[go: up one dir, main page]

RS64551B9 - Substituisani 2-azabickli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina - Google Patents

Substituisani 2-azabickli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Info

Publication number
RS64551B9
RS64551B9 RS20230703A RSP20230703A RS64551B9 RS 64551 B9 RS64551 B9 RS 64551B9 RS 20230703 A RS20230703 A RS 20230703A RS P20230703 A RSP20230703 A RS P20230703A RS 64551 B9 RS64551 B9 RS 64551B9
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
mmol
compound
disorder
esi
azabicyclo
Prior art date
Application number
RS20230703A
Other languages
English (en)
Inventor
Christine F Gelin
Terry P Lebold
Brock T Shireman
Jeannie M Ziff
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of RS64551B1 publication Critical patent/RS64551B1/sr
Publication of RS64551B9 publication Critical patent/RS64551B9/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

UNAKRSNA REFERENCA NA POVEZANE PRIJAVE
[0001] Ova prijava je sa pravom prvenstva od privremene prijave SAD br. 61/780,378, podnete 13. marta 2013. godine.
OBLAST TEHNIKE
[0002] Predmetni pronalazak je usmeren na supstituisana 2-azabiciklična jedinjenja, farmaceutske kompozicije koje ih sadrže, postupke njihovog pravljenja i postupke njihovog korišc ́enja za modulaciju receptora oreksina za lečenje bolesnih stanja, poremec ́aja i stanja posredovanih aktivnošću receptora za oreksin.
POZADINA PRONALASKA
[0003] Oreksin/hipokretin signalizacija je posredovana sa dva receptora i dva peptidna agonista. Peptidi (oreksin-A i oreksin-B) su proizvodi cepanja istog gena, pre-pro oreksin. U centralnom nervnom sistemu, neuroni koji proizvode pre-pro oreksin nalaze se isključivo u periforničnom jezgru, dorzalnom hipotalamusu i lateralnom hipotalamusu (Peiron et al., 1998, J. Neurosci. 18: 9996-10015). Oreksigene c ́elije u ovim regionima projektuju se na mnoge oblasti mozga, širec ́i se rostralno do mirisnih lukovica i kaudalno do kičmene moždine (Van den Pol, 1999, J. Neurosci. 19: 3171-3182).
[0004] Oreksini se vezuju za dva receptora visokog afiniteta, koji se nazivaju oreksin-1 i oreksin-2 receptori. Oreksin-1 i oreksin-2 receptori su sedam transmembranskih receptora vezanih za G-protein koji dele preko 64% identičnosti sekvence aminokiselina jedan sa drugim. Oba receptora su generalno ekscitatorna, a uobičajeni c ́elijski odgovor na aktivaciju receptora izazvanu oreksinom je povec ́anje intracelularnog kalcijuma. Homologija između vrsta ortologa je visoka i nema poznatih farmakoloških razlika. Oreksin-A i -B se obično smatraju jednakim ligandima za oreksin-2 receptor, ali se smatra da je oreksin-B 5 do 100 puta slabiji ligand od oreksina-A na receptoru za oreksin-1 (Sakurai et al., 1998, Cell 92: 573-585; Ammoun et al., 2003, J. Pharmacol. Exp. Ther. 305: 507-514).
[0005] Mnogi regioni mozga imaju prilično selektivnu ekspresiju receptora za oreksin-1 ili oreksin-2 (Marcus et al., 2001, J. Comp Neurology 435, 6-25; Trivedi et al., 1998, FEBS Letters, 438, 71-75). Oreksin-1 receptori su selektivni za limbički sistem (jezgro stria terminalis i amigdala), cingularni korteks i noradrenergičke neurone u locus coeruleusu. Nasuprot tome, receptor za oreksin-2 je skoro isključivi receptor za oreksin u histaminergičkim neuronima u tuberomamilarnom jezgru koji igraju ključnu ulogu u promociji buđenja; u paraventrikularnim neuronima i parabrahijalnom jezgru. U drugim regionima mozga kao što su dorzalni rafe, ventralno tegmentalno područje ili prefontalni korteks, oba receptora su koekspresirana.
[0006] Široka CNS distribucija c ́elija koje proizvode oreksin, kao i c ́elija koje eksprimiraju oreksin receptore, sugeriše uključenost oreksina u brojne fiziološke funkcije, uključujuc ́i hranjenje i metabolizam, regulaciju budnosti i sna, aktivaciju simpatikusa i odgovor na stres (de Lecea, 2012, Progress in Brain Research, 198, 15-24; Kukkonen, 2013, Am J. Physiol. Cell Physiol., 304, C2-C32). Oreksin takođe igra ključnu ulogu u regulisanju motivacije i nagrađivanja povezanih sa unosom hrane i sa zloupotrebom droga (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121).
[0007] Nekoliko linija dokaza ukazuje da je sistem oreksina važan modulator budnosti. Glodari kojima je oreksin dat intracerebroventrikularno provode više vremena budni (Piper et al., 2000, J. Neurosci. 12: 726-730. Oreksin-posredovani efekti na uzbuđenje povezani su sa neuronskim projekcijama oreksina na histaminergičke neurone u tuberomamillari, I. 2002, Biochem. Biophis. Res. Comm. 290: 1237-1245. Glodari čiji je pre-pro oreksin gen nokautiran, ili čiji su oreksigeni neuroni ubijeni, pokazuju izmenjene cikluse spavanja/budnosti slične narkolepsiji (Chemelli et al., 1999, Cell 98: 437-451; Hara et al., 2001, Neuron 30: 345-354. Pokazalo se da modeli narkolepsije kod pasa imaju mutantne ili nefunkcionalne receptore za oreksin-2 (Lin et al., 1999. , Cell 98: 365-376). Signalizacija oreksina kao meta za terapije koje podstiču san je dalje klinički potvrđena nalazima oslabljenih nivoa oreksina i gubitka oreksinergičnih neurona kod pacijenata sa narkoleptikom kod ljudi (Mignot et al., 2001, Am. J. Hum. Genet. 68: 686-699; Minot & Thorsby, 2001, New England J. Med. 344: 692) ili, u retkim slučajevima, do mutacija u genu za oreksin-2 (Peyron et al., 2000, Nature Med . 6: 991-997). Poremec ́aji ciklusa spavanjebudnost su stoga verovatno mete za aktivnost modulatora receptora za oreksin-2. Primeri poremec ́aja spavanja i buđenja koji se mogu lečiti agonistima ili drugim modulatorima koji regulišu procese posredovane receptorom oreksin-2 uključuju narkolepsiju, kašnjenje u budnosti (pospanost) i poremec ́aje spavanja koji su sekundarni u odnosu na neurološke poremec ́aje kao što je depresija. Primeri poremec ́aja koji se mogu lečiti antagonistima ili drugim modulatorima koji smanjuju/regulišu procese posredovane receptorom za oreksin-2 uključuju nesanicu, sindrom nemirnih nogu, jet lag (budnost) i poremec ́aje spavanja koji su sekundarni u odnosu na neurološke poremec ́aje kao što su manija, šizofrenija, sindromi bola i slično.
[0008] Priklupljeni su dokazi koji pokazuju jasnu uključenost signalizacije oreksina u puteve "nagrađivanja" koji su povezani sa zavisnošc ́u od leka (Mahler et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 79-121). Oreksinergični neuroni šalju projekcije u ventralnu tegmentalnu oblast i druge regione mozga uključene u obradu nagrađivanja. Oreksin ligandi posreduju u ponašanju nagrađivanja, a antagonizacija ovih efekata sa selektivnim antagonistom oreksin-1 receptora u različitim pretkliničkim modelima zavisnosti sugeriše da su ove akcije posredovane preko oreksin-1 receptora. Konkretno, selektivni antagonist oreksina1 smanjuje preferenciju mesta uslovljenog morfijumom i vrac ́anje u funkciju (Harris et al., 2005, Nature, 437, 556-5599; Narita et al., 2006, J Neurosci., 26,398-405, 20; Harris i dr. , Behav Brain Res, 183, 43-51), vrac ́anje na kokain izazvano stresom, bihejvioralna i sinaptička plastičnost izazvana kokainom (Borgland et al., 2006, Neuron, 49, 589-601), te unos i signal, kao i stres usled ponovnog uspostavljanja etanola (Lavrence et al., 2006, Br J Pharmacol, 148, 752-759), pored ublažavanja i povlačenje precipitiranog morfina (Sharf et al., 2008, Biol Psichiatri, 64, 175-183) i administracija nikotina (Hollander et al., 2008, Proc Natl Acad Sci USA., 105, 19480-19485). Još jedna nedavna studija takođe je predložila ulogu OKS2R (Shoblock et al., 2011, Psychopharmacology, 215, 191-203).
[0009] Pojavljuje se i uloga Oreksina u složenijem emocionalnom ponašanju (Johnson et al., 2012, Progress in Brain Research, 198, 133-161). Zapažene su promene u nivou oreksina kod pacijenata sa paničnim i posttraumatskim stresnim poremec ́ajima, kao i promene u učestalosti anksioznog ponašanja kod narkoleptičkih pacijenata (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Fortuin et al., 2010., Opšta bolnička psihijatrija, 32, 49-56; Strawn et al., 2010, Psyhoneuroendocrinology, 35, 1001-1007). Infuzija laktata ili akutna hiperkapnija, koji izazivaju paniku kod ljudi, a koriste se kao životinjski model panike, aktiviraju neurone oreksina u periforničnom hipotalamusu. Ova aktivacija je u korelaciji sa anksioznošc ́u u testu socijalne interakcije ili testu otvorenog polja. Blokiranje signalizacije oreksina sa siRNA ili selektivnim antagonistima receptora oreksina-1 ublažava panične reakcije na laktat (Johnson et al., 2010, Nature Medicine, 16, 111-115; Johnson et al., 2012, Neuropsychopharmacology,191 1922).
[0010] Nivoi oreksina u cerebralnoj kičmenoj tečnosti (CSF) su niži kod pacijenata sa depresijom ili sklonih samoubistvu, a nivo oreksina u obrnutoj je korelaciji sa ozbiljnošc ́u bolesti (Brudin et al., 2007, European Neuropsychopharmacology, 17, 573-579; Salomon et al., 2003, Biol Psychiatry, 54, 96-104). Prijavljena je pozitivna korelacija između mRNK receptora za oreksin-1 u amigdali i depresivnog ponašanja u testu prisilnog plivanja kod miševa (Arendt, 2013, Behavioral Neuroscience, 127, 86-94).
[0011] Sistem oreksina takođe je u interakciji sa dopaminskim sistemima mozga. Intracerebroventrikularne injekcije oreksina kod miševa povec ́avaju lokomotornu aktivnost, doterivanje i stereotip; ovi efekti ponašanja su preokrenuti davanjem antagonista D2 dopaminskog receptora (Nakamura et al., 2000, Brain Res. 873: 181-187). Prema tome, modulatori receptora za oreksin mogu biti korisni za lečenje različitih neuroloških poremec ́aja; na primer, agonisti ili up-regulatori za lečenje katatonije, antagonisti ili down-regulatori za lečenje Parkinsonove bolesti, Touretteovog sindroma, anksioznosti, delirijuma i demencije.
[0012] Oreksini i njihovi receptori su pronađeni i u mienteričnom i u submukoznom pleksusu enteričkog nervnog sistema, gde se pokazalo da oreksini povec ́avaju pokretljivost in vitro (Kirchgessner & Liu, 1999, Neuron 24: 941-951) i da stimulišu lučenje želudačne kiseline in vitro (Takahashi et al., 1999, Biochem. Biophis. Res. Comm. 254: 623-627). Efekti oreksina na creva mogu biti izazvani projekcijom preko vagusnog nerva (Van den Pol, 1999, supra), pošto vagotomija ili atropin sprečavaju efekat intracerebroventrikularne injekcije oreksina na lučenje želudačne kiseline (Takahashi et al., 1999, supra). Antagonisti oreksin receptora ili drugi regulatori sistema posredovanih receptorom oreksina su stoga potencijalni tretmani za čireve, sindrom iritabilnog creva, dijareju i gastroezofagealni refluks.
[0013] Oreksin posredovana regulacija apetita i metabolizma može takodje uticati na telesnu težinu. Neki efekti oreksina na metabolizam i apetit mogu biti posredovani u crevima, gde, kao što je pomenuto, oreksini menjaju pokretljivost želuca i lučenje želudačne kiseline. Antagonisti oreksina c ́e stoga verovatno biti korisni u lečenju prekomerne težine ili gojaznosti i stanja povezanih sa prekomernom težinom ili gojaznošc ́u, kao što su insulinska rezistencija/dijabetes tipa II, hiperlipidemija, kamen u žuči, angina, hipertenzija, nedostatak daha, tahikardija, neplodnost, apneja u snu, bol u leđima i bol u zglobovima, proširene vene i osteoartritis. Nasuprot tome, agonisti oreksina c ́e verovatno biti korisni u lečenju nedovoljne telesne težine i srodnih stanja kao š to su hipotenzija, bradikardija, amenoreja i srodna neplodnost, kao i poremećaji u ishrani kao što su anoreksija i bulimija.
[0014] Pokazalo se da oreksini intracerebroventrikularno primenjeni povećavaju srednji arterijski pritisak i broj otkucaja srca kod slobodno pokretnih (budnih) životinja (Samson et al., 1999, Brain Res. 831: 248-253; Shirasaka et al., 1999, Am. J. Physiol.
277: R1780-R1785) i kod životinja anesteziranih uretanom (Chen et al., 2000, Am. J. Physiol. 278: R692-R697), sa sličnim rezultatima. Agonisti receptora oreksina mogu stoga biti kandidati za lečenje hipotenzije, bradikardije i srčane insuficijencije u vezi sa tim, dok antagonisti receptora oreksina mogu biti korisni za lečenje hipertenzije, tahikardije i drugih aritmija, angine pektoris i akutne srčane insuficijencije.
[0015] Iz prethodne diskusije, može se videti da će identifikacija modulatora oreksin receptora biti od velike prednosti u razvoju terapeutskih sredstava za lečenje širokog spektra poremec ́aja koji su posredovani preko ovih receptorskih sistema.
REZIME
[0016] Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule I, za upotrebu u terapiji,
gde je X N ili CR1; Y je N ili CR2; R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri č emu je triazolil, tiazolil, piridazinil, piridazinil, pirimidinil, o piridazilazol, o piridazilazol, o piridazilazol, o. pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila; R2 je H, alkil, alkoksi ili halo; Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 ili O; R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, gde je triazolil, tiazolil, piridazinil, oksapilazolil, oksapilazolil, oksazilazolil, fenil ili pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila; R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani aril prsten ili 5-člani ili 6-člani heteroaril prsten; R5je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, pri čemu je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil opciono supstituisan sa do dve grupe alkoksi, alkoksi i hidroksi; i n je 1 ili 2. Enantiomeri i dijastereomeri jedinjenja Formule I su takođe opisani, kao i farmaceutski prihvatljive soli.
[0017] Kompozicije za upotrebu u terapiji koje sadrže jedinjenja pronalaska, kao i ove kompozicije za upotrebu u lečenju specifičnih bolesti, kao što je definisano u zahtevima, takođe su u okviru pronalaska.
KRATAK OPIS CRTEŽA
[0018]
Slika 1 prikazuje Oak Ridge Thermal Elipsoid Plot Program (ORTEP), prikazan na nivou verovatnoc ́e od 40%, jednog aspekta pronalaska, Primer 13.
Slika 2 prikazuje ORTEP, prikazan na nivou verovatnoc ́e od 40%, jednog aspekta pronalaska, Primer 14.
DETALJAN OPIS ILUSTRATIVNIH IZVOĐENJA
[0019] Pronalazak se može potpunije ceniti pozivanjem na sledeći opis, uključujuc ́i sledec ́i rečnik pojmova i završne primere.
[0020] Termin "alkil" se odnosi na alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu. U nekim realizacijama, alkil grupa je C1-C6alkil grupa. U nekim realizacijama, alkil grupa je C1-C4alkil grupa. Primeri alkil grupa uključuju metil (Me) etil (Et), n-propil, izopropil, butil, izobutil, sek-butil, tertbutil (tBu), pentil, izopentil, terc-pentil, heksil, izoheksil i grupe koje su u svetlosti uobičajenih veština u ovoj oblasti i učenja koja su ovde data bi se smatrala ekvivalentnim bilo kom od prethodnih primera. Alkil grupe pronalaska mogu biti supstituisane sa, na primer, atomima halogena. Jedan primerni supstituent je fluoro. Poželjne supstituisane alkil grupe pronalaska uključuju trihalogenovane alkil grupe kao što su trifluorometil grupe.
[0021] Alkil grupe pronalaska se takođe mogu odnositi na "cikloalkil" delove. Cikloalkil se odnosi na monociklične, nearomatične ugljovodonične grupe koje imaju od 3 do 7 atoma ugljenika. Primeri cikloalkil grupa uključuju, na primer, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, 1-metilciklopropil, 2-metilciklopentil i slično.
[0022] Termin "alkoksi" uključuje alkil grupu ravnog ili razgranatog lanca sa terminalnim kiseonikom koji povezuje alkil grupu sa ostatkom molekula. U nekim realizacijama, alkoksi grupa je C1-C6alkoksi grupa. U nekim realizacijama, alkoksi grupa je C1-C4alkoksi grupa. Alkoksi uključuje metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi, butoksi, t-butoksi, pentoksi i tako dalje.
[0023] Termin "arilni prsten" predstavlja" mono- ili bicikličnu aromatičnu strukturu ugljovodoničnog prstena. Aril prstenovi mogu imati 6 ili 10 atoma ugljenika u prstenu.
[0024] Termin "halogen" predstavlja hlor, fluor, brom ili jod. Termin "halo" predstavlja hloro, fluoro, bromo ili jodo.
[0025] Termin "heteroaril prsten" predstavlja mono- ili bicikličnu aromatičnu strukturu prstena uključujući atome ugljenika kao i do četiri heteroatoma odabrana između azota, kiseonika i sumpora. Heteroaril prstenovi mogu uključivati ukupno 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu.
[0026] Termin "izoksazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0027] Termin "izoksazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0028] Izoksazolil deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika na poziciji 3, 4 ili 5 poziciji. Izoksazolil grupe pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0029] Termin "oksazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0030] Oksazolil deo može biti vezan preko bilo kog atoma ugljenika.
[0031] Termin "oksadiazolil" predstavlja 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,5-oksadiazol ili 1,3,4-oksadiazol
deo:
[0032] Oksadiazolil delovi mogu biti vezani preko bilo kog atoma ugljenika ili azota. U okviru pronalaska, "oksadiazolil" grupe mogu biti supstituisane sa alkil ili halo grupom, poželjno metil grupom.
[0033] Termin "piridil" predstavlja sledec ́i deo:
[0034] Piridilni deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika na poziciji 2, 3, 4, 5 ili 6 .
[0035] Termin "pirimidinil" predstavlja sledec ́i deo:
[0036] Pirimidinil deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika na poziciji 2, 4, 5 ili 6. U okviru pronalaska, "pirimidinil" grupe pronalaska mogu biti supstituisane sa halogenom, na primer fluoro, ili alkilom, na primer metilom.
[0037] Termin "pirazinil" predstavlja sledec ́i deo:
[0038] Pirazinil deo može biti vezan preko bilo kog od 2-, 3-, 5- ili 6-pozicioniranih atoma ugljenika.
[0039] Termin "piridazinil" predstavlja sledec ́i deo:
[0040] Piridazinil deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika na poziciji 3, 4, 5 ili 6.
[0041] Termin "pirazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0042] Pirazolil deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika na poziciji 1, 2, 3, 4 ili 5. Pirazolil grupe pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0043] Termin "triazolil" predstavlja 1,2,3-triazolni ili 1,2,4-triazolni deo:
[0044] Triazolil ostaci mogu biti vezani preko bilo kog od njihovih atoma.
[0045] Termin "imidazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0046] Imidazolil deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika na poziciji 2, 4 ili 5, ili preko N1 atoma azota. Imidazolil grupe pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0047] Termin "tiazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0048] Tiazolil deo može biti vezan preko bilo kog atoma ugljenika. Tiazolil grupe pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0049] Termin "naftiridinil" predstavlja sledec ́i deo:
[0050] Naftiridinilni deo može biti vezan preko bilo kog atoma ugljenika. Naftiridinil grupe pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe, ili halo grupama.
[0051] Termin "imidazotiazolil" predstavlja sledec ́i deo:
[0052] Imidazotiazolil deo može biti vezan preko bilo kog od atoma ugljenika. imidazotiazolil grupe pronalaska mogu biti opciono supstituisane sa, na primer, jednom ili dve alkil grupe, na primer, jednom ili dve metil grupe.
[0053] „Farmaceutski prihvatljivo“ znači odobreno ili odobreno od strane regulatorne agencije savezne ili državne vlade ili odgovarajuc ́e agencije u zemljama koje nisu Sjedinjene Države, ili koje su navedene u Farmakopeji SAD ili drugoj opšte priznatoj farmakopeji za upotrebu u životinja, a posebno kod ljudi.
[0054] "Farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na so jedinjenja pronalaska koja je farmaceutski prihvatljiva i koja poseduje željenu farmakološku aktivnost matičnog jedinjenja. Posebno, takve soli su netoksične, mogu biti adicione soli neorganskih ili organskih kiselina i adicione soli baza. Konkretno, takve soli uključuju:
(1) kiselinske adicione soli, formirane sa neorganskim kiselinama kao što su hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, sumporna kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina i slično; ili formirane sa organskim kiselinama kao što su sirc ́etna kiselina, propionska kiselina, heksanska kiselina, ciklopentanpropionska kiselina, glikolna kiselina, pirogrožđana kiselina, mlečna kiselina, malonska kiselina, jantarna kiselina, jabučna kiselina, maleinska kiselina, fumarna kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, benzojeva kiselina, 3-(4-hidroksibenzoil)benzoeva kiselina, cimetova kiselina, mandelna kiselina, metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, 1,2-etan-disulfonska kiselina, 2-hidroksietansulfonska kiselina, benzensulfonska kiselina, 4hlorobenzensulfonska kiselina, 4-hlorobenzensulfonska kiselina, 2-toluensulfonska kiselina, kamforsulfonska kiselina, 4-metilbiciklo[2.2.2]-okt-2-en-1-karboksilna kiselina, glukoheptonska kiselina, 3-fenilpropionska kiselina, trimetilsirc ́etna kiselina, tercijarna butilsirc ́etna kiselina, lauril sumporna kiselina, glukoglukonska kiselina kiselina, hidroksinaftoična kiselina, salicilna kiselina, stearinska kiselina, mukonska kiselina i slično; ili (2) soli nastale kada je kiseli proton prisutan u matičnom jedinjenju ili zamenjen jonom metalom, npr. jonom alkalnog metala, zemnoalkalnim jonom ili jonom aluminijuma; ili koordinira sa organskom bazom kao što je etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, N-metilglukamin i slično. Soli dalje uključuju, samo kao prajmer, natrijum, kalijum, kalcijum, magnezijum, amonijum, tetraalkilamonijum i slično; i kada jedinjenje sadrži baznu funkcionalnost, soli netoksičnih organskih ili neorganskih kiselina, kao što su hidrohlorid, hidrobromid, tartarat, mezilat, acetat, maleat, oksalat i slično.
[0055] "Farmaceutski prihvatljiv nosač" se odnosi na razblaživač, pomoc ́no sredstvo, ekscipijent ili nosač sa kojim se daje jedinjenje pronalaska. "Farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" se odnosi na supstancu koja je netoksična, biološki podnošljiva i inače biološki pogodna za davanje subjektu, kao što je inertna supstanca, dodata farmakološkoj kompoziciji ili na drugi način korišc ́ena kao nosač, ekscipijent ili razblaživač da bi se olakšalo davanje agensa i koji je kompatibilan sa njim. Primeri ekscipijenata uključuju kalcijum karbonat, kalcijum fosfat, razne šec ́ere i vrste skroba, derivate celuloze, želatin, biljna ulja i polietilen glikole.
[0056] "Subjekat" uključuje ljude. Termini "čovek", "pacijent" i "subjekat" se ovde koriste naizmenično.
[0057] "Lečenje" ili “tretman" bilo koje bolesti ili poremec ́aja odnosi se, u jednom aspektu, na ublažavanje bolesti ili poremec ́aja (tj. zaustavljanje ili smanjenje razvoja bolesti ili bar jednog od njenih kliničkih simptoma). U drugom aspektu, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na poboljšanje najmanje jednog fizičkog parametra, koji subjekt možda neće uočiti. U još jednom aspektu, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na modulaciju bolesti ili poremećaja, bilo fizički (npr. stabilizacija uočljivog simptoma), fiziološki (npr. stabilizacija fizičkog parametra) ili oboje. U još jednom izvođenju, "lečenje" ili "tretman" se odnosi na odlaganje početka bolesti ili poremec ́aja.
[0058] U postupcima lečenja prema pronalasku, terapeutski efikasna količina farmaceutskog agensa prema pronalasku se daje subjektu koji pati ili ima dijagnozu takve bolesti, poremec ́aja ili stanja. "Terapeutski efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generalno dovede do željene terapeutske ili profilaktičke koristi kod pacijenata kome je potreban takav tretman za naznačenu bolest, poremec ́aj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se utvrditi rutinskim metodama kao š to su modelovanje, studije o eskalaciji doze ili klinička ispitivanja, i uzimanjem u obzir rutinskih faktora, npr. način ili put primene ili isporuke leka, farmakokinetika jedinjenja, ozbiljnost i tok bolesti, poremec ́aja ili stanja, prethodnu ili tekuc ́u terapiju subjekta, zdravstveno stanje subjekta i odgovor na lekove, i procenu lekara koji leči. Primer doze je u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg jedinjenja po kg telesne težine subjekta dnevno, poželjno od oko 0,05 do 100 mg/kg/dan, ili od oko 1 do 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim doznim jedinicama (npr. BID, TID, QID). Za čoveka od 70 kg, ilustrativni opseg za odgovarajuc ́u količinu doze je od oko 0,05 do oko 7 g/dan, ili od oko 0,2 do oko 2,5 g/dan.
[0059] "Jedinjenja ovog pronalaska" i ekvivalentni izrazi, podrazumevaju jedinjenja Formule (I) kao što je ovde opisano, koji izraz uključuje farmaceutski prihvatljive soli i solvate, npr. hidrate, gde je kontekst tako dozvole. Slično, upućivanje na intermedijere, bez obzira da li se za njih traži zaštita ili ne, ima za cilj da obuhvati njihove soli i solvate, gde kontekst to dozvoljava.
[0060] Kako se ovde koristi, termin "izotopska varijanta" se odnosi na jedinjenje koje sadrži neprirodne proporcije izotopa na jednom ili više atoma koji čine takvo jedinjenje. Na primer, "izotopska varijanta" jedinjenja može biti radioaktivno obeležena, to jest, da sadrži jedan ili više neradioaktivnih ili radioaktivnih izotopa, kao što su, na primer, deuterijum (<2>H ili D), ugljenik-13(<13>C), azot- 15 (<15>N), ili slično. Podrazumeva se da, u jedinjenju gde se vrši takva izotopska supstitucija, sledeći atomi, gde su prisutni, mogu da variraju, tako da na primer, bilo koji vodonik može biti<2>H/D, bilo koji ugljenik može biti<13>C, ili bilo koji azot može biti<15>N, i da se prisustvo i položaj takvih atoma može odrediti u okviru veštine tehnike. Slično, pronalazak može uključiti pripremu izotopskih varijanti sa radioizotopima, na primer, kada se rezultujuc ́a jedinjenja mogu koristiti za studije distribucije leka i/ili supstrata u tkivu. Radioaktivno obeležena jedinjenja pronalaska mogu da se koriste u dijagnostičkim metodama kao što je jednofotonska emisiona kompjuterska tomografija (SPECT). Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, i ugljenik-14, tj.<14>C, su posebno korisni zbog njihove lakoc ́e ugradnje i lakog načina detekcije. Dalje, mogu se pripremiti jedinjenja koja su supstituisana sa izotopima koji emituju pozitron, kao š to su<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, i koja bi bila korisna u studijama pozitronske emisione topografije (PET) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.
[0061] Sve izotopske varijante jedinjenja pronalaska, radioaktivne ili ne, treba da budu obuhvac ́ene obimom pronalaska. U jednom aspektu, ovde su obezbeđeni deuterisani analozi jedinjenja Formule I kao što je opisano u odeljku Primeri. U jednom aspektu, deuterisani analozi jedinjenja Formule I sadrže atome deuterijuma koji su vezani za jednu ili više pozicija na 2-azabicikličkom prstenu, kao što su ugljenici mosta ili ugljenici koji ne predstavljaju most u 2-azabicikličnom prstenu, i poželjno sadrže jedan ili više atomi deuterijuma vezani za ugljenike 2-azabicikličnog prstena koji nisu mostovi. Takođe se razmatraju u okviru ovde opisanih realizacija jedinjenja u kojima je jedan proton u jedinjenjima Formule I zamenjen deuterijumom, ili 2 protona u jedinjenjima Formule I su zamenjena sa deuterijumom, ili više od 2 protona u jedinjenjima Formule I zamenjuju se deuterijumom. Deuteracija jedinjenja Formule I se takođe može izvršiti na jednom ili više supstituenata (kao što je npr. prsten A, R<1>, R<2>ili R<5>) prisutnih na 2-azabicikličnom prstenu.
[0062] Takođe treba razumeti da se jedinjenja koja imaju istu molekulsku formulu ali se razlikuju po prirodi ili redosledu vezivanja svojih atoma ili rasporedu njihovih atoma u prostoru nazivaju „izomeri“. Izomeri koji se razlikuju po rasporedu svojih atoma u prostoru nazivaju se „stereoizomeri“.
[0063] Stereoizomeri koji jedni drugima nisu u ogledalu nazivaju se "dijastereomeri", a oni koji se međusobno ne preklapaju u ogledalu se nazivaju "enantiomeri". Kada jedinjenje ima asimetrični centar, na primer, vezano je za četiri različite grupe, moguc ́ je par enantiomera. Enantiomer se može okarakterisati apsolutnom konfiguracijom njegovog asimetričnog centra i opisan je R- i S-sekvencionim pravilima Kana i Preloga, ili načinom na koji molekul rotira ravan polarizovane svetlosti i označen kao desnorotirajuc ́i ili levorotirajuc ́i (tj. kao (+) ili (-)-izomeri respektivno). Hiralno jedinjenje može postojati ili kao pojedinačni enantiomer ili kao njihova smeša. Smeša koja sadrži jednake proporcije enantiomera naziva se „racemska smeša“.
[0064] "Tautomeri" se odnose na jedinjenja koja su zamenljivi oblici određene strukture jedinjenja i koja variraju u pomeranju atoma vodonika i elektrona. Dakle, dve strukture mogu biti u ravnoteži kroz kretanje p elektrona i atoma (obično H). Na primer, enoli i ketoni su tautomeri jer se brzo interkonvertuju tretmanom kiselinom ili bazom. Drugi primer tautomerizma su aci- i nitro-oblici fenil nitrometana, koji se takođe formiraju tretmanom kiselinom ili bazom.
[0065] Tautomerni oblici mogu biti relevantni za postizanje optimalne hemijske reaktivnosti i biološke aktivnosti jedinjenja od interesa.
[0066] Jedinjenja pronalaska mogu takođe postojati kao "rotameri", tj. konformacioni izomeri koji se javljaju kada je ometana rotacija koja vodi ka različitim konformacijama, što rezultira rotacionom energetskom barijerom koju treba prevazići da bi se pretvorila iz jednog konformacionog izomera u drugi.
[0067] Jedinjenja ovog pronalaska mogu imati jedan ili više asimetričnih centara; takva jedinjenja se stoga mogu proizvesti kao pojedinačni (R)-ili (S)-stereoizomeri ili kao njihove smeše.
[0068] Osim ako nije drugačije naznačeno, opis ili imenovanje određenog jedinjenja u specifikaciji i zahtevima treba da uključi i pojedinačne enantiomere i njihove mešavine, racemske ili druge. Metode za određivanje stereohemije i odvajanje stereoizomera su dobro poznate u tehnici.
[0069] Ovaj pronalazak je usmeren na jedinjenja formule I:
pri čemu
X je N ili CR1
Y je N ili CR2
R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri čemu je triazolil, tiazolil, piridazinil, piridazinil, pirimidinil, o piridazilazol, o piridazilazol, o piridazilazol, o. pirazolil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila;
R2je H, alkil, alkoksi ili halo;
Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-cyclopropyl, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 or O; R3 je H, alkil, alkoksi, halo,
triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri čemu je triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksazolil, opciono substituisan sa subdiazolil, oksazolil, opciono, paridoilrazil do dva supstituenta izabrana između halo i alkil;
R4je H ili alkil;
ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani aril prsten ili 5- ili 6-člani
heteroaril prsten;
R<5>je fenil, piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, pri čemu je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil opciono izabran od halo, do dve alkoksi grupe; i
n je 1 ili 2.
[0070] U jednom aspektu, pronalazak je usmeren na jedinjenja Formule I:
pri čemu
X je N ili CR1
Y je N ili CR2
R1je H, alkoksi, halo, triazolil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil ili pirazolil;
R2je H, alkil, alkoksi ili halo;
Z je NH, ili O;
R3je H, alkil, alkoksi, halo ili triazolil;
R4je H ili alkil;
ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani aril prsten ili 5- ili 6-člani
heteroaril prsten;
R5 je piridil, pirazinil ili pirimidinil, pri čemu je piridil, pirazinil ili pirimidinil opciono supstituisan sa halo ili alkil; i
n je 1 ili 2.
[0071] Enantiomeri i dijastereomeri jedinjenja Formule I su takođe u okviru ovog pronalaska. Takođe u okviru pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule I, kao i farmaceutski prihvatljive soli enantiomera i dijastereomera jedinjenja Formule I. Takođe u okviru pronalaska su izotopske varijacije jedinjenja Formule I, kao što su, na primer, deuterovana jedinjenja Formule I.
[0072] U poželjnim realizacijama, Z je NH. U drugim realizacijama, Z je O. U još drugim realizacijama, Z je NH, N--CH3, N-CH2CH3, N-CH2-cyclopropyl, N-C(=O)CH3, or N-CH2CH2OCH3..
[0073] U poželjnim realizacijama, X je CR1i Y je CR2.
[0074] U drugim realizacijama, X je CR1i Y je N.
[0075] U još drugim realizacijama, X je N i Y je CR2.
[0076] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je H. U drugim realizacijama, R1je alkoksi, na primer, C1-6alkoksi kao što je kao metoksi ili etoksi.
[0077] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1 i Y je CR2 ili X je CR1 i Y je N, R1je halo, poželjno F, Cl ili Br.
[0078] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i X je CR2ili X je CR1i X je N, R1je triazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, sa 1,2,3-triazolil je poželjan. U poželjnim realizacijama, 1,2,3-triazolil je vezan preko atoma azota na poziciji 2. U drugim realizacijama, 1,2,3-triazolil je vezan preko atoma azota na poziciji 1.
[0079] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je pirimidinil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma.
[0080] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je oksazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma.
[0081] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili je X CR1i Y je N, R1je izoksazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma.
[0082] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je oksadiazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma. Oksadiazolil grupa može opciono biti supstituisana sa alkilom, na primer metilom. U primernim realizacijama, supstituisani oksadiazolil deo je 1,2,4-oksadiazolil supstituisan sa metilom.
[0083] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i I je N, R1je piridil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma. Piridil grupa može opciono biti supstituisana sa alkilom, na primer metilom ili halo.
[0084] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i I je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je imidazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma. Imidazolil grupa može opciono biti supstituisana sa alkilom, na primer metilom ili halo.
[0085] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je fenil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma. Fenil grupa može opciono biti supstituisana sa alkilom, na primer metilom ili halo.
[0086] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je pirazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezani preko bilo kog raspoloživog atoma. Pirazolil grupa može opciono biti supstituisana sa jednim ili dva C1-6alkila, na primer metilom.
[0087] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je tiazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila, koji mogu biti vezan preko bilo kog raspoloživog atoma.
[0088] U onim realizacijama u kojima je X CR1, na primer, gde je X CR1i Y je CR2ili X je CR1i Y je N, R1je piridazinil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkil, koji se može vezati preko bilo kog raspoloživog atoma.
[0089] U poželjnom izvodjenju gde Y je CR2, na primer, X is CR1and Y is CR2or X is N and Y is CR2, R2is H. U drugim ostavarenjima, R2je lakil, na primer C1-6alkyl kao što je metil.
[0090] U onim realizacijama u kojima je Y CR2, na primer, X je CR1i Y je CR2ili X je N i Y je CR2, R2je alkoksi, na primer, C1-6alkoksi kao što je metoksi ili etoksi.
[0091] U onim realizacijama u kojima je Y CR2, na primer, X je CR1i Y je CR2ili X je N i I je CR2, R2je halo, poželjno jedan od F, Cl ili Br.
[0092] U poželjnim realizacijama, R3je H. U drugim realizacijama, R3je alkil, na primer, C1-6alkil kao što je metil.
[0093] U još drugim realizacijama, R3je alkoksi, na primer, C1-6alkoksi kao što je metoksi ili etoksi.
[0094] U još drugim realizacijama, R3je halo, poželjno F, Cl ili Br.
[0094] U drugim realizacijama, R3je triazolil, pri čemu je poželjan 1,2,3-triazolil. U poželjnim realizacijama, 1,2,3triazolil je vezan preko 2-položajnog atoma azota. U drugim realizacijama, 1,2,3-triazolil je vezan preko atoma azota na poziciji 1.
[0096] U poželjnim realizacijama, R4je H. U drugim realizacijama, R3je alkil, na primer C1-6alkil kao što je metil.
[0097] U alternativnim rešenjima, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani aril prsten.
[0098] U drugim realizacijama, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 5-člani heteroaril prsten. Poželjno, 5-člani heteroaril prsten uključuje jedan atom azota.
[0099] U drugim realizacijama, R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani heteroaril prsten. Poželjno, 6-člani heteroaril prsten uključuje jedan atom azota.
[0100] U nekim realizacijama pronalaska, R5 je fenil prsten opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine alkil, cijano, alkoksi i halo, ili iz grupe koju čine alkil i halo. U nekim realizacijama pronalaska, R5 je heteroaril prsten. U nekim od takvih izvođenja, R5 je heteroaril opciono supstituisan sa jednim ili dva supstituenta nezavisno izabrana iz grupe koju čine alkil, cijano, alkoksi i halo, ili iz grupe koju čine alkil i halo. U poželjnim realizacijama, R5 je piridil, koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl, ili Br) ili alkil. U nekim realizacijama, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjna supstituisana alkil grupa je trihaloalkil kao što je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe uključuju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5 je piridil supstituisan na bilo kojoj dostupnoj poziciji sa trifluorometilom.
[0101] U poželjnim realizacijama, R5je pirazinil, koji može biti vezan preko bilo kog raspoloživog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl ili Br) ili alkil. U nekim realizacijama, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjna supstituisana alkil grupa je trihaloalkil kao š to je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe uključuju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je pirazinil supstituisan na bilo kojoj dostupnoj poziciji sa trifluorometilom.
[0102] U poželjnim realizacijama, R5je pirimidinil, koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl ili Br) ili alkil. U nekim realizacijama, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjna supstituisana alkil grupa je trihaloalkil kao š to je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe uključuju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5je pirimidinil supstituisan na bilo kojoj dostupnoj poziciji sa trifluorometilom.
[0103] U drugim realizacijama, R5je benzoksazolil koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl ili Br) ili alkil. U nekim realizacijama, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjna supstituisana alkil grupa je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe uključuju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5 je benzoksazolil, piridazinil ili naftiridinil supstituisan na bilo kojoj dostupnoj poziciji sa trifluorometilom.
[0104] U drugim realizacijama, R5je piridazinil koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl ili Br) ili alkil. U nekim realizacijama, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjna supstituisana alkil grupa je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe uključuju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5 je benzoksazolil, piridazinil ili naftiridinil supstituisan na bilo kojoj dostupnoj poziciji sa trifluorometilom.
[0105] U drugim realizacijama, R5je naftiridinil koji može biti vezan preko bilo kog dostupnog atoma, opciono supstituisan sa halo (poželjno F, Cl ili Br) ili alkil. U nekim realizacijama, alkil je supstituisan sa jednim ili više atoma halogena. Poželjna supstituisana alkil grupa je trifluorometil. Druge supstituisane alkil grupe uključuju difluorometil ili monofluorometil. Poželjno, R5 je benzoksazolil, piridazinil ili naftiridinil supstituisan na bilo kojoj dostupnoj poziciji sa trifluorometilom.
[0106] U poželjnim rešenjima, n je 1. U drugim realizacijama, n je 2.
[0107] U nekim realizacijama Formule I, R1je H i R3je kao što je gore definisano za Formulu I, poželjno je R3triazolil, oksazolil, piridil ili pirimidinil. U drugim realizacijama Formule I, R3je H i R1je kao što je gore definisano za Formulu I, poželjno R1 je triazolil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil ili pirimidinil.
[0108] U nekim realizacijama Formule I, grupa
je piridil grupa, poželjno X je N, R3je prsten izabran od triazolila, tiazolila, piridazinila, pirimidinila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, piridila, fenila ili pirazolila; poželjno triazolil ili piridil ili pirimidinil; R4je H ili alkil, poželjno metil; Z je NH ili O, poželjno O; poželjno NH, R5je heteroaril, poželjno piridil ili pirazinil. U nekim od takvih izvođenja, R3je prsten na orto poziciji u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, a R4je na orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno je R4 na meta pozicija pored R3. U nekim drugim takvim realizacijama, R3je prsten na orto poziciji u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, a R4je na orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno je R4na meta poziciji nije u blizini R3. R3i R5su opciono supstituisani kao što je gore opisano.
[0109] U nekim realizacijama Formule I, grupa
je piridil grupa, poželjno Y je N, R1 je prsten izabran od triazolila, tiazolila, piridazinila, pirimidinila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, piridila, fenila ili pirazolila; poželjno triazolil ili piridil ili pirimidinil; R4je H ili alkil, poželjno metil; Z je NH ili O, poželjno O; poželjno NH, R5je heteroaril, poželjno piridil ili pirazinil. U nekim od takvih izvođenja, R1je prsten na orto poziciji u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, a R4 je na orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno je R4na meta pozicija pored R1. U nekim drugim takvim realizacijama, R1je prsten na orto poziciji u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, a R4je na orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno je R4na meta poziciji nije u blizini R1. R1i R5su opciono supstituisani kao što je gore opisano.
[0110] U nekim realizacijama Formule I, grupa
je fenil grupa, R3je prsten izabran od triazolila, tiazolila, piridazinila, pirimidinila, oksazolila, izoksazolila, oksadiazolila, piridila, fenila ili pirazolila; poželjno triazolil ili piridil ili pirimidinil na orto poziciji; R4je H ili alkil, poželjno metil; Z je NH ili O, poželjno O; poželjno NH, R5je heteroaril, poželjno piridil ili pirazinil. U nekim od takvih izvođenja, R3je prsten na orto poziciji u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, a R4je na orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno je R4na meta pozicija pored R3. U nekim drugim takvim realizacijama, R3je prsten na orto poziciji u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, a R4je na orto, meta ili para položaju u odnosu na karbonil grupu u Formuli I, poželjno je R4na meta poziciji nije u blizini R3. R3i R5su opciono supstituisani kao što je gore opisano.
[0111] Ovde je takođe obezbeđeno jedinjenje formule IA:
pri čemu
prsten A je heteroaril prsten izabran od furanil, tiazolil, imidazotiazolil i pirazinil;
<R>1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri čemu je triazolil, tiazolil, piridazinil, piridazinil, pirimidinil, opirilaksazol, o piridazilazol, opirilaksazol, o piridazolil, oksadiazolil, ili je pirazolil opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila;
R2je H, alkil, alkoksi ili halo;
Z is NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciclopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3 ili O;;
R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri čemu je triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo i alkila;
R4je H ili alkil;
ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani aril prsten ili 5- ili 6-člani
heteroaril prsten;
R5je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil, pri čemu piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil je opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana između halo, alkoksi, hidroksimetila i alkila; i
n je 1 ili 2.
[0112] Enantiomeri i dijastereomeri jedinjenja Formule IA su takođe u okviru ovog pronalaska. Takođe u okviru pronalaska su farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja Formule IA, kao i farmaceutski prihvatljive soli enantiomera i dijastereomera jedinjenja Formule IA. Takođe u okviru pronalaska su izotopske varijacije jedinjenja Formule IA, kao što su, na primer, deuterisana jedinjenja Formule IA.
[0113] U nekim realizacijama, prsten A je furanil prsten. U nekim realizacijama, prsten A je tiazolil prsten. U nekim realizacijama, prsten A je imidazotiazolil prsten. U drugim realizacijama, prsten A je pirazinil prsten.
[0114] Sve varijante opisane za Formulu I iznad, u odnosu na varijable R1, R2, Z, R3, R4, R5 i n, takođe se primenjuju za Formulu IA, i ovde su izričito razmatrane.
[0115] Pronalazak se odnosi na postupke upotrebe jedinjenja koja su ovde opisana za lečenje subjekata sa dijagnozom ili pate od bolesti, poremec ́aja ili stanja posredovanih aktivnošc ́u receptora za oreksin. Ovi postupci se postižu davanjem jedinjenja pronalaska subjektu. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja su selektivna za aktivnost receptora za oreksin-1. U nekim realizacijama, ovde opisana jedinjenja su selektivna za aktivnost receptora za oreksin-1 u odnosu na aktivnost receptora za oreksin-2.
[0116] Bolesti, poremec ́aji i stanja posredovana aktivnošc ́u receptora za oreksin uključuju poremec ́aje ciklusa spavanjebudnost, nesanicu, sindrom nemirnih nogu, jet-lag, poremec ́en san, poremec ́aje sna koji su sekundarni u odnosu na neurološke poremec ́aje, maniju, depresiju, maničnu depresiju, šizofrenija, sindromi bola, fibromialgija, neuropatski bol, katatonija, Parkinsonova bolest, Touretteov sindrom, anksioznost, delirijum, demencija, prekomerna težina, gojaznost ili stanja povezana sa prekomernom težinom ili gojaznošću, insulinska rezistencija, dijabetes tipa II, hiperlipidemija, angina, žučni kamenac , otežano disanje, tahikardija, neplodnost, apneja za spavanje, bol u leđima i zglobovima, proširene vene, osteoartritis, hipertenzija, tahikardija, aritmije, angina pektoris, akutna srčana insuficijencija, čirevi, sindrom iritabilnog creva, dijareja, gastroezofagealni refluks, post-ezofagusni refluks, poremec ́aj, panični poremec ́aji, poremec ́aji deficita pažnje, kognitivni nedostaci ili zloupotreba supstanci.
[0117] Jedinjenja pronalaska su posebno pogodna za lečenje poremećaja raspoloženja, posttraumatskog stresnog poremec ́aja, paničnih poremec ́aja, poremec ́aja pažnje, kognitivnih nedostataka ili zloupotrebe supstanci.
[0118] U jednom aspektu, jedinjenja pronalaska su posebno pogodna za lečenje poremec ́aja raspoloženja. Neograničavajuc ́i primeri poremec ́aja raspoloženja obuhvataju poremec ́aje raspoloženja u vezi sa anksioznošc ́u, depresiju, poremec ́aje raspoloženja povezane sa panikom, poremec ́aje raspoloženja u vezi sa stresom i slično. U drugom aspektu, jedinjenja pronalaska su pogodna za lečenje posttraumatskog stresnog poremec ́aja, paničnih poremec ́aja, poremec ́aja pažnje, kognitivnih nedostataka ili zloupotrebe supstanci (npr. zloupotreba morfijuma, zloupotreba kokaina, zloupotreba alkohola i slično). Podrazumeva se da određeni poremec ́aji kao što su, na primer, depresija i/ili šizofrenija i/ili zloupotreba supstanci i/ili kognitivna oštec ́enja takođe imaju elemente anksioznosti i/ili panike i/ili stresa povezane sa njima i lečenjem takvih stanja. i/ili kombinacije uslova su takođe razmatrane u okviru ovde predstavljenih realizacija. U nekim realizacijama, povoljno, jedinjenja pronalaska leče poremec ́aj raspoloženja (npr. anksioznost) uz smanjenu istovremenu sedaciju i/ili sa smanjenim efektom na san (npr. oslabljeni efekti uzbuđenja). U jednom aspektu, jedinjenja pronalaska su posebno pogodna za lečenje anksiozne depresije. U drugom izvođenju, jedinjenja pronalaska su posebno pogodna za lečenje panike, šizofrenije i zloupotrebe supstanci.
[0119] Poremec ́aji spavanja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, poremec ́aje tranzicije spavanja i budnosti, nesanicu, sindrom nemirnih nogu, zastoj, poremec ́eni san i poremec ́aje spavanja koji su sekundarni u odnosu na neurološke poremec ́aje (npr. manije, depresije, manična depresija, šizofrenija i sindromi bola (npr. fibromialgija, neuropatski).
[0120] Metabolički poremec ́aji uključuju, ali nisu ograničeni na, prekomernu težinu ili gojaznost i stanja povezana sa prekomernom težinom ili gojaznošc ́u, kao što su insulinska rezistencija, dijabetes tipa II, hiperlipidemija, kamen u žuči, angina, hipertenzija, nedostatak daha, tahikardija, neplodnost, apneja za vreme spavanja, bol u leđima i zglobovima, proširene vene i osteoartritis.
[0121] Neurološki poremec ́aji uključuju, ali nisu ograničeni na, Parkinsonovu bolest, Alchajmerovu bolest, Touretteov sindrom, katatoniju, anksioznost, delirijum i demencije.
[0122] U postupcima lečenja prema pronalasku, terapeutski efikasna količina farmaceutskog agensa prema pronalasku se daje subjektu koji pati ili ima dijagnozu takve bolesti, poremec ́aja ili stanja. "Terapeutski efikasna količina" označava količinu ili dozu dovoljnu da generalno dovede do željene terapeutske ili profilaktičke koristi kod pacijenata kojima je potreban takav tretman za naznačenu bolest, poremec ́aj ili stanje. Efikasne količine ili doze jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se utvrditi rutinskim metodama kao što su modelovanje, studije o eskalaciji doze ili klinička ispitivanja, i uzimanjem u obzir rutinskih faktora, npr. jedinjenja, ozbiljnosti i toka bolesti, poremec ́aja ili stanja, prethodne ili tekuc ́e terapije subjekta, zdravstvenog statusa subjekta i odgovora na lekove, i procene lekara koji leči. Primer doze je u opsegu od oko 0,001 do oko 200 mg jedinjenja po kg telesne težine subjekta dnevno, poželjno oko 0,05 do 100 mg/kg/dan, ili oko 1 do 35 mg/kg/dan, u pojedinačnim ili podeljenim doznim jedinicama (npr. BID, TID, KID). Za čoveka od 70 kg, ilustrativni opseg za odgovarajuc ́u količinu doze je od oko 0,05 do oko 7 g/dan, ili oko 0,2 do oko 2,5 g/dan.
[0123] Kada dođe do poboljšanja pacijentove bolesti, poremec ́aja ili stanja, doza se može prilagoditi za preventivni tretman ili tretman održavanja. Na primer, doza ili učestalost primene, ili oboje, mogu se smanjiti u zavisnosti od simptoma, do nivoa na kome se održava željeni terapeutski ili profilaktički efekat. Naravno, ako su simptomi ublaženi na odgovarajuc ́i nivo, lečenje može prestati. Pacijentima, međutim, može biti potrebno povremeno lečenje na dugotrajnoj osnovi nakon bilo kakvog ponovnog pojavljivanja simptoma.
[0124] Pored toga, jedinjenja pronalaska se mogu koristiti u kombinaciji sa dodatnim aktivnim sastojcima u lečenju gore navedenih stanja. Dodatni aktivni sastojci mogu se davati odvojeno sa jedinjenjem pronalaska ili uključeni sa takvim agensom u farmaceutsku kompoziciju prema pronalasku. U jednom primeru izvođenja, dodatni aktivni sastojci su oni za koje se zna ili je otkriveno da su efikasni u lečenju stanja, poremec ́aja ili bolesti posredovanih aktivnošc ́u oreksina, kao što je drugi modulator oreksina ili jedinjenje aktivno protiv drugog cilja povezanog sa određenim stanjem. , poremec ́aj ili bolest. Kombinacija može poslužiti za povec ́anje efikasnosti (npr. uključivanjem u kombinaciju jedinjenja koje potencira potenciju ili efikasnost aktivnog agensa prema pronalasku), smanjenje jednog ili više neželjenih efekata ili smanjenje potrebne doze aktivnog agensa prema izum.
[0125] Jedinjenja pronalaska se koriste, sama ili u kombinaciji sa jednim ili više dodatnih aktivnih sastojaka, za formulisanje farmaceutskih kompozicija pronalaska. Farmaceutska kompozicija pronalaska sadrži: (a) efikasnu količinu najmanje jednog jedinjenja u skladu sa pronalaskom; i (b) farmaceutski prihvatljivo
pomoc ́na supstanca.
[0126] Oblici za isporuku farmaceutskih kompozicija koji sadrže jednu ili više doznih jedinica aktivnih agenasa mogu se pripremiti korišc ́enjem odgovarajuc ́ih farmaceutskih ekscipijenata i tehnika mešanja poznatih ili koje postaju dostupne stručnjacima u ovoj oblasti. Kompozicije se mogu primeniti prema inventivnim metodama odgovarajućim putem, npr. oralnim, parenteralnim, rektalnim, lokalnim ili okularnim putevima, ili inhalacijom.
[0127] Preparat može biti u obliku tableta, kapsula, kesica, dražeja, praha, granula, pastila, prahova za rekonstituciju, tečnih preparata ili supozitorija. Poželjno, kompozicije su formulisane za intravenoznu infuziju, lokalnu primenu ili oralnu primenu.
[0128] Za oralnu primenu, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u obliku tableta ili kapsula, ili kao rastvor, emulzija ili suspenzija. Za pripremu oralnih kompozicija, jedinjenja se mogu formulisati tako da daju dozu od, na primer, od oko 0,05 do oko 100 mg/kg dnevno, ili od oko 0,05 do oko 35 mg/kg dnevno, ili od oko 0,1 do oko 10 mg /kg dnevno. Na primer, ukupna dnevna doza od oko 5 mg do 5 g dnevno može se postic ́i doziranjem jednom, dva, tri ili četiri puta dnevno.
[0129] Oralne tablete mogu da sadrže jedinjenje prema pronalasku pomešano sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima kao što su inertni razblaživači, agensi za dezintegraciju, vezivni agensi, agensi za podmazivanje, zaslađivači, agensi za ukus, agensi za bojenje i konzervansi. Pogodni inertni punioci uključuju natrijum i kalcijum karbonat, natrijum i kalcijum fosfat, laktozu, skrob, š ec ́er, glukozu, metil celulozu, magnezijum stearat, manitol, sorbitol i slično. Primeri tečnih oralnih ekscipijenata uključuju etanol, glicerol, vodu i slično. Skrob, polivinilpirolidon (PVP), natrijum skrob glikolat, mikrokristalna celuloza i alginska kiselina su pogodna sredstva za dezintegraciju. Vezivni agensi mogu uključivati skrob i želatin. Sredstvo za podmazivanje, ako postoji, može biti magnezijum stearat, stearinska kiselina ili talk. Po želji, tablete mogu biti obložene materijalom kao što je gliceril monostearat ili gliceril distearat da bi se odložila apsorpcija u gastrointestinalnom traktu, ili mogu biti obložene enteričkom prevlakom.
[0130] Kapsule za oralnu primenu uključuju tvrde i meke želatinske kapsule. Za pripremu tvrdih želatinskih kapsula, jedinjenja pronalaska se mogu mešati sa čvrstim, polučvrstim ili tečnim razblaživačem. Meke želatinske kapsule se mogu pripremiti mešanjem jedinjenja pronalaska sa vodom, uljem kao što je ulje od kikirikija ili maslinovo ulje, tečnim parafinom, mešavinom mono i di-glicerida masnih kiselina kratkog lanca, polietilen glikolom 400 ili propilen glikolom .
[0131] Tečnosti za oralnu primenu mogu biti u obliku suspenzija, rastvora, emulzija ili sirupa ili mogu biti liofilizovane ili predstavljene kao suvi proizvod za rekonstituciju sa vodom ili drugim pogodnim nosačem pre upotrebe. Takve tečne kompozicije mogu opciono da sadrže: farmaceutski prihvatljive ekscipijente kao što su agensi za suspendovanje (na primer, sorbitol, metil celuloza, natrijum alginat, želatin, hidroksietilceluloza, karboksimetilceluloza, aluminijum stearat gel i slično); nevodeni nosači, npr. ulje (na primer, bademovo ulje ili frakcionisano kokosovo ulje), propilen glikol, etil alkohol ili voda; konzervansi (na primer, metil ili propil p-hidroksibenzoat ili sorbinska kiselina); sredstva za vlaženje kao što je lecitin; i, po želji, arome ili boje.
[0132] Aktivni agensi ovog pronalaska se takođe mogu davati neoralnim putevima. Na primer, kompozicije se mogu formulisati za rektalnu primenu kao supozitorije. Za parenteralnu upotrebu, uključujući intravenske, intramuskularne, intraperitonealne ili subkutane puteve, jedinjenja pronalaska mogu biti obezbeđena u sterilnim vodenim rastvorima ili suspenzijama, puferovanim do odgovarajuc ́eg pH i izotoničnosti ili u parenteralno prihvatljivom ulju. Pogodna vodena sredstva uključuju Ringerov rastvor i izotonični natrijum hlorid. Takvi oblici c ́e biti predstavljeni u obliku jedinične doze kao što su ampule ili uređaji za injekcije za jednokratnu upotrebu, u oblicima sa više doza kao što su bočice iz kojih se može povuc ́i odgovarajuc ́a doza, ili u čvrstom obliku ili predkoncentratu koji se može koristiti za pripremu formulacija za injekcije. Ilustrativne doze infuzije mogu biti u rasponu od oko 1 do 1000 ug/kg/minuti jedinjenja, pomešanog sa farmaceutskim nosačem tokom perioda u rasponu od nekoliko minuta do nekoliko dana.
[0133] Za topikalnu primenu, jedinjenja se mogu mešati sa farmaceutskim nosačem u koncentraciji od oko 0,1% do oko 10% leka u vehiklu. Drugi način primene jedinjenja pronalaska može da koristi formulaciju flastera da utiče na transdermalnu isporuku.
[0134] Jedinjenja pronalaska mogu se alternativno davati u postupcima ovog pronalaska inhalacijom, nazalnim ili oralnim putem, npr., u formulaciji spreja koja takođe sadrži odgovarajuc ́i nosač.
[0125] Primeri jedinjenja korisnih u postupcima pronalaska c ́e sada biti opisani pozivanjem na ilustrativne sintetičke šeme za njihovu opštu pripremu u nastavku i na specifične primere koji slede. Stručnjaci c ́e prepoznati da, da bi se dobila različita jedinjenja ovde, polazni materijali mogu biti na odgovarajuc ́i način odabrani tako da se na kraju željeni supstituenti pronesu kroz reakcionu šemu sa ili bez zaštite kako je prikladno da bi se dobio željeni proizvod. Alternativno, može biti neophodno ili poželjno da se umesto konačnog željenog supstituenta koristi odgovarajuc ́a grupa koja se može sprovesti kroz reakcionu šemu i zameniti po potrebi željenim supstituentom. Osim ako nije drugačije naznačeno, promenljive su kao što je gore definisano u vezi sa Formulom (I). Reakcije se mogu izvoditi između tačke topljenja i temperature refluksa rastvarača, a poželjno između 0 °C i temperature refluksa rastvarača. Reakcije se mogu zagrejati korišc ́enjem konvencionalnog ili mikrotalasnog zagrevanja. Reakcije se takođe mogu izvoditi u zatvorenim posudama pod pritiskom iznad normalne temperature refluksa rastvarača.
[0136] Sinteza primera intermedijara koji imaju strukturu
je opisana u Šemama 1-6 ispod i u odeljku Primeri ispod (Intermedijari A-1 do A-59).
Šema 1
[0137] Intermedijarna jedinjenja formule (IIIa) i (IIIb) mogu se dobiti kao što je prikazano u Šemi 1 od komercijalno dostupnih ili sintetički dostupnih jedinjenja formule (A) gde su R3A, R4A H, halo, -C1-4alkil, - C1-4alkoksi ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani i formiraju 6-člani aril ili 6-člani heteroaril prsten i X i I su kao što je definisano u formuli (1) kao što je gore. Jedinjenja formule (IIa) i (IIb), dobijaju se reakcijom jedinjenja formule (A), sa komercijalno dostupnim 1,2,3-triazolom, u prisustvu K2CO3 u DMF ili dioksanu, na temperaturama u rasponu od oko 60°C do oko 100°C. Jedinjenja formule (IIIa) i (IIIb) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (II) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je EtOH na temperaturama u rasponu od oko 80°C do oko 100°C. Stručnjak u ovoj oblasti c ́e prepoznati da 1,2,3-triazol može postojati u dva tautomerna oblika definisana kao 2H-[1,2,3]triazol i 1H-[1,2,3]triazol, čime se uzima u obzir formiranje (IIIa) i (IIIb).
Šema 2
(IVa) W je CN (Va) W je Cn (III)
(IVb) W je CO2-Alkil (Vb) W je CO2-Alkil
(IVc) W je CO2H
[0138] Intermedijarna jedinjenja Formule (III) mogu se dobiti kao što je prikazano u Šemi 2 od komercijalno dostupnih ili sintetički dostupnih jedinjenja formule (IVa-c). Jedinjenja formule (Va) i (Vb) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (IVa), (IVb) i (IVc) gde je Hal -Br, ili -Y; V je CO2H, CO2Alkil ili CN i R3Ai R4Asu -H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 6-člani aril ili 6-člani heteroaril prsten, a X i I su kao što je definisano u Formuli I iznad, sa komercijalno dostupnim 1,2,3triazolom, u prisustvu, na primer, bakar(I)jodida, Cs2CO3i trans-N,N'-dimetil-1, 2cikloheksandiamin u, na primer, DMF ili dioksanu, na temperaturama u rasponu od oko 60°C do oko 120°C. Jedinjenja formule (IVc) mogu se konvertovati u odgovarajuc ́e estre (Vb) tretmanom sa, na primer, alkil jodidom u prisustvu baze kao što je K2CO3 u rastvaraču kao što je DME. Jedinjenja formule (III) se dobijaju reakcijom jedinjenje formule (Va) i (Vb) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je EtOH na temperaturama u rasponu od oko 80°C do oko 100°C. Stručnjak će prepoznati da 1,2,3-triazol može postojati u dva tautomerna oblika definisana kao 2H-[1,2,3]triazol i 1H-[1,2,3]triazol, dakle jedinjenja formule (Va ), (Vb) i (III) takođe mogu postojati kao N1 povezana varijanta (struktura nije prikazana). Razumec ́e se da heterocikl u (Va) i (Vb) nije ograničen na triazol i da može biti bilo koji drugi pogodan heterocikl.
Šema 3
[0139] Intermedijarna jedinjenja formule (IKS) se mogu pripremiti kao što je prikazano u Šemi 3 od komercijalno dostupnih ili sintetički dostupnih jedinjenja formule (VI) gde su R3A, R4A-H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 6-člani aril ili 6-člani heteroaril prsten, a X i I su definisani u formuli (I) kao što je gore, G je SnBu3, ili 4,4,5, 5 tetrametil-1,dioksaboralan, a HAL je Cl, ili Br, poželjno Br. Jedinjenja formule (VIII) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (VI) sa komercijalno dostupnim (VII) u prisustvu katalizatora kao što je 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferocen paladijum dihlorid i baza kao što je Na2CO3u rastvaraču kao što je 2-MeTHF ili THF na temperaturama u rasponu od oko 60°C do oko 90°C. Jedinjenja formule (IKS) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (VIII) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u rasponu od oko 80°C do oko 100°C ili kiselinama kao što je H2SO4u rastvaračima kao što je H2O na temperaturama u rasponu od oko 80°C do oko 100°C. Razumec ́e se da heterocikl u (VII) nije ograničen na pirimidin i da može biti bilo koji drugi pogodan heterocikl.
Šema 4
[0140] Intermedijerno jedinjenje formule (XIV) može se dobiti kao što je prikazano u Šemi 4 iz komercijalno dostupnog jedinjenja (X). Jedinjenje (XI) se dobija reakcijom jedinjenja (X) sa komercijalno dostupnim akroleinom u rastvaraču kao što je 1,4 dioksan na temperaturama od oko 200°C u, na primer, mikrotalasnom reaktoru. Jedinjenje (XII) se može dobiti od jedinjenja (XI) tretmanom sa kiselinom kao što je HBr u rastvaraču kao što je toluen na temperaturi od oko 90°C. Jedinjenje (XIII) se može dobiti tretmanom jedinjenja (XII) sa, na primer, komercijalno dostupnim jodoetanom i bazom kao što je K2CO3u rastvaraču kao š to je DMF na temperaturama u rasponu od oko 45°C do oko 65°C. Jedinjenje (XIV) se dobija tretiranjem jedinjenja (XIII) sa bazom kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u rasponu od oko 80 °C do oko 100 °C.
Šema 5
[0141] Intermedijarna jedinjenja formule (XVI) se pripremaju kao što je prikazano u Šemi 5 od komercijalno dostupnih ili sintetički dostupnih jedinjenja formule (XIV) gde je R2B -H, -C1-4alkil, ili -C1-4alkoksi, ili R2Bje - H, halo, -C1-4alkil ili -C1-4alkoksi, a HAL je halo, poželjno Cl, ili Br. Jedinjenja formule (XV) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (XIV) sa komercijalno dostupnim (VII) u prisustvu katalizatora kao što je Pd(dppf)Cl2i baze kao što je Na2CO3u rastvaraču kao što je 2-MeTHF na temperaturama u rasponu od oko 75°C do oko 150°C. Jedinjenja formule (XVI) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (XV) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u rasponu od oko 80°C do oko 100°C. Razumec ́e se da heterocikl u (VII) nije ograničen na pirimidin i da može biti bilo koji drugi pogodan heterocikl.
Šema 6
[0142] Intermedijerna jedinjenja formule (XXI) mogu se dobiti kao š to je prikazano u Šemi 6 od komercijalno dostupnih ili sintetički dostupnih jedinjenja formule (XVII) gde je Hal Br ili I; i gde su R3Ai R4A-H, halo, -C1-4alkil, -C1-4alkoksi, ili R3Ai R4Azajedno sa atomima za koje su vezani formiraju 6-člani arilni ili 6-člani heteroarilni prsten. Jedinjenja formule (XVIIIa) mogu se konvertovati u odgovarajuc ́i estar (XVIIIb) tretmanom sa, na primer, tionil hloridom u rastvaraču kao što je MeOH. Jedinjenja formule (XX) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (XVIIIb) sa komercijalno dostupnim jedinjenjima formule XIX gde je L heterocikl kao što je pirazol, piridil ili oksazol ili bilo koji drugi heterocikl koji je ovde opisan; G je SnBu3ili 4,4,5,5 tetrametil-1,dioksaboralan i R1Ai R2Asu -H, -C1-4alkil, ili -C1-4alkoksi, ili R1Ai R2Asu -H, halo, -C1-4alkil, ili –C1-4alkoksi; u prisustvu katalizatora kao što je Pd(Ph3P)4i baze kao što je Na2CO3u smeši rastvarača kao što su DME i H2O na temperaturama u rasponu od oko 100 °C do oko 150 °C. Jedinjenja formule (XXI) se dobijaju reakcijom jedinjenja formule (XX) u prisustvu baze kao što je NaOH u rastvaraču kao što je MeOH na temperaturama u rasponu od oko 80 °C do oko 100 °C.
Šema 7
[0143] Prema Šemi 7, jedinjenje (XXV), gde je n 1 ili 2, se dobija reakcijom (XXII), (XXIII) gde je PG H2N-PG H, benzil (Bn), metil benzil i slično, i (XXIV) u vodenom medijumu gde je H+ HCl, AcOH i slično kao što je opisano u C. Chiu et al. Sinthetic Communications 1996, 26, 577-584 i S. Larsen et al. J. Am. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769. U posebno poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXV), gde je n 1, se dobija reakcijom, na primer, komercijalno dostupnog ciklopentadiena, (+)-〈-metilbenzilamina i formaldehida u vodenom medijumu sa AcOH. Enantio-obogac ́ena jedinjenja formule (XXVa) i (XXVb) se dobijaju hiralnom rezolucijom (XXV) upotrebom hiralne kiseline, kao što je komercijalno dostupna L ili D-dibenzoil vinska kiselina i slično, nakon čega sledi formiranje slobodne baze korišćenjem baza kao što je vodeni rastvor NaOH i slično, kao što je opisano u C. Chiu et al. Sinthetic Communications 1996, 26, 577-584. U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXV) se tretira sa, na primer, D-dibenzoil vinskom kiselinom, a zatim bazom kao što je vodeni rastvor NaOH da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVa) obogac ́eno enantiom. Jedinjenje (XXVII) se dobija iz (XXVa) kroz sekvencu hidroboracije/oksidacije olefina da bi se instalirala hidroksilna grupa; nakon čega sledi, na primer, opciona hidrogenoliza posredovana paladijumom u jednom loncu i PG "zamena" (tj. metil benzil u Boc); i naknadna oksidacija hidroksilne grupe korišćenjem oksidansa kao što je IBKS, SO3-piridin, Svern uslovi [(COCl)2, DMSO, Et3N] i slično, u rastvaraču kao što je EtOAc, DMSO, DCM i slično, na temperaturama u rasponu od oko -78 °C do sobne temperature (oko 23°C). U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXVa) gde je PG metil benzil, tretira se sa, na primer, BH3, a zatim sa H2O2i NaOH da bi se instalirala hidroksilna grupa, i, na primer, hidrogenolizom posredovanom paladijumom u jednom loncu korišc ́enjem gas vodonik (1 atm), Pd/C i Boc2O, u EtOH na sobnoj temperaturi (23°C) menja metil benzil za Boc grupu. The Bocprotected intermedijer se oksiduje sa, na primer, IBKS uz refluksovanje, kao što je, na primer, EtOAc da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVII). Jedinjenje (XXVb) takođe može biti podvrgnuto istom skupu transformacija kao jedinjenje (XXVa) da bi se dobio odgovarajuc ́i suprotni enantiomer (struktura nije prikazana).
[0144] Jedinjenje formule (XXVIII) gde je Z OH, dobija se redukcijom ([R]) ketona u jedinjenju formule (XXVII), sa redukcionim agensom kao što je L-selektrid, NaBH4i slično, u rastvaraču kao što je THF, MeOH i slično na temperaturama u rasponu od oko -78°C do sobne temperature (oko 23 °C). Alternativno, racemski oblik jedinjenja formule (XXVIII) može se dobiti redukcijom komercijalno dostupnog (R/S)-terc-butil 6-okso2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilata kao što je opisano u R. Nencka i dr. Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298.
[0145] Alternativni put do jedinjenja formule (XXVII) se može pripremiti od komercijalno dostupnih (1S,4R)2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (XXVI). Jedinjenje formule (XXV) se dobija tretmanom jedinjenja
[0145] (XXVI) sa redukcionim agensom kao što je LiAlH4 i slično, prac ́eno zaštitom slobodnog amina odgovarajuc ́om zaštitom grupa. Jedinjenje formule (XXVII) se dobija iz jedinjenja formule (XXV) sekvencom hidroboracije/oksidacije olefina da bi se instalirala hidroksilna grupa; nakon čega sledi oksidacija hidroksilne grupe korišćenjem oksidansa kao što je IBKS, SO3-piridin, Svern uslovi [(COCl)2, DMSO, Et3N] i slično, u rastvaraču kao što je EtOAc, DMSO, DCM i slično na temperature u rasponu od oko -78 °C do sobne temperature (oko 23°C); i, opciono, hidrogenoliza posredovana paladijumom u jednoj posudi i PG "zamena" (tj. Bn u Boc). U poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXV) gde je PG Bn je podvrgnuto uslovima opisanim u F. Carroll et al. J. of Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191, nakon čega sledi PG zamena (Bn u Boc) da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVII) gde je PG Boc.
[0146] Jedinjenje formule (XXVIII) gde je Z NH2, dobija se reakcijom jedinjenja formule (XXVII) sa aminom NH2-Q, gde je Q OH ili Bn, nakon čega sledi redukcija odgovarajuc ́eg oksima ili imina sa pogodan redukcioni agens kao što je NaBH4(sa ili bez aditiva soli metala kao što je NiCl2i slično), Raney Ni (H2atm), Zn(BH4)2i slično u rastvaraču kao što je MeOH i slično. U posebnom izvođenju, oksimski intermedijer iz reakcije jedinjenja formule (XXVII) sa aminom NH2-Q, gde je Q OH, dobija se reakcijom jedinjenja formule (XXVII) sa komercijalno dostupnim hidroksilamin hidrohloridom i trietilaminom u EtOH na temperaturama u rasponu od sobne temperature (oko 23°C) do refluksa. Oksimski intermedijer se redukuje sa NaBH4 u kombinaciji sa NiCl2u MeOH da bi se dobilo jedinjenje formule (XXVIII) gde je Z NH2. Alternativno, imin intermedijer iz reakcije jedinjenja formule (XXVII) sa aminom NH2-K, gde je K Bn, dobija se reakcijom jedinjenja formule (XXVII) sa komercijalno dostupnim benzilaminom. In-situ redukcija iminskog intermedijera sa redukcionim agensom kao š to je natrijum triacetoksiborohidrid i slično, prac ́ena debenzilacijom pod, na primer, hidrogenolizom posredovanom paladijumom, daje jedinjenje formule (XXVIII) gde je Z NH2.
[0147] Pozivajuc ́i se na Šemu 7, sinteza jedinjenja u kojima n jeste 2 je opisano u odeljku Primeri, na primer u Intermedijarima C-1-C-11, i u Primerima 248-283.
Šema 8
(Z je OH ili NH2)
(U je F, Cl, Br, I, OTf)
[0148] Prema Šemi 8, jedinjenje formule (XXIX), gde Z je O ili NH, se dobija iz jedinjenja formule (XXVIII), SNAr reakcijom ili reakcijom unakrsnog kuplovanja posredovanom metalom sa jedinjenjem R5- U; gde je R5-U pogodno komercijalno dostupno ili sintetički dostupno halogen-supstituisano heteroarilno jedinjenje, gde je R5definisan u formuli (I) kao što je gore i W je F, Cl, Br, I ili OTf. Jedinjenje formule (XXIX) gde je Z O, dobija se iz jedinjenja formule (XXVIII), gde je Z OH, kuplovanjem SNAr sa jedinjenjem R5-W kao što je gore opisano, u prisustvu baze, kao što je NaH, K2CO3i slično, u rastvaraču kao što je DMF na temperaturama u rasponu od sobne temperature (oko 23 °C) do oko 90 °C. U poželjnom izvođenju baza je NaH, a rastvarač je DMF. Jedinjenje formule (XXIX), gde je Z NH, se dobija iz jedinjenja formule (XXVIII), gde je Z NH2, unakrsnim kuplovanjem posredovanim metalom sa jedinjenjem R5-W kao što je gore opisano, u prisustvu paladijumskog katalizatora, liganda fosfina kao što je BINAP i slično, baze kao što je NaOtBu i slično, u rastvaraču kao što je toluen, DME i DMF, na temperaturama u rasponu od sobne temperature (oko 23 °C) do oko 100 ° C. U poželjnom izvođenju, paladijumski katalizator je Pd(OAc)2, ligand je BINAP, baza je NaOtBu, a rastvarač je toluen. Alternativno, jedinjenje formule (XXIX) gde je Z NH, se dobija iz jedinjenja formule (XXVIII), gde je Z NH2, kuplovanjem SNAr sa jedinjenjem R5-W kao što je gore opisano, u prisustvu baze, kao što je NaH, K2CO3u rastvaraču kao što je DMF na temperaturama u rasponu od sobne temperature (oko 23 °C) do oko 90 °C. U poželjnom izvođenju baza je K2CO3, a rastvarač je DMF. Uklanjanje PG (gde je PG Boc, Bn, metil benzil i slično) u jedinjenjima formule (XXIX) se postiže korišc ́enjem metoda poznatih stručnjaku da bi se dobila jedinjenja formule (XXX). U poželjnom izvođenju, gde je PG Boc u jedinjenju formule (XXIX) i Z je O ili NH, tretira se sa, na primer, HCl u dioksanu da bi se dobilo jedinjenje formule (XXX).
[0149] Jedinjenje formule (XXXI) se dobija iz jedinjenja formule (XXX), reakcijom jedinjenja formule (XXX) sa jedinjenjem formule (XXXII), pod uslovima formiranja amidne veze. Jedinjenja formule (XXXII), gde su X, Y, R3i R4kao što su definisani u formuli (I), komercijalno su dostupna, kao što je opisano, ili su sintetički pristupačne odgovarajuće supstituisane aril ili heteroaril karboksilne kiseline ili kisele soli. Jedinjenje formule (XXX), bilo kao slobodna baza ili kao kisela so, reaguje sa jedinjenjem formule (XXXII) u prisustvu agensa za dehidrataciju kao što je HOBt/EDAC, CDI, HATU, HOAT, T3P; pogodno odabranu bazu kao što je DIPEA, TEA; u organskom rastvaraču ili njihovoj smeši, kao što je toluen, MeCN, EtOAc, DMF, THF, DCM da bi se dobilo jedinjenje formule (XXXI). U posebno poželjnom izvođenju, jedinjenje formule (XXXI) se dobija korišc ́enjem, na primer, sredstva za dehidrataciju HATU, baze DIPEA i rastvarača DMF; ili sredstvo za dehidrataciju T3P, baza Et3N i smeša rastvarača DCM/DMF. Alternativno, stručnjak u ovoj oblasti može da transformiše jedinjenje formule (XXXII) u odgovarajuc ́i kiseli hlorid ili aktivirani estar pre formiranja amida sa jedinjenjem formule (XXX).
[0150] Pozivajuc ́i se na Šemu 8, sinteza jedinjenja u kojima je n 2 je opisana u odeljku Primeri, na primer u Intermedijarima C-1-C-11, i u Primerima 248-283.
[0151] U jednoj grupi izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule I iz Primera 1-84 sa strukturama i imenima kao što je navedeno u odeljku Primeri. U drugoj grupi realizacija, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I iz Primera 1-4, 7-92, 94-204, 206, 208-660 sa strukturama i imenima kao što je navedeno u odeljku Primeri ispod. U još jednoj realizaciji, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I iz Primera 85-92, 94-204, 206, 208-660 sa strukturama i imenima kao što je navedeno u odeljku Primeri ispod. U jednoj grupi realizacija, ovde je obezbeđeno jedinjenje formule IA izabrano iz Primera 5, 6, 93, 205 i 207 koje ima strukture i imena kao što je navedeno u odeljku Primeri ispod. U jednoj grupi izvođenja, ovde je obezbeđeno jedinjenje Formule I ili Formule IA koje ima strukture i imena kao što je dato u Tabeli 2 ispod.
PRIMERI
Skraćenice:
[0152]
Hemija:
[0153] U dobijanju jedinjenja opisanih u primerima ispod i odgovarajuc ́im analitičkim podacima, poštovani su sledec ́i eksperimentalni i analitički protokoli osim ako nije drugačije naznačeno.
[0154] Osim ako nije drugačije navedeno, reakcione smeše su magnetno mešane na sobnoj temperaturi (rt) u atmosferi azota. Tamo gde su rastvori "sušeni", oni su generalno sušeni preko sredstva za sušenje kao što je Na2SO4 ili MgSO4. Tamo gde su smeše, rastvori i ekstrakti bili "koncentrisani", oni su tipično koncentrovani na rotacionom isparivaču pod sniženim pritiskom. Reakcije u uslovima mikrotalasnog zračenja su sprovedene u Biotage Initiator ili CEM Discover instrumentu.
[0155] Kada su jedinjenja "prečišc ́ena hromatografijom na silika gelu", hromatografija na fleš koloni normalne faze je izvedena na silika gelu (Si02) korišc ́enjem unapred upakovanih kertridža, eluiranjem sa naznačenim rastvaračima.
[0156] Kada su jedinjenja prečišc ́ena "Shimadzu metodom X", korišc ́eni metod je bio:
Preparativna tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze (HPLC) izvedena je na Shimadzu LC-8A HPLC serije sa Inertsil ODS-3 kolonom (3 mm, 30 x 100 mm, T = 45 °C), mobilna faza od 5% ACN u H2O (obe sa 0,05% TFA) je držano 1 min, zatim gradijent od 5-99% ACN tokom 6 minuta, zatim održan na 99% ACN tokom 3 minuta,
sa brzinom protoka od 80 mL/min.
ili
Preparativna tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze (HPLC) izvedena je na Shimadzu LC-8A HPLC serije sa XBridge C18 OBD kolonom (5 mm, 50 x 100 mm), mobilna faza od 5% ACN u H2O (obe sa
0,05% TFA) je držano 1 min, zatim gradijent od 5-99% ACN tokom 14 minuta, zatim održan na 99% ACN tokom 10 minuta, sa
brzina protoka od 80 mL/min.
[0157] Kada su jedinjenja prečišc ́ena "Agilent Prep metodom X", korišc ́eni metod je bio:
Preparativna tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze (HPLC) izvedena je na Agilent 1100 seriji HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 mm, 30 x 100 mm), mobilna faza od 5% ACN u 20 mM NH4OH je bila
držao 2 min, zatim gradijent od 5-99% ACN tokom 15 min, zatim držan na 99% ACN tokom 5 min, sa brzinom protoka od 40 mL/min.
ili
Preparativna tečna hromatografija visokih performansi reverzne faze (HPLC) izvedena je na Agilent 1100 seriji HPLC sa XBridge C18 OBD kolonom (5 mm, 50 x 100 mm), mobilna faza od 5% ACN u 20 mM NH4OH je bila
držao 2 min, zatim gradijent od 5-99% ACN tokom 15 min, zatim držan na 99% ACN tokom 5 min, sa brzinom protoka od 80 mL/min.
[0158] Tamo gde su jedinjenja prečišc ́ena "Gilsonovom pripremnom metodom X", korišc ́eni metod je bio: Preparativna reverzna-fazna tečna hromatografija visokih performansi (HPLC) je izvedena na Gilson HPLC sa XBridge C18 kolonom(5 mm, 100 x 50 mm), mobilna faza od 5-99% ACN u 20 mM NH4OH tokom 10 minuta, a zatim držati na 99 ACN 2 minuta,pri brzini protoka od 80 mL/min.
[0159] Maseni spektri (MS) su dobijeni na Agilent seriji 1100 MSD korišćenjem jonizacije elektrosprejom (ESI) u pozitivnom režimu osim ako nije drugačije naznačeno. Izračunata (izračunata) masa odgovara tačnoj masi.
[0160] Tamo gde se koriste kiseline za spajanje amidne veze, slobodna kiselina ili kisela so se mogu koristiti naizmenično.
[0161] Spektri nuklearne magnetne rezonance (NMR) su dobijeni na spektrometrima Bruker modela DRKS. Format 1H NMR podataka u nastavku je: hemijski pomak u ppm niže od referentnog tetrametilsilana (višestrukost, konstanta kuplovanja J u Hz, integracija). Definicije za višestrukost su sledec ́e: s = singlet, d = dublet, t= triplet, k = kvartet, m = multiplet, br = širok. Za jedinjenja koja su prisutna kao mešavina rotamera odnos je predstavljen tako da je ukupan iznos 1, npr. 0,80:0,20. Alternativno, 1H NMR podaci se mogu izvesti samo za glavni rotamer kao što je naznačeno, ili podaci mogu biti prijavljeni za jedan ili više rotamera tako da je ukupan broj manji od 1. Podrazumeva se da za jedinjenja koja sadrže proton koji se može izmeniti, navedeni proton može ili ne mora biti vidljiv na NMR spektru u zavisnosti od izbora rastvarača koji se koristi za ispitivanje NMR spektra i koncentracije jedinjenja u rastvoru.
[0162] Hemijska imena su generisana korišc ́enjem ChemDrav Ultra 12.0 (CambridgeSoft Corp., Cambridge, MA) ili ACD/Name Version 10.01 (Advanced Chemistri).
Jedinjenja označena (R/S) su racemska jedinjenja gde je relativna stereohemija prikazana.
[0164] Prajmeri 63-65, 68-72, 75, 78-79, 81-82, 84, 164-165, 303-419, 421-660 su pogodni za pripremu korišc ́enjem metoda analognih metodama opisanim u sintetičkim šemama i u odeljku Primeri.
INTERMEDIJERI
[0165]
Sinteza 3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzonitrila (intermedijer u sintezi intermedijera A-2)
[0166]
[0167] U rastvor 3-fluoro-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzonitrila (4,98 g, 19,1 mmol) i 2-bromopirimidina (3,85 g, 23 mmol) u THF (96 mL) je dodat Na2C03 (6 g, 57,4 mmol), a zatim voda (43 mL). Reakciona smeša je degazirana sa N2 tokom 10 minuta. Dodat je PdCl2 (dtbpf) (374 mg, 0,57 mmol) i reakciona smeša je mešana na 80 °C tokom 5 h. Rastvor je ohlađen do sobne temperature i dodata je smeša EtOAc i vode. Vodeni sloj je ekstrahovan dva puta sa EtOAc i kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i upareni. Naslovljeno jedinjenje je istaloženo rastvaranjem ostatka u minimalnoj količini EtOAc i zatim dodavanjem heksana. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana heksanom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,46 g, 64%). MS (ESI) izračunata masa za C11H6FN3, 199.1; m/z pronađeno 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 9.02 - 8.91 (m, 2H), 7.65 (dt, J = 7.7, 1.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (t, J = 4.9 Hz, 1H).
Intermedijer A-19: 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina.
[0168]
[0169] Korak A: 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinonitril. U 3-bromo-5-metilpikolinsku kiselinu (1,5 g, 7,6 mmol) u DMF (19 mL) dodat je K2CO3 (1,2 g, 8,4 mmol) i 2H-1,2,3-triazol (440 mL, 7,6 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 16 h, ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (5-60% EtOAc u heksanima) dobijeno je jedinjenje iz naslova (490 mg, 35%). 1H), 7,98 (s, 2H), 2,54 (s, 3H) i 5-metil-3-(lH-1,2,3-triazol-1-il)pikolinonitril (387 mg, 27%).
[0170] Korak B: (natrijum 5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinat). U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka A (489 mg, 2.6 mmol) u EtOH (7 mL) dodat je 4 N NaOH (660 mL, 2.6 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo do bele čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišc ́avanja u narednim koracima. MS (ESI) izračunata masa za C9H8N4O2, 204.1; m/z nađeno 205.0 [M+H]+.
Intermedijer A-20: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina.
[0171]
[0172] Korak A: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinonitril. U 3-bromo-6-metilpikolinonitril (2,2 g, 11 mmol) u DMF (28 mL) dodat je K2CO3 (1,7 g, 12 mmol) i 2H-1,2,3-triazol (650 mL, 11 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 36 h, ohlađena do sobne temperature i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni (Na2S04) i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (10-100% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (1 g, 48%).
[0172] Korak B: 6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pikolinska kiselina. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka A (730 mg, 4 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je 4N NaOH (1 mL, 4 mmol). Smeša je zagrevana na 100°C tokom 24 h. Reakciona smeša je koncentrovana in vacuo do bele čvrste supstance koja je korišćena bez daljeg prečišc ́avanja u narednim koracima. MS (ESI) izračunata masa za C9H8N4O2, 204.1; m/z nađeno 205,1 [M+H]+.
Intermedijar A-21: 3-etoksiisoquinoline-4-ugljenikova kiselina.
[0174]
[0175] Korak A: etil 3-hidroksiizohinolin-4-karboksilat. U suspenziju etil 3-aminoizohinolin-4-karboksilata (583 mg, 2,70 mmol) u 6,8 mL H2SO45N ohlađenom na 0 °C dodat je natrijum nitrit (223 mg, 3,24 mmol, rastvoren u 1 mL vode). Reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2,5 h, a zatim je dodat NaOH(ak) 1N do pH=7. Vodena faza je ekstrahovana dva puta sa DCM i kombinovane organske faze su osušene preko MgS04, filtrirane i uparene da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz Koraka A koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja u sledec ́em koraku (583 mg, 99%). MS (ESI) izračunata masa za C12H11NO3, 217.1; m/z nađeno 218,1 [M+H]+.
[0176] Korak B: etil 3-etoksiizohinolin-4-karboksilat. Naslovnom jedinjenju iz Koraka A (583 mg, 2.68 mmol) u THF (13 mL) dodat je trifenilfosfin (1.06 g, 4.03 mmol), etanol (0.24 mL, 4.03 mmol) i DIAD (0.79 mL, 4.03 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h, a zatim je rastvarač uparen. Sirovi proizvod je prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo naslovljeno jedinjenje iz Koraka B (498 mg, 76%). MS (ESI) izračunata masa za CC14H15NO3, 245.1; m/z pronađeno 246.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 8.97 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.65 -7.60 (m, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 4H), 1.48 - 1.39 (m, 6H).
[0177] Korak C: 3-etoksiizohinolin-4-karboksilna kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Koraka B (492 mg, 2 mmol) rastvoreno u MeOH (15 mL) je dodat NaOH(ak) 2M (2.5 mL). Reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 16 h, a zatim je dodat NaOH(ak) 4M (2 mL) i smeša je mešana na 70°C tokom 4 h. MeOH je uparen i vodena faza je ohlađena na 0°C i zakiseljena dodatkom HCl(aq) 6N. Čvrsta supstanca je filtrirana, isprana hladnom vodom i osušena da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (285 mg, 65%). MS (ESI) izračunata masa za C12H11NO3, 217.1; m/z pronađeno 218.1 [M+H]+.1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 1H), 4.50(q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
Intermedijar A-24: 2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)benzoic kiselina
[0178]
[0179] Korak A: Metil 2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)benzoat. U mikrotalasnoj bočici rastvoren je metil 2-metoksi6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoat (CAS 1146214-77-8) (500 mg, 1,71 mmol) i 2-bromopirimidin (344 mg, 2,05 mmol) u THF (8,5 mL). Zatim je dodat Na2C03 (544 mg, 5,14 mmol), a zatim voda (4 mL) i reakciona smeša je degazirana sa N2 tokom 10 minuta. Zatim je dodat PdCl2(dtbpf) (CAS 95408-45-0) (45 mg, 0,069 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 80°C tokom 4 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-70% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (265 mg, 63%). MS (ESI) izračunata masa za C13H12N2O3, 244.1; m/z pronađeno 245.1 [M+H]+. 1HNMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.78 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.99 (dd, J = 7.9, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.19(t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
[0180] Korak B: 2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)benzoeva kiselina. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka A (265 mg, 1.09 mmol) u THF (4 mL) dodat je 2 M NaOH (2 mL). Smeša je zagrevana na 50°C tokom 72 h. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i koncentrovana in vacuo da bi se uklonio THF. Zatim je dodat 1 M HCl(ak) i vodeni rastvor je ekstrahovan sa 10:1 DCM/2,2,2-trifluoroetanolom (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio intermedijer A-24, koji je korišc ́en bez daljeg prečišc ́avanja u narednim koracima. MS (ESI) izračunata masa za C12H10N2O3, 230.1; m/z pronađeno 231.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.63 (s, 1H), 8.86 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz,1H), 3.83 (s, 3H).
Intermedijer A-25: 7-etoksihinolin-8-karboksilna kiselina
[0181]
[0182] Korak A: 7-metoksihinolin-8-karboksilna kiselina. U odvojenim serijama (1 g) smeša 2-amino-6-metoksibenzojeve kiseline (11 g, 66 mmol) i akroleina (4,8 mL, 72 mmol) u 1,4-dioksanu (66 mL) je zagrevana u mikrotalasnom reaktoru 20 min na 200 °C. Posle kombinovanja reakcija, smeša je koncentrovana i prečišc ́ena hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (2,8 g, 20%). MS (ESI) izračunata masa za C11H19NO3, 203.1; m/z nađeno 204.0 [M+H]+.
[0183] Korak B: 7-hidroksihinolin-8-karboksilna kiselina. Naslovljeno jedinjenje iz Koraka A (2,9 g, 14,1 mmol) u HBr (14 mL) je zagrevano na 90 °C tokom 1 h. Smeša je zatim koncentrovana, isprana sa PhCH3 i korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja u narednim koracima.
[0184] Korak C: etil 7-etoksihinolin-8-karboksilat. Naslovnom jedinjenju iz Koraka B (800 mg, 3.9 mmol) i K2CO3 (1.4 g, 10.4 mmol) u DMF (15 mL) dodat je jodoetan (560 mL, 6.9 mmol). Posle mešanja preko noc ́i na sobnoj temperaturi, reakcija je koncentrovana i prečišc ́ena hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo naslovno
složeni. MS (ESI) izračunata masa za C14H15NO3, 245.1; m/z nađeno 246,0 [M+H]+.
[0185] Korak D: 7-etoksihinolin-8-karboksilna kiselina. Naslovnom jedinjenju iz Koraka C (1.3 g, 5.4 mmol) u THF (22 mL) i H20 (11 mL) dodat je LiOH hidrat (675 mg, 16.5 mmol) i MeOH. Smeša je zagrevana na 67 °C tokom 12 h. Dodat je LiOH hidrat (675 mg, 16,5 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na 70 °C tokom 1 dana. Dodat je LiOH hidrat (1,4 g, 33 mmol) i zagrevanje je nastavljeno na 75 °C tokom 1 dana. Reakcija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, zakiseljena do pH=3 sa 1N HCl(ak) i koncentrovana. Prečišc ́avanjem prep HPLC dobija se jedinjenje iz naslova (1 g, 84%). MS (ESI) izračunata masa za C12H11NO3, 217.1; m/z nađeno 218,0 [M+H]+.
Intermedijer A-27: 3-metil-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina
[0186]
[0187] Korak A: etil 3-metil-2-(oksazol-2-il)benzoat. U mikrotalasnoj bočici rastvoren je etil 2-jodo-3-metilbenzoat (627 mg, 2,16 mmol) i 2-(tributilstanil)oksazol (0,54 mL, 0,07 mmol) u DME (2,59 mL). Rastvor je degaziran sa N2 tokom 5 minuta, azatim su dodati CuI (21 mg, 0,11 mmol) i Pd(PPh3)4(125 mg, 0,11 mmol). Reakcija je pročišc ́ena sa N2i zagrevana na 150 °C tokom 1 h. Reakcija je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz sloj celita i prečišc ́ena hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (333 mg, 67%). MS (ESI) izračunata masa za C13H13NO3, 231.1; m/z pronađeno 232.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Hloroformd) δ 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 2H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
[0188] Korak B: 3-metil-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (166 mg, 0,72 mmol) dodat je MeOH (7,2 mL) i 1M NaOH (ak) (7,2 mL). MeOH je uparen i zatim je dodat 1 M HCl(ak). U rastvor je dodat DCM i vodeni rastvor je ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i upareni da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (145 mg). MS (ESI) izračunata masa za C11H9NO3, 203.1; m/z pronađeno 204.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 2.20 (s, 3H).
Intermedijer A-30: 2-metoksi-6-(lH-pirazol-5-il)benzoeva kiselina
[0189]
[0190] Korak A: Etil 2-metoksi-6-(lH-pirazol-5-il)benzoat. U mikrotalasnoj bočici rastvoren je etil 2-bromo-6-metoksibenzoat (500 mg, 1,54 mmol) i 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol ( 330 mg, 1,70 mmol) u DME (10 mL) i vodi (2 mL). Zatim je dodat Na2CO2(259 mg, 3,09 mmol), a zatim Pd(PPh3)4 (89 mg, 0,077 mmol) i reakciona smeša je degazirana sa N2 tokom 10 minuta. Reakciona smeša je zatim zagrevana na 100°C tokom 1 h u mikrotalasnoj pec ́nici. Smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc i DCM. Sirovi rastvor je koncentrovan in vacuo i direktno prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (10-80% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (125 mg, 33%). MS (ESI) izračunata masa za C13H14N2O3, 246.3; m/z pronađeno 247.1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.24 (d, J =8.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.25 - 1.16 (m, 3H).
[0191] Korak B: 2-metoksi-6-(lH-pirazol-5-il)benzoeva kiselina. Pripremljeno analogno intermedijeru A-24 korak B da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI) izračunata masa za C13H14N2O2, 230.1; m/z pronađeno 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.04 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28(dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
Intermedijer A-31: 2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)benzoeva kiselina
[0192]
[0193] Korak A: Metil 2-(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)benzoat. Pripremljeno analogno intermedijeru A-30 korak A da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI) izračunata masa za C13H14N2O2, 230.1; m/z pronađeno 231.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 8.04 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.61 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.53 (td, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28(dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
[0194] Korak B: 2-(1,4-dimetil-lH-pirazol-5-il)benzoeva kiselina. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka A (680 mg, 2.95 mmol) u MeOH (15 mL) dodato je 4 M LiOH (4 mL). Smeša je zagrevana na 50°C preko noc ́i. MeOH je uklonjen i dodat je HCl do pH=2. Bela čvrsta supstanca je istaložena iz reakcione smeše i talog je filtriran, ispran sa EtOAc i sakupljen da bi se dobio intermedijer A-31, koji je korišc ́en bez daljeg prečišc ́avanja u narednim koracima. MS (ESI) izračunata masa za C12H12N2O2, 216.1; m/z pronađeno 217.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.87 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (td, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.48 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
Intermedijer A-33: 3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)benzoeva kiselina
[0195]
[0196] U 3-fluoro-2-jodobenzoevu kiselinu (4,5 g, 16,9 mmol) rastvorenu u dioksanu (33,8 mL) i H2O (0,09 mL) dodat je Cs2CO3(11,02 g, 33,8 mmol), CuI (161 mg, 0196). ), 2H-1,2,3-triazol (1,96 mL, 33,8 mmol) i trans-N,N-dimetil1,2-cikloheksandiamin (0,53 mL, 3,38 mmol). Smeša je zatim zagrevana na 100 °C preko noc ́i, ohlađena do sobne temperature, razblažena sa H20, i ekstrahovana sa EtOAc. Vodeni sloj je zatim zakiseljen i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su osušeni i koncentrovani. Iz ovog koncentrata se istaloži čvrsta supstanca dajući intermedijer A-33 (285 mg, 8%). MS (ESI) masa izračunata za C9H6FN3O2, 207.0; m/z pronađeno 208.1 [M+H]+. 1H NMR (500MHz, Metanol-d4) δ 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.46 - 6.40 (m, 2H), 6.30 - 6.23 (m, 1H), 6.18 - 6.12 (m, 1H).
Intermedijer A-34: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzojeva kiselina.
[0197]
[0198] Korak A: 5-fluoro-2-jodopirimidin. U rastvor 2-hloro-5-fluoropirimidina (4 mL, 32 mmol) u propionitrilu (33 mL) dodat je hlorotrimetilsilan (12 mL, 97 mmol) i natrijum jodid (15 g, 97 mmol), a reakciona smeša je zagreva se na 150°C 1 h. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen. Ostatak je stavljen u EtOAc i rastvor zasic ́enog NaHC03. Organski sloj je osušen preko MgS04, filtriran i uparen. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (2,82 g, 39%).
[0199] Korak B: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzonitril. U mikrotalasnoj bočici rastvorena je 2-cijanofenilborna kiselina (500 mg, 3,40 mmol) u THF (15 mL), a reakciona smeša je degazirana sa N2. Zatim, naslovljeno jedinjenje iz koraka A (915 mg, 4,08 mmol), Na2CO3 (1,08 g, 10,2 mmol), voda (5 mL) i PdCl2 (dtbpf) (CAS 95408-45-0) (89 mg, 0,14 mmol ) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h, a zatim zagrevana mikrotalasnim zagrevanjem do 75 °C tokom 2 h. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Sirovi proizvod je prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (280 mg, 41%). MS (ESI) izračunata masa za C11H6FN3,, 199.1; m/z nađeno 200.0 [M+H]+.
[0200] Korak C: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoeva kiselina. Rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka B (1,24 g, 6,22 mmol) u H2SO4 (6 mL) i vodi (6 mL) je mešan na 80°C tokom 1 h. Zatim je reakciona smeša ohlađena na 0°C i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (2Ks). U vodeni sloj je dodat rastvor 20 M NaOH (11 mL) do pH ~3-4. Vodeni sloj je ponovo ekstrahovan sa EtOAc i DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (672 mg, 50%). MS (ESI) izračunata masa za C11H7FN2O2, 218.1; m/z nađeno 219,1 [M+H]+.
Intermedijer A-35: 3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)benzoeva kiselina.
[0201]
[0202] Pripremljeno analogno intermedijeru A-34, zamenom 2-cijanofenilborne kiseline sa (2-cijano-6-fluorofenil)bornom kiselinom (CAS 656235-44-8). MS (ESI) izračunata masa za C11H6F2N2O2, 236.0; m/z pronađeno 237.1 [M+H]+.
Intermedijer A-36: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina
[0203]
[0204] Korak A: Metil 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoat. Rastvor metil 3-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzoata (CAS 887234-98-2) (3 g, 11 mmol) u THF (30 mL) je degaziran sa N2. Zatim su dodati 2-hloro-5-fluoropirimidin (1,6 mL, 13,04 mmol), Na2CO3 (3,45 g, 32,6 mmol), voda (10 mL) i Pd(dppf)Cl2 (354 mg, 0,434 mmol) i reakciona smeša je mešana na 100 °C preko noc ́i. Smeša je ohlađena do sobne temperature i dodata je voda i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgSO4, filtrirani i koncentrovani. Sirovi materijal je prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,07 g, 40%).
[0205] Korak B: 2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilbenzoeva kiselina. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz Koraka A (1.46 g, 5.93 mmol) u MeOH (20 mL) je dodat 1 M NaOH (12 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je razblažen vodom do pH = 10. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc. Vodeni sloj je dalje zakiseljen sa 12 M HCl(ak) do pH = 2 i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1,19 g, 83%). MS (ESI) izračunata masa za C12H9FN2O2, 232.1; m/z pronađeno 233.1 [M+H]+.
Intermedijer A-46: 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nikotinska kiselina.
[0206]
[0207] Korak A: Metil 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nikotinat. U zatvorenu epruvetu koja sadrži metil 2-hloro-5-metilnikotinat (CAS 65169-43-9) (745 mg, 4,01 mmol), CuI (38 mg, 0,2 mmol), LiCl (169 mg, 4,01 mmol) i Pd(PPh3)4(231 mg, 0,2 mmol) u toluenu (15 mL) je dodat 2-(tributilstanil)pirimidin (1,5 mL, 4,4 mmol) i reakciona smeša je zagrevan na 120°C preko noći. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovano organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i upareni. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanima) dalo je jedinjenje iz naslova (494 mg, 52%). MS (ESI) izračunata masa za C12H11N3O2, 229.1; m/z pronađeno 229.99.
[0208] Korak B: 5-metil-2-(pirimidin-2-il)nikotinska kiselina. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka A (466 mg, 2.03 mmol) u MeOH (10 mL) dodato je 10 M NaOH (1 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Rastvarač je uklonjen i sirovi materijal je razblažen vodom i zakiseljen sa 6 M HCl(ak) do pH=3. Vodeni sloj je zasićen čvrstim NaCl i ekstrahovan sa 20% iPrOH u CHCl3 (3x). Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (432 mg, 99%). MS (ESI) izračunata masa za C11H9N3O2, 215.1; m/z pronađeno 216.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.90 (br. s, 2H), 8.64 (br. s, 1H),8.17 (s, 1H), 7.55 (br. s, 1H), 2.51 (s, 3H).
Intermedijer A-47: Litijum 5-metil-3-(pirimidin-2-il)pikolinat.
[0209]
[0210] Korak A: Metil 5-metil-3-(pirimidin-2-il)pikolinat. Pripremljeno analogno intermedijeru A-46, korak A supstitucijom metil 2-hloro-5-metilnikotinata sa metil 3-bromo-5-metilpikolinatom. MS (ESI) izračunata masa za C12H11N3O2, 229.1; m/z pronađeno 230.0 [M+H]+.
[0211] Korak B: Litijum 5-metil-3-(pirimidin-2-il)pikolinat. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka A (592 mg, 2,58 mmol) u THF (5 mL) dodato je 4 M LiOH (0,8 mL) i voda (1,5 mL), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 mL. h. Rastvarač je uklonjen i sirova reakciona smeša je stavljena pod vakuum preko noc ́i da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (591 mg), koje je korišćeno u sledec ́em koraku bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H9N3O2, 215.1; m/z pronađeno 216.1 [M+H]+.1H NMR (500 MHz, Methanol-d4) δ 8.83 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 8.39 (br. s, 1H), 8.23 - 8.18 (m, 1H), 7.38 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
Intermedijer A-48: 3-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina.
[0212]
[0213] Korak A: 2-bromo-N-(2,2-dimetoksietil)-6-fluorobenzamid. U rastvor 2-bromo-6-fluorobenzoeve kiseline (2 g, 9,1 mmol) u DMF (27 mL) dodat je HBTU (5,20 g, 13,7 mmol) i DIPEA (4,7 mL, 27 mmol), a reakciona smeša je mešano 10 min. Zatim je dodat 2,2-dimetoksietilamin (1,3 mL, 11,9 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 12 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana zasic ́enim vodenim rastvorom NaHC03. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-25% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (2,3 g, 82%).
[0214] Korak B: 2-(2-bromo-6-fluorofenil)oksazol. U P2O5 (6,4 g, 22,6 mmol) dodata je metanesulfonska kiselina (52 mL, 801 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim je u reakcionu smešu dodato naslovno jedinjenje iz koraka A (2,3 g, 7,54 mmol) i smeša je zagrevana na 140 °C tokom 2 h. Dodat je DCM i smeša je polako sipana u zasićeni rastvor NaHC03 u vodi na ledu. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-10% EtOAc u heksanima) dobijeno je jedinjenje iz naslova (1.5 g, 82%). MS (ESI) izračunata masa za C9H5BrFNO, 240.95; m/z pronađeno 242.0 [M+H]+.
[0215] Korak C: Metil 3-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoat. Rastvor jedinjenja iz naslova iz koraka B (2,18 g, 8,99 mmol), Pd(OAc)2 (40 mg, 0,18 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferocen (199 mg, 0,36 mmol) i Et3N (3,7 mL, 27 mmol) u 1:1 MeOH/1,4-dioksanu (36 mL) je degazirano sa N2tokom 15 min. Zatim je smeša mešana na 95 °C pod atmosfera ugljen monoksida preko noc ́i. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana rastvorom NaHC03. Organski sloj je odvojen, osušen preko MgSO4, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-12% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (1,7 g, 83%). MS (ESI) izračunata masa za C11H8FNO3, 221.1; m/z pronađeno 222.0 [M+H]+.
[0216] Korak D: 3-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina. U rastvor naslovljenog jedinjenja iz koraka C (1,65 g, 7,46 mmol) u MeOH (22 mL) je dodat 2 M NaOH (7,5 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je zakiseljena sa 1 M HCl(ak) i rastvarači su upareni u vakuumu. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su osušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (905 mg, 58%). MS (ESI) izračunata masa za C10H6FNO3, 207.0; m/z pronađeno 208.0 [M+H]+. MP = 182 °C.
Intermedijer A-49: 5-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina.
[0217]
[0218] Korak A: Metil 5-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoat. U rastvor metil 2-bromo-5-fluorobenzoata (1,1 g, 4,8 mmol) i 2-(tri-nbutilstanil)oksazola (1,3 mL, 6,2 mmol) u toluenu (14 mL) dodat je Pd(PPh3)4 (550 mg, 0,476 mmol), i reakciona smeša je zagrevana mikrotalasnim zagrevanjem do 150 °C tokom 30 min. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanima, prac ́eno drugom kolonom 0-10% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (553 mg, 52%). MS(ESI) izračunata masa za C11H6FNO3, 221.1; m/z nađeno 222,1 [M+H]+.
[0219] Korak B: 5-fluoro-2-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina. Pripremljeno analogno intermedijeru 48, korak D, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (858 mg, 99%). MS (ESI) izračunata masa za C10H6FNO3, 207.0; m/z pronađeno 208.1 [M+H]+.
Intermedijer A-50: 2-fluoro-6-(oksazol-2-il)benzoeva kiselina.
[0220]
[0221] Pripremljeno analogno intermedijeru 48, supstitucijom 2-bromo-6-fluorobenzoeve kiseline sa 2-bromo-3-fluorobenzojevom kiselinom. MS (ESI) izračunata masa za C10H6FNO3, 207.0; m/z pronađeno 208.0 [M+H]+.
Intermedijer A-51: 4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina
[0222]
[0223] Korak A: 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oksadiazol. U rastvor bromo-5-fluorobenzoil hlorida (2,17 g, 9,13 mmol) u THF (18 mL) je dodat DIPEA (1,7 mL, 10 mmol). Zatim je u porcijama dodat acetamid oksim (676 mg, 9,13 mmol) i reakciona smeša je mešana na 70°C tokom 16 h. Reakciona smeša je razblažena sa EtOAc i isprana zasic ́enim rastvorom NaHC03. Kombinovani organski slojevi su sušeni preko MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (2,35 g, 57%). MS (ESI) izračunata masa za C9H6BrFN2O, 255.96; m/z pronađeno 257.0 [M+H]+.
[0224] Korak B: 4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)benzoeva kiselina. Pripremljeno analogno intermedijeru 48, koraci C i D, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI) izračunata masa za C10H7FN2O3, 222.0; m/z nađeno 223,0 [M+H]+.
Enantiopur put A (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer B-1: (1S,4R)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en
[0225]
[0226] Intermedijer B-1 je pripremljen prema proceduri C. Chiu et al. [Sinthetic Communications 1996, 26, 577-584] sa zamenom (+)-α-Metil-benzilamina za (-)-α-Metil-benzilamina i D-dibenzoil tartarična kiselina za L- dibenzoil tartaričnu kiselinu. MS (ESI) mass izračunata za C14H17N, 199.1; m/z pronađeno 200.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 7.36 -7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 6.35 - 6.30 (m, 1H), 6.11 (dd, J = 5.7, 2.0 Hz, 1H), 4.16 - 4.12 (m, 1H), 3.05 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.81 (m, 1H), 1.65 - 1.59 (m, 1H), 1.48 - 1.43 (m, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 4H).
Intermedijer B-2: (1S,4R,6S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol
[0227]
[0228] Intermedijer B-2 je sintetizovan prema proceduri F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191] na sličnoj podlozi. 1 M rastvor BH3-THF (1 M BH3-THF u THF, 359,3 mL, 359,3 mmol) je dodat u kapima preko levka za dodavanje u mešani rastvor intermedijera B-1 (35,8 g, 179,6 mmol) u THF (359 mL). ) na 0°C. Nakon potpunog dodavanja BH3-THF, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Zatim je višak BH3 ugašen rastvorom THF-H20. Dodat je rastvor 3 MNaOH (132 mL), a zatim je u kapima dodavan H202(30% w/w u H20, 140 mL), a reakciona smeša je zagrejana do 40 °C i mešana 1,5 h. Dvofazna smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i dodat je K2CO3 (17 g) u jednom obroku. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF i ponovo rastvorena u DCM. Sirova reakciona smeša je isprana sa H20 i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo bistro ulje, koje je dalje prečišc ́eno hromatografijom na silika gelu (5-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer B-2 kao bistro ulje (20,2 g, 93,0 mmol, 52%). MS (ESI) izračunata masa za C14H19NO, 217.2; m/z pronađeno 218.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.34 - 7.27 (m, 4H), 7.24 - 7.19 (m, 1H), 4.03 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.46 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.01 (s, 1H), 2.56 - 2.48 (m, 1H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 8.8, 1.3 Hz, 1H), 1.82 (ddd, J = 13.1, 6.9, 2.2 Hz, 1H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.33 - 1.28 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Intermedijer B-3: (1S,4R,6S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0229]
[0230] U rastvor intermedijera B-2 (500 mg, 2,3 mmol) u EtOH (11,5 mL) je dodat Boc2O (603 mg, 2,76 mmol) i 10 tež% Pd/C vlažnog Degussa (490 mg, 0,46 mmol) . Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2 (balon) na sobnoj temperaturi 22 h. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do bistrog ulja da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u kvantitativnom prinosu, koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H19NO3, 213.1; m/z pronađeno 158.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) ™ 4.08 − 3.99 (µ, 1Η), 3.99 − 3.92 (µ, 1Η), 3.18 − 3.09 (µ,1Η), 2.80 (δδ, ϑ = 28.1, 9.2 Ηζ, 1Η), 2.18 − 1.37 (µ, 14Η).
Intermedijer B-4: (1S,4R)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0231]
[0232] U rastvor intermedijera B-3 (7 g, 33 mmol) u EtOAc (219 mL) je dodat IBX (24,5 g, 39,4 mmol), i heterogena reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noc ́i. Po završetku, reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana do bele čvrste supstance. Sirova reakciona smeša je ponovo rastvorena u EtOAc i jednom isprana sa 5% vodenim rastvorom Na2C03. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio intermedijer B-4 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (6,12 g, 28,9 mmol, 88%), koji je korišćen u sledec ́em koraku bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H17NO3, 211.1; m/z nađeno 156.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 4.32 −4.04 (µ, 1Η), 3.45 (δδδ, ϑ = 9.6, 3.1, 1.8 Ηζ, 1Η), 3.25 − 3.04 (µ, 1Η), 2.89 − 2.77 (µ, 1Η), 2.21 (δδδ, ϑ = 18.0, 4.6, 1.8 Ηζ, 1Η), 2.04 − 1.96 (µ, 1Η), 1.95 − 1.82 (µ, 1Η), 1.75 − 1.66 (µ, 1Η), 1.45 (σ, 9Η).
Intermedijer B-5: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0233]
[0234] 1 M rastvor L-selektrida (1 M u THF, 19,8 mL, 19,8 mmol) je dodat u rastvor intermedijera B-4 (1,67 g, 7,91 mmol) u suvom THF (40 mL) na -78 °C, i reakciona smeša je mešana na toj temperaturi 3 h. Zatim je reakciona smeša zagrejana do 0°C i dodat je 3 M rastvor NaOH (8,4 mL), a zatim rastvor H202 (30% w/w u H2O, 4,3 mL). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Dvofazna smeša je zatim koncentrovana in vacuo da bi se uklonio THF i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani do ulja, koje je dalje prečišc ́eno hromatografijom na silika gelu (10-90% EtOAc u heksanu), da bi se dobio intermedijer B-2 kao bela čvrsta supstanca (1,16). g, 5,44 mmol, 67%). MS (ESI) izračunata masa za C11H19NO3, 213.1; m/z pronađeno 158.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d, Jedinjenje predstavlja smesu rotamera) δ 4.38 - 4.10 (m, 2H), 3.36 (br. s, 1H), 3.09 (dd, J = 9.6, 1.4 Hz, 1H), 2.54 - 1.38 (m, 14H), 1.16 - 1.00 (m, 1H).
Intermedijer B-5 se takođe može dobiti od komercijalno dostupnog (1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-ona.
Procedura je sledec ́a:
Enantiopure put B (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer B-6: (1S,4R,6S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol
[0235]
[0236] U bocu sa okruglim dnom koja sadrži komercijalno dostupan, (1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en-3-on (2,0 g, 18,3 mmol), u THF (100 mL) na Na 0°C je dodat rastvor LiAlH4 (1 M u THF, 40,3 mL, 40,3 mmol), i reakciona smeša je refluksovana preko noc ́i. Reakciona smeša je zatim ohlađena na 0°C i pažljivo ugašena dodavanjem u kapima H20 (15 mL). U suspenziju su dodati celit i čvrsti Na2C03i reakciona smeša je snažno mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Suspenzija je zatim filtrirana i čvrsta materija je isprana sa THF. Benzil bromid (2,4 mL, 20,2 mmol) i vodeni rastvor Na2C03(3,2 g u 30 mL H20) su dodati u filtrat i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Po završetku reakcije, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio sirovi (1S,4R)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]hept-5-en kao žuto ulje, koje je direktno hidroborovan prema proceduri F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191]. Sirovi alkohol je prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-15% MeOH (sa 5% NH4OH) u DCM) da bi se dobio intermedijer B-6 kao bistro ulje (2,66 g, 13,1 mmol, 71% u 3 koraka). MS (ESI) masa izračunata za C13H17NO, 203.1; m/z pronađeno 204.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.39 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.06 (br. s, 1H), 2.51 (dt, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 2H), 1.90 - 1.81 (m, 1H), 1.68 -1.53 (m,2H), 1.38 - 1.30 (m, 1H).
Intermedijer B-7: (1S,4R,6R)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol
[0238] Intermedijer B-7 je pripremljen od intermedijera B-6 prema proceduri F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191]. MS (ESI) masa izračunata za C13H17NO, 203.1; m/z pronađeno 204.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 7.37 -7.22 (m, 5H), 4.56 (s, 1H), 4.05 - 3.94 (m, 1H), 3.80 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.62 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 2.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.76 - 1.64 (m, 1H), 1.30 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 0.99 (dt, J= 13.3, 2.9 Hz, 1H). Intermedijer B-5: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0239]
[0240] U rastvor intermedijera B-7 (3,41 g, 16,8 mmol) u EtOH (168 mL) dodat je Boc2O (5,49 g, 25,2 mmol) i 20 tež.% Pd(OH)2/C (2,36 g, 3,36). mmol). Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(balon) na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do bistrog ulja, koje je dalje prečišc ́eno hromatografijom na silika gelu (10-60% EtOAc u heksanu), da bi se dobio intermedijer B-5 kao bela čvrsta supstanca (3,1 g, 1,5 mmol, 87%). [α]<D>20 -11.2 (c 0.0065, MeOH). MS (ESI) izračunata masa za C11H19NO3, 213.1; m/z nađeno 158,1 [M+2H-tBu]+.
1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) ™4,39 -4,12 (m, 2H), 3,35 (br. s, 1H), 3,08 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H) , 2,56-1,39 (m, 14H), 1,15-0,99 (m, 1H).
Racemski put (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer B-8: (R/S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0241]
[0242] Intermedijer B-8 je pripremljen od komercijalno dostupnog (R/S)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-karboksilata prema proceduri R. Nencka et. al. [Tetrahedron 2012, 68, 1286-1298]. MS (ESI) izračunata masa za C11H19NO3, 213.1; m/z nađeno 158,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 4,39 -4,08 (m, 2H), 3,36 (br.s, 1H), 3,10 (dd, J= 9,6, 1,4 Hz, 1H), 2,56-1,41 (m, 14H)), 1,17-1,01 (m, IH).
Enantiopurski put (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin):
Intermedijer B-9: (1S,4R)-terc-butil 6-(hidroksiimino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0244] U balon koji sadrži intermedijer B-4 (1,0 g, 4,7 mmol) rastvoren u EtOH (20 mL) dodat je NEt3(2,0 ml, 14,4 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (789 mg, 2,40 mmol) i reakciona smeša je doveden do refluksa. Po završetku, reakciona smeša je koncentrovana, razblažena sa H20, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio intermedijer B-9 u obliku prljavo-bele čvrste supstance (1,018 g) koja je korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H19NO3, 213.1; m/z pronađeno 158.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, Hloroform-d) δ 4.39 - 4.08 (m, 2H), 3.36 (br.s,1H), 3.10 (dd, J= 9.6, 1.4 Hz, 1H), 2.56-1.41 (m, 14H), 1.17 - 1.01 (m, 1H).
Intermedijer B-10: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat
[0245]
[0246] Smeša NiCl2(1,15 g, 8,84 mmol) i intermedijera B-9 (1,0 g, 4,4 mmol) u MeOH (30 mL) je ohlađena na -35 °C i dodat je NaBH4 (3,34 g, 88,4 mmol) porcije u reakcionu smešu tokom 30 min. Nakon potpunog dodavanja NaBH4, reakciona smeša je mešana dodatnih 25 min, a zatim zagrejana do sobne temperature. Posle 30 minuta na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena sa H2O i koncentrovana pod sniženim pritiskom do tamno braon ostatka, koji je ponovo rastvoren u smeši DCM i 15% vodenog rastvora NaOH, a vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (3x ). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio intermedijer B-10 (209 mg). 5 N rastvor NH4OH je zatim dodat u vodeni sloj zajedno sa DCM, NaCl i Celite i posle nekoliko minuta mešanja smeša je filtrirana da bi se uklonile čvrste materije. Filtrat je zatim prebačen u levak za odvajanje, slojevi su razdvojeni, a vodeni sloj ekstrahovan sa DCM (2x). Kombinovani organski slojevi su sušeni sa MgSO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio dodatni intermedijer B-10 (582 mg) koji je kombinovan sa gornjom frakcijom da bi se dobio intermedijer B-10 (791 mg) kao smeđe ulje koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja . MS (ESI) izračunata masa za C11H20N2O2, 212.2; m/z pronađeno 213.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Hloroform-d) δ 4.13 - 3.92 (m, 1H), 3.41 - 3.27 (m, 2H), 2.99 (dd, J= 24.3, 9.6 Hz, 1H), 2.51 - 2.39 (m, 1H), 2.16 - 2.05 (m, 1H), 1.68 - 1.57 (m, 1H), 1.47 (s, 10H), 1.22 - 1.07 (m, 2H), 0.85 - 0.74 (m, 1H).
Intermedijer C-1: (R/S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-en
[0247]
[0248] Intermedijer C-1 je pripremljen prema proceduri S. Larsen et al. [J. Sam. Chem. Soc. 1985, 107, 1768-1769]. U rastvor fenilmetanamina (3,92 g, 27,3 mmol) u H20 (5 mL) dodat je vodeni formaldehid (2,03 mL, 27,3 mmol, 37 tež. % u H20). Posle 2 minuta, dodat je 1,3-cikloheksadien (2 mL, 21 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 55 °C tokom 4 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20 i ekstrahovana sa Et20 (2Ks). Organski sloj je odbačen, a vodeni sloj je zalužen čvrstim KOH i dalje ekstrahovan sa Et20 (2x). Organski sloj je ispran slanim rastvorom, osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Koncentrat je dalje prečišćen hromatografijom na silika gelu (100% DCM do 100% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer C-1 kao smeđe ulje, koje je sadržalo manje nečistoc ́e. Intermedijer C-1 je korišc ́en bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C14H17N, 199.1; m/z nađeno 200.1 [M+H]+.
Intermedijer C-2: (R/S)-2-benzil-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol
[0249]
[0250] Intermedijer C-2 je sintetizovan prema proceduri F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191] na sličnoj podlozi. 1 M rastvor BH3-THF (1 M BH3-THF u THF, 1,11 L, 1,11 mol) je dodat u kapima preko levka za dodavanje u mešani rastvor intermedijera C-1 (37 g, 186 mmol) u THF (250 mL). ) na 0°C. Nakon potpunog dodavanja BH3-THF, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 3 h. Zatim je višak BH3 ugašen rastvorom THF-H20. Dodat je 4 M rastvor NaOH (100 mL), a zatim je u kapima dodavan H202 (30% w/w u H20, 100 mL), a reakciona smeša je zagrejana do 40°C i mešana preko noc ́i. Dvofazna smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i K2CO3 je dodat u porcijama. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF. Čvrsti NaCl je dodat u preostali vodeni sloj i sirova smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su zatim isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo žuto-narandžasto ulje, koje je dalje prečišc ́eno hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanu, a zatim 10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer C-2 kao žuto ulje (20,7 g, 95,3 mmol, 51%), koje je sadržalo manje nečistoc ́e. Intermedijer C-2 je korišc ́en bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C14H19NO, 217.2; m/z nađeno 218,2 [M+H]+.
Intermedijer C-3: (R/S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0251]
[0252] U rastvor intermedijera C-2 (20,7 g, 95,3 mmol) u EtOH (477 mL) dodat je Boc2O (27,1 g, 124 mmol) i 10 tež% Pd/C vlažnog Degussa (5 g, 4,77 mmol) . Reakciona smeša je mešana u atmosferi H2(balon) na sobnoj temperaturi 48 h. Analiza sirove reakcione smeše je pokazala da je najvec ́i deo smeše bio amin sa deprotekcijom, 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol. Dodat je dodatni ekvivalent Boc20 (27,1 g, 124 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Zatim je reakciona smeša filtrirana kroz sloj celita i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan do žutog ulja da bi se dobio intermedijer C-3, koji je korišc ́en bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172,2 [M+2H-tBu]+.
Intermedijer C-4A: (R/S)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0253]
[0254] U rastvor intermedijera C-3 (21.6 g, 95.0 mmol) u EtOAc (380 mL) dodat je IBX (31.9 g, 114 mmol), i heterogena reakciona smeša je mešana na 80 °C preko noc ́i. Po završetku, reakciona smeša je zatim filtrirana kroz celit, isprana sa EtOAc i koncentrovana. Sirova reakciona smeša je ponovo rastvorena u EtOAc i jednom isprana sa 5% vodenim rastvorom Na2CO3. Vodeni sloj je dalje ekstrahovan sa EtOAc (2x) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do smeđeg ostatka. Koncentrat je dalje prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc u heksanima), da bi se dobio intermedijer C-4A kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) izračunata masa za C12H19NO3, 225.1; m/z nađeno 170.1 [M+2H-tBu]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/min (Temperatura = 45°C). Rt = 1,91 min na 280 nm.
Intermedijer C-4B: (1S,4R)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0255]
[0256] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao pojedinačni enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem intermedijera C-4A izvedeno korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (5 mm, 250 x 20 mm), mobilne faze 20% iPrOH: 80% CO2i protoka brzina od 80 mL/min (temperatura = 35 °C). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 250 nm. Enantiomerna čistoc ́a je potvrđena analitičkim SFC korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (5 mm, 15034,6 mm), mobilne faze od 20% iPrOH+(0,3% iPrNH2): 80% CO2, i brzine protoka od 3 mL/min tokom 7 minuta ( Temperatura = 35°C). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 250 nm. Enantiopuriti 100%, koji eluira na jednom vrhuncu (vreme zadržavanja 1,56 min). MS (ESI) izračunata masa za C12H19NO3,, 225.1; m/z nađeno 170.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) ™ 4.42 − 4.15 (µ, 1Η), 3.62 − 3.34 (µ, 2Η), 2.49 − 2.32 (µ, 3Η), 2.21 − 2.06 (µ, 1Η), 1.97 − 1.85 (µ, 1Η), 1.79 − 1.68 (µ, 1Η), 1.66 − 1.56 (µ, 1Η), 1.45 (σ, 9Η).
Intermedijer C-4C: (1R,4S)-terc-butil 6-okso-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0257]
[0258] Naslovljeno jedinjenje je dobijeno kao pojedinačni enantiomer hiralnim SFC prečišćavanjem intermedijera C-4A izvedeno korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (5 mm, 250 x 20 mm), mobilne faze 20% iPrOH: 80% CO2i protoka brzina od 80 mL/min (temperatura = 35 °C). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 250 nm. Enantiomerna čistoc ́a je potvrđena analitičkim SFC korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (5 mm, 15034,6 mm), mobilne faze od 20% iPrOH+(0,3% iPrNH2): 80% CO2, i brzine protoka od 3 mL/min tokom 7 minuta ( Temperatura = 35°C). Elucija je praćena nakon apsorpcije na 250 nm. Enantio čistoc ́a 100%, koja eluira na jednom vrhuncu (vreme zadržavanja 2,18 min). MS (ESI) izračunata masa za C12H19NO3,, 225.1; m/z nađeno 170.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) ™ 4.41 − 4.13 (µ, 1Η), 3.57 − 3.31 (µ, 2Η), 2.46 − 2.31 (µ, 3Η), 2.22 − 2.08 (µ, 1Η), 1.96 − 1.86 (µ, 1Η), 1.83 − 1.68 (µ, 1Η), 1.67 − 1.56 (µ, 1Η), 1.45 (σ, 9Η).
Intermedijer C-5A: (R/S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0259]
[0260] 1 M rastvor L-selektrida (1 M u THF, 1,7 mL, 1,7 mmol) je dodat u rastvor intermedijera C-4A (150 mg, 0,666 mmol) u suvom THF (3 mL) na -78 °C, i reakciona smeša je mešana na toj temperaturi 3 h. Zatim je reakciona smeša zagrejana na 0°C i dodat je 3 M rastvor NaOH (0,71 mL), a zatim rastvor H202(30% w/w u H2O, 0,37 mL). Dobijena smeša je zagrejana do sobne temperature i mešana 2 h. Dvofazna smeša je zatim koncentrovana in vacuo da bi se uklonio THF i vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani do ulja, koje je dalje prečišc ́eno hromatografijom na silika gelu (10-100% EtOAc u heksanu), da bi se dobio intermedijer C-5A kao bela čvrsta supstanca (114 mg, 0,502 mmol, 75%). MS (ESI) izračunata masa za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172,2 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) ™ 3.97 − 3.86 (µ, 2Η), 3.38 − 3.20 (µ, 2Η), 2.09 − 2.00 (µ, 1Η), 1.96 − 1.87 (µ, 1Η), 1.87 − 1.79 (µ, 1Η), 1.62 − 1.48 (µ, 3Η), 1.46 (δ, ϑ = 4.9 Ηζ, 9Η), 1.43 − 1.37 (µ, 1Η).
Intermedijer C-5B: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0261]
[0262] Intermedijer C-5B je pripremljen analogno Intermedijeru C-5A zamenom racemskog intermedijera C-4A za enantiočisti intermedijer C-4B. MS (ESI) izračunata masa za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172.1 [M+2H-tBu]+.
Intermedijar C-6A: (R/S)-tert-butyl 6-(hydroksiimino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-carboksilate
[0263]
[0264] U balon koji sadrži intermedijer C-4A (324 mg, 1,44 mmol) rastvoren u EtOH (5 mL) dodat je NEt3 (1 ml, 7,2 mmol) i hidroksilamin hidrohlorid (300 mg, 4,32 mmol) i reakciona smeša je zagrejan na 70 °C preko noc ́i. Po završetku, reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature, koncentrovana, razblažena sa H20, a vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su zatim sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio intermedijer C-6A kao svetloljubičasta čvrsta supstanca (351 mg) koja je korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za Cl2H20N2O3,, 240.2; m/z nađeno 184,1 [M+2H-tBu]+. Intermedijer C-6B: (1S,4R)-terc-butil 6-(hidroksiimino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0266] Intermedijer C-6B je pripremljen analogno Intermedijeru C-6A zamenom racemskog intermedijera C-4A za enantiočisti intermedijer C-4B. MS (ESI) izračunata masa za C12H20N2O3, 240.2; m/z nađeno 241,2 [M+H]+.
Intermedijer C-7A: (R/S)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0267]
[0268] Smeša NiCl2(373 mg, 2,88 mmol) i intermedijera C-6A (346 mg) u MeOH (12 mL) je ohlađena na -35 °C i NaBH4 (1,09 g, 28,8 mmol) je dodavan u delovima reakciona smeša. Nakon potpunog dodavanja NaBH4, reakciona smeša je zagrejana do sobne temperature. Posle 2 h na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je ugašena sa H20. Dodat je celit i sirova reakciona smeša je mešana 30 min. Sirova reakciona smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan pod sniženim pritiskom do tamno braon ostatka, koji je ponovo rastvoren u smeši DCM i 15% vodenog rastvora NaOH. Vodeni sloj je ekstrahovan sa DCM (3X). Kombinovani organski slojevi su filtrirani kroz celit, sušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani da bi se dobio intermedijer C-7A (308 mg) kao smeđe ulje koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H22N2O2, 226.2; m/z nađeno 227,2 [M+H]+.
Intermedijer C-7B: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-amino-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0269]
[0270] Intermedijer C-7B je pripremljen analogno Intermedijeru C-7A zamenom racemskog intermedijera C-6A za enantiočisti intermedijer C-6B. MS (ESI) izračunata masa za C12H22N2O2, 226.2; m/z nađeno 227,2 [M+H]+.
Alternativni putevi (2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ol):
Intermedijer C-8: (R/S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.2]okt-5-en
[0271]
[0272] Intermedijer C-8 je pripremljen prema proceduri C. Chiu et al. [Sinthetic Communications 1996, 26, 577-584] na sličnoj podlozi. U rastvor H20 (5,4 mL) i 12 M HCl (5 mL) dodat je (+)-α-metilbenzilamin (6,95 mL, 54,6 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 minuta. Zatim su dodati vodeni formaldehid (4,06 mL, 54,6 mmol, 37 tež. % u H20) i 1,3-cikloheksadien (4 mL, 42 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 55°C tokom 4 dana. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20 i sirova reakciona smeša je ekstrahovana sa Et20 (2x). Vodena faza je bazifikovana sa KOH, ekstrahovana sa Et2O (2Ks), zasic ́ena čvrstim NaCl, i ekstrahovana još jednom sa Et2O. Kombinovani organski slojevi su sušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo narandžasto ulje, koje je dalje prečišćeno hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer C-8 kao žuto-narandžasto ulje (oko 3:1 dr). Intermedijer C-8 je prenet kao mešavina dijastereoizomera. MS (ESI) izračunata masa za C15H19N, 213.2; m/z nađeno 214,2 [M+H]+.
Intermedijer C-9: (R/S)-2-((R)-1-feniletil)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol
[0273]
[0274] Intermedijer C-9 je sintetizovan prema proceduri F. Carroll et al. [J. Med. Chem. 1992, 35, 2184-2191] na sličnoj podlozi. 1 M rastvor BH3-THF (1 M BH3-THF u THF, 68 mL, 68 mmol) je dodat u kapima preko levka za dodavanje u mešani rastvor intermedijera C-8 (2,88 g, 13,5 mmol) u THF (42 mL). ) na 0 °C. Nakon potpunog dodavanja BH3-THF, reakciona smeša je mešana na 0 °C tokom 2 h. Zatim je višak BH3ugašen rastvorom THF-H20. Dodat je 4 M rastvor NaOH (8 mL), a zatim je u kapima dodavan H202 (30% w/w u H20, 8 mL), a reakciona smeša je zagrejana do 40°C i mešana 2 h. Dvofazna smeša je zatim ohlađena do sobne temperature i u jednom delu je dodat K2CO3. Dobijena smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio THF i ponovo rastvorena u DCM. Sirova reakciona smeša je isprana sa H20 i vodena faza je ekstrahovana sa DCM (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani, a koncentrat je dalje prečišc ́en hromatografijom na silika gelu (0-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM) da bi se dobio intermedijer C-9 kao narandžasto-braon pena (1,35 g, 5,84 mmol, 43%). MS (ESI) izračunata masa za C15H21NO,, 231.2; m/z nađeno 232,2 [M+H]+.
Intermedijer C-10: (R/S)-terc-butil 6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat
[0275]
[0276] Intermedijer C-10 je pripremljen analogno Intermedijeru C-3 zamenom racemskog intermedijera C-2 za šlemični intermedijer C-9. MS (ESI) izračunata masa za C12H21NO3, 227.2; m/z nađeno 172,2 [M+2H-tBu]+. Intermedijer C-10 se može preneti na Intermedijer C-4A, koji se može dobiti kao jedan enantiomer (Intermedijer C-4B ili C4C) hiralnim SFC prečišc ́avanjem kao što je gore opisano.
Intermedijer C-11: (R/S)-2-benzil-6-hidroksi-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-3-on
[0277]
[0278] Intermedijer C-11 je sintetizovan prema proceduri u US3674793. Smeša metil estra 7-oksabiciklo[4.1.0]heptan-3-karboksilne kiseline (268,0 g, 1,72 mol) i benzilamina (170,0 g, 1,58 mol) u etanolu (1,3 L) je zagrevana do refluksa 20 h i reakciona smeša je uparena. Uljani ostatak je mešan na 200 °C tokom 2 h da bi se oddestilovali nusprodukti niskog ključanja. Dobijeno ulje je ohlađeno do sobne temperature, razblaženo rastvorom natrijum hidroksida (51,0 g, 1,27 mol) u metanolu (1,0 L) i zagrevano do refluksa 10 min. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena smešom slanog rastvora (1,5 L) i vode (750 mL). Vodeni sloj je ekstrahovan dihlorometanom (3x) i kombinovani organski slojevi su osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Uljasti ostatak je triturisan sa diizopropil etrom (400 mL) da bi se dobio intermedijer C-11 (190,0 g, 0,82 mol, 48%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) izračunata masa za C14H17NO2, 231.1; m/z nađeno 232,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) ™ 7.43, 7,12 (m, 5H), 4,99 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 14,7). Hz, 1H), 3,76-3,61 (m, 1H), 3,313,23 (m, 1H), 2,38-2,24 (m, 1H), 2,15-1,91 (m, 2H), 1,79-1,51 (m, 2H), 1,45-1,16 (m, 2H).
Intermedijer C-2: 2-benzil-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-ol
[0279]
[0280] U suspenziju litijum aluminijum hidrida (54,4 g, 1,43 mol) u THF (180 mL) pod argonom na 0 °C dodat je u kapima rastvor intermedijera C-11 (170,0 g, 716,4 mmol) kao rastvor u THF (720 mL). Reakciona smeša je ostavljena da se zagreje do sobne temperature, zatim je pažljivo zagrejana do 60°C i mešana 2 h. Dobijena suspenzija je ohlađena na 0 °C i razblažena dietil etrom (540 mL). Ovoj suspenziji je dodat natrijum sulfat dekahidrat (450 g) u malim porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 16 h. Suspenzija je filtrirana i filtrat je uparen. Ostatak je triturisan sa heksanom (100 mL) da bi se dobio intermedijer C-2 (130,2 g, 0,60 mol, 84%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) izračunata masa za C14H19NO, 217.2; m/z pronađeno 218.3 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.41 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 4.50 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.97 -3.86 (m, 1H), 3.71 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.66 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.48 - 2.32 (m, 2H), 1.94 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 1.82 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.52 - 1.37 (m, 2H), 1.32 - 1.15 (m, 1H). Intermedijer C-2 se može preneti na Intermedijer C-4A, koji se može dobiti kao pojedinačni enantiomer (Intermedijer C-4B ili C-4C) hiralnim SFC prečišc ́avanjem kao što je gore opisano.
Primer 1: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[2.2.1]heptan-2il)metanon
[0281]
[0282] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-8 (100 mg, 0,469 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (28 mg, 0,70 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (0,087 mL, 0,70 mmol) je zatim dodat i smeša je zagrejana do 90 °C. Posle zagrevanja na 90°C tokom 3,5 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (151 mg, 0,420 mmol, 90%). MS (ESI) izračunata masa za C16H20F3N3O3, 359.1; m/z nađeno 304,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d. jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) ™ 8.46 -8,41 (m, 1H), 8,27 -8,24 i 8,16 -8,12 (2m, 1H), 5,45 -5,30 (m, 1H), 4,63 -4,48 (m, 1H), 3,48 -3,33 (m, 1H), 3,28 -3,13 (m, 1H), 2,67 -2,54 (m, 1H), 2,32 -2,19 (m, 1H), 1,85 -1,04 (m , 12H).
[0283] Korak B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (151 mg, 0,42 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (6 mL). Posle 3,25 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H12F3N3O, 259.1; m/z nađeno 260,1 [M+H]+.
[0284] Korak C: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi) -2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (43 mg) i intermedijeru A-1 (24 mg, 0,13 mmol) u DMF (1,5 mL) dodat je DIPEA (0,4 mL, 2,32 mmol) i HATU (48 mg, 0,13 mmol). Po završetku reakcije, prečišc ́avanje je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9 mg). MS (ESI) izračunata masa za C20H17F3N6O2, 430.1; m/z nađeno 431.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,80:0,20), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.25 (s, 1H), 8,02 -7,98 (m, 1H), 7,87 -7,79 (m, 3H), 7,32 (ddd, J = 8,2, 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,97 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 (-2) m, 1H), 2,27-2,18 (m, IH), 1,48 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,40 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 1,33-1,25 (m, IH).
Primer 2: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2) -il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon
[0285]
[0286] Pripremljeno analogno Primeru 1 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-20. MS (ESI) izračunata masa za<C>20H18F3N7O2, 445.1; m/z nađeno 446,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,78:0,22), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.30 -8,27 (m, 1H), 8,05 -8,00 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,11-7,07 (m, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,23 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3. (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 4H), 1,60-1,48 (m, 3H).
Primer 3: (R/S)-(3-etoksiizohinolin-4-il)((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0287]
[0288] Pripremljeno analogno Primeru 1 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-21. MS (ESI) izračunata masa za C23H21F3N4O3, 458.2; m/z nađeno 459,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8.72 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,77 -7,72 (m, 1H), 7,71 -7,68 (m, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,52-7,47 (m, 1H), 7,30 (ddd, J = 8,1, 6,8, 1,1 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H) , 4,68-4,39 (m, 3H), 3,87 (dt, J=11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,83-2,77 (m, 1H), 2,35-2, 2,35-2 (m, IH), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,84-1,75 (m, IH), 1,56-1,38 (m, 4H).
Primer 4: (R/S)-5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2- il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0289]
[0290] Pripremljeno analogno Primeru 1 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-19. MS (ESI) izračunata masa za<C>20H18F3N7O2, 445.1; m/z nađeno 446,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.34 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,00 -7,95 (m, 2H), 7,84 -7,80 (m, 2H), 7,62 -7,59 (m, 1H), 5,10 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,24 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz), 1H), 3,49 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 1H), 2,34-2,22 (m, 4H), 1,71-1,54 (m, 3H).
Primer 5: (R/S)-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2 .1]heptan-2-il)metanon.
[0291]
[0292] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-8 (200 mg, 0.94 mmol) rastvorenom u DMF (5 mL) dodat je NaH (56 mg, 1.41 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (340 mg, 1,87 mmol) i smeša je zagrejana na 80°C. Posle zagrevanja na 80°C tokom 5,75 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa H20, a vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (300 mg, 0.84 mmol, 89%). MS (ESI) izračunata masa za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 359,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 8.47-8,37 (m, 1H), 7,84-7,69 (m, 1H), 6,87-6,68 (m, 1H), 5,45-5,29 (m, 1H), 4,62-4,5. (m, 1H), 3,47-3,34 (m, 1H), 3,26-3,11 (m, 1H), 2,66-2,52 (m, 1H), 2,31-2,16 (m, 1H), 1,80-1,09 (serija m, 12H).
[0293] Korak B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (300 mg, 0,84 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (5 mL). Posle 7 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (243 mg) koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0294] Korak C: (R/S)-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. U naslovno jedinjenje iz koraka B (30 mg) i intermedijer A-14 (24 mg, 0,10 mmol) u DMF (1 mL) je dodat DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (38 mg, 0,10 mmol). Po završetku, reakcija je razblažena sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (40,3 mg). MS (ESI) izračunata masa za C23H19F4N3O2S, 477,1 m/z nađeno 478,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.19 -8,14 (m, 1H), 7,63 -7,57 (m, 1H), 7,49 -7,41 ( m, 2H), 7,12 -7,01 (m, 2H), 6,61 -6,54 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,64 -4,58 (m, 1H), 3,56 -3,51 ( m, 2H), 2,66 -2,58 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,45 -1,35 (m, 2H) .
Primer 6: (R/S)-(6-metilimidazo[2,1-b]tiazol-5-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2 .1]heptan-2-il)metanon [0295]
[0296] Pripremljeno analogno Primeru 5 zamenom intermedijera A-14 sa intermedijerom A-17. MS (ESI) izračunata masa za<C>19H17F3N4O2S, 422.1; m/z nađeno 423,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 8.08 (br.s, 1H), 7,54 -7,37 (m, 2H), 6,68 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,53-6,41 (m, 1H), 5,22-5,08 (m, 1H), 4,98-4,85 (m, 1H), 3,87-3,65 (m, 1H), 3,57-3,46 (m, 1H), 2,77-2. (m, 1H), 2,39 (s, 3H), 2,36-2,24 (m, 1H), 2,04-1,95 (m, 1H), 1,85 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 1,49
(dt, J = 13,6, 3,5 Hz, IH).
Primer 7: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[2.2.1]heptan-2il) metanon
[0297]
[0298] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-1. MS (ESI) izračunata masa za C21H18F3N5O2, 429.2; m/z nađeno 430,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,02 -7,99 (m, 1H), 7,87 -7,74 (m, 4H), 7,35 -7,29 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,84 -6,78 (m, 2H), 5,00 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 -4,03 (m, 1H), 3,61 (dt, 1H), 3,61 (dt, 1H), J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,65 -2,60 (m, 1H), 2,25 -2,16 (m, 1H), 1,45 -1,37 (m, 2H) , 1,33-1,25 (m, IH).
Primer 8: (R/S)-(3-etoksiizohinolin-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il)
metanon
[0299]
[0300] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišc ́enjem intermedijera A-21 i dodatnog prečišc ́avanja primenom Shimadzu Prep Metoda X. MS (ESI) izračunata masa za C24H22F3N3O3, 457.2; m/z nađeno 458,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 8,71 (s, 1H), 7,81 -7,76 (m, 1H), 7,71 -7,68 (m, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,46 ( ddd, J = 8,4, 6,8, 1,3 Hz, 1H), 7,29 -7,23 (sahranjen m, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,91 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, IH), 4,68 -4,66 (m, 1H), 4,65 -4,58 (m, 1H), 4,49 -4,40 (m, 1H), 3,86 (dt, J = 3,2, 1H), 4,49 -4,40 (m, 1H), 3,86 (dt, J = 11,2, 1H), 4,65 -4,58 (m, 1H), Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,84 -2,76 (m, 1H), 2,36 -2,24 (m, 1H), 1,99 -1,94 (m, 1H), 1,80 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,50 (dt, J = 13,7, 3,8 Hz, 1H),1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Primer 9: (R/S)-(5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2) -il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0301]
[0302] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-19. MS (ESI) izračunata masa za C21H19F3N6O2, 444.2;m/z nađeno 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) ™ 7.98 -7,95 (m, 1H), 7,95 -7,92 (m, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,677,64 (m, 1H), 6,88 -6,83 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,284,21 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 1,2 Hz, 1H), 2,71 -2,64 (m, 1H), 2,28 (s, 3H) 2,28-2,17 (m, IH), 1,59-1,46 (m, 3H).
Primer 10: (R/S)-(7-etoksihinolin-8-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il )metanon
[0303]
[0304] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-25. MS (ESI) izračunata masa za C24H22F3N3O3, 457.2;m/z nađeno 458,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu faza 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 min, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 min, pri brzini protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,49 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 11: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2. 1]heptan2-il) metanon
[0305]
[0306] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-2. MS (ESI) izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno 459,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,82:0,18), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 -8,10 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,30 -7,26 (m, 1H), 7,10 -7,03 (m, 1H), 6,95 -6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz). , 1H), 4,27-4,23 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,57-2,51 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, IH), 0,94-0,87 (m, 1H).
Primer 12: (R/S)-(4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2. 1]heptan-2-il)metanon
[0307]
[0308] Naslovnom jedinjenju iz Primera 5 korak B (20 mg) i intermedijeru A-15 (15 mg, 0,066 mmol) dodat je DCM (0,8 mL) i DIPEA (0,05 mL, 0,29 mmol). Zatim je u kapima dodat T3P (0,11 mL, 0,18 mmol, 50% rastvor u DMF) i smeša je zagrejana na 45 °C. Po završetku reakcija je ugašena zasic ́enim rastvorom NaHC03i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani zasic ́enim rastvorom NaHC03, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (9,3 mg). MS (ESI) izračunata masa za C24H21F3N4O3, 470.2; m/z nađeno 471,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,82:0,18), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,11 -8,09 (m, 1H), 7,83 -7,77 (m, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 -6,80 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,12 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,62 (dt , J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,26 -2,16 (m, 1H), 1,45 -1,35 (m, 2H) ), 1,29-1,17 (m, IH).
Primer 13: (R/S)-4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi) -2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0309]
[0310] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-5. MS (ESI) izračunata masa za C22H20F3N5O3, 459.1; m/z nađeno 460,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,11 -8,07 (m, 1H), 7,84 -7,75 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,96 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 5,01 (dt, J=10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,08 -4,01 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,58 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz). , 1H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, IH), 1,45-1,35 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 1H).
[0311] ORTEP iz Primera 13 je prikazan na Slici 1.
Primer 14: (R/S)-(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi )-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0312]
[0313] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-10. MS (ESI) izračunata masa za C21H17F4N5O2,, 447.1;m/z nađeno 448,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,09 -8,05 (m, 1H), 7,85 -7,78 (m, 4H), 7,00 (ddd, J = 9,0, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 5,02 (dt, J=10,2, 3,3 Hz, 1H). ), 4,06 -4,01 (m, 1H), 3,59 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,17 (m, IH), 1,47 -1,37 (m, 2H), 1,34 -1,27 (m, 1 H).
[0314] ORTEP iz Primera 14 je prikazan na Slici 2.
Primer 15: (R/S)-2-metoksi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi) -2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon
[0315]
[0316] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-13. MS (ESI) izračunata masa za C22H20F3N5O3, 459.2; m/z nađeno 460,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,00 -7,95 (m, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,73 (d, J=10,6 Hz, 1H) , 7,46 (dd, J=8,2, 0,9 Hz, 1H), 7,28 -7,21 (m, 1H), 6,75 -6,71 (m, 1H), 6,42 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 4,82 (dt , J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 3,63-3,58 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,37 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,19-2,09 (m, IH), 1,74-1,66 (m, IH), 1,45-1,37 (m, IH), 1,32-1,23 (m, 1H). Primer 16: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi )-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon
[0317]
[0318] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-16. MS (ESI) izračunata masa za C21H17F4N5O2, 447.1;m/z nađeno 448,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,14 -8,09 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,83 -7,78 (m, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,9, 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,98 -6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J= 0,1, 3,3 Hz, 1H), 4,19 -4,15 (m, 1H) , 3,38 -3,30 (m, 2H), 2,59 -2,53 (m, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 1H), 1,50 -1,43 (m, 1H), 1,39 -1,30 (m, 1H), 1,19 -1,10 , 1H).
Primer 17: (R/S)-(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi )-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0319]
[0320] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-22. MS (ESI) izračunata masa za C22H20F3N5O2, 443,2m/z nađeno 444,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,15 -8,11 (m, 1H), 7,86 -7,77 (m, 3H), 7,24 -7,19 ( m, 1H), 6,99 -6,82 (m, 3H), 5,09 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,25 -4,19 (m, 1H), 3,31 -3,23 (m, 2H), 2,57 -2,50 (m, 1H), 4,25 -4,19 (m, 1H), 2,57 -2,50 m, 1H), 2,27-2,11 (m, 4H), 1,53-1,47 (m, IH), 1,37-1,28 (m, IH), 1,27-1,21 (m, 1H).
Primer 18: (R/S)-(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi )-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0322] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-11. MS (ESI) izračunata masa za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z nađeno 448,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,04 -8,02 (m, 1H), 7,85 -7,72 (m, 4H), 7,32 -7,26 (m, 1H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,61 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 12,0, 1H), 4,03-4,00 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 12,0, 1H), 6,92-6,88 (m, IH), 6,61 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 5,00-4,94 (m, 1H), 4,03-4,00 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 -2,60 (m, 1H), 2,28 -2,17 (m, 1H), 1,46 -1,37 (m, 2H), 1,31 -1,25 (m, 1H), 1,31 -1,25 (m, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), m, 1H).
Primer 19: (R/S)-(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2. 1]heptan2-il)metanon
[0323]
[0324] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-7. MS (ESI) izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458,1 m/znađeno 459,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,22 (dd, J=8,8, 5,6 Hz , 1H), 8,11 -8,06 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,8, 7,9, 2,7). Hz, 1H), 6,85 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,16 -4,11 (m , 1H), 3,66 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,70-2,63 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 1H).
Primer 20: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2 .1]heptan-2-il)metanon
[0325]
[0326] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-23. MS (ESI) izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458,1 m/z nađeno 459,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,84:0,16), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,12 -8,09 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 7,83 -7,78 (m, 1H), 7,25 -7,21 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,85 -6,81 (m , 1H), 6,63 -6,55 (m, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,09 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,09 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,46-3,36 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, 1H), 2,29-2,17 (m, IH), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H).
Primer 21: (R/S)-(2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[2.2.1]heptan-2il) metanon
[0327]
[0328] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-9. MS (ESI) izračunata masa za C21H18F3N5O2, 429,1 m/znađeno 430,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,84:0,16), prijavljen glavni rotamer)™ 8,44 (s, 2H), 8,03 -7,95 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 1H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.04-4.9. (m, 1H), 3,90 (br.s, 1H), 3,47-3,32 (m, 2H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 1,52-1,33 (m, 2H) 1,05-0,86 (m, IH).
Primer 22: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2) -il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0329]
[0330] Pripremljeno analogno Primeru 5 korišćenjem intermedijera A-20. MS (ESI) izračunata masa za C21H19F3N6O2, 444.2;pronađeno m/z 445,1 [M+H]+.1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,82:0,18), glavni rotamer je prijavljen) ™ 8,05 -7,98 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 6,86-6,80 (m, 1H), 5,01-4,93 (m, 1H), 4,28-4,22 (m, 1H). ), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,2 Hz, 1H), 2,67 -2,62 (m, 1H), 2,28 -2,16 (m, 4H), 1,53 - 1,42 (m, 3H).
Primer 23: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0331]
[0332] Jedinjenje iz naslova, apsolutna konfiguracija potvrđena Primerom 25, dobijeno je kao pojedinačni enantiomer hiralnom SFC prečišc ́avanjem Primera 22 izvedenom korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (Sum 250 x 21 mm), mobilna faza 20% EtOH: 80% CO2 i brzina protoka od 40 mL/min (temperatura = 40°C). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 270 nm. Enantiomerna čistoc ́a je potvrđena analitičkim SFC korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (Sum 250 x 4,6 mm), mobilne faze od 20% EtOH: 80% CO2, i brzine protoka od 2 mL/min tokom 45 minuta (temperatura = 40°C) . Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 270 nm. (enantiočistoc ́a >98%) koji eluira kao dva pika sa početnim manjim pikom prac ́enim drugim glavnim pikom (zbog rotamera), 6,77 min i 23,40 min vremena zadržavanja). MS (ESI) izračunata masa za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445,2 [M+H]+. Podaci 1H NMR su u saglasnosti sa Primerom 22.
Primer 24: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon
[0333]
[0334] Jedinjenje iz naslova, apsolutna konfiguracija potvrđena Primerom 25, dobijeno je kao jedan enantiomer hiralnim SFC prečišc ́avanjem Primera 22 izvedeno korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (Sum 250 x 21 mm), mobilna faza od 20% EtOH: 80% CO2 iprotok od 40 mL/min (temperatura = 40°C). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 270 nm. Enantiomerna čistoc ́a je potvrđena analitičkim SFC korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (Sum 250 x 4,6 mm), mobilne faze od 20% EtOH: 80% CO2, i brzine protoka od 2 mL/min tokom 45 minuta (temperatura = 40°C ). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 270 nm. (enantiočistoc ́a >98%) koji eluira kao dva pika sa početnim manjim pikom prac ́enim drugim glavnim pikom (zbog rotamera), 7,75 min i 11,79 min vremena zadržavanja). MS (ESI) izračunata masa za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445,2 [M+H]+. Podaci 1H NMR su u saglasnosti sa Primerom 22.
Primer 25: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0335]
[0336] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (422 mg, 1.98 mmol) rastvorenom u DMF (8 mL) dodat je NaH (119 mg, 2.97 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (718 mg, 3,96 mmol) i smeša je zagrejana do 80°C. Posle zagrevanja na 80°C tokom 4,75 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa H2O, a vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-25% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (622 mg, 1.74 mmol, 88%). MS (ESI) izračunata masa za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 359,2 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,75:0,25)) ™ 8.44 -8,37 (m, 1H), 7,80 -7,74 (m, 0,75 H), 7,73 -7,66 (m, 0,25) H), 6,82 -6,77 (m, 0,75 H), 6,73 -6,68 (m, 0,25 H), 5,44 -5,37 (m, 0,25 H), 5,34 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 0,75 H), 4,58 4,53 (m, 1H), 3,44 -3,34 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 9,6, 1,3 Hz, 0,75 H), 3,13 (d, J = 9,5 Hz, 0,25 H), 2,61 -2,52 (m, 1H), 2,29-2,15 (m, 1H), 1,79-1,58 (m, 2H), 1,47-1,23 (m, 3H), 1,12 (s, 7H).
[0337] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan ·xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (622 mg, 1.74 mmol) u EtOAc (1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (10 mL). Posle 2 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (507 mg) koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0338] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il) oksi)-2azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il) metanon. 4 mL) je dodat DIPEA (0,3 mL, 1,74 mmol) i HATU (142 mg, 0,37 mmol). Po završetku, reakcija je razblažena sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (112 mg). Enantiomerna čistoća je potvrđena analitičkim SFC korišc ́enjem Chiralpak IC kolone (Sum 250 x 4,6 mm), mobilne faze od 20% EtOH: 80% CO2, i brzine protoka od 2 mL/min tokom 45 minuta (temperatura = 40°C ). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 270 nm. (100% pojedinačni enantiomer) koji eluira kao dva pika sa početnim manjim pikom prac ́enim drugim glavnim pikom (zbog rotamera), 7,69 min i 11,90 min vremena zadržavanja). MS (ESI) masa izračunata za C21H19F3N6O2, 444,2; m/z nađeno 445,2 [M+H]+. Podaci 1H NMR su u saglasnosti sa Primerom 22.
Primer 26: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0339]
[0340] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-23. MS (ESI) izračunata masa za<C>23H18F4N4O2, 458,1 m/z nađeno 459,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,13 -8,07 (m, 1H), 7,95 -7,90 (m, 1H), 7,84 -7,78 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,87 -6,81 (m, 1H ), 6,59 (ddd, J=8,5, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,15 -4,10 (m, 1H), 3,65 (dt, J=10,8, 1H), 4,15 -4,10 (m, 1H), 3,65 (dt, J=10,8, 1H), 6,59 (ddd, J=8,5, 7,9, 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,15 -4,10 (m, 1H). Hz, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 2,69-2,62 (m, IH), 2,29-2,18 (m, 1H), 1,48-1,37 (m, 2H), 1,34-1,23 (m, 1H).
Primer 27: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0341]
[0342] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-2. MS (ESI) izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458,1 m/z nađeno 459,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,14 -8,08 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,95-6,80 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz). , 1H), 4,28-4,22 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,56-2,51 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,45-1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, IH), 0,95-0,86 (m, 1H).
Primer 28: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon
[0343]
[0344] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-19. MS (ESI) izračunata masa za<C>21H19F3N6O2, 444,2 m/z nađeno 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,98 -7,92 (m, 2H), 7,83 (s, 2H), 7,75 -7,69 (m, 1H), 7,677,63 (m, 1H), 6,89 -6,83 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,21 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 10) , 3,2 Hz, 1H), 3,51-3,42 (m, 1H), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,33-2,16 (m, 4H), 1,58-1,46 (m, 3H).
Primer 29: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0345]
[0346] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-3. MS (ESI) izračunata masa C21H19F3N6O2, 444,2 m/z nađeno 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,83:0,17), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,06 -8,02 (m, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31 7,24 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,98 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz , 1H), 4,06-4,02 (m, 1H), 3,62 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68 -2,61 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,27 -2,14 (m, 1H ), 1,481,40 (m, 2H), 1,37-1,29 (m, 1H).
Primer 30: (3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0347]
[0348] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-28. MS (ESI) izračunata masa<C>20H17F3N6O2, 430,1 m/z nađeno 431,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,80:0,20), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,17 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,95 -7,91 (m, 1H) , 7,88-7,81 (m, 3H), 7,72 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 4,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,27 -4,23 (m, 1H), 3,74 -3,68 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 11,0, 1,3 Hz, 1H), 6,71 -2. m, 1H), 2,29-2,19 (m, IH), 1,64-1,48 (m, 3H).
Primer 31: (3-fluoro-2-metoksifenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il )metanon
[0349]
[0350] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-18. MS (ESI) izračunata masa<C>20H18F4N2O3, 410,1 m/z nađeno 411,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,83:0,17), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,01 -7,97 (m, 1H), 7,74 -7,71 (m, 1H), 6,92 (ddd, J = 11,5, 8,1, 1,7 Hz, 1H), 6,79 (d, 8,7 Hz, 1H), 6,67 -6,49 (m, 2H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,43 (m, 2H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,48 (m -4,3) , 1H), 3,90 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,69 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,1, 1,5 Hz, 1H), 2,76 -2,70 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, IH), 1,90-1,83 (m, IH), 1,75-1,69 (m, IH), 1,44 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1H).
Primer 32: (3-metil-2-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0351]
[0352] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-27. MS (ESI) izračunata masa C23H20F3N3O3, 443,1 m/z nađeno 444,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,07 -8,03 (m, 1H), 7,81 -7,73 (m, 2H), 7,30 -7,25 ( m, 1H), 7,187,13 (m, 1H), 6,91 -6,80 (m, 3H), 5,04 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,22 -4,17 (m, 1H), 3,49 -3,41 (m, 1H) , 1H), 3,40-3,33 (m, 1H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,26-2,16 (m, 1H), 1,49 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,41-1,26 (m, 2H).
Primer 33: (3-fluoro-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0353]
[0354] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-33. MS (ESI) izračunata masa<C>21H17F4N5O2, 447,1 m/z nađeno 448,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,76:0,24), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,20 -8,15 (m, 1H), 7,92 -7,88 (m, 1H), 7,87 -7,80 ( m, 2H), 7,247,16 (m, 1H), 7,07 -6,99 (m, 1H), 6,92 -6,85 (m, 2H), 5,14 (dt, J = 9,9, 3,2 Hz, 1H), 4,28 -4,24 (m , 1H), 3,37-3,31 (m, 1H), 3,30-3,24 (m, 1H), 2,62-2,56 (m, 1H), 2,32-2,21 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 2H), 0,94 -0,89 (m, IH).
Primer 34: (6-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0355]
[0356] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-4. MS (ESI) izračunata masa C21H19F3N6O2, 444,2 m/z nađeno 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,44 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,09 -8,05 (m, 1H), 7,84 -7,78 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 -6,83 (m, 1H), 6,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,13 -4,06 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H) , 2,50 (s, 3H), 2,31-2,21 (m, IH), 1,73-1,67 (m, 1H), 1,51-1,40 (m, 2H).
Primer 35: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0357]
[0358] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-16. MS (ESI) izračunata masa<C>21H17F4N5O2, 447,1 m/z nađeno 448,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer)™ 8,14 -8,08 (m, 1H), 7,89 (s, 2H), 7,80 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,16 (ddd, J = 9,9, 8,2, 1,6 Hz, 1H), 6,98 -6,81 (m, 3H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,13, 4,13. (m, 1H), 3,39-3,30 (m, 2H), 2,60-2,52 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,51-1,43 (m, 1H), 1,39-1,30 (m, 1H) 1,20-1,10 (m, IH).
Primer 36: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0359]
[0360] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-1. MS (ESI) izračunata masa<C>21H18F3N5O2, 429,1 m/z nađeno 430,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,04 -7,98 (m, 1H), 7,89 -7,74 (m, 4H), 7,36 -7,28 ( m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,85 -6,77 (m, 2H), 4,99 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,10 -4,00 (m, 1H) , 3,61 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,47-1 (m, 3H).
Primer 37: (3-etoksi-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1 ]heptan-2-il)metanon
[0361]
[0362] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-8. MS (ESI) izračunata masa C21H22F3N3O3, 421,2 m/z nađeno 422,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,83:0,17), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,92 -7,88 (m, 1H), 7,71 -7,66 (m, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 -6,82 (m, 2H), 5,00 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,68 -4,63 (m, 1H), 4,05 -3,85 (m, 2H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,74 -2,68 (m, 1H), 2,31 -2,16 (m, 4H), 1,96 -1,88 (m , 1H), 1,78-1,70 (m, IH), 1,48 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, IH), 1,43-1,35 (m, 3H).
Primer 38: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0363]
[0364] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-6 i zamenom prečišc ́avanja Agilent Prep metodom X hromatografijom na silika gelu (15-80% EtOAc (sa 10% MeOH) u heksanu). MS (ESI) izračunata masa<C>23H18F4N4O2, 458.1; m/z nađeno 459,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,78:0,22), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,81 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 -8,05 (m, 1H), 8,05 -8,00 (m, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,31 -7,27 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 -6,64 (m, 1H), 4,97 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,14 -4,09 (m, 1H), 3,68 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H) , 3,46 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, IH), 2,65 (s, IH), 2,28-2,18 (m, 1H), 1,48-1,38 (m, 2H), 1,25-1,18 (m, 1H).
Primer 39: (2-metoksi-6-(1H-pirazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0365]
[0366] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-30. MS (ESI) izračunata masa C23H21F3N4O3, 458.2; m/z nađeno 459,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,00 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,62 -7,57 (m, 1H), 7,34-7,26 (m, 1H), 7,25-7,21 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,54 -3,46 (m, 4H), 3,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,49 (s, 1H), 2,19-2,07 (m, IH), 1,55-1,22 (m, 3H).
Primer 40: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0367]
[0368] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-24. MS (ESI) izračunata masa<C>24H21F3N4O3, 470.2; m/z nađeno 471,1 [M+H]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt = 2,01 i 2,24 min (glavni rotameri) na 254 nm.
Primer 41: (2-(1,4-dimetil-1H-pirazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0369]
[0370] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-31. MS (ESI) izračunata masa<C>24H23F3N4O2, 456.2; m/z nađeno 457,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,74:0,26), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,95 -7,90 (m, 1H), 7,75 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H) , 7,39 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,13 (dd, J=7,7, 0,7 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=7,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 -6,87 (m , 1H), 6,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 4,96-4,91 (m, 1H), 4,05-4,03 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,39-3,35 (m, 1H), 3,34 -3,29 (m, 1H), 2,54 -2,49 (m, 1H), 2,19 -2,10 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,44 -1,34 (m, 2H), 0,95 -0,89 (m, 1H), 2,08 (s, 3H), 1,44 -1,34 (m, 1H), 0,95 -0,89 (m, 1H). ).
Primer 42: (1H-indol-7-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2 -il)metanon [0371]
[0372] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-29 i zamenom prečišc ́avanja Agilent Prep metodom X hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc (sa 10% MeOH) u heksanu). MS (ESI) izračunata masa<C>21H18F3N3O2, 401.1; m/z nađeno 402,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ™ 10,82 (s, 1H), 7,92 (br. s, 1H), 7,62 (dd, J = 8,9, 2,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,32-6,25 (m, 1H), 5,06 (dt, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 4,67 (br. s, 1H), 3,60 3,53 (m, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 2,70 -2,62 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 2,06 -1,99 (m, 1H), 1,73 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,30 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H).
Primer 43: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il) )oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0373]
[0374] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-10. MS (ESI) izračunata masa za<C>21H17F4N5O2, 447.2; m/z nađeno 448,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,09 -8,03 (m, 1H), 7,84 -7,81 (m, 1H), 7,81 -7,78 ( m, 3H), 7,05 -6,95 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz , 1H), 4,07 -3,99 (m, 1H), 3,58 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 -2,60 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, IH), 1,46 - 1,37 (m, 2H), 1,33 -1,27 (m, 1 H).
Primer 44: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0375]
[0376] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-12. MS (ESI) izračunata masa za C21H17F4N5O2, 447.2; m/z nađeno 448,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,13 -8,07 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 9,5, 2,5 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (td, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,63 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz). , 1H), 3,40 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 1H), 1,46-1,38 (m, 2H), 1,38-1,28 (m , 1H).
Primer 45: (2-bromo-3-fluorofenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il ) metanon
[0377]
[0378] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-32. MS (ESI) izračunata masa za<C>19H15BrF4N2O2, 458.0; m/z nađeno 459.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0.82:0.18), glavni rotamer prijavljen) ™ 8.03 (s, 1H), 7.78 (dd , J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 6,87 -6,81 (m, 1H), 6,73 (br. s, 1H), 6,63 (br. s, 1H ), 5,15 -5,06 (m, 1H), 4,23 (br. s, 1H), 3,73 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,80 - 2,71 (m, IH), 2,37 -2,25 (m, IH), 1,99 -1,89 (m, IH), 1,84 -1,71 (m, IH), 1,46 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H).
Primer 46: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0379]
[0380] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-11. MS (ESI) izračunata masa za<C>21H17F4N5O2, 447.2; m/z pronađeno 448,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,05 -8,00 (m, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,80 -7,77 (m, IH), 7,777,72 (m, 1H), 7,32 -7,27 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,4, 1,0 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,06 -3,96 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,44 (dd, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H). = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,69-2,60 (m, IH), 2,28-2,16 (m, 1H), 1,51-1,34 (m, 2H), 1,30-1,22 (m, 1H).
Primer 47: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin) -2-il)fenil) metanon
[0381]
[0382] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (101 mg, 0,474 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane tikvice su isprane sa dodatnim DMF (1,0 mL) i zatim je dodat 5-bromo-2-fluoropiridin (0,078 mL, 0,76 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70°C tokom 3,25 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa H2O, a vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-25% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (149 mg, 0,40 mmol, 85%). MS (ESI) izračunata masa za C16H21BrN2O3, 368.1; m/z nađeno 369,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje je prisutno mešavina rotamera (0,75:0,25)) ™ 8,20 -8,11 (m, 1H), 7,63 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,75H), 7,58 ( dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,25 H), 6,63 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 0,75 H), 6,57 -6,52 (m, 0,25 H), 5,29 (dt, J = 9,8, 0,0 Hz, 3,0 Hz, H), 5,22 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 0,75 H), 4,57 -4,49 (m, 1H), 3,43 -3,31 (m, 1H), 3,19 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 0,75 H) , 3,15-3,09 (m, 0,25H), 2,59-2,50 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 1H), 1,65-1,56 (m, 1H), 1,43 (s , 2H), 1,41-1,23 (m, IH), 1,16 (s, 7H).
[0383] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (149 mg, 0,404 mmol) u EtOAc (1,5 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (5 mL). Posle 3.25 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (128 mg) koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H13BrN2O, 268.0; m/z nađeno 269.0 [M+H]+.
[0384] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2il)fenil)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-6 (24 mg, 0,11 mmol) u DMF (1,5 mL) dodat je DIPEA (0,25 mL, 1,45 mmol) i HATU (41 mg, 0,11 mmol). Po završetku, reakcija je razblažena sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg). MS (ESI) izračunata masa C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z nađeno 469,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,79:0,21), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,80 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,77 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,39 -7,30 (m, 1H), 7,23 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,81 -6,72 (m, 2H), 4,86 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,11 -4,02 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,66-2,59 (m, IH), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,42-1,34 (m, 2H), 1,22-1,13 (m, 1H).
Primer 48: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2-il)fenil)metanon
[0385]
[0386] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-2. MS (ESI) izračunata masa<C>22H18BrFN4O2, 468.1; m/z nađeno 469,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,90-7,83 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,16-7,07 (m, 1H), 7,05-6,96 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,27 -4,16 (m, 1H), 3,34 -3,24 (m, 2H), 2,52 (s, 1H), 2,23 -2,11 (m, 1H), 1,40 (d, J= 10,8 Hz, IH), 1,31 (dt, J= 13,5, 3,6 Hz, IH), 0,98-0,87 (m, 1H).
Primer 49: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2il)metanon [0387]
[0388] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-1. MS (ESI) izračunata masa C20H18BrN5O2, 439.1; m/z nađeno 440,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,85 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,75 (dd, J= 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,64 (dd, J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,41 -7,35 (m, 1H), 7,05 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (td, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,89 (dt, J= 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,05 -3,97 (m, 1H), 3,5 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J= 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,63 -2,56 (m, 1H), 2,23 -2,12 (m, 1H), 1,41 -1,33 (m , 2H), 1,29-1,23 (m, 1H).
Primer 50: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H) -1,2,3-triazol-2il) piridin-2-il)metanon
[0389]
[0390] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-20. MS (ESI) izračunata masa<C>20H19BrN6O2, 454.1; m/z nađeno 455,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85: 0,15), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,70 (dd , J= 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,66 (dd, J= 8,6, 0,7 Hz, 1H) , 4,82 (dt, J= 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,23 -4,16 (m, 1H), 3,65 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz), 1,5 Hz. ), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, IH), 1,48-1,33 (m, 3H). Primer 51: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0391]
[0392] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (101 mg, 0.474 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0.95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF (1,0 mL) i zatim je dodat 2-fluoro3-(trifluorometil)piridin (0,091 mL, 0,76 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70 °C tokom 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (87 mg, 0,24 mmol, 51%) u vidu bele čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 303,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,68:.0,32), prijavljen glavni rotamer) ™8,35 -8,25 (m, 1H), 7,90 -7,82 (m, 1H), 6,96 (dd, J= 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,32 (dt, J= 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,64 -4,5 m, 1H), 3,42 (dt, J= 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,61-2,56 (m, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 1,76 -1,66 (m, 1H), 1,63 (br. s, 1H), 1,48 (dt, J= 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H).
[0393] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (86 mg, 0,24 mmol) u EtOAc (1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (3 mL). Posle 2 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (76,5 mg) u vidu bele čvrste supstance i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0394] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il) oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (25 mg) i intermedijeru A-1 (18 mg, 0,093 mmol) u DMF (0,8 mL) dodat je DIPEA (75 mL, 0,44 mmol) i HATU (36 mg, 0,093 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc u heksanima) dalo je jedinjenje iz naslova (29 mg). MS (ESI) izračunata masa C21H18F3N5O2, 429.1; m/z nađeno 430,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,76:0,24), prijavljen glavni rotamer) δ 7,93 -7,82 (m, 4H), 7,81 (s, 2H),7,07 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,93 -6,86 (m, 1H), 6,75 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H) , 4,15 4,04 (m, 1H), 3,66 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,57 - m, IH), 1,48 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, IH), 1,44 -1,37 (m, IH), 1,36 -1,28 (m, 1 H).
Primer 52: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0395]
[0396] Pripremljeno analogno Primeru 51 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-20. MS (ESI) izračunata masa<C>21H19F3N6O2, 444.2; m/z nađeno 445,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,72:0,28), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,01 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,83 -7,78 (m, 4H), 7,05 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,85-6,78 (m, 1H), 4,97 (dt, J= 10,4, 3,3 Hz, 1H), 4,31 (br. s, 1H), 3,70 (dt, J= 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,42 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 2,66-2,62 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H), 2,10 (s, 3H), 1,58-1,15 (m , 3H).
Primer 53: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0398] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži degazirani toluen (9 mL) dodat je Pd(OAc)2 (24 mg, 0,035 mmol) i racemični BINAP (22 mg, 0,035 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana sa N2 tokom 5 minuta. Zatim su dodati 2-hloro5-(trifluorometil)piridin (159 mg, 0,874 mmol), intermedijer B-10 (204 mg) i natrijum terc-butoksid (121 mg, 1,22 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 70°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu, filtrirana kroz Celite i filterski jastučić ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (198 mg, 0,554 mmol, 63%). MS (ESI) izračunata masa za C17H22F3N3O2, 357.2; m/z nađeno 358,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,33 (s, 1H), 7,55 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,37 (d, J= 8,8 Hz , 1H), 5,11-4,97 (m, IH), 4,41 (s, 1H), 4,27-4,18 (m, 1H), 3,443,36 (m, 1H), 3,08 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 2,62 -2,55 (m, 1H), 2,39-2,26 (m, 1H), 1,68-1,61 (m, 1H), 1,45-1,43 (m, 1H), 1,48 i 1,22 (dve s, 9H).
[0399] Korak B: Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (198 mg, 0,554 mmol) u EtOAc (3 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (14 mL). Posle 1 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (183 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H14F3N3,, 257.1; m/z nađeno 258,1 [M+H]+.
[0400] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il) amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-1 (19 mg, 0,10 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (94 mL, 0,55 mmol) i HATU (38 mg, 0,10 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa 4:1 EtOAc/heksani (33x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (25-100% EtOAc (sa 10% MeOH) u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (20 mg). MS (ESI) izračunata masa C21H19F3N6O, 428,2; m/z nađeno 429,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, jedinjenje je predstavljeno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,10 (s, 2H), 7,94 -7,77 (m, 1H), 7,70 (d, J= 8,1 Hz, 1H) , 7,67-7,49 (m, 2H), 7,28 (td, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,96 -6,82 (m, 1H), 6,77 -6,56 (m, 2H), 3,96 (br. s, 1H), 3,64 (br. s, 1H), 3,33 -3,25 (m, 1H), 3,23-3,14 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,23-1,03 (m, 2H), *1H zakopan pod DMSO-d6 pikom. ;;Primer 54: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon ;;[0401] ;;; ; [0402] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-20 i zamenom prečišc ́avanja hromatografijom na silika gelu sa Agilent Prep metodom X. MS (ESI) izračunata masa C21H20F3N7O, 443,2; m/z nađeno 444,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na protok brzine od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 5,92 min (glavni rotamer) na 254 nm. ;;Primer 55: (3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon ;;[0403] ;;; ;;; [0403] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-22 i zamenom prečišc ́avanja hromatografijom na silika gelu sa Agilent Prep metodom X. MS (ESI) izračunata masa C21H20F3N7O, 442,2; m/z nađeno 443,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,85 min (glavni rotamer) na 254 nm. ;;Primer 56: (7-etoksihinolin-8-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il ) ;metanon ;;[0405] ;;; ;;; [0406] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-25 i zamenom prečišc ́avanja hromatografijom na silika gelu sa Agilent Prep metodom X. MS (ESI) izračunata masa C24H23F3N4O2, 456.2; m/z nađeno 457,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,45 min (glavni rotamer) na 254 nm. ;;Primer 57: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon ; ;;; [0408] Pripremljenoo analogno Primeru 53 substituisanjem intermedijer A-1 sa intermedijarom A-10. MS (ESI) izrač. masa. C21H18F4N6O, 446.1; m/z pronađeno 447.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) ™ 7.95 (s, 2H), 7.91 -7.84 (m, 1H), 7.81 (dd, J= 9.0, 4.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.12 -7.02 (m, 1H), 6.78 -6.67 (m, 1H), 6.67 -6.47 (m, 1H), 4.02 -3.91 (m, 1H), 3.85 (br. s, 1H), 3.42 (dt, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 3.30 -3.27 (m, 1H), 2.63 -2.55 (m, 1H), 2.26 -2.14 (m, 1H), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.28-1.16 (m, 2H). ;Primer 58: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ ;2.2.1]heptan-2-il)metanon ;[0409] ;;; ;;; [0410] Pripremljenoo analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7 i zamenom prečišc ́avanja hromatografijom na silika gelu sa Agilent Prep metodom Ks. MS (ESI) izračunata masa C23H19F4N5O, 457.2; m/z pronađeno 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, jedinjenje je predstavljeno kao mešavina rotamera (0,90:0,10), glavni rotamer je objavljen) d 8,87 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,03 (dd, J= 8,8, 5,6 Hz , 1H), 7,88 (br. s, 1H), 7,64-7,49 (m, 2H), 7,45 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J= 8,6, 2,8 Hz, 1H), 6,70 - 6,53 (m, 2H), 3,96 (br. s, 1H), 3,73 (br. s, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,15 2,02 (m, 1H), 1,37 (d, J= 9,7 Hz , 1H), 1,21-0,99 (m, 3H). *1 H zakopan ispod DMSO-d6 pika.
Primer 59: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0411]
[0412] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-10 (44 mg) i 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazinu (45 mg, 0,25 mmol) rastvorenom u DMF (2 mL) dodat je K2CO3 (43 mg, 0,31 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70°C tokom 3,5 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, razblažena sa H2O, a vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3x). Organski delovi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-45% EtOAc u heksanima) dalo je jedinjenje iz naslova (31 mg, 0,087 mmol, 42%). MS (ESI) izračunata masa za C16H21F2N4O2, 358.2; m/z nađeno 303,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) ™ 8,38 -8,25 (m, 1H), 7,937,76 (m, 1H), 6,25 -6,12 i 5,57 -5,44 (2m, 1H), 4,50 -4,38 (m, 4,34 -4,11 (m, 1H), 3,46 -3,33 (m, 1H), 3,16 - 3,01 (m, 1H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,42 -2,29 (m, 1H), 1,95, -0,80 (m 12H).
[0413] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (31 mg, 0.087 mmol) u EtOAc (0.5 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (4 mL). Posle 1,5 h dodato je još 4 M HCl u dioksanu (2 mL). Posle dodatnih 1,25 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (31 mg) koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H13F3N4, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0414] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il) amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (29 mg) i intermedijeru A-1 (18 mg, 0,096 mmol) u DMF (2,0 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (37 mg, 0,096 mmol). Po završetku, reakcija je razblažena sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (8 mg). MS (ESI) izračunata masa C20H18F3N7O, 429,2; m/z nađeno 430,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 C). Rt= 6,27 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 60: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon
[0415]
[0416] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (218 mg, 1,03 mmol) u MeCN (5 mL) dodat je 2-hloro5-(trifluorometil)pirimidin (225 mg, 1,23 mmol) i Et3N (0,21 mL, 1,54 mmol), i reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je direktno podvrgnut hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (263 mg, 0,734 mmol, 71%). MS (ESI) izračunata masa za C16H21F3N4O2; 358,2, m/z nađeno 303,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) ™ 8,54-8,36 (m, 2H), 6,18 -6,09 i 5,82-5,71 (dva m, 1H), 4,49-4,36 (m, 1H) , 4,34-4,23 (m, 1H), 3,45-3,31 (m, 1H), 3,12 (3,00, 1H), 2,63-2,55 (m, 1H), 2,38-2,27 (m, 1H), 1,77-1,18 (m 12H), 1,12-1,02 (m, IH).
[0417] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin ·xHCl. Naslovljenom jedinjenju iz koraka A (263 mg, 0.73 mmol) u EtOAc (2 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (6 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (230 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H13F3N4, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0418] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (35 mg) i intermedijeru A-1 (25 mg, 0,13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (50 mg, 0,13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Agilient Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H18F3N7O, 429.2; pronađeno m/z, 430,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 34,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 61: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin -2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0419]
[0420] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C20H19F3N8O, 444.2; m/z pronađeno, 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,23 (s, 1H), 8,16 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,92 (s , 1H), 7,86 (s, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,34 -4,29 (m, 1H), 4,19 -4,11 (m, 1H), 3,72 ( dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,83 -2,77 (m, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,49 -2,39 (m, 1H) , 2,00-1,93 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,21 (dt, J = 13,2, 3,6 Hz, IH). Primer 62: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifhiorometil)pirimidin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0421]
[0422] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H19F3N8O, 444.2; m/z pronađeno, 445,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,73:0,27), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,52 -8,44 (m, 1H), 8,36 -8,30 (m, 1H), 8,21 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,39 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 4,24 -4,15 (m, 1H), 4,12 -4,00 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,43-2,30 (m, 1H), 1,76-1,62 (m, 2H), 2,43-2,30 (m, 2H), ), 1,39-1,29 (m, IH).
Primer 63: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0423]
Primer 64: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0424]
Primer 65: (4-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il) )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0425]
Primer 66: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0426]
[0427] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H19F4N5O,, 457.2; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,57 (dd , J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,91-6,83 (m, 1H), 6,84-6,76 (m, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,23 (s, 2H), 2,57-2,49 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,54 (d, J = 11,3 Hz, IH), 1,26 -1,17 (m, 1 H),1,04 (d, J = 10,0 Hz, IH). Primer 67: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0428]
[0429] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,83:0,17), prijavljen glavni rotamer)™ 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,72 (d , J = 1,4 Hz, IH), 7,37 (t, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,41 -4,28 (m, 1H), 3,59 -3,48 (m, 1H), 3,24 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,79 -2,69 (m, 1H), 2,49 -2,38 (m, 1H), 1,81 -1,71 (m, 2H), 1,15-1,05 (m, 1H). 1H zakopan pod rastvaračem.
Primer 68: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0430]
[0431] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), glavni rotamer je objavljen) ™ 8,91 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,55 -8,50 (m, 1H), 8,24 -8,19 (m, IH), 7,49 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 7,16 -7,08 (m, 1H), 7,06 -6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,14-4,07 (m, 1H), 3,28-3,26 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H) ), 1,54 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,34 -1,28 (m, IH), 1,09 -1,01 (m, 1 H).
Primer 69: (2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino )-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0432]
Primer 70: (3-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0433]
Primer 71: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0434]
Primer 72: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0435]
Primer 73: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0437] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. Enantiomerna čistoc ́a jedinjenja iz naslova je potvrđena analitičkim SFC korišc ́enjem Chiralpak AZ-H kolone (5 mm, 250 x 4,6 mm), mobilne faze od 35% EtOH+(0,2%TEA): 65% CO2 i brzine protoka od 2 mL/min tokom 45 minuta (temperatura = 40°C). Elucija je prac ́ena nakon apsorpcije na 220 nm. Enantiočistoc ́a 100%, koja eluira kao glavni pik (Rt = 10,8 min). MS (ESI): izračunata masa za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 10034,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 7,18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 74: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0438]
[0439] Pripremljeno analogno Primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C23H19F4N5O2, 473.2; pronađeno m/z, 474.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,39 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 73: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0440]
Primer 76: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0442] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. Intermedijeru C-5B (196 mg, 0,862 mmol) rastvorenom u DMF (7 mL) dodat je NaH (69 mg, 1,7 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta je dodat 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (250 mg, 1,38 mmol) i smeša mešano na sobnoj temperaturi 90 min. Reakciona smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, rastvor soli, osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc in heksani) dalo je jedinjenje iz naslova (250 mg, 0,671 mmol, 78%). MS (ESI) izračunata masa za C18H23F3N2O3, 372.2; m/z nađeno 373.0 [M+H]+.
[0443] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. Za jedinjenje iz naslova koraka A (250 mg, 0,671 mmol) u EtOAc (8 mL) je dodato 4 M HCl u dioksanu (0,84 mL), a reakcija smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova korak B koji je korišc ́en bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H15F3N2O, 272.1; m/z nađeno 273,1 [M+H]+.
[0444] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-( trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. Naslovljeno jedinjenje iz koraka B (35 mg) i intermedijer A-40 (75 mg, 0,15 mmol, 42% čistoc ́e) u DMF (1 mL) dodaju se DIPEA (0,13 mL, 0,77 mmol) i HATU (54 mg, 0,14 mmol), a reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i podvrgnuta direktno na prečišćavanje korišc ́enjem Agilent Prep metode Ks da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (28 mg). MS (ESI): izračunata masa za C22H21F3N6O2, 458,2; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji korišc ́enjem KSBridge C18 kolona (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilna faza 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 min, pri brzini protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,14 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 77: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0445]
[0446] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. Intermedijeru C-5B (52 mg, 0,23 mmol) rastvorenom u DMF (2 mL) dodat je NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, zatim je dodat 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (45 mL, 0,37 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (75 mg, 0.20 mmol, 88%). MS (ESI) izračunata masa za C17H22F3N3O3, 373.1; m/z nađeno 317,9 [M+2H-tBu]+.
[0447] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. Naslovljenom jedinjenju iz koraka A (75 mg, 0,20 mmol) u EtOAc (3 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,25 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Analiza reakcione smeše pokazala je neizreagovani početni materijal. Dodat je dodatni ekvivalent 4M HCl u dioksanu (0,25 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (55 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H14F3N3O, 273.1; m/z nađeno 274,1 [M+H]+.
[0448] Korak C :(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il) ((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il) oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (27 mg) i intermedijeru A-40 (58 mg, 0,12 mmol) u DMF (1 mL) dodato je DIPEA (0,1 mL, 0,59 mmol) i HATU (41 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je podvrgnuta direktno prečišćavanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,2 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H20F3N7O2, 459.2; m/z pronađeno, 460.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) ™ 8,28 -8,24 (m, 1H), 8,15 -8,11 (m, 1H), 8,08 -8,02 (m, 1H), 7,83 -7,79 (s, 2H), 7,13 -7,09 (m, 1H) , J = 8,3 Hz, 1H), 5,03 -4,94 (m, 1H), 3,84 -3,75 (m, 2H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 2,77 -2,63 (m, 1H), 2,29 -2,24 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, 3H), 1,93-1,81 (m, IH), 1,71-1,62 (m, IH), 1,50-1,43 (m, 1H). Primer 78: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin -2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0449]
Primer 79: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin -2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0450]
Primer 80: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0451]
[0452] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 472.9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,44 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 81: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.2] oktan-2-il)metanon
Primer 82: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0454]
Primer 83: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin -2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0455]
[0456] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer C-7B (193 mg, 0,853 mmol) u MeCN (4 mL) dodat je 2-hloro5-(trifluorometil)pirazin (0,1 mL, 0,82 mmol) i Et3N (0,14 mL, 1,02 mmol), i reakciona smeša je zatvorena i zagrevana do refluksa preko noc ́i. Po završetku reakcije, sirova reakciona smeša je koncentrovana i podvrgnuta direktno hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (245 mg, 0,658 mmol, 77%) MS (ESI) izračunata<masa za C>17H23F3N4O2; 372,2, m/z nađeno 373,2 [M+H]+.
[0457] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (245 mg, 0,658 mmol) u EtOAc (8 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,82 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (179 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H15F3N4, 272.1; m/z nađeno 273,1 [M+H]+.
[0458] Korak C: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (35 mg) i intermedijeru A-40 (75 mg, 0,15 mmol, 42 % čistoc ́e) u DMF (1,3 mL) dodat je DIPEA (0,13 mL, 0,77 mmol) i HATU (54 mg, 0,14). mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je podvrgnuta direktno prečišćavanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H21F3N8O, 458.2; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 5,97 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 84: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin -2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0459]
Primer 85: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-(6-2H)-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0460]
[0461] Pripremljeno analogno Primeru 27 gde je redukcija intermedijera B-5 izvedena sa NaBD4 umesto L-selektridom.MS(ESI):<masa izračunata za C>23H17DF4N4O2,459.1;m/z pronađeno,460.1 [M+H] . 1H NMR (500MHz,Methanold4, Jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,83:0,17), glavni rotamer je prijavljen) δ 8,91 (d, J= 5,0 Hz, 2H), 8,198,13 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 7,18 -7,13 (m, 1H), 7,06 -6,97 (m, 2H), 6,88 (dd, J= 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,33-4,23 (m, 1H), 3,27-3,24 (m, 2H), 2,59-2,53 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 1,54 (d, J= 10,6 Hz, 1H) , 1,37 (dd, J= 13,5, 3,6 Hz, IH), 1,01-0,91 (m, 1H).
Primer 86: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1](
3-2H,2H)-heptan-2-il)metanon.
[0462]
[0463] Pripremljeno analogno Primeru 27 gde je Diels-Alderova reakcija na intermedijer B-1 izvedena sa formaldehidom-d2umesto formaldehidom. MS (ESI): izračunata masa za C23H16D2F4N4O2, 460.1; m/z pronađeno, 461.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,86 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,15 -8,09 (m, 1H), 7,79 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,10-7,03 (m, 1H), 6,96-6,86 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,07 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,31-4,19 (m, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,27 2,12 (m, IH), 1,46-1,40 (m, 1H), 1,36 (dt, J= 13,6, 3,6 Hz, 1H), 0,96-0,86 (m, IH).
Primer 87: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0464]
[0465] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-39. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F3N6O2, 430.1; m/z pronađeno, 431,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,43 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,18 -8,11 (m, 1H) , 8,11-8,02 (m, 2H), 7,95 (dd, J= 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,71-7,55 (m, 1H), 7,12-6,90 (m, 2H), 5,08 (dt, J= 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,57 (dt, J= 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J= 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,75 -2,64 (m, 1H), 2,37 -2,24 (m, IH), 1,57 (d, J= 10,4 Hz, IH), 1,53 -1,35 (m, 2H). Primer 88: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0466]
[0467] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-38. MS (ESI): izračunata masa za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z pronađeno, 445,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,90:0,10), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,26 -8,21 (m, 1H), 8,19 -8,14 (m, 1H), 8,05 (s, 2H), 7,98 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 -7,46 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 5,06 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,50 -7,46 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H). ), 4,05 -3,97 (m, 1H), 3,54 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J= 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,68 -2,62 (m, 1H), 2,32 - 2,19 (m, IH), 2,08 (s, 3H), 1,56 (d, J = 10,7 Hz, IH), 1,47 -1,35 (m, 2H).
Primer 89: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2. 1]heptan-2-il)metanon.
[0468]
[0469] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H18F4N4O2, 458.1; m/z pronađeno, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,85 -8,80 (m, 2H), 8,17 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H ), 8,098,03 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,39 -7,31 (m, 1H), 7,05 -6,96 (m, 2H), 6,92 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 5,11 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,10 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 -3,33 (m, 1H) ), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,36 -2,26 (m, 1H), 1,59 -1,53 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,41 -1,32 (m, 1H), 1,46 -1,32 (m, 1H), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,36 -2,26 (m, 1H), 1,46 (dt, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), ).
Primer 90: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0470]
[0471] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H17F5N4O2, 476.1; m/z pronađeno, 477.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,88 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 8,21 -8,15 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,19 -7,13 (m, 1H), 7,07 -6,99 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 5,17 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 2,63-2,59 (m, 1H), 2,32-2,25 m, 1H), 1,65-1,56 (m, IH), 1,39 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, IH), 1,20-1,05 (m, IH).
Primer 91: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-3-metilfenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0473] Prepared analogous to Primer 25 substituting intermediate A-20 with intermediate A-36. MS (ESI): mass calcd. for C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4, Compound present as a mixture of rotamers, (0.81:0.19), major rotamer reported) ™ 8.85 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 8.21 -8.10 (m, 1H), 7.96 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.25 -7.18 (m, 1H), 7.08 -6.96 (m, 1H), 6.96 -6.79 (m, 2H), 5.17 (dt, J = 10.2, 3.3 Hz, 1H), 4.33 -4.23 (m, 1H), 3.27 -3.16 (m, 2H), 2.58 (s, 1H), 2.33 -2.22 (m, 4H), 1.62 -1.56 (m, 1H), 1.37 (dt, J = 13.5, 3.6 Hz, 1H), 1.21 -1.02 (m, 1H).
Primer 92: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0474]
[0475] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F3N5O2, 455.2; m/z pronađeno, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao a mešavina rotamera, (0,90:0,10), glavni rotamer prijavljen) d 8,87 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,47 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,86 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,42 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 4,99 (dt, J= 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,32 - 4,25 (m, 1H), 3,66 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J= 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,61 - m , 1H), 2,33-2,24 (m, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,62-1,54 (m, IH), 1,49 (dt, J= 13,4, 3,7 Hz, 1H), 1,44-1,32 (m, IH).
Primer 93: (3-fenilpirazin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2 -il)metanon.
[0476]
[0477] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-43. MS (ESI): izračunata masa za C23H19F3N4O2, 440.1; m/z pronađeno, 441,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao a mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) d 8,52 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 8,04 - 8,01 (m, 1H), 7,93 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,71 (m, 2H), 7,56 - 7,53 (m, 3H), 6,91 - 6,84 (m, 1H), 4,95 (dt, J= 10,3, 3,3 Hz), 1H), 4.11- 3,99 (m, 1H), 3,38 - 3,34 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 1H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 1H), 2,27 - 2,12 (m, 1H), 1H).
Primer 94: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0478]
[0479] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (50 mg, 0,23 mmol) rastvorenom u DMF (1 mL) dodat je NaH (19 mg, 0,47 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF-om (1 mL) i zatim je dodat 2-fluoro-6-(trifluorometil)piridin (0,045 mL, 0,38 mmol) i smeša je mešana preko noc ́i na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4CI, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (29 mg, 0,080 mmol, 34%) u vidu bistrog ulja. MS (ESI) izračunata masa za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 303,1 [M+2H-tBu]+.
[0480] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (28 mg, 0,078 mmol) u EtOAc (1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,1 mL). Posle 4 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (23 mg) kao ružičasta čvrsta supstanca i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0481] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2 -azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (23 mg) i intermedijeru A-2 (25 mg, 0,094 mmol) u DMF (1,1 mL) dodat je DIPEA (81 mL, 0,47 mmol) i HATU (33 mg, 0,086 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski delovi su koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (15 mg). MS (ESI): izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z pronađeno, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,84:0,16), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,95 -7,88 (m, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,17 -7,10 (m, 2H), 7,05 -6,99 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,29 -4,25 (m, 1H), 3,26 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,25 (s, 1H), 2,58 ( s, 1H), 2,32-2,24 (m, IH), 1,60 (d, J = 10,1 Hz, IH), 1,38 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, IH), 1,11-1,05 (m, IH).
Primer 95: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0482]
[0483] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (101 mg, 0,47 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2-hloro4-(trifluorometil)piridin (0,10 mL, 0,76 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70 °C tokom 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (16 mg, 0,045 mmol, 10%) u obliku žuto-braon čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z pronađeno 359,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 8,34 -8,23 (m, 1H), 7,12 -7,04 (m, 1H), 7,01 -6,92 (m, 1H), 5,35 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,56 -4,49 (m, 1H), 3,41 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,27 -3,17 (m, 1H), 2,60 -2. m, 1H), 2,28-2,16 (m, IH), 1,80-1,71 (m, IH), 1,68-1,62 (m, IH), 1,53-0,93 (m, 10H).
[0484] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Za jedinjenje iz naslova koraka A (16 mg, 0.045 mmol) u EtOAc (0.1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0.1 mL). Posle 3 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (16 mg) i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259,2 [M+H]+.
[0485] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((4-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2 -azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (16 mg) i intermedijeru A-2 (13 mg, 0,060 mmol) u DMF (0,6 mL) dodat je DIPEA (56 mL, 0,33 mmol) i HATU (23 mg, 0,060 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3,4 mg). MS (ESI): izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z pronađeno, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,80:0,20), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,20 -7,11 (m, 3H), 7,03 -6,97 (m, 1H), 6,91 -6,87 (m, 1H), 5,16 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,28-4,23 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,32-2,20 (m, 1H), 1,56 (d, J = 10,6 Hz , IH), 1,38 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, IH), 1,04 -0,96 (m, IH).
[0486]
[0487] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (101 mg, 0,47 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2-fluoro3-(trifluorometil)piridin (0,10 mL, 0,76 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70°C tokom 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (87 mg, 0,24 mmol, 51%) u vidu bele čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C17H21F3N2O3, 358.2; m/z nađeno 303,1 [M+2H-tBu]<+>. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) ™ 8,35 -8,25 (m, 1H), 7,90 -7,82 (m, 1H), 6,96 (dd, J= 7,5, 5,0 Hz, 1H), 5,32 (dt, J= 10,1). , 3,1 Hz, 1H), 4,64 -4,58 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,15 (d, J= 9,5 Hz, 1H), 2,61 -2,56 (m, 1H) , 2,27-2,15 (m, 1H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,48 (dt, J= 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,08 (s, 9H).
[0488] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan -xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (86 mg, 0,24 mmol) u EtOAc (0,9 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (3 mL). Posle 2 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (77 mg) i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F3N2O, 258.1; m/z nađeno 259,1 [M+H]+.
[0489] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2 -azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (28 mg) i intermedijeru A-2 (23 mg, 0,11 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (98 mL, 0,57 mmol) i HATU (40 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (5,4 mg). MS (ESI): izračunata masa za C23H18F4N4O2, 458.1; m/z pronađeno, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,05 -8,01 (m, 2H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,17 -7,11 (m, 1H), 7,08 -7,04 (m, 1H), 6,96 -6,90 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 5,20 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,32-4,28 (m, 1H), 3,29-3,26 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,29-2,21 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,4 Hz, IH), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, IH), 0,95 -0,89 (m, IH).
Primer 97: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0490]
[0491] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2karboksilat . U intermedijer B-5 (70 mg, 0,33 mmol) i 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (90 mg, 0,49 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) dodat je NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60). Procenat disperzije u mineralnom ulju i reakciona smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi nakon čega je analiza reakcione smeše pokazala uglavnom početni materijal. Zatim je dodato još 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (0,05 mL) i reakciona smeša je zagrejana do 70°C i mešana preko noc ́i, nakon čega je analiza reakcione smeše još uvek pokazala da ostaje početni materijal. Dodatni 2,3difluoro-5-(trifluorometil)piridin (0,05 mL) je ponovo dodat i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C dodatnih 4,5 sata pre dodavanja 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridina (0,05 mL). ) je dodat i reakcija je mešana preko noc ́i. Posle ovog vremena analiza je i dalje pokazala nepotpunu konverziju, međutim reakcija<je ohlađena na sobnu temperaturu i ugašena sa H>20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% vodenim LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-25% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova. MS (ESI) izračunata masa za C17H20F4N2O3, 376.1; m/z pronađeno 321,1 [M+2H-tBu]+.1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,67:0,33), glavni rotamer je prijavljen) ™ 8,21 -8,18 (m, 1H) , 7,51 (dd, J= 9,5, 2,1 Hz, 1H), 5,37 (dt, J= 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,57 -4,50 (m, 1H), 3,41 (dt, J= 9,5, 3,1 Hz, 1H), 1H , 4,57 -4,50 (m, 1H), 3,41 (dt, J= 9,5, 3,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J= 9,5, 2,1Hz, 1H), ), 3,22 (dd, J= 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,62-2,57 (m, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,77-1,73 (m, 1H), 1,67-1,63 (m, 1H) ), 1,48 (dt, J= 13,7, 3,6 Hz, IH), 1,12 (s, 9H).
[0492] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan -xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (130 mg, 0.345 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (3 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (114 mg) kao žuto ulje i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H12F4N2O, 276.1; m/z nađeno 277,1 [M+H]+.
[0493] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (28,5 mg) i intermedijeru A-1 (19 mg, 0,1 mmol) u DMF (0,9 mL) dodato je DIPEA (0,13 mL, 0,73 mmol) i HATU (38 mg, 0,1 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski delovi su koncentrovani. Prečišćavanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H17F4N5O2, 447.1; m/z pronađeno, 448,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,57 -7,50 (m, 2H) , 7,37 -7,30 (m, 2H), 6,96 (t, J= 7,5 Hz, 1H), 5,05 (dt, J= 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 1H), 3,64 (dt, J= 11,0). , 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,36-2,20 (m, 1H), 1,51-1,36 (m, 3H).
Primer 98: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6- metil3-(
2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0494]
[0495] Pripremljeno analogno Primeru 97 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18F4N6O2, 462.1; m/z pronađeno, 463.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,79:0,21), prijavljen glavni rotamer) δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,72 -7,69 (m, 1H), 7,39 (dd, J = 9,4, 2,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,47 -4,40 ( m, 1H), 3,72 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,29 -2,21 (m, 4H) 1,66-1,61 (m, IH), 1,57-1,50 (m, 2H).
Primer 99: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2 -(pirimidin2-il)fenil)metanon.
[0496]
[0497] Pripremljeno analogno Primeru 97 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H18F4N4O2, 458.1; m/z pronađeno, 459.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,79 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,21 -8,18 (m, 1H), 7,89 -7,84 (m, 1H), 7,57 -7,52 (m, 1H), 7,36 -7,29 (m, 1H), 7,29 -7,26 (m, 1H), 7,20 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,01 (td , J= 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,06 (dt, J= 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,17 -4,11 (m, 1H), 3,69 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,4 dd, J= 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,72-2,65 (m, 1H), 2,37-2,23 (m, 1H), 1,51-1,43 (m, 2H), 1,42-1,30 (m, 1H).
Primer 100: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0498]
[0499] Pripremljeno analogno Primeru 97 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C23H17F5N4O2, 476.1; m/z pronađeno, 477,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,85 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,00 -7,94 (m, 1H), 7,55 (dd, J= 9,5, 2,1 Hz, 1H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,19 (dd, J= 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,13-7,03 (m, 2H), 5,10 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,31-4,24 (m, 1H), 3,45-3,29 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,35-2,23 (m, 1H), 1,48 (d, J = 9,9 Hz, IH), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,7 Hz, IH), 1,18 -0,99 (m, IH).
Primer 101: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1 ]heptan2-il)metanon.
[0500]
[0501] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (101 mg, 0,47 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (38 mg, 0,95 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane tikvice su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2-hloro-5-metilpiridin (0,08 mL, 0,76 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70°C tokom 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-35% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (16 mg, 0,053 mmol, 11%) u vidu bele čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C17H24N2O3, 304.2; m/z nađeno 305,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 7,97 -7,89 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,25 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,56 -4,48 (m, 1H), 3,38 (dt, J = 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59-2,52 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,76-1,68 (m, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,35 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, IH), 1,14 (s, 9H).
[0502] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (16 mg, 0,053 mmol) u EtOAc (0,1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,1 mL). Posle 3 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (15 mg) i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H16N2O, 204.1; m/z nađeno 205,2 [M+H]+.
[0503] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1 ]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (16 mg) i intermedijeru A-2 (16 mg, 0,07 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (69 mL, 0,40 mmol) i HATU (28 mg, 0,073 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode Ks da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (6 mg). MS (ESI): masa izrač. za C23H21FN4O2, 404.2; m/z pronađeno, 405.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) d 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,69 -7,65 (m, 1H), 7,52 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,21 -7,14 (m, 1H), 7,07 -7,00 (m, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,25 -4,19 (m, 1H), 3,26 -3,18 (m, 2H) ), 2,57 -2,53 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 -2,19 (m, 1H), 1,56 -1,51 (m, 1H), 1,34 -1,28 (m, 1H), 1,08 -1,02 (m , 1H).
Primer 102: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0504]
[0505] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B5 (150 mg, 0,70 mmol) rastvorenom u DMF (5 mL) dodat je NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane tikvice su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2-fluoropiridin (0,10 mL, 1,13 mmol) i smeša je zagrejana na 70°C. Posle zagrevanja na 70°C tokom 7 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl,razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (030% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (73 mg, 0,25 mmol, 36%) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C16H22N2O3, 290.2; m/z nađeno 291,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,11 (ddd, J= 5,1, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 7,59 -7,50 (m, 1H), 6,89 - 6,80 (m, 1H), 6,70 (dt, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 5,29 (dt, J= 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,61 -4,49 (m, 1H), 3,39 (dt, J=). 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,59 -2,50 (m, 1H), 2,26 -2,15 (m, 1H), 1,76 -1,69 (m, 1H), 1,6 -1,63 (m, IH), 1,38 (dt, J = 13,3, 3,6 Hz, IH), 1,12 (s, 9H).
[0506] Korak B: (1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (73 mg, 0.25 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana preko noc ́i. Zatim je reakcija koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (68 mg) i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H14N2O, 190.1; m/z nađeno 191,1 [M+H]+.
[0507] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (23 mg) i intermedijeru A-1 (18 mg, 0,094 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,17 mL, 0,99 mmol) i HATU (36 mg, 0,094 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H19N5O2, 361.2; m/z pronađeno, 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,90:0,10), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,84 (dd, J= 8,3, 1,2 Hz, 1H), 7,82 -7,77 (m, 3H ), 7,607,54 (m, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 7,16 (dd, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 6,88 (td, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,82-6. (m, 1H), 6,74 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 5,03 (dt, J= 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,06 -3,97 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, IH), 3,39 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz, IH), 2,68 -2,56 (m, 1H), 2,27 -2,13 (m, 1H), 1,48 -1,31 (m, 3H).
Primer 103: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0508]
[0509] Pripremljeno analogno Primeru 102 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-3. MS (ESI): izračunata masa za C20H20N6O2, 376.2; m/z pronađeno, 377,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 7,86 (s, 2H), 7,82 -7,78 (m, 1H), 7,60 -7,54 (m , 1H), 7,40 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,85 -6,79 (m, 1H), 6,74 -6,64 (m, 2H), 4,98 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 1H), 3,61 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,59 (m, 1H), 2,56 (s, 3H) 2,25-2,15 (m, IH), 1,48-1,33 (m, 3H).
Primer 104: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-(piridin-2-iloksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2- il)metanon.
[0510]
[0511] Pripremljeno analogno Primeru 102 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H19FN4O2, 390.1; m/z pronađeno, 391,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.84 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,92 -7,85 (m, 1H), 7,63 -7,56 (m, 1H), 7,28 -7,24 (m, 2H), 7,09 -6,96 (m, 2H), 6,85 -6,80 (m, 1H), 6,76 (dt, J= 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,63 -7,56 (m, 1H), 6,85 -6,80 (m, 1H), 6,76 (dt, J= 8,3, 0,9 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,34-3,30 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 1H), 2,27-2,15 (m, 1H), 1,45 (d, J = 11,0 Hz, IH), 1,32 (dt, J = 13,4, 3,6 Hz, IH), 1,13 -1,01 (m, IH).
Primer 105: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(2H -1,2,3-triazol-2il) piridin-3-il)metanon.
[0513] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-3. MS (ESI): izračunata masa za C20H19BrN6O2, 454.1; m/z pronađeno, 455.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,87 (s, 2H), 7,76 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,64 ( dd, J= 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 4,83 ( dt, J= 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,05 -3,94 (m, 1H), 3,59 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (d, J= 11,0 Hz, 1H), 2,66 -2. (m, 4H), 2,23-2,10 (m, IH), 1,44-1,33 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 1H).
Primer 106: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H -1,2,3 -triazol-2il)
fenil)metanon.
[0514]
[0515] Pripremljen analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za<C>20H17BrFN5O2, 457.1; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,90:0,10), glavni rotamer je prijavljen) d 7,87 (s, 2H), ™ 7,85 (dd, J= 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 7,07 -6,98 (m, 1H), 6,91 (dt, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 0,7 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,19 -4,10 (m, 1H), 3,35 -3,30 (m, 2H), 2,60 -2,49 (m, 1H) , 2,24-2,12 (m, 1H), 1,48-1,41 (m, 1H), 1,31 (dt, J= 13,5, 3,6 Hz, IH), 1,21-1,09 (m, 1H).
Primer 107: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(2H-1,2,3 -triazol-2yl)
fenil)metanon.
[0516]
[0517] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): izračunata masa za C20H17BrFN5O2, 457.1; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) ™ 7.85 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,71 - 7,61 (m, 2H), 7,05 (dd, J= 8,5, 5,9 Hz, 1H), 6,68 -6,58 (m, 2H), 4,91 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,00 (s, 1H) , 3.61 (dt, J= 10.9, 3.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 10.9, 1.4 Hz, 1H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.47-1. (m, 3H).
Primer 108: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H -1,2,3 -triazol-2il)
fenil)metanon.
[0518]
[0519] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H17BrFN5O2, 457.1; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) ™ 7.84 -7,81 (m, 2H), 7,80 (s, 2H), 7,68 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, IH), 7,07 (ddd, J= 9,0, 7,6, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (dd, J= 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,90 (dt, J= 10,2, 3,4). Hz, 1H), 4,04 -4,00 (m, 1H), 3,56 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,65 -2,57 (m, 1H) , 2,25-2,13 (m, 1H), 1,50-1,32 (m, 2H), 1,32-1,23 (m, 1H).
Primer 109: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(2H -1,2,3 -triazol-2il)
fenil)metanon.
[0520]
[0521] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H17BrFN5O2, 457.1; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 7.83 (s, 2H), 7,79 -7,76 (m, 1H), 7,75 (dt, J = 8,2, 1,0 Hz, IH), 7,63 (dd, J= 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,39-7,31 (m, 1H), 6,76-6,66 (m, 2H), 4,85 (dt, J= 10,1, 3). Hz, 1H), 4,01 -3,92 (m, 1H), 3,62 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,64 -2,58 (m, 1H) , 2,24-2,14 (m, 1H), 1,42-1,31 (m, 2H), 1,30-1,17 (m, 1H).
Primer 110: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin) -2-il)fenil)
metanon.
[0523] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z pronađeno, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.79 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,93 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,86 (dd, J= 2,6, 0,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J= 8,4, 5,6 Hz, 1H), 6,70-6,64 (m, 2H), 4,93 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,09-4,04 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,1 Hz, 1H), 3,43-3,34 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,46-1,33 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, 1H) , 1H).
Primer 111: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin) -2-il)fenil) metanon.
[0524]
[0525] Pripremljeno analogno Primeru 47 zamenom intermedijera A-6 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za C22H18BrFN4O2, 468.1; m/z pronađeno, 469.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,90:0,10), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.76 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,23 (dd, J= 8,8, 5,6 Hz, 1H), 7,83 (dd, J= 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,68 (dd, J= 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,18 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 7,08 -7,02 (m , 1H), 6,81 (dd, J= 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,93 (dt, J= 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,14 -4,06 (m, 1H), 3,64 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 10,7, 1,5 Hz, 1H), 2,69-2,61 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,4 -1,35 (m, 2H), 1,34 -1,24 (m, 1H).
Primer 112: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2il)metanon.
[0526]
[0527] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (150 mg, 0,70 mmol) rastvorenom u DMF (5 mL) dodat je NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 5-hloro-2-fluoropiridin (0,11 mL, 1,13 mmol) i smeša je zagrejana do 70°C. Posle zagrevanja na 70°C tokom 7 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-25% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (149 mg, 0,46 mmol, 65%) u vidu bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C16H21ClN2O3, 324.1; m/z nađeno 325,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen samo glavni rotamer) ™ 8.06 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,22 (dt, J = 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,52 -4,49 (m, 1H), 3,38 (dt, J= 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,1 (dd, J= 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,58-2,54 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,75-1,68 (m, 1H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,36 (dt, J= 13,4, 3,6 Hz, IH), 1,15 (s, 9H).
[0528] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (149 mg, 0.46 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Zatim je reakcija koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (129 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H13ClN2O, 224.1; m/z nađeno 225,1 [M+H]+.
[0529] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (32 mg) i intermedijeru A-1 (25 mg, 0,14 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,25 mL, 1,5 mmol) i HATU (51 mg, 0,135 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski delovi su koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (34 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H18ClN5O2, 395.1; m/z pronađeno, 396.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) ™7,85 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,67 (d, J= 2,6 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,40-7,34 (m, 1H), 7,07 (dd, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,91 (td, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,69 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,90 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,07 -3,97 (m, 1H), 3,59 ( dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J= 10,8, 1,4 Hz, 1H), 2,65 -2,56 (m, 1H), 2,26 -2,12 (m, 1H), 1,42 -1,34 (m, 2H), 1,31-1,23 (m, IH).
Primer 113: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl) fenil)metanon.
[0530]
[0531] Pripremljeno analogno Primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H17ClFN5O2, 413.1; m/z pronađeno, 414.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) ™ 7.85 -7,79 (m, 3H), 7,72 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,11 -7,01 (m, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,91 (dt, J= 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,11 -3,98 (m, 1H), 3,56 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,68-2,56 (m, 1H), 2,26-2,13 (m, IH), 1,47-1,32 (m, 2H), 1,32-1,22 (m, 1H).
Primer 114: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H -1,2,3-triazol-2il) piridin-2-il)metanon.
[0532]
[0533] Pripremljeno analogno Primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C20H19ClN6O2, 410.1; m/z pronađeno, 411.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 2H), 7,61 ( d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,44 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,83 ( dt, J= 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,22 -4,14 (m, 1H), 3,65 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J= 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2. -2,58 (m, IH), 2,29 (s, 3H), 2,23 -2,13 (m, IH), 1,48 -1,32 (m, 3H).
Primer 115: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2-il)fenil) metanon.
[0534]
[0535] Pripremljeno analogno Primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18ClFN4O2,, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,84:0,16), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.90 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,80 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 7,69 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 5,0 Hz, 1H), 7,26-7,18 (m, 1H), 7,14-7,05 (m, 1H), 6,95-6,81 (m, 2H), 5,02 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,29 -4,20 (m, 1H), 3,28 -3,17 (m, 2H), 2,59 -2,50 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, IH), 1,52 (d, J = 10,6 Hz, IH), 1,33 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, 1 H), 1,04 -0,89 (m, IH).
Primer 116: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)
metanon.
[0537] Pripremljeno analogno Primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za C22H18ClFN4O2, 424.1; m/z pronađeno, 425,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.81 (d, J= 0,6 Hz, 2H), 8,21 -8,15 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,02-6,99 (m, 2H), 6,85 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 5,00 (dt, J= 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,60 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,34-3,32 (m, 1H), 2,71-2,64 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,58-1,50 (m, 1H), 1,41 (dt, J= 13,3, 3,6 Hz, 1H), 1,38-1,33 (m, IH).
Primer 117: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(5) -fluoropirimidin-2il) fenil)metanon.
[0538]
[0539] Pripremljeno analogno Primeru 112 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H17ClF2N4O2, 442.1; m/z pronađeno, 443,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,82:0,18), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,87 (d, J= 0,7 Hz, 2H), 7,82 (dd, J= 2,7, 0,7 Hz, 1H), 7,70 (dd, J= 8,8, 2,7 Hz, 1H), 7,24 -7,18 (m, 1H), 7,13 -7,06 (m, 1H), 6,93 (dd, J= 7,6, 1,4 Hz, 1H) , 6,87 (dd, J= 8,8, 0,7 Hz, 1H), 5,06 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,26-4,20 (m, 1H), 3,26-3,20 (m, 1H), 2,71-2 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 1,61-1,55 (m, 1H), 1,35 (dt, J= 13,5, 3,6 Hz, IH), 1,17-1,09 (m, IH). 1H zakopan pod vrhom rastvarača.
Primer 118: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2il)
metanon.
[0541] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Do srednjeg B-5 (200 mg, 0.94 mmol) rastvoren u DMF (3 mL) je dodat NaH (41 mg, 1.03 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane tikvice su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2,5-difluoropiridin (0,11 mL, 1,22 mmol) i smeša je zagrejana do 60 °C. Posle zagrevanja na 60°C tokom 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (193 mg, 0,63 mmol, 67%) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C16H21FN2O3, 308.2; m/z nađeno 309,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen samo glavni rotamer) ™ 7,95 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,37 -7,30 (m, 1H), 6,67 (dd, J= 9,0, 3,6 Hz, 1H), 5,21 (dt, J= 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,53 -4,50 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,19 (dd, J). = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,64-1,59 (m, 1H), 1,36 (dt, J). = 13,4, 3,6 Hz, IH), 1,15 (s, 9H).
[0542] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (193 mg, 0.63 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (182 mg) kao beličasta čvrsta supstanca i korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H13FN2O, 208.1; m/z nađeno 209,1 [M+H]+.
[0543] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (32 mg) i intermedijeru A-1 (27 mg, 0,13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (48 mg, 0,13 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski delovi su koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H18FN5O2, 379.1; m/z pronađeno, 380,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,85 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,60 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,39 -7,31 (m, 2H), 7,12 (dd, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,92 (td, J= 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,70 (dd, J= 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,91 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,04 -3,95 (m, 1H), 3,59 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J= 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,65-2,58 (m, IH), 2,24-2,13 (m, 1H), 1,44-1,20 (m, 3H).
Primer 119: ((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H -1,2,3-triazol-2il) piridin-2-il)metanon.
[0544]
[0545] Pripremljeno analogno Primeru 118 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H19FN6O2, 394.2; m/z pronađeno, 395,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.03 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 2H), 7,53 ( d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,29 -7,22 (m, 1H), 7,13 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,71 (dd, J= 9,0, 3,7 Hz, 1H), 4,84 (dt, J = 10.3, 3.2 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 3.65 (dt, J= 11.0, 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J= 10.8, 1.4 Hz, 1H), 2.63 (2. m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, IH), 1,47-1,33 (m, 3H).
Primer 120: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-fluoropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1 ]heptan-2il) metanon.
[0546]
[0547] Pripremljeno analogno Primeru 118 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F2N4O2, 408.1; m/z pronađeno, 409.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.85 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,70 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,40-7,32 (m, 1H), 7,28-7,27 (m, 1H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,06-6,94 (m, 2H), 6,72 (dd, J= 9,0, 3,6 Hz, 1H), 4,98 (dt, J= 10,0, 3,3 Hz, 1H), 4,26-4,15 (m, 1H), 3,35-3,26 (m, 2H), 2,60-2,48 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,42 (d, J= 10,3 Hz, IH), 1,30 (dt, J= 13,4, 3,5 Hz, IH), 1,00 -0,92 (m, IH).
Primer 121: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0548]
[0549] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (200 mg, 0,94 mmol) rastvorenom u DMF (3 mL) dodat je NaH (41 mg, 1,03 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF (1mL) i zatim je dodat 2-hloro-5-(difluorometil)piridin (0,15 mL, 1,22 mmol) i smeša je zagrejana do 60°C. Posle zagrevanja na 60°C tokom 3 h, smeša je ohlađena do sobne temperature, ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, 5% vodenim LiCl, slanim rastvorom,
osušen sa Na2S04, filtriran i koncentrovan. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-20% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (76 mg, 0,22 mmol, 24%) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C17H22F2N2O3, 340.2; m/z nađeno 341,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen samo glavni rotamer) ™ 8.27 -8,23 (m, 1H), 7,72 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,83 -6,46 (m, 2H), 5,32 (dt, J= 10,1, 3,2 Hz, 1H), 4,574,52 (m, 1H), 3,40 (dt, J= 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,5, 1,3 Hz, 1H), 2,61-2,55 (m, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, IH), 1,40 (dt, J= 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H).
[0550] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (76 mg, 0.22 mmol) u EtOAc (4 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (1 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (74 mg) kao beličasta č vrsta supstanca i korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H14F2N2O, 240.1; m/z nađeno 241,1 [M+H]+.
[0551] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il) oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (24 mg) i intermedijeru A-1 (20 mg, 0,095 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (36 mg, 0,095 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H19F2N5O2, 411.2; m/z pronađeno, 412,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) ™ 7.88 -7,85 (m, 1H), 7,83 (dd, J= 8,3, 1,1 Hz, 1H ), 7,81 (s, 2H), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 6,85-6,79 (m, 2H), 6,60 (t, J= 56,0 Hz, 1H), 5,00 (dt, J= 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,09 -3,99 (m, 1H), 3,60 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,2 Hz, 1H (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66-2,56 (m, IH), 2,28-2,13 (m, 1H), 1,44-1,35 (m, 2H), 1,33-1,25 (m, 1H).
Primer 122: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3 -(2H-1,2,3
-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0552]
[0553] Pripremljeno analogno Primeru 121 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C21H20F2N6O2, 426.2; pronađeno m/z, 427,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) δ 8,01 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,87 -7,81 (m, 3H), 7,64 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 56,0 Hz, 1H), 4,95 (dt, J= 10,4, 3,3 Hz, 1H), 4,25-4,17 (m, 1H), 3,67 (dt, J=11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J= 11,0, 1,4 Hz, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,27-2,16 (m, 4H), 1,50-1,40 (m, 3H).
Primer 123: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2 -(pirimidin2-il)fenil)metanon.
[0554]
[0555] Pripremljeno analogno Primeru 121 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H19F3N4O2, 440.1; m/z pronađeno, 441,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.85 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,98 -7,92 (m, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 7,29 -7,26 (m, 1H), 7,09 -7,02 (m, 1H), 6,96 -6,88 (m, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 55,9 Hz, 1 H), 5,07 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,27 -4,20 (m, 1H), 3,35 -3,28 (m, 2H), 2,59 -2,5. (m, IH), 2,25-2,12 (m, 1H), 1,43 (d,J = 10,3 Hz, IH), 1,35 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, IH), 1,01 -0,89 (m, 1 H).
Primer 124: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0556]
[0557] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Intermedijeru B-5 (125 mg, 0,59 mmol) rastvorenom u DMF (5 mL) dodat je NaH (47 mg, 1,17 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta, strane balone su isprane sa dodatnim DMF (1 mL) i zatim je dodat 2-hloro5-(trifluorometil)pirazin (0,12 mL, 0,94 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noc ́i na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (89 mg, 0,25 mmol, 42%) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C16H20F3N3O3, 359.2; m/z nađeno 304.0 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) ™ 8.60 (s, 1H), 8,35 -8,26 (m, 1H), 5,49 -5,39 (m, 1H), 4,59 -4,53 (m, 1H), 3,39 (dt, J = 9,6, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,67 -2,62 (m, 1H), 2,37 -2,22 (m, 1H), 1,80 -1,73 (m, 3H), 1,08 ( s, 9H).
[0558] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (89 mg, 0,25 mmol) u EtOAc (3 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (0,3 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (80 mg) kao žuto ulje i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H12F3N3O, 259.1; m/z nađeno 260,1 [M+H]+.
[0559] Korak C: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin- 2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (24 mg) i intermedijeru A-10 (20 mg, 0,097 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (84 mL, 0,49 mmol) i HATU (34 mg, 0,089 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišćenjem Gilsonove prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H16F4N6O2, 448.1; m/z pronađeno, 449.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,83:0,17), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.40 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,96 (s, 2H), 7,90 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,22 -7,14 (m, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,10 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,71 -2,63 (m, 1H), 2,35 -2,24 (m, 1H ), 1,59 -1,51 (m, IH), 1,49 (dt, J = 13,5, 3,7 Hz, IH), 1,46 -1,21 (m, IH).
Primer 125: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin -2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0560]
[0561] Pripremljeno analogno Primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C20H18F3N7O2, 445.1; m/z pronađeno, 446.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,90:0,10), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.28 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,19 -8,14 (m, 2H), 8,00 (s, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 4,25 -4,20 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,75 -2,67 (m, 1H), 2,36 -2,27 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,66 -1,59 (m , 1H), 1,60-1,49 (m, 2H).
Primer 126: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0562]
[0563] Pripremljeno analogno Primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H17F4N5O2, 459.1; m/z pronađeno, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,76:0,24), prijavljen glavni rotamer) ™ 8.91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,42 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,07-7,00 (m, 1H), 6,95 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 5,14 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,33 -4,24 (m, 1H), 3,29 -3,27 (m, 2H), 2,63 -2,56 (m, 1H), 2,34 -2 (m, IH), 1,56 (d, J = 11,1 Hz, IH), 1,44 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, IH), 1,05 -0,91 (m, 1 H).
Primer 127: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0564]
[0565] Pripremljeno analogno Primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H17F4N5O2, 459.1; m/z pronađeno, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,80:0,20), glavni rotamer je prijavljen) ™ 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,20 ( s, 1H), 7,92 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,46 -7,41 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 8,4, 5,5 Hz, 1H), 6,66 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 5,09 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 16,0, 1H), 3,36 (dd, J = 16,0, 1H), 3,60 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H). Hz, 1H), 2,74 -2,65 (m, 1H), 2,35 -2,27 (m, IH), 1,56-1,47 (m, 2H), 1,35-1,27 (m, 1H).
Primer 128: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0566]
[0567] Pripremljeno analogno Primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za C22H17F4N5O2, 459.1; m/z pronađeno, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,85:0,15), glavni rotamer je prijavljen) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,40 (s, 1H), 8,26 ( dd, J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 -7,09 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz , 1H), 5,11 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,61 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,74-2,66 (m, 1H), 2,36-2,26 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 1H), 1,52 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H), 1,40-1,33 (m, 1H).
Primer 129: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0568]
[0569] Pripremljeno analogno Primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H17F4N5O2, 459.1; m/z pronađeno, 460.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,74:0,26), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,35 -8,33 (m, 1H), 8,17 -8,12 (m, 2H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,41 -7,35 (m, 1H), 6,70 -6,64 (m, 1H), 5,07 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,13 -4,10 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,72 -2,68 (m, 1H), 2,3 -2,27 (m, IH), 1,87 -1,83 (m, IH), 1,55 -1,53 (m, IH), 1,32 -1,25 (m, IH).
Primer 130: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan2-il)metanon.
[0570]
[0571] Pripremljeno analogno Primeru 124 zamenom intermedijera A-10 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za C22H17F4N5O2, 441.1; m/z pronađeno, 442.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,85:0,15), glavni rotamer je prijavljen) ™ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,16 ( dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,44 -7,33 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,08 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,58 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 10,9, 1H), 3,37 (dd, J = 10,9, 1H), 3,58 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), Hz, 1H), 2,73-2,66 (m, IH), 2,35-2,22 (m, IH), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,28-1,21 (m, 1H).
Primer 131: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0572]
[0573] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (106 mg, 0,497 mmol) i 2-hloro-5-metilpirimidin (93 mg, 0,72 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (40 mg, 0,99 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju ), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je smeša ugašena sa H20, razblažena sa EtOAc i vodeni sloj ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata hromatografijom na silika gelu (0-60% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (129 mg, 0,422 mmol, 85%) u vidu bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C16H23N3O3, 305.2; m/z nađeno 306,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,68:0,32), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,29 (s, 2H), 5,22 -5,14 (m, 1H), 4,59 -4,51 (m, 1H), 3,37 (dt, J= 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 9,4, 1,4 Hz, 1H), 2,55 -2,51 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 2,17 -2,11. (m, 1H), 1,69-1,67 (m, 1H), 1,63-1,59 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).
[0574] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (129 mg, 0.422 mmol) u EtOAc (2 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (147 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H15N3O, 205.1; m/z nađeno 206.1 [M+H]+.
[0575] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (34 mg) i intermedijeru A-1 (29 mg, 0,16 mmol) u DMF (0,8 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (59 mg, 0,16 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H20N6O2, 376.2; m/z pronađeno, 377,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,78:0,22), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,11 (s, 2H), 7,83 (dd, J= 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (s, 2H), 7,30-7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J=
7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,92 (dt, J= 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,153,99 (m, 1H), 3,62 (dt, J= 10. 3,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,24-2,20 (m, 4H), 1,53 (dt, J= 13,5, 3,4 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 3,2 Hz, 2H).
Primer 132: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-) il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0576]
[0577] Pripremljeno analogno Primeru 131 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C20H21N7O2, 391.2; m/z pronađeno, 392,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,74:0,26), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 0,9 Hz, 2H ), 7,80 (s, 2H), 7,07 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 4,81 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,38 -4,29 (m, 1H), 3,72 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,67 -2,65 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,24 -2,19 (m, 1H), 2,16 (s , 3H), 1,66-1,61 (m, IH), 1,57-1,52 (m, IH), 1,51-1,47 (m, IH).
Primer 133: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1 ]heptan-2-il)metanon.
[0578]
[0579] Pripremljeno analogno Primeru 131 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C22H20FN5O2, 405.2; m/z pronađeno, 406.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,75:0,25), prijavljen glavni rotamer) δ 8,83 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,18 (d, J= 0,9 Hz, 2H ), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,08 (dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 5,00 (dt, J= 10,2). , 3,3 Hz, 1H), 4,31-4,22 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 2H), 2,61-2,50 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,52-1,41 (m, 2H), 1,12-1,07 (m, IH). 1H zakopan pod vrhom vode.
Primer 134: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0581] Pripremljeno analogno Primeru 131 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za C22H22N6O2, 402.2; m/z pronađeno, 403,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,60:0,40), prijavljen glavni rotamer) δ 8,76 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,28 (dd, J= 2,2, 0,8 Hz , 1H), 8,03 (d, J= 0,9 Hz, 2H), 7,81 (dd, J= 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,19 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 4,88 (dt, J= 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,45 -4,38 (m, 1H), 3,76 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,45 (dd, J= 10,7, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H) ), 2,31 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,74-1,53 (m, 3H). 1H zakopan pod rastvaračem.
Primer 135: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2il) metanon
[0582]
[0583] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (120 mg, 0,563 mmol) i 2-hloro-5-etilpirimidin (128 mg, 0,9 mmol), rastvoren u DMF (4 mL), dodat je NaH (29 mg, 0,73 mmol, 60% disperzija u mineralno ulje) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je ugašena sa H20, razblaženasa EtOAc i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje koncentrata hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (160 mg, 0,501 mmol, 89%) kao bezbojna čvrsta supstanca. MS (ESI) izračunata masa za C17H25N3O3, 319.2; m/z nađeno 320,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen samo glavni rotamer) ™ 8.34 (s, 2H), 5,21 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,60 -4,55 (m , 1H), 3,40 (dt, J= 9,5, 3,1 Hz, 1H), 3,23 (dd, J= 9,5, 1,4 Hz, 1H), 2,61-2,55 (m, 3H), 2,22-2,15 (m, 1H), 1,75-1,69 (m, 1H), 1,65-1,62 (m, 1H), 1,55 (dt, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 1,25-1,22 (m, 3H), 1,09 (s, 9H).
[0584] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovljenom jedinjenju iz koraka A (160 mg, 0.501 mmol) u EtOAc (1.5 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (148 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H17N3O, 219.1; m/z nađeno 220,1 [M+H]+.
[0585] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (37 mg) i intermedijeru A-1 (30 mg, 0,16 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,6 mmol) i HATU (61 mg, 0,16 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski delovi su koncentrovani. Prečišćavanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H22N6O2, 390.2; m/z pronađeno, 391,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen samo glavni rotamer) ™ 8,14 -7,16 (m, 7H), 6,79 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 4,92 (dt, J= 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,62 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 2,65 -2 (m, 1H), 2,54 (k, J= 7,6 Hz, 2H), 2,28-2,12 (m, 1H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,70-1,63 (m, 1H), 1,53 (dt, J = 13,3, 3,2 Hz, IH), 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
Primer 136: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H) -1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0586]
[0587] Pripremljeno analogno Primeru 135 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H23N7O2, 405.2; m/z pronađeno, 406.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,69:0,31), prijavljeni samo glavni rotameri) ™ 8.08−8,01 (m, 3H), 7,80 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,82 (dt, J= 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,47 -4,30 (m, 1H), 3,73 (dt, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=). 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,702,65 (m, 1H), 2,55 -2,45 (m, 2H), 2,27 -2,16 (m, 4H), 1,65 (dt, J= 13,3, 3,7 Hz, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,27-1,18 (m, 3H).
Primer 137: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0588]
[0589] Pripremljeno analogno Primeru 135 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C23H22FN5O2, 419.2; m/z pronađeno, 420.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,78:0,22), prijavljen samo glavni rotamer) δ 8,84 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,20 (s, 2H), 7,07 ( dd, J= 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,01 -6,97 (m, 1H), 6,94 -6,89 (m, 1H), 5,00 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,31 -4,22 (m, 1H), 3,37-3,29 (m, 2H), 2,57 (k, J= 7,6 Hz, 3H), 2,25-2,16 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 2H), 1,27 (t, J= 7,6 Hz , 3H), 1,15-1,06 (m, 1H). 1H zakopan pod rastvaračem.
Primer 138: ((1S,4R,6R)-6-((5-etilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin) -2-il)piridin-2-il)metanon.
[0590]
[0591] Pripremljeno analogno Primeru 135 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H24N6O2, 416.2; m/z pronađeno, 417,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, , Jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,63:0,37), prijavljen samo glavni rotamer) ™ 8.74 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,38 (d, J= 8,1 Hz , 1H), 8,00 (s, 2H), 7,17 (t, J= 4,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 4,81 (dt, J= 10,4, 3,4 Hz, 1H), 4,51 -4,46 (m, 1H), 3,80 (dt, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J= 10,6, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,66 (m, 1H), 2,48 (k, J = 7,6 Hz, 2H), 2,28 -2,17 (m, 4H), 1,67 (dt, J= 13,3, 3,7 Hz, 1H), 1,61 -1,54 (m, 2H), 1,21 (t, J= 7,7 Hz, 3H) .
Primer 139: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)- 2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0592]
[0593] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((6-(triiluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (106 mg, 0,457 mmol) i 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazin (120 mg, 0,66 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (40 mg, 0,99 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je smeša ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl, razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem koncentrata hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanima) dobijeno je jedinjenje iz naslova (189 mg) u obliku čvrste supstance bele boje. MS (ESI) izračunata masa za C16H20F3N3O3, 359.2; m/z nađeno 304,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,74:0,26), prijavljen glavni rotamer) ™ 7,70 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 5,59 (dt, J= 10,1, 3,1 Hz, 1H), 4,76 -4,67 (m, 1H), 3,43 (dt, J = 9,6, 3,1 Hz, 1H), 3,23 -3,17 (m, 1H), 2,6 -2,60 (m, 1H), 2,34 -2,26 (m, 1H), 1,81 -1,76 (m, 1H), 1,68 -1,65 (m, 1H), 1,50 -1,45 (m, 1H), 1,10 (s, 9H) .
[0594] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (189 mg, 0.53 mmol) u EtOAc (2 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 6 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (146 mg) kao beličasta čvrsta supstanca i korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H12F3N3O, 259.1; m/z nađeno 260,1 [M+H]+.
[0595] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il) oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (34 mg) i intermedijeru A-1 (24 mg, 0,126 mmol) u DMF (0,5 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (48 mg, 0,126 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Analiza reakcione smeše pokazala je neizreagovani početni materijal i dodat je dodatni intermedijer A-1 (10 mg). Reakciona smeša je mešana dodatnih 15 minuta na sobnoj temperaturi. Reakcija je zatim ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i podvrgnuti direktno prečišc ́avanju korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (33 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H17F3N6O2, 430.1; m/z pronađeno, 431,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,08 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 140: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin -3-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0596]
[0597] Pripremljeno analogno Primeru 139 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H18F3N7O2, 445.1; m/z pronađeno, 446.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,82:0,18), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,62 (d , J= 9,1 Hz, 1H), 7,15 (dd, J= 9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 5,31 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,46 -4,41 (m, 1H), 3,70 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (dd, J=11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,73 -2,68 (m, 1H), 2,37 -2,28 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,63 -1,58 (m, 1H), 1,57 -1,49 (m, 2H) .
Primer 141: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0598]
[0599] Pripremljeno analogno Primeru 139 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H17F4N5O2,, 459.1; m/z pronađeno, 460.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,78:0,22), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,85 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,73 (d, J= 9,2 Hz, 1H ), 7,28 (t, J= 4,9 Hz, IH), 7,15 (dd, J=9,2, 0,7 Hz, 1H), 7,12 -7,09 (m, 1H), 7,09 -7,04 (m, 1H), 6,98 (dd, J= 7,5, 1,3 Hz, 1H), 5,39 (dt, J= 9,9, 3,3 Hz) , 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,32 (dd, J= 11,0, 1,3 Hz, 1H), 2,66-2,57 (m, 1H), 2,41-2,33 (m , 1H), 1,53-1,48 (m, IH), 1,38 (dt, J = 13,7, 3,6 Hz, IH), 1,20-1,10 (m, 1H).
Primer 142: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0600]
[0601] Pripremljeno analogno Primeru 139 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za C22H19F3N6O2, 456.2; m/z pronađeno, 457,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,78:0,22), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,77 (d, J= 4,8 Hz, 2H), 8,39 (d, J= 8,1 Hz, 1H ), 7,64 (d, J= 9,2 Hz, 1H), 7,23-7,19 (m, 2H), 7,09 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 5,34 (dt, J= 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,47 -4,42 (m, 1H), 3,75 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (dd, J= 10,8, 1,3 Hz, 1H), 2,75 -2,70 (m, 1H), 2,38 -2,28 (m , 1H), 2,20 (s, 3H), 1,58-1,51 (m, 3H).
Primer 143: (6-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0602]
[0603] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-3. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H20F3N7O, 443.2; m/z pronađeno, 444,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 5,80 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 144: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0604]
[0605] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): izračunata masa za C21H18F4N6O, 446.1; m/z pronađeno, 447.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,00 (s, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H) , 7,23-7,16 (m, 1H), 6,92-6,84 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64-6,53 (m, 1H), 4,15-3,93 (m, 2H), 3,27 -3,18 (m, 2H), 2,56 -2,50 (m, IH), 2,28 -2,14 (m, 1H), 1,55 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,29 -1,09 (m, 2H).
Primer 145: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0606]
[0607] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18F4N6O, 446.1; m/z pronađeno, 447.1 [M+H]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/ min (temperatura = 45 °C). Rt = 2,05 min na 254 nm.
Primer 146: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0608]
[0609] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18F4N6O, 446.1; m/z pronađeno, 447.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 7,98 (s, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,75 (dt, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H) , 7,56 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,35 -7,27 (m, 1H), 6,66 -6,56 (m, 1H), 6,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,98 -3,89 (m , 1H), 3,88 -3,82 (m, 1H), 3,49 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,34 -3,32 (m, 1H), 2,63 -2,55 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m , IH), 1,44 (d, J = 10,1 Hz, IH), 1,32 -1,19 (m, 2H).
Primer 147: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0610]
[0611] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za C23H19F4N5O 457.2; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,0 Hz, 1H), 7,83 -7,73 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,31 -7,24 (m, 1H), 6,66 -6,59 (m, 1H ), 6,58 -6,53 (m, 1H), 3,99 3,90 (m, 2H), 3,55 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 -3,32 (m, 1H), 2,64 -2,58 (m, 1H) , 2,26-2,16 (m, 1H), 1,44 (d, J = 10,4 Hz, IH), 1,33-1,26 (m, IH), 1,19-1,13 (m, IH).
Primer 148: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1] heptan-2-il)metanon.
[0612]
[0613] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F3N5O, 439.2; pronađeno m/z, 440,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,13 (dd, J = 7,9, 1,2 Hz , 1H), 7,87 -7,78 (m, IH), 7,65 -7,54 (m, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 1H), 6,87 -6,76 (m, 1H), 6,66 -6,49 (m, 1H), 4,08 -3,92 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 2,66 - 2,59 (m, IH), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,54-1,45 (m, IH), 1,35-1,19 (m, 3H).
1H zakopan pod vrhom rastvarača.
Primer 149: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0614]
[0615] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H21F3N6O 454.2; m/z pronađeno, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), prijavljen samo glavni rotamer) δ 8,82 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,41 -8,37 (m, 1H), 8,33 (dd, J= 2,1, 0,9 Hz, 1H), 8,26-8,22 (m, 1H), 7,70-7,58 (m, 1H), 7,45 (dd, J= 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,28 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 6,38 (d, J= 8,8 Hz, 1H), 4,32 -4,28 (m, 1H), 4,22 -4,11 (m, 1H), 3,72 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 4,22 -4,11 (m, 1H), 3,72 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H). ), 3,32 (dd, J= 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,83-2,72 (m, 1H), 2,46-2,36 (m, 4H), 1,94-1,87 (m, 1H), 1,71 (d, J= 10,0). Hz, IH), 1,20 (dt, J = 13,0, 3,5 Hz, IH). Primer 150: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0616]
[0617] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H21F3N6O, 454.2; m/z pronađeno, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen samo glavni rotamer) δ 8,79 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 8,45 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 8,31-8,23 (m, 1H), 7,70-7,59 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (t , J = 4,9 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,26 -4,21 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,73 (dt, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H) , 3,31 (dd, J= 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,82-2,73 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,51-2,37 (m, 1H), 1,98-1,85 (m, 1H), 1,70 (d, J = 10,2 Hz, IH), 1,20 (dt, J = 13,5, 3,5 Hz, 1 H).
Primer 151: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0618]
[0619] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-46. MS (ESI): izračunata masa za C23H21F3N6O, 454.2; m/z pronađeno, 455.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 5,33 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 152: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2 -il)amino)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0620]
[0621] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-51. MS (ESI): izračunata masa za C22H19F4N5O2, 461.1; m/z pronađeno, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 7,84 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,59 -7,53 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 5,3 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 6,62 -6,47 (m, 1H), 4,06 -3,97 (m, 2H), 3,61 (dt, J = 11,1,3,2 Hz, 1H), 3,41 -3,35 (m, 1H), 2,76 -2,67 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,34 -2,23 (m, 1H), 1,74 -1,60 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 1H).
Primer 153: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino) -2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0622]
[0623] Naslovnom jedinjenju iz primera 53 (10 mg, 0.023 mmol) rastvorenom u DMF (0.5 mL) je dodat NaOtBu (2.5 mg, 0.026 mmol). Posle 5 minuta, dodat je Mel (1,5 mL, 0,025 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (3 mg) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI): izračunata masa za C22H21F3N6O, 442.2; m/z pronađeno, 443,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,06 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz , 1H), 7,68-7,60 (m, 1H), 7,35-7,25 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H ), 4,58 -4,46 (m, 1H), 3,88 (s, 1H), 3,49 -3,42 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 2,69 (s, 1H), 2,09 -1,98 (m, 1H), 1,99 -1,88 (m, IH), 1,49 (d, J = 9,9 Hz, IH), 1,27 -1,17 (m, IH).
Primer 154: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2- il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0624]
[0625] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16, nakon čega sledi korak alkilacije iz Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C22H20F4N6O, 460.2; m/z pronađeno, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) δ 7,98 (s, 3H), 7,76 7,70 (m, 1H), 7,65 (dd, J = 9,1 , 2,5 Hz, 1H), 7,33 -7,26 (m, 1H), 6,70 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,59 -6,50 (m, 1H), 4,49 -4,40 (m, 1H), 3,99 -3,93 (m, 1H), 3,99 -3,93 (m, 1H), 2,5 Hz, 1H, 7,33 -7,26 m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,4, 3,0 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 1,3 Hz, 3H), 2,69 (s, 1H ), 2,08-1,93 (m, 2H), 1,46 (d, J = 9,7 Hz, IH), 1,19-1,12 (m, IH).
Primer 155: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0626]
[0627] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10, nakon čega sledi korak alkilacije iz Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C22H20F4N6O, 460.2; m/z pronađeno, 461.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,79 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,07 -6,99 (m, 1H), 6,69 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,52 -4,44 (m, 1H), 3,92 -3,87 (m, 1H), 3,44 -3,40 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 2,70 -2,65 (m, 1H), 2,08 - 1,99 (m, IH), 1,97 -1,90 (m, IH), 1,52 -1,45 (m, IH), 1,19 -1,11 (m, IH).
Primer 156: ((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil3-(
2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0628]
[0629] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40, nakon čega sledi korak alkilacije iz Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C22H22F3N7O, 457.2; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,97 (s, 2H), 7,66 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,724,63 (m, IH), 3,95 -3,87 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 3,51 -3,42 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 4,724,63 (m, 1H), ), 2,77 -2,69 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,11 -1,99 (m, 1H), 1,92 -1,80 (m, 1H), 1,57 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,47 - 1,38 (m, IH).
Primer 157: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0630]
[0631] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2 nakon čega sledi korak alkilacije iz Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C24H21F4N5O, 471.2; m/z pronađeno, 472.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanold4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,90:0,10), glavni rotamer je objavljen) δ 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,20 -8,12 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,09-7,00 (m, 1H), 6,87-6,80 (m, 1H), 6,72-6,66 (m, 2H ), 4,62 -4,53 (m, 1H), 4,15 -4,08 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 11,5, 1,6 Hz, 1H), 3,20 (dt, J = 11,5, 3,2 Hz, 1H), 3,10 ( s, 3H), 2,66 -2,57 (m, 1H), 2,08 -1,98 (m, 1H), 1,90 (dt, J = 13,8, 3,7 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 0,95 -0,87 (m, IH).
Primer 158: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0633] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7 nakon čega sledi korak alkilacije iz Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C24H21F4N5O, 471.2; m/z pronađeno, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanold4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,83 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,15 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz , 1H), 8,08 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,98 (ddd, J = 8,8, 8,1, 2,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 6,58 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,55 -4,45 (m, 1H), 4,02 -3,95 (m, 1H), 3,51 (dt , J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,48 -3,41 (m, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,75 -2,67 (m, 1H), 2,10 -2,00 (m, 1H), 1,99 -1,92 (m , IH), 1,49 (d, J = 10,1 Hz, IH), 1,19 -1,09 (m, IH).
Primer 159: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0634]
[0635] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6, nakon čega sledi korak alkilacije iz Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C24H21F4N5O, 471.2; m/z pronađeno, 472.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanold4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz , 1H), 7,98 (s, IH), 7,63 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,28 -7,22 (m, 1H), 6,68 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,63 -6,58 (m, 1H), 4,48 -4,40 (m, 1H), 4,08 -4,00 (m, 1H), 3,55 (dt, J = 11,3, 3,0 Hz, 1H), 3,46 -3,41 (m, 1H), 3,11 -3,09 (m, 3H), 2,72 -2,68 (m, 1H), 2,07 -1,94 (m, 2H), 1,48 -1,42 (m, 1H), 1,07 -1,02 (m, 1H).
Primer 160: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0637] Naslovnom jedinjenju Primera 66 (38 mg, 0,066 mmol) rastvorenom u DMF (1,3 mL) dodat je NaOtBu (7 mg, 0,072 mmol). Posle 5 minuta, dodat je EtI (5,5 mL, 0,069 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Analiza reakcione smeše je pokazala da je početni materijal (Primer 66) i dalje ostao. NaH (5 mg, 0,13 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i dodatni EtI (5,5 mL, 0,069 mmol) su dodati u reakcioni balon, i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, osušeni sa Na2SO4,, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): izračunata masa za C25H23F4N5O, 485.2; m/z pronađeno, 486.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (dd , J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 -6,96 (m, 1H), 6,836,76 (m, 1H), 6,71 -6,64 (m, 2H), 4,48 -4,39 (m, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,88 -3,75 (m, 1H), 3,36 -3,32 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 11,4, 3,2 Hz, 1H), 2,61 (s , 1H), 2,14 -2,05 (m, 1H), 1,83 -1,75 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 0,86 -0,79 ( m, 1H).
Primer 161: ((1S,4S,6R)-6-((ciklopropylmetil)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl)(
3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0638]
[0639] Naslovnom jedinjenju Primera 66 (30 mg, 0,053 mmol) rastvorenom u DMF (1 mL) je dodat NaH (6 mg, 0,16 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 10 minuta, (bromometil)ciklopropan (10 mL, 0.11 mmol) je dodato i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, osušeni sa Na2SO4, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišc ́enjem Gilsonove prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (19 mg) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI): izračunata masa za C27H25F4N5O, 511.2; m/z pronađeno, 512.3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,13 (s, 1H), 7,61 (dd , J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,02 -6,95 (m, 1H), 6,85 -6,78 (m, 1H), 6,75 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,51-4,41 (m, 1H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,85-3,73 (m, 1H), 3,28-3,23 (m, 1H), 3,20-3,11 (m, 1H), 2,63-2,58 (m, 1H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,57-1,51 (m, 1H), 1,29 ( s, 1H), 0,99-0,90 (m, IH), 0,86-0,77 (m, IH), 0,62-0,49 (m, 2H), 0,49-0,42 (m, 1H), 0,37-0,28 (m, 1H).
Primer 162: N-((1S,4R,6R)-2-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)benzoil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-il)-N- (5-(trifluorometil) piridin-2-il)acetamid.
[0640]
[0641] U naslovljeno jedinjenje Primera 66 (30 mg, 0.053 mmol) je dodat Ac20 (0.1 mL, 1.05 mmol), i reakciona smeša je mešana na 100°C preko noc ́i. Zatim je smeša koncentrovana i koncentrat je prečišćen direktno korišc ́enjem Gilsonove prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI): izračunata masa za C25H21F4N5O2, 499.2; m/z pronađeno, 500.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,79:0,21), prijavljen glavni rotamer) δ 9,02 -8,98 (m, 1H), 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,5 Hz, 1H), 7,64-7,46 (m, 4H), 7,38-7,32 (m, 1H), 4,55-4,48 (m, 1H), 4,38-4,33 (m, 1H), 3,08 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (s, 1H), 1,91 -1,81 (m, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,52 ( d, J = 10,4 Hz, IH), 0,96 -0,90 (m, IH), 0,69 -0,61 (m, IH).
Primer 163: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((2-metoksietil)(5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino) 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0642]
[0643] Naslovnom jedinjenju Primera 66 (43 mg, 0,094 mmol) rastvorenom u DMF (2 mL) dodat je NaH (19 mg, 0,47 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 10 minuta, dodat je 2-hloroetil metil etar (26 mL, 0,28 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Analiza reakcione smeše je pokazala da je početni materijal (Primer 66) i dalje ostao. NaH (19 mg, 0,47 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i dodatni 2-hloroetil metil etar (26 mL, 0,28 mmol) su dodati u reakcioni balon, i reakciona smeša je mešana na 50 °C tokom 3 h. Zatim je smeša razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, osušeni sa Na2S04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje koncentrata je izvedeno korišćenjem Gilsonove Prep Metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (10 mg) kao sivobela čvrsta supstanca. MS (ESI): izračunata masa za C26H25F4N5O2, 515.2; m/z pronađeno, 516.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,16 (s, 1H), 7,61 (dd , J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,03 -6,96 (m, 1H), 6,84 -6,77 (m, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 4,46-4,36 (m, 1H), 4,16 (s, 1H), 4,04-3,90 (m, 1H), 3,61-3,43 (m, 3H) , 3,38-3,32 (m, 3H), 3,16 (dt, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 1H), 1,91-1,82 (m, 1H) , 1,54 (d, J = 10,3 Hz, IH), 0,83 (d, J = 10,3 Hz, IH). 1H zakopan pod vrhom rastvarača.
Primer 164: (2-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 165: (6-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0645]
Primer 166: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0646]
[0647] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži 5-bromo-2-jodopiridin (669 mg, 2,36 mmol) i degazirani THF (12 mL) dodat je NaOtBu (453 mg, 4,71 mmol),<Ksantphos (98 mg, 0,17 mmol) i Pd>2(dba) x (86 mg, 0,094 mmol). Reakciona smeša je pročišc ́ena sa N2tokom 10 minuta, a zatim je dodat intermedijer B-10 (500 mg, 2,36 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-60% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (91 mg). Dalje ispiranje kolone sa 0-10% MeOH (sa 10% 2 M NH3) u DCM dalo je (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-6-amin (483 mg). (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat: MS (ESI) izračunata masa za C16H22BrN3O2, 367.1; m/z nađeno 370.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,46 -4,41 (m, 1H), 4,12 -4,05 (m, 1H), 3,29 3,27 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,57 -2,51 (m, 1H), 2,27 -2,18 ( m, 1H), 1,70-1,67 (m, 2H), 1,18-1,09 (m, 10H). (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin: 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 8,11 (dd, J = 2,5, 0,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 0,7 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 3,1, 2,0 Hz, 1H) , 4,144,10 (m, 1H), 3,21 (dt, J = 10,9, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 10,9, 1,8 Hz, 1H), 2,74 -2,70 (m, 1H), 2,39 - m, 1H), 2,05-2,02 (m, IH), 1,90-1,83 (m, IH), 1,38 (dt, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H).
[0648] Korak B: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Za (1S,4R,6R)-N-(5-bromopiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin iz Koraka A (70 mg, 0,26 mmol) i intermedijer A-1 ( 63 mg, 0.33 mmol) u DMF (2 mL) je dodato DIPEA (0.27 mL, 1.57 mmol) i HATU (109 mg, 0.29 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i podvrgnuti prečišc ́avanju pomoc ́u Gilsonove Prep Metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (42 mg) kao prljavo beli prah. MS (ESI): izračunata masa za C16H22BrN3O2, 438.1; m/z pronađeno, 439.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 7,94 (s, 2H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 -7,55 (m, 1H) , 7,50-7,43 (m, 1H), 7,40 (td, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 3,85 (s, 2H ), 3,50-3,41 (m, 1H), 3,28 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,58 (s, 1H), 2,26-2,15 (m, 1H), 1,53-1,38 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, IH), 1,231,14 (m, IH).
Primer 167: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0649]
[0650] Pripremljeno analogno Primeru 166 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H19BrFN5O, 467.1; m/z pronađeno, 470.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz , 1H), 7,52 (d, J = 2,4 Hz, IH), 7,46 -7,32 (m, 3H), 6,70 -6,62 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,96 -3,89 ( m, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 3,53 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 2,62-2,55 (m, 1H), 2,24-2,14 (m, 1H), 1,44-1,39 (m, 1H), 3,87-3,78 (m, 1H), 1,44-1,39 m, IH), 1,29-1,18 (m, IH), 1,161,11 (m, IH). 1H zakopan pod vrhom rastvarača
Primer 168: ((1S,4S,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0651]
[0652] Pripremljeno analogno Primeru 166 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za C22H19BrFN5O, 467.1; m/z pronađeno, 468.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,69 (d, J = 2,5 Hz, 1H ), 7,48 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,17 -7,10 (m, 1H), 6,99 -6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 4,01-3,91 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 2H), 2,52 (s, 1H ), 2,27 -2,15 (m, IH), 1,52 (d, J = 11,7 Hz, IH), 1,22 -1,13 (m, IH), 1,06 (d, J = 10,2 Hz, IH).
Primer 169: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0653]
[0654] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. To a mikrotalasna bočica koja sadrži degazirani toluen (3 mL) je dodat Pd(OAc)2 (6 mg, 0,028 mmol) i racemični BINAP (17 mg, 0,028 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana sa N2 tokom 5 min. Zatim, 2-bromo-5-hloropiridin Dodati su (90 mg, 0,47 mmol), intermedijer B-10 (109 mg) i natrijum terc-butoksid (63 mg, 0,66 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobe temperature, filtriran kroz celit i ispran sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-10% MeOH (sa 10% 2N NH3) u DCM) dabi se dobilo jedinjenje iz naslova korak A. MS (ESI) izračunata masa za C16H22ClN3O2, 323.1; m/z nađeno 324,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7.90 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 9.0 Hz, 1H), 4.43 (s, 1H), 4.12 -4.06 (m, 1H), 3.30 3.27 (m, 1H), 3.09 -3.05 (m, 1H), 2.57 -2.50 (m, 1H), 2.28 -2.17 (m, 1H), 1.70 -1.67 (m, 2H), 1.48 -1.38 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
[0655] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-hloropiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (252 mg, 0,701 mmol) u EtOAc (9 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,9 mL). Posle 1 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (231 mg, 90% čistoc ́e), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H14ClN3, 223.1; m/z nađeno 224,1 [M+H]+.
[0656] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (40 mg) i intermedijeru A-1 (28 mg, 0,15 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) i HATU (56 mg, 0,15 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (4Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (30 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H19ClN60, 394.1; m/z pronađeno, 395,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,25 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 170: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0657]
[0658] Pripremljeno analogno Primeru 169 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C22H19ClFN5O, 423.1; m/z pronađeno, 424,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,84:0,16), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,83 (d, J= 2,0 Hz, 1H ), 7,33 (t, J= 4,9 Hz, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,12-7,06 (m, 1H), 6,99 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 6,14 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,46 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 2,68-2,61 (m, 1H), 2,42-2,27 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, IH), 1,58-1,52 (m, IH), 1,09-0,99 (m, IH).
Primer 171: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0659]
[0660] Pripremljen analogno Primeru 169 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): masa izrač. za<C>22H19ClFN5O, 423.1; m/z pronađeno, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) ™ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,44-7,35 (m, 2H), 6,98-6,92 (m, 1H), 6,64-6,56 (m, 1H), 6,51-6,43 (m, 1H), 3,93 (s , 1H), 3,91 -3,86 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,30 -3,28 (m, 1H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,27 -2,17 (m , IH), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,33 -1,26 (m, IH), 1,24 -1,17 (m, 1 H).
Primer 172: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[0661]
[0662] Pripremljeno analogno Primeru 169 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za C22H19ClFN5O, 423.1; m/z pronađeno, 424.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,83 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz , 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,39 -7,32 (m, 2H), 7,08 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,72 -6,64 (m, 1H), 6,50 - 6,42 (m, 1 H), 3,95 (s, 1H), 3,92 -3,86 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,30 -3,28 (m, 1H), 2,62 -2,58 ( m, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 1,46 (d, J = 10,1 Hz, IH), 1,28-1,17 (m, 2H).
Primer 173: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0663]
[0664] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži degazirani toluen (6 mL) dodat je Pd(OAc)2(25 mg, 0,038 mmol) i racemični BINAP (27 mg, 0,043 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana sa N2tokom 5 minuta. Zatim su dodati 2-hloro5-(difluorometil)piridin (70 mL, 0,59 mmol), intermedijer B-10 (137 mg) i natrijum terc-butoksid (81 mg, 0,82 mmol) i reakciona smeša je zagrejana na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-60% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (71 mg, 0,21 mmol, 36%). MS (ESI) izračunata masa za C17H23F2N3O2, 339.2; m/z nađeno 340,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 8,12 -8,07 (m, 1H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 6,80 -6,49 (m, 2H), 4,49 -4,44 (m, 1H), 6,80 -6,49 (m, 1H). ), 4,23-4,14 (m, 1H), 3,09 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,59-2,54 (m, 1H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,74-1,68 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, IH), 1,09 (s, 9H). 1 H zakopan pod vrhom rastvarača.
[0665] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-(difluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin-xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (71 mg, 0,21 mmol) u EtOAc (3 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,3 mL). Posle 1 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (65 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H15F2N3, 239.1; m/z nađeno 240,1 [M+H]+.
[0666] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il) amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (33 mg) i intermedijeru A-1 (24 mg, 0,13 mmol) u DMF (1,5 mL) dodat je DIPEA (0,11 mL, 0,63 mmol) i HATU (44 mg, 0,12 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H20F2N6O, 410.2; m/z pronađeno, 411.1 [M+H]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 34,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/min ( Temperatura = 45 °C). Rt = 1,83 i 2,03 min (glavni rotameri) na 254 nm.
Primer 174: ((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2 -(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0667]
[0668] Pripremljeno analogno Primeru 173 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F3N5O, 439.2; pronađeno m/z, 440,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,53 (dd , J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,10-7,02 (m, 1H), 6,91-6,82 (m, 1H), 6,82-6,51 (m, 3H), 4,20 -4,13 (m, 1H), 4,11 -4,01 (m, 1H), 3,27 -3,22 (m, 2H), 2,58 -2,51 (m, 1H), 2,29 -2,18 (m, 1H), 1,55 (d, J = 9,6 Hz, IH), 1,25 -1,17 (m, IH), 1,11 (d, J = 9,5 Hz, IH).
Primer 175: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0669]
[0670] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži degazirani toluen (4 mL) dodat je Pd(OAc)2 (9 mg, 0,038 mmol) i racemični BINAP (24 mg, 0,038 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana sa N2tokom 5 minuta. Zatim su dodati 2-hloro-5-metoksipiridin (75 mL, 0,63 mmol), intermedijer B-10 (148 mg, 0,695 mmol) i natrijum terc-butoksid (85 mg, 0,89 mmol) i reakciona smeša je zagrejana do 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-10% MeOH (sa 10% 2 N NH3) u DCM) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (158 mg, 0,49 mmol, 90% čistoc ́a, 70%) MS (ESI) izračunata masa za C17H25N3O3, 319.2; m/z nađeno 320,3 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7,65 (d, J= 3,0 Hz, 1H), 7,18 (dd, J= 9,1, 3,0 Hz, 1H), 6,55 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 4,44 -4,40 (m, 1H), 4,09 -4,01 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,30 -3,26 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,57 -2,49 (m , 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,71-1,67 (m, 2H), 1,48-1,45 (m, 1H), 1,11 (s, 9H).
[0671] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-metoksipiridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (176 mg, 0,49 mmol, 90 % čistoc ́e) u EtOAc (6 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,6 mL). Posle 3 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (150 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H17N3O, 219.1; m/z nađeno 220,2 [M+H]+.
[0672] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-1 (21 mg, 0,11 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,10 mL, 0,55 mmol) i HATU (39 mg, 0,10 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je direktno podvrgnut prečišc ́avanju pomoc ́u Gilsonove Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (17 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H22N6O2, 390.2; m/z pronađeno, 391.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) δ 7,93 (s, 2H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 -7,33 (m, IH), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,17 -7,10 (m, 1H), 7,02 -6,92 (m, 1H), 6,85 -6,69 (m, 1H), 6,57 -6,38 (m , 1H), 3,93 -3,80 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 3,49 -3,41 (m, 1H), 3,30 -3,26 (m, 1H), 2,57 (s, 1H), 2,27 -2,16 (m , 1H), 1,53-1,43 (m, IH), 1,41-1,26 (m, IH), 1,20-1,12 (m, 1H).
Primer 176: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metoksipiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1 ]heptan-2-il)metanon.
[0673]
[0674] Pripremljeno analogno Primeru 175 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C23H22FN5O2, 419.2; m/z pronađeno, 420.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,47 (t, J = 4,9 Hz, 1H ), 7,41 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,15 -7,10 (m, 1H), 7,11 -7,07 (m, 1H), 6,94 -6,88 (m, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 9,1 Hz, IH), 4,18 -4,11 (m, 1H), 3,98 -3,92 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (t, J = 3,0 Hz, 1H ), 3,22-3,20 (m, 1H), 2,55-2,50 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,57 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 1,22-1,16 (m, 1H), 1,16-1,11 (m, IH).
Primer 177: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0675]
[0676] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2karboksilat . U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (170 mg, 0,801 mmol) u DMF (2,5 mL) dodat je 2,3 difluoro-5-(trifluorometil)piridin (176 mg, 0,961 mmol) i Et3N (0,17 mL, 1,20 mmol), a reakciona smeša je zatvorena i zagrevana na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i direktno podvrgnuta hromatografiji na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (322 mg). MS (ESI) izračunata masa za C17H21F4N3O2; 375,16, m/z nađeno 376,0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,15 (s, 1H), 7,33 -7,28 (m, 1H), 5,37 -5,23 (m, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 2H), 3,44 -3,39 (m, IH), 3,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,64 -2,60 (m, 1H), 2,42 -2,31 (m, 1H), 1,69 -1,63 ( m, IH), 1,26 (s, 9H), 1,10-1,04 (m, 1H).
[0677] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin ·xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (322 mg) u EtOAc (1 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (327 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H13F4N3, 275.1; m/z nađeno 276.0 [M+H]+.
[0678] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin- 2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (40 mg) i intermedijeru A-1 (24 mg, 0,126 mmol) u DMF (0,5 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (48 mg, 0,13 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H18F4N6O, 446.1; m/z pronađeno, 447.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanold4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) δ 7,95 (s, 2H), 7,81 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,66 (s , 1H), 7,58-7,44 (m, 1H), 7,30 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,04-6,95 (m, 1H), 6,83-6,72 (m, 1H), 4,11-4,03 (m, 1H) ),3,88-3,79 (m, 1H), 3,50-3,33 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 1H), 2,22-2,12 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 1H). Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 min, pri brzini protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt= 6,81 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 178: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0679]
[0680] Pripremljeno analogno Primeru 177 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H19F4N7O, 461.2; m/z pronađeno, 462.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,84 -7,78 (m, 1H), 7,43 (dd, J= 11,1, 2,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,25 -4,19 (m, 1H), 4,12 -4,04 (m, 1H), 3,56 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J= 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72-2,67 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 2,35-2,27 (m, 1H), 1,65-1,61 (m, 2H), 1,44-1,38 (m, IH).
Primer 179: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0682] Pripremljeno analogno Primeru 177 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C23H18F5N5O, 475.1; m/z pronađeno, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,90 (d, J= 4,9 Hz, 2H), 7,80 -7,73 (m, 1H), 7,52 -7,46 (m, 2H), 7,08 -7,01 (m, 1H), 6,95 -6,87 (m, 1H), 6,80 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 4,20 (s, 1H), 4,17 -4,10 (m , 1H), 3,33 -3,32 (m, 1H), 3,19 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,57 -2,49 (m, 1H), 2,23 -2,13 (m, 1H), 1,52 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 1,45-1,36 (m, IH), 0,93 (d, J
= 10,1 Hz, IH).
Primer 180: ((1S,4S,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2 -(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0683]
[0684] Pripremljeno analogno Primeru 177 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H18F5N5O, 475.1; m/z pronađeno, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,81 (d, J= 0,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J= 7,3 Hz, 1H ), 7,70 -7,63 (m, 1H), 7,62 -7,42 (m, 1H), 7,32 -7,22 (m, 1H), 7,01 -6,90 (m, 1H), 6,90 -6,79 (m, 1H), 4,16 -4,08 (m, 1H), 4,07 3,95 (m, 1H), 3,53 (dt, J= 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J= 10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,68 -2,63 (m, 1H) 2,26-2,16 (m, IH), 1,58-1,51 (m, IH), 1,51-1,45 (m, IH), 1,38-1,28 (m, IH).
Primer 181: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H-) 1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0685]
[0686] Korak A: (1S,4S)-terc-butil 6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (183 mg, 0,862 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je 2-hlorobenzoksazol (0,12 mL, 1,03 mmol) i Et3N (0,18 mL, 1,29 mmol) i reakciona smeša je zatvorena. i zagreva se na 100 °C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (199 mg, 0,604 mmol, 70%) MS (ESI) mase izrač. za C18H23N3O3; 329,2 m/z nađeno 330,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) δ 7,40-7,34 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,20-7,12 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 1H), 5,88-5,78 i 5,29-5,19 (dva m, 1H), 4,51-4,43 (m, 1H), 4,33-4,19 (m, 1H), 3,45-3,33 (m, 1H), 3,15-3,04 (m, 1H), 2,64-2,57 (m, 1H), 2,46-2,31 (m , 1H), 1,80-0,99 (serija m, 12H).
[0687] Korak B: N-((1S,4R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-il)benzo[d]oksazol-2-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (199 mg, 0,604 mmol) u EtOAc (1,5 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (4 mL). Posle 1 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (194 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H15N3O, 229.1; m/z nađeno 230,1 [M+H]+.
[0688] Korak C: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oksazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3- (2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (40 mg) i intermedijeru A-40 (30 mg, 0,15 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,13 mL, 0,75 mmol) i HATU (55 mg, 0,15 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (24 mg). MS (ESI): izračunata masa za C22H21N7O2, 415.2; m/z pronađeno, 416.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) δ 8,12 -8,05 (m, 1H), 7,99 (s, 2H), 7,26 -7,21 (m, 1H), 7,16-7,08 (m, 3H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 1H), 3,59 (dt, J=11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,76-2,68 (m, 1H), 2,402,28 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,68-1,60 (m, 2H), 1,40- 1,33 (m, IH).
Primer 182: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl) fenil)metanon.
[0689]
[0690] Pripremljen analogno Primeru 181 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): masa izrač. za<C>22H19FN6O2, 418.2; m/z pronađeno, 419.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) ™ 8,00 (s, 2H), 7,37 -7,31 (m, 1H), 7,20 -7,16 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,49 -6,37 (m, 1H), 4,12 (s, 1H), 4,01 -3,88 (m, 1H ), 3,63 (s, 1H), 3,27 3,22 (m, 1H), 2,60-2,54 (m, 1H), 2,31-2,21 (m, 1H), 1,59 (d, J= 10,3 Hz, 1H), 1,32-1,19 (m, 2H)
Primer 183: ((1S,4S,6R)-6-(benzo[d]oxazol-2-ilamino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2yl)fenil)metanon.
[0691]
[0692] Pripremljeno analogno Primeru 181 substitucijom intermedijer A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C24H20FN5O2, 429.2; m/z pronađeno, 430.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4, Jedinjenje prisutno u smesi rotamera (0.93:0.07), grlavni rotamer ustanovljen) δ 8.91 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.49 (t, J= 5.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.21 -7.06 (m, 3H), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 6.86 -6.79 (m, 1H), 6.62 -6.49 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 4.05 3.97 (m, 1H), 3.29 -3.28 (m, 1H), 3.27 (s, 1H), 2.67 -2.56 (m, 1H), 2.37 -2.25 (m, 1H), 1.63 (d, J= 10.2 Hz, 1H), 1.35 -1.23 (m, 2H).
Primer 184: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(p-tolylamino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0693]
[0694] Korak A: (1S,4S)-terc-butil 6-(p-tolilammo)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži degazirani dioksan (2 mL), intermedijer B-10 (60 mg, 0,28 mmol) i 4-bromotoluen (73 mg, 0,42 mmol) dodat je BrettPhos Palladacicle (11 mg, 0,014 mmol), BrettPhos (8 mg , 0,014 mmol) i natrijum terc-butoksid (33 mg, 0,34 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do 90°C na stolu tokom 3 h. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20 i EtOAc. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su isprani slanim rastvorom, osušeni<(Na>2SO4) i filtrirani. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (68 mg, 0,22 mmol, 80%) MS (ESI) mase izrač. za C18H26N2O2, 302.2; m/z nađeno 303,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 6,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,39 (s , 1H), 3,86 -3,73 (m, 1H), 3,27 (dt, J = 9,4, 3,2 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,52 -2,48 (m, 1H), 2,28 - 2,21 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,74-1,40 (m, 3H), 1,08 (s, 9H).
[0695] Korak B: (1S,4R)-N-(p-tolil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (68 mg, 0.22 mmol) u EtOAc (3 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (0.3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (70 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H18N2, 202.2; m/z nađeno 203,3 [M+H]+.
[0696] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(p-tolilammo)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2 -il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (61 mg) i intermedijeru A-2 (71 mg, 0,27 mmol, 82% čistoc ́e) u DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0,23 mL, 1,33 mmol) i HATU (93 mg, 0,24). mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišćavanju pomoc ́u Gilsonove prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (31 mg). MS (ESI): izračunata masa za C24H23FN4O, 402.2; m/z pronađeno, 403,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,88 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,48 (t, J=5,0 Hz, 1H ), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,85-6,77 (m, 4H), 6,34-6,27 (m, 2H), 4,10 (s, 1H), 3,73-3,64 (m, 1H), 3,29-3,11 (m , 2H), 2,57-2,48 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,60 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,26-1,19 (m, 1H), 1,15-1,09 (m, IH).
Primer 185: (1H-indol-7-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il )
metanon.
[0697]
[0698] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-29. MS (ESI): masa izrač. za C21H19F3N4O, 400.2; m/z pronađeno, 401.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) d 7,53 (s, 1H), 7,32 -7,25 (m, 1H), 7,23 (d, J = 3,1 Hz, 1H) , 7,17 (dt, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 6,70 -6,60 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 3,1, 0,9 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,59 (s, 1H ), 3,98 -3,89 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 11,1, 3,3 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 2,76 -2,66 (m, 1H), 2,33 - 2,20 (m, IH), 2,05 -1,95 (m, IH), 1,81 - 1,74 (m, IH), 1,36 -1,25 (m, IH).
Primer 186: (1H-indazol-7-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[0699]
[0700] Pripremljeno analogno Primeru 53 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-44. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H18F3N5O, 401.1; m/z pronađeno, 402.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 7,88 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,89 -6,80 (m, 1H), 6,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,00 -3,92 (m, 1H), 3,67 -3,56 (m, 2H), 2,76 -2,68 (m, 1H), 2,36 -2,25 (m, 1H), 2,17 -2,08 (m, 1H), 1,83 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,33 - 1,22 (m, IH).
Primer 187: (5-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin -2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0701]
[0702] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-19. MS (ESI): izračunata masa za C20H19F3N8O, 444.2; m/z pronađeno, 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) δ 8,32 -8,26 (m, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,11 -8,06 (m, 1H), 7,88 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,26-4,12 (m, 1H), 3,72 (dt, J= 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd , J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,85-2,72 (m, 1H), 2,47-2,36 (m, 4H), 1,98-1,89 (m, 1H), 1,72 (d, J= 10,5 Hz, 1H), 1,21 (dt, J = 13,4, 4,0 Hz, IH).
Primer 188: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0703]
[0704] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-39. MS (ESI): izračunata masa za<C>19H17F3N8O, 430.1; m/z pronađeno, 431.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,36 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,98 -7,83 (m, 2H), 7,61 -7,48 (m, 1H), 6,89 -6,75 (m, 1H), 4,01 -3,89 (m, 1H), 3,85 -3,70 (m, 1H), 3,51 (dt, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 1,57-1,47 (m, 1H), 1,43-1 (m, IH), 1,32-1,21 (m, 1H).
Primer 189: (3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0705]
[0706] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-42. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18F3N7O, 441.2; m/z pronađeno, 442,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) δ 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz , 1H), 8,02 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,94 -7,86 (m, 2H), 7,44 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H) , 4,20 -4,14 (m, 1H), 4,11 -4,01 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,77 -2,68 (m , 1H), 2,36-2,30 (m, 1H), 1,70-1,54 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 1H).
Primer 190: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0708] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za C22H20F3N7O, 455.2; m/z pronađeno, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,33 (dd, J = 2,1, 0,9 Hz , 1H), 7,90 (s, 1H), 7,89-7,88 (m, IH), 7,82 (s, 1H), 7,43 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,20-4,15 (m, 1H), 4,10- 3,99 (m, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,73 -2,67 (m, 1H), 2,33 (s, 3H) , 2,32-2,26 (m, 1H), 1,66-1,51 (m, 2H), 1,38-1,31 (m, 1H).
Primer 191: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0709]
[0710] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H20F3N7O, 455.2; m/z pronađeno, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) δ 7,37 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 6,45 (s, IH), 6,33 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 5,91 (t, J = 4,9 Hz, 1 H), 5,74 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 2,76 -2,67 (m , 1H), 2,59 -2,48 (m, 1H), 2,11 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 1,83 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 1,20 -1,18 (m, 1H), 0,87-0,75 (m, 4H), 0,17-0,00 (m, 2H), -0,13-0,27 (m, 1H).
Primer 192: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0711]
[0712] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 448,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 193: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0713]
[0714] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 448,2 [M+H]+.]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 3 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,56 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 194: ((5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2- il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0715]
[0716] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 448,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,36 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 195: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0717]
[0718] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F4N7O,O, 447.1; m/z pronađeno, 448,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,41 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 196: (3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0719]
[0720] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-22. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H20F3N7O, 443.2; m/z pronađeno, 444,2 [M+H]+.]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,61 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 197: (4-metoksi-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0721]
[0722] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-5. MS (ESI): izračunata masa za C21H20F3N7O2, 459.2; m/z pronađeno, 460.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,30 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 198: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0723]
[0724] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,24 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 199: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0725]
[0726] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (600 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,19 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz , 1H), 7,95 -7,87 (m, 2H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,04 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,74 -6,64 (m, 1H), 4,04 - 3,93 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,36 -3,33 (m, 1H), 2,66 -2,62 (m, 1H), 2,30 -2,22 (m, 1H), 1,50 ( d, J = 10,0 Hz, IH), 1,34 -1,24 (m, 2H).
Primer 200: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0727]
[0728] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+.]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,16 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 201: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-2-il)metanon.
[0729]
[0730] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za C22H19F3N6O, 440.2; m/z pronađeno, 441,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H ), 7,94 -7,87 (m, 1H), 7,86 -7,78 (m, 1H), 7,40 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,02 -6,92 ( m, 1H), 6,87-6,75 (m, 1H), 4,06-3,90 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,67-2,60 (m, 1H), 3,36-3,33 (m, 1H), 2,67-2,60 (dt, J = 11,0, 3,1 Hz, 1H), m, 1H), 2,31-2,20 (m, IH), 1,47 (d, J = 10,0 Hz, IH), 1,32-1,26 (m, IH), 1,25-1,15 (m, IH).
Primer 202: (5-fluoro-2-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0731]
[0732] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-49. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H17F4N5O2, 447.1; m/z pronađeno, 448,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 8,8, 5,3 Hz, 1H), 7,99 -7,89 (m, 1H), 7,85 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,29 -7,26 (m, 1H), 7,21 (ddd, J = 8,9, 7,9, 2,7 Hz, 1H ), 7,05 (dd, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,85-4,70 (m, 1H), 3,22 (dt, J = 8,9, 2,9 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1H), 2,63-2,55 (m, IH), 2,49-2,31 (m, IH), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,18-1,11 (m, 1H).
Primer 203: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0733]
[0734] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,81 (s, 2H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 -7,87 (m, 1H), 7,86 -7,76 (m, 1H), 7,29 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,85 -6,70 (m, 1H), 4,08 -3,90 (m, 2H), 3,55 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,38 -3,32 (m, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,31 -2,18 (m, 1H), 1,51 ( d, J = 10,0 Hz, IH), 1,41-1,24 (m, 2H).
Primer 204: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2- azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0735]
[0736] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H17F5N6O, 476.1; m/z pronađeno, 477,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,88 (d, J = 0,7 Hz, 2H), 7,96 -7,89 (m, 2H), 7,11 -7,03 (m, 1H), 6,93 -6,81 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,10 -4,02 (m, 1H), 3,28 -3,25 (m, 2H), 2,58 (s, 1H), 2,32 -2,19 (m, IH), 1,57 (d, J
= 10,1 Hz, IH), 1,32 -1,21 (m, IH), 1,15 -1,02 (m, IH).
Primer 205: (3-fenilpirazin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0737]
[0738] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-43. MS (ESI): izračunata masa za C22H19F3N6O, 440.2; m/z pronađeno, 441,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,78 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,73-7,66 (m, 2H), 7,56-7,50 (m, 3H), 3,90-3,82 (m, 1H), 3,81-3,73 (m, 1H), 3,34 (dd , J = 11,3, 1,6 Hz, 1H), 3,27 (dt, J = 11,3, 3,2 Hz, 1H), 2,53 -2,48 (m, 1H), 2,20 -2,08 (m, 1H), 1,38 -1,28 (m, 1H) ), 1,29-1,19 (m, IH), 0,66-0,55 (m, IH).
Primer 206: [1,1'-bifenil]-2-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1] heptan-2il) metanon.
[0739]
[0740] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa [1,1'-bifenil]-2-karboksilnom kiselinom. MS (ESI): izračunata masa za C24H21F3N4O, 438.2; m/z pronađeno, 439,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,91 (br. s, 1H), 7,76 (br. s, 1H), 7,49 -7,33 (m, 6H), 7,25 (td, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H ), 6,87 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,68 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 3,93 -3,72 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,43-2,33 (m, IH), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,26-1,11 (m, 3H).
Primer 207: (3-fenilfuran-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il ) metanon.
[0741]
[0742] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-45. MS (ESI): izračunata masa za C22H19F3N4O2, 428.1; m/z pronađeno, 429.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,09 -8,05 (m, 1H), 7,74 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,43 -7,36 (m, 4H), 7,36 -7,31 (m, 1H), 7,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 4,50 -4,46 (m, 1H), 4,04 -3,96 (m, 1H), 3,49 -3,45 (m, 2H), 2,64 -2,58 (m, 1H), 2,28 -2,20 (m, 1H), 1,61 -1,49 (m, 2H), 1,32 -1,24 (m , 1H).
Primer 208: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0743]
[0744] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2, nakon čega sledi korak alkilacije Primera 153. MS (ESI): izračunata masa za C23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,18 -8,16 (m, 1H), 8,14 -8,12 (m, 1H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,10 -7,01 (m, 1H), 6,91 -6,83 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H ), 4,56-4,47 (m, 1H), 4,15-4,09 (m, 1H), 3,37 (dd, J = 11,5, 1,6 Hz, 1H), 3,22-3,16 (m, 4H), 2,63-2,59 (m, 1H) ), 2,08-1,98 (m, IH), 1,97-1,88 (m, IH), 1,55-1,48 (m, IH), 0,84-0,77 (m, 1H).
Primer 209: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0745]
[0746] Pripremljeno analogno Primeru 208 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) δ 8,84 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (dd, J = 8,8, 5,5 Hz , 1H), 8,15 (s, 1H), 8,09 -8,04 (m, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 -6,96 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 4,51 -4,41 (m, 1H), 4,03 -3,95 (m, 1H), 3,54 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 11,3, 1,6 Hz, 1H) , 3,24 (s, 3H), 2,78-2,69 (m, IH), 2,13-1,97 (m, 2H), 1,57-1,46 (m, IH), 1,23-1,11 (m, 1H).
Primer 210: ((1S,4S,6R)-6-(metil(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin) -2-il)fenil)metanon.
[0747]
[0748] Pripremljeno analogno Primeru 208 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H21F3N6O, 454.2; m/z pronađeno, 455.2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,10 ( dd, J = 7,9, 1,2 Hz, IH), 8,08 (s, 2H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,26 (td, J = 7 ,7, 1,4 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H) , 4,50 -4,43 (m, 1H), 3,99 -3,92 (m, 1H), 3,52 (dt, J = 11,3, 3,1 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 11,3, 1,5 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H), 2,76-2,67 (m, IH), 2,12-1,91 (m, 2H ), 1,52-1,42 (m, IH), 1,19-1,07 (m, IH).
Primer 211: ((1S,4S,6R)-6-((ciklopropilmetil)(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2il)(
3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0750] Pripremljeno analogno Primeru 59 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2, nakon čega sledi korak alkilacije Primera 161. MS (ESI): izračunata masa za C26H24F4N6O, 512.2; m/z pronađeno, 513,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), glavni rotamer je prijavljen) δ 8,89 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,18 (br. s, 1H), 8,15 (br. s, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,04 -6,98 (m, 1H), 6,89 -6,81 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H ), 4,48 -4,40 (m, 1H), 4,18 -4,14 (m, 1H), 3,84 (dd, J = 16,1, 5,9 Hz, 1H), 3,39 -3,33 (m, 2H), 3,14 (dt, J = 11,4). , 3,2 Hz, 1 H), 2,63 -2,58 (m, 1H), 2,19 -2,08 (m, 1H), 1,91 -1,84 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,01 -0,92 ( m, 1H), 0,77-0,70 (m, IH), 0,65-0,52 (m, 2H), 0,51-0,43 (m, IH), 0,38-0,30 (m, 1H).
Primer 212: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H -1,2,3-triazol2-il)fenil)metanon.
[0751]
[0752] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (300 mg, 1,41 mmol) u MeCN (3 mL) dodat je 2,5-dihloropirazin (0,17 mL, 1,70 mmol) i<Et>3N (0,30 mL, 2,12 mmol) i reakciona smeša je zatvoren i zagrejan na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-60% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (153 mg, 0,471 mmol, 33%) MS (ESI) izračunata masa za C15H21ClN4O2; 324,1, m/z nađeno 269,1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol d4) δ 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,45 -4,39 (m, 1H), 4,16 -4,12 (m, 1H) , 3,08 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,62-2,50 (m, 1H), 2,29-2,19 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,22-1,16 (m, 1H), 1,11 (s, 9H). 1 H zakopan pod rastvaračem.
[0753] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-hloropirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovljenom jedinjenju iz koraka A (150 mg, 0,46 mmol) u EtOAc (5 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (0,6 mL), i reakciona smeša je mešana preko noći. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (137 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C10H13ClN4, 224.1; m/z nađeno 225,1 [M+H]+.
[0754] Korak C: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2 -(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (34 mg) i intermedijeru A-16 (28 mg, 0,14 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,12 mL, 0,69 mmol) i HATU (48 mg, 0,13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Gilsonove Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (35 mg). MS (ESI): izračunata masa za C19H17ClFN7O, 413.1; m/z pronađeno, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 8,01 (s, 2H), 7,70 -7,66 (m, 1H), 7,62 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,33-7,27 (m, 1H), 7,02-6,93 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,95-3,86 (m, 1H) ), 3,24 -3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,22 -1,05 (m, 2H).
Primer 213: 1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H-1) ,2,3-triazol2-il)fenil)metanon.
[0755]
[0756] Pripremljeno analogno Primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za C19H17ClFN7O, 413.1; m/z pronađeno, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 7,95 (s, 2H), 7,84 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,69 -7,62 (m, 1H), 7,60 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,22-7,15 (m, 1H), 6,81-6,70 (m, 1H), 3,92-3,74 (m, 1H), 3,48-3,39 (m, 1H) , 3,29-3,27 (m, IH), 2,59 (s, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,51-1,41 (m, 1H), 1,29-1,16 (m, 2H). 1H zakopan pod vrhom rastvarača.
Primer 214: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0757]
[0758] Pripremljeno analogno Primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18ClFN6O, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,63 (dd, J = 9,3, 1,5 Hz , 2H), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,19 -7,12 (m, 1H), 7,01 -6,93 (m, 1H), 6,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,15 (s, 1H), 3,97-3,91 (m, 1H), 3,24-3,20 (m, 2H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 1,50 (d, J = 10,3 Hz, 1H) , 1,22-1,15 (m, IH), 0,94 (d, J = 10,2 Hz, IH).
Primer 215: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il) )fenil)
metanon.
[0759]
[0760] Pripremljeno analogno Primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za C21H19ClN6O, 406.1; pronađeno m/z, 407,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H ), 7,68-7,61 (m, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H), 7,43-7,34 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,95-6,85 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,50 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,30-3,29 (m, 1H), 2,66-2,58 (m, 1H), 2,28- 2,17 (m, IH), 1,51 -1,42 (m, J = 10,1 Hz, IH), 1,27 -1,14 (m, 2H).
Primer 216: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0761]
[0762] Pripremljeno analogno Primeru 212 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H18F5N5O, 475.1; m/z pronađeno, 476.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,92:0,08), prijavljen glavni rotamer) δ 8,87 (s, 2H), 7,93 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 7,13-7,00 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 1H), 6,82-6,75 (m, 1H), 6,65-6,54 (m, 1H), 4,17 (s, 1H), 4,13 -4,04 (m, 1H), 3,28 -3,21 (m, 2H), 2,61 -2,50 (m, 1H), 2,31 -2,16 (m, 1H), 1,59 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,27 -1,08 (m, 2H).
Primer 217: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino) -2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0763]
[0764] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži degazirani toluen (9 mL) dodat je Pd(OAc)2 (24 mg, 0,035 mmol) i racemični BINAP (22 mg, 0,035 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana sa N2 tokom 5 minuta. Zatim su dodati 2-hloro-5metilpirazin (112 mg, 0,87 mmol), intermedijer B-10 (204 mg) i natrijum terc-butoksid (121 mg, 1,22 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70 °C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature, filtrirana kroz celit i isprana sa EtOAc. Filtrat je koncentrovan in vacuo i sirovi ostatak je direktno podvrgnut hromatografiji na silika gelu (10-80% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (139 mg, 0,457 mmol, 52%). MS (ESI) izračunata masa za C16H24N4O2, 304.2; m/z nađeno 305,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, Metanol-d4) δ 7,93 -7,79 (m, 2H), 4,45 -4,40 (m, 1H), 4,16 -4,12 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 9,5, 1,2 Hz, 1H), 4,16 -4,12 (m, 1H), 3,09 (dd, J = 9,5, 1,2 Hz, 1H). ), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,74-1,64 (m, 2H), 1,20-1,15 (m, 1H), 1,08 (s, 9H) ). 1 H zakopan pod rastvaračem.
[0765] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-metilpirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (139 mg, 0,46 mmol) u EtOAc (5 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (0,6 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (140 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H16N4, 204.1; m/z nađeno 205,2 [M+H]+.
[0766] Korak C: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il) )amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (31 mg) i intermedijeru A-16 (28 mg, 0,13 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,12 mL, 0,67 mmol) i HATU (47 mg, 0,12 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktnom prečišc ́avanju pomoc ́u Gilsonove Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (18 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H20FN7O, 393.2; m/z pronađeno, 394,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,00 (s, 2H), 7,80 -7,75 (m, 1H), 7,55 -7,49 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 1H), 6,93-6,78 (m, 2H), 4,10-3,97 (m, 1H), 3,97-3,89 (m, 1H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, IH), 1,54 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 1,23-1,11 (m, 2H).
Primer 218: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino) -2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0767]
[0768] Pripremljeno analogno Primeru 217 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H20FN7O, 393.2; m/z pronađeno, 394,5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 7,95 (s, 2H), 7,82 (dd, J = 9,0, 4,7 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H) , 7,50-7,45 (m, 1H), 7,19-7,11 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 3,91-3,77 (m, 2H), 3,48-3,38 (m, 1H), 2,58 (s, 1H) , 2,32 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, IH), 1,50-1,38 (m, 1H), 1,29-1,14 (m, 2H). 1H zakopan pod rastvaračem.
Primer 219: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1 ]heptan-2-il)metanon.
[0769]
[0770] Pripremljeno analogno Primeru 217 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C22H21FN6O, 404.2; m/z pronađeno, 405,5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,90 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H ), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,15-7,09 (m, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 4,18 -4,13 (m, 1H), 4,01 -3,93 (m, 1H), 3,27 -3,20 (m, 2H), 2,53 (s, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,27 -2,19 (m, 1H), 1,53 (d, J = 10,3 Hz, IH), 1,21 -1,14 (m, IH), 1,06 -1,00 (m, IH).
Primer 220: ((1S,4S,6R)-6-((5-metilpirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il) )fenil)
metanon
[0771]
[0772] Pripremljeno analogno Primeru 217 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H22N6O,, 386.2; m/z pronađeno, 387,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H ), 7,75 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H ), 6,87-6,76 (m, 1H), 4,03-3,84 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 2,67-2,57 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,28 -2,14 (m, IH), 1,48 (d, J = 9,8 Hz, IH), 1,34 -1,18 (m, 2H). 1H zakopan pod vrhom rastvarača.
Primer 221: metil 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6 -il)amino)pirazin-2-karboksilat
[0773]
[0774] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-(metoksikarbonil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (100 mg, 0,471 mmol) u DMF (2 mL) dodat je metil 5 hloropirazin-2-karboksilat (98 mg, 0,57 mmol) i Et3N (0,1 mL, 0,72 mmol) i reakciona smeša je zatvorena i zagrevana do 70 °C na stolu preko noc ́i. Posle 14 sati, LCMS analiza reakcione smeše pokazala je nepotpunu konverziju početnog materijala. Temperatura je podignuta na 100°C i reakciona smeša je zagrevana preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i direktno podvrgnuta hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (112 mg). MS (ESI) izračunata masa za C17H24N4O4; 348,2, m/z nađeno 349,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) δ 8,78 -8,68 (m, 1H), 7,93-7,74 (m, 1H), 6,30-6,18 i 5,90 -5,77 (dva m, 1H) , 4,46-4,36 (m, 1H), 4,33-4,12 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,41-3,30 (m, 1H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,63-2,51 (m, 1H), 2,39-2,25 (m, IH), 1,78-1,59 (m, 2H), 1,51-1,01 (m, 10H).
[0775] Korak B: metil 5-((1S,4R,6R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-ilamino)pirazin-2-karboksilat xHCl. Naslovljenom jedinjenju iz koraka A (112 mg, 0,321 mmol) u EtOAc (1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (99 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H16N4O2, 248.1; m/z nađeno 249,1 [M+H]+.
[0776] Korak C: metil 5-(((1S,4S,6R)-2-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoil)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan-6-il)amino)pirazin-2-karboksilat. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (99 mg) i intermedijeru A-1 (70 mg, 0,37 mmol) u DMF (2 mL) dodat je DIPEA (0,3 mL, 1,7 mmol) i HATU (129 mg, 0,339 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Gilsonove Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova. MS (ESI): izračunata masa za C21H21N7O3, 419.2; m/z pronađeno, 420.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 4,75 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 222: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il )amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0777]
[0778] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-39. MS (ESI): izračunata masa za<C>19H17F3N8O, 430.1; pronađeno m/z, 430,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 5,15 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 223: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il )amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0779]
[0780] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 448,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 3,1 Hz, 1H ), 8,01 (s, 2H), 7,28-7,19 (m, 1H), 7,06-6,95 (m, 1H), 6,93-6,85 (m, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,29-3,26 (m , 1H), 3,20 (dt, J= 11,2, 3,2 Hz, 1H), 2,57 -2,51 (m, 1H), 2,25 -2,12 (m, 1H), 1,54 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 1,39 - 1,28 (m, IH), 1,23 -1,08 (m, IH).
Primer 224: (4-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il )amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0781]
[0782] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-12. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 448.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,56 (s, 1H), 8,22 -8,13 (m, 1H), 7,98 (s, 2H), 7,64 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,12-6,99 (m, 1H), 6,68-6,50 (m, 1H), 4,07-3,95 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,54-3,43 (m, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,26-2,14 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,38-1,29 (m, 2H) .
Primer 225: (5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il )amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0783]
[0784] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 447,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer)) δ 8,52 (s, 1H), 8,17 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,16-7,06 (m, 1H), 6,86-6,74 (m, 1H), 4,07-3,97 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,47- 3,33 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 1,47 (d, J= 10,2 Hz, IH), 1,38 -1,31 (m, IH), 1,31 -1,21 (m, 1 H).
Primer 226: (2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il )amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0785]
[0786] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-11. MS (ESI): izračunata masa za C20H17F4N7O, 447.1; m/z pronađeno, 447,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 227: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0787]
[0788] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), glavni rotamer je objavljen) δ 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,64 -8,47 (m, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 10,0, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 -6,93 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,09 -3,85 (m, 2H), 3,53 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,69 -2,61 (m, 1H), 2,3 -2,16 (m, IH), 1,54 -1,43 (m, IH), 1,41 -1,34 (m, IH), 1,33 -1,23 (m, IH).
Primer 228: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0789]
[0790] Pripremljeno analogni Primer 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,91:0,09), prijavljen glavni rotamer) δ 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,21 (dd , J = 8,8, 5,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,05 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,80 -6,71 (m, 1H), 4,10 -4,00 (m, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,52 (dt, J = 10,7, 3,1 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H). ), 2,68 -2,60 (m, IH), 2,27 -2,15 (m, IH), 1,49 (d, J = 10,1 Hz, IH), 1,41 -1,33 (m, 1 H), 1,33 -1,23 (m, 1 H).
Primer 229: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0791]
[0792] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O,, 458.1; m/z pronađeno, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,56 -8,51 (m, 1H), 8,12 -8,04 (m, 2H), 7,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36-7,30 (m, 1H), 6,73-6,67 (m, 1H), 4,03-3,97 (m, 1H), 3,97-3,90 (m, 1H) , 3,56 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,7 Hz, 1H), 2,65-2,60 (m, 1H), 2,25-2,14 (m, 1H), 1,49-1 (m, 2H), 1,20-1,14 (m, 1H).
Primer 230: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0793]
[0794] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H19F3N6O, 440.2; m/z pronađeno, 441,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,86 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,56 -8,48 (m, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,39 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,36 -7,28 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,11-3,91 (m, 2H), 3,52 (dt, J = 11,0, 3,3 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, IH), 2,64 (s, 1H), 2,28-2,16 (m, 1H), 1,56-1,44 (m, 1H), 1,41-1,16 (m, 2H).
Primer 231: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0795]
[0796] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,82 (s, 2H), 8,58 -8,47 (m, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,13 -8,04 (m, 1H), 7,32 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,10 -6,83 (m, 2H), 4,12 -4,03 (m, 1H), 4,04 -3,89 (m , 1H), 3,56 (dt, J = 10,9, 3,3 Hz, 1H), 3,36 (dd, J = 10,9, 1,6 Hz, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,29-2,17 (m, 1H), 1,61-1,14 (m, 3H).
Primer 232: (2-fluoro-6-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0797]
[0798] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-50. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H17F4N5O2, 447.1; m/z pronađeno, 447,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom x minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,15 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 233: (3-etoksi-6-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0799]
[0800] Pripremljeno analogno Primeru 60 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-8. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H22F3N5O2, 421.2; m/z pronađeno, 422.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) δ 8,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 3,1 Hz, 1H ), 7,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 -4,42 (m, 1H), 4,08 -3,95 (m, 3H), 3,60 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 2,77-2,69 (m, 1H), 2,36-2,28 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,72-1 (m, IH), 1,83-1,78 (m, IH), 1,42-1,35 (m, 4H).
Primer 234: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(2H -1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0801]
[0802] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (305 mg, 1,44 mmol) u DMF (6 mL) dodat je 2,5-dihloropirimidin (257 mg, 1,72 mmol) i DIPEA (0,99 mL, 5,75 mmol) i reakciona smeša je zatvoren i zagrejan na 80°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% vodenim rastvorom LiCl, osušeni (Na2S04), filtrirani i koncentrovani. Koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (10-90% EtOAcin heksani) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (433 mg, 1,33 mmol, 93%). MS (ESI) izračunata masa za C10H13ClN4; 324,1, m/z nađeno 269,1 [M+2H-tBu]+.
[0803] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(5-hloropirimidin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (433 mg, 1.33 mmol) u EtOAc (7 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (2 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (370 mg), koje je korišćeno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C10H13ClN4, 224.1; m/z nađeno 225,1 [M+H]+.
[0804] Korak C: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2 -(2H-1,2,3triazol-2-il)fenil)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-16 (25 mg, 0,12 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,10 mL, 0,61 mmol) i HATU (42 mg, 0,11 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2Ks). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišćavanju pomoc ́u Gilsonove prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (32 mg). MS (ESI): izračunata masa za C10H13ClN4, 413.1; m/z pronađeno, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) δ 8,35 -8,20 (m, 1H), 8,00 (s, 2H), 7,94 -7,82 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,01 (s, 1H), 3,98-3,92 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 11,1, 1,6 Hz, 1H), 3,18 (dt, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 2,55 -2,48 (m, 1H), 2,22 -2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J = 10,3 Hz, IH), 1,30 -1,22 (m, IH), 1,18 -1,10 (m, IH).
Primer 235: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(2H -1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[0805]
[0806] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-10. MS (ESI): izračunata masa za<C>19H17ClFN7O, 413.1; m/z pronađeno, 414.0 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4) δ 8,25 (s, 1H), 8,14 -8,01 (m, 1H), 7,95 (s, 2H), 7,85 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 7,17 ( ddd, J = 9,0, 7,8, 2,9 Hz, 1H), 6,84-6,75 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 1H), 3,85-3,75 (m, 1H), 3,44-3,38 (m, 1H), 3,36-3,32 (m, 1H), 2,63-2,54 (m, 1H), 2,23-2,12 (m, 1H), 1,49-1,41 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 2H).
Primer 236: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2il)
fenil)metanon.
[0808] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) δ 8,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 8,35 -8,15 (m, 1H), 8,02 -7,85 (m, IH), 7,49 (t, J = 5,0 Hz, IH), 7,20 -7,12 (m, 1H), 7,10 -7,01 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,14 (s, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,26-3,21 (m, 1H), 2,56-2,48 (m, 1H), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,52 (d, J = 9,5 Hz, IH), 1,31-1,18 (m, IH), 1,03 (d, J = 10,1 Hz, IH). 1H zakopan pod rastvaračem.
Primer 237: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin) -2il) fenil)metanon.
[0809]
[0810] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18ClFN6O, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,87 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,34 -8,19 (m, 1H), 8,03 -7,76 (m, 2H), 7,41 (t, J = 4,9 Hz, IH), 7,10 -6,98 (m, 1H), 6,80 -6,67 (m, 1H), 4,01 -3,85 (m, 2H), 3,51 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,373,31 (m, 1H), 2,62 (s, 1H), 2,25 -2,14 (m, 1H), 1,47 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,37 -1,20 (m, 2H) .
Primer 238: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin) -2il) fenil)metanon.
[0811]
[0812] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za C21H18ClFN6O, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) δ 8,84 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,29-8,19 (m, 2H), 7,86 (br. s, 1H), 7,38 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,11 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,79-6,70 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H ), 3,50 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,64-2,59 (m, 1H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,47 ( d, J = 10,0 Hz, IH), 1,35-1,19 (m, 2H).
Primer 239: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin) -2il) fenil)metanon.
[0813]
[0814] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H18ClFN6O, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/min (Temperatura = 45 °C). Rt = 1,85 i 2,12 min (glavni rotameri) na 254 nm.
Primer 240: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(pirimidin-2-il) )fenil)metanon.
[0815]
[0816] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za C21H19ClN6O, 406.1; pronađeno m/z, 407,1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,29 -8,18 (m, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 0,9 Hz, 1H), 7,92-7,70 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,07-6,92 (m, 2H), 4,10-3,86 (m, 2H), 3,50 (dt, J = 10,8, 3,3 Hz, 1H), 3,35-3,32 (m, 1H), 2,65-2,59 (m, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 1,54-1,43 (m, 1H), 1,36 -1,19 (m, 2H).
Primer 241: ((1S,4S,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2il) ) fenil)metanon.
[0817]
[0818] Pripremljeno analogno Primeru 234 zamenom intermedijera A-16 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za C21H19ClN6O,, 424.1; m/z pronađeno, 425.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) δ 8,81 (s, 2H), 8,38 -8,17 (m, 1H), 8,17 -8,13 (m, 1H), 7,937,75 (m, 1H), 7,44 -7,32 (m, 1H), 7,11 -6,91 (m, 2H), 4,06 -3,86 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 10,8, 1H 3.3 Hz, 1H), 4,06 -3,86 (m, 2H), 3,54 (dt, J = 10,8, 1H), 1H), 7,93 - 7,75 (m, 1H), ), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), 2,71 -2,61 (m, 1H), 2,29 -2,15 (m, 1H), 1,59 -1,46 (m, 1H), 1,45 -1,27 (m, 2H), 1,59 -1,27 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 11,0, 1,7 Hz, 1H), ).
Primer 242: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0819]
[0820] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U bočicu koja sadrži intermedijer B-10 (100 mg, 0,471 mmol) u MeCN (2 mL) dodat je 3-hloro-6-(trifluorometil)piridazin (103 mg, 0,565 mmol) i Et3N (0,15 mL, 1,1 mmol), a reakciona smeša je zatvorena i zagrejana na 90°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i podvrgnuta direktno hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (143 mg), koje je sadržalo malu količinu nečistoc ́e. Jedinjenje iz naslova je preneto kao što jeste u sledec ́i korak. MS (ESI) izračunata masa za C16H21F3N4O2; 358,2, m/z nađeno 359,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) δ 7,45 -7,33 (m, 1H), 6,71-6,56 (m, 1H), 6,12 i 5,60 (2 br. s, 1H), 4,53 -4,21 (m, 2H), 3,44 -3,29 (m, 1H), 3,13-3,01 (m, 1H), 2,63-2,56 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 1H), 1,77-1,06 (m, 12H).
[0821] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometil)piridazin-3-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (143 mg, 0,399 mmol) u EtOAc (1 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (4 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (130 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C11H13F3N4, 258.1; m/z nađeno 259,2 [M+H]+.
[0822] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il) amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (33 mg) i intermedijeru A-1 (21 mg, 0,11 mmol) u DMF (0,5 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (42 mg, 0,11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno prečišc ́avanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (26 mg). MS (ESI): izračunata masa za C20H18F3N7O, 429.2; m/z pronađeno, 430,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 5,48 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 243: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin -3-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0823]
[0824] Pripremljeno analogno Primeru 242 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za<C>20H19F3N8O, 444.2; m/z pronađeno, 445,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,86:0,14), prijavljen glavni rotamer) δ 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (s, 2H), 7,36 (d , J = 9,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 -4,29 (m, 1H), 3,72 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 11,0, 1,6 Hz, 1H), 2,84 -2,76 (m, 1H), 2,62 -2,44 (m, 5H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,78 -1. (m, IH), 1,26 (dt, J = 13,4, 3,4 Hz, IH).
Primer 244: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0825]
[0826] Pripremljeno analogno Primeru 242 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H20F3N7O, 455.2; m/z pronađeno, 456.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,93:0,07), prijavljen glavni rotamer) δ 8,79 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H ), 8,16 -7,96 (m, 1H), 7,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 -7,23 (m, 1H), 6,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27 (s, 1H), 3,74 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 10,8, 1,6 Hz, 1H), 2,86 -2,77 (m, 1H), 2,64-2,49 (m, 5H), 2,03-1,90 (m, IH), 1,73 (d, J = 10,1 Hz, IH), 1,27 (dt, J = 13,2, 3,5 Hz, 1H).
Primer 245: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridazin-3-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0828] Pripremljeno analogno Primeru 242 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C22H18F4N6O, 458.1; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,85:0,15), prijavljen glavni rotamer) δ 8,90 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 5,0 Hz, 1H ), 7,32 -7,22 (m, 2H), 7,22 -7,16 (m, 1H), 7,11 -7,06 (m, 1H), 6,47 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 3,55 ( dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 3,26 (dd, J = 11,0, 1,5 Hz, 1H), 2,79 -2,69 (m, 1H), 2,54 -2,42 (m, 1H), 1,95 -1,72 (m, 2H), 1,69-1,61 (m, IH), 1,20-1,07 (m, IH).
Primer 246: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)- 2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon
[0829]
[0830] Korak A: (1S,4S,6R)-terc-butil 6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži degazirani toluen (2 mL) dodat je 5-bromo-2-(trifluorometil)piridin (116 mg, 0,514 mmol), intermedijer B-10 (120 mg) i racemski BINAP (13 mg, 0,021 mmol) na sobnoj temperaturi i reakciona smeša je isprana sa N2 tokom 5 min. Zatim su dodati Pd(OAc)2 (14 mg, 0,021 mmol) i natrijum terc-butoksid (71 mg, 0,72 mmol) i reakciona smeša je zagrevana na 70°C preko noc ́i. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i sirovi materijal je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanima) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (184 mg). MS<(ESI) izračunata masa za C>17H22F3N3O2, 357.2; m/z nađeno 358,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera) δ 8,02 i 7,90 (dva s, 1H), 7,46-7,35 (m, 1H), 6,88-6,81 i 6,77 -6,68 (dva H, m ), 5,39-5,29 i 4,72-4,62 (dva m, 1H), 4,47-4,33 (m, 1H), 3,87-3,72 (m, 1H), 3,41-3,31 (m, 1H), 3,11-2,99 (m, 1H) ), 2,64-2,56 (m, 1H), 2,37-2,17 (m, IH), 1,81-1,67 (m, IH), 1,66-1,60 (m, 1H), 1,53-1,01 (m, 11H).
[0831] Korak B: (1S,4R,6R)-N-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-amin · xHCl. Naslovljenom jedinjenju iz koraka A (77 mg, 0,22 mmol) u EtOAc (0,6 mL) je dodat 4M HCl u dioksanu (3 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2,5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (72 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) masa izračunata za C12H14F3N3, 257,1; m/z nađeno 258,1 [M+H]+.
[0832] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il) amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (36 mg) i intermedijeru A-1 (25 mg, 0,13 mmol) u DMF (1 mL) dodato je DIPEA (0,2 mL, 1,2 mmol) i HATU (46 mg, 0,12 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakcija je ugašena dodavanjem H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (2x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktnom prečišc ́avanju pomoc ́u Gilsonove Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (29 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H19F3N6O, 428.2; m/z pronađeno, 429.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 34,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,07 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 247: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((6-(trifluorometil)piridin-3-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0833]
[0834] Pripremljeno analogno Primeru 246 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H19F4N5O, 457.2; m/z pronađeno, 458.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,89:0,11), prijavljen glavni rotamer) δ 8,91 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H ), 7,50 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,06 -6,99 (m, 1H), 6,87 -6,80 (m, 2H), 6,73 (dd, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,80 -3,71 (m, 1H), 3,28 -3,22 (m, 2H), 2,60 -2,52 (m, 1H), 2,34 -2,25 (m, 1H) , 1,59 (d, J = 10,8 Hz, IH), 1,24 -1,18 (m, IH), 1,11 (d, J
= 10,3 Hz, IH).
Primer 248: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2. 2]oktan2-il)metanon.
[0835]
[0836] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. Intermedijeru C-5A (50 mg, 0,22 mmol) rastvorenom u DMF (2 mL) dodat je NaH (18 mg, 0,44 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)piridin (64 mg, 0,35 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakciona smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanje hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (67 mg, 0,18 mmol, 82%). MS (ESI)<izračunata masa za C>18H23F3N2O3, 372.2; m/z nađeno 373,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, (0,68:0,32), prijavljen glavni rotamer) δ 8,49 -8,45 (m, 1H), 7,94 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H ), 6,90 (d, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 5,22 (dt, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 4,48 -4,41 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,25 (dt, J = 11,0, 2,6 Hz, 1H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,09-2,04 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,77-1,71 (m, 1H), 1,68-1,59 (m, 3H), 1,13 (s, 9H).
[0837] Korak B: (R/S)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (67 mg, 0,18 mmol) u EtOAc (2 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (0,23 mL). Posle 3 h, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H15F3N2O, 272.1; m/z nađeno 273,1 [M+H]+.
[0838] Korak C: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (46 mg) i intermedijeru A-2 (54 mg, 0,20 mmol, 82% čistoc ́e) u DMF (1,7 mL) dodat je DIPEA (0,18 mL, 1,01 mmol) i HATU (71 mg, 0,19). mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je razblažena sa H20 i EtOAc. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x) i kombinovani organski slojevi su koncentrovani i podvrgnuti direktno prečišc ́avanju korišc ́enjem Gilsonove prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (20 mg). MS (ESI): izračunata masa za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473.1 [M+H]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5um, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/ min (temperatura = 45 °C). Rt = 2,18 i 2,29 min (glavni rotameri) na 254 nm. Enantiomeri Primera 248 se mogu razdvojiti hiralnim SFC prečišc ́avanjem korišc ́enjem Chiralpak AZ-H kolone (5 mm 250 x 21 mm), mobilne faze od 35% EtOH+(0,2%TEA): 65% CO2 i brzine protoka od 40 mL/ min (temperatura = 40°C).
Primer 249: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi )-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0839]
[0840] Pripremljeno analogno Primeru 248 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H19F4N5O2, 461.2; m/z pronađeno, 461,9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, prijavljen glavni rotamer) δ 8,25 (s, 1H), 8,11 -7,95 (m, 3H), 7,27 (t, J = 9,3 Hz, 1H) , 7,14 -7,00 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,14 -5,06 (m, 1H), 3,82 (s, 1H), 3,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 12,7 Hz, IH), 2,34 -2,24 (m, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,81 -1,41 (serija od m, 5H).
Primer 250: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2. 2]oktan2-il)metanon
[0841]
[0842] Pripremljeno analogno Primeru 248 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za<C>24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 472.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje je prisutno kao mešavina rotamera) δ 8,96 -8,78 (m, 2H), 8,22 -8,14 (m, 1H), 8,04 -7,97 (m, 1H), 7,92 (dd J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 1H), 7,10-6,88 (m, 2H), 6,76-6,58 (m, 1H), 5,05-4,98 (m, 1H), 3,85-3. (m, IH), 3,69 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,55 -3,48 (m, 1H), 2,33 -2,24 (m, 1H), 2,21 -2,07 (m, 1H), 1,86 -1,77 (m , 1H), 1,74-1,37 (m, 3H), 1,271,14
(m, IH).
Primer 251: (R/S)-(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[0844] Pripremljen analogno Primeru 248 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): masa izrač. za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 472.9 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, metanol-d4, jedinjenje je prisutno kao mešavina rotamera) d 8,87 -8,74 (m, 2H), 8,20 -8,12 (m, 2H), 8,05 -7,93 (m, 1H), 7,65 -7,55 (m, 1H), 7,38-7,30 (m, 1H), 7,09-6,86 (m, 2H), 5,13-5,02 (m, 1H), 3,84-3,76 (m, 1H), 3,71-3,64 (m, 1H) , 3,60-3,51 (m, 1H), 2,35-2,26 (m, 1H), 2,22-2,13 (m, 1H), 1,87-1,76 (m, 1H), 1,73-1,29 (m, 4H).
Primer 252: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0845]
[0846] Korak A: (R/S)-terc-butil 6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. U mikrotalasnu bočicu koja sadrži C-7A (308 mg, 1,36 mmol) u MeCN (5 mL) dodat je 2-hloro-5-(trifluorometil)pirazin (0,20 mL, 1,63 mmol) i Et3N (0,28 mL, 2,04 mmol), a reakciona smeša je zatvorena i zagrejana na 70°C na stolu preko noc ́i. Analiza reakcione smeše je još uvek pokazala neizreagovani početni materijal. Dodati su dodatni ekvivalenti 2-hloro5-(trifluorometil)pirazina (0,20 mL,<1,63 mmol) i Et>3N (0,28 mL, 2,04 mmol) i reakciona smeša je ponovo zagrevana do 70°C na klupi preko noći. Po završetku reakcije, smeša je ohlađena do sobne temperature i razblažena sa H20. Reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su koncentrovani i koncentrat je podvrgnut direktno hromatografiji na silika gelu (0-30% EtOAc u heksanu) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka A (245 mg, 0,658 mmol, 48%) MS (ESI) izračunata masa za C17H23F3N4O2; 372,2, m/z nađeno 371,1 [M+2H-tBu]+.
[0847] Korak B: (R/S)-N-(5-(trifluorometil)pirazin-2-il)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-6-amin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (245 mg, 0,658 mmol) u EtOAc (1 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (249 mg), koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H15F3N4, 272.1; m/z nađeno 273,0 [M+H]+.
[0848] Korak C: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil))pirazin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (50 mg) i intermedijeru A-40 (36 mg, 0,18 mmol) u DMF (0,5 mL) dodat je DIPEA (0,15 mL, 0,87 mmol) i HATU (68 mg, 0,18 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3 h. Reakcija je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je podvrgnuta direktno prečišćavanju pomoc ́u Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (25 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H21F3N8O, 458.2; m/z pronađeno, 458,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,45 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 253: (R/S)-(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2 -il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0849]
[0850] Pripremljeno analogno Primeru 252, izolovan iz Koraka C tokom HPLC prečišc ́avanja. MS (ESI): izračunata masa za C21H21F3N8O, 458.2; m/z pronađeno, 459.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,26 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 254: (R/S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2- azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0851]
[0852] Pripremljeno analogno Primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-1. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H20F3N7O,, 443.2; m/z pronađeno, 443,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,65 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 255: (R/S)-(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino )-2-azabiciklo
[2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[0853]
[0854] Pripremljeno analogno Primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): izračunata masa za C21H19F4N7O, 461.2; m/z pronađeno, 461,9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,65 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 256: (R/S)-(3-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino )-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[0855]
[0856] Pripremljeno analogno Primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-22. MS (ESI): izračunata masa za C22H22F3N7O, 457.2; m/z pronađeno, 458.0 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,96 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 257: (R/S)-(3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0857]
[0858] Pripremljen analogno Primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): masa izrač. za C23H20F4N6O,, 472.2; m/z pronađeno, 472.9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći KSBridge C18 kolonu (5 µm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,49 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 258: (R/S)-(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0859]
[0860] Pripremljeno analogno Primeru 252 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za C23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 472.9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 µm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,57 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 259: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0861]
[0862] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći KSBridge C18 kolonu (5 µm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,28 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 260: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0863]
[0864] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 7,59 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 261: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0865]
[0866] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za C24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 7,41 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 262: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0867]
[0868] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za<C>24H20F4N4O2, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,83 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 263: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0869]
[0870] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): izračunata masa za<C>24H19F5N4O2, 490.1; m/z pronađeno, 491,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 7,78 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 264: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0871]
[0872] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za C24H22F3N5O2, 469.2; m/z pronađeno, 470.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,999 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 265: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0873]
[0874] Pripremljeno analogno Primeru 76 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za<C>24H22F3N5O2, 469.2; m/z pronađeno, 470.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,73 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 266: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0875]
[0876] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2 -karboksilat. Intermedijeru C-5B (52 mg, 0,23 mmol) rastvorenom u DMF (2 mL) dodat je NaH (18 mg, 0,46 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta 2,3-difluoro-5-(trifluorometil)piridin (63 mg, 0,34 mmol) je zatim dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je ugašena zasićenim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanje hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanu) dalo je jedinjenje iz naslova (67 mg, 0,17 mmol, 75%). MS (ESI) izračunata masa za C18H22F4N2O3, 390.2; m/z nađeno 336.1 [M+2H-tBu]+.
[0877] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan ·xHCl. naslovljeno jedinjenje iz koraka A (67 mg, 0,17 mmol) u EtOAc (2 mL) je dodato 4 M HCl u dioksanu (0,22 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Analiza reakcione smeše pokazala je uglavnom početni materijal. Dodato je još 4 M HCl u dioksanu (0,5 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (30 mg) koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H14F4N2O, 290.1; m/z nađeno 291,1 [M+H]+.
[0878] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-2 (27 mg, 0,12 mmol) u DMF (1 mL) dodat je DIPEA (0,11 mL, 0,62 mmol) i HATU (43 mg, 0,11 mmol). Po završetku reakcije, prečišc ́avanje je izvedeno korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg). MS (ESI): izračunata masa za C24H19F5N4O2, 490.2; m/z pronađeno, 491.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 µm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 267: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2 ]oktan-2il) metanon
[0879]
[0880] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. Intermedijeru C-5B (37 mg, 0,16 mmol) rastvorenom u DMF (1,4 mL) dodat je NaH (13 mg, 0,33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta dodat je 2-hloro-5-metilpiridin (0,03 mL, 0,26 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Analiza reakcione smeše pokazala je da je prisutan samo početni materijal. Reakciona smeša je zagrevana na 70 °C preko noc ́i. Analiza reakcione smeše pokazala je malu količinu formiranja proizvoda. Dodat je još NaH i reakciona smeša je zagrejana na 70°C tokom vikenda. Reakciona smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (8 mg, 0,03 mmol, 15%). MS (ESI) izračunata masa za C18H26N2O3, 318.2; m/z nađeno 319,2 [M+H]+.
[0881] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (8 mg, 0,03 mmol) u EtOAc (0,3 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (0,03 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Analiza reakcione smeše je pokazala da je početni materijal još uvek ostao. Dodato je još 4 M HCl u dioksanu (0,25 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H18N2O, 218.1; m/z nađeno 219,2 [M+H]+.
[0882] Korak C: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan2-il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (5 mg) i intermedijeru A-2 (6 mg, 0,03 mmol) u DMF (0,3 mL) dodato je DIPEA (0,02 mL, 0,14 mmol) i HATU (10 mg, 0,03 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je direktno podvrgnuta prečišćavanju korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (1 mg). MS (ESI): izračunata masa za C24H23FN4O2, 418.2; m/z pronađeno, 419,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 268: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.2]oktan-2il) metanon.
[0883]
[0884] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. Intermedijeru C-5B (37 mg, 0,16 mmol) rastvorenom u DMF (1,4 mL) dodat je NaH (13 mg, 0,33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta dodat je 5-bromo-2-fluoropiridin (0,03 mL, 0,26 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (63 mg, 0,16 mmol, 100%). MS (ESI) izračunata masa za C17H23BrN2O3, 382.1; m/z nađeno 383,1 [M+H]+.
[0885] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (63 mg, 0,16 mmol) u EtOAc (2 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (0,21 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Analiza reakcione smeše je pokazala da je početni materijal još uvek ostao. Dodato je još 4M HCl u dioksanu (0,21 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 h. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H15BrN2O, 282.0; m/z pronađeno je 283,0 [M+H]+.
[0886] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2il)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (23 mg) i intermedijeru A-1 (47 mg, 0,25 mmol) u DMF (0,8 mL) dodat je DIPEA (0,08 mL, 0,49 mmol) i HATU (34 mg, 0,09 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je direktno podvrgnuta prečišćavanju korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,7 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H20BrN5O2, 453.1; m/z pronađeno, 454.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,51 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 269: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin -2-il)fenil) metanon.
[0887]
[0888] Pripremljeno analogno Primeru 268 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za C23H20BrFN4O2, 482.1; m/z pronađeno, 483,1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i KSBridge C18 kolonu (5 µm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura= 30°C). Rt = 7,10 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 270: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl)
metanon
[0889]
[0890] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat. Intermedijeru C-5B (37 mg, 0,16 mmol) rastvorenom u DMF (1,4 mL) dodat je NaH (13 mg, 0,33 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta dodat je 5-hloro-2-fluoropiridin (0,03 mL, 0,26 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1,5 h. Reakciona smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4CI i razblažena sa EtOAc i H20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H2O, slanim rastvorom, osušen sa MgS04, filtriran i koncentrovan. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-50% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (52 mg, 0.15 mmol, 94%). MS (ESI) izračunata masa za C17H23ClN2O3, 338.1; m/z nađeno 339,2 [M+H]+.
[0891] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (52 mg, 0,15 mmol) u EtOAc (2 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (0,19 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B koje je korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C12H15ClN2O, 238.1; m/z nađeno 239.1 [M+H]+.
[0892] Korak C: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2il)metanon. Naslovljenom jedinjenju iz koraka B (18 mg) i intermedijeru A-1 (44 mg, 0,23 mmol) u DMF (0,8 mL) dodat je DIPEA (0,08 mL, 0,45 mmol) i HATU (44 mg, 0,23 mmol) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH i sirova reakciona smeša je direktno podvrgnuta prečišćavanju korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (16 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H20ClN5O2, 409.1; m/z pronađeno, 410.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 7,35 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 271: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin) -2-il)fenil) metanon
[0893]
[0894] Pripremljeno analogno Primeru 270 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2.
[0895] MS (ESI): izračunata masa za C23H20ClFN4O2, 438.1; m/z pronađeno, 439.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,94 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 272: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0896]
[0897] Pripremljenoo analogno Primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-34. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H19F4N5O2, 473.1; m/z pronađeno, 474.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,16 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 273: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)-2- azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0898]
[0899] Pripremljenoo analogno Primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-35. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H18F5N5O2, 491.1; m/z pronađeno, 492.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,29 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 274: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il )amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0901] Pripremljenoo analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-16. MS (ESI): izračunata masa za C21H19F4N7O, 461.2; m/z pronađeno, 462.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,71 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 275: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)- 2-azabiciclo[2.2.2] oktan-2-il)metanon
[0902]
[0903] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-1. MS (ESI): izračunata masa za<C>21H20F3N7O, 443.2; m/z pronađeno, 444,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,67 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 276: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1R,4S,6S)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[0904]
[0905] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-2 (korak C), i supstitucijom intermedijera C-7B sa njegovim enantiomerom (korak A), (1R,4S,6S)-terc-butil 6- amino-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-karboksilat.
MS (ESI): izračunata masa za C23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 472.9 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,39 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 277: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [ 2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[0906]
[0907] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-23. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 6,62 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 278: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0908]
[0909] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-7. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,44 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 279: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon
[0910]
[0911] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za C23H20F4N6O, 472.2; m/z pronađeno, 473,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,27 min (glavni rotamer) i 6,95 na 254 nm.
Primer 280: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[0912]
[0913] Pripremljeno analogno Primeru 83 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H21F3N6O, 454.2; m/z pronađeno, 455,4 [M+H]+. Analitička HPLC koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 2 minuta, a zatim držati na 100% ACN 2 minuta, pri brzini protoka od 2,5 mL/min (Temperatura = 45°C). Rt = 2,01 i 1,98 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 281: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3 -fluoro2-(
pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[0914]
[0915] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2 -karboksilat. Intermedijeru C-5B (100 mg, 0,44 mmol) rastvorenom u DMF (4 mL) dodat je NaH (35 mg, 0,88 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 5 minuta je dodat 3-hloro-2-fluoro-5-(trifluorometil)piridin (86 mL, 0,66 mmol) i smeša je mešana na sobnoj temperaturi tokom vikenda. Analiza reakcione smeše pokazala je uglavnom početni materijal. Dodat je dodatni NaH. Analiza je i dalje pokazala nepotpunu konverziju, međutim reakciona smeša je ugašena zasic ́enim rastvorom NH4Cl i razblažena sa EtOAc i H2O. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (38 mg, 0,093 mmol, 21%). MS (ESI) izračunata masa za C18H22ClF3N2O3, 406.1; m/z nađeno 351.1 [M+2H-tBu]+.
[0916] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan·xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (38 mg, 0,093 mmol) u EtOAc (1,2 mL) dodato je 4 M HCl u dioksanu (0,12 mL), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Analiza reakcione smeše pokazala je da je početni materijal još uvek prisutan. Dodato je još 4 M HCl u dioksanu (0,12 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noc ́i. Reakciona smeša je zatim koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (29 mg) koje je korišćeno bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C13H14ClF3N2O, 306.1; m/z nađeno 307,1 [M+H]+.
[0917] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il )(3-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (27 mg) i intermedijeru A-2 (23 mg, 0,11 mmol) u DMF (0,9 mL) dodat je DIPEA (0,09 mL, 0,53 mmol) i HATU (37 mg, 0,097 mmol) i reakciona smeša je mešana preko noc ́i na sobnoj temperaturi. Sirova reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana u špric i podvrgnuta direktno prečišc ́avanju korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (11 mg). MS (ESI): izračunata masa za C24H9ClF4N4O2, 506.1; m/z pronađeno, 507.1 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30°C). Rt = 7,87 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 282: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pirazin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[0918]
[0919] Pripremljeno analogno Primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H21F3N6O2, 470.2; m/z pronađeno, 471,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 6,77 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 283: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5 -metil3-(
pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0921] Pripremljeno analogno Primeru 266 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za C24H21F4N5O2, 487.2; m/z pronađeno, 488,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 30 °C). Rt = 7,38 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 284: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[0922]
[0923] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. U intermedijer B-5 (150 mg, 0,70 mmol) i 2,5-dihloropirimidin (225 mg, 1,51 mmol) rastvoren u DMF (2 mL) dodat je NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 3 h LCMS analiza je pokazala da je reakcija nekompletna i dodato je dodatno NaH (40 mg, 1,0 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju) i reakciona smeša je ostavljena da se meša dodatnih 45 minuta i zatim ugašena sa<H>20. Vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa H20, 5% vodenim rastvorom LiCl, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišc ́avanjem hromatografijom na silika gelu (0-40% EtOAc u heksanu) dobijeno je jedinjenje iz naslova (211 mg, 0,65 mmol, 92%) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C15H20ClN3O3, 325.1; m/z nađeno 370.1 [M+2H-tBu]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, oba rotamera prijavljena) δ 8,44 i 8,39 (dve s, 2H), 5,25 -5,16 (m, 1H), 4,68-4,65 i 4,56-4,52 dva m, 1H), 3,42-3,37 i 3,35-3,31 (dva m, 1H), 3,24-3,16 (m, 1H), 2,61 -2,51 (m, 1H), 2,24 -2,13 (m, 1H), 1,77 -1 (m, 3H), 1,35 i 1,12 (2s, 9H).
[0924] Korak B: (1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (211 mg, 0.65 mmol) u EtOAc (2 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1.5 h. Zatim, reakcija je koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (155 mg) kao beličasta čvrsta supstanca i korišc ́ena bez daljeg prečišc ́avanja. MS (ESI) izračunata masa za C10H12ClN3O, 225.1; m/z nađeno 226,1 [M+H]+.
[0925] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2 -(pirimidin-2il)fenil)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-2 (27 mg, 0,13 mmol) u DMF (0,4 mL) dodat je DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (48 mg, 0,13 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakcija je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišc ́ena korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (27 mg). MS (ESI): izračunata masa za C21H17ClFN5O2, 425.1; m/z pronađeno, 426.1 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,72:0,28), prijavljen glavni rotamer) δ 8,85 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,29 (s, 2H), 7,29 -7,26 (m, 1H), 7.12-6.97 (m, 3H), 4.95 (dt, J = 10.1, 3.3 Hz, 1H), 4.32 -4.20 (m, 1H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.63 -2.47 (m, 1H), 3.39 -2.47 (m, 1H), 3.39 -2.47 m, 1H), 2,26-2,15 (m, IH), 1,50-1,39 (m, 2H), 1,07-0,97 (m, 1H).
Primer 285: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin) -2il)
piridin-2-il)metanon.
[0927] Pripremljeno analogno Primeru 284 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za C21H19ClN6O2, 422.1; m/z pronađeno, 423,2 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,63:0,37), prijavljen glavni rotamer) δ 8,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,43 -8,41 (m, 1H), 8,11 (s, 2H), 7,19 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,79 (dt, J = 10,3, 3,2 Hz, 1H), 4,48 -4,39 (m, 1H), 3,78 (dt, J = 10,8, 3,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,72 -2,64 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,26 -2,1. (m, IH), 1,67 (dt, J = 13,5, 3,6 Hz, IH), 1,56 -1,45 (m, 2H).
Primer 286: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3- (2H-1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0928]
[0929] Pripremljeno analogno Primeru 287 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C23H21N7O2, 427.2; m/z pronađeno, 428,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,86 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,33 (dd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,39 (dt, J = 9,9, 3,1 Hz, 1H), 4,54 -4,43 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,69-2,66 (m, IH), 2,39-2,23 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,58-1,50 (m, 3H).
Primer 287: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-(2H-1) ,2,3-triazol-2-il)fenil) metanon.
[0930]
[0931] Korak A: (1S,4R,6R)-terc-butil 6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-karboksilat. Do srednjeg B-5 (150 mg, 0,70 mmol) i 2-hloro-1,8-naftiridin (225 mg, 1,37 mmol) rastvoreni u DMF (2 mL) je dodat NaH (37 mg, 0,91 mmol, 60% disperzija u mineralnom ulju). Posle 50 minuta smeša je ugašena sa H20 i vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (3x). Kombinovani organski slojevi su isprani sa 5% vodenim rastvorom LiCl, slanim rastvorom, osušeni sa MgS04, filtrirani i koncentrovani. Prečišćavanjem hromatografijom na silika gelu (0-100% EtOAc u heksanima) dobijeno je jedinjenje iz naslova (200 mg) u obliku bezbojne čvrste supstance. MS (ESI) izračunata masa za C19H23N3O3, 341.2; m/z nađeno 342,2 [M+H]+.
[0932] Korak B: 2-((1S,4R,6R)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-6-iloksi)-1,8-naftiridin · xHCl. Naslovnom jedinjenju iz koraka A (200 mg, 0.59 mmol) u EtOAc (2 mL) dodato je 4M HCl u dioksanu (4 mL) i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je reakcija koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova iz koraka B (192 mg) kao bezbojna čvrsta supstanca i korišc ́eno bez daljeg prečišc ́avanja. MS(ESI) izračunata masa za C14H15N3O3, 241.1; m/z nađeno 242,1 [M+H]+.
[0933] Korak C: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(2-( 2H-1,2,3-triazol-2il)fenil)metanon. Naslovnom jedinjenju iz koraka B (30 mg) i intermedijeru A-1 (20 mg, 0,11 mmol) u DMF (0,5 mL) je dodat DIPEA (0,1 mL, 0,58 mmol) i HATU (40 mg, 0,11 mmol), i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Reakciona smeša je razblažena sa MeOH, filtrirana i prečišćena korišc ́enjem Agilent Prep metode X da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (22 mg). MS (ESI): izračunata masa za C23H20N6O2, 412.2; m/z pronađeno, 413,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,87 (dd, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,82-7,74 m, 3H), 7,35 (dd, J = 7,9, 4,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,0 -6,92 (m, 1H), 6,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 5,44 (dt, J = 10,2, 3,2 Hz, 1H), 4,28 -4,19 (m, 1H), 3,65 (dt, J = 10,9 , 3,2 Hz, IH), 3,43 (d, J = 9,5 Hz, IH), 2,72 -2,62 (m, 1H), 2,45 -2,31 (m, 1H), 1,52 -1,42 (m, 3H).
Primer 288: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3 -(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[0934]
[0935] Pripremljeno analogno Primeru 121 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H21F2N5O2, 437.2; m/z pronađeno, 438,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d) δ 8,77 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,28 -8,19 (m, 1H), 7,83 -7,77 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 7,66-7,64 (m, IH), 7,21 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 56,1 Hz, 1H), 5,02 (dt, J = 10,3, 3,4 Hz, 1H), 4,33 -4,21 (m, 1H), 3,70 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,7, 1,4 Hz, 1H) , 2,72-2,63 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,23-2,16 (m, IH), 1,61-1,35 (m, 3H).
Primer 289: (2-metoksi-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il )oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0936]
[0937] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-13. MS (ESI): izračunata masa za C22H20F3N5O3, 459.2; m/z pronađeno, 460.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta , na brzinu protoka od 1 mL/min (temperatura = 45 °C). Rt = 6,84 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 290: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0938]
[0939] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-46. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F3N5O2, 455.2; m/z pronađeno, 456.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) δ 8,87 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 ( dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,18-8,10 (m, 1H), 7,80 (dd, J= 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,31 -7,28 (m, 2H), 6,83 -6,78 (m, 1H), 5,02 (dt, J = 10,1 , 3,3 Hz, 1H), 4,18 -4,09 (m, 1H), 3,65 (dt, J= 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,70 -2,60 (m, 1H), 2,28 - 2,18 (m, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,47-1,38 (m, 2H), 1,32-1,24 (m, 1H).
Primer 291: (4-fluoro-2-(3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0940]
[0941] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-51. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F4N4O3, 462.1; m/z pronađeno, 463,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,10 -8,01 (m, 1H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,02 ( dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,766,68 (m, 1H), 5,06 (dt, J = 10,1, 3,3 Hz, 1H), 4,14 -4,08 m, 1H), 3,77 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,76 -2,71 (m, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,35 -2,22 (m, IH), 1,73 -1,66 (m, IH), 1,59 -1,55 (m, IH), 1,46 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, 1H).
Primer 292: (2-fluoro-6-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0943] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-50. MS (ESI): izračunata masa za C22H17F4N3O3, 447.1; m/z pronađeno, 448,5 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristeći XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 45°C). Rt = 7,18 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 293: (5-fluoro-2-(oksazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0944]
[0945] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-49. MS (ESI): izračunata masa za C22H17F4N3O3, 447.1; m/z pronađeno, 448,5 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,05 -8,02 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 5,3 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,69 ( d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,99 -6,92 (m, 1H), 6,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,4 , 2,7 Hz, 1H), 5,03 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,16 -4,08 (m, 1H), 3,74 (dt, J = 11,0, 3,2 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = ). 10,9, 1,5 Hz, 1H), 2,74-2,63 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 1H), 1,63-1,56 (m, 1H), 1,55-1,49 (m, 1H), 1,45 (dt, J =).
13,5, 3,6 Hz, IH).
Primer 294: (5-metil-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin -2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0946]
[0947] Pripremljeno analogno Primeru 25 supstitucijom intermedijera A-20 sa N-1 izomerom, 5-metil-3-(1H-1,2,3triazol-1-il)pikolinonitrilom, iz intermedijera A-19. MS (ESI): izračunata masa za C21H19F3N6O2, 444.2; m/z pronađeno, 445,6 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d) δ 8,12 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02 -7,98 (m, 1H), 7,97 -7,94 (m, 1H), 7,81 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,74 -6,69 (m, 1H), 4,99 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,43 -4,34 (m, 1H), 3,48 (dt, J = 11,2, 3,1 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 11,2, 1,5 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,34 (s, 3H ), 2,25-2,17 (m, 1H), 1,60-1,53 (m, IH), 1,40 (dt, J = 13,6, 3,6 Hz, IH), 1,34-1,27 (m, 1H).
Primer 295: (4-metoksi-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0948]
[0949] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-15. MS (ESI): izračunata masa za<C>24H21F3N4O3, 470.2; m/z pronađeno, 471.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,14 -8,06 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,85 -6,83 (m, 1H), 6,45 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 4,19 -4,09 (m, 1H), 3,81 (s, 3H ), 3,62 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,65 -2,59 (m, 1H), 2,27 -2,15 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 2H), 1,29-1,17 (m, 1H).
Primer 296: (3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0950]
[0951] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-42. MS (ESI): izračunata masa za<C>22H18F3N5O2, 441.1; m/z pronađeno, 442,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,81:0,19), prijavljen glavni rotamer) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,47 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz , 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,04 (dt, J = 10,2, 3,4 Hz, 1H), 4,35 -4,20 (m, 1H ), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,72 -2,65 (m, 1H), 2,30 -2,13 (m, 1H), 1,60 -1,44 (m, 1H), 1,60 -1,44 (m, 1H), 3,73 (dt, J = 10,8, 3,2 Hz, 1 H), m, 3H).
Primer 297: (2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1] heptan2-il)metanon.
[0952]
[0953] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-37. MS (ESI): izračunata masa za C23H19F3N4O2, 440.1; m/z pronađeno, 441,4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,88:0,12), prijavljen glavni rotamer) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,17 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz , 1H), 8,06-8,00 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 7,30 (td, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,88 (td, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 10,2 , 3,4 Hz, 1H), 4,24 -4,10 (m, 1H), 3,64 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1H), 2,66, -2,61 (m 1H), 2,27-2,12 (m, IH), 1,47-1,37 (m, 2H), 1,34-1,19 (m, 1H).
Primer 298: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0954]
[0955] Pripremljeno analogno Primeru 25 zamenom intermedijera A-20 sa intermedijerom A-47. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H20F3N5O2, 455.2; m/z pronađeno, 456.4 [M+H]+. 1H NMR (500 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera (0,87:0,13), prijavljen glavni rotamer) δ 8,78 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,27 -8,21 (m, 1H), 7,95 -7,92 (m, 1H), 7,74 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,65 -7,62 (m, 1H), 7,22 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 6,95 -6,90 (m, 1H ), 5,03 (dt, J = 10,3, 3,3 Hz, 1H), 4,32 -4,27 (m, 1H), 3,71 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,8, 1,4 Hz 1H), 2,72-2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,25-2,18 (m, IH), 1,59-1,45 (m, 3H).
Primer 299: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3-(2H -1,2,3-triazol2-il)piridin-2-il)metanon.
[0956]
[0957] Pripremljeno analogno Primeru 284 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-40. MS (ESI): izračunata masa za C19H18ClN7O2, 411.1; m/z pronađeno, 412,3 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 45 °C). Rt = 5,23 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 300: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2il) metanon.
[0958]
[0959] Pripremljeno analogno Primeru 284 zamenom intermedijera A-2 sa intermedijerom A-1. MS (ESI): izračunata masa za<C>19H17ClN6O2, 396.1; m/z pronađeno, 397,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, hloroform-d, jedinjenje prisutno kao mešavina rotamera, glavni izveštaj) δ 8,22 (s, 2H), 7,88 -7,85 (m, 1H), 7,81 (s, 2H), 7,40 -7,31 (m , 1H), 7,17 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,87 (dt, J = 10,2, 3,3 Hz, 1H), 4,10 -3,98 (m, 1H), 3,63 (dt, J = 10,9, 3,2 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 10,9, 1,4 Hz, 1H), 2,66 -2,60 (m, 1H), 2,29 -2,12 (m, 1H), 1,5 (dt, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 1,42-1,33 (m, 2H).
Primer 301: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(3-fluoro-2- (pirimidin-2il) fenil)metanon.
[0960]
[0961] Pripremljeno analogno Primeru 287 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-2. MS (ESI): izračunata masa za<C>25H20FN5O2, 441.2; m/z pronađeno, 442,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 45 °C). Rt = 4,68 min na 254 nm.
Primer 302: ((1S,4R,6R)-6-((1,8-naftiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-3- (pirimidin-2il)
piridin-2-il)metanon.
[0963] Pripremljeno analogno Primeru 287 zamenom intermedijera A-1 sa intermedijerom A-41. MS (ESI): izračunata masa za C25H22N6O2, 438.2; m/z pronađeno, 439,2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i KSBridge C18 kolonu (5 µm, 100 k 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 45 °C). Rt = 4,33 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 303: (2-(pyridazin-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-yl)metanon.
[0964]
Primer 304: (2-(pyridazin-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-il)metanon.
[0965]
Primer 305: (2-(piridin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl)metanon.
[0966]
Primer 306: (2-(piridin-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon
[0967]
Primer 307: (2-(piridin-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[0968]
Primer 308: (2-(pyrazin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[0969]
Primer 309: (2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0970]
Primer 310: (2-(5-metilisoxazol-3-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0971]
Primer 311: (2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0972]
Primer 312: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2yl)piridin-2-il)metanon.
Primer 313: ((1S,4R,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2yl)piridin-3-il)metanon.
[0974]
Primer 314: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0975]
Primer 315: ((1S,4R,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
Primer 316: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(hydroksimetil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0977]
Primer 317: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0978]
Primer 318: ((1S,4R,6R)-6-((5-(hydroksimetil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
Primer 319: ((1S,4R,6R)-6-((5-(fluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin2-il)piridin-2-il)metanon.
[0980]
Primer 320: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0981]
Primer 321: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0982]
Primer 322: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0983]
Primer 323: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0984]
Primer 324: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0985]
Primer 325: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0986]
Primer 326: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0987]
Primer 327: (5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0988]
Primer 328: (6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0989]
Primer 329: (6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0990]
Primer 330: (5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 331: (4’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0992]
Primer 332: [2,3’-bipiridin]-2’-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[0993]
Primer 333: [2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[0994]
Primer 334: (3,5’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0995]
Primer 335: (3’,6-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0996]
Primer 336: (3,6’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0997]
Primer 337: (3’,5-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0998]
Primer 338: (3,4’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[0999]
Primer 339: (3-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1000]
Primer 340: (3’-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 341: (3-fluoro-5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1002]
Primer 342: (3’-fluoro-6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1003]
Primer 343: (3-fluoro-6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 344: (3’-fluoro-5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1005]
Primer 345: (3-fluoro-4’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1006]
Primer 346: (3-fluoro-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 347: fluoro-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1008]
Primer 348: (5-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1009]
Primer 349: (6-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1010]
Primer 350: (6-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1011]
Primer 351: (5-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1012]
Primer 352: (4-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1013]
Primer 353: (3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1014]
Primer 354: (2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1015]
Primer 355: (5-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1016]
Primer 356: (6-metil-2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1017]
Primer 357: (6-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1018]
Primer 358: (5-metil-2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1019]
Primer 359: (4-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1020]
Primer 360: (3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1021]
Primer 361: (2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 362: (2-(pyridazin-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1023]
Primer 363: (2-(pyridazin-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1024]
Primer 364: (2-(piridin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-yl)metanon.
Primer 365: (2-(piridin-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-yl)metanon.
[1026]
Primer 366: (2-(piridin-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-yl)metanon.
[1027]
Primer 367: (2-(pyrazin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan2-yl)metanon.
[1028]
Primer 368: (2-(3-metilpiridin-2-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1029]
Primer 369: (2-(5-metilisoxazol-3-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1030]
Primer 370: (2-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)fenil)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1031]
Primer 371: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1032]
Primer 372: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1033]
Primer 373: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 374: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1035]
Primer 375: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1036]
Primer 376: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 377: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1038]
Primer 378: (5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1039]
Primer 379: (6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1040]
Primer 380: (6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1041]
Primer 381: (5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1042]
Primer 382: (4’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1043]
Primer 383: [2,3’-bipiridin]-2’-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[1044]
Primer 384: [2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[1045]
Primer 385: (3,5’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1046]
Primer 386: (3’,6-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1047]
Primer 387: (3,6’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1048]
Primer 388: (3’,5-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1049]
Primer 389: (3,4’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1050]
Primer 390: (3-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1051]
Primer 391: (3’-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1052]
Primer 392: (3-fluoro-5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1053]
Primer 393: (3’-fluoro-6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1054]
Primer 394: (3-fluoro-6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1055]
Primer 395: (3’-fluoro-5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1056]
Primer 396: (3-fluoro-4’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1057]
Primer 397: (3 -fluoro-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1058]
Primer 398: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1059]
Primer 399: (5-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1060]
Primer 400: (6-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1061]
Primer 401: (6-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1062]
Primer 402: (5-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1063]
Primer 403: (4-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1064]
Primer 404: (3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 405: (2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1066]
Primer 406: (5-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1067]
Primer 407: (6-metil-2-(thiazol-2-il)piridin-3 -il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1068]
Primer 408: (6-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1069]
Primer 409: (5-metil-2-(thiazol-2-il)piridin-3 -il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1070]
Primer 410: (4-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1071]
Primer 411: (3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1072]
Primer 412: (2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1073]
Primer 413: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1074]
Primer 414: ((1S,4S,6R)-6-((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1075]
Primer 415: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1076]
Primer 416: ((1S,4S,6R)-6-((5-(difluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1077]
Primer 417: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1078]
Primer 418: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1079]
Primer 419: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1080]
Primer 420: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1081]
[1082] Pripremljeno analogno Primeru 77 zamenom intermedijera A-40 sa intermedijerom A-6. MS (ESI): izračunata masa za<C>23H19F4N5O2, 473.2; m/z pronađeno, 474.2 [M+H]+. Analitička HPLC je dobijena na Agilent 1100 seriji koristec ́i XBridge C18 kolonu (5 mm, 100 x 4,6 mm), mobilnu fazu od 10-100% ACN u 20 mM NH4OH tokom 8 minuta, a zatim držati na 100% ACN tokom 3 minuta, na brzina protoka od 1 mL/min (temperatura = 45 °C). Rt = 6,79 min (glavni rotamer) na 254 nm.
Primer 421: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)- 2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1083]
Primer 422: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 423: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1085]
Primer 424: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1086]
Primer 425: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1087]
Primer 426: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1088]
Primer 427: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1089]
Primer 428: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1090]
Primer 429: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1091]
Primer 430: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1092]
Primer 431: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1093]
Primer 432: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1094]
Primer 433: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-(
pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1095]
Primer 434: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1096]
Primer 435: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1097]
Primer 436: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1098]
Primer 437: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1099]
Primer 438: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1100]
Primer 439: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1101]
Primer 440: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1102]
Primer 441: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-(
pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1103]
Primer 442: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro2-(
pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1104]
Primer 443: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1105]
Primer 444: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(5fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1106]
Primer 445: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1107]
Primer 446: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1108]
Primer 447: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1109]
Primer 448: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1110]
Primer 449: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1111]
Primer 450: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1112]
Primer 451: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
Primer 452: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1114]
Primer 453: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
[1115]
Primer 454: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1116]
Primer 455: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1117]
Primer 456: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1118]
Primer 457: (3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1119]
Primer 458: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1120]
Primer 459: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1121]
Primer 460: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 461: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1123]
Primer 462: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1124]
Primer 463: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1125]
Primer 464: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1126]
Primer 465: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1127]
Primer 466: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1128]
Primer 467: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1129]
Primer 468: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1130]
Primer 469: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1131]
Primer 470: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1132]
Primer 471: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1133]
Primer 472: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1134]
Primer 473: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1135]
Primer 474: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1136]
Primer 475: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1137]
Primer 476: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl) piridin-3-il)metanon.
[1138]
Primer 477: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3 -(2H-1,2,3-triazol-2yl) piridin-2-il)metanon.
[1139]
Primer 478: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl) fenil)metanon.
[1140]
Primer 479: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1141]
Primer 480: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1142]
Primer 481: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1143]
Primer 482: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(5-fluoropirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1144]
Primer 483: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(5-fluoropirimidin-2-il)fenil) metanon.
[1145]
Primer 484: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1146]
Primer 485: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1147]
Primer 486: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
Primer 487: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1149]
Primer 488: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl) piridin-3-il)metanon.
[1150]
Primer 489: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3 -(2H-1,2,3-triazol-2yl) piridin-2-il)metanon.
[1151]
Primer 490: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3 -triazol-2yl) fenil)metanon.
[1152]
Primer 491: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1153]
Primer 492: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1154]
Primer 493: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1155]
Primer 494: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1156]
Primer 495: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1157]
Primer 496: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1158]
Primer 497: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1159]
Primer 498: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1160]
Primer 499: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1161]
Primer 500: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1162]
Primer 501: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1163]
Primer 502: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2]
oktan-2-il)metanon.
[1164]
Primer 503: (6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1165]
Primer 504: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1166]
Primer 505: (2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1167]
Primer 506: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1168]
Primer 507: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1169]
Primer 508: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
Primer 509: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1171]
Primer 510: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1172]
Primer 511: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1173]
Primer 512: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1174]
Primer 513: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1175]
Primer 514: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-yl)piridin-2-il)metanon.
Primer 515: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol2-yl)piridin-3-il)metanon.
[1177]
Primer 516: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1178]
Primer 517: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1179]
Primer 518: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1180]
Primer 519: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1181]
Primer 520: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
Primer 521: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1183]
Primer 522: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2yl) fenil)metanon.
[1184]
Primer 523: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
Primer 524: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(pirimidin-2yl) piridin-3-il)metanon.
[1186]
Primer 525: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(2H-1,2,3-triazol2-yl)piridin-2-il)metanon.
[1187]
Primer 526: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol2-yl)piridin-3-il)metanon.
Primer 527: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1189]
Primer 528: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1190]
Primer 529: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
Primer 530: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-3-(pirimidin-2yl)piridin-2-il)metanon.
[1192]
Primer 531: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2yl)
piridin-3-il)metanon.
[1193]
Primer 532: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1194]
Primer 533: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol2-yl)fenil)metanon.
[1195]
Primer 534: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro-2-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
[1196]
Primer 535: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1197]
Primer 536: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
Primer 537: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1199]
Primer 538: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1200]
Primer 539: (5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 540: (4-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1202]
Primer 541: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1203]
Primer 542: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1204]
Primer 543: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1205]
Primer 544: (3-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1206]
Primer 545: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 546: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1208]
Primer 547: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1209]
Primer 548: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil2-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1210]
Primer 549: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-fluoro6-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1211]
Primer 550: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-fluoro2-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1212]
Primer 551: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(4-fluoro2-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1213]
Primer 552: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1214]
Primer 553: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil2-( pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1215]
Primer 554: (2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1216]
Primer 555: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-( 2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanon.
Primer 556: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(3-fluoro2-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1218]
Primer 557: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1219]
Primer 558: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil3-( pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1220]
Primer 559: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1221]
Primer 560: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)metanon.
[1222]
Primer 561: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)metanon.
[1223]
Primer 562: ((1S,4R,6R)-6-((5-bromopiridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(5-metil-3-(pirimidin-2yl) piridin-2-il)metanon.
[1224]
Primer 563: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1225]
Primer 564: (5-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1226]
Primer 565: (6-metil-3-(pirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1227]
Primer 566: (6-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1228]
Primer 567: (5-metil-2-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1229]
Primer 568: (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1230]
Primer 569: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1231]
Primer 570: ((1S,4R,6R)-6-((5-hloropiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-metoksi-6-(pirimidin-2yl) fenil)metanon.
Primer 571: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpiridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1233]
Primer 572: ((1S,4R,6R)-6-((3-fluoro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-metoksi6-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1234]
Primer 573: ((1S,4R,6R)-6-((3-hloro-5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-metoksi6-( pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1235]
Primer 574: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1236]
Primer 575: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1237]
Primer 576: (2-metoksi-6-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1238]
Primer 577: (3-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-metilpyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1239]
Primer 578: ((1S,4R,6R)-6-((5-metilpyrazin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanon.
[1240]
Primer 579: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1241]
Primer 580: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1242]
Primer 581: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1243]
Primer 582: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 583: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1245]
Primer 584: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1246]
Primer 585: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 586: metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1248]
Primer 587: (6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1249]
Primer 588: (6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1250]
Primer 589: (5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1251]
Primer 590: (4’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1252]
Primer 591: [2,3’-bipiridin]-2’-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1253]
Primer 592: [2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2yl) metanon.
[1254]
Primer 593: (3,5’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1255]
Primer 594: (3’,6-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1256]
Primer 595: (3,6’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1257]
Primer 596: (3’,5-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1258]
Primer 597: (3,4’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1259]
Primer 598: (3-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1260]
Primer 599: metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1261]
Primer 600: (3-fluoro-5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 601: (3’-fluoro-6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1263]
Primer 602: (3-fluoro-6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1264]
Primer 603: (3’-fluoro-5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1265]
Primer 604: (3-fluoro-4’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1266]
Primer 605: (3-fluoro-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1267]
Primer 606: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 607: (5-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1269]
Primer 608: (6-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1270]
Primer 609: (6-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
Primer 610: (5-metil-2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1272]
Primer 611: (4-metil-3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1273]
Primer 612: 3-(oxazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1274]
Primer 613: (2-(oxazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1275]
Primer 614: 5-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1276]
Primer 615: (6-metil-2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1277]
Primer 616: (6-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1278]
Primer 617: (5-metil-2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1279]
Primer 618: (4-metil-3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1280]
Primer 619: (3-(thiazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1281]
Primer 620: (2-(thiazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[2.2.2]oktan2-yl)metanon.
[1282]
Primer 621: (2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)fenil)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1283]
Primer 622: (2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1284]
Primer 623: (3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1285]
Primer 624: (5-metil-3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1286]
Primer 625: (6-metil-2-(1-metil-1H-imidazol-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)2-azabiciklo[2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1287]
Primer 626: (6-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1288]
Primer 627: (2-metil-4-(pirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)oksi)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 628: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1290]
Primer 629: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1291]
Primer 630: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 631: (5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1293]
Primer 632: (6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1294]
Primer 633: (5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
Primer 634: [2,2’-bipiridin]-3-il((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.1]heptan-2yl) metanon.
[1296]
Primer 635: (3,5’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1297]
Primer 636: (3’,6-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1298]
Primer 637: (3’,5-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1299]
Primer 638: (3’-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1300]
Primer 639: (3-fluoro-5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1301]
Primer 640: (3’-fluoro-6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1302]
Primer 641: (3’-fluoro-5-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1303]
Primer 642: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4S,6R)-6-((5-(trifluorometil)pyrazin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.1]heptan-2-il)metanon.
[1304]
Primer 643: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1305]
Primer 644: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1306]
Primer 645: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-6-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1307]
Primer 646: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)-5-metilpiridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1308]
Primer 647: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)-4-metilpiridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1309]
Primer 648: (5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1310]
Primer 649: (6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1311]
Primer 650: metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1312]
Primer 651: (3-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-2-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1313]
Primer 652: (2-(5-fluoropirimidin-2-il)piridin-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1314]
Primer 653: (3,5’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1315]
Primer 654: (3’,6-dimetil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1316]
Primer 655: (3,6’-dimetil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2] oktan-2-il)metanon.
[1317]
Primer 656: (3-fluoro-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo [2.2.2]
oktan-2-il)metanon.
[1318]
Primer 657: (3’-fluoro-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[
2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1319]
Primer 658: (3-fluoro-5’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1320]
Primer 659: (3’-fluoro-6-metil-[2,2’-bipiridin]-3-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1321]
Primer 660: (3-fluoro-6’-metil-[2,3’-bipiridin]-2’-il)((1S,4R,6R)-6-((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)-2-azabiciklo[ 2.2.2]oktan-2-il)metanon.
[1322]
Testovi:
[1323] In vitro afinitet jedinjenja pronalaska za receptore pacova/humanog oreksina 1 i humanog oreksina 2 određen je kompetitivnim vezivanjem radioliganda korišćenjem [3H] (1-(5-(2-fluoro-fenil)-2) -metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) (Langmead et al. , 2004) i [<3>H]EMPA (n-etil-2[96metoksi-piridin-3-il)-(toluen-2-sulfonil)-amino]-N-piridin-3-ilmetil acetamid), respektivno (Langmead et al. , 2004, British Journal of Pharmacologi 141:340-346; Malherbe et al., 2004, British Journal of Pharmacologi 156:1326-41).
[1324] Funkcionalni antagonizam jedinjenja in vitro na receptorima za oreksin 1 i oreksin 2 određen je korišćenjem fluorometrijskog čitača ploča za snimanje (FLIPR) na bazi kalcijuma.
[1325] Podaci su analizirani korišc ́enjem pc-Sandi makroa i grafički prikazani na Graphpad Prism 5. Za analizu, svaka tačka koncentracije je usredsređena iz trostrukih vrednosti i prosečne vrednosti su ucrtane na Graphpad Prism. IC50 je određen primenom sledec ́e jednačine (GraphPad Prism 5.0, SanDiego) za takmičenje na jednom mestu gde je X = log (koncentracija) i I = specifično vezivanje. Gornji deo označava ukupan [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1, 3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) vezuje, dno označava nespecifičan [3H]-(1-(5-(2fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) vezivanje. Graphpad Prism izračunava Ki vrednost iz IC50 i unapred određene vrednosti Kd za [3H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)- 2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) i [3H]-EMPA. Ki za svako jedinjenje se zatim učitava u 3DX. Svaka serija uključuje pojedinačna jedinjenja u tri primerka. Podaci u Tabela 1 i Tabela 2 predstavljaju proseke između 2-20 ciklusa
Studije vezivanja radioliganda receptora za pacov i humani oreksin 1
[1326] C ́elije humanog embrionalnog bubrega 293 (HEK293) koje stabilno eksprimiraju receptor oreksina 1 pacova (pristupni broj Genebank NM_001525) ili c ́elije kineskog jajnika (CHO) koje stabilno eksprimiraju ljudski oreksin 1 receptor (Genebank pristupni broj NM _001526) su uzgajane u konfluentnosti Hiclone, cat # SH30022), 10% FBS, 1X Pen/Strep, 1X natrijum piruvat, 10 µM HEPES, 600 mg/mL G418 i DMEM/F12 (Gibco, Cat #11039), 10%FBS, 1X Pen 600 mg/mL G418 medijuma, respektivno na pločama za kulturu tkiva od 150 cm<2>, ispranih sa 5 mM EDTA u PBS (HiClone Dulbeccov fosfatom puferovan fiziološki rastvor 1X sa kalcijumom i magnezijumom, kat. br. SH30264.01, u daljem tekstu PBS) 50 ml tube. Posle centrifugiranja (2K xG, 5 min na 4 °C), supernatant je aspiriran, a pelete zamrznute i čuvane na -80 °C. C ́elije su resuspendovane u PBS u prisustvu 1 tablete koktela inhibitora proteaze (Roche, Cat. #11836145001) na 50 mL. Svaka c ́elijska peleta sa ploče od 15 cm je resuspendovana u 10 mL, čuvana na ledu i homogenizovana 45 sekundi pre dodavanja reakcijama. Eksperimenti vezivanja konkurencije u polipropilenskim pločama sa 96 bunarčića su izvedeni korišc ́enjem [<3>H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1-((S)-2-( 5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) (Moraveck Corporation, specifična aktivnost = 35,3 Ci/mmol), razblažen do koncentracije od 10 nM u PBS (4 nM konačno). Jedinjenja su rastvorena u 100% DMSO (Acros Organics, Cat. #61042-1000) i testirana u opsegu od 7 koncentracija (od 0,1 nM do 10 µM). Konačna koncentracija DMSO u reakcijama je jednaka ili manja od 0,1 %. Ukupno i nespecifično vezivanje je određeno u odsustvu i prisustvu 10 µM almoreksanta. Ukupna zapremina svake reakcije je 200 µL (20 µL razblaženih jedinjenja, 80 mL [<3>H]-(1-(5-(2-fluoro-fenil)-2-metil-tiazol-4-il)-1- ((S)-2-(5-fenil-(1,3,4)oksadiazol-2-ilmetil)-pirolidin-1-il)-metanon) razblažen u PBS i 100 µL c ́elijske suspenzije). Reakcije su vođene 60 minuta na sobnoj temperaturi i prekinute filtracijom kroz GF/C filter ploče (PerkinElmer, Cat. #6005174) prethodno natopljene u 0,3% polietilenimin korišc ́enjem uređaja za prikupljanje c ́elija (PerkinElmer Filtermate). Ploče su isprane 3 puta aspiracijom 30 ml PBS kroz ploče. Ploče su sušene u pec ́nici na 55 °C 60 min, dodata je scintilacioni fluid i radioaktivnost je izbrojana na Topcount (Packard).
[1327] IC50vrednosti (tj. koncentracija neobeleženog jedinjenja potrebna da se takmiči za 50% specifičnog vezivanja za radioligand) izračunate su korišc ́enjem softvera GraphPad Prism (GraphPad Prism Softvare Inc., San Dijego, Kalifornija) sa uklapanjem u sigmoidalnu dozu -kriva odgovora. Prividne vrednosti Ki su izračunate kao Ki = IC50/(1+C/Kd), gde je C koncentracija radioliganda i Kd= 4 nM za receptor oreksina 1 pacova i 6 nM za humani oreksin 1 receptor.
Studije vezivanja radioliganda za humani oreksin 2 receptor
[1328] HEK293 koji stabilno eksprimira humani oreksin 2 receptor (Genebank pristupni broj NM_001526) uzgajani su do konfluencije u DMEM (Hiclone, kat. br. SH30022), 10%FBS, 1X Pen/Strep, 1X NaPiruvat, 10 mM HEPESl/medija ploče za kulturu tkiva od 150 cm<2>, isprane sa 5 mM EDTA u PBS (HiClone Dulbeccov fiziološki pufer 1X sa kalcijumom i magnezijumom, kat. br. SH30264.01, u daljem tekstu jednostavno PBS) i sastrugane u epruvete od 50 ml. Posle centrifugiranja (2K xG, 5 min na 4°C), supernatant je aspiriran, a pelete zamrznute i čuvane na -80°C. C ́elije su resuspendovane u PBS u prisustvu 1 tablete koktela inhibitora proteaze (Roche, Cat. #11836145001) na 50 mL. Svaka ćelijska peleta sa ploče od 15 cm je resuspendovana u 10 mL, čuvana na ledu i homogenizovana 45 sekundi neposredno pre dodavanja reakcijama. Eksperimenti vezivanja konkurencije u polipropilenskim pločama sa 96 bunarčića izvedeni su korišc ́enjem [<3>H]-EMPA (Moraveck Corporation, specifična aktivnost = 29,6 Ci/mmol), razblaženog do koncentracije od 5 nM u PBS (2 nM konačna koncentracija). Jedinjenja su rastvorena u 100 % DMSO (Acros Organics, Cat. #61042-1000) i testirana u opsegu od 7 koncentracija (od 0,1 nM do 10 µM). Konačna koncentracija DMSO u reakcijama je jednaka ili manja od 0,1 %. Ukupno i nespecifično vezivanje je određeno u odsustvu i prisustvu 10 µM almoreksanta. Ukupna zapremina svake reakcije je 200 µL (20 µL razblaženih jedinjenja, 80 µL [<3>H]-EMPA razblaženog u PBS-u i 100 µL c ́elijske suspenzije). Reakcije su vođene 60 minuta na sobnoj temperaturi i prekinute filtracijom kroz GF/C filter ploče (PerkinElmer, Cat. #6005174) prethodno natopljene u 0,3 % polietilenimina korišc ́enjem uređaja za prikupljanje c ́elija (PerkinElmer Filtermate). Ploče su isprane 3 puta aspiracijom 30 ml PBS kroz ploče. Ploče su sušene u pec ́nici na 55°C 60 min, dodat je scintilacioni fluid i radioaktivnost je izbrojana na Topcount (Packard).
[1329] IC50vrednosti (tj. koncentracija neobeleženog jedinjenja potrebna da se takmiči za 50% specifičnog vezivanja za radioligand) izračunate su korišc ́enjem softvera GraphPad Prism (GraphPad Prism Softvare Inc., San Dijego, Kalifornija) sa uklapanjem u sigmoidalnu dozu-kriva odgovora. Prividne vrednosti Ki su izračunate kao Ki= IC50/(1+C/Kd), gde je C koncentracija radioliganda i Kd= 2 nM.
Test mobilizacije Ca2+ receptora za humani oreksin 1
[1330] CHO c ́elije stabilno transfektovane sa humanim oreksin 1 receptorom (Genebank pristupni broj NM_001526) su uzgajane do konfluencije u DMEM/F12, 10% FBS, 1Ks pen-strep, 400 mg/ml G418. C ́elije su zasejane na Packard ploče sa 384 bunarčic ́a pri gustini od 10,000 c ́elija/bunaric ́u i inkubirane preko noc ́i na 370°C, 5% CO2. C ́elije su napunjene bojom BD kompletom za ispitivanje kalcijuma (BD, kat. br. 640178) u HBSS (Gibco, kat. br. 14025-092) sa 2,5 mM probenecidom i inkubirane na 37°C, 5% CO2tokom 45 min. C ́elije su prethodno inkubirane sa jedinjenjima (razblaženim u DMEM/F-12) 15-30 minuta pre stimulacije agonistom (oreksin A, 10 nM). Oslobađanje Ca2+ izazvano ligandom je mereno korišc ́enjem fluorometrijskog čitača ploča za snimanje (FLIPR, Molecular Devices, Sunnivale, CA). Funkcionalni odgovori su mereni kao vršni intenzitet fluorescencije minus bazalni. Koncentracija agonista koja je proizvela polumaksimalni odgovor je predstavljena vrednošc ́u EC50. Vrednosti antagonističke potencije su konvertovane u prividne pKB vrednosti korišc ́enjem modifikovane Cheng-Prusoff korekcije. Prividni pKB = - log IC50/1+[konc agonist/EC50].
Test mobilizacije Ca2+ receptora za humani oreksin 2
[1331] PFSK-1 c ́elije koje endogeno eksprimiraju humani oreksin 2 receptor su uzgajane do konfluencije u RPMI1640 (Hiclone, kat. br. 30027.02), 10% FBS, 1Ks pen-strep. C ́elije su zasejane na Packard ploče sa 384 bunarčic ́a pri gustini od 5,000 c ́elija/bunaric ́u i inkubirane preko noc ́i na 37°C, 5% CO2. C ́elije su napunjene bojom BD kompletom za ispitivanje kalcijuma (BD, kat. br. 640178) u HBSS (Gibco, kat. br. 14025-092) sa 2,5 mM probenecidom i inkubirane na 37°C, 5% CO2 tokom 45 min. C ́elije su prethodno inkubirane sa jedinjenjima (razblaženim u DMEM/F-12) 15-30 minuta pre stimulacije agonistom (oreksin B, 100 nM). Oslobađanje Ca2+ izazvano ligandom je mereno korišc ́enjem fluorometrijskog čitača ploča za snimanje (FLIPR, Molecular Devices, Sunnivale, CA). Funkcionalni odgovori su mereni kao vršni intenzitet fluorescencije minus bazalni. Koncentracija agonista koja je proizvela polumaksimalni odgovor je predstavljena vrednošc ́u EC50. Vrednosti antagonističke potencije su konvertovane u prividne pKB vrednosti korišc ́enjem modifikovane Cheng-Prusoff korekcije. Prividni pKB = log IC50/1+[konc agonist/EC50].
[1332] Poželjna jedinjenja pronalaska su navedena u tabeli ispod. Aktivnost receptora za oreksin određenih jedinjenja pronalaska je takođe prikazana u tabeli 1 ispod.
Tabela 1
[1333] Poželjna jedinjenja pronalaska su navedena u tabeli ispod. Aktivnost određenih jedinjenja receptora za oreksin pronalaska je takođe izložen u tabeli 2 ispod
Tabela 2

Claims (20)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule I
    ili njegov enantiomer, diastereomer, tautomer ili izotopska varijanta; ili njegova farmaceutski prihvatljiva so ili solvat, za upotrebu u terapiji, pri čemu X je N ili CR1; Y je N ili CR2; R1je H, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri čemu je triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R2je H, alkil, alkoksi ili halo; Z je NH, N-CH3, N-CH2CH3, N-CH2-ciklopropil, N-C(=O)CH3, N-CH2CH2OCH3ili O; R3je H, alkil, alkoksi, halo, triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil, pri čemu je triazolil, tiazolil, piridazinil, pirimidinil, oksazolil, izoksazolil, oksadiazolil, piridil, fenil ili pirazolil opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koju čine halo i alkil; R4je H ili alkil; ili R3i R4, zajedno sa atomima za koje su vezani, formiraju 6-člani arilni prsten ili 5- ili 6-člani heteroarilni prsten; R5je fenil, piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, nafitiridinil ili pirimidinil, pri čemu je piridil, pirazinil, benzoksazolil, piridazinil, naftiridinil ili pirimidinil opciono supstituisan sa do dva supstituenta izabrana iz grupe koja se sastoji od halo, alkoksi, hidroksimetil i alkila; i n je 1 ili 2, pri čemu je "alkil" alkil grupa ravnog ili razgranatog lanca koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika u lancu ili monociklična, nearomatična ugljovodonična grupa koja ima od 3 do 7 atoma ugljenika i opciono je supstituisana sa jednim ili više atoma halogena.
  2. 2. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegovog enantiomera, diastereomera, tautomera ili izotopske varijante, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje jednog farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, za upotrebu u terapiji.
  3. 3. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereomer, tautomer ili izotopske varijante, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje jednan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, za upotrebu u lečenju bolesti, poremećaja ili medicinskog stanja, pri čemu je bolest, poremec ́aj ili zdravstveno stanje poremec ́aj spavanja, metabolički poremec ́aj, neurološki poremec ́aj, aritmije, akutna srčana insuficijencija, čirevi, sindrom iritabilnog creva, dijareja, gastroezofagealni refluks, poremec ́aj raspoloženja, posttraumatski stresni poremec ́aj, panični poremec ́aj, poremec ́aj pažnje, kognitivni nedostaci ili zloupotreba supstanci.
  4. 4. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je bolest, poremec ́aj ili zdravstveno stanje poremec ́aj raspoloženja, posttraumatski stresni poremec ́aj, panični poremec ́aj, poremec ́aj pažnje, kognitivni nedostaci ili zloupotreba supstanci.
  5. 5. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je bolest, poremec ́aj ili zdravstveno stanje poremec ́aj sna.
  6. 6. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 5, pri čemu je poremec ́aj spavanja poremec ́aj tranzicije između spavanja i budnosti, nesanica, sindrom nemirnih nogu, "jet-lag", poremec ́en san ili poremec ́aj spavanja koji je sekundarni neurološkom poremećaju.
  7. 7. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je bolest, poremec ́aj ili zdravstveno stanje metabolički poremec ́aj.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 7, pri čemu je metabolički poremec ́aj prekomerna težina, gojaznost, insulinska rezistencija, dijabetes tipa II, hiperlipidemija, kamen u žuči, angina, hipertenzija, nedostatak daha, tahikardija, neplodnost, apneja u snu, bol u leđima i zglobovima, varikoza vene, ili osteoartritis.
  9. 9. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 3, pri čemu je bolest, poremec ́aj ili zdravstveno stanje neurološki poremec ́aj.
  10. 10. Farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnom zahtevu 9, pri čemu je neurološki poremec ́aj Parkinsonova bolest, Alchajmerova bolest, Turetov sindrom, katatonija, anksioznost, delirijum ili demencija.
  11. 11. Farmaceutska kompozicija koja sadrži terapeutski efikasnu količinu jedinjenja formule I kao što je definisano u patentnom zahtevu 1, ili njegov enantiomer, dijastereomer, tautomer ili izotopsku varijantu, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili solvat, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, za oralnu primenu.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 u obliku tablete, kapsule, rastvora, emulzije ili suspenzije.
  13. 13. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 11 u obliku tablete.
  14. 14. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 13, pri čemu su ekscipijenti odabrani između inertnih razblaživača, sredstava za dezintegraciju, vezivnih agenasa, sredstava za lubrikaciju, zaslađivača, agensa za ukus, sredstava za bojenje i konzervansa.
  15. 15. Farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 14, pri čemu su inertni filteri izabrani između natrijum i kalcijum karbonata, natrijum i kalcijum fosfata, laktoze, skroba, šec ́era, glukoze, metil celuloze, magnezijum stearata, manitola i sorbitola.
  16. 16. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 11 do 15, pri čemu je jedinjenje
  17. 17. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 11 do 15, pri čemu je jedinjenje
  18. 18. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 11 do 15, pri čemu je jedinjenje
  19. 19. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 11 do 15, pri čemu je jedinjenje
  20. 20. Jedinjenje ili farmaceutska kompozicija za upotrebu prema patentnim zahtevima od 1 do 10, ili farmaceutska kompozicija prema patentnim zahtevima od 11 do 15, pri čemu je jedinjenje
RS20230703A 2013-03-13 2014-03-12 Substituisani 2-azabickli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina RS64551B9 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361780378P 2013-03-13 2013-03-13
EP19193122.9A EP3622956B9 (en) 2013-03-13 2014-03-12 Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS64551B1 RS64551B1 (sr) 2023-10-31
RS64551B9 true RS64551B9 (sr) 2023-12-29

Family

ID=50487148

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20230703A RS64551B9 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Substituisani 2-azabickli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina
RS20180158A RS56875B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina
RSP20191419 RS59466B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20180158A RS56875B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina
RSP20191419 RS59466B1 (sr) 2013-03-13 2014-03-12 Supstituisani 2-azabicikli i njihova upotreba kao modulatora receptora oreksina

Country Status (38)

Country Link
US (5) US9611277B2 (sr)
EP (4) EP4272824A3 (sr)
JP (1) JP6275815B2 (sr)
KR (1) KR102209424B1 (sr)
CN (3) CN105308048B (sr)
AR (1) AR095423A1 (sr)
AU (2) AU2014248680B2 (sr)
BR (1) BR112015022294B1 (sr)
CA (1) CA2904618C (sr)
CL (1) CL2015002609A1 (sr)
CR (2) CR20210523A (sr)
CY (3) CY1120024T1 (sr)
DK (2) DK2970314T3 (sr)
EA (1) EA029276B1 (sr)
ES (3) ES2950032T3 (sr)
HR (3) HRP20230633T1 (sr)
HU (3) HUE063608T2 (sr)
IL (2) IL240466B (sr)
JO (1) JOP20140092B1 (sr)
LT (2) LT3363438T (sr)
ME (2) ME03011B (sr)
MX (2) MX361529B (sr)
MY (1) MY183725A (sr)
NI (1) NI201500130A (sr)
NO (1) NO3107630T3 (sr)
PE (1) PE20151599A1 (sr)
PH (1) PH12015501929A1 (sr)
PL (3) PL3622956T3 (sr)
PT (2) PT3363438T (sr)
RS (3) RS64551B9 (sr)
SG (1) SG11201507415QA (sr)
SI (2) SI2970314T1 (sr)
SM (3) SMT201800056T1 (sr)
TW (1) TWI621618B (sr)
UA (1) UA118669C2 (sr)
UY (1) UY35409A (sr)
WO (1) WO2014165070A1 (sr)
ZA (1) ZA201507562B (sr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ME02437B (me) 2009-10-23 2016-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituirani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
EP2937345B1 (en) 2009-12-29 2018-03-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Type ii raf kinase inhibitors
EP2545964A1 (en) 2011-07-13 2013-01-16 Phenex Pharmaceuticals AG Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds
JP6106685B2 (ja) 2011-11-17 2017-04-05 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド Ｃ−ｊｕｎ−ｎ−末端キナーゼ（ｊｎｋ）の阻害剤
TW201444821A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代之哌啶化合物及其作為食慾素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
WO2015131773A1 (zh) 2014-03-06 2015-09-11 上海海雁医药科技有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的哌啶衍生物
KR102455043B1 (ko) * 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도
US9938276B2 (en) * 2014-12-19 2018-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. 6,5-bicyclic octahydropyrrolopyridine orexin receptor antagonists
AU2015371251B2 (en) 2014-12-23 2020-06-11 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (CDK7)
JP6861166B2 (ja) 2015-03-27 2021-04-21 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
CN106349228B (zh) 2015-07-17 2019-07-09 广东东阳光药业有限公司 取代的喹唑啉酮类化合物及其制备方法和用途
CN111848603B (zh) * 2015-08-14 2022-08-09 上海海雁医药科技有限公司 食欲素受体拮抗剂受体化合物的制备方法及其中间体和晶型
CA2996978A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinases
CN106749269B (zh) 2015-11-23 2019-01-04 广东东阳光药业有限公司 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
IL288321B2 (en) 2016-03-10 2025-08-01 Janssen Pharmaceutica Nv Methods of treating depression using orexin-2 receptor antagonists
CA2968836C (en) 2016-06-13 2025-09-02 Gilead Sciences, Inc. FXR MODULATING COMPOUNDS (NR1H4)
SG11201810600WA (en) 2016-06-13 2018-12-28 Gilead Sciences Inc Fxr (nr1h4) modulating compounds
CA3041563C (en) 2016-11-22 2023-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimidin-2-amine derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as inhibitors of cyclin-dependent kinase 12 (cdk12)
EP4122464B1 (en) 2017-03-28 2024-05-15 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic combinations for treating liver diseases
GB2558975B (en) * 2017-09-01 2019-01-23 Chronos Therapeutics Ltd Substituted 2-azabicyclo[3.1.1]heptane and 2-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives as orexin receptor antagonists
CN111315734B (zh) 2017-09-01 2024-03-08 克罗诺斯治疗有限公司 作为食欲素受体拮抗剂的经取代的2-氮杂双环[3.1.1]庚烷和2-氮杂双环[3.2.1]辛烷衍生物
US12187701B2 (en) 2018-06-25 2025-01-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Taire family kinase inhibitors and uses thereof
WO2020123925A1 (en) * 2018-12-14 2020-06-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrazolopyridine inhibitors of c-jun-n-terminal kinases and uses thereof
AU2019413694B2 (en) 2018-12-28 2025-03-20 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 and uses thereof
BR112021011762A2 (pt) 2019-01-15 2021-11-03 Gilead Sciences Inc Compostos para modulação de fxr (nr1h4)
WO2020172075A1 (en) 2019-02-19 2020-08-27 Gilead Sciences, Inc. Solid forms of fxr agonists

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3674793A (en) 1967-03-29 1972-07-04 Sterling Drug Inc 6-hydroxy-2-azabicyclo(2.2.2)octan-3-ones and 2-azabicyclo(2.2.2.)octane-3,6-diones
US6505492B2 (en) 2001-04-11 2003-01-14 Bethlehem Steel Corporation Method and apparatus for forming deep-drawn articles
JPWO2002094790A1 (ja) 2001-05-23 2004-09-09 三菱ウェルファーマ株式会社 縮合ヘテロ環化合物およびその医薬用途
EP1594852A1 (en) 2003-02-07 2005-11-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Oxazolidinone derivatives as antimicrobials
WO2004074292A1 (en) 2003-02-21 2004-09-02 Pharmacia & Upjohn Company Llc Exo-(t-butyl 2r(+))-2-amino-7-azabicyclo[2.2.1]heptane-7-carboxylate, intermediates, and process to prepare and isolate them
CA2627630A1 (en) 2005-12-20 2007-06-28 Novartis Ag Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100041641A1 (en) 2006-09-11 2010-02-18 Glatthar Ralf Uses of metabotropic glutamate receptors
US8133901B2 (en) 2006-12-01 2012-03-13 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 3-heteroaryl (amino or amido)-1-(biphenyl or phenylthiazolyl) carbonylpiperidine derivatives as orexin receptor inhibitors
AR064561A1 (es) 2006-12-28 2009-04-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de 2-aza-biciclo[3.1.0]hexano y su uso en la preparacion de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con disfunciones generales del sistema de la orexina.
WO2008150364A1 (en) * 2007-05-23 2008-12-11 Merck & Co., Inc. Cyclopropyl pyrrolidine orexin receptor antagonists
CA2693444A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for modulating gpr119 g protein-coupled receptor and selected compounds
WO2009080533A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Heteroaryl derivatives as orexin receptor antagonists
WO2009104155A1 (en) * 2008-02-21 2009-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane derivatives
WO2009133522A1 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Actelion Pharmaceuticals Ltd Piperidine and pyrrolidine compounds
JP2011528365A (ja) 2008-07-16 2011-11-17 シェーリング コーポレイション Ｇｐｒ１１９モジュレーターとしての二環式ヘテロ環誘導体およびそれらの使用方法
AU2009307920A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,3-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2739916A1 (en) 2008-10-21 2010-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,5-disubstituted piperidine orexin receptor antagonists
CA2745433A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Glaxo Group Ltd. N-{[(ir,4s,6r-3-(2-pyridinylcarbonyl)-3-azabicyclo [4.1.0]hept-4-yl] methyl}-2-heteroarylamine derivatives and uses thereof
AR076024A1 (es) 2009-04-03 2011-05-11 Schering Corp Derivados de heterociclos biciclicos puenteados y metodos de uso de los mismos
SG175026A1 (en) 2009-04-24 2011-11-28 Glaxo Group Ltd 3 -azabicyclo [4.1.0] heptanes used as orexin antagonists
EP2491031B1 (en) 2009-10-23 2013-08-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
ME02437B (me) 2009-10-23 2016-09-20 Janssen Pharmaceutica Nv Disupstituirani oktahidropirolo[3,4-c]piroli kao modulatori oreksin receptora
US8680275B2 (en) 2009-10-23 2014-03-25 Janssen Pharmaceutica Nv Fused heterocyclic compounds as orexin receptor modulators
AU2010313469A1 (en) 2009-10-29 2012-06-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Bridged Bicyclic Piperidine Derivatives and methods of use thereof
WO2011066137A1 (en) 2009-11-24 2011-06-03 Schering Corporation Substituted biaryl derivatives and methods of use thereof
AU2010332010A1 (en) 2009-12-14 2012-08-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic Rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2011087812A1 (en) 2009-12-21 2011-07-21 Vanderbilt University Alkyl 3-((2-amidoethyl)amino)-8-azabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate analogs as selective m1 agonists and methods of making and using same
UY33227A (es) 2010-02-19 2011-09-30 Novartis Ag Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6
US20130096141A1 (en) 2010-06-18 2013-04-18 Bernard R. Neustadt Bicyclic heterocycle derivatives and methods of use thereof
WO2012089606A1 (en) 2010-12-28 2012-07-05 Glaxo Group Limited Azabicyclo [4.1.0] hept - 4 - yl derivatives as human orexin receptor antagonists
US9586962B2 (en) 2011-04-20 2017-03-07 Janssen Pharmaceutica Nv Disubstituted octahydropyrrolo [3,4-C] pyrroles as orexin receptor modulators
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014066196A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyridyloxy-3-substituted-4-nitrile orexin receptor antagonists
KR20150082613A (ko) 2012-11-16 2015-07-15 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 인간 포스파티딜이노시톨 3-키나제 델타의 퓨린 억제제
TW201444849A (zh) 2013-03-13 2014-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 經取代的7-氮雜雙環類及其作為食慾激素受體調節劑之用途
TWI621618B (zh) 2013-03-13 2018-04-21 比利時商健生藥品公司 經取代２－氮雜雙環類及其作為食慾素受體調控劑之用途
JP6532474B2 (ja) 2014-02-06 2019-06-19 アッヴィ・インコーポレイテッド ６−ヘテロアリールオキシ−および６−アリールオキシ−キノリン−２−カルボキシアミドならびにその使用
KR102455043B1 (ko) 2014-09-11 2022-10-13 얀센 파마슈티카 엔.브이. 치환된 2-아자바이사이클 및 오렉신 수용체 조절제로서의 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
UA118669C2 (uk) 2019-02-25
HK1219725A1 (en) 2017-04-13
BR112015022294B1 (pt) 2022-09-13
JP2016512535A (ja) 2016-04-28
TW201446757A (zh) 2014-12-16
ES2950032T3 (es) 2023-10-04
US9611277B2 (en) 2017-04-04
MX368466B (es) 2019-10-03
ES2760564T3 (es) 2020-05-14
US10183953B2 (en) 2019-01-22
EP3363438A1 (en) 2018-08-22
EP3622956B9 (en) 2023-09-27
SI2970314T1 (en) 2018-02-28
RS56875B1 (sr) 2018-04-30
RS64551B1 (sr) 2023-10-31
RS59466B1 (sr) 2019-11-29
IL240466A0 (en) 2015-09-24
HRP20180303T1 (hr) 2018-03-23
WO2014165070A1 (en) 2014-10-09
ME03011B (me) 2018-10-20
MX2015011815A (es) 2016-11-07
CR20210523A (es) 2021-11-19
US20160052939A1 (en) 2016-02-25
PH12015501929B1 (en) 2016-01-04
US20140275118A1 (en) 2014-09-18
TWI621618B (zh) 2018-04-21
UY35409A (es) 2014-09-30
HRP20230633T1 (hr) 2023-09-29
JOP20140092B1 (ar) 2021-08-17
ZA201507562B (en) 2019-04-24
IL264606A (en) 2019-02-28
CR20150433A (es) 2015-10-26
CA2904618A1 (en) 2014-10-09
SMT202300223T1 (it) 2023-09-06
DK2970314T3 (en) 2018-02-26
KR20150126694A (ko) 2015-11-12
AU2014248680A1 (en) 2015-08-27
HUE063608T2 (hu) 2024-01-28
DK3363438T3 (da) 2019-11-11
PT2970314T (pt) 2018-03-05
US9447117B2 (en) 2016-09-20
MX361529B (es) 2018-12-07
CY1122392T1 (el) 2021-01-27
SMT201900655T1 (it) 2020-01-14
JP6275815B2 (ja) 2018-02-07
EP4272824A3 (en) 2024-01-10
PE20151599A1 (es) 2015-11-12
ES2659397T3 (es) 2018-03-15
PL3622956T3 (pl) 2023-09-18
NZ710872A (en) 2020-10-30
US20170204096A1 (en) 2017-07-20
LT2970314T (lt) 2018-02-12
LT3363438T (lt) 2019-11-11
CN108864093A (zh) 2018-11-23
PT3363438T (pt) 2019-12-11
US9845333B2 (en) 2017-12-19
EP3622956A1 (en) 2020-03-18
CN110669052A (zh) 2020-01-10
CY1120024T1 (el) 2018-12-12
EP3622956C0 (en) 2023-06-07
KR102209424B1 (ko) 2021-01-29
SI3363438T1 (sl) 2019-11-29
EP2970314B1 (en) 2017-12-13
PH12015501929A1 (en) 2016-01-04
CN105308048B (zh) 2019-10-08
MY183725A (en) 2021-03-10
EP3622956B1 (en) 2023-06-07
US20170015651A1 (en) 2017-01-19
CY1126106T1 (el) 2023-11-15
EA029276B1 (ru) 2018-03-30
SMT201800056T1 (it) 2018-03-08
EP3363438B1 (en) 2019-09-18
US20150174129A1 (en) 2015-06-25
HUE036193T2 (hu) 2018-06-28
SG11201507415QA (en) 2015-10-29
PL3363438T3 (pl) 2020-02-28
CL2015002609A1 (es) 2016-03-28
IL240466B (en) 2019-03-31
EP4272824A2 (en) 2023-11-08
AU2014248680B2 (en) 2018-07-26
PL2970314T3 (pl) 2018-05-30
ME03572B (me) 2020-07-20
AU2018204835B2 (en) 2019-08-08
US8969352B2 (en) 2015-03-03
NI201500130A (es) 2015-11-30
BR112015022294A2 (pt) 2017-07-18
EA201591703A1 (ru) 2016-02-29
EP2970314A1 (en) 2016-01-20
CN110669052B (zh) 2022-10-11
HRP20192032T1 (hr) 2020-02-07
AU2018204835A1 (en) 2018-07-19
NO3107630T3 (sr) 2018-01-06
CN105308048A (zh) 2016-02-03
HUE047592T2 (hu) 2020-05-28
CA2904618C (en) 2021-12-07
AR095423A1 (es) 2015-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2018204835B2 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
US9637496B2 (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
EP3191468B1 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
NZ793902A (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK40020928B (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK40020928A (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
NZ710872B2 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1261216A1 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1240934A1 (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1240934B (en) Substituted 2-azabicycles and their use as orexin receptor modulators
HK1219726B (en) Substituted 7-azabicycles and their use as orexin receptor modulators