／ｚ実測値：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（４０ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２８ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（３０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19ＣｌＮ6Ｏの質量計算値：３９４．１；ｍ／ｚ実測値：３９５．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．２５分（主要回転異性体）。
実施例１７０：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１６９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏの質量計算値：４２３．１；ｍ／ｚ実測値：４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８４：０．１６）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），４．２４−４．１３（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．０９−０．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７１：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例１６９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏの質量計算値：４２３．１；ｍ／ｚ実測値：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．３５（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．６４−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．５１−６．４３（ｍ，１Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２４−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７２：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−７に置き換え、実施例１６９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＣｌＦＮ5Ｏの質量計算値：４２３．１；ｍ／ｚ実測値：４２４．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．６４（ｍ，１Ｈ），６．５０−６．４２（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），３．９２−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２８−１．１７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１７３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気したトルエン（６ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２５ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（２７ｍｇ，０．０４３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をＮ2で５分間パージした。次いで、２−クロロ−５−（ジフルオロメチル）ピリジン（７０μＬ，０．５９ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１０（１３７ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８１ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ，３６％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ2の質量計算値：３３９．２；ｍ／ｚ実測値：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．１２−８．０７（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．４９（ｍ，２Ｈ），４．４９−４．４４（ｍ，１Ｈ），４．２３−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５９−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（６５ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ15Ｆ2Ｎ3の質量計算値：２３９．１；ｍ／ｚ実測値：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３３ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２４ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ2Ｎ6Ｏの質量計算値：４１０．２；ｍ／ｚ実測値：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝１．８３及び２．０３分（主要回転異性体）。
実施例１７４：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１７３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏの質量計算値：４３９．２；ｍ／ｚ実測値：４４０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．５１（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．５８−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１７５：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気したトルエン（４ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（９ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（２４ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をＮ2で５分間パージした。次いで、２−クロロ−５−メトキシピリジン（７５μＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１０（１４８ｍｇ，０．６９５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（８５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中、０〜１０％ ＭｅＯＨ（１０％２Ｎ ＮＨ3を含む）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１５８ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，純度９０％，７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ25Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３１９．２；ｍ／ｚ実測値：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．４４−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−メトキシピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１７６ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ，純度９０％）のＥｔＯＡｃ溶液（６ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．６ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１５０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ17Ｎ3Ｏの質量計算値：２１９．１；ｍ／ｚ実測値：２２０．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．５５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３９ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（１７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ22Ｎ6Ｏ2の質量計算値：３９０．２；ｍ／ｚ実測値：３９１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ７．９３（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３９−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．６９（ｍ，１Ｈ），６．５７−６．３８（ｍ，１Ｈ），３．９３−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４９−３．４１（ｍ，１Ｈ），３．３０−３．２６（ｍ，１Ｈ），２．５７（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．１２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メトキシピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１７５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ22ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４１９．２；ｍ／ｚ実測値：４２０．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９４−６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４４（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．２０（ｍ，１Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１６−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７７：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（１７０ｍｇ，０．８０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（１７６ｍｇ，０．９６１ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１７ｍＬ，１．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（３２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ17Ｈ21Ｆ4Ｎ3Ｏ2の質量計算値：３７５．１６；ｍ／ｚ実測値：３７６．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．１５（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．２８（ｍ，１Ｈ），５．３７−５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４２−４．３４（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．６９−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｓ，９Ｈ），１．１０−１．０４（ｍ，１Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（３２２ｍｇ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（３２７ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ13Ｆ4Ｎ3の質量計算値：２７５．１；ｍ／ｚ実測値：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（４０ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４４６．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５８−７．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．８３−６．７２（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．８８−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１８（ｍ，１Ｈ）．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．８１分（主要回転異性体）。
実施例１７８：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例１７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４６１．２；ｍ／ｚ実測値：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１９（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２７（ｍ，１Ｈ），１．６５−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１７９：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏの質量計算値：４７５．１；ｍ／ｚ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．８０−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９５−６．８７（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１７−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３２（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８０：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例１７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏの質量計算値：４７５．１；ｍ／ｚ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８１（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９０（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．７９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５８−１．５１（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８１：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（１８３ｍｇ，０．８６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２−クロロベンゾオキサゾール（０．１２ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１８ｍＬ，１．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで１００℃に一晩加熱した。反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１９９ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ，７０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ23Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３２９．２；ｍ／ｚ実測値：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ７．４０−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０７−６．９９（ｍ，１Ｈ），５．８８−５．７８及び５．２９−５．１９（２個のｍ，１Ｈ），４．５１−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．４５−３．３３（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．４６−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．８０−０．９９（一連のｍ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：Ｎ−（（１Ｓ，４Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１９９ｍｇ，０．６０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．５ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加えた。１時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１９４ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ15Ｎ3Ｏの質量計算値：２２９．１；ｍ／ｚ実測値：２３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（４０ｍｇ）及び中間体Ａ−４０（３０ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４１５．２；ｍ／ｚ実測値：４１６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．１２−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．０８−７．０１（ｍ，１Ｈ），４．２６−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４０−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｓ，３Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８２：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例１８１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19ＦＮ6Ｏ2の質量計算値：４１８．２；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．００（ｓ，２Ｈ），７．３７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．４９−６．３７（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．２７−３．２２（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８３：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例１８１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４２９．２；ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．０６（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．７９（ｍ，１Ｈ），６．６２−６．４９（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２８（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，１Ｈ），２．６７−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．２３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１８４：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｐ−トリルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（ｐ−トリルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気されたジオキサン（２ｍＬ）、中間体Ｂ−１０（６０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及び４−ブロモトルエン（７３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓパラダサイクル（１１ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、ＢｒｅｔｔＰｈｏｓ（８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をベンチトップで９０℃に３時間加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、加え合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（６８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，８０％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ2の質量計算値：３０２．２；ｍ／ｚ実測値：３０３．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），３．８６−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝９．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），１．７４−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ）−Ｎ−（ｐ−トリル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（６８ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（３ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（７０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ18Ｎ2の質量計算値：２０２．２；ｍ／ｚ実測値：２０３．３［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（ｐ−トリルアミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（６１ｍｇ）及び中間体Ａ−２（７１ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ、純度８２％）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２３ｍＬ，１．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９３ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（３１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏの質量計算値：４０２．２；ｍ／ｚ実測値：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．７７（ｍ，４Ｈ），６．３４−６．２７（ｍ，２Ｈ），４．１０（ｓ，１Ｈ），３．７３−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．１１（ｍ，２Ｈ），２．５７−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．３２−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２６−１．１９（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８５：（１Ｈ−インドール−７−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２９に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値：４００．２；ｍ／ｚ実測値：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０−６．６０（ｍ，２Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．５９（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．７４（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．２５（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８６：（１Ｈ−インダゾール−７−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４４に置き換え、実施例５３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏの質量計算値：４０１．１；ｍ／ｚ実測値：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．８０（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｓ，１Ｈ），４．００−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．５６（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．３３−１．２２（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８７：（５−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１９に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．３２−８．２６（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），８．１１−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｓ，３Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），４．３１（ｓ，１Ｈ），４．２６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．４７−２．３６（ｍ，４Ｈ），１．９８−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３９に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４３０．１；ｍ／ｚ実測値：４３１．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．３６（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｓ，２Ｈ），７．９８−７．８３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．３０−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８９：（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４２に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４４１．２；ｍ／ｚ実測値：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９０：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４５５．２；ｍ／ｚ実測値：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８９−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．１５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．２６（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９１：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４５５．２；ｍ／ｚ実測値：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ７．３７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．９１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０−１．１８（ｍ，１Ｈ），０．８７−０．７５（ｍ，４Ｈ），０．１７−−０．００（ｍ，２Ｈ），−０．１３−−０．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１９２：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．３５分（主要回転異性体）。
実施例１９３：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．５６分（主要回転異性体）。
実施例１９４：（（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．３６分（主要回転異性体）。
実施例１９５：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４１分（主要回転異性体）。
実施例１９６：（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２２に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４４３．２；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．６１分（主要回転異性体）。
実施例１９７：（４−メトキシ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−５に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏ2の質量計算値：４５９．２；ｍ／ｚ実測値：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．３０分（主要回転異性体）。
実施例１９８：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．２４分（主要回転異性体）。
実施例１９９：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−７に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｔｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６４（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２００：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−６に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．１６分（主要回転異性体）。
実施例２０１：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４４０．２；ｍ／ｚ実測値：４４１．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．７５（ｍ，１Ｈ），４．０６−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６−３．３３（ｍ，１Ｈ），２．６７−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２６（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０２：（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４９に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９−７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９，７．９，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．８５−４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｄｔ，Ｊ＝８．９，２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４９−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．１８−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０３：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８１（ｓ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．８６−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．７０（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３１−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．２４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２０４：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３５に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ5Ｎ6Ｏの質量計算値：４７６．１；ｍ／ｚ実測値：４７７．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，２Ｈ），７．９６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．０３（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８１（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．３２−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１５−１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０５：（３−フェニルピラジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４３に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４４０．２；ｍ／ｚ実測値：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７３−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５６−７．５０（ｍ，３Ｈ），３．９０−３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１９（ｍ，１Ｈ），０．６６−０．５５（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０６：［１，１’−ビフェニル］−２−イル（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を［１，１’−ビフェニル］−２−カルボン酸に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏの質量計算値：４３８．２；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．７６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９−７．３３（ｍ，６Ｈ），７．２５（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．６８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３−３．７２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０９（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．１１（ｍ，３Ｈ）。
実施例２０７：（３−フェニルフラン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４５に置き換え、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４２８．１；ｍ／ｚ実測値：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．０９−８．０５（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．３６−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４１（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４９−３．４５（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０８：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、次いで実施例１５３のアルキル化工程を行って、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．１８−８．１６（ｍ，１Ｈ），８．１４−８．１２（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５６−４．４７（ｍ，１Ｈ），４．１５−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．０８−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４８（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２０９：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−７に置き換え、実施例２０８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．０９−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５−６．９６（ｍ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．５１−４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），２．７８−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１３−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１０：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（メチル（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例２０８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４５４．２；ｍ／ｚ実測値：４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５０−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．３，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），２．７６−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．１９−１．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１１：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（シクロプロピルメチル）（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、次いで実施例１６１のアルキル化工程を行って、実施例５９と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ26Ｈ24Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：５１２．２；ｍ／ｚ実測値：５１３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．８９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８９−６．８１（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄｄ，Ｊ＝１６．１，５．９Ｈｚ，１Ｈ），３．３９−３．３３（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．１９−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．０１−０．９２（ｍ，１Ｈ），０．７７−０．７０（ｍ，１Ｈ），０．６５−０．５２（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．４３（ｍ，１Ｈ），０．３８−０．３０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２１２：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（３００ｍｇ，１．４１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（３ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２，５ージクロロピラジン（０．１７ｍＬ，１．７０ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ，２．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜６０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１５３ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ，３３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ2の質量計算値：３２４．１，ｍ／ｚ実測値２６９．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４５−４．３９（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．６２−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１６（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｓ，９Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１５０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１３７ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ4の質量計算値：２２４．１；ｍ／ｚ実測値：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン工程Ｂの標題化合物（３４ｍｇ）及び中間体Ａ−１６（２８ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（３５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏの質量計算値：４１３．１；ｍ／ｚ実測値：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ８．０１（ｓ，２Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２（ｓ，１Ｈ），３．９５−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．０５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１３：１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例２１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏの質量計算値：４１３．１；ｍ／ｚ実測値：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．１５（ｍ，１Ｈ），６．８１−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９２−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．２９−３．２７（ｍ，１Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１６（ｍ，２Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
実施例２１４：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝９．３，１．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０１−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），３．９７−３．９１（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２２−１．１５（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１５：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例２１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ6Ｏの質量計算値：４０６．１；ｍ／ｚ実測値：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．８４（ｍ，１Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３０−３．２９（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．４２（ｍ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．１４（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１６：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３５に置き換え、実施例２１２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏの質量計算値：４７５．１；ｍ／ｚ実測値：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９２：０．０８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｓ，２Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．００（ｍ，１Ｈ），６．９０−６．８２（ｍ，１Ｈ），６．８２−６．７５（ｍ，１Ｈ），６．６５−６．５４（ｍ，１Ｈ），４．１７（ｓ，１Ｈ），４．１３−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．２７−１．０８（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１７：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気したトルエン（９ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２４ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（２２ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をＮ2で５分間パージした。次いで、２−クロロ−５−メチルピラジン（１１２ｍｇ，０．８７ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１０（２０４ｍｇ）、及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２１ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜８０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１３９ｍｇ，０．４５７ｍｍｏｌ，５２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ24Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３０４．２；ｍ／ｚ実測値：３０５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ７．９３−７．７９（ｍ，２Ｈ），４．４５−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．６４（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｓ，９Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−メチルピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１３９ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（５ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．６ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１４０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ16Ｎ4の質量計算値：２０４．１；ｍ／ｚ実測値：２０５．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３１ｍｇ）及び中間体Ａ−１６（２８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ，０．６７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（１８ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏの質量計算値：３９３．２；ｍ／ｚ実測値：３９４．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．００（ｓ，２Ｈ），７．８０−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．５５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．７８（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２３−１．１１（ｍ，２Ｈ）。
実施例２１８：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例２１７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ20ＦＮ7Ｏの質量計算値：３９３．２；ｍ／ｚ実測値：３９４．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．９１−３．７７（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．１４（ｍ，２Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
実施例２１９：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２１７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ21ＦＮ6Ｏの質量計算値：４０４．２；ｍ／ｚ実測値：４０５．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．０９（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５−６．８２（ｍ，１Ｈ），４．１８−４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．２１−１．１４（ｍ，１Ｈ），１．０６−１．００（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２０：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例２１７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｎ6Ｏの質量計算値：３８６．２；ｍ／ｚ実測値：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８７−６．７６（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．６７−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．１８（ｍ，２Ｈ）．１Ｈは溶媒ピークの下に埋もれていた。
実施例２２１：メチル５−（（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシラート
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（メトキシカルボニル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（１００ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシラート（９８ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１ｍＬ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで７０℃に一晩加熱した。１４時間後、反応混合物のＬＣＭＳ分析を行ったところ、出発物質の不完全な変換が示された。温度を１００℃に昇温し、反応混合物を一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１１２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ24Ｎ4Ｏ4の質量計算値：３４８．２，ｍ／ｚ実測値：３４９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ８．７８−８．６８（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．７４（ｍ，１Ｈ），６．３０−６．１８及び５．９０−５．７７（２個のｍ，１Ｈ），４．４６−４．３６（ｍ，１Ｈ），４．３３−４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．４１−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５１−１．０１（ｍ，１０Ｈ）。
工程Ｂ：メチル５−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イルアミノ）ピラジン−２−カルボキシラート・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１１２ｍｇ，０．３２１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（９９ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ16Ｎ4Ｏ2の質量計算値：２４８．１；ｍ／ｚ実測値：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：メチル５−（（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−２−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ベンゾイル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イル）アミノ）ピラジン−２−カルボキシラート。工程Ｂの標題化合物（９９ｍｇ）及び中間体Ａ−１（７０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２９ｍｇ，０．３３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｎ7Ｏ3の質量計算値：４１９．２；ｍ／ｚ実測値：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝４．７５分（主要回転異性体）。
実施例２２２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３９に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４３０．１；ｍ／ｚ実測値：４３０．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．１５分（主要回転異性体）。
実施例２２３：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．５６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０６−６．９５（ｍ，１Ｈ），６．９３−６．８５（ｍ，１Ｈ），４．１０−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．２９−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．５７−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３９−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．２３−１．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２４：（４−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１２に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｓ，２Ｈ），７．６４（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．５０（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．５４−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３８−１．２９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２５：（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す））δ ８．５２（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８６−６．７４（ｍ，１Ｈ），４．０７−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．４７−３．３３（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３８−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．２１（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２６：（２−フルオロ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−１１に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ17Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．１８分（主要回転異性体）。
実施例２２７：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．６４−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−６．９３（ｍ，１Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），４．０９−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．３４（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−７に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９１：０．０９）、主要回転異性体を示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．３，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．００（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１０．７，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６８−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４１−１．３３（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２２９：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−６に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５６−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．１２−８．０４（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，１Ｈ），６．７３−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９７（ｍ，１Ｈ），３．９７−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３０：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４４０．２；ｍ／ｚ実測値：４４１．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８６（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．５６−８．４８（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．１１−３．９１（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．５６−１．４４（ｍ，１Ｈ），１．４１−１．１６（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３１：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８２（ｓ，２Ｈ），８．５８−８．４７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．０４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．８３（ｍ，２Ｈ），４．１２−４．０３（ｍ，１Ｈ），４．０４−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．１４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２３２：（２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−５０に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４７．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．１５分（主要回転異性体）。
実施例２３３：（３−エトキシ−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−８に置き換え、実施例６０と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４２１．２；ｍ／ｚ実測値：４２２．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．４７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４２（ｍ，１Ｈ），４．０８−３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７７−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．４２−１．３５（ｍ，４Ｈ）。
実施例２３４：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（３０５ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（６ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２，５−ジクロロピリミジン（２５７ｍＬ，１．７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．９９ｍＬ，５．７５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで８０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濾過、濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、１０〜９０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（４３３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ，９３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ21Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３２４．１；ｍ／ｚ実測値：２６９．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（５−クロロピリミジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（４３３ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（７ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（３７０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ13ＣｌＮ4の質量計算値：２２４．１；ｍ／ｚ実測値：２２５．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１６（２５ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｍＬ，０．６１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（３２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏの質量計算値：４１３．１；ｍ／ｚ実測値：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．３５−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．００（ｓ，２Ｈ），７．９４−７．８２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，１Ｈ），３．９８−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３０−１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３５：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−１０に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＦＮ7Ｏの質量計算値：４１３．１；ｍ／ｚ実測値：４１４．０［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１４−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，２Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０，７．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．７５（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３６−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，１Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３６：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），８．３５−８．１５（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０１（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．２１（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．４８（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），１．３１−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈは溶媒の下に埋もれていた。
実施例２３７：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３４−８．１９（ｍ，１Ｈ），８．０３−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−６．９８（ｍ，１Ｈ），６．８０−６．６７（ｍ，１Ｈ），４．０１−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３７−３．３１（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２０（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３８：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−７に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ８．８４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２９−８．１９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３８（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｔｄ，Ｊ＝８．５，２．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７９−６．７０（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３５−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２３９：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−６に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝１．８５及び２．１２分（主要回転異性体）。
実施例２４０：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ6Ｏの質量計算値：４０６．１；ｍ／ｚ実測値：４０７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２９−８．１８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７−６．９２（ｍ，２Ｈ），４．１０−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３５−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．４３（ｍ，１Ｈ），１．３６−１．１９（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４１：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１６を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例２３４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ6Ｏの質量計算値：４２４．１；ｍ／ｚ実測値：４２５．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ８．８１（ｓ，２Ｈ），８．３８−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１１−６．９１（ｍ，２Ｈ），４．０６−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４６（ｍ，１Ｈ），１．４５−１．２７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２４２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−１０（１００ｍｇ，０．４７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（２ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、３−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリダジン（１０３ｍｇ，０．５６５ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．１５ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで９０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供し、少量の不純物を含有する工程Ａの標題化合物（１４３ｍｇ）を得た。この標題化合物をそのまま次の工程に持ち越した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ16Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３５８．２，ｍ／ｚ実測値：３５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ７．４５−７．３３（ｍ，１Ｈ），６．７１−６．５６（ｍ，１Ｈ），６．１２及び５．６０（２ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５３−４．２１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．２９（ｍ，１Ｈ），３．１３−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６３−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．２８（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．０６（ｍ，１２Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（１４３ｍｇ，０．３９９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１３０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ11Ｈ13Ｆ3Ｎ4の質量計算値：２５８．１；ｍ／ｚ実測値：２５９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３３ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４２ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ18Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４２９．２；ｍ／ｚ実測値：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．４８分（主要回転異性体）。
実施例２４３：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例２４２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ20Ｈ19Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８６：０．１４）、主要回転異性体を示す）δ ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２９（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８４−２．７６（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．４４（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ），１．７８−１．６９（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｄｔ，Ｊ＝１３．４，３．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４４：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例２４２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４５５．２；ｍ／ｚ実測値：４５６．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．９３：０．０７）、主要回転異性体を示す）δ ８．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−７．９６（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８６−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．０３−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｄｔ，Ｊ＝１３．２，３．５Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４５：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリダジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２４２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４５８．１；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８５：０．１５）、主要回転異性体を示す）δ ８．９０（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．０６（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．１，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９−２．６９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．４２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．７２（ｍ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，１Ｈ），１．２０−１．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２４６：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。脱気したトルエン（２ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１１６ｍｇ，０．５１４ｍｍｏｌ）、中間体Ｂ−１０（１２０ｍｇ）、及びラセミ体ＢＩＮＡＰ（１３ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物をＮ2で５分間パージした。次いで、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４ｍｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（７１ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、粗物質をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（１８４ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ22Ｆ3Ｎ3Ｏ2の質量計算値：３５７．２；ｍ／ｚ実測値：３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ８．０２及び７．９０（２個のｓ，１Ｈ），７．４６−７．３５（ｍ，１Ｈ），６．８８−６．８１及び６．７７−６．６８（２個のｍ，１Ｈ），５．３９−５．２９及び４．７２−４．６２（２個のｍ，１Ｈ），４．４７−４．３３（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４１−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．６４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．６７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５３−１．０１（ｍ，１１Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−Ｎ−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（７７ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．６ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（７２ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ14Ｆ3Ｎ3の質量計算値：２５７．１；ｍ／ｚ実測値：２５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３６ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４６ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｈ2Ｏを加えることにより反応をクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をＧｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２９ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４２８．２；ｍ／ｚ実測値：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．０７分（主要回転異性体）。
実施例２４７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２４６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８９：０．１１）、主要回転異性体を示す）δ ８．９１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−６．９９（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８０（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，１Ｈ），３．８０−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．２８−３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３４−２．２５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．２４−１．１８（ｍ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２４８：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ａ（５０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮａＨ（１８ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６４ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ，８２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ23Ｆ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３７２．２；ｍ／ｚ実測値：３７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、（０．６８：０．３２）、主要回転異性体を示す）δ ８．４９−８．４５（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２２（ｄｔ，Ｊ＝９．７，２．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．４１（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２７−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（６７ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２３ｍＬ）を加えた。３時間後、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ15Ｆ3Ｎ2Ｏの質量計算値：２７２．１；ｍ／ｚ実測値：２７３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（４６ｍｇ）及び中間体Ａ−２（５４ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ，純度８２％）のＤＭＦ溶液（１．７ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１８ｍＬ，１．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７１ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＨ2Ｏ及びＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３Ｘ）、加え合わせた有機層を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用した精製に直接供して標題化合物を得た（２０ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝２．１８及び２．２９分（主要回転異性体）。実施例２４８のエナンチオマーは、ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＺ−Ｈカラム（５μｍ ２５０×２１ｍｍ）（３５％ ＥｔＯＨ＋（０．２％ ＴＥＡ）の移動相：６５％ ＣＯ2、及び流速４０ｍＬ／分（温度＝４０℃））を使用したＣｈｉｒａｌ ＳＦＣ精製により分離することができる。
実施例２４９：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例２４８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４６１．２；ｍ／ｚ実測値：４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要回転異性体を示す）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．１１−７．９５（ｍ，３Ｈ），７．２７（ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．００（ｍ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４−５．０６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ），２．３４−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｓ，１Ｈ），１．８１−１．４１（一連のｍ，５Ｈ）。
実施例２５０：（Ｒ／Ｓ）−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例２４８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ８．９６−８．７８（ｍ，２Ｈ），８．２２−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０４−７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１０−６．８８（ｍ，２Ｈ），６．７６−６．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５−４．９８（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．７３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．５５−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．３３−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．２１−２．０７（ｍ，１Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７４−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．２７−１．１４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２５１：（Ｒ／Ｓ）−（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例２４８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，メタノール−ｄ4，化合物は回転異性体の混合物として存在）δ ８．８７−８．７４（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．０５−７．９３（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．３８−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．０９−６．８６（ｍ，２Ｈ），５．１３−５．０２（ｍ，１Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．５１（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．８７−１．７６（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．２９（ｍ，４Ｈ）。
実施例２５２：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（Ｒ／Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。Ｃ−７Ａ（３０８ｍｇ，１．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ溶液（５ｍＬ）が入れられたマイクロウェーブバイアルに、２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．２０ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２８ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を密封してベンチトップで７０℃に一晩加熱した。反応混合物を分析したところ、未反応の出発物質が依然として示された。更なる当量の２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピラジン（０．２０ｍＬ，１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（０．２８ｍＬ，２．０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を再びベンチトップで７０℃に一晩加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、Ｈ2Ｏで希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜３０％ ＥｔＯＡｃ）に直接供して工程Ａの標題化合物を得た（２４５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ，４８％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ23Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：３７２．２；ｍ／ｚ実測値：３７１．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
工程Ｂ：（Ｒ／Ｓ）−Ｎ−（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−６−アミン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２４５ｍｇ，０．６５８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（２４９ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｎ4の質量計算値：２７２．１；ｍ／ｚ実測値：２７３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（５０ｍｇ）及び中間体Ａ−４０（３６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１５ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、粗反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（２５ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４５８．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４５分（主要回転異性体）。
実施例２５３：（Ｒ／Ｓ）−（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例２５２と同様に調製し、ＨＰＬＣ精製において工程Ｃから単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ21Ｆ3Ｎ8Ｏの質量計算値：４５８．２；ｍ／ｚ実測値：４５９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．２６分（主要回転異性体）。
実施例２５４：（Ｒ／Ｓ）−（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−１に置き換え、実施例２５２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４４３．２；ｍ／ｚ実測値：４４３．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．６５分（主要回転異性体）。
実施例２５５：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例２５２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４６１．２；ｍ／ｚ実測値：４６１．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．６５分（主要回転異性体）。
実施例２５６：（Ｒ／Ｓ）−（３−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２２に置き換え、実施例２５２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ22Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４５７．２；ｍ／ｚ実測値：４５８．０［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．９６分（主要回転異性体）。
実施例２５７：（Ｒ／Ｓ）−（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２５２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４９分（主要回転異性体）。
実施例２５８：（Ｒ／Ｓ）−（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例２５２と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．５７分（主要回転異性体）。
実施例２５９：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．２８分（主要回転異性体）。
実施例２６０：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−７に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．５９分（主要回転異性体）。
実施例２６１：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−６に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．４１分（主要回転異性体）。
実施例２６２：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ20Ｆ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．８３分（主要回転異性体）。
実施例２６３：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−３５に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４９０．１；ｍ／ｚ実測値：４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．７８分（主要回転異性体）。
実施例２６４：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４６９．２；ｍ／ｚ実測値：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．９９９分（主要回転異性体）。
実施例２６５：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例７６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ22Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４６９．２；ｍ／ｚ実測値：４７０．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．７３分（主要回転異性体）。
実施例２６６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ｂ（５２ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮａＨ（１８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（６３ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（６７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ，７５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ22Ｆ4Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３９０．２；ｍ／ｚ実測値：３３６．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（６７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、大部分が出発物質であることが示された。更に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ14Ｆ4Ｎ2Ｏの質量計算値：２９０．１；ｍ／ｚ実測値：２９１．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−２（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ，０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応の終了後、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを使用して精製を行い、標題化合物を得た（１１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19Ｆ5Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４９０．２；ｍ／ｚ実測値：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．３５分（主要回転異性体）。
実施例２６７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ｂ（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．４ｍＬ）にＮａＨ（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、２−クロロ−５−メチルピリジン（０．０３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を分析したところ、出発物質のみが存在することが示された。反応混合物を７０℃に一晩加熱した。反応混合物を分析したところ、少量の生成物が形成されたことが示された。更なるＮａＨを加え、反応混合物を７０℃に週末にかけて加熱した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ，１５％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ26Ｎ2Ｏ3の質量計算値：３１８．２；ｍ／ｚ実測値：３１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（８ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（０．３ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．０３ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、出発物質が依然残留していることが示された。更に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２５ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ18Ｎ2Ｏの質量計算値：２１８．１；ｍ／ｚ実測値：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（５ｍｇ）及び中間体Ａ−２（６ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０２ｍＬ，０．１４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、粗反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを用いた精製に直接供して標題化合物を得た（１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ23ＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４１８．２；ｍ／ｚ実測値：４１９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．３５分（主要回転異性体）。
実施例２６８：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ｂ（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．４ｍＬ）にＮａＨ（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、５−ブロモ−２−フルオロピリジン（０．０３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（６３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ，１００％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ23ＢｒＮ2Ｏ3の質量計算値：３８２．１；ｍ／ｚ実測値：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（６３ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、出発物質が依然残留していることが示された。更に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．２１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ15ＢｒＮ2Ｏの質量計算値：２８２．０；ｍ／ｚ実測値：２８３．０［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（２３ｍｇ）及び中間体Ａ−１（４７ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３４ｍｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、粗反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを用いた精製に直接供して標題化合物を得た（７．７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＢｒＮ5Ｏ2の質量計算値：４５３．１；ｍ／ｚ実測値：４５４．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．５１分（主要回転異性体）。
実施例２６９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２６８と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＢｒＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４８２．１；ｍ／ｚ実測値：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．５１分（主要回転異性体）。
実施例２７０：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ｂ（３７ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１．４ｍＬ）にＮａＨ（１３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、５−クロロ−２−フルオロピリジン（０．０３ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，９４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ17Ｈ23ＣｌＮ2Ｏ3の質量計算値：３３８．１；ｍ／ｚ実測値：３３９．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（５２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１９ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ12Ｈ15ＣｌＮ2Ｏの質量計算値：２３８．１；ｍ／ｚ実測値：２３９．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン。工程Ｂの標題化合物（１８ｍｇ）及び中間体Ａ−１（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．８ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０８ｍＬ，０．４５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４４ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、粗反応混合物をＡｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを用いた精製に直接供して標題化合物を得た（１６ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20ＣｌＮ5Ｏ2の質量計算値：４０９．１；ｍ／ｚ実測値：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．３５分（主要回転異性体）。
実施例２７１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２７０と同様にして調製した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20ＣｌＦＮ4Ｏ2の質量計算値：４３８．１；ｍ／ｚ実測値：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．９４分（主要回転異性体）。
実施例２７２：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−３４に置き換え、実施例７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４７３．１；ｍ／ｚ実測値：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．１６分（主要回転異性体）。
実施例２７３：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−３５に置き換え、実施例７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ18Ｆ5Ｎ5Ｏ2，４９１．１；ｍ／ｚ実測値：４９２．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．２９分（主要回転異性体）。
実施例２７４：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−１６に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ4Ｎ7Ｏの質量計算値：４６１．２；ｍ／ｚ実測値：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．７１分（主要回転異性体）。
実施例２７５：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−１に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ20Ｆ3Ｎ7Ｏの質量計算値：４４３．２；ｍ／ｚ実測値：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．６７分（主要回転異性体）。
実施例２７６：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２（工程Ｃ）に置き換え、中間体Ｃ−７Ｂをそのエナンチオマー（工程Ａ）である（１Ｒ，４Ｓ，６Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−アミノ−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラートに置き換えて、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７２．９［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．３９分（主要回転異性体）。
実施例２７７：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−２３に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．６２分（主要回転異性体）。
実施例２７８：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−７に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．４４分（主要回転異性体）。
実施例２７９：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−６に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ4Ｎ6Ｏの質量計算値：４７２．２；ｍ／ｚ実測値：４７３．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．２７分（主要回転異性体）。
実施例２８０：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例８３と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏの質量計算値：４５４．２；ｍ／ｚ実測値：４５５．４［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用した分析ＨＰＬＣを行い、２．５ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を２分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで２分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝２．０１及び１．９８分（主要回転異性体）。
実施例２８１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボキシラート。中間体Ｃ−５Ｂ（１００ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（４ｍＬ）にＮａＨ（３５ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５分後、３−クロロ−２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（８６μＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。反応混合物を分析したところ、大部分が出発物質であることが示された。更なるＮａＨを加えた。分析を行ったところ、依然として不完全な変換が示されたが、反応混合物を飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及びＨ2Ｏで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得た（３８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ，２１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ18Ｈ22ＣｌＦ3Ｎ2Ｏ3の質量計算値：４０６．１；ｍ／ｚ実測値：３５１．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（３８ｍｇ，０．０９３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（１．２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分析したところ、出発物質が依然存在していることが示された。更に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（０．１２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いで反応混合物を濃縮して工程Ｂの標題化合物（２９ｍｇ）を得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ13Ｈ14ＣｌＦ3Ｎ2Ｏの質量計算値：３０６．１；ｍ／ｚ実測値：３０７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン工程Ｂの標題化合物（２７ｍｇ）及び中間体Ａ−２（２３ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．９ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．０９ｍＬ，０．５３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。粗反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、シリンジで濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘによる精製に直接供して標題化合物を得た（１１ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ19ＣｌＦ4Ｎ4Ｏ2の質量計算値：５０６．１；ｍ／ｚ実測値：５０７．１［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．８７分（主要回転異性体）。
実施例２８２：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４７０．２；ｍ／ｚ実測値：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．７７分（主要回転異性体）。
実施例２８３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例２６６と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４８７．２；ｍ／ｚ実測値：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝３０℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．３８分（主要回転異性体）。
実施例２８４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び２，５−ジクロロピリミジン（２２５ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮａＨ（３７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。３時間後にＬＣＭＳ分析を行ったところ、反応が不完全であることが示されたため、更なるＮａＨ（４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加え、反応混合物を更に４５分間撹拌してからＨ2Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層をＨ2Ｏ、５％ ＬｉＣｌ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜４０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（２１１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ，９２％）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ15Ｈ20ＣｌＮ3Ｏ3の質量計算値：３２５．１；ｍ／ｚ実測値：３７０．１［Ｍ＋２Ｈ−ｔＢｕ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在。両方の回転異性体について示す）δ ８．４４及び８．３９（２個のｓ，２Ｈ），５．２５−５．１６（ｍ，１Ｈ），４．６８−４．６５及び４．５６−４．５２（２個のｍ，１Ｈ），３．４２−３．３７及び３．３５−３．３１（２個のｍ，１Ｈ），３．２４−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．６１−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．２４−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．４０（ｍ，３Ｈ），１．３５及び１．１２（２ｓ，９Ｈ）。
工程Ｂ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２１１ｍｇ，０．６５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１５５ｍｇ）を灰白色の固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ10Ｈ12ＣｌＮ3Ｏの質量計算値：２２５．１；ｍ／ｚ実測値：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−２（２７ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．４ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応液をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを用いて精製して標題化合物を得た（２７ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ17ＣｌＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４２５．１；ｍ／ｚ実測値：４２６．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．７２：０．２８）、主要回転異性体を示す）δ ８．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２９（ｓ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１２−６．９７（ｍ，３Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２６−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．０７−０．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２８５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例２８４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値：４２２．１；ｍ／ｚ実測値：４２３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．６３：０．３７）、主要回転異性体を示す）δ ８．７６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４３−８．４１（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８−４．３９（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２６−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５６−１．４５（ｍ，２Ｈ）。
実施例２８６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例２８７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｎ7Ｏ2，４２７．２；ｍ／ｚ実測値：４２８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．８６（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．３９（ｄｔ，Ｊ＝９．９，３．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．４３（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６９−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．３９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｓ，３Ｈ），１．５８−１．５０（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
工程Ａ：（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート。中間体Ｂ−５（１５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−１，８−ナフチリジン（２２５ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）にＮａＨ（３７ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ，鉱物油中、６０％分散液）を加えた。５０分後、反応液をＨ2Ｏでクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３Ｘ）。加え合わせた有機層を５％ ＬｉＣｌ水溶液、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中、０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を無色固体として得た（２００ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ19Ｈ23Ｎ3Ｏ3の質量計算値：３４１．２；ｍ／ｚ実測値：３４２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｂ：２−（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−６−イルオキシ）−１，８−ナフチリジン・ｘＨＣｌ。工程Ａの標題化合物（２００ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ溶液（２ｍＬ）に４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応液を濃縮して工程Ｂの標題化合物（１９２ｍｇ）を無色固体として得て、これを更に精製することなく使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ14Ｈ15Ｎ3Ｏ3の質量計算値：２４１．１；ｍ／ｚ実測値：２４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。
工程Ｃ：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン工程Ｂの標題化合物（３０ｍｇ）及び中間体Ａ−１（２０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｒｅｐ Ｍｅｔｈｏｄ Ｘを用いて精製して標題化合物を得た（２２ｍｇ）。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４１２．２；ｍ／ｚ実測値：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．７４（ｍ，３Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．９，４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．００−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５−２．３１（ｍ，１Ｈ），１．５２−１．４２（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例１２１と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ21Ｆ2Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４３７．２；ｍ／ｚ実測値：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．７７（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．２８−８．１９（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｔ，Ｊ＝５６．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３３−４．２１（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２３−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．３５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２８９：（２−メトキシ−６−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１３に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ3の質量計算値：４５９．２；ｍ／ｚ実測値：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．８４分（主要回転異性体）。
実施例２９０：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４６に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５５．２；ｍ／ｚ実測値：４５６．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ８．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝２．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．８３−６．７８（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７０−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｓ，３Ｈ），１．４７−１．３８（ｍ，２Ｈ），１．３２−１．２４（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９１：（４−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−５１に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ4Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４６２．１；ｍ／ｚ実測値：４６３．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．１０−８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７６−６．６８（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７６−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．７３−１．６６（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９２：（２−フルオロ−６−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−５０に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ3Ｏ3の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝７．１８分（主要回転異性体）。
実施例２９３：（５−フルオロ−２−（オキサゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４９に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ17Ｆ4Ｎ3Ｏ3の質量計算値：４４７．１；ｍ／ｚ実測値：４４８．５［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．０５−８．０２（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９２（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７４−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．５６（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．４９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｄｔ，Ｊ＝１３．５，３．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２９４：（５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を、中間体Ａ−１９からのＮ−１異性体である５−メチル−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピコリノニトリルに置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ21Ｈ19Ｆ3Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４４４．２；ｍ／ｚ実測値：４４５．６［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ ８．１２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，１Ｈ），７．９７−７．９４（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７４−６．６９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄｔ，Ｊ＝１１．２，３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１７（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．５３（ｍ，１Ｈ），１．４０（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３４−１．２７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９５：（４−メトキシ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−１５に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ24Ｈ21Ｆ3Ｎ4Ｏ3の質量計算値：４７０．２；ｍ／ｚ実測値：４７１．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１４−８．０６（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５−６．８３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．１，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６５−２．５９（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１５（ｍ，１Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．２９−１．１７（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９６：（３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４２に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ22Ｈ18Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４４１．１；ｍ／ｚ実測値：４４２．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８１：０．１９）、主要回転異性体を示す）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄｔ，Ｊ＝１０．８，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．１３（ｍ，１Ｈ），１．６０−１．４４（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９７：（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−３７に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ4Ｏ2の質量計算値：４４０．１；ｍ／ｚ実測値：４４１．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８８：０．１２）、主要回転異性体を示す）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６−８．００（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），４．２４−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．４７−１．３７（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．１９（ｍ，１Ｈ）。
実施例２９８：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２０を中間体Ａ−４７に置き換え、実施例２５と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ20Ｆ3Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４５５．２；ｍ／ｚ実測値：４５６．４［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在（０．８７：０．１３）、主要回転異性体を示す）δ ８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），８．２７−８．２１（ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９２（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−６．９０（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄｔ，Ｊ＝１０．３，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３２−４．２７（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１８（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．４５（ｍ，３Ｈ）。
実施例２９９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−４０に置き換え、実施例２８４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ18ＣｌＮ7Ｏ2の質量計算値：４１１．１；ｍ／ｚ実測値：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝５．２３分（主要回転異性体）。
実施例３００：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−２を中間体Ａ−１に置き換え、実施例２８４と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ19Ｈ17ＣｌＮ6Ｏ2の質量計算値：３９６．１；ｍ／ｚ実測値：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］+．1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ，化合物は回転異性体の混合物として存在、主要異性体について示す。）δ ８．２２（ｓ，２Ｈ），７．８８−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８７（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｄｔ，Ｊ＝１０．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１０．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６６−２．６０（ｍ，１Ｈ），２．２９−２．１２（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄｔ，Ｊ＝１３．６，３．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４２−１．３３（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−２に置き換え、実施例２８７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ20ＦＮ5Ｏ2の質量計算値：４４１．２；ｍ／ｚ実測値：４４２．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝４．６８分。
実施例３０２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（１，８−ナフチリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−１を中間体Ａ−４１に置き換え、実施例２８７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ25Ｈ22Ｎ6Ｏ2の質量計算値：４３８．２；ｍ／ｚ実測値：４３９．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝４．３３分（主要回転異性体）。
実施例３０３：（２−（ピリダジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３０４：（２−（ピリダジン−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３０５：（２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３０６：（２−（ピリジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３０７：（２−（ピリジン−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３０８：（２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３０９：（２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３１０：（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３１１：（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３１２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例３１３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例３１４：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３１５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例３１６：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３１７：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３１８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例３１９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例３２０：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２１：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２２：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２３：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２４：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２５：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２６：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２７：（５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２８：（６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３２９：（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３０：（５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３１：（４’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３２：［２，３’−ビピリジン］−２’−イル（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３３：［２，２’−ビピリジン］−３−イル（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３４：（３，５’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３５：（３’，６−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３６：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３７：（３’，５−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３８：（３，４’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３３９：（３−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４０：（３’−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４１：（３−フルオロ−５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４２：（３’−フルオロ−６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４３：（３−フルオロ−６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４４：（３’−フルオロ−５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４５：（３−フルオロ−４’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４６：（３−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４７：（３’−フルオロ−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４８：（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３４９：（６−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５０：（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５１：（５−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５２：（４−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５３：（３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５４：（２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５５：（５−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５６：（６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５７：（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５８：（５−メチル−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３５９：（４−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６０：（３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６１：（２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６２：（２−（ピリダジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６３：（２−（ピリダジン−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６４：（２−（ピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６５：（２−（ピリジン−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６６：（２−（ピリジン−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６７：（２−（ピラジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６８：（２−（３−メチルピリジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３６９：（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７０：（２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７１：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７２：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７３：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７４：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７５：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７６：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７７：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７８：（５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３７９：（６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８０：（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８１：（５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８２：（４’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８３：［２，３’−ビピリジン］−２’−イル（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８４：［２，２’−ビピリジン］−３−イル（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８５：（３，５’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８６：（３’，６−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８７：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８８：（３’，５−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３８９：（３，４’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９０：（３−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９１：（３’−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９２：（３−フルオロ−５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９３：（３’−フルオロ−６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９４：（３−フルオロ−６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９５：（３’−フルオロ−５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９６：（３−フルオロ−４’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９７：（３−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９８：（３’−フルオロ−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例３９９：（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４００：（６−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０１：（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０２：（５−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０３：（４−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０４：（３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０５：（２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０６：（５−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０７：（６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０８：（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４０９：（５−メチル−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４１０：（４−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４１１：（３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４１２：（２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４１３：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４１４：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４１５：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例４１６：（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４１７：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４１８：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４１９：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２０：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
中間体Ａ−４０を中間体Ａ−６に置き換え、実施例７７と同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）：Ｃ23Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の質量計算値：４７３．２；ｍ／ｚ実測値：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］+．ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム（５μｍ、１００×４．６ｍｍ）を使用してＡｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズで分析ＨＰＬＣを行い、１ｍＬ／分の流速（温度＝４５℃）で、１０〜１００％ ＡＣＮ／２０ｍＭ ＮＨ4ＯＨの移動相を８分間かけて送液した後、１００％ ＡＣＮで３分間保持した。２５４ｎｍでＲt＝６．７９分（主要回転異性体）。
実施例４２１：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２２：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２３：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２４：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２５：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２６：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２７：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２８：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４２９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４３０：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４３１：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４３２：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４３３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４３４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４３５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４３６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４３７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４３８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４３９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４４０：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４４１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４４２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４４３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４４４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４４５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４４６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４４７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４４８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４４９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４５０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４５１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４５２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４５３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４５４：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４５５：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４５６：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４５７：（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４５８：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４５９：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６０：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６１：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６２：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６３：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６４：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６５：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６６：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４６７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４６８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４６９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４７０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４７１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４７２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４７３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４７４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４７５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４７６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４７７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４７８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４７９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４８０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４８１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４８２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４８３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４８４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４８５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４８６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４８７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４８８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例４８９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例４９０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
実施例４９１：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９２：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９３：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９４：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９５：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９６：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９７：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９８：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例４９９：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５００：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０１：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０２：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０３：（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０４：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０５：（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０６：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０７：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０８：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５０９：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５１０：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５１１：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５１２：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５１３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５１４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５１５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５１６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５１７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５１８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５１９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５２０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５２１：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５２２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５２３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５２４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５２５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５２６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５２７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５２８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５２９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５３０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５３１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５３２：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５３３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５３４：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５３５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５３６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５３７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５３８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５３９：（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５４０：（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５４１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５４２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５４３：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５４４：（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５４５：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５４６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５４７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５４８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５４９：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−フルオロ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５５０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５５１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（４−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５５２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５５３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５５４：（２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５５５：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５５６：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５５７：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５５８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５５９：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５６１：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノン
実施例５６２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）メタノン
実施例５６３：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６４：（５−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６５：（６−メチル−３−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６６：（６−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６７：（５−メチル−２−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６８：（５−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５６９：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５７０：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−クロロピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５７１：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５７２：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５７３：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５７４：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５７５：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５７６：（２−メトキシ−６−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５７７：（３−フルオロ−２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５７８：（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−メチルピラジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）（２−（ピリミジン−２−イル）フェニル）メタノン
実施例５７９：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８０：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８１：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８２：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８３：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８４：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８５：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８６：（５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８７：（６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８８：（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５８９：（５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９０：（４’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９１：［２，３’−ビピリジン］−２’−イル（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９２：［２，２’−ビピリジン］−３−イル（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９３：（３，５’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９４：（３’，６−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９５：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９６：（３’，５−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９７：（３，４’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９８：（３−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例５９９：（３’−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６００：（３−フルオロ−５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０１：（３’−フルオロ−６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０２：（３−フルオロ−６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０３：（３’−フルオロ−５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０４：（３−フルオロ−４’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０５：（３−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０６：（３’−フルオロ−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０７：（５−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０８：（６−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６０９：（６−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１０：（５−メチル−２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１１：（４−メチル−３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１２：３−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１３：（２−（オキサゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１４：５−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１５：（６−メチル−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１６：（６−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１７：（５−メチル−２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１８：（４−メチル−３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６１９：（３−（チアゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６２０：（２−（チアゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６２１：（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）フェニル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２２：（２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２３：（３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２４：（５−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２５：（６−メチル−２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２６：（６−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２７：（２−メチル−４−（ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２８：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６２９：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３０：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３１：（５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３２：（６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３３：（５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３４：［２，２’−ビピリジン］−３−イル（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３５：（３，５’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３６：（３’，６−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３７：（３’，５−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３８：（３’−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６３９：（３−フルオロ−５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６４０：（３’−フルオロ−６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６４１：（３’−フルオロ−５−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６４２：（３’−フルオロ−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｓ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピラジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）メタノン
実施例６４３：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６４４：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６４５：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−６−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６４６：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−５−メチルピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６４７：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）−４−メチルピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６４８：（５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６４９：（６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５０：（６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５１：（３−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−２−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５２：（２−（５−フルオロピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５３：（３，５’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５４：（３’，６−ジメチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５５：（３，６’−ジメチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５６：（３−フルオロ−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５７：（３’−フルオロ−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５８：（３−フルオロ−５’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６５９：（３’−フルオロ−６−メチル−［２，２’−ビピリジン］−３−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
実施例６６０：（３−フルオロ−６’−メチル−［２，３’−ビピリジン］−２’−イル）（（１Ｓ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−イル）メタノン
アッセイ：
ラット／ヒトオレキシン１受容体及びヒトオレキシン２受容体に対する本発明の化合物のインビトロ親和性を、それぞれ、［3Ｈ］（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００４）及び［3Ｈ］ＥＭＰＡ（ｎ−エチル−２［９６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−（トルエン−２−スルホニル）−アミノ］−Ｎ−ピリジン−３−イルメチルアセトアミド）（Ｌａｎｇｍｅａｄ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １４１：３４０〜３４６；Ｍａｌｈｅｒｂｅ ｅｔ ａｌ．，２００４，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １５６：１３２６〜４１）を使用した競合放射性リガンド結合アッセイにより測定した。
蛍光測定イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）に基づくカルシウムアッセイを用いて、ヒトオレキシン１受容体及びヒトオレキシン２受容体に対する化合物のインビトロ機能的アンタゴニスト活性を測定した。
データは、ｐｃ−Ｓａｎｄｙマクロを用いて分析し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ５でグラフ化した。分析を行うため、各濃度点は３重の値から平均化し、平均化した値をＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍでプロットした。ＩＣ５０は、１部位競合（one site competition）についての以下の式（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ５．０，ＳａｎＤｉｅｇｏ）を適用することによって求めた（ただし、Ｘ＝ｌｏｇ（濃度）、Ｙ＝特異的結合）。上は、全［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）の結合を示し、下は、非特異的な［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）の結合を示す。Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍは、ＩＣ５０並びに［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン及び［３Ｈ］−ＥＭＰＡの予め求めたＫｄ値よりＫｉ値を計算するものである。それぞれの化合物のＫｉを３ＤＸにアップロードする。各試行は３重の個々の化合物を含む。表１及び表２のデータは、２〜２０回の試行からの平均を示す。
ラット及びヒトオレキシン１受容体放射性リガンド結合実験
ラットオレキシン１受容体を安定的に発現するヒト胚性腎２９３細胞（ＨＥＫ２９３）（Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１５２５）、又はヒトオレキシン１受容体を安定的に発現するチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ）（Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１５２６）を、１５０ｃｍ2の組織培養プレート上で、それぞれ、ＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２）、１０％ ＦＢＳ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、１Ｘピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８の培地、及びＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１１０３９）、１０％ ＦＢＳ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、６００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８の培地中でコンフルエンスにまで増殖させ、５ｍＭ ＥＤＴＡのＰＢＳ溶液（カルシウム及びマグネシウムを添加したＨｙＣｌｏｎｅダルベッコリン酸緩衝生理食塩水１Ｘ、カタログ番号ＳＨ３０２６４．０１、以下、単にＰＢＳと呼ぶ）で洗浄し、５０ｍＬのチューブに掻き落とした。遠心分離（４℃、２Ｋ×Ｇで５分間）の後、上清を吸引し、ペレットを凍結して−８０℃で保存した。細胞を、５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８３６１４５００１）の存在下、ＰＢＳ中に再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬ中に再懸濁し、氷上で保存し、反応物への添加に先立って、４５秒間均質化した。ＰＢＳに１０ｎＭ（最終濃度４ｎＭ）となるように希釈した［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾール−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）（Ｍｏｒａｖｅｃｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、比活性＝３５．３Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、９６ウェルのポリプロピレンプレートで競合結合実験を行った。各化合物を、１００％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、カタログ番号６１０４２−１０００）中に溶解し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。全結合及び非特異的結合を１０μＭのアルモレキサントの非存在下及び存在下で測定した。各反応の合計体積は２００μＬである（２０μＬの希釈化合物、８０μＬのＰＢＳ中に希釈された［3Ｈ］−（１−（５−（２−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル）−１−（（Ｓ）−２−（５−フェニル−（１，３，４）オキサジアゾ−ル−２−イルメチル）−ピロリジン−１−イル）−メタノン）、及び１００μＬの細胞懸濁液）。反応は室温で６０分間行い、セルハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１７４）に通して濾過することにより停止させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンで６０分間乾燥させ、シンチレーション液を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドとの特異的結合の５０％に対して競合するのに必要な非標識化合物の濃度）を計算し、Ｓ字状用量反応曲線に当てはめた。見かけのＫｉ値をＫｉ＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）として計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋdはラットオレキシン１受容体に対して４ｎＭ、ヒトオレキシン１受容体に対して６ｎＭである）。
ヒトオレキシン２受容体放射性リガンド結合実験
ヒトオレキシン２受容体を安定的に発現するＨＥＫ２９３（Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１５２６）を、１５０ｃｍ2の組織培養プレート上で、ＤＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号ＳＨ３００２２）、１０％ ＦＢＳ、１Ｘペニシリン／ストレプトマイシン、１Ｘピルビン酸ナトリウム、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８の培地中でコンフルエンスにまで増殖させ、５ｍＭ ＥＤＴＡのＰＢＳ溶液（カルシウム及びマグネシウムを添加したＨｙＣｌｏｎｅダルベッコリン酸緩衝生理食塩水１Ｘ、カタログ番号ＳＨ３０２６４．０１、以下、単にＰＢＳと呼ぶ）で洗浄し、５０ｍＬのチューブに掻き落とした。遠心分離（４℃、２Ｋ×Ｇで５分間）の後、上清を吸引し、ペレットを凍結して−８０℃で保存した。細胞を、５０ｍＬ当たり１錠のプロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８３６１４５００１）の存在下、ＰＢＳ中に再懸濁した。１５ｃｍプレートからの各細胞ペレットを１０ｍＬ中に再懸濁し、氷上で保存し、反応物に添加する直前に、４５秒間均質化した。ＰＢＳに５ｎＭの濃度（最終濃度２ｎＭ）となるように希釈した［3Ｈ］−ＥＭＰＡ（Ｍｏｒａｖｅｋ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、比活性＝２９．６Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を使用して、９６ウェルのポリプロピレンプレートで競合結合実験を行った。各化合物を、１００％ ＤＭＳＯ（Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、カタログ番号６１０４２−１０００）中に溶解し、７つの濃度（０．１ｎＭ〜１０μＭ）の範囲にわたって試験した。反応物中のＤＭＳＯの最終濃度は、０．１％以下である。全結合及び非特異的結合を１０μＭのアルモレキサントの非存在下及び存在下で測定した。各反応の合計体積は２００μＬである（２０μＬの希釈化合物、８０μＬのＰＢＳ中に希釈された［3Ｈ］−ＥＭＰＡ、及び１００μＬの細胞懸濁液）。反応は室温で６０分間行い、セルハーベスター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ）を用いて０．３％ポリエチレンイミン中に予め浸漬したＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、カタログ番号６００５１７４）に通して濾過することにより停止させた。プレートを通して３０ｍＬのＰＢＳを吸引することにより、プレートを３回洗浄した。プレートを５５℃のオーブンで６０分間乾燥させ、シンチレーション液を加え、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）でカウントした。
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ Ｉｎｃ．，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、ＩＣ50値（すなわち、放射性リガンドとの特異的結合の５０％に対して競合するのに必要な非標識化合物の濃度）を計算し、Ｓ字状用量反応曲線に当てはめた。見かけのＫｉ値をＫi＝ＩＣ50／（１＋Ｃ／Ｋd）として計算した（式中、Ｃは放射性リガンドの濃度であり、Ｋd＝２ｎＭである）。
ヒトオレキシン１受容体のＣａ2+動員アッセイ
ヒトオレキシン１受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋアクセッション番号ＮＭ＿００１５２６）を安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２、１０％ ＦＢＳ、１Ｘペニシリン−ストレプトマイシン、４００μｇ／ｍＬ Ｇ４１８中でコンフルエンスまで増殖させた。細胞を３８４ウェルＰａｃｋａｒｄビュープレート上に１０，０００細胞数／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。細胞に、２．５ｍＭのプロベネシドを添加したＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４０２５−０９２）中、ＢＤカルシウムアッセイキット（ＢＤ、カタログ番号６４０１７８）を用いて色素付加し、３７℃、５％ ＣＯ2で４５分間インキュベートした。細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２に希釈）と１５〜３０分間プレインキュベートした後、アゴニスト（オレキシンＡ、１０ｎＭ）刺激に供した。リガンド誘発Ｃａ2+放出を蛍光測定イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）により測定した。機能的応答をピーク蛍光強度から基底蛍光強度を差し引いた値として測定した。最大半量の応答を生じたアゴニストの濃度はＥＣ50値により表される。改変チェン−プルソフ補正を用いて、アンタゴニスト強度値を見かけのｐＫB値に変換した。見かけのｐＫB＝−ｌｏｇＩＣ50／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ50］
ヒトオレキシン２受容体のＣａ2+動員アッセイ
ヒトオレキシン２受容体を内因性に発現するＰＦＳＫ−１細胞を、ＲＰＭＩ１６４０（Ｈｙｃｌｏｎｅ、カタログ番号３００２７．０２）、１０％ ＦＢＳ、１Ｘペニシリン−ストレプトマイシン中でコンフルエンスまで増殖させた。細胞を３８４ウェルＰａｃｋａｒｄビュープレート上に５，０００細胞／ウェルの密度で播種し、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベートした。細胞に、２．５ｍＭのプロベネシドを添加したＨＢＳＳ（Ｇｉｂｃｏ、カタログ番号１４０２５−０９２）中、ＢＤカルシウムアッセイキット（ＢＤ、カタログ番号６４０１７８）を用いて色素付加し、３７℃、５％ ＣＯ2で４５分間インキュベートした。細胞を化合物（ＤＭＥＭ／Ｆ−１２に希釈）と１５〜３０分間プレインキュベートした後、アゴニスト（オレキシンＢ、１００ｎＭ）刺激に供した。リガンド誘発Ｃａ2+放出を蛍光測定イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）により測定した。機能的応答をピーク蛍光強度から基底蛍光強度を差し引いた値として測定した。最大半量の応答を生じたアゴニストの濃度はＥＣ50値により表される。改変チェン−プルソフ補正を用いて、アンタゴニスト強度値を見かけのｐＫB値に変換した。見かけのｐＫB＝−ｌｏｇＩＣ50／１＋［アゴニスト濃度／ＥＣ50］
本発明の好ましい化合物を下記表に示す。本発明の特定の化合物のオレキシン受容体活性もまた下記表１に示す。
本発明の好ましい化合物を下記表に示す。本発明の特定の化合物のオレキシン受容体活性も下記表２に示す。

Claims (45)

  1. 式Ｉの化合物：
    又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、
    又は医薬的に許容されるその塩：
    ［式中、
    Ｘは、Ｎ又はＣＲ1であり；
    Ｙは、Ｎ又はＣＲ2であり；
    Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、前記トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり；
    Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、前記トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであるか；
    又は、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ5は、フェニル、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルであり、ただし、前記ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
    ｎは、１又は２である］。
  2. ＺがＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  3. ＺがＯである、請求項１に記載の化合物。
  4. ＸがＣＲ1であり、ＹがＣＲ2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ＸがＣＲ1であり、ＹがＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ＸがＮであり、ＹがＣＲ2である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ1が、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、又はピラゾリルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、又はピリミジニルである、請求項７に記載の化合物。
  9. ピラゾリルが、メチルピラゾリル又はジメチルピラゾリルである、請求項７に記載の化合物。
  10. オキサジザゾリルが、メチルオキサジザゾリルである、請求項７に記載の化合物。
  11. Ｒ2がＨである、請求項１〜４又は６のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ2がアルキルである、請求項１〜４又は６のいずれか１項に記載の化合物。
  13. アルキルが、−ＣＨ3である、請求項１２に記載の化合物。
  14. Ｒ2がアルコキシである、請求項１〜４又は６のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ2がハロである、請求項１〜４又は６のいずれか１項に記載の化合物。
  16. ハロがＦである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ3がＨである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ3がアルキルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ3がアルコキシである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ3がハロである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ3がトリアゾリルである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ4がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ4がアルキルである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
  24. アルキルが、−ＣＨ3である、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ3とＲ4とが、それらが結合した原子とともに６員のアリール環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ3とＲ4とが、それらが結合した原子とともに１つのＮを含有する６員のヘテロアリール環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ3とＲ4とが、それらが結合した原子とともに１つのＮを含有する５員のヘテロアリール環を形成する、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ5が、ハロ又はアルキルで置換されてもよいピリジルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  29. アルキルが、トリハロアルキルである、請求項２８に記載の化合物。
  30. Ｒ5が、トリフルオロメチルで置換されてもよいピリジルである、請求項２８に記載の化合物。
  31. Ｒ5が、ハロ又はアルキルで置換されてもよいピラジニルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. アルキルが、トリハロアルキルである、請求項３１に記載の化合物。
  33. Ｒ5が、トリフルオロメチルで置換されてもよいピラジニルである、請求項３１に記載の化合物。
  34. Ｒ5が、ハロ又はアルキルで置換されてもよいピリミジニルである、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
  35. アルキルが、トリハロアルキルである、請求項３４に記載の化合物。
  36. Ｒ5が、トリフルオロメチルで置換されてもよいピリミジニルである、請求項３４に記載の化合物。
  37. ｎが１である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  38. ｎが２である、請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物。
  39. 下記からなる群から選択される化合物：
  40. 治療上の有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物と、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
  41. オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害、又は医学的状態に罹患しているか又はこれらを診断された対象を治療する方法であって、前記対象に、有効量の請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  42. 前記オレキシン受容体活性により媒介される疾患、障害、又は医学的状態が、睡眠−覚醒サイクルの障害、不眠症、むずむず脚症候群、時差ぼけ、睡眠障害、神経疾患に副次的な睡眠障害、躁病、うつ病、躁うつ病、統合失調症、疼痛症候群、線維筋痛、神経因性疼痛、カタトニー、パーキンソン病、トゥレット症候群、不安、せん妄、痴呆、過体重、肥満、又は過体重若しくは肥満に関連する症状、インスリン抵抗性、ＩＩ型糖尿病、高脂血症、胆石、アンギナ、高血圧、無呼吸、頻脈、不妊症、睡眠時無呼吸症、腰痛及び関節痛、渦静脈、変形性関節症、高血圧、頻脈、不整脈、狭心症、急性心不全、潰瘍、過敏性腸症候群、下痢、胃食道逆流、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記疾患、障害、又は医学的状態が、気分障害、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、注意欠陥障害、認知障害、又は薬物乱用である、請求項４２に記載の方法。
  44. 式ＩＡの化合物：
    又はそのエナンチオマー若しくはジアステレオマー、
    又は医薬的に許容されるその塩：
    ［式中、
    環Ａは、フラニル、チアゾリル、イミダゾチアゾリル、及びピラジニルからなる群から選択されるヘテロアリール環であり；
    Ｒ1は、Ｈ、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、前記トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ2は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、又はハロであり；
    Ｚは、ＮＨ、Ｎ−ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2−シクロプロピル、Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3、Ｎ−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3又はＯであり；
    Ｒ3は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルであり、ただし、前記トリアゾリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フェニル、又はピラゾリルは、ハロ及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
    Ｒ4は、Ｈ又はアルキルであるか；
    又は、Ｒ3とＲ4とは、それらが結合した原子とともに、６員のアリール環又は５員若しくは６員のヘテロアリール環を形成し；
    Ｒ5は、ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルであり、ただし、前記ピリジル、ピラジニル、ベンズオキサゾリル、ピリダジニル、ナフチリジニル、又はピリミジニルは、ハロ、アルコキシ、ヒドロキシメチル、及びアルキルから選択される２個以下の置換基で置換されてもよく；
    ｎは、１又は２である］。
  45. 下記から選択される化合物：
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017530117A (ja) * 2014-09-11 2017-10-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA022766B1 (ru) 2009-10-23 2016-02-29 Янссен Фармацевтика Нв ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
WO2011090738A2 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
TWI621618B (zh) * 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
MX2016011549A (es) * 2014-03-06 2017-05-08 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Derivados de piperidina como antagonistas de receptores de orexina.
WO2016100157A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
EP3236959A4 (en) 2014-12-23 2018-04-25 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN106349228B (zh) 2015-07-17 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
WO2017028732A1 (zh) * 2015-08-14 2017-02-23 上海海雁医药科技有限公司 食欲素受体拮抗剂化合物的晶型及其制备方法和应用
EP4019515A1 (en) 2015-09-09 2022-06-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
US10370380B2 (en) 2015-11-23 2019-08-06 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Octahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole derivatives and uses thereof
KR20230116948A (ko) 2016-03-10 2023-08-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 오렉신-2 수용체 길항제를 사용한 우울증의 치료 방법
CA2968836A1 (en) 2016-06-13 2017-12-13 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
EP3468962A1 (en) 2016-06-13 2019-04-17 Gilead Sciences, Inc. Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3041563C (en) 2016-11-22 2023-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidin-2-amine derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12)
PT4122464T (pt) 2017-03-28 2024-06-27 Gilead Sciences Inc Combinações terapêuticas para o tratamento de doenças do fígado
GB2558975B (en) * 2017-09-01 2019-01-23 Chronos Therapeutics Ltd Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
CN111315734B (zh) * 2017-09-01 2024-03-08 克罗诺斯治疗有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
AU2019295632B2 (en) 2018-06-25 2025-03-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
WO2020123925A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazolopyridine inhibitors of c-jun-n-terminal kinases and uses thereof
IL284591B1 (en) 2019-01-15 2024-12-01 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
CN118388473A (zh) 2019-02-19 2024-07-26 吉利德科学公司 Fxr激动剂的固体形式

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011512400A (ja) * 2008-02-21 2011-04-21 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
JP2013508404A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674793A (en) 1967-03-29 1972-07-04 Sterling Drug Inc 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)octan-3-ones and 2-azabicyclo(2.2.2.)octane-3,6-diones
US6505492B2 (en) 2001-04-11 2003-01-14 Bethlehem Steel Corporation Method and apparatus for forming deep-drawn articles
WO2002094790A1 (fr) 2001-05-23 2002-11-28 Mitsubishi Pharma Corporation Compose heterocyclique condense et son utilisation medicale
AU2003202753A1 (en) 2003-02-07 2004-08-30 Ranbaxy Laboratories Limited Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
JP2006518367A (ja) 2003-02-21 2006-08-10 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー エキソ−（ｔ−ブチル２Ｒ（＋））−２−アミノ−７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボキシレート、中間体、およびそれらを製造および単離する方法
AU2006329007A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
EP2272509A1 (en) 2006-09-11 2011-01-12 Novartis AG New Uses of metabotropic glutamate receptors
EP2094685B1 (en) 2006-12-01 2011-01-19 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-heteroaryl (amino or amido)-1- (biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperdine derivatives as orexin receptor inhibitors
AR064561A1 (es) 2006-12-28 2009-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina.
AU2008260647A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
SI2170864T1 (sl) 2007-07-17 2012-04-30 Bristol Myers Squibb Co Piridon gpr119g proteinsko povezani receptorski antagonisti
AU2008340421B2 (en) 2007-12-21 2013-12-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
JP2011519849A (ja) 2008-04-30 2011-07-14 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ピペリジン及びピロリジン化合物
AU2009270971A1 (en) 2008-07-16 2010-01-21 Schering Corporation Bicyclic Heterocycle Derivatives and use thereof as GPR119 modulators
CA2739916A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
WO2010048016A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
EA201170742A1 (ru) 2008-12-02 2012-01-30 Глэксо Груп Лимитед Производные n-{[(1r,4s,6r)-3-(2-пиридинилкарбонил)-3-азабицикло[4.1.0]гепт-4-ил]метил}-2-гетероариламинов и их применения
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
BRPI1013933A2 (pt) 2009-04-24 2017-06-13 Glaxo Group Ltd 3-azabiciclo [4.1.0] heptanos usados como antagonistas de orexina
WO2011050202A1 (en) 2009-10-23 2011-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
EA022766B1 (ru) 2009-10-23 2016-02-29 Янссен Фармацевтика Нв ДВУЗАМЕЩЕННЫЕ ОКТАГИДРОПИРРОЛ[3,4-c]ПИРРОЛЫ В КАЧЕСТВЕ МОДУЛЯТОРОВ ОРЕКСИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
EP2493307B1 (en) 2009-10-29 2016-04-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged bicyclic piperidine derivatives and methods of use thereof
EP2503887B1 (en) 2009-11-24 2016-01-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
AU2010332010A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic Rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US8697691B2 (en) 2009-12-21 2014-04-15 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective M1 agonists and methods of making and using same
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
WO2011159657A1 (en) 2010-06-18 2011-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014066196A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-substituted-4-nitrile orexin receptor antagonists
MX2015006191A (es) 2012-11-16 2015-08-10 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de purina de fosfatidilinositol 3-quinasa delta humana.
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
CN106458985B (zh) 2014-02-06 2019-05-03 艾伯维公司 6-杂芳氧基-和6-芳氧基-喹啉-2-甲酰胺及其用途
JP6715239B2 (ja) 2014-09-11 2020-07-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011512400A (ja) * 2008-02-21 2011-04-21 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド ２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン誘導体
JP2013508404A (ja) * 2009-10-23 2013-03-07 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． オレキシン受容体調節因子としての縮合複素環式化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017530117A (ja) * 2014-09-11 2017-10-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換２−アザ二環式化合物及びオレキシン受容体調節因子としてのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
NI201500130A (es) 2015-11-30
CL2015002609A1 (es) 2016-03-28
US8969352B2 (en) 2015-03-03
US9611277B2 (en) 2017-04-04
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TW201446757A (zh) 2014-12-16
CR20210523A (es) 2021-11-19
HRP20192032T1 (hr) 2020-02-07
US20170204096A1 (en) 2017-07-20
CN105308048B (zh) 2019-10-08
PH12015501929A1 (en) 2016-01-04
LT2970314T (lt) 2018-02-12
PL3622956T3 (pl) 2023-09-18
SMT201800056T1 (it) 2018-03-08
US20170015651A1 (en) 2017-01-19
CR20150433A (es) 2015-10-26
AU2014248680A1 (en) 2015-08-27
RS59466B1 (sr) 2019-11-29
PL3363438T3 (pl) 2020-02-28
HUE036193T2 (hu) 2018-06-28
EP4272824A3 (en) 2024-01-10
US10183953B2 (en) 2019-01-22
TWI621618B (zh) 2018-04-21
DK3363438T3 (da) 2019-11-11
EP2970314B1 (en) 2017-12-13
US20150174129A1 (en) 2015-06-25
HUE047592T2 (hu) 2020-05-28
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