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JP2014520139A - ジヒドロキシ置換基を包含するｔｒｐｖ１アンタゴニストおよびその使用 - Google Patents

ジヒドロキシ置換基を包含するｔｒｐｖ１アンタゴニストおよびその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその誘導体［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびｍは、本明細書で定義されるとおりである］、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物、ならびにそれを必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む、疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳなどの状態を治療または予防する方法に関する。

Description

１． 分野
本開示は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容されるその誘導体、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物、ならびにそれを必要とする動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳなどの状態を治療または予防する方法に関する。
２． 背景
疼痛は、患者が医学的アドバイスおよび治療を求める最も一般的な症状である。疼痛は、急性または慢性であり得る。急性疼痛が通常、自己制限性であるのに対して、慢性疼痛は、３カ月以上にわたって持続し、患者の人格、生活様式、機能的能力、および生活の質全体に著しい変化をもたらし得る（Foley、「Pain」、Cecil Textbook of Medicine、100〜107頁(BennettおよびPlum編、第20版、1996)）。
さらに、慢性疼痛は、侵害受容性と神経障害性とのいずれかとして分類され得る。侵害受容性疼痛には、組織損傷誘発疼痛、および関節炎に関連するものなどの炎症性疼痛が包含される。神経障害性疼痛は、末梢神経系または中枢神経系に対する損傷に起因し、異常な体性感覚プロセシングによって維持される。バニロイド受容体での活性を疼痛プロセシングに関係付ける大きな一群の証拠が存在する（Di Marzoら、「Endovanilloid signaling in pain」、Current Opinion in Neurobiology 12:372〜379 (2002)）。
侵害受容性疼痛は、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチル酸、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルニサル（diflunisal）、およびナプロキセンなどの非オピオイド鎮痛薬；またはモルヒネ、ヒドロモルホン、メサドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドン、およびオキシモルホンを包含するオピオイド鎮痛薬を投与することによって、慣例的に管理されている（同書）。前述で列挙した治療薬に加えて、治療が困難であり得る神経障害性疼痛は、抗てんかん薬（例えば、ガバペンチン、カルバマゼピン、バルプロ酸、トピラマート、フェニトイン）、ＮＭＤＡアンタゴニスト（例えば、ケタミン、デキストロメトルファン）、局所リドカイン（帯状疱疹後神経痛用）、および三環系抗うつ薬（例えば、フルオキセチン、セルトラリン、およびアミトリプチリン）でも治療されている。
ＵＩは、膀胱−排尿筋−筋肉不安定性に一般に起因する制御不能な排尿である。ＵＩは、全ての年齢および身体的健康レベルのヒトに、健康管理状態とコミュニティとの両方において広く影響を及ぼす。生理的な膀胱収縮は大部分、膀胱平滑筋の神経節後ムスカリン様受容体部位のアセチルコリン誘発刺激から生じている。ＵＩの治療には、膀胱−排尿筋−筋肉の過活動を制御するのに役立つ膀胱弛緩特性を有する薬物の投与が包含される。
ＵＩについての既存の市販薬物治療はいずれも、全ての群のＵＩ患者において完全には成功してなく、重大な有害な副作用を伴うことなく、治療が行われてもいない。
潰瘍の治療は多くの場合に、攻撃性の因子を低減または阻害することを伴う。例えば、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カルシウムなどの制酸剤が、胃酸を中和するために使用され得る。しかしながら、制酸剤は、悪心、頭痛、および衰弱をもたらすアルカローシスの原因となり得る。制酸剤はまた、血流への他の薬物の吸収に干渉し、下痢の原因となり得る。
シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのＨ２アンタゴニストも、潰瘍を治療するために使用される。胃および十二指腸中でヒスタミンおよび他のＨ２アゴニストによって誘発される胃酸および消化酵素の分泌を低減することによって、Ｈ２アンタゴニストは潰瘍の治癒を促進する。しかしながら、Ｈ２アンタゴニストは、男性における乳房の腫脹およびインポテンス、精神的変化（特に高齢者において）、頭痛、眩暈、悪心、筋肉痛、下痢、発疹、ならびに発熱の原因となり得る。
オメプラゾールおよびランソプラゾールなどのＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害薬も、潰瘍を治療するために使用される。Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害薬は、酸を分泌するために胃が使用する酵素の産生を阻害する。Ｈ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害薬に関連する副作用には、悪心、下痢、腹部疝痛、頭痛、眩暈、傾眠、皮膚発疹、およびアミノ転移酵素の血漿活性の一過性の上昇が包含される。
炎症性腸疾患（「ＩＢＤ」）は腸が、多くの場合に反復性の腹部痙攣および下痢の原因となる炎症を起こす慢性障害である。ＩＢＤの２つの種類は、クローン病および潰瘍性大腸炎である。
局所腸炎、肉芽腫性回腸炎、および回結腸炎を包含し得るクローン病は、腸管壁の慢性炎症である。クローン病は、男女両性において等しく生じ、東欧家系のユダヤ人においてより一般的である。クローン病の多くの症例は３０歳前に始まり、大部分が１４歳から２４歳の間に始まる。該疾患は多くの場合に、腸管壁の全層を侵す。一般に、該疾患は、小腸の最下位部分（回腸）および大腸を侵すが、いずれの消化管部分でも生じ得る。
クローン病に関連する副作用である痙攣および下痢は、抗コリン作動薬、ジフェノキシレート、ロペラミド、脱臭アヘンチンキ剤、またはコデインによって緩和され得る。
クローン病が腸を閉塞させる場合か、または膿瘍もしくは瘻孔が治癒しない場合、腸の疾患部位を除去するために、外科手術が必要であり得る。しかしながら、外科手術は疾患を治癒させるものではなく、腸が再結合すると、炎症は再発する傾向がある。ほぼ半分の症例において、２回目の手術が必要である。Berkowら編、「Crohn's Disease」、Merck Manual of Medical Information、528〜530頁(1997)。
潰瘍性大腸炎は、大腸が炎症を起こし、潰瘍化して、血性下痢、腹部痙攣、および発熱の事象をもたらす慢性疾患である。潰瘍性大腸炎は通常、１５歳から３０歳の間に始まるが、しかしながら、ヒトのうちの小群は、５０歳から７０歳の間に最初の発作を経験する。クローン病とは異なり、潰瘍性大腸炎は小腸を侵すことはなく、腸の全層を侵すことはない。疾患は通常、直腸およびＳ状結腸で始まり、最後には、大腸の一部または全部に広がる。潰瘍性大腸炎の原因は知られていない。
潰瘍性大腸炎の治療は、炎症を制御し、症状を低減し、失われた流体および栄養素を代替することを対象としている。抗コリン作動薬、および低用量のジフェノキシレートまたはロペラミドが、中程度の下痢を治療するために投与される。より激しい下痢では、より高い用量のジフェノキシレート、またはロペラミド、または脱臭アヘンチンキ剤、またはコデインが投与される。
過敏性腸症候群（「ＩＢＳ」）は、胃腸管全体の運動性の障害であり、腹部疼痛、便秘、および／または下痢の原因となる。ＩＢＳには、男性よりも女性が３倍罹患する。ＩＢＳでは、ストレス、食事、薬物、ホルモン、または刺激物などの刺激が、胃腸管を異常に収縮させ得る。ＩＢＳの事象の間、胃腸管の収縮はより強く、より頻繁になって、食物および糞便を小腸に迅速に通過させて、多くの場合に下痢をもたらす。痙攣は、大腸が強く収縮し、大腸内の疼痛受容体の感度が上昇することから生じる。
ＩＢＳの治療は多くの場合に、ＩＢＳ患者の食事を変更することを伴う。多くの場合に、ＩＢＳ患者は豆類、キャベツ、ソルビトール、およびフルクトースを避けることが推奨されている。低脂肪、高繊維食も、一部のＩＢＳ患者の助けとなり得る。規則的な身体的活動も、胃腸管の適正な機能を維持する助けとなり得る。胃腸管の機能を遅くするプロパンテリンなどの薬物は一般に、ＩＢＳを治療するためには有効ではない。ジフェノキシレートおよびロペラミドなどの止瀉薬が、下痢では役立つ。Berkowら編、「Irritable Bowel Syndrome」、 Merck Manual of Medical Information、525〜526頁(1997年)。
国際公開第ＷＯ９８／３１６７７号は、抗うつ薬として有用な、環式アミンに由来する一群の芳香族アミンを記載している。国際公開第ＷＯ０１／０２７１０７号は、ナトリウム／プロトン交換阻害薬である一群の複素環式化合物を記載している。国際公開第ＷＯ９９／３７３０４号は、Ｘａ因子を阻害するために有用な置換オキソアザ複素環式化合物を記載している。Ａｎｔｈｏｎｙらの米国特許第６，２４８，７５６号および国際公開第ＷＯ９７／３８６６５号は、ファルネシルタンパク質転移酵素（Ｆｔアーゼ）を阻害する一群のピペリジン含有化合物を記載している。国際公開第ＷＯ９８／３１６６９号は、抗うつ薬として有用な、環式アミンに由来する一群の芳香族アミンを記載している。国際公開第ＷＯ９７／２８１４０号は、５−ＨＴ１Ｄｂ受容体アンタゴニストとして有用な、１−（ピペラジン−１−イル）アリール（オキシ／アミノ）カルボニル−４−アリール−ピペリジンに由来する一群のピペリジンを記載している。国際公開第ＷＯ９７／３８６６５号は、ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害薬として有用である一群のピペリジン含有化合物を記載している。
Ｍｏｏｓらの米国特許第４，７９７，４１９号は、アセチルコリンの放出を刺激し、かつ老人性認知低下の症状を治療するために有用な一群の尿素化合物を記載している。Ａｎｔｈｏｎｙらの米国特許第５，８９１，８８９号は、ファルネシルタンパク質転移酵素および発癌遺伝子タンパク質Ｒａｓのファルネシル化の阻害薬として有用である一群の置換ピペリジン化合物を記載している。Ｃｏｏｋらの米国特許第６，１５０，１２９号は、抗生物質として有用な一群の二窒素複素環を記載している。Ｈａｂｉｃｈらの米国特許第５，５２９，９９８号は、抗菌剤として有用な一群のベンゾオキサゾリルオキサゾリドンおよびベンゾチアゾリルオキサゾリドンを記載している。
国際公開第ＷＯ０１／５７００８号は、セリン／トレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害薬として有用な一群の２−ベンゾチアゾリル尿素誘導体を記載している。国際公開第ＷＯ０２／０８２２１号は、慢性および急性疼痛状態、掻痒、ならびに尿失禁を治療するために有用なアリールピペラジン化合物を記載している。国際公開第ＷＯ００／５９５１０号は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬として有用なアミノピリミジンを記載している。
Ｋｉｙｏｓｈｉらの特願１１−１９９５７３号は、腸管神経系における神経５−ＨＴ３受容体アゴニストであり、消化障害および膵臓不全を治療するために有用なベンゾチアゾール誘導体を記載している。Ｒａｉｎｅｒらのドイツ特許出願第１９９ ３４ ７９９号は、２個の連結（ヘテロ）芳香環を有する化合物、または３個の架橋（ヘテロ）芳香環を有する化合物を含有するキラル−スメクチック液晶混合物を記載している。
Chu-Moyerら、J. Med. Chem. 45:511〜528 (2002)は、ソルビトールデヒドロゲナーゼ阻害薬として有用な複素環−置換ピペラジノ−ピリミジンを記載している。Khadseら、Bull. Haff. Instt. 1(3):27〜32 (1975)は、駆虫薬として有用な２−（Ｎ４−置換−Ｎ１−ピペラジニル）ピリド（３，２−ｄ）チアゾールおよび５−ニトロ−２−（Ｎ４−置換−Ｎ１−ピペラジニル）ベンズチアゾール（benzthiazoles）を記載している。
米国特許出願公開第２００４／０１８６１１１（Ａ１）号および国際公開第ＷＯ２００４／０５８７５４（Ａ１）号は、疼痛を治療するために有用な一群の化合物を記載している。米国特許出願公開第２００６／０１９９８２４（Ａ１）号および国際公開第ＷＯ２００５／００９９８７（Ａ１）号は、疼痛を治療するために有用な一群の化合物を記載している。米国特許出願公開第２００６／０１２８７１７（Ａ１）号および国際公開第ＷＯ２００５／００９９８８（Ａ１）号は、疼痛を治療するために有用な一群の化合物を記載している。米国特許出願公開第２００９／０１７０８６７（Ａ１）号、米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号、および米国特許出願公開第２００９／０１７６７９６（Ａ１）号、ならびに国際公開第ＷＯ２００８／１３２６００（Ａ２）号は、疼痛を治療するために有用な一群の化合物を記載している。
しかしながら、疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、およびＩＢＳを治療または予防するために有用な新たな薬物に対する明確な必要性が当技術分野には依然として存在する。本出願のセクション２におけるいずれの参照文献の引用も、そのような参照文献が本出願の先行技術であることを認めるものとして解釈されるべきではない。
３． 概要
本開示の第１の態様では、ＴＲＰＶ１受容体に親和性を示す新たな化合物が記載される。
一部の実施形態では、そのような新たな化合物は、ＴＲＰＶ１受容体においてアンタゴニスト活性を示す。他の実施形態では、そのような新たな化合物は、ＴＲＰＶ１受容体において部分アンタゴニスト活性を示す。
本開示のある種の新たな化合物は、疼痛、例えば、慢性または急性疼痛を患っている動物を治療するために使用することができる。
他の本開示の態様では、１種または複数の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする動物に投与することによる、動物において慢性または急性疼痛を治療する方法が記載されている。ある種の実施形態では、そのような新たな式（Ｉ）の化合物は、動物において慢性または急性疼痛を有効に治療する一方で、以前から利用可能であった化合物と比較して僅かか、または低減された副作用をもたらす。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、本明細書では開示する：
Figure 2014520139
 ［式中、
Ｒ１は、−ハロまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ハロはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｍは、整数０または１であるが、
（１） Ｒ４が−Ｈである場合、ｍは１であること、及び
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とする］。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物に関連して、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、かつ／または
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
式（Ｉ）の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体において活性があり、ｐＨ６．８またはｐＨ１．２のいずれかの水溶液中で可溶性である。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体は、動物において疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳ（それぞれ「疾患」である）を治療または予防するために有用である。
本開示はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物に関する。組成物は、動物において状態を治療または予防するために有用である。
本開示はさらに、それを必要とする動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む、疾患を治療する方法に関する。
本開示はさらに、動物において疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する際に使用するための、式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容されるその誘導体、式（Ｉ）の化合物を含有する組成物、および／または薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体を含有する組成物に関する。
本開示はさらに、疼痛および／または変形性関節症などの状態を治療および／または予防するための医薬品を製造する際の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の使用に関する。本開示はさらに、疼痛および／または変形性関節症などの状態を治療および／または予防する際に使用するための式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体に関する。
本開示はさらに、それを必要とする動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む、疾患を予防する方法に関する。
本開示はいっそうさらに、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む、細胞において一過性受容体電位バニロイド１（「ＴＲＰＶ１」、以前はバニロイド受容体１またはＶＲ１として知られていた）機能を阻害する方法に関する。
本開示はいっそうさらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを混合するステップを含む、組成物を調製する方法に関する。
本開示はいっそうさらに、有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含有するコンテナを含むキットに関する。
一実施形態では、好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体である：
Figure 2014520139
 ［式中、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
ハロはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるが、
（１） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とする］。
他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物に関連して、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、かつ／または
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
多くの式（ＩＩ）の化合物は、ｐＨ６．８またはｐＨ１．２のいずれかの水溶液中で可溶性、場合によっては高度に可溶性であり、ＴＲＰＶ１受容体において活性があり、経口で生物学的に利用可能であり、良好な治療指数を有し、動物において、疼痛および／または変形性関節症を治療するために高度に有効であると考えられる。さらに、式（ＩＩ）の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体をモジュレートする一部の化合物をｉｎ ｖｉｖｏで投与すると起こり得る体温の上昇などの望ましくない副作用を改善し得る。
本開示の非限定的な実施形態を例示することを意図している次の詳細な説明および例示的な実施例を参照することによって、本開示をより完全に理解することができる。
化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物のＰＸＲＤパターン（ＣｕＫα放射線）を示す図である。 化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物、化合物Ａ１５５（ａ）の二塩酸塩、ならびに化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基の１５Ｎ ＮＭＲ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルを示す図である。 化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の１３Ｃ ＮＭＲ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルを示す図である。
４． 詳細な説明
本発明は、以下を包含する：
（１．） 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体：
Figure 2014520139
 ［式中、
Ｒ１は、−ハロまたは−ＣＦ３であり、
Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
ハロはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
ｍは、整数０または１であるが、
（１） Ｒ４が−Ｈである場合、ｍは１であり、
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とする］。
（２．） さらに、
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、かつ／または
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする、上記（１．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（３．） Ｒ１が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である、上記（１．）もしくは（２．）の化合物、または薬学的に許容されるその誘導体。
（４．） Ｒ１が−Ｆである、上記（１．）から（３．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（５．） Ｒ１０が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、上記（１．）から（４．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（６．） Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、上記（１．）から（５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（７．） Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、上記（１．）から（６．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（８．） Ｒ８が−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である、上記（１．）から（７．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（９．） Ｒ８が−Ｆまたは−ＣＨ３である、上記（１．）から（８．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１０．） Ｒ９が−Ｈである、上記（１．）から（９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１１．） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｓ）配置にある、上記（１．）から（１０．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１２．） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｒ）配置にある、上記（１．）から（１０．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１３．） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある、上記（１．）から（１０．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１４．） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｒ）配置にある、上記（１．）から（１０．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１５．） ｍが１であり、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｓ）−２−メチル基である、上記（１．）から（１４．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（１６．） 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、放射標識形態、共結晶、またはそれらの組合せである、上記（１．）から（１５．）のいずれか一つの化合物。
（１７．） 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、上記（１５．）または（１６．）の化合物。
（１８．） 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（１５．）から（１６．）のいずれか一つの化合物。
（１９．） ｍが０である、上記（１．）から（１２．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（２０．） 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、放射標識形態、または塩酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、もしくはフマル酸共結晶である、上記（１９．）の化合物。
（２１．） 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、上記（１９．）または（２０．）の化合物。
（２２．） 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（１９．）の化合物。
（２３．） 下記式で表される、上記（１．）から（８．）、（１１．）、もしくは（１９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （２４．） 下記式で表される、上記（１．）から（３．）、（５．）から（８．）、（１１．）、もしくは（１９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （２５．） 下記式で表される、上記（１．）から（８．）、（１１．）、もしくは（１９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （２６．） 下記式で表される、上記（１．）から（９．）、（１１．）、もしくは（１９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （２７．） 遊離塩基である、上記（２３．）から（２６．）の化合物。
（２８．） フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（２３．）から（２６．）の化合物。
（２９．） 上記（１．）から（２８．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
（３０．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（１．）から（２８．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（３１．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（１．）から（２８．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（３２．） 動物において疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（１．）から（２８．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（３３．） 動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（１．）から（２８．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（３４．） 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の上記（１．）から（２８．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む方法。
（３５．） 上記（１．）から（２８．）のいずれか一つの化合物をフマル酸と組み合わせた生成物であって、前記生成物におけるモル比が、約１：０．５の（式（Ｉ）の化合物）：（フマル酸）である生成物。
（３６．） 上記（３５．）の生成物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
（３７．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（３５．）に記載の生成物を投与することを含む方法。
（３８．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（３５．）に記載の生成物を投与することを含む方法。
（３９．） 動物において疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（３５．）に記載の生成物を投与することを含む方法。
（４０．） 動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（３５．）に記載の生成物を投与することを含む方法。
（４１．） 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の上記（３５．）の生成物と接触させることを含む方法。
（４２．） 式（ＩＩ）の化合物である、上記（１．）、（４．）、（６．）、もしくは（８．）のいずれか一つの化合物、または薬学的に許容されるその誘導体：
Figure 2014520139
 ［式中、
Ｒ４が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、
Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
ハロはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるが、
（１） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とする］。
（４３．） さらに、
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、かつ／または
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする、上記（４２．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（４４．） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｓ）配置にある、上記（４２．）もしくは（４３．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（４５．） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｒ）配置にある、上記（４２．）もしくは（４３．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（４６．） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある、上記（４２．）もしくは（４３．）に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（４７．） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｒ）配置にある、上記（４２．）もしくは（４３．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（４８．） ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｓ）−３−メチル基である、上記（４２．）から（４７．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（４９．） Ｒ９が−Ｈである、上記（４８．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（５０．） Ｒ８が−Ｆである、上記（４８．）もしくは（４９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（５１．） 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、またはフマル酸共結晶である、上記（４８．）から（５０．）のいずれか一つの化合物。
（５２．） 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、上記（４８．）から（５１．）のいずれか一つの化合物。
（５３．） 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（４８．）から（５０．）のいずれか一つの化合物。
（５４．） ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｓ）−２−メチル基である、上記（４２．）から（４７．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（５５．） Ｒ９が−Ｈである、上記（５４．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（５６．） Ｒ８が−Ｆである、上記（５４．）もしくは（５５．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（５７．） 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、またはフマル酸共結晶である、上記（５４．）から（５６．）のいずれか一つの化合物。
（５８．） 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、上記（５４．）から（５７．）のいずれか一つの化合物。
（５９．） 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（５４．）から（５６．）のいずれか一つの化合物。
（６０．） ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基である、上記（４２．）から（４７．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（６１．） Ｒ９が−Ｈである、上記（６０．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（６２．） Ｒ８が−Ｆである、上記（６０．）もしくは（６１．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
（６３．） 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、またはフマル酸共結晶である、上記（６０．）から（６２．）のいずれか一つの化合物。
（６４．） 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、上記（６０．）から（６３．）のいずれか一つの化合物。
（６５．） 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（６０．）から（６２．）のいずれか一つの化合物。
（６６．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、（４６．）、（５４．）、（５５．）、もしくは（５７．）から（５９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （６７．） 下記式で表される、上記（４２．）から（４４．）、（６０．）、もしくは（６２．）から（６５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （６８．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、（４７．）、もしくは（５４．）から（５９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （６９．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、（４６．）、もしくは（５４．）から（５９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （７０．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、（４６．）、（５４．）、もしくは（５７．）から（５９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （７１．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、もしくは（４７．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （７２．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、（４６．）、（５４．）、もしくは（５６．）から（５９．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （７３．） 下記式で表される、上記（４２．）、（４３．）、（４６．）、（６０．）、もしくは（６３．）から（６５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （７４．） 遊離塩基である、上記（６６．）から（７３．）のいずれか一つの化合物。
（７５．） フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、上記（６６．）から（７３．）のいずれか一つの化合物。
（７６．） 上記（４２．）から（７５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
（７７．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（４２．）から（７５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（７８．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（４２．）から（７５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（７９．） 動物において疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（４２．）から（７５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（８０．） 動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（４２．）から（７５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（８１．） 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の上記（４２．）から（７５．）のいずれか一つの化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む方法。
（８２．） 上記（４２．）から（７４．）のいずれか一つの化合物をフマル酸と組み合わせた生成物であって、前記生成物におけるモル比が、約１：０．５の（式（Ｉ）の化合物）：（フマル酸）である生成物。
（８３．） 上記（８２．）の生成物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
（８４．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８２．）の生成物を投与することを含む方法。
（８５．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８２．）の生成物を投与することを含む方法。
（８６．） 動物において疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８２．）の生成物を投与することを含む方法。
（８７．） 動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８２．）の生成物を投与することを含む方法。
（８８．） 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の上記（８２．）の生成物と接触させることを含む方法。
（８９．） 下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
Figure 2014520139
 （９０．） 上記（８９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
（９１．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（９２．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（９３．） 動物において疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（９４．） 動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の上記（８９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
（９５．） 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の上記（８９．）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む方法。
（９６．） 前記化合物の％ｅｅが少なくとも約９０％である、上記（１．）から（９５．）のいずれか一つの化合物、または薬学的に許容されるその誘導体。
（９７．） 前記化合物の％ｅｅが少なくとも約９３％である、上記（１．）から（９６．）のいずれか一つの化合物、または薬学的に許容されるその誘導体。
（９８．） 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する際に使用するための、上記（１．）から（２９．）、（３５．）、（３６．）、（４２．）から（７６．）、（８２．）、（８３．）、（８９．）、（９０．）、（９６．）、もしくは（９７．）のいずれか一つの化合物、生成物、または薬学的に許容されるその誘導体、または組成物。
（９９．） 動物において疼痛を治療する際に使用するための、上記（１．）から（２９．）、（３５．）、（３６．）、（４２．）から（７６．）、（８２．）、（８３．）、（８９．）、（９０．）、もしくは（９６．）から（９８．）のいずれか一つの化合物、生成物、または薬学的に許容されるその誘導体、または組成物。
（１００．） 動物において変形性関節症に関連する疼痛を治療する際に使用するための、上記（１．）から（２９．）、（３５．）、（３６．）、（４２．）から（７６．）、（８２．）、（８３．）、（８９．）、（９０．）、または（９６．）から（９８．）のいずれか一つの化合物、生成物、または組成物。
（１０１．） 動物において変形性関節症を治療する際に使用するための、上記（１．）から（２９．）、（３５．）、（３６．）、（４２．）から（７６．）、（８２．）、（８３．）、（８９．）、（９０．）、もしくは（９６．）から（９８．）のいずれか一つの化合物、生成物、または薬学的に許容されるその誘導体、または組成物。
（１０２．） 疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療するための医薬品を製造する際の、上記（１．）から（２９．）、（３５．）、（３６．）、（４２．）から（７６．）、（８２．）、（８３．）、（８９．）、（９０．）、もしくは（９６．）から（９８．）の化合物、生成物、または組成物、または薬学的に許容されるその誘導体の使用。
４．１ 式（Ｉ）の化合物
本開示は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を包含する：
Figure 2014520139
 ［ただし、
（１）Ｒ４が−Ｈである場合、ｍは１であり、
（２）Ｒ４が−Ｈであり、かつａ−ｂ結合が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とし、
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびｍは、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりである］。
ある種の式（Ｉ）の実施形態は、下記で表される。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基である。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体である。
他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、フマル酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、式（Ｉ）の化合物：フマル酸のモル比が約１：０．５であるフマル酸塩である。
他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、共結晶である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、フマル酸共結晶である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、式（Ｉ）の化合物：フマル酸塩のモル比が約１：０．５であるフマル酸共結晶である。
他の実施形態では、薬学的に許容される式（Ｉ）の化合物の誘導体は、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物：（フマル酸および／またはフマル酸塩）のモル比は、約１：０．５である。
他の実施形態は、生成物中でのモル比が約１：０．５の（式（Ｉ）の化合物）：（フマル酸）である、式（Ｉ）の化合物をフマル酸と組み合わせた生成物；その生成物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物；それを必要とする動物に、有効量のその生成物を投与することを含む、動物において疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法；およびＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量のその生成物と接触させることを含む、細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法に関する。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ１は−Ｂｒである。
他の実施形態では、Ｒ１０は−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ１０は−ＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ１０は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈまたは−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ１は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１はＣｌであり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは０である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは１である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−Ｃｌであり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは０であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、Ｒ１は−ＣＦ３であり、ｍは１であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、ｍは１であり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基である。
他の実施形態では、ｍは１であり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、ｍは１であり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基である。
化合物の水溶性は多くの場合に、望ましい特徴である。例えば、化合物が水溶性であることによって、その化合物を、動物に投与することができる様々な剤形へとより簡単に製剤化することが可能となる。化合物が生物学的流体、例えば血液に十分に溶解性がない場合、化合物は析出してしまい、したがって、薬物への動物の曝露が、投与された用量に対応しない。水溶性であることによって、化合物がより高い溶解性を示す確度が上昇し、良好な透過性を有する化合物では、この化合物は動物の血液中での高い曝露をもたらし、化合物の標的部位での曝露を予測する能力を高める。
多くの式（Ｉ）の化合物は、水溶液中で可溶性、場合によっては高い可溶性を示す。例えば、ｐＨ６．８またはｐＨ１．２のいずれかで、化合物２００は、水溶液中に不溶性であり、すなわち、水溶性＜０．１μＭを有する。対照的に、次の式（Ｉ）の化合物のｐＨ１．２での水溶性は＞５０μＭである：Ａ１２６（ａ）、Ａ１５５（ａ）、Ａ１５５（ｄ）、Ａ１５５（ｅ）、Ａ１５８（ａ）、Ｃ１２５（ｒ）、およびＣ１２６（ｒ）。式（Ｉ）の化合物であるＡ１２６（ａ）、Ａ１５５（ａ）、Ａ１５５（ｄ）、Ａ１５５（ｅ）、Ａ１５８（ａ）、Ｃ１２５（ｒ）、およびＣ１２６（ｒ）のｐＨ６．８での水溶性はμＭで、それぞれ１４、１７、４．０、５．０、５．０、３．０、および４．０である。加えて、式（Ｉ）の化合物であるＡ１２２（ａ）のｐＨ１．２またはｐＨ６．８のいずれかでの水溶性は、＞５０μＭである。化合物２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、および２１５のｐＨ１．２での水溶性はμＭで、それぞれ９．３、２．０、１．３、１０．３、３９．６、＞５０、および９．６である。次の化合物は、ｐＨ６．８で水不溶性である：２０３、２０７、２００、および２０８。次の化合物は、ｐＨ６．８で低い水溶性を有し：２０９、２１０、２１１、２１２、２１３、２１４、および２１５はμＭでそれぞれ、１．０、０．４、０．４、１．９、０．８、１．８、および０．６の水溶性を有する。
次の化学構造は、上記で検討した化合物のうちの一定のものに関する：
Figure 2014520139
Figure 2014520139
４．２ 式（ＩＩ）の化合物
好ましい式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体である：
Figure 2014520139
 ［ただし、
（１） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とし、
式中、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（ＩＩ）の化合物について上記で定義されたとおりである］。
ある種の式（ＩＩ）の実施形態は、下記で表される。
一実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、遊離塩基である。
他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物は、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体である。
他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、薬学的に許容される塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、フマル酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、式（ＩＩ）の化合物：フマル酸のモル比が約１：０．５であるフマル酸塩である。
他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、共結晶である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、フマル酸共結晶である。他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、式（ＩＩ）の化合物：フマル酸塩のモル比が約１：０．５であるフマル酸共結晶である。
他の実施形態では、薬学的に許容される式（ＩＩ）の化合物の誘導体は、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである。他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物：（フマル酸および／またはフマル酸塩）のモル比は、約１：０．５である。
他の実施形態は、生成物中でのモル比が約１：０．５の（式（ＩＩ）の化合物）：（フマル酸）である、式（ＩＩ）の化合物をフマル酸と組み合わせた生成物；その生成物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物；それを必要とする動物に、有効量のその生成物を投与することを含む、動物において疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法；およびＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量のその生成物と接触させることを含む、細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法に関する。
他の実施形態では、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、さらに
（２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
（３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
（４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であること
を条件とする。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌである。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈまたは−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−Ｆである。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＯＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、または−ＣＨ２ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＣＨ３、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−ＯＣＦ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈ、−Ｆ、または−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｆであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆまたは−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌまたは−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｈであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｆであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−Ｃｌであり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ９は−ＣＨ３であり、Ｒ８は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈである。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｓ）配置にある。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ、（Ｒ）配置にある。
他の実施形態では、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基である。
他の実施形態では、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ９は−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ９は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆまたは−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−Ｆであり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−２−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｓ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
他の実施形態では、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にあり、ピペラジン環に結合しているメチル基は（Ｒ）−３−メチル基であり、Ｒ８は−ＣＨ３であり、Ｒ９は、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である。
式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の実例を以下の表１〜３に列挙する。
表１
Figure 2014520139
 および薬学的に許容されるその誘導体
ここで、
Figure 2014520139
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Figure 2014520139
Figure 2014520139
表２
Figure 2014520139
 および薬学的に許容されるその誘導体
ここで、
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
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Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
表３
Figure 2014520139
 および薬学的に許容されるその誘導体
ここで、
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
Figure 2014520139
４．３ 定義
本明細書で使用される場合、上記で使用した用語は、次の意味を有する。
「−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖または分枝の非環式炭化水素を意味する。代表的な直鎖−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、−メチル、−エチル、−ｎ−プロピル、および−ｎ−ブチルが包含される。代表的な分枝−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルには、−イソプロピル、−ｓｅｃ−ブチル、−イソブチル、および−ｔｅｒｔ−ブチルが包含される。
「−ハロゲン」または「−ハロ」は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉを意味する。
例えば式（Ｉ）の化合物のピペラジン環のメチル置換基に関連して、「２−メチル基」、「２位メチル基」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、数は、ピペラジン環中におけるそれぞれの原子の位置を指定するものである］。
例えば式（Ｉ）の化合物のピペラジン環のメチル置換基に関連して、「（Ｒ）−２−メチル基」、「（Ｒ）−２位メチル基」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、数は、ピペラジン環中におけるそれぞれの原子の位置を指定するものである］。
例えば式（Ｉ）の化合物のピペラジン環のメチル置換基に関連して、「（Ｓ）−２−メチル基」、「（Ｓ）−２位メチル基」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、数は、ピペラジン環中におけるそれぞれの原子の位置を指定するものである］。
例えば式（Ｉ）の化合物のピペラジン環のメチル置換基に関連して、「３−メチル基」、「３位メチル基」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、数は、ピペラジン環中におけるそれぞれの原子の位置を指定するものである］。
例えば式（Ｉ）の化合物のピペラジン環のメチル置換基に関連して、「（Ｒ）−３−メチル基」、「（Ｒ）−３位メチル基」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、数は、ピペラジン環中におけるそれぞれの原子の位置を指定するものである］。
例えば式（Ｉ）の化合物のピペラジン環のメチル置換基に関連して、「（Ｓ）−３−メチル基」、「（Ｓ）−３位メチル基」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、およびＲ９は、式（Ｉ）の化合物について上記で定義されたとおりであり、数は、ピペラジン環中におけるそれぞれの原子の位置を指定するものである］。
Ｒ４を含有するピリジン環の置換基に関連して、語句「式中、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｓ）配置にある」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、小文字は、その置換基における特定のＣ−Ｏ結合を指定するために使用されている］。
Ｒ４を含有するピリジン環の置換基に関連して、語句「式中、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子はそれぞれ（Ｒ）配置にある」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、小文字は、その置換基における特定のＣ−Ｏ結合を指定するために使用されている］。
Ｒ４を含有するピリジン環の置換基に関連して、語句「式中、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にあり、ｃ−ｄ結合のｃ位置にある炭素原子は（Ｓ）配置にある」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、小文字は、その置換基における特定のＣ−Ｏ結合を指定するために使用されている］。
Ｒ４を含有するピリジン環の置換基に関連して、語句「式中、Ｒ４は−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｓ）配置にあり、ｃ−ｄ結合のｃ位置にある炭素原子は（Ｒ）配置にある」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、小文字は、その置換基における特定のＣ−Ｏ結合を指定するために使用されている］。
Ｒ４を含有するピリジン環の置換基に関連して、語句「式中、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、小文字は、その置換基における特定のＣ−Ｏ結合を指定するために使用されている］。
Ｒ４を含有するピリジン環の置換基に関連して、語句「式中、Ｒ４は−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子は（Ｒ）配置にある」などは、下式を意味する
Figure 2014520139
 ［式中、小文字は、その置換基における特定のＣ−Ｏ結合を指定するために使用されている］。
用語「動物」には、これらに限られないが、ウシ、サル、ヒヒ、チンパンジー、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、およびヒトが包含される。
語句「薬学的に許容される誘導体」には、本明細書で使用される場合、任意の薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、プロドラッグ、放射標識形態、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体が包含される。
一実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、プロドラッグ、放射標識形態、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、放射標識形態、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、共結晶、放射標識形態、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、共結晶、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、共結晶、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、放射標識形態、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、プロドラッグ、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、立体異性体、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、他の立体異性形態、ラセミ混合物、幾何異性体、および／または互変異性体である。
他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、放射標識形態、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、擬多形、溶媒和物、共結晶、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、共結晶、放射標識形態、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、共結晶、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、共結晶、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、放射標識形態、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、プロドラッグ、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、立体異性体、幾何異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、共結晶、立体異性体および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、多形、立体異性体、および／または互変異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩、立体異性体、および／または互変異性体である。
他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、薬学的に許容される、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の多形である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の擬多形である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の溶媒和物である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の共結晶である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物のプロドラッグである。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の放射標識形態である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の立体異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物のジアステレオ異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の、立体異性体、鏡像異性体、およびジアステレオ異性体以外の立体異性形態である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の、ラセミ混合物である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の、幾何異性体である。他の実施形態では、薬学的に許容される誘導体は、例えば本開示の式（Ｉ）の化合物の、互変異性体である。
語句「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、酸と、式（Ｉ）の化合物の窒素基などの塩基性官能基とから形成される塩を包含する、式（Ｉ）の化合物から調製することができる任意の薬学的に許容される塩である。塩の実例には、これらに限られないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（gentisinate）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルコロン酸塩（glucoronate）、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトアート））塩が包含される。用語「薬学的に許容される塩」にはまた、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される無機または有機塩基とから調製される塩が包含される。適切な塩基には、これらに限られないが、ナトリウム、カリウム、セシウム、およびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、および非置換またはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；ピコリン；Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのモノ−、ビス−、もしくはトリス−（２−ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルアミン）、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、またはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−［（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル］−Ｎ−（ヒドロキシ−（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）−アミン、またはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸が包含される。一実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、硫酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、またはフマル酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩または硫酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、塩酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、硫酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、カリウム塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、パラ−トルエンスルホン酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容される塩は、フマル酸塩である。他の実施形態では、薬学的に許容されるフマル酸塩は、約１当量の式（Ｉ）の化合物と、約０．５当量のフマル酸、例えば、一実施形態では約０．３〜約０．７当量のフマル酸、他の実施形態では約０．４〜約０．６当量のフマル酸、他の実施形態では約０．４４〜約０．５６当量のフマル酸、または他の実施形態では約０．４７〜約０．５３当量のフマル酸を含有する。他の実施形態では、薬学的に許容されるフマル酸塩は、１当量の式（Ｉ）の化合物および０．５当量のフマル酸を含有する。当業者であれば、例えば、様々な知られている方法で化合物を適切な酸と反応させることによって、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩を調製することができることは分かるであろう。
本明細書中で提示されている本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての多形および擬多形を包含する。「多形」は、当技術分野で知られており（例えば、Giron、「Investigations of Polymorphism and Pseudo-polymorphism in Pharmaceuticals by Combined Thermoanalytical Techniques」、J. Thermal Anal. Cal.64:37〜60 (2001)を参照されたい）、式（Ｉ）の化合物が存在し得る種々の結晶相であるとみなされている。結晶相は、結晶格子内において分子の異なる配置（「パッキング多形性」）および／または立体配座（「配座多形性」）を有し得る。例えば、式（Ｉ）の化合物の２つの別個の多形において、それぞれの多形は、異なる基本的結晶系である三斜晶系、単斜晶系、斜方晶系、正方晶系、三方晶系、六方晶系、または立方晶系で配置されている分子を有し得る。用語「無水物」は、本明細書で使用される場合、水分子が結晶の不可欠な部分ではない任意の式（Ｉ）の化合物の結晶形である。例えば、水を実質的に含まない溶媒からの結晶化によって、式（Ｉ）の化合物の無水物を調製することができる。一実施形態では、結晶の不可欠な部分である水分子（例えば、水和物）からは例えば、熱重量分析（ＴＧＡ）および／または示差走査熱分析（ＤＳＣ）によって当業者には識別可能および区別可能であろうとおり、式（Ｉ）の化合物は、無水物として、すなわち、結晶格子が実質的に水分子を含まず、存在する水分子はいずれも、「表面水」（例えば、結晶の表面にゆるく結合している）として存在する遊離塩基として存在する。式（Ｉ）の化合物の無水物は、一実施形態では水約０．２モル未満、他の実施形態では水約０．１５モル未満、他の実施形態では水約０．１２モル未満、他の実施形態では水約０．１モル未満、他の実施形態では水約０．０８５モル未満、他の実施形態では水約０．０７５モル未満、他の実施形態では水約０．０６モル未満、他の実施形態では水約０．０５７モル未満、他の実施形態では水約０．０５モル未満、他の実施形態では水約０．０３モル未満、他の実施形態では水約０．０２５モル未満、他の実施形態では水約０．０２モル未満、他の実施形態では水約０．０１モル未満、他の実施形態では水約０．００５モル未満、および他の実施形態では水約０．００１モル未満を有し、その際、前記実施形態はそれぞれ、表面水の存在を考慮しており、前記実施形態はそれぞれ、式（Ｉ）の化合物１モル当たりのものである。
本明細書中で提示されている本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての溶媒和物を包含する。「溶媒和物」は当技術分野で知られており、式（Ｉ）の化合物と溶媒分子との組合せ、物理的会合、および／または溶媒和作用であるとみなされている。この物理的会合は、水素結合を包含する、様々な程度のイオン結合および共有結合を伴い得る。溶媒和物が化学量論的種類のものである場合、溶媒分子と式（Ｉ）の化合物との固定比が存在し、例えば、溶媒分子：式（Ｉ）の化合物の分子モル比がそれぞれ２：１、１：１、または１：２である場合、二溶媒和物、一溶媒和物、または半溶媒和物が存在する。他の実施形態では、溶媒和物は、非化学量論的種類のものである。例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶は、溶媒分子を構造の空隙、例えば、結晶格子のチャネル中に含有し得る。ある種の場合には、例えば１つまたは複数の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子内に組み込まれている場合、溶媒和物を単離することができる。したがって、「溶媒和物」は、本明細書で使用される場合、溶液相と単離可能な溶媒和物との両方を包含する。溶媒和物の結晶形態も、「擬多形」と称され得るので、本明細書中で提示されている本開示の化合物は、式（Ｉ）の化合物の全ての擬多形も包含する。本開示の式（Ｉ）の化合物は、水、メタノール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒との溶媒和形態として存在し得、本開示は溶媒和の式（Ｉ）の化合物の形態と非溶媒和の式（Ｉ）の化合物との両方を包含することが意図されている。「水和物」が特定のサブグループの溶媒和物に関するとき、すなわち、溶媒分子が水である場合、水和物は、本開示の溶媒和物の範囲内に包含される。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、一水和物として、すなわち、水：式（Ｉ）の化合物のモル比が約１：１、例えば、一実施形態では０．９１：１〜１．０９：１、他の実施形態では０．９４：１〜１．０６：１、他の実施形態では０．９７：１〜１．０３：１、および他の実施形態では０．９８５：１〜１．０１５：１である遊離塩基として存在し、その際、前記実施形態はそれぞれ、もしあるならば存在し得る表面水を考慮していない。
溶媒和物の調製は当技術分野で知られている。例えば、Cairaら、「Preparation and Crystal Characterization of a Polymorph, a Monohydrate, and an Ethyl Acetate Solvate of the Antifungal Fluconazole」、J. Pharmaceut. Sci.、93(3):601〜611 (2004)は、フルコナゾールと酢酸エチルとの、かつ水との溶媒和物の調製を記載している。同様の溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの調製は、Van Tonderら、「Preparation and Physicochemical Characterization of 5 Niclosamide Solvates and 1 Hemisolvate」、AAPS Pharm. Sci. Tech.、5(1):Article 12 (2004)およびBinghamら、「Over one hundred solvates of sulfathiazole」、Chem. Comm.、603〜604頁 (2001)によって記載されている。一実施形態では、非限定的プロセスは、式（Ｉ）の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機、水、またはそれらの混合物）に約２０℃超から約２５℃までの温度で溶かし、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、知られている方法、例えば濾過によって結晶を単離することを伴う。分析技術、例えば赤外分光法を使用して、溶媒和物の結晶内での溶媒の有無を示すことができる。
本明細書中で提示されている本開示の化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の全ての共結晶を包含する。「共結晶」は当技術分野で知られており、共結晶は、２個以上の中性の構成単位を含有する構造的に均一な結晶材料、例えば、一定の化学量論的量で存在する共形成物（co-former）材料を伴う式（Ｉ）の化合物であるとみなされている。Aakeroyら、「Co-crystal or Salt: Does it Really Matter?」、Mol. Pharmaceutics 4(3):317〜322 (2007)。本明細書で使用される場合、「共結晶」には、その共結晶の全ての多形、すなわち、その共結晶の全ての異なる結晶相が包含される。溶媒和物と共結晶との主な差違は、単離された純粋な成分の物理的状態である。例えば２成分系では、一方の成分が約２５℃の温度で液体である場合、両方の成分を含有する結晶は、溶媒和物と指定され、その温度で両方の成分が固体である場合、両方の成分を含有する結晶は、共結晶と指定される。Sekhon、「Pharmaceutical Co-crystals - A Review」、Ars. Pharm. 50(3):99〜117(2009)。さらに共結晶および塩は、起こり得る多成分構造の尺度において対の「極端」とみなされ得る。塩は、イオン化、例えば酸−塩基反応、または活性医薬成分と、酸性もしくは塩基性物質との間で生じるプロトン供与を介して形成される。対照的に、医薬品活性成分（複数可）が塩形成しやすいイオン化可能な部位を欠いている場合、共結晶は、非イオン化、例えば、成分間の水素結合、π−π、またはファンデルワールス相互作用を介して形成され得る。共結晶、塩、および水和物の間での構造における差違は例えば、参照によって本明細書に援用されるSchultheissら、「Pharmaceutical Co-crystals and their Physicochemical Properties」、Crystal Growth & Design 9(6):2950〜2967 (2009)の図１および図２に示されている。例えば、上記で挙げた参考文献ならびに米国特許第７，４５２，５５５（Ｂ２）号および同第７，９３５，８１７（Ｂ２）号に記載されているとおり、共結晶の調製は当技術分野で知られている。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を伴う共結晶は、塩酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、コハク酸、フマル酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、またはそれらの任意の混合物を含む。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を伴う共結晶は、塩酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、Ｌ−酒石酸、フマル酸、またはそれらの任意の混合物を含む。他の実施形態では、共結晶は式（Ｉ）の化合物および塩酸からなる。他の実施形態では、共結晶は式（Ｉ）の化合物およびベンゼンスルホン酸からなる。他の実施形態では、共結晶は式（Ｉ）の化合物およびトルエンスルホン酸からなる。他の実施形態では、共結晶は式（Ｉ）の化合物およびＬ−酒石酸からなる。他の実施形態では、共結晶は式（Ｉ）の化合物およびフマル酸からなる。他の実施形態では、共結晶は約１当量の式（Ｉ）の化合物および約０．５当量のフマル酸、例えば、一実施形態では約０．３〜約０．７当量のフマル酸、他の実施形態では約０．４〜約０．６当量のフマル酸、他の実施形態では約０．４４〜約０．５６当量のフマル酸、または他の実施形態では約０．４７〜約０．５３当量のフマル酸を含有する。他の実施形態では、共結晶は１当量の式（Ｉ）の化合物および０．５当量のフマル酸を含有する。分析技術、例えば、赤外分光法、単結晶Ｘ線回折（ＸＲＤ）、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、融点決定、ＤＳＣ、示差熱分析（ＤＴＡ）、ＴＧＡ、固体状態ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）、およびＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）を使用して、共結晶の構造を明瞭にすることができる。ある種の実施形態では、ＸＲＤ、ＳＳＮＭＲ、および／またはＸＰＳを使用して、共結晶または塩が存在するかどうかを決定する。ある種の実施形態では、十分に大きな単結晶が成長し得ない場合には、ＳＳＮＭＲまたはＸＰＳを使用して、共結晶または塩が存在するかどうかを決定する。
しかしながら、当技術分野では、「塩または共結晶としての化合物の正確な分類は時に、多少曖昧であり得る」（Aakeroyら、321頁）ことが分かっている。例えばAakeroyらは、Ｘ線および中性子回折を使用して、ウロトロピンＮ−オキシドとギ酸との間の水素結合を温度の関数として試験する研究を記載しており、そこで、プロトンの正確な位置は温度と共に変化し、ある種の条件下では系は、酸からＮ−オキシド部分への部分的なプロトン移動を示す、すなわち、系は、塩と共結晶との間の中間の特徴を有することが見出された（同書）。さらに、Popらは、同時に、２：１：１のカチオン：アニオン：共形成物の化学量論を伴う塩および共結晶としてチオトロピウムフマル酸塩を記載している。Popら、「Tiotropium Fumarate: An Interesting Pharmaceutical Co-crystal」、J. Pharma. Sci. 98(5):1820〜1834 (2009)。ＸＲＤによって決定された構造は、「２個の一価チオトロピウムカチオンが二価のフマラートアニオンと組み合わさって塩ができ、非イオン化遊離フマル酸部分が加わると共結晶ができる」（同書）と記載されている。したがって、塩と共結晶との間には疑いなく明らかな識別が存在しないことに関連して、語句「およびその組合せ」は、塩および／または共結晶の文脈において使用される場合、一実施形態では、塩に帰せられる特性および共結晶に帰せられる他の特性が同時に存在し；他の実施形態では、塩に帰せられる特性と、共結晶に帰せられる特性との間の中間の特性が存在することを意味すると、理解すべきである。
本明細書に開示されている化合物はまた、式（Ｉ）の化合物の全てのプロドラッグを含む。「プロドラッグ」は、当技術分野で知られており、必ずしもそのものとしては何らかの医薬活性を有する必要はないが、ｉｎ ｖｉｖｏで活性な親薬物を放出する任意の共有結合担体（複数可）であるとみなされる。一般に、そのようなプロドラッグは、式（Ｉ）の化合物の機能性誘導体であり、これはｉｎ ｖｉｖｏで、例えば代謝されることによって必要な式（Ｉ）の化合物へと、容易に変換され得る。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製するための従来の手順は、例えば、H. Bundgaard編、Design of Prodrugs、Elsevier (1985);「Drug and Enzyme Targeting, Part A」、Widderら編、112巻、Methods in Enzymology、Academic Press (1985); Bundgaard、「Design and Application of Prodrugs」、第5章、113〜191頁、A Textbook of Drug Design and Development、Krogsgaard-LarsenおよびBundgaard編、Harwood Academic Publishers (1991); Bundgaardら、「(C) Means to Enhance Penetration (1) Prodrugs as a means to improve the delivery of peptide drugs」、Adv. Drug Delivery Revs. 8:1〜38 (1992); Bundgaardら、「Glycolamide Esters as Biolabile Prodrugs of Carboxylic Acid Agents: Synthesis, Stability, Bioconversion, and Physicochemical Properties」、J. Pharmaceut. Sci. 77(4):285〜298 (1988);およびKakeyaら、「Studies on Prodrugs of Cephalosporins. I. Synthesis and Biological Properties of Glycyloxygenzoyloxymethyl and Glycylaminobenzoyloxymethyl Esters of 7β-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]3-methyl-3-cephem-4-carboxylic Acid」、Chem. Pharm. Bull. 32:692〜698 (1984)に記載されている。
加えて、式（Ｉ）の化合物の１個または複数の水素、炭素、または他の原子が、水素、炭素、または他の原子の放射性同位体に置き換えられていてよい。それぞれ本開示に包含されるそのような式（Ｉ）の化合物の「放射標識」、「放射標識形態」などは、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおいて、研究ツールおよび／または診断ツールとして有用である。「放射性」は、原子に関連して本明細書で使用される場合、放射性原子を含む原子を意味し、したがって、その特異的な放射能は、放射能のバックグラウンドレベルを超えている。本開示の式（Ｉ）の化合物に組み込むことができる放射性同位体の例には、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素の同位体が包含される。一実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個以上の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素からそれぞれ独立に選択される１または２個の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素から選択される１個の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個以上の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉからそれぞれ独立に選択される１または２個の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、１９Ｆ、３６Ｃｌ、３７Ｃｌ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ、および１３１Ｉから選択される１個の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、および１２５Ｉからそれぞれ独立に選択される１、２、３、４個以上の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、および１２５Ｉからそれぞれ独立に選択される１または２個の放射性同位体を含有する。他の実施形態では、放射標識された式（Ｉ）の化合物は、３Ｈ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、３２Ｐ、および１２５Ｉから選択される１個の放射性同位体を含有する。
放射標識された本開示の化合物は、当技術分野で知られている方法によって調製することができる。例えば、触媒によってトリチウムで脱ハロゲン化することで、トリチウムを特定の式（Ｉ）の化合物に導入することによって、例えば、トリチウム化された式（Ｉ）の化合物を調製することができる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在または不在下で、適切にハロゲン置換された式（Ｉ）の化合物の前駆体をトリチウムガスと反応させることを包含し得る。トリチウム化化合物を調製するための他の適切な方法は、Filer、「The Preparation and Characterization of Tritiated Neurochemicals」、 第6章、155〜192頁、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、1巻、Labeled Compounds (Part A) (1987)に見出すことができる。１４Ｃ炭素を有する出発物質を利用することによって、１４Ｃ−標識された化合物を調製することができる。例えば米国特許第７，３５５，０４５（Ｂ２）号の図５Ａおよび添付の説明に記載されているとおりに、１３Ｃおよび／または１５Ｎの同位体がリッチなピペラジンを含有する化合物を調製することができる。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉中心を含有することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、および他の立体異性形態を生じ得る。特に別段に示されていない限り、本開示は、そのような可能な形態の全てを有する化合物、さらにはそのラセミ形態および分割した形態、またはそれらの任意の混合物を包含する。式（Ｉ）の化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉の中心を含有する場合、特に別段に示されていない限り、全ての「幾何異性体」、例えば、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。特に別段に示されていない限り、全ての「互変異性体」、例えば、ケトン−エノール、アミド−イミド酸、ラクタム−ラクチム、エナミン−イミン、アミン−イミン、およびエナミン−エニミン（enimine）互変異性体も、本開示に包含されることが意図されている。
本明細書で使用される場合、用語「立体異性体」、「立体異性形態」などは、空間におけるその原子の配向においてのみ異なる個々の分子の全ての異性体のための一般用語である。これには、鏡像異性体、および互いに鏡像ではない１個超のキラル中心を有する化合物の異性体（「ジアステレオ異性体」）が包含される。
用語「キラル中心」は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指す。
用語「鏡像異性体」または「鏡像異性」は、その鏡像に重ね合わせることができず、したがって光学的に活性な分子を指し、鏡像異性体は偏光面をある方向に回転させ、その鏡像は偏光面を逆の方向に回転させる。
用語「ラセミ」は、光学的に不活性である、鏡像異性体の等分の混合物を指す。
用語「分割」は、分子の２種の鏡像異性形態を分離またはそのうちの一方を濃縮もしくは除去することを指す。式（Ｉ）の化合物の光学異性体は、キラルクロマトグラフィーまたは光学的に活性な酸もしくは塩基からのジアステレオマー塩の形成などの知られている技術によって得ることができる。
光学純度は、下式によって決定される鏡像異性体過剰率（％ｅｅ）の点から述べることができる：
Figure 2014520139
用語「ＭｅＯＨ」は、メタノール、すなわち、メチルアルコールを意味する。
用語「ＥｔＯＨ」は、エタノール、すなわち、エチルアルコールを意味する。
用語「ｔ−ＢｕＯＨ」は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、すなわち、２−メチルプロパン−２−オールを意味する。
用語「ＴＨＦ」は、テトラヒドロフランを意味する。
用語「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
用語「ＤＣＭ」は、塩化メチレン、すなわち、ジクロロメタンを意味する。
用語「ＤＣＥ」は、ジクロロエタンを意味する。
用語「ＤＭＥ」は、１，２−ジメトキシエタン、すなわち、エチレングリコールジメチルエーテルを意味する。
用語「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
用語「ＮＨ４ＯＨ」は、水酸化アンモニウムを意味する。
用語「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する。
用語「ＭｅＣＮ」は、アセトニトリルを意味する。
用語「ＮａＨ」は、水素化ナトリウムを意味する。
用語「ＡｃＯＨ」は、酢酸を意味する。
用語「ＤＭＳＯ」は、ジメチルスルホキシド、すなわち、メチルスルフィニルメタンを意味する。
用語「ＤＩＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミン、すなわち、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミンを意味する。
用語「ＢｕＬｉ」は、ブチルリチウムを意味する。
用語「ＢＯＣ」は、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する：
Figure 2014520139
用語「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味する。
用語「ＥＤＣＩ」は、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミドを意味する。
用語「ＩＢＤ」は、炎症性腸疾患を意味する。
用語「ＩＢＳ」は、過敏性腸症候群を意味する。
用語「ＡＬＳ」は、筋萎縮性側索硬化症を意味する。
語句「有効量」は、式（Ｉ）の化合物に関連して使用される場合、（ａ）状態もしくはその症状を治療もしくは予防するか；（ｂ）ＴＲＰＶ１受容体機能を細胞において検出可能に阻害するか、または（ｃ）ＴＲＰＶ１受容体機能を細胞において検出可能に活性化するために有効な量を意味する。
語句「有効量」は、他の治療薬または第２の治療薬に関連して使用される場合、第２の治療薬の治療効果をもたらす量を意味する。
語句「治療指数」は、有効な用量と、有害作用を誘発する用量との間のギャップを説明している。
用語「モジュレートする」、「モジュレートすること」などは、ＴＲＰＶ１受容体に関連して本明細書で使用される場合、（ｉ）受容体を阻害もしくは活性化すること、または（ｉｉ）受容体活性の正常な調節に直接的もしくは間接的に影響を及ぼすことでの、動物における薬力学的応答（例えば無痛）の媒介を意味する。受容体活性をモジュレートする化合物には、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、混合アゴニスト／アンタゴニスト、混合部分アゴニスト／アンタゴニスト、および受容体活性の調節に直接的または間接的に影響を及ぼす化合物が包含される。
本明細書で使用される場合、受容体に結合して、内因性リガンドの調節作用（複数可）を模倣する化合物は、「アゴニスト」と定義される。本明細書で使用される場合、受容体に結合して、アゴニストとして部分的にのみ有効な化合物は、「部分アゴニスト」と定義される。本明細書で使用される場合、受容体に結合するが、調節作用をもたらさず、むしろ受容体への他の作用物質の結合をブロックする化合物は、「アンタゴニスト」と定義される（RossおよびKenakin、Pharmacodynamics: Mechanisms of Drug Action and the Relationship Between Drug Concentration and Effect、第2章、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 31〜32 (Hardmanら編、第10版、2001）を参照されたい）。
語句「〜の治療」、「治療すること」などには、状態またはその症状の寛解または休止が包含される。一実施形態では、治療することには、状態またはその症状の阻害、例えば、それらの事象の頻度全体の低減が包含される。
語句「〜の予防」、「予防すること」などには、状態またはその症状の発症の回避が包含される。
「障害」には、これらに限られないが、上記で定義された状態が包含される。
示されている化学構造と化学名との一致に関して疑念がある場合は、示されている化学構造が優位である。
明確にするために、別々の実施形態の文脈で記載している本開示の様々な特徴を、別段に特に本明細書において排除されていない限り、単一の実施形態に組み合わせて提示することもできることは分かるであろう。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈で記載している本開示の様々な特徴を、別段に特に本明細書において排除されていない限り、別々に、かつ／または任意の適切な部分組合せで提示することもできる。
４．４ 式（Ｉ）の化合物を製造する方法
従来の有機合成を使用して、または以下のスキームに示されている実例的な方法によって、式（Ｉ）の化合物を製造することができる。
４．４．１ 置換ピリジン上にビニル基を導入する方法
４．４．１．１ 鈴木カップリング
以下のスキーム１において、鈴木クロスカップリング反応によるビニル基の導入を例示し、ここでＲ１およびＲ４は上記で定義したとおりであり、Ｌは−ハロであり、Ｒ５はそれぞれ独立に、−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルから選択されるか、または両方のＲ５基が、それらが環に結合しているそれぞれの酸素原子およびホウ素原子と連結して、一緒に−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−基を形成して、１個または複数の−ＣＨ３基によって場合によって置換されていてよい環になっている。
Figure 2014520139
一実施形態では、式１の化合物のピリジン環上の２位および５位にある脱離基（Ｌ）は、同じハロゲン原子であるように選択することができ、例えばそれぞれ臭素であるか、または他の実施形態では、異なるハロゲン原子であるように選択することができる。例えば、式１の化合物のピリジン環の２位の脱離基は、−Ｃｌであってよく、ピリジン環の５位の脱離基は−Ｂｒであってよい。ボロン酸エステル２の例には、これらに限られないが、４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリナン、４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン、およびジ−ｎ−ブチルビニルボロン酸エステルが包含される。適切な有機溶媒（例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ）中、過剰のテトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）の存在下で、反応を実施する。代替の実施形態では、ＣｓＦをＴＢＡＦの代わりに使用することができる。パラジウム触媒の例には、これらに限られないが、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２）およびビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２）が包含される。炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、反応を実施することができる。式１の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
４．４．１．２ 酸化、それに続くウィティッヒオレフィン化
Ｒ１およびＬが上記で定義したとおりである以下のスキーム２において、ビニル基を導入するための代替の技術を示す。
Figure 2014520139
 第１のステップは、式４の化合物のアルコール基を酸化させてアルデヒドにすることで、式５の化合物を生じさせることを含む。次いで、ウィティッヒオレフィン化反応によって、式５の化合物のアルデヒド基をビニル基に変換して、式６の化合物を得る。式４の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
４．４．１．３ 還元、それに続く脱水
Ｒ１、Ｒ４、およびＬが上記で定義したとおりである以下のスキーム３において、ビニル基を導入するための代替の技術を示す。
Figure 2014520139
 第１のステップは、式７の化合物のケトン基を還元して、式８の化合物のヒドロキシル基にすることを含む。ｐ−トルエンスルホン酸を加えた後に、式８の化合物を脱水して、式３の化合物を生じさせる。式７の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
４．４．２ ジオールを調製する方法
４．４．２．１ ビニル置換ピリジンの不斉ジヒドロキシル化
式３の化合物が出発物質として示されており、Ｒ１、Ｒ４、およびＬが上記で定義したとおりである以下のスキーム４に示されているとおり、不斉ジヒドロキシル化を実施することができる。式６の化合物はまた、スキーム４中で出発物質として役立ち得るであろう。
Figure 2014520139
 スキーム４において示されているとおり、生じるジオールの立体化学は、例えば、Sharplessら、J. Org. Chem. 57:2768〜2771 (1992)、ならびに米国特許出願第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号のスキーム１．１４および１．１５に記載されているとおりのＡＤミックスにおいて使用されるリガンドのキラリティーに左右される。ＡＤミックスは、次の成分から構成されている：オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４）、フェリシアン化カリウム（Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）、およびスキーム５に示されているとおりのキラルリガンド。一実施形態では、反応は、少なくとも約８０％の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）を有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、少なくとも約９０％の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、少なくとも約９３％の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、少なくとも約９４％の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、少なくとも約９５％の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、９５％超（例えば、９５．１％〜９９．９％）の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、少なくとも約９６％の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、９６％超（例えば、９６．１％〜９９．９％）の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、少なくとも約９７％の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。他の実施形態では、反応は、９７％超（例えば、９７．１％〜９９．９％）の％ｅｅを有するキラルジオールをもたらす。
Figure 2014520139
４．４．２．２ ワインレブアミドを介してのキラルジオールの調製
代替の合成経路により、式１０ａおよび１０ｂの化合物のジアステレオ異性体を調製することができる。そのような代替の経路の例は、以下のスキーム６〜１０に示されている。スキーム６に示されているとおり、従来の手段によって、式１４のワインレブアミドを初めに調製する。
Figure 2014520139
 スキーム６では、式１１の化合物のヒドロキシル基をｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）基で保護し、続いて加水分解することで、式１２の化合物を得る。式１２の化合物と式１３の化合物を反応させることで（式中、ＷＳＣは１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル−３−エチル−カルボジイミドである）、式１４の化合物が得られる。式１１および１３の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
次いで、Ｒ１およびＬが上記で定義したとおりであるスキーム７に示されているとおり、イソプロピルマグネシウムクロリドおよび塩化リチウムの存在下で、式１４の化合物を式１の化合物と反応させて、式１５の化合物を生じさせる。
Figure 2014520139
 スキーム８に示されているとおり、式１５の化合物をオルガノボラン還元剤Ｌ−セレクトリドでジアステレオ選択的に還元することで、式１６の化合物を生じさせる。
Figure 2014520139
 ヘキサン／ＴＨＦなどの混合溶媒系中、低温（例えば−７８℃）で、反応を優先的に実施する。
次いで、スキーム９に示されているとおり、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）の存在下で、式１６の化合物を４−ニトロ安息香酸と反応させて、式１７の化合物を生じさせる。
Figure 2014520139
 「最初の」接尾辞（「’」）が、Ｒ４が−ＣＨ３であることを示しているスキーム１０に示されているとおり、式１７の化合物を塩基で加水分解し、続いてＴＢＳ基を除去することによって、式１０ｃ’の化合物を得る。式１０ｃ’の化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、少なくとも約８０％であり、かつ／またはスキーム４に関して上記で説明したとおりの％ｅｅ値である。
Figure 2014520139
 スキーム６〜１０に示されているとおりのステップに従うことによって、スキーム１１に示されているとおり、式１１の化合物の鏡像異性体（スキーム６を参照されたい）、すなわち、化合物１１ａを出発物質として使用すると、式１０ｃ’の化合物の鏡像異性体、すなわち、化合物１０ｄ’が生じることは分かるであろう。
Figure 2014520139
 式１０ｄ’の化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、少なくとも約８０％であり、かつ／またはスキーム４に関して上記で説明したとおりの％ｅｅ値である。式１１ａの化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
４．４．２．３ ラセミジオールの調製
当技術分野で知られている方法によって、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）をアセトン水溶液中で使用して、ラセミジオールを調製することができる。
４．４．３ 置換ピリジンをピペラジンにカップリングさせる方法
Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびＬが上記で定義したとおりであるスキーム１２に示されているとおり、パラジウム触媒の存在下で、式１０の化合物を式１９の化合物に加えることによって、式１８の化合物を調製することができる。
Figure 2014520139
 本開示では、式１９の化合物は、次の構造のうちの１つを有することは分かるであろう：
Figure 2014520139
 式１９の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。さらに、式１９の化合物を式１０ａ、１０ｂ、１０ｃ’、または１０ｄ’の化合物と反応させて、それぞれ式１８ａ、１８ｂ、１８ｃ’、または１８ｄ’の化合物を生じさせることができることは分かるであろう。
Figure 2014520139
 代替の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびＬが上記で定義したとおりであり、ＰＮが窒素保護基（例えばＢＯＣ）であるスキーム１３に示されているとおり、式１８の化合物を得ることができる。
Figure 2014520139
 この実施形態では、式２０の化合物を式２１の化合物にカップリングさせる前に、式１０の化合物のヒドロキシル基を保護して、式２０の化合物を得る。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ）の存在下で、式１０の化合物に２，２−ジメトキシプロパンを加えることを介して、そのような保護を達成して、式２０の化合物を得る。次いで、パラジウム触媒および塩基の存在下で、式２０の化合物を式２１の化合物と反応させて、式２２の化合物を得る。次いで、式２２の化合物を過剰の酸、例えばＨＣｌと反応させて、脱保護された式１８の化合物を得る。本開示では、式２１の化合物は、次の構造のうちの１つを有することは分かるであろう：
Figure 2014520139
 式２１の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。さらに、式１０の化合物を、スキーム１３における式１０ａ、１０ｂ、１０ｃ’、または１０ｄ’の化合物に置き換えて、それぞれ式１８ａ、１８ｂ、１８ｃ’、または１８ｄ’の化合物を生じさせることができることは分かるであろう。これらの実施形態では、式１８ａ（または１８ｂ、または１８ｃ’、または１８ｄ’）の化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は、少なくとも約８０％であり、かつ／またはスキーム４に関して上記で説明したとおりの％ｅｅ値である。
４．４．４ 式２３のベンゾチアゾール−２−アミンを調製する方法
Ｒ８およびＲ９が上記で定義したとおりであるスキーム１４に示されているとおり、チオシアン酸カリウム、臭素、および酢酸を式２４の化合物に加えることによって、式２３の化合物を調製することができる。水酸化アンモニウムを加えた後に、式２３の化合物を溶液から沈澱させる。式２４の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
Figure 2014520139
４．４．５ 式２６のカルボキサミドを調製する方法
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、およびｍが上記で定義したとおりであり、Ｌ２がそれぞれ、フェニル、４−ニトロフェニル、およびイミダゾール−１−イルから独立に選択される脱離基であるスキーム１５に示されているとおり、ＴＥＡまたはＤＩＥＡなどの塩基の存在下で、式２３の化合物を式２５の化合物に加えることによって、式２６の化合物は調製することができる。式２５の化合物は市販されているか、または当技術分野で知られている手順によって調製することができる。
Figure 2014520139
４．４．６ 式（Ｉ）のピペラジン誘導体を調製する方法
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、およびＬ２が上記で定義したとおりであるスキーム１６に示されているとおり、式２６の化合物を式１８の化合物に加えることによって、式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
Figure 2014520139
 ある種の実施形態では、反応をＤＣＭまたは非プロトン性有機溶媒中で実施する。ある種の実施形態では、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、およびＬ２が上記で定義したとおりである式１８ａの化合物のための非限定的スキーム１７において例示されているとおり、式１８ａ、１８ｂ、１８ｃ’、または１８ｄ’の化合物を式２６の化合物で処理して、鏡像異性的に濃縮されたジオールを生じさせる。これらの実施形態では、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体過剰率（ｅｅ）は少なくとも約８０％である。他の実施形態では、その反応によって、少なくとも約９０％の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、少なくとも約９３％の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、少なくとも約９４％の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、少なくとも約９５％の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、９５％超（例えば９５．１％〜９９．９％）の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、少なくとも約９６％の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、９６％超（例えば９６．１％〜９９．９％）の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、少なくとも約９７％の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。他の実施形態では、その反応によって、９７％超（例えば９７．１％〜９９．９％）の％ｅｅを有する式（Ｉ）の化合物が生じる。
Figure 2014520139
 代替の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物を調製することができることは分かるであろう。例えば、スキーム１８に示されているとおり、例えば、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびＰＮが上記で定義したとおりであるスキーム１３のステップ２の方法によって、式３の化合物を式２１の化合物に加えて、式２７の化合物を生じさせることができる。
Figure 2014520139
 次いで、Ｒ１、Ｒ４、ｍ、およびＰＮが上記で定義したとおりであるスキーム１９に示されているとおり、例えば、スキーム４、スキーム６〜１０、またはスキーム１１の方法によって式２７の化合物をジヒドロキシル化して、式２８の化合物を生じさせる。
Figure 2014520139
 例えば、エナンチオ選択的様式で、スキーム４に記載した反応条件を使用して、スキーム１９に示されている反応を実施することができる。別法では、当技術分野で知られている方法によって、四酸化オスミウム（ＯｓＯ４）およびＮ−メチルモルホリンＮ−オキシド（ＮＭＯ）をアセトン水溶液中で使用して、ラセミジオールを調製することができる。
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ８、Ｒ９、ｍ、ＰＮ、およびＬ２が上記で定義したとおりであるスキーム２０に示されているとおり、例えば、スキーム１３のステップ３の方法によって、式２８の化合物を過剰の酸、例えばＨＣｌで脱保護して、式１８の化合物を得る。塩基の存在下で式１８の化合物を式２６の化合物と反応させて（例えば、スキーム１６および１７を参照されたい）、式（Ｉ）の化合物を得る。
Figure 2014520139
 これらに限られないが、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）、質量分析法（ＭＳ）、ならびに１Ｈ ＮＭＲおよび１３Ｃ ＮＭＲなどの核磁気共鳴分光法（ＮＭＲ）を包含する従来の分析技術を使用して、上記の反応（複数可）の進行をモニタリングすることができる。所望の場合には、式（Ｉ）の化合物を単離し、さらに処理することができる。一実施形態では、減圧下で溶媒を除去することによって、式（Ｉ）の化合物を単離する。他の実施形態では、抽出によって、式（Ｉ）の化合物を単離する。例えば、カラムクロマトグラフィーまたは再結晶化によって、式（Ｉ）の化合物をさらに処理することができる。
実例的な方法において使用するための適切な非プロトン性有機溶媒には、これらに限られないが、ＤＣＭ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、四塩化炭素、ペンタン、ヘキサン、リグロイン、およびジエチルエーテルが包含される。一実施形態では、非プロトン性有機溶媒はＤＣＭである。
式（Ｉ）の化合物の１個または複数の水素、炭素、または他の原子（複数可）を、水素、炭素または他の原子（複数可）の同位体に置き換えることができる。本開示に包含されるそのような化合物は、例えば、代謝薬物動態研究および結合アッセイにおける調査ツールおよび診断ツールとして、有用である。
４．５ 式（Ｉ）の化合物の治療用途
本開示では、式（Ｉ）の化合物を、状態の治療または予防を必要とする動物に投与する。
一実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を使用して、ＴＲＰＶ１の阻害によって治療可能または予防可能な任意の状態を治療または予防することができる。ＴＲＰＶ１の阻害によって治療可能または予防可能な状態の例には、これらに限られないが、疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、および／またはＩＢＳが包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、急性または慢性疼痛を治療または予防することができる。式（Ｉ）の化合物を使用して治療または予防することができる疼痛の例には、これらに限られないが、癌性疼痛、神経障害性疼痛、分娩陣痛、心筋梗塞疼痛、膵臓疼痛、疝痛、術後疼痛、頭痛、筋肉痛、関節炎疼痛、ならびに歯肉炎および歯周炎を包含する歯周病に関連する疼痛が包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体はまた、動物において炎症または炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防するために使用することができる。局所炎症性応答および／または全身炎症であり得る体組織の炎症が存在する場合に、そのような疼痛は生じ得る。例えば、式（Ｉ）の化合物を使用して、これらに限られないが：臓器移植拒絶；これらに限られないが、心臓、肺、肝臓、または腎臓の移植を包含する臓器移植から生じる再酸素化損傷（Gruppら、「Protection against Hypoxia-reoxygenation in the Absence of Poly (ADP-ribose) Synthetase in Isolated Working Hearts」、J. Mol. Cell Cardiol. 31:297〜303 (1999)を参照されたい）；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、および骨吸収の増加に関連する骨疾患を包含する、関節の慢性炎症性疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、およびクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、および慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜ジストロフィー、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、および眼内炎を包含する眼の炎症性疾患；歯肉炎および歯周炎を包含する歯肉の慢性炎症性疾患；結核；ハンセン病；尿毒性合併症、糸球体腎炎、およびネフローゼを包含する腎臓の炎症性疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、および湿疹を包含する皮膚の炎症性疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連神経変性、およびアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、およびウイルス性または自己免疫性脳炎を包含する中枢神経系の炎症性疾患；Ｉ型およびＩＩ型糖尿病を包含する自己免疫疾患；これらに限られないが、糖尿病性白内障、緑内障、網膜障害、腎障害（微量アルブミン尿症および進行性糖尿病性腎障害など）、多発性神経障害、単神経障害、自律神経障害、足の壊疽、粥状冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖−高浸透圧性昏睡、足部潰瘍、関節の問題、および皮膚または粘膜の合併症（感染、シンスポット（shin spot）、カンジダ感染、または糖尿病性リポイド類壊死症など）を包含する糖尿病性合併症；免疫複合体脈管炎および全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患高コレステロール血症、およびアテローム硬化症などの心臓の炎症性疾患；さらに、子癇前症、慢性肝不全、脳、および脊髄外傷、および癌を包含する重大な炎症性成分を有し得る様々な他の疾患を包含する炎症性疾患に関連する疼痛を治療または予防することできる。式（Ｉ）の化合物を使用して、グラム陽性もしくはグラム陰性ショック、出血性もしくはアナフィラキシーショック、または炎症誘発性サイトカインに応じて癌の化学療法によって誘発されるショック、例えば、炎症誘発性サイトカインに関連するショックによって例示される例えば身体の全身炎症であってよい炎症性疾患に関連する疼痛を阻害、治療、または予防することもできる。そのようなショックは、例えば、癌の治療薬として投与される化学療法薬によって誘発され得る。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、神経損傷（すなわち、神経障害性疼痛）に関連する疼痛を治療または予防することもできる。慢性神経障害性疼痛は、不明確な病因を有する不均一な疾患である。慢性神経障害性疼痛においては、疼痛は、多数の機構によって媒介され得る。この種の疼痛は一般に、末梢神経組織または中枢神経組織に対する損傷から生じる。症候群には、脊髄損傷、多発性硬化症、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛、および反射性交感神経性ジストロフィー、および下部背部痛に関連する疼痛が包含される。慢性疼痛は、慢性神経障害性疼痛患者が自発的な疼痛、継続的な表在性の焼けつくようなかつ／または深くうずく疼痛と説明され得る異常な疼痛感覚を患うということにおいて、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱痛覚過敏、冷痛覚過敏、および機械痛覚過敏によって、または熱異痛症、冷異痛症、もしくは機械異痛症によって誘発され得る。
慢性神経障害性疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染に起因し得る。これには、これらに限られないが、末梢神経外傷からの疼痛、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、大動脈剥離、神経腫、肢切断、および脈管炎が包含される。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下症、尿毒症、またはビタミン欠乏による神経損傷に起因し得る。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷も、神経障害性疼痛を惹起し得る。癌関連神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳、または脊髄が腫瘍の増殖によって圧迫されることから生じる。加えて、化学療法および放射線療法を包含する癌治療は、神経損傷の原因となり得る。神経障害性疼痛には、これらに限られないが、例えば、糖尿病患者が患う疼痛などの、神経損傷に起因する疼痛が包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、これらに限られないが、前兆を伴わない片頭痛（「普通型片頭痛」）、前兆を伴う片頭痛（「古典的片頭痛」）、頭痛を伴わない片頭痛、脳底動脈型片頭痛、家族性片麻痺性片頭痛、片頭痛性梗塞、および長時間の前兆を伴う片頭痛を包含する片頭痛を治療または予防することができる。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、変形性関節症に関連する疼痛を治療または予防することができる。骨関節症、変性性関節炎、または変性性関節疾患としても知られている変形性関節症（ＯＡ）は、関節軟骨および軟骨下骨を包含する関節の変性を伴う一群の機械的異常である。式（Ｉ）の化合物を使用して治療可能または予防可能なＯＡの例には、これらに限られないが、関節痛、関節硬直、関節圧痛、関節の固定（locking）、および関節滲出液が包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、ＵＩを治療または予防することができる。式（Ｉ）の化合物を使用して治療可能または予防可能なＵＩの例には、これらに限られないが、切迫尿失禁、ストレス尿失禁、横溢性尿失禁、神経原性尿失禁、および尿失禁全体が包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、潰瘍を治療または予防することができる。式（Ｉ）の化合物を使用して治療可能または予防可能な潰瘍の例には、これらに限られないが、十二指腸潰瘍、胃潰瘍、辺縁潰瘍、食道潰瘍、またはストレス性潰瘍が包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、クローン病および潰瘍性大腸炎を包含するＩＢＤを治療または予防することができる。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を使用して、ＩＢＳを治療または予防することができる。式（Ｉ）の化合物を使用して治療可能または予防可能なＩＢＳの例には、これらに限られないが、痙攣性結腸型ＩＢＳおよび便秘が主症状のＩＢＳが包含される。
出願人は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体は、ＴＲＰＶ１のアンタゴニストであると考えている。本開示はまた、細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法に関し、この方法は、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む。この方法はｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば、ＴＲＰＶ１を発現する細胞を選択するためのアッセイとして使用することができ、したがって、疼痛、例えば変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療または予防するために有用な化合物を選択するアッセイの一部として有用である。該方法はまた、動物内で細胞を有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることによって、ｉｎ ｖｉｖｏで、動物で、一実施形態ではヒトで、細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害するために有用である。一実施形態では、該方法は、動物において疼痛を治療または予防するために有用である。他の実施形態では、該方法は、動物においてＵＩを治療または予防するために有用である。他の実施形態では、該方法は、動物において潰瘍を治療または予防するために有用である。他の実施形態では、該方法は、動物においてＩＢＤを治療または予防するために有用である。他の実施形態では、該方法は、動物においてＩＢＳを治療または予防するために有用である。
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を含む組織の例には、これらに限られないが、神経、脳、腎臓、尿路上皮、および膀胱の組織が包含される。ＴＲＰＶ１を発現する細胞をアッセイする方法は、当技術分野で知られている。
４．６ 本開示の治療的／予防的投与および組成物
その活性によって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体は、獣医学用医薬品およびヒト用医薬品において有利に有用である。上記のとおり、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体は、状態を治療または予防するために有用である。
動物に投与する場合、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を一実施形態では、薬学的に許容される担体または添加剤を含む組成物の一成分として投与する。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む組成物は、経口投与することができる。式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体はまた、任意の他の簡便な経路によって、例えば、点滴または大量注射によって、上皮または皮膚粘膜内層（例えば、経口、直腸、および腸管粘膜など）を介しての吸収によって投与することができ、他の治療的に活性な薬剤と一緒に投与することができる。投与は、全身または局所であってよい。様々な送達系、例えば、リポソームへのカプセル封入、マイクロ粒子、マイクロカプセル剤、カプセル剤などが知られており、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与するために使用することができる。
投与方法には、これらに限られないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸、吸入、または詳細には耳、鼻、眼、もしくは皮膚への局所が包含される。投与様式は、専門家の裁量に任される。多くの場合、投与は、血流への式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の放出をもたらすであろう。
具体的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を局所で投与することが望まれ得る。これは、例であって限定ではないが、外科手術の間の局所点滴によって、局所塗布、例えば、外科手術後の創傷包帯と共に、注射によって、カテーテルを用いて、坐剤もしくは浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成され得、ここで、前記インプラントは、シアラスティック（sialastic）膜などの膜または繊維を包含する多孔性、非多孔性、またはゼラチン様材料からなる。
ある種の実施形態では、心室内、髄腔内、および硬膜外注射、ならびに浣腸を包含する任意の適切な経路によって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、中枢神経系または胃腸管に導入することが望まれ得る。心室内注射は、例えば、Ｏｍｍａｙａレザバーなどのレザバーに取り付けられている心室内カテーテルによって簡易になり得る。
例えば、吸入器もしくは噴霧器およびエアゾール化剤を含む製剤を使用することによって、またはフルオロ炭素もしくは合成肺胞界面活性物質への灌流を介して、肺投与も利用することができる。ある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、慣用の結合剤およびトリグリセリドなどの添加剤を含む坐剤として製剤化することができる。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体は、ベシクル、特にリポソームで送達することができる（Langer、「New Methods of Drug Delivery」、Science 249:1527〜1533 (1990); Lopez-Berestein、「Treatment of Systemic Fungal Infections with Liposomal-Amphotericin B」、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、317〜327頁(1989);およびTreatら、「Liposome encapsulated doxorubicin - preliminary results of phase I and phase II trials」、Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer、353〜365頁(1989)を参照されたい）。
まだ他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体は、制御放出系または持続放出系で送達することができる（例えば、Goodson、「Dental Applications」、115〜138頁、Medical Applications of Controlled Release、2巻、Applications and Evaluation、LangerおよびWise編、CRC Press (1984)、下記では「Goodson」を参照されたい）。Langer、Science 249:1527〜1533 (1990)による総説で検討されている他の制御放出系または持続放出系を使用することができる。一実施形態では、ポンプを使用することができる（Langer、Science 249:1527〜1533 (1990); Sefton、「Implantable Pumps」、CRC Crit. Rev. Biomed. Eng. 14(3):201〜240 (1987); Buchwaldら、「Long-term, Continuous Intravenous Heparin Administration by an Implantable Infusion Pump in Ambulatory Patients with Recurrent Venous Thrombosis」、 Surgery 88:507〜516 (1980);およびSaudekら、「A Preliminary Trial of the Programmable Implantable Medication System for Insulin Delivery」、New Engl. J. Med. 321:574〜579 (1989)）。他の実施形態では、ポリマー材料を使用することができる（Goodson; Smolenら、「Drug Product Design and Performance」、 Controlled Drug Bioavailability 1巻、John Wiley & Sons、New York (1984); Langerら、「Chemical and Physical Structure of Polymers as Carriers for Controlled Release of Bioactive Agents: A Review」、J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. C23(1):61〜126 (1983); Levyら、「Inhibition of Calcification of Bioprosthetic Heart Valves by Local Controlled-Release Diphosphonate」、Science 228:190〜192 (1985); Duringら、「Controlled Release of Dopamine from a Polymeric Brain Implant: In Vivo Characterization」、Ann. Neurol. 25:351〜356 (1989);およびHowardら、「Intracerebral drug delivery in rats with lesion-induced memory deficits」、J.Neurosurg. 71:105 (1989)を参照されたい）。まだ他の実施形態では、制御放出系または持続放出系を、式（Ｉ）の化合物の標的、例えば、脊柱、脳、または胃腸管の近傍に設置して、全身用量の一部のみが必要であるようにすることができる。
組成物は場合によって、動物に適正に投与するための形態が得られるように、適切な量の薬学的に許容される添加剤を含んでよい。そのような医薬品添加剤は、賦形剤、懸濁化剤、溶解補助剤、結合剤、崩壊剤、保存剤、着色剤、滑沢剤などであってよい。医薬品添加剤は、水、またはラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物、もしくは合成由来のものを包含する油などの液体であってよい。医薬品添加剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、補助剤、安定剤、増粘剤、滑沢剤、および着色剤を使用することができる。一実施形態では、薬学的に許容される添加剤は、動物に投与されるときには滅菌される。水は、式（Ｉ）の化合物を静脈内投与するときには、特に有用な添加剤である。生理食塩水ならびにデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液も、液体添加剤として、詳細には注射用液剤のために使用することができる。適切な医薬品添加剤にはまた、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが包含される。組成物は所望の場合には、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含有することができる。経口剤形を製剤化するために使用することができる薬学的に許容される担体および添加剤の具体的な例は、参照によって本明細書に組み込まれるthe Handbook of Pharmaceutical Excipients(Amer. Pharmaceutical Ass'n、Washington, DC、1986)に記載されている。
組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、ペレット剤、多微粒子、カプセル剤、液体を含有するカプセル剤、散剤、多微粒子、持続放出製剤、坐剤、乳剤、エアゾール剤、噴霧剤、懸濁剤の形態、または使用に適した他の任意の形態をとってよい。一実施形態では、組成物は、カプセル剤の形態のものである（例えば、米国特許第５，６９８，１５５号を参照されたい）。適切な医薬品添加剤の他の例は、参照によって本明細書に組み込まれるRadeboughら、「Preformulation」、1447〜1676頁、Remington's Pharmaceutical Sciences 2巻(Gennaro編、第19版、Mack Publishing、Easton, PA、1995)に記載されている。
一実施形態では、常套的な手順に従って、ヒトに経口投与するために適合させた組成物として、式（Ｉ）の化合物を製剤化する。経口送達される式（Ｉ）の化合物は、例えば、錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ剤、カプレット剤、トローチ剤、水性もしくは油性液剤、懸濁剤、顆粒剤、散剤、乳剤、シロップ剤、またはエリキシル剤の形態のものであってよい。式（Ｉ）の化合物を経口錠剤に組み込む場合、そのような錠剤を圧縮するか、錠剤摩砕するか、腸溶コーティングするか、糖コーティングするか、フィルムコーティングするか、多層圧縮するか、または多層化することができる。固体経口剤形を製造するための技術および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Liebermanら編、第2版、Marcel Dekker, Inc.、1989 & 1990)に記載されている。錠剤（圧縮および成形）、カプセル剤（硬ゼラチンおよび軟ゼラチン）、および丸剤を製造するための技術および組成物はまた、King、「Tablets, Capsules, and Pills」、1553〜1593頁、Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol編、第16版、Mack Publishing、Easton, PA、1980)によって記載されている。
液体経口剤形には、１種または複数の適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、賦形剤、甘味剤、着色剤、香味剤などを場合によって含有する水性および非水性液剤、乳剤、懸濁剤、ならびに非発泡性顆粒剤から再構成される液剤および／または懸濁剤が包含される。液体経口剤形を製造するための技術および組成物は、Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems (Liebermanら編、第2版、Marcel Dekker, Inc.、1996 & 1998)に記載されている。
式（Ｉ）の化合物を非経口で注射しようとする場合、これは例えば、等張性滅菌液剤の形態のものであってよい。別法では、式（Ｉ）の化合物を吸入しようとする場合、これを、無水エアゾールに製剤化することができるか、または水性液剤または部分水性液剤に製剤化することができる。
経口投与される式（Ｉ）の化合物は、薬学的に嗜好性のある製剤を得るために、１種または複数の作用物質、例えば、フルクトース、アスパルテーム、またはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウィンターグリーンまたはサクランボのオイルなどの香味剤；着色剤；および保存剤を含有してよい。さらに、錠剤または丸剤の形態の場合には、胃腸管内での崩壊および吸収を遅らせて、それによって長期間にわたって持続する作用を得るために、組成物をコーティングすることができる。浸透活性な駆動化合物を囲む選択的に透過性の膜も、経口投与組成物に適している。これら後者のプラットフォームでは、カプセル剤の周囲の環境からの流体が、駆動化合物によって吸い込まれ、その駆動化合物が膨張し、開口部を介して、作用物質または作用物質組成物を排出する。これらの送達プラットフォームは、即放性製剤のスパイク型プロファイルとは逆に、本質的にゼロ次送達プロファイルをもたらし得る。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセロールなどの時間遅延材料も使用することができる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、および炭酸マグネシウムなどの標準的な添加剤を包含し得る。一実施形態では、添加剤は、医薬品グレードのものである。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、静脈内投与のために製剤化することができる。一実施形態では、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、組成物はまた、可溶化剤を包含してよい。静脈内投与のための式（Ｉ）の化合物は場合によって、注射部位の疼痛を軽減するために、ベンゾカインまたはプリロカインなどの局所麻酔薬を包含し得る。一般に、成分を別々に、または一緒に混合して、単位剤形で、例えば、無水凍結乾燥粉末または水不含濃縮物として、活性薬剤の量を表示しているアンプルまたはサシェなどの気密コンテナ内で供給する。式（Ｉ）の化合物を点滴によって投与しようとする場合には、これは例えば、滅菌医薬品グレードの水または生理食塩水を含有する点滴ボトルで分配することができる。式（Ｉ）の化合物を注射によって投与する場合には、投与前に、成分を混合することができるように、注射用の滅菌水または生理食塩水のアンプルを提供することができる。
制御放出手段もしくは持続放出手段によって、または当業者に知られている送達デバイスによって、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することができる。例には、これらに限られないが、それぞれ参照によって本明細書に組み込まれる米国特許第３，８４５，７７０号；同第３，９１６，８９９号；同第３，５３６，８０９号；同第３，５９８，１２３号；同第４，００８，７１９号；同第５，６７４，５３３号；同第５，０５９，５９５号；同第５，５９１，７６７号；同第５，１２０，５４８号；同第５，０７３，５４３号；同第５，６３９，４７６号；同第５，３５４，５５６号；および同第５，７３３，５６６号に記載されているものが包含される。様々な割合での所望の放出プロファイルを得るために、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透圧系、多層コーティング、マイクロ粒子、リポソーム、マイクロスフェア、またはそれらの組合せを使用するそのような剤形を使用して、１種または複数の活性成分の制御放出または持続放出を提供することができる。当業者に知られていて、本明細書に記載しているものを包含する適切な制御放出製剤または持続放出製剤は、本開示の活性成分と共に使用するために容易に選択することができる。したがって本開示は、これらに限られないが、制御放出または持続放出に適合させた錠剤、カプセル剤、ジェルキャップ、およびカプレット剤などの経口投与に適した単一単位剤形を包含する。
制御放出または持続放出医薬組成物は、その非制御放出または非持続放出の相当物によって達成される薬物療法のゴールを超えて薬物療法を改善するという一般的なゴールを有し得る。一実施形態では、制御または持続放出組成物は、最小量の時間で状態を治癒または制御する最低量の式（Ｉ）の化合物を含む。制御放出組成物または持続放出組成物の利点には、長期の薬物活性、投薬頻度の低減、および患者服薬遵守の増大が包含される。加えて、制御放出組成物または持続放出組成物は、式（Ｉ）の化合物の作用開始の時間または血中濃度などの他の特徴に有利に影響を及ぼし得るので、有害な副作用の発生を低減することができる。
所望の治療的または予防的効果を即時にもたらす量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を直ちに放出し、長期間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果を維持する他の量の式（Ｉ）の化合物を徐々に、かつ継続的に放出するように、制御放出組成物または持続放出組成物を設計することができる。体内で一定レベルの式（Ｉ）の化合物を維持するために、代謝され、体外へ排出される式（Ｉ）の化合物の量に置き変わる速度で、式（Ｉ）の化合物を剤形から放出することができる。これらに限られないが、ｐＨの変化、温度の変化、酵素の濃度もしくは利用率、水の濃度もしくは利用率、または他の生理学的条件もしくは化合物を包含する様々な条件によって、活性成分の制御放出または持続放出を刺激することができる。
状態を治療または予防する際に有効な式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、またはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを場合によって、最適な投薬量範囲を同定する助けとして使用することができる。使用すべき正確な用量はまた、投与経路および状態の重症度に左右され、専門家の判断および／または各動物の状況に従って決定することができる。しかしながら適切な有効投薬量は、一実施形態では、約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約２５００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であるが、しかし他の実施形態では、適切な有効投薬量は約１００ｍｇ／体重ｋｇ以下である。一実施形態では、有効投薬量は、式（Ｉ）の化合物約０．０１ｍｇ／体重ｋｇ〜約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、他の実施形態では、約０．０２ｍｇ／体重ｋｇ〜約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、他の実施形態では、約０．０２５ｍｇ／体重ｋｇ〜約２０ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。
一実施形態では、有効投薬量を、状態が寛解するまで約２４時間毎に投与する。他の実施形態では、有効投薬量を、状態が寛解するまで約１２時間毎に投与する。他の実施形態では、有効投薬量を、状態が寛解するまで約８時間毎に投与する。他の実施形態では、有効投薬量を、状態が寛解するまで約６時間毎に投与する。他の実施形態では、有効投薬量を、状態が寛解するまで約４時間毎に投与する。
本明細書に記載している有効投薬量は、投与される全量を指し；すなわち、１種超の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与する場合、有効投薬量は、投与される全量に対応する。
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を式（Ｉ）の化合物とｉｎ ｖｉｔｒｏで接触させる場合、細胞においてＴＲＰＶ１受容体機能を阻害するために有効な量は、薬学的に許容される担体または添加剤の液剤または懸濁剤の約０．０１μｇ／Ｌ〜約５ｍｇ／Ｌの範囲であり、一実施形態では、約０．０１μｇ／Ｌ〜約２．５ｍｇ／Ｌの範囲であり、他の実施形態では、約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．５ｍｇ／Ｌの範囲であり、他の実施形態では、約０．０１μｇ／Ｌ〜約０．２５ｍｇ／Ｌの範囲である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を含む液剤または懸濁剤の体積は、約０．０１μＬ〜約１ｍＬである。他の実施形態では、液剤または懸濁剤の体積は、約２００μＬである。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、ヒトにおいて使用する前に、所望の治療活性または予防活性についてｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。動物モデル系を使用して、安全性および効能を実証することができる。
それを必要とする動物において状態を治療または予防する方法はさらに、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体（すなわち、第１の治療薬）を投与される動物に、第２の治療薬を投与することを含んでよい。一実施形態では、第２の治療薬を有効量で投与する。一実施形態では、第２の治療薬を有効量で投与する。
ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法はさらに、細胞を有効量の第２の治療薬と接触させることを含む。
第２の治療薬（複数可）の有効量は、薬剤に応じて当業者に知られている。しかしながら、第２の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは十分に、当業者の視野の範囲内である。組み合わされた式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬は、相加的または相乗的に作用して、同じ状態を治療し得るか、またはそれらは、式（Ｉ）の化合物が第１の状態を治療または予防し、第２の治療薬が、第１の状態と同じであってよい第２の障害または他の障害を治療または予防するように、互いに独立に作用し得る。状態（例えば疼痛）を治療するために、第２の治療薬を動物に投与する本開示の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の最小の有効量は、第２の治療薬を投与しない場合に最小有効量となるであろう量よりも少ない。この実施形態では、式（Ｉ）の化合物および第２の治療薬は、状態を治療または予防するために相乗的に作用し得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を第２の治療薬と同時に、有効量の式（Ｉ）の化合物および有効量の第２の治療薬を含む単一の組成物として投与する。別法では、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物および有効量の第２の治療薬を含む第２の組成物を同時に投与する。他の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、有効量の第２の治療薬の投与の前またはその後に投与する。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、式（Ｉ）の化合物を投与するか、または式（Ｉ）の化合物が状態を治療または予防するための治療効果を発揮している間に、第２の治療薬を投与する。
第２の治療薬は、これらに限られないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド抗炎症薬、抗片頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害薬、制吐薬、β−アドレナリン作動遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、Ｃａ２＋−チャンネル遮断薬、抗癌薬、ＵＩを治療または予防するための薬剤、潰瘍を治療または予防するための薬剤、ＩＢＤを治療または予防するための薬剤、ＩＢＳを治療または予防するための薬剤、耽溺障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、発作を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ハンチントン舞踏病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認知障害を治療するための薬剤、片頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤、うつ病を治療するための薬剤、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物であってよい。
有用なオピオイドアゴニストの例には、これらに限られないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジアモルホン（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、酪酸ジオキサフェチル、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアンブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレタム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
ある種の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物である。
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、これらに限られないが、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン（flubufen）、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物などの非ステロイド性抗炎症薬が包含される。他の適切な非オピオイド鎮痛薬には、次の非限定的な化学群の鎮痛薬、下熱薬、非ステロイド性抗炎症薬が包含される：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサリチル酸、サルサラート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、およびオルサラジンを包含するサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを包含するパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、およびエトドラクを包含するインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、およびケトロラックを包含するヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を包含するアントラニル酸（フェナマート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン）を包含するエノール酸；ナブメトンを包含するアルカノン；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。ＮＳＡＩＤのより詳細な説明については、参照によってその全体が本明細書に組み込まれるInsel、「Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout」、617〜657頁、Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Goodmanら、第9版、McGraw-Hill、New York 1996)およびHanson、「Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs」、1196〜1221頁、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 2巻(Gennaro編、第19編、Mack Publishing、Easton, PA、1995)を参照されたい。
有用な偏頭痛薬の例には、これらに限られないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルギド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害薬および５−リポキシゲナーゼ阻害薬、さらにはそれらの組合せの例は、参照によってその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第６，１３６，８３９号に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害薬の例には、これらに限られないが、セレコキシブ、ＤＵＰ−６９７、フロスリド、メロキシカム、６−ＭＮＡ、Ｌ−７４５３３７、ロフェコキシブ、ナブメトン、ニメスリド、ＮＳ−３９８、ＳＣ−５７６６、Ｔ−６１４、Ｌ−７６８２７７、ＧＲ−２５３０３５、ＪＴＥ−５２２、ＲＳ−５７０６７−０００、ＳＣ−５８１２５、ＳＣ−０７８、ＰＤ−１３８３８７、ＮＳ−３９８、フロスリド、Ｄ−１３６７、ＳＣ−５７６６、ＰＤ−１６４３８７、エトリコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
第２の治療薬は、式（Ｉ）の化合物の何らかの起こり得る副作用を低減するために有用な薬剤であってもよい。例えば、第２の治療薬は、制吐薬であってよい。有用な制吐薬の例には、これらに限られないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
有用なβ−アドレナリン作動遮断薬の例には、これらに限られないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボール、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラノロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロール、キシベノロール、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
有用な抗痙攣薬の例には、これらに限られないが、アセチルフェネトライド、アルブトイン、アロキシドン、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド、ベクラミド、ブラマート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メフォバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスクシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキスカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール、フェネトライド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェセニラートナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラナム、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラントイン、チアガビン、トピラマート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリン、ゾニサミド、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
有用な抗うつ薬の例には、これらに限られないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミルタゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリンオキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジン、ジメルジン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
有用なＣａ２＋−チャネル遮断薬の例には、これらに限られないが、ベプリジル、クレンチアゼム、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、プレニルアミン、セモチアジル、テロジリン、ベラパミル、アムロジピン、アラニジピン、バルニジピン、ベニジピン、シルニジピン、エホニジピン、エルゴジピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、レルカニジピン、マニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、シンナリジン、フルナリジン、リドフラジン、ロメリジン、ベンシクラン、エタフェノン、ファントファロン、ペルヘキシリン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
有用な抗癌薬の例には、これらに限られないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ジメシル酸ビスナフィド、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ナトリウムブレキナール、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシン、シスプラチン、クラドリビン、メシル酸クリスナトール、シクロフォスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、塩酸ダウノルビシン、デシタビン、デキソルマプラチン、デザグアニン、メシル酸デザグアニン、ジアジクオン、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、ドロロキシフェン、クエン酸ドロロキシフェン、プロピオン酸ドロモスタノロン、ズアゾマイシン、エダトレキセート、塩酸エフロルニチン、エルサミトルシン、エンロプラチン、エンプロメート、エピプロピジン、塩酸エピルビシン、エルブロゾール、塩酸エソルビシン、エストラムスチン、ナトリウムリン酸エストラムスチン、エタニダゾール、エトポシド、リン酸エトポシド、エトプリン、塩酸ファドロゾール、ファザラビン、フェンレチニド、フロクスウリジン、リン酸フルダラビン、フルオロウラシル、フルオロシタビン、フォスキドン、ナトリウムフォストリエシン、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素、塩酸イダルビシン、イフォスファミド、イルモフォシン、インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩまたはｒＩＬ２を包含）、インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−ｎ１、インターフェロンα−ｎ３、インターフェロンβ−Ｉａ、インターフェロンγ−Ｉｂ、イプロプラチン、塩酸イリノテカン、酢酸ランレオチド、レトロゾール、酢酸ロイプロリド、塩酸リアロゾール、ナトリウムロメトレキソール、ロムスチン、塩酸ロソキサントロン、マソプロコール、メイタンシン、塩酸メクロレタミン、酢酸メゲストロール、酢酸メレンゲストロール、メルファラン、メノガリル、メルカプトプリン、メトトレキサート、ナトリウムメトトレキサート、メトプリン、メツレデパ、ミチンドミド、マイトカルシン、マイトクロミン、マイトギリン、マイトマルシン、マイトマイシン、マイトスパー、ミトタン、塩酸マイトキサントロン、ミコフェノール酸、ノコダゾール、ノガラマイシン、オルマプラチン、オキシスラン、パクリタキセル、ペガスパルガーゼ、ペリオマイシン、ペンタムスチン、硫酸ペプロマイシン、パーホスファミド、ピポブロマン、ピポスルファン、塩酸ピロキサントロン、プリカマイシン、プロメスタン、ナトリウムポルフィマー、ポルフィロマイシン、プレドニムスチン、塩酸プロカルバジン、プロマイシン、塩酸プロマイシン、ピラゾフリン、リボプリン、ログレチミド、サフィンゴール、塩酸サフィンゴール、セムスチン、シムトラゼン、スパルホセートナトリウム、スパルソマイシン、塩酸スピロゲルマニウム、スピロムスチン、スピロプラチン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、スロフェヌール、タリソマイシン、テコガランナトリウム、テガフール、塩酸テロキサントロン、テモポルフィン、テニポシド、テロキシロン、テストラクトン、チアミプリン、チオグアニン、チオテパ、チアゾフリン、チラパザミン、クエン酸トレミフェン、酢酸トレストロン、リン酸トリシリビン、トリメトレキサート、グルクロン酸トリメトレキサート、トリプトレリン、塩酸ツブロゾール、ウラシルマスタード、ウレデパ、バプレオチド、ベルテポルフィン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、ビンデシン、硫酸ビンデシン、硫酸ビネピジン、硫酸ビングリシネート、硫酸ビンロイロシン、酒石酸ビノレルビン、硫酸ビンロシジン、硫酸ビンゾリジン、ボロゾール、ゼニプラチン、ジノスタチン、塩酸ゾルビシン、薬学的に許容されるその誘導体、またはその任意の混合物が包含される。
他の抗癌薬の例には、これらに限られないが、２０−エピ−１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背側化形態形成タンパク質−１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗ネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス調節薬；アプリン酸；アラ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β−アレチン；βクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキサミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリックス；クロルルン（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コムブレタスタチンＡ４；コムブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシフォスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクオン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジヒドロタキソール；ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；フォルフェニメックス；フォルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゼラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモフォシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子−１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；４−イポメアノール；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；三酢酸ラメラリンＮ；ランレオチド；レイナマイシン；レノグクラスチム；硫酸レンチナン；レプトールスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリナミド７；ロバプラチン；ロムブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；マイトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発性腫瘍抑制因子−１に基づく療法；マスタード抗癌薬；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ−置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチプ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化薬；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発薬；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリ硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金複合体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；プロテインＡに基づく免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬、微細藻類；プロテインチロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルプロテイントランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチナミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣物質；セムスチン；老化由来阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害薬；スチピアミド；ストロメライシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；サリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣物質；チマルファシン；チモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメックス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法薬；ベラレゾール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
ＵＩを治療または予防するために有用な治療薬の例には、これらに限られないが、プロパンテリン、イミプラミン、ヒヨスチアミン、オキシブチニン、ジサイクロミン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
潰瘍を治療または予防するために有用な治療薬の例には、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、および炭酸水素カルシウムなどの制酸剤；スクラフラート（sucraflate）；次サリチル酸ビスマスおよび次クエン酸ビスマスなどのビスマス化合物；シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、およびニザチジンなどのＨ２アンタゴニスト；オメプラゾール、イアンソプラゾール、およびランソプラゾールなどのＨ＋，Ｋ＋−ＡＴＰアーゼ阻害薬；カルベノキソロン；ミスプロストール；テトラサイクリン、メトロニダゾール、チミダゾール、クラリスロマイシン、およびアモキシシリンなどの抗生物質；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。
ＩＢＤを治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、抗コリン作動薬；ジフェノキシラート；ロペラミド；脱臭アヘンチンキ；コデイン；メトロニダゾールなどの広域抗生物質；スルファサラジン；オルサラジ（olsalazie）；メサラミン；プレドニゾン；アザチオプリン；メルカプトプリン；メトトレキサート；薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
ＩＢＳを治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、プロパンテリン；ピレンザピン、メトクトラミン、イプラトロピウム、チオトロピウム、スコポラミン、メトスコポラミン、ホマトロピン、臭化メチルホマトロピン、およびメタンテリンなどのムスカリン受容体アントゴニスト（antogonist）；ジフェノキシラートおよびロペラミドなどの止瀉薬；薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
耽溺障害を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジン、酢酸塩酸レボメタジル、セロトニンアンタゴニスト、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジン、塩酸トリヘキシフェニジル、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
不安を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼパート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン、ゾルピデム、およびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン薬剤；バルビツレート、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、およびチオペンタールなどのトランキライザー；ならびにメプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメート；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。
てんかんを治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
卒中を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、ヘパリンなどの抗凝固薬、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血餅を分解する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイドなどの膨張を軽減する薬剤、アセチルサリチル酸、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
発作を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、カルバマゼピン、エトスクシミド、ガバペンチン、ラモトリグニン（lamotrignine）、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベムゾジアエピン（bemzodiaepines）、ガバペンチン、ラモトリジン、γ−ビニルＧＡＢＡ、アセタゾラミド、フェルバメート、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
掻痒状態を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミン、およびドキセピンなどの三環系薬；以下に示すものなどの抗うつ薬；メントール；カンファ；フェノール；プラモキシン；カプサイシン；タール；ステロイド；抗ヒスタミン；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。
精神病を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、塩酸クロルプロマジン、ベシル酸メソリダジン、および塩酸ソリダジン(thoridazine)などのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセンなどのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；クエチアピン；フマル酸クエチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ジプラシドン；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。
ハンチントン舞踏病を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、ハロペリドール、ピモジド、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、クロナゼパン（clonazepan）などのベンゾジアゼピン、ダントロレン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
認知障害を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、タクリンなどの認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬；上記で示したものなどの抗うつ薬；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。
片頭痛を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット、エルゴタミン、酢酸フルメドロキソン、フォナジン、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
嘔吐を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、オンダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロン、およびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミド、およびドンペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピン；薬学的に許容されるそれらの誘導体；またはそれらの任意の混合物が包含される。
運動障害を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、レセルピン、テトラベナジン、薬学的に許容されるそれらの誘導体、またはそれらの任意の混合物が包含される。
うつ病を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン（maprotilinr）、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミン、およびベンラフラキシン（venlaflaxine）などの三環系抗うつ薬；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、およびセトラリンなどの選択的セロトニン再取込み阻害薬；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジン、およびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害薬；デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激薬；薬学的に許容されるその誘導体；またはその任意の混合物が包含される。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、第２の治療薬とは、相加的に、または一実施形態では、相乗的に作用し得る。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を、第２の治療薬と同時に投与する；例えば、有効量の式（Ｉ）の化合物および有効量の第２の治療薬を含む組成物を投与することができる。別法では、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物と、有効量の第２の治療薬を含む別の組成物を同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物を、有効量の第２の治療薬を投与する前に、またはその後に投与する。この実施形態では、第２の治療薬がその治療効果を発揮している間に、式（Ｉ）の化合物を投与するか、または式（Ｉ）の化合物が状態を治療または予防するためのその治療効果を発揮している間に、第２の治療薬を投与する。
式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を、薬学的に許容される担体または添加剤と混合することを含む方法によって、本開示の組成物を調製する。混合は、化合物（または誘導体）と、薬学的に許容される担体または添加剤とを混合するために知られている方法を使用して達成することができる。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は組成物中に、有効量で存在する。
４．７ キット
本開示はさらに、式（Ｉ）の化合物の取り扱い、および動物への投与を簡略にし得るキットを提供する。
一実施形態では、本開示のキットは、式（Ｉ）の化合物の単位剤形を含む。一実施形態では、単位剤形は、有効量の式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含有する、滅菌することができる第１のコンテナを含む。キットはさらに、状態を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物の使用を指示するラベルか、または印刷された指示を含むことができる。キットはさらに、第２の治療薬の単位剤形、例えば、有効量の第２の治療薬と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含有する第２のコンテナを含むことができる。他の実施形態では、キットは、有効量の式（Ｉ）の化合物、有効量の第２の治療薬、および薬学的に許容されるビヒクル、担体、または添加剤を含有するコンテナを含む。第２の治療薬の例には、これらに限られないが、上記で列挙したものが包含される。
本開示のキットはさらに、単位剤形を投与するために有用なデバイスを含んでよい。そのようなデバイスの例には、これらに限られないが、シリンジ、ドリップバッグ、パッチ、吸入器、および浣腸用バッグ（enema bag）が包含される。
次の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであって、本明細書に記載および請求している本発明を具体的に限定するものと理解されるべきではない。当業者の視野の範囲内であろう現在知られている、または後に開発される全ての等価物の代用を包含する本発明のそのような変形形態、および製剤化における変更または実験設計における変更は、本明細書に組み込まれる本発明の範囲内に該当するとみなされるべきである。
（実施例）
５． 実施例
下記のある種の実施例は、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の実例の合成に関する。
５．１：化合物Ｃ１２６（ｒ）の調製
Figure 2014520139
 Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−カルボキシラート（１０３）
５−ブロモ−２−クロロ−３−フルオロピリジン（１０１、８．０ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ、Ｏａｋｗｏｏｄ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｉｎｃ．、Ｗｅｓｔ Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＳＣ）およびｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシラート（１０２、７．０８ｇ、３８．０２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＳＯ（３２ｍＬ）中の反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。混合物を約２５℃の温度に冷却し、冷１０％炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、半固体１５．５ｇを得た。半固体をヘキサンで洗浄し、濾過した。濾液を濃縮して、残渣７．５ｇを得た。残渣を、１００％のヘキサンから１０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンへの勾配で溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１０３を固体（収率２４％）として得た。
（Ｅ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（プロパ−１−エニル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１０５）
アルゴン雰囲気下で、１０３（３．３０ｇ、９．１６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−プロパ−１−エニルボロン酸（１０４、０．９５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の溶液に、テトラ（ｎ−ブチル）アンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ中１Ｍの溶液（２２ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ２、０．０７５ｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。生じた反応混合物を還流で２時間撹拌し、約２５℃の温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮して、残渣３．６ｇを得た。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１０５（収率９１％）を得た。
Ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシラート（１０６）
１０５（２．６７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（８０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホンアミド（０．７９ｇ、８．２９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物を５℃に冷却し、ＡＤミックス−α（１１．５０ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を形成した。反応混合物を約２５℃の温度に加温し、１６時間撹拌した後に、過剰の固体亜硫酸ナトリウムを加え、生じたスラリーを１５℃で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。残渣を、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンおよび７０：３０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１０６を固体（収率＞９９％）として得た。
（１Ｓ，２Ｓ）−１−（５−フルオロ−６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）プロパン−１，２−ジオール（１０７）
１０６（３．０ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２．５１ｍＬ、４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を約２５℃の温度で、密閉容器中で、１６時間撹拌し；懸濁液を形成した。懸濁液をジエチルエーテルと共に撹拌すると；固体が沈澱した。沈澱物を濾過によって収集し、エーテルで複数回洗浄して、１０７（収率９１％）を淡褐色の固体として得て、これを、ＬＣ／ＭＳによる分析すると純度＞９９％であったので、次のステップでそのまま使用した。
４−［５−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシ−プロピル）−３−フルオロ−ピリジン−２−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（６−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−アミド（化合物Ｃ１２６（ｒ））
１０７（２００ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１０８、１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）中の懸濁液を氷浴中で冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ、２．０ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて、反応混合物を形成した。反応混合物を約２５℃の温度で１６時間撹拌すると；沈澱が形成した。沈澱物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。その後、沈澱物を２０：８０のＭｅＯＨ：ＤＣＭに溶かし、シリカ上で濃縮し、３０：７０のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭから８０：２０のＥｔＯＡｃ：ＤＣＭへの勾配で溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、Ｃ１２６（ｒ）を白色の固体（収率２４％）として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 2.37(3H, s), 3.38(4H, m), 3.69(5H, m), 4.37(1H, t, J=4.8Hz), 4.65(1H, d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=4.4Hz), 7.18(1H, m), 7.44(1H, d, J=14.3Hz), 7.52(1H, br s), 7.66(1H, br s), 7.97(1H, s), 11.20(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=446.
化合物１０８は、次のとおり調製した：
Figure 2014520139
 ６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１０９、３２８ｍｇ、２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタノン（１１０、３５７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を０℃で加えた。激しく撹拌しながら、生じた反応混合物を、約２５℃の温度に徐々に１４時間かけて加温した。白色の沈澱物が形成した。沈澱物を減圧下での濾過によって収集し、ＥｔＯＡｃ（それぞれの洗浄で１０ｍＬ）で２回洗浄し、減圧下で乾燥させ、１０８（収率＞９９％）を得た。
５．２：化合物Ｂ１２２（ｊ）、Ｂ１２２（ｋ）、Ｂ１２２（ｏ）、Ｂ１２２（ｐ）、Ｂ１２５（ｊ）、Ｂ１２５（ｋ）、Ｂ１２５（ｏ）、Ｂ１２５（ｐ）、Ｂ１５５（ｈ）、Ｂ１５５（ｊ）、Ｂ１５５（ｏ）、Ｂ１５８（ｊ）、Ｂ１５８（ｏ）、Ｃ４（ｒ）、Ｃ１２３（ｒ）、Ｃ１２５（ｒ）、およびＣ１７０（ｒ）の調製
上記の実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、次の式（Ｉ）の化合物を調製した。
Ｂ１２２（ｊ）：（Ｒ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.1Hz), 1.07(3H, d, J=6.4Hz), 3.08-3.45(3H, m), 3.75-3.54(2H, m), 3.94-4.30(3H, m), 4.35(1H, t, J=5.0Hz), 4.66(1H, d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=4.4Hz), 7.20(1H, t, J=7.4Hz), 7.70-7.28(3H, m), 7.72-7.91(1H, m), 7.96(1H, s), 11.33(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=447.
Ｂ１２２（ｋ）：（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.4Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 3.28-3.39(3H, m), 3.60-3.70(2H, m), 4.20-4.22(3H, m), 4.34(1H, d, J=5.5Hz), 4.67(1H, br s), 5.25(1H, br s), 7.20(1H, t, J=7.5Hz), 7.32-7.51(3H, m), 7.80(1H, br s), 7.96(1H, s), 11.32(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=447.
Ｂ１２２（ｏ）：（Ｒ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.88(3H, d, J=6.3Hz), 1.05(3H, d, J=6.4Hz), 2.99-3.46(3H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.61-3.75(1H, m), 4.00-4.31(3H, m), 4.33(1H, d, J=5.3Hz), 4.66(1H, br s), 5.27(1H, br s), 6.89(1H, t, J=7.4Hz), 7.11(1H, t, J=7.1Hz), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.39(1H, dd, J=1.8, 14.5Hz), 7.54(1H, d, J=7.2Hz), 7.95(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=447.
Ｂ１２２（ｐ）：（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 3.21-3.35(3H, m), 3.62-3.66(2H, m), 4.03-4.36(4H, m), 4.66(1H, d, J=4.0Hz), 5.28(1H, d, J=4.0Hz), 7.20(1H, t, J=7.5Hz), 7.33-7.50(3H, m), 7.80(1H, br s), 7.95(1H, s), 11.27(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=447.
Ｂ１２５（ｊ）：（Ｒ）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 3.10-3.46(3H, m), 3.55-3.75(2H, m), 4.03(1H, d, J=13.9Hz), 4.11-4.28(2H, m), 4.35(1H, t, J=4.7Hz), 4.66(1H, d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=4.4Hz), 7.20(1H, td, J=2.7, 9.1Hz), 7.41(1H, dd, J=1.6, 14.4Hz), 7.50-7.59(1H, m), 7.77(1H, dd, J=2.6, 8.5Hz), 7.95(1H, s), 11.43(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１２５（ｋ）：（Ｓ）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.4Hz), 3.24-3.40(3H, m), 3.71-3.60(2H, m), 4.04-4.20(3H, m), 4.35(1H, t, J=4.6Hz), 4.65(1H, d, J=4.6Hz), 5.27(1H, d, J=4.6Hz), 7.24-7.38(3H, m), 7.82(1H, br s), 7.96(1H, s), 11.27(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１２５（ｏ）：（Ｒ）−４−｛５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.4Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 3.43-3.08(3H, m), 3.55-3.74(2H, m), 3.97-4.08(1H, m), 4.13-4.26(2H, m), 4.34(1H, d, J=5.0Hz), 4.66(1H, br s), 5.28(1H, br s), 7.15(1H, td, J=2.7, 9.1Hz), 7.41(1H, dd, J=1.6, 14.4Hz), 7.48(1H, dd, J=4.7, 8.7Hz), 7.70(1H, dd, J=2.6, 8.7Hz), 7.95(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１２５（ｐ）：（Ｓ）−４−Ｚ｛５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 3.21-3.35(3H, m), 3.62-3.69(2H, m), 4.02-4.20(3H, m), 4.34(1H, t, J=4.6Hz), 4.66(1H, d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=4.6Hz), 7.21(1H, dt, J=1.7, 9.0Hz), 7.41(1H, dd, J=1.7, 14.3Hz), 7.55(1H, br s), 7.77(1H, d, J=9.0Hz), 7.95(1H, s), 11.30(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１５５（ｈ）：（Ｓ）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(CDCl3) δ: 1.16(3H, d, J=6.3Hz), 1.31(3H, d, J=6.7Hz), 2.97-2.92(1H, m), 3.11-3.16(2H, m), 3.39(1H, dt, J=3.5, 12.6Hz), 3.89-4.01(4H, m), 4.40-4.42(3H, m), 6.99(1H, dt, J=2.4, 8.8Hz), 7.30-7.34(2H, m), 7.65(1H, dd, J=5.2, 8.5Hz), 7.98(1H, s), 9.31(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１５５（ｊ）：（Ｒ）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.4Hz), 3.10-3.44(3H, m), 3.76-3.52(2H, m), 4.04(1H, d, J=13.9Hz), 4.13-4.26(2H, m), 4.29-4.38(1H, m), 4.61-4.69(1H, m), 5.28(1H, d, J=4.3Hz), 7.02(1H, td, J=9.1, 2.4Hz), 7.25-7.35(1H, m), 7.41(1H, dd, J=14.3, 1.5Hz), 7.81(1H, dd, J=5.5, 8.7Hz), 7.95(1H, s), 11.60(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１５５（ｏ）：（Ｒ）−４−｛５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.07(3H, d, J=6.6Hz), 3.08-3.47(3H, m), 3.56-3.74(2H, m), 4.04(1H, d, J=12.7Hz), 4.27-4.13(2H, m), 4.34(1H, d, J=5.0Hz), 4.66(1H, br s), 5.27(1H, br s), 6.98(1H, td, J=2.2, 9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=2.1, 10.1Hz), 7.41(1H, dd, J=1.3, 14.4Hz), 7.77(1H, dd, J=5.6, 8.5Hz), 7.95(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=465.
Ｂ１５８（ｊ）：（Ｒ）−Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.06(3H, d, J=6.4Hz), 3.04-3.42(4H, m), 3.51-3.76(2H, m), 3.97-4.10(1H, m), 4.11-4.25(1H, m), 4.30-4.38(1H, m), 4.65(1H, d, J=4.3Hz), 5.27(1H, d, J=4.6Hz), 7.35-7.51(2H, m), 7.80-7.98(2H, m), 11.52(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=483.
Ｂ１５８（ｏ）：（Ｒ）−Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.87(3H, d, J=6.3Hz), 1.06(3H, d, J=6.6Hz), 3.06-3.44(3H, m), 3.52-3.74(2H, m), 3.94-4.08(1H, m), 4.10-4.26(2H, m), 4.29-4.40(1H, m), 4.58-4.72(1H, m), 5.19-5.34(1H, m), 7.34-7.52(2H, m), 7.81-7.99(2H, m), 11.49(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=483.
Ｃ４（ｒ）：４−｛３−クロロ−５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］ピリジン−２−イル｝−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.89(3H, d, J=6.2Hz), 3.24-3.31(4H, m), 3.69-3.73(5H, m), 4.40(1H, d, J=4.4Hz), 4.67(1H, br s), 5.34(1H, br s), 7.14(1H, dt, J=8.6, 1.7Hz), 7.47(1H, dd, J=8.6, 4.6Hz), 7.67-7.71(2H, m), 8.15(1H, d, J=1.7Hz), 11.52(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=466.
Ｃ１２３（ｒ）：Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 3.40(4H, m), 3.70(5H, m), 4.37(1H, t, J=4.8Hz), 4.65(1H, d, J=6.8Hz), 5.28(1H, d, J=4.7Hz), 7.39(1H, d, J=7.5Hz), 7.44(1H, d, J=14.3Hz), 7.63(1H, br s), 7.97(1H, s), 8.03(1H, br s), 11.40(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=466.
Ｃ１２５（ｒ）：４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 3.39(4H, m), 3.69(5H, m), 4.37(1H, t, J=4.82Hz), 4.66(1H, d, J=4.6Hz), 5.28(1H, d, J=4.6Hz), 7.22(1H, t, J=9.4Hz), 7.44(1H, d, J=14.2Hz), 7.64(1H, br s), 7.81(1H, br s), 7.97(1H, s), 11.33(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=450.
Ｃ１７０（ｒ）：４−（５−（（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５，６−ジメチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.88(3H, d, J=6.4Hz), 2.28(6H, d, J=5.7Hz), 3.38(4H, m), 3.70(5H, m), 4.36(1H, d, J=5.5Hz), 4.66(1H, br s), 5.28(1H, br s), 7.44(1H, d, J=12.7Hz), 7.46(1H, br s), 7.56(1H, br s), 7.97(1H, s), 11.17(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=460.
５．３：化合物ＢＢの調製
上記の実施例１に記載した手順と同様の手順を使用して、化合物ＢＢを調製した。
ＢＢ：（Ｓ）−４−｛５−［（１Ｓ，２Ｓ）−１，２−ジヒドロキシプロピル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 0.86(3H, d, J=6.1Hz), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 2.85(1H, t, J=11.6Hz), 3.05(1H, d, J=11.6Hz), 3.24-3.33(1H, m), 3.65-3.73(1H, m), 3.77(1H, d, J=12.9Hz), 3.93(1H, d, J=12.3Hz), 4.16(1H, br s), 4.36(1H, t, J=4.6Hz), 4.57(1H, br s), 4.66(1H, d, J=4.8Hz), 5.29(1H, d, J=4.6Hz), 7.21(1H, t, J=8.8Hz), 7.43(1H, d, J=14.3Hz), 7.64(1H, br s), 7.79(1H, br s), 7.95(1H, s), 11.30(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=464.
５．４：化合物Ａ１５５（ａ）の調製
Figure 2014520139
 ２−クロロ−３−フルオロ−５−ビニルピリジン（１１２）
１０１（５．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および４，４，６−トリメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボリナン（１１１、３．２９ｇ、２１．３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の、ＴＢＡＦ（３０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（６４．０ｍＬ）の混合物中の溶液に、アルゴン雰囲気下で、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）触媒（Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、１．３３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）およびＫ２ＣＯ３（８．２０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を６０℃に加熱し、密閉ボトル内に１６時間保持した。混合物を約２５℃の温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１１２ ３．２ｇを無色のオイル（収率８５％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 5.48(1H, d, J=10.97Hz), 5.83(1H, d, J=17.62Hz), 6.68(1H, dd, J=10.97, 17.62Hz), 7.52(1H, d, J=1.60Hz), 8.20(1H, d, J=1.60Hz). LC/MS(M+1): m/z=158.
（Ｓ）−１−（６−クロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１１３）
氷浴で０℃に冷却されている１１２（５．００ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）の水（１６２ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（１６２ｍＬ）中の溶液に、ＡＤミックスα（５４．６ｇ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて、反応混合物を形成した。浴の氷をそのままにしながら、反応混合物を約２５℃の温度まで加温した。１６時間後に、過剰の固体亜硫酸ナトリウム（６０ｇ）を加え、生じたスラリーを約２５℃の温度で３０分間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。生じた混合物を、５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンから１００％のＥｔＯＡｃへの勾配で溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１１３ ５．３９ｇを白色の固体（収率８９％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 2.16(1H, t, J=5.60Hz), 2.88(1H, d, J=3.54Hz), 3.66(1H, m), 3.84(1H, m), 4.91(1H, m), 7.59(1H, dd, J=1.61, 8.73Hz), 8.29(1H, d, J=1.88Hz). LC/MS(M+1): m/z=192.
（Ｓ）−２−クロロ−５−（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）−３−フルオロピリジン（１１４）
１１３（５．３９ｇ、２８．２ｍｍｏｌ）の２，２−ジメトキシプロパン（５８ｍＬ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）中の懸濁液を、氷浴で冷却した。パラ−トルエンスルホン酸一水和物（ＰＴＳＡ、０．５４ｇ、２．８２ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて、反応混合物を形成した。氷浴を外し、反応混合物を約２５℃の温度で１６時間撹拌した。その後、混合物を氷浴で冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、１１４ ５．６５ｇをオイル（収率８７％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 1.48(3H, s), 1.54(3H, s), 3.71(1H, m), 4.37(1H, m), 5.11(1H, t, J=6.76Hz), 7.53(1H, dd, J=1.93, 8.63Hz), 8.18(1H, d, J=1.88Hz). LC/MS(M+1): m/z=232.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛５−［（Ｓ）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１６）
１１４（１．６０ｇ、６．９１ｍｍｏｌ）のトルエン（２１．１ｍＬ）中の溶液に、アルゴン雰囲気下で、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（１１５、１．３８ｇ、６．９１ｍｍｏｌ、ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｉｎｃ．、Ｕｎｉｏｎ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．７３ｇ、７．６０ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）、および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル（すなわち、「Ｘ−Ｐｈｏｓ」、０．４９ｇ、１．０４ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えた。混合物をアルゴン下で脱気し、次いで、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（Ｐｄ２（ＤＢＡ）３、０．６３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加えて、反応混合物を形成した。８０℃〜８５℃の範囲内の温度に維持されている油浴中で加熱されている反応混合物を１．５時間撹拌した。その後、混合物を約２５℃の温度に冷却し、冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、油になるまで濃縮して、これを、１０：９０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンおよび２０：８０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１１６ １．７１ｇを固体として得た（収率６３％）。1H NMR(CDCl3) δ: 1.25(3H, d, J=6.80Hz), 1.46(3H, s), 1.48(9H, s), 1.53(3H, s), 2.89(1H, dt, J=3.29, 13.59Hz), 3.09(1H, dd, J=3.73, 12.06Hz), 3.23(1H, dt, J=2.85, 13.59Hz), 3.69(1H, t, J=7.89Hz), 3.83(1H, d, J=12.72Hz), 3.92(1H, d, J=13.81Hz), 4.01(1H, d, J=12.90Hz), 4.27(1H, t, J=6.14Hz), 4.31(1H, brs), 5.01(1H, t, J=7.24Hz), 7.30(1H, d, J=1.97Hz), 7.95(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=396.
（Ｓ）−１−｛５−フルオロ−６−［（Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］ピリジン−３−イル｝エタン−１，２−ジオール（１１７）
１１６（１．７１ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（６．４９ｍＬ）を加えて、反応混合物を形成した。反応混合物を約２５℃の温度で、密閉容器内で１６時間撹拌した。その後、生じた懸濁液をジエチルエーテルと共に撹拌した。固体沈澱物を濾紙で収集し、ジエチルエーテルで複数回洗浄して、１１７ １．２５ｇを淡褐色の固体（収率８８％）として得、これを、ＬＣ／ＭＳによって分析すると純度＞９９％であったので、次のステップでそのまま使用した。
（Ｓ）−４−｛５−［（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド（化合物Ａ１５５（ａ））
１１７（０．１８ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミド（１１８、０．１０５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の懸濁液を氷浴で冷却した。ＤＩＥＡ（１．０ｍＬ）を加えて、反応混合物を形成した。反応混合物を約２５℃の温度で約１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ブラインで２回洗浄し、乾燥させ、濃縮した。得られた残渣を、１００％のＤＣＭから１０：９０のＭｅＯＨ：ＤＣＭへの勾配で溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、化合物Ａ１５５（ａ）０．０９５ｇを白色の泡（収率５３％）として得た。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.24(3H, d, J=6.80Hz), 2.86(1H, dt, J=3.51, 12.50Hz), 3.05(1H, dd, J=3.29, 12.24Hz), 3.30(1H, t, J=12.28Hz), 3.41(1H, m, J=6.14Hz), 3.48(1H, m, J=5.26Hz), 3.77(1H, d, J=12.94Hz), 3.93(1H, d, J=11.62Hz), 4.19(1H, d, J=12.28Hz), 4.52(1H, qt, J=5.48Hz), 4.61(1H, brs), 4.77(1H, t, J=6.14Hz), 5.36(1H, d, J=4.60Hz), 7.09(1H, t, J=9.21Hz), 7.36(1H, brs), 7.47(1H, d, J=14.25Hz), 7.88(1H, m), 7.97(1H, s), 11.67(1H, brs). LC/MS(M+1): m/z=450.
化合物１１８、Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドを化合物１０８と同様に調製したが、ただし、５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに使用した。
５．５：化合物Ａ１２２（ａ）の調製
Figure 2014520139
 ２−クロロ−３−フルオロ−５−ビニルピリジン（１１２）
１０１（５．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１９、２１．３９ｍｍｏｌ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の、ＥｔＯＨ（３０．０ｍＬ）およびＴＨＦ（６４．０ｍＬ）の混合物中の溶液に、アルゴン雰囲気下で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．３３ｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．２０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を６０℃に加熱し、密封ボトル内で１６時間保持した。混合物を約２５℃の温度に冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離されるシリカゲルカラムでクロマトグラフィー処理して、１１２を無色のオイル（収率８５％）として得た。1H NMR(CDCl3) δ: 5.48(1H, d, J=10.97Hz), 5.83(1H, d, J=17.62Hz), 6.68(1H, dd, J=10.97, 17.62Hz), 7.52(1H, d, J=1.60Hz), 8.20(1H, d, J=1.60Hz). LC/MS(M+1): m/z=158.
その後、化合物Ａ１２２（ａ）を、実施例４における化合物Ａ１５５（ａ）と同様に調製したが、ただし、化合物１２０を、化合物１１８の代わりに使用した。
Ａ１２２（ａ）：（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 2.85(1H, t, J=11.0Hz), 3.04(1H, d, J=12.9Hz), 3.29(1H, m), 3.41(1H, m, J=5.5Hz), 3.48(1H, m, J=5.5Hz), 3.77(1H, d, J=12.7Hz), 3.93(1H, d, J=12.5Hz), 4.21(1H, br s), 4.52(1H, q, J=5.0Hz), 4.61(1H, br s), 4.76(1H, t, J=6.1Hz), 5.34(1H, d, J=4.6Hz), 7.20(1H, t, J=6.8Hz), 7.36(1H, t, J=7.5Hz), 7.46(1H, dd, J=1.8, 14.3Hz), 7.55(1H, br s), 7.82(1H, br s), 7.97(1H, s), 11.37(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=432.
化合物１２０、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキサミドを、化合物１０８と同様に調製したが、ただし、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を、６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミンの代わりに使用した。
５．６：化合物Ａ１２２（ｂ）、Ａ１２２（ｃ）、Ａ１２２（ｅ）、Ａ１２３（ｅ）、Ａ１２５（ｂ）、Ａ１２５（ｅ）、Ａ１２６（ａ）、Ａ１２６（ｅ）、Ａ１５５（ｂ）、Ａ１５５（ｄ）、Ａ１５５（ｅ）、およびＡ１５８（ａ）の調製
上記の実施例４および５に記載した手順と同様の手順を使用して、次の式（Ｉ）の化合物を調製した。
Ａ１２２（ｂ）：（Ｒ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.08(3H, d, J=6.4Hz), 3.11-3.70(6H, m), 4.35-3.93(3H, m), 4.51(1H, q, J=5.3Hz), 4.75(1H, t, J=5.6Hz), 5.33(1H, d, J=4.4Hz), 7.20(1H, t, J=7.5Hz), 7.35(1H, t, J=7.8 Hz), 7.44(1H, d, J=14.3Hz), 7.54(1H, br s), 7.81(1H, br s), 7.98(1H, s), 11.32(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=433.
Ａ１２２（ｃ）：（Ｓ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.08(3H, d, J=6.6Hz), 3.23-3.63(6H, m), 3.90-4.21(3H, m), 4.50(1H, t, J=5.9Hz), 7.19(1H, t, J=7.5Hz), 7.35(1H, t, J=7.5Hz), 7.44(1H, dd, J=1.8, 14.3Hz), 7.52(1H, br s), 7.80(1H, br s), 7.98(1H, s), 11.26(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=433.
Ａ１２２（ｅ）：（Ｒ）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(CD3OD-d4) δ: 1.36(3H, d, J=6.4Hz), 2.95(1H, m), 3.12(1H, d, J=13.6Hz), 3.41(1H, m), 3.63(2H, m), 3.89(1H, d, J=12.0Hz), 4.03(1H, d, J=11.0Hz), 4.67(1H, m), 7.23(1H, m), 7.37(1H, m), 7.48(2H, d, J=14.0Hz), 7.69(1H, br s), 8.00(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=432.
Ａ１２３（ｅ）：（Ｒ）−Ｎ−（６−クロロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(CD3OD-d4) δ: 1.15(3H, d, J=6.8Hz), 2.73(1H, t, J=10.0Hz), 2.91(1H, d, J=14.0Hz), 3.22(1H, m), 3.42(2H, m), 3.67(1H, d, J=14.0Hz), 3.81(1H, d, J=12.0Hz), 4.00(1H, m), 4.45(1H, t, J=5.2Hz), 7.13(1H, dt, J=2.0, 8.4Hz), 7.25(2H, dd, J=1.6, 14.0Hz), 7.55(1H, m), 7.79(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=466.
Ａ１２５（ｂ）：（Ｒ）−４−｛５−［（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.08(3H, d, J=6.5Hz), 3.14-3.68(6H, m), 4.02(1H, d, J=11.9Hz), 4.26-4.10(2H, m), 4.51(1H, dd, J=5.6, 10.7Hz), 4.74(1H, t, J=5.7Hz), 5.32(1H, d, J=4.5Hz), 7.21(1H, td, J=2.6, 9.1Hz), 7.39-7.49(1H, m), 7.51-7.60(1H, m), 7.78(1H, dd, J=2.4, 8.8Hz), 7.98(1H, s), 11.37(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=451.
Ａ１２５（ｅ）：（Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(CD3OD-d4) δ: 1.26(3H, d, J=6.8Hz), 2.85(1H, dt, J=3.2, 13.0Hz), 3.02(1H, dd, J=3.6, 13.0Hz), 3.32(1H, m), 3.53(2H, m), 3.78(1H, d, J=12.0Hz), 3.92(1H, d, J=12.0Hz), 4.12(1H, m), 4.56(1H, t, J=6.0Hz), 7.02(1H, dt, J=2.8, 12.0Hz), 7.35(1H, dd, J=1.6, 14.0Hz), 7.41(2H, m), 7.89(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=450.
Ａ１２６（ａ）：（Ｓ）−４−（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.23(3H, d, J=6.8Hz), 2.37(3H, s), 2.84(1H, t, J=11.0Hz), 3.03(1H, dd, J=3.5, 12.1Hz), 3.28(1H, m), 3.41(1H, m, J=5.5Hz), 3.48(1H, m, J=5.5Hz), 3.77(1H, d, J=12.7Hz), 3.93(1H, d, J=11.6Hz), 4.19(1H, br s), 4.52(1H, q, J=5.3Hz), 4.59(1H, br s), 4.75(1H, t, J=5.3Hz), 5.34(1H, d, J=4.6Hz), 7.17(1H, d, J=7.0,Hz), 7.46(1H, d, J=13.6Hz), 7.61(2H, br s), 7.97(1H, s), 11.23(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=446.
Ａ１２６（ｅ）：（Ｒ）−４−（５−（（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチル−Ｎ−（６−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(CD3OD-d4) δ: 1.36(3H, d, J=6.8Hz), 2.43(3H, s), 2.95(1H, t, J=13Hz), 3.12(1H, dd, J=3.6, 13.0Hz), 3.42(1H, m), 3.64(2H, m), 3.88(1H, d, J=13.0Hz), 4.02(1H, d, J=13.0Hz), 4.2(1H, m), 4.67(1H, t, J=6.0Hz), 7.19(1H, d, J=9.2Hz), 7.34(1H, m), 7.46(1H, dd, J=2.4, 14.0Hz), 7.50(1H, m), 8.00(1H, s). LC/MS(M+1): m/z=446.
Ａ１５５（ｂ）：（Ｒ）−４−｛５−［（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.08(4H, d, J=6.7Hz), 3.13-3.67(6H, m), 3.94-4.07(1H, m), 4.07-4.28(2H, m), 4.50(1H, q, J=5.2Hz), 4.75(1H, t, J=5.7Hz), 5.33(1H, d, J=4.4Hz), 7.00-7.15(1H, m), 7.38-7.50(2H, m), 7.85-8.02(2H, m), 11.39(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=451.
Ａ１５５（ｄ）：（Ｓ）−４−｛５−［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.25(3H, d, J=6.6Hz), 2.83-2.93(1H, m), 3.04(1H, dd, J=13.0, 3.4Hz), 3.25-3.48(3H, m), 3.77(1H, d, J=13.0Hz), 3.92(1H, d, J=13.0Hz), 4.19(1H, d, J=13.0Hz), 4.57-4.69(3H, m), 5.33(1H, s), 7.08(1H, td, J=1.5, 8.5Hz), 7.34(1H, d, J=8.5Hz), 7.45(1H, dd, J=1.5, 14.2Hz), 7.86(1H, dd, J=5.5, 8.5Hz), 7.97(1H, s), 11.63(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=451.
Ａ１５５（ｅ）：（Ｒ）−４−｛５−［（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.24(3H, d, J=6.7Hz), 2.86(1H, td, J=12.7, 3.3Hz), 3.05(1H, dd, J=12.7, 3.3Hz), 3.25-3.48(3H, m), 3.74-3.79(1H, m), 3.93(1H, d, J=12.7Hz), 4.19(1H, d, J=12.7Hz), 4.58-4.70(3H, m), 5.34(1H, s), 7.08(1H, dt, J=2.3, 9.1Hz), 7.35-7.48(2H, m), 7.84-7.96(2H, m), 11.66(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=451.
Ａ１５８（ａ）：（Ｓ）−Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−（５−（（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 2.87(1H, t, J=12.9Hz), 3.06(1H, d, J=10.1Hz), 3.31(1H, m), 3.46(2H, m), 3.76(1H, d, J=12.9Hz), 3.92(1H, d, J=12.9Hz), 4.14(1H, d, J=12.1Hz), 4.54(2H, m), 4.76(1H, m), 5.35(1H, d, J=4.2Hz), 7.46(1H, dd, J=1.5, 14.0Hz), 7.71(1H, t, J=10.5Hz), 7.97(1H, s), 8.07(1H, t, J=8.6Hz), 11.40(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=468.
５．７：化合物ＡＥの調製
上記の実施例４および５に記載した手順と同様の手順を使用して、化合物ＡＥを調製した。
ＡＥ：（Ｒ）−Ｎ−（５，６−ジフルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−４−｛５−［（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−３−フルオロピリジン−２−イル｝−３−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.08(3H, d, J=6.6Hz), 3.12-3.68(6H, m), 4.00(1H, d, J=12.4Hz), 4.08-4.30(2H, m), 4.51(1H, q, J=5.3Hz), 4.75(1H, t, J=5.7Hz), 5.33(1H, d, J=4.6Hz), 7.44(1H, dd, J=1.8, 14.3Hz), 7.64(1H, dd, J=7.6, 10.8Hz), 7.94-7.99(1H, m), 8.04(1H, dd, J=8.0, 10.3Hz), 11.49(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=469.
５．８：化合物Ａ１５５（ａｄ）の調製
（Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル−鏡像異性体および（Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル−鏡像異性体のラセミ混合物である次の化合物、化合物Ａ１５５（ａｄ）を、上記の実施例４と同じ方式で調製したが、ただし、ステップ２において、ＯｓＯ４およびＮＭＯを酸化試薬として、ＡＤミックスαの代わりに使用した。
Figure 2014520139
 Ａ１５５（ａｄ）：（２Ｓ）−４−（５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−３−フルオロピリジン−２−イル）−Ｎ−（５−フルオロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−カルボキサミド。1H NMR(DMSO-d6) δ: 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 2.84-2.87(1H, m), 3.03-3.06(1H, m), 3.25-3.52(3H, m), 3.76(1H, d, J=12.8Hz), 3.92(1H, d, J=12.8Hz), 4.19(1H, d, J=12.8Hz), 4.53-4.75(3H, m), 5.34(1H, d, J=4.1Hz), 7.08(1H, t, J=8.8Hz), 7.24-7.50(2H, m), 7.86(1H, br), 7.96(1H, s), 11.57(1H, br s). LC/MS(M+1): m/z=450.
５．９：化合物Ａ１５５（ｅ）の光学純度の決定
下記に示されているとおりに、化合物Ａ１５５（ｅ）について、％ｅｅを決定した：
Figure 2014520139
 キラルＨＰＬＣを使用して、化合物Ａ１５５（ｅ）の％ｅｅを決定した。ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ １Ａカラム（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、日本、東京）を使用した。主鏡像異性体および副鏡像異性体についてのピーク面積を決定し、セクション４．３における方程式を使用して、９４％ｅｅを算出した。
所望の場合には、１Ｈ ＮＭＲも使用することができる。１Ｈ ＮＭＲ決定では、当技術分野で知られている技術によって、ビス−Ｍｏｓｈｅｒエステル誘導体を、該当する化合物（複数可）、例えば化合物Ａ１５５（ｅ）について調製する。過剰のＭｏｓｈｅｒ酸塩化物を、ピリジン−ｄ５（約０．５３０ｍＬ）中の該当する化合物（約０．６ｍｇ）に約２５℃の温度で、ＮＭＲ管内で加えることによって、％ｅｅ決定を行う。Ｍｏｓｈｅｒ酸塩化物を加えてから２０時間後に、１Ｈ ＮＭＲを記録する。約７．００ｐｐｍ〜約６．６０ｐｐｍの範囲のδを有するビス−Ｍｏｓｈｅｒエステルについて、適切なピークを選択する。１３Ｃ付随体（satellites）が選択されたピークのアップフィールドおよび／またはダウンフィールドで観察されたかに注意することが重要である。主鏡像異性体および副鏡像異性体についての１Ｈ ＮＭＲピークを統合し、１３Ｃ付随体を差し引き、上記に挙げた式を使用して、％ｅｅを算出する。
５．１０：式（Ｉ）の化合物およびフマル酸の組合せ
４ｍＬバイアル内、ＭｅＯＨ０．３±０．１ｍＬ中の化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基２０ｍｇに、約２５℃の温度で、１．１当量のフマル酸（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えた。生じたスラリーを、磁気撹拌棒を用いて約３２時間撹拌した。その後、遠心蒸発器（ＨＴ−８ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ）を使用して、スラリーを蒸発乾固させた。生成物を１Ｈ ＮＭＲ、ＤＴＡ、ＰＸＲＤ、１３Ｃ ＮＭＲ、および１５Ｎ ＮＭＲによって分析した。
生成物の溶解と、その後の各成分について生じた溶液の１Ｈ ＮＭＲ分析とによって、化合物Ａ１５５（ａ）とフマル酸との平均モル比は、１：０．４〜１：０．７の範囲の複数の決定からの値で、約１：０．５±０．２であることが実証された。
１０℃／分の速度での生成物のＤＴＡによって、外挿された溶融吸熱が外挿された基線からずれる温度によって決定されるとおりの１７６．８℃の溶融開始と、溶融吸熱ピークでの温度によって決定されるとおりの１８２．９℃の融点とが得られた。対照的に、ＭｅＯＨから、ただしフマル酸の不在下で同様に結晶化されて無水結晶になっている化合物Ａ１５５（ａ）では、ＤＴＡ溶融開始は１８５．７℃であり、ＤＴＡ融点は１８９．４℃であった。
Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ装置で、ＣｕＫα放射線（λ＝１．５４１８Å）を使用して、粉末Ｘ線回折強度データを収集した。走査範囲は、３．０°〜４０°２θであった。報告された２θ値は、±０．２°２θである。図１は、ＰＸＲＤパターンを示しており、表４は、上記のとおりフマル酸を用いて調製された生成物で観察されたピークをまとめている一方で、表５は、結晶質無水物（すなわち、遊離塩基）化合物Ａ１５５（ａ）で観察されたピークをまとめている。各表について、ピーク最大相対強度は、次のとおりに記されている：ＶＳ＝特に強い、Ｓ＝強い、Ｍ＝中程度、およびＷ＝弱い。
Figure 2014520139
Figure 2014520139
全ての固体状態交差分極マジック角度回転法（ＣＰ／ＭＡＳ）ＮＭＲ決定をＶａｒｉａｎ ＮＭＲシステム ６００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計（Ｖａｒｉａｎ ＮＭＲ,Ｉｎｃ．、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡ）で、３．２ｍｍローター外径プローブを用いて、１３Ｃについては１５０．８ＭＨｚの周波数で、かつ１５Ｎについては６０．７９ＭＨｚの周波数で行った。試料温度を１０℃±０．２℃で制御した。１５Ｎスペクトルを次の条件下で測定した：２４，５１０Ｈｚのスペクトル幅、４０ミリ秒の収集時間、５秒〜１５秒のリサイクル遅延時間、２ミリ秒の接触時間、４．２μｓの１５Ｎ π／２パルス長さ、２．２μｓの１Ｈ π／２パルス長さ。基準として、１５Ｎグリシンを−３４７．５４のδで使用した。１３Ｃスペクトルを次の条件下で測定した：４３，１０３Ｈｚのスペクトル幅、４０ミリ秒の収集時間、１０秒のリサイクル遅延時間、３ミリ秒の接触時間、２．０μｓの１３Ｃ π／２パルス長さ、２．２μｓの１Ｈ π／２パルス長さ。基準として、３８．５２のδでのアダマンタンの１３Ｃメチレンピークを使用した。１３Ｃ ＮＭＲおよび１５Ｎ ＮＭＲ分析では、化合物Ａ１５５（ａ）の非水素原子は次のとおりに同定される：
Figure 2014520139
化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物、化合物Ａ１５５（ａ）の二塩酸塩、ならびに化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基の１５Ｎ ＮＭＲ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルを図２に示す。Ｎ−３およびＮ−２５ピークの形状および／または化学シフトにおける有意な差を、化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基のスペクトルと、化合物Ａ１５５（ａ）の二塩酸塩との間で特記することができ、この差違は、二塩酸塩において、これらの窒素原子それぞれで形成される塩のイオンの性質に帰せられると考えられる。対照的に、化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基のスペクトルならびに化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物のスペクトルにおけるＮ−３およびＮ−２５ピークの形状および／または化学シフトは、かなり類似していて、それらの化学シフトは、約１２ｐｐｍ未満だけ異なる。その共結晶質の性質は、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物においてＮ−３およびＮ−２５窒素原子が有意なイオン化を欠いていることによって実証されると考えられる。
化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の１３Ｃ ＮＭＲ ＣＰ／ＭＡＳスペクトルを図３に示す。このスペクトルにおける化学シフトは、化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基の化学シフト（図示せず）とは明らかに異なる。加えて、フマル酸共結晶の存在に帰せられる新たなピーク（約１７１．５、１７０．３、および／または１３５．６ｐｐｍでのピーク）が明らかであり、これらは、その遊離形態でのフマル酸のピークとは異なり、これらの新たなピークは、図３において、五角の星形によって示されており、生成物の共結晶質の性質を示すものと考えられる。
一実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１７５℃〜約１７９℃の溶融開始を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１７５．５℃〜約１７８．５℃の溶融開始を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１７６℃〜約１７８℃の溶融開始を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１７６．４℃〜約１７７．２℃の溶融開始を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１７６．８の溶融開始を有する。
一実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１８１℃〜約１８５℃の融点を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１８１．５℃〜約１８４．５℃の融点を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１８２℃〜約１８４℃の融点を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１８２．５℃〜約１８３．３℃の融点を有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＤＴＡを１０℃／分の速度で使用して測定すると、約１８２．９℃の融点を有する。
一実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定すると、６．５°、１２．５°、１６．８°、および２５．３°２θ±０．２°２θのそれぞれにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定すると、６．５°、１２．５°、１６．８°、２３．２°、２５．３°、および３８．５°２θ±０．２°２θのそれぞれにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定すると、６．５°、８．６°、１２．５°、１４．０°、１６．８°、１８．７°、および２５．３°２θ±０．２°２θのそれぞれにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＣｕＫα放射線を使用して測定すると、６．５°、８．６°、１２．５°、１４．０°、１６．８°、１８．７°、２０．４°、２１．３°、２２．０°、２３．２°、２５．３°、および３８．５°２θ±０．２°２θのそれぞれにピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する。
一実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７０．３±０．２ｐｐｍ、１３０．０±０．２ｐｐｍ、および７２．２±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１７０．３±０．２ｐｐｍ、１３０．０±０．２ｐｐｍ、および７２．２±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１７０．３±０．２ｐｐｍ、１３０．０±０．２ｐｐｍ、７２．２±０．２ｐｐｍ、および１５．１±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７０．３±０．２ｐｐｍ、１３５．６±０．２ｐｐｍ、および７２．２±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１７０．３±０．２ｐｐｍ、および１３５．６±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１７０．３±０．２ｐｐｍ、１３５．６±０．２ｐｐｍ、および７２．２±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。他の実施形態では、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、１７１．５±０．２ｐｐｍ、１７０．３±０．２ｐｐｍ、１３５．６±０．２ｐｐｍ、７２．２±０．２ｐｐｍ、および１５．１±０．２ｐｐｍの化学シフトを有するピークを含むＣＰ／ＭＡＳ １３Ｃ ＮＭＲスペクトルを有する。
代わって、ＭｅＯＨ２０ｍＬ中の化合物Ａ１５５（ａ）の遊離塩基１．０ｇを約２５℃の温度で、磁気撹拌棒を用いて撹拌した。次いで、１．１当量のフマル酸を加え、溶解が完全と思われるまで、生じた懸濁液を磁気撹拌棒を用いて撹拌し、化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸から調製された生成物の種結晶を加え、沈澱が形成する間、撹拌を継続した。その後、沈澱物を濾過し、減圧下で乾燥させて、生成物を得たが、この生成物は、ＰＸＲＤ分析で、図１および表４に示されているのと同じＰＸＲＤ結果を実質的にもたらした。
５．１１：式（Ｉ）の化合物および塩酸の組合せ
分子ふるい乾燥剤も含有する４ｍＬバイアル内のＭｅＯＨ０．３±０．１ｍＬに、１．１当量の濃塩酸を加える。生じた混合物を磁気撹拌棒で約１時間撹拌する。分子ふるいを濾別する。その後、式（Ｉ）の化合物２０ｍｇを加える。生じたスラリーを磁気撹拌棒で約３２時間撹拌する。その後、遠心蒸発器（ＨＴ−８ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ）を使用して、スラリーを蒸発乾固させる。残渣生成物を、実施例１０に記載したとおり、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＴＡ、およびＰＸＲＤによって分析する。
５．１２：式（Ｉ）の化合物および酒石酸の組合せ
４ｍＬバイアル内のＭｅＯＨ０．３±０．１ｍＬ中の式（Ｉ）の化合物２０ｍｇに、１．１当量の酒石酸、すなわち、２，３−ジヒドロキシコハク酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。生じたスラリーを磁気撹拌棒で約３２時間撹拌する。その後、遠心蒸発器（ＨＴ−８ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ）を使用して、スラリーを蒸発乾固させる。残渣生成物を、実施例１０に記載したとおり、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＴＡ、およびＰＸＲＤによって分析する。
５．１３：式（Ｉ）の化合物およびベンゼンスルホン酸の組合せ
４ｍＬバイアル内のＭｅＯＨ０．３±０．１ｍＬ中の式（Ｉ）の化合物２０ｍｇに、１．１当量のベンゼンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。生じたスラリーを磁気撹拌棒で約３２時間撹拌する。その後、遠心蒸発器（ＨＴ−８ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ）を使用して、スラリーを蒸発乾固させる。残渣生成物を、実施例１０に記載したとおり、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＴＡ、およびＰＸＲＤによって分析する。
５．１４：式（Ｉ）の化合物およびトルエンスルホン酸の組合せ
４ｍＬバイアル内のＭｅＯＨ０．３±０．１ｍＬ中の式（Ｉ）の化合物２０ｍｇに、１．１当量のトルエンスルホン酸、すなわち、４−メチルベンゼンスルホン酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）を加える。生じたスラリーを磁気撹拌棒で約３２時間撹拌する。その後、遠心蒸発器（ＨＴ−８ Ｓｅｒｉｅｓ ＩＩ、Ｇｅｎｅｖａｃ Ｉｎｃ．、Ｇａｒｄｉｎｅｒ、ＮＹ）を使用して、スラリーを蒸発乾固させる。残渣生成物を、実施例１０に記載したとおり、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＴＡ、およびＰＸＲＤによって分析する。
５．１５：式（Ｉ）の化合物とＴＲＰＶ１との結合
ＴＲＰＶ１を阻害し得る化合物をアッセイする方法は、当技術分野で知られており、例えば、Ｄｕｃｋｗｏｒｔｈらの米国特許第６，２３９，２６７号、ＭｃＩｎｔｙｒｅらの米国特許第６，４０６，９０８号、またはＪｕｌｉｕｓらの米国特許第６，３３５，１８０号に開示されている方法である。これらのアッセイの結果によって、式（Ｉ）の化合物が、ＴＲＰＶ１に結合して、その活性をモジュレートすることが実証されるであろう。
プロトコル１
ヒトＴＲＰＶ１クローン化：
ヒト脊髄ＲＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ、ＣＡから市販）を使用する。その製品説明に詳述されているとおりにＴｈｅｒｍｏｓｃｒｉｐｔ Ｒｅｖｅｒｓｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔａｓｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ、ＣＡから市販）およびオリゴｄＴプライマーを使用して、全ＲＮＡ１．０μｇで、逆転写を行う。逆転写反応物を５５℃で１時間インキュベートし、８５℃で５分間熱不活化させ、３７℃で２０分間、ＲＮアーゼＨ処理する。アノテーションの前に、ヒトゲノム配列を、公開されているラット配列と比較することによって、ヒトＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡ配列を得る。イントロン配列を除去し、隣接するエキソン配列をつないで、仮定上のヒトｃＤＮＡを生じさせる。ヒトＴＲＰＶ１のコード領域に隣接するプライマーは、次のとおりに設計される：フォワードプライマーＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＣＴＧＧＴＴＧＣＡＣＡＣＴＧＧＧＣＣＡＣＡ（配列番号：１）およびリバースプライマーＧＡＡＧＡＴＣＴＴＣＧＧＧＧＡＣＡＧＴＧＡＣＧＧＴＴＧＧＡＴＧＴ（配列番号：２）。これらのプライマーを使用して、逆転写反応混合物の１０分の１で、Ｅｘｐａｎｄ Ｌｏｎｇ Ｔｅｍｐｌａｔｅ ＰｏｌｙｍｅｒａｓｅおよびＥｘｐａｎｄ Ｂｕｆｆｅｒ ２を最終体積５０μＬで使用して、製造者の指示に従って（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）、ＴＲＰＶ１のＰＣＲを行う。９４℃で２分間変性した後に、９４℃で１５秒間、５８℃で３０秒間、および６８℃で３分間、続いて、７２℃で７分間の最終インキュベーションの２５サイクルで、ＰＣＲ増幅を行って、増幅を完了する。約２．８ｋｂのＰＣＲ生成物を、１．６μｇ／ｍＬのクリスタルバイオレットを含有する１．０％アガロース、トリス−アセタートゲルを使用してゲル単離し、Ｓ．Ｎ．Ａ．Ｐ．ＵＶ−Ｆｒｅｅ Ｇｅｌ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）で精製する。ＴＲＰＶ１ ＰＣＲ生成物を、ｐＩＮＤ／Ｖ５−Ｈｉｓ−ＴＯＰＯベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）に製造者の指示に従ってクローン化して、ＴＲＰＶ１−ｐＩＮＤ構築物を生じさせる。ＤＮＡ調製、制限酵素消化、および先行ＤＮＡ配列決定を、標準的なプロトコルに従って行う。全長配列決定によって、ヒトＴＲＰＶ１のアイデンティティを確認する。
誘発性細胞系の発生：
別段に示されていない限り、細胞培養試薬は、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤのＬｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入する。エクジソン受容体を発現するＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）は、成長培地（１０％ウシ胎児血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴから市販）を含有するダルベッコ改変イーグル培地）、１×のペニシリン／ストレプトマイシン、１×のグルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウム、および４００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販））中で培養する。Ｆｕｇｅｎｅ形質移入試薬（Ｒｏｃｈｅ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄから市販）を使用して、ＴＲＰＶ１−ｐＩＮＤ構築物をＨＥＫ２９３−ＥｃＲ細胞系に形質移入する。４８時間後に、細胞を選択培地（３００μｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）を含有する成長培地）に移す。約３週間後に、個々のＺｅｏｃｉｎ／Ｇ４１８耐性コロニーを単離し、展開する。機能性クローンを同定するために、複数のコロニーを９６ウェルプレートにプレーティングし、５μＭのポナステロンＡ（「ＰｏｎＡ」）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）を補足されている選択培地を使用して、発現を４８時間誘発する。アッセイの当日に、細胞にＦｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲから市販されているカルシウム感受性色素）を負荷し、下記に記載するとおりに蛍光画像化プレートリーダー（「ＦＬＩＰＲ」）を使用して、ＣＡＰ媒介カルシウム流入を測定する。機能性クローンを再アッセイし、展開し、凍結保存する。
ｐＨベースのアッセイ：
このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた９６ウェル透明底黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎから市販）上に７５，０００細胞／ウェルで、５μＭのＰｏｎＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）を含有する成長培地中で細胞を播種して、ＴＲＰＶ１の発現を誘発する。アッセイの当日に、プレートを１．６ｍＭのＣａＣｌ２および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する１×ハンクス平衡塩溶液０．２ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販）（「洗浄緩衝液」）で洗浄し、Ｆｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓから市販）を含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して負荷する。１時間後に、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、３．５ｍＭのＣａＣｌ２および１０ｍＭのクエン酸塩、ｐＨ７．４を含有する１×ハンクス平衡塩溶液０．０５ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販）（「アッセイ緩衝液」）に再懸濁させる。次いで、プレートを、アッセイのためにＦＬＩＰＲに移す。試験化合物をアッセイ緩衝液中で希釈し、生じた溶液５０μＬを細胞プレートに加え、溶液を２分間モニタリングする。試験化合物の最終濃度を約５０ｐｉｃｏＭ〜約３μＭの範囲に調整する。次いで、アゴニスト緩衝液（アッセイ緩衝液と１：１で混合した場合に５．５のｐＨを有する溶液が得られるように１ＮのＨＣｌで滴定された洗浄緩衝液）（０．１ｍＬ）を各ウェルに加え、プレートをさらに１分間インキュベートする。データを時間経過全体にわたって収集し、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析して、ＩＣ５０を決定する。
カプサイシンをベースとするアッセイ：
このアッセイを行う２日前に、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた９６ウェル透明底黒色プレート（５０，０００細胞／ウェル）内で、５μＭのＰｏｎＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎから市販）を含有する成長培地中で細胞を播種して、ＴＲＰＶ１の発現を誘発する。アッセイの当日に、プレートを１ｍＭのＣａＣｌ２および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する１×ハンクス平衡塩溶液０．２ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから市販）で洗浄し、細胞に、Ｆｌｕｏ−４（３μＭの最終濃度）を含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬを使用して負荷する。１時間後に、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、洗浄緩衝液０．１ｍＬに再懸濁させる。プレートを、アッセイのためにＦＬＩＰＲに移す。アッセイ緩衝液（１ｍＭのＣａＣｌ２および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する１×ハンクス平衡塩溶液）で希釈された試験化合物５０μＬを細胞プレートに加え、２分間インキュベートする。化合物の最終濃度を約５０ｐｉｃｏＭ〜約３μＭの範囲に調整する。カプサイシン（４００ｎＭ）５０μＬを加えることによって、ヒトＴＲＰＶ１を活性化させ、プレートをさらに３分間インキュベートする。データを時間経過全体にわたって収集し、ＥｘｃｅｌおよびＧｒａｐｈ Ｐａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析して、ＩＣ５０を決定する。
プロトコル２
プロトコル２では、ヒト組換えＴＲＰＶ１を構成的に発現するように操作されているチャイニーズハムスター卵巣細胞系（ＣＨＯ）を使用した（ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞）。ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞系を、下記のとおりに生じさせた。
ヒトＴＲＰＶ１クローン化：
ＰＣＲ（ＫＯＤ−Ｐｌｕｓ ＤＮＡポリメラーゼ、ＴｏＹｏＢｏ、日本）によって、ヒト脳ｃＤＮＡライブラリ（ＢｉｏＣｈａｉｎ）から、完全なヒトＴＲＰＶ１受容体（ｈＴＲＰＶ１）オープンリーディングフレーム（フォワード５’−ＧＧＡＴＣＣＡＧＣＡＡＧＧＡＴＧＡＡＧＡＡＡＴＧＧ（配列番号：３）およびリバース５’−ＴＧＴＣＴＧＣＧＴＧＡＣＧＴＣＣＴＣＡＣＴＴＣＴ（配列番号：４））を囲むように設計されたプライマーを使用して、ｈＴＲＰＶ１のためのｃＤＮＡを増幅させた。生じたＰＣＲ生成物を、アガロースゲルから、Ｇｅｌ Ｂａｎｄ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）を使用して精製し、ｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローン化した。蛍光色素−ターミネーター試薬（ＢｉｇＤｙｅ Ｔｅｒｍｉｎａｔｏｒ ｖｅｒ３．１ Ｃｙｃｌｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ Ｋｉｔ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）およびＡＢＩ Ｐｒｉｓｍ ３１００遺伝子分析器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、クローン化ｃＤＮＡを完全に配列決定した。ｈＴＲＰＶ１ ｃＤＮＡを含有するｐＣＲ−Ｂｌｕｎｔベクターを、ＥｃｏＲ１で制限消化に掛けた。制限断片を発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１（−）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローン化し、ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドと名付けた。ＴＲＰＶ１をコードするｃＤＮＡの配列は、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＪ２７７０２８で得ることができる。
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞系の発生：
α−ＭＥＭ、１０％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、および１００ＩＵ／ｍＬ−ペニシリン−１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン混合溶液（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ、日本）からなる成長培地中、３７℃で、加湿空気９５％およびＣＯ２５％の環境中で、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を維持した。ＦｕＧＥＮＥ６（Ｒｏｃｈｅ）を製造者のプロトコルに従って使用して、細胞をｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドで形質移入した。形質移入から２４時間後に、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ）を使用して、ネオマイシン耐性細胞を選択した。２週間後に、個々のコロニーを取り、展開し、ＦＬＩＰＲ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、カプサイシン誘発Ｃａ２＋流入アッセイ（下記を参照されたい）におけるｈＴＲＰＶ１の発現についてスクリーニングした。カプサイシンに対して最も大きなＣａ２＋応答を伴ったクローンを選択し、同じ手順によって再クローン化した。ｈＴＲＰＶ１を発現する細胞を、１ｍｇ／ｍＬのＧ４１８を補足された成長培地中で培養した。約１カ月後に、カプサイシンアッセイにおいてカプサゼピン（Ｓｉｇｍａ、１ｎＭ〜１０μＭ）を用いて、または用いずに、Ｃａ２＋応答を検証することによって、選択された細胞系における機能性ＴＲＰＶ１受容体の安定な発現を確認した。
細胞選択のためのカプサイシン誘発Ｃａ２＋流入アッセイ：
次のアッセイを、ｈＴＲＰＶ１発現を有する細胞を同定するために行った。ｐｃＤＮＡ３．１（−）−ｈＶＲ１プラスミドで形質移入されたＣＨＯ−Ｋ１細胞を３８４ウェル黒色壁透明底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）に播種し、成長培地（上記を参照されたい）中で１日間培養した。実験の当日に、培地を、４μＭのＦｌｕｏ−３−ＡＭ（Ｄｏｊｉｎ、日本）を含有するアッセイ緩衝液（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭのＮａＣｌ、２．７ｍＭのＫＣｌ、０．９ｍＭのＭｇＣｌ２、５．０ｍＭのＣａＣｌ２、５．６ｍＭのＤ−グルコース、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）に交換した。３７℃で１時間インキュベーションした後に、ＥＭＢＬＡ ３８４プレート洗浄機（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を使用して、各ウェルをアッセイ緩衝液で３回洗浄し、アッセイ緩衝液を再充填した。プレートを約２５℃の温度で１０分間インキュベートした。その後、プレートをＦＬＩＰＲに挿入し、アッセイ緩衝液中で調製された１．５μＭのカプサイシン（Ｓｉｇｍａ）溶液を各ウェルに加えた（最終濃度は５００ｎＭであった）。細胞応答を５分間モニタリングした。
細胞培養：
１． 細胞培地
１． Ａｌｐｈａ−ＭＥＭ（Ｇｉｂｃｏ、ＣＡＴ：１２５６１−０５６、ＬＯＴ：１２８５７５２）：４５０ｍＬ。
２． ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、熱不活性化（Ｇｉｂｃｏ、ＣＡＴ：１６１４０−０７１、ＬＯＴ：１２７６４５７）：５０ｍＬ。
３． ＨＥＰＥＳ緩衝液溶液、１Ｍの原液（Ｇｉｂｃｏ、ＣＡＴ：１５６３０−０８０）：１０ｍＬ（最終２０ｍＭ）。
４． Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ、５０ｍｇ／ｍＬの原液（Ｇｉｂｃｏ、ＣＡＴ：１０１３５−０３５）：１０ｍＬ（最終１ｍｇ／ｍＬ）。
５． Ａｎｔｉｍｉｃｏｔｉｃ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ Ｍｉｘｅｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ、１００×原液（Ｎａｃａｌａｉ Ｔｅｓｑｕｅ、ＣＡＴ：０２８９２−５４）：５ｍＬ。
上記の成分１〜５を示されている量で合わせ、４℃で貯蔵した。使用前に、細胞培地を約３７℃にした。場合によって、成分５をペニシリン−ストレプトマイシン溶液（例えば、Ｇｉｂｃｏ １５１４０−１２２、またはＳｉｇｍａ Ｐ−０７８１）に置き換えることができる。
２． 細胞の解凍
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を、ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ（商標）（Ｊｕｊｉ−Ｆｉｅｌｄ,Ｉｎｃ．、日本、ＣＡＴ：ＢＬＣ−１）内で凍結させ、−８０℃で貯蔵した。ジメチルスルホキシドおよびＦＢＳを含有する最適化された凍結保存溶液を使用した。
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を含有するバイアルを−８０℃で貯蔵した。−８０℃から取り出した後に、バイアルをすぐに３７℃の水浴に移して、約１〜２分間解凍した。完全に解凍したら、バイアルの内容物（１ｍＬ／バイアル）を滅菌１５ｍＬ試験管に移し、温かい培地９ｍＬを徐々に加えた。その後、試験管を１０００ｒｐｍで、約２５℃の温度で４分間、遠心分離した。上清を除去し、ペレットを培地１０ｍＬに再懸濁させた。細胞懸濁液を滅菌７５ｃｍ２プラスチックフラスコに移し、加湿ＣＯ２５％／空気９５％、３７℃でインキュベートした。生存度をモニタリングするために、インキュベーションから約１時間後に開始して、細胞を視覚的に検査するか、かつ／またはカウントした。
３． 細胞の継代
フラスコ内の細胞は、継代の時点で集密に近かった。細胞培地を培養フラスコから除去し、滅菌ＰＢＳ（−）１０ｍＬを加え、フラスコを穏やかに振盪した。ＰＢＳをフラスコから除去し、トリプシン／ＥＤＴＡ溶液２ｍＬ（ＥＤＴＡ−４Ｎａを伴う０．０５％トリプシン；Ｇｉｂｃｏ、ＣＡＴ：２５３００−０５４）を加え、フラスコを穏やかに振盪した。フラスコを３７℃で約２分間インキュベートした。その後、細胞培地８ｍＬをフラスコに加え、フラスコを振盪して、全ての細胞が溶液中にあることを保証した。次いで、細胞懸濁液を滅菌１５ｍＬまたは５０ｍＬプラスチック管に移し、１，０００ｒｐｍで４分間、約２５℃の温度で遠心分離した。上清を除去し、ペレットを培地約５ｍＬに再懸濁させた。Ｂｕｒｋｅｒ−Ｔｕｒｋ血球計算板を使用して、細胞カウントを測定した。
細胞を滅菌７５ｃｍ２プラスチック製フラスコに、約０．８×１０５細胞／ｍＬで７２時間播種し、加湿ＣＯ２５％／空気９５％中、３７℃でインキュベートした。
４． 細胞の凍結
細胞カウントを測定するまでの手順は、上記で「細胞の継代」と表題したセクションにおいてと同じであった。その後、細胞懸濁液を１，０００ｒｐｍで４分間、約２５℃の温度で遠心分離した。上清を除去し、ペレットをＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ（商標）溶液に再懸濁させて、５×１０５〜５×１０６細胞／ｍＬの最終濃度を得た。細胞懸濁液を適切に標識された１ｍＬクライオバイアルに移し、次いで、−８０℃フリーザーに入れた。
ｐＨベースのアッセイ：
ＴＲＰＶ１上で試験化合物が作用するためにそれらにとって最適なＣａ２＋応答を誘発するｐＨをもたらす硫酸の濃度を決定するために、次のアッセイを行った。
１． 細胞
ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を、９６ウェル透明底黒色壁プレートに１〜２×１０４細胞／ウェルの密度で播種し、培地１００μＬ（１０％のＦＢＳ、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍＬのジェネテシン、および１％の抗生−抗真菌混合原液を補足されているα−ＭＥＭ）中で、実験前の１〜２日間増殖させた。
２． ｐＨ感受性およびアゴニスト用量の決定
２．１． アゴニスト溶液
１Ｍの硫酸を測定用緩衝液で希釈することによって、１５．０、１５．５、１６．０、１６．５、１７．０、１７．５、および１８．０ｍＭの硫酸濃度を有する７種の異なるアゴニスト溶液を調製した（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号の図１を参照されたい）。１：４希釈が、「Ｂ」から「Ｈ」でそれぞれ示される３．０、３．１、３．２、３．３、３．４、３．５、および３．６ｍＭの最終硫酸濃度をもたらすような、アゴニスト溶液中での異なる硫酸濃度を選択した。「Ａ」と示される硫酸を有さない緩衝液も使用した。
２．２． アッセイ
９６ウェルプレート内で培養されているＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞におけるｐＨ依存性Ｃａ２＋応答を決定した（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号の図２を参照されたい）。特に、Ｆｕｒａ−２ＡＭ蛍光によって測定されるとおりの、低ｐＨに応答してのＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞へのＣａ２＋流入を決定した。３．０ｍＭ（ウェル番号Ｂ１〜Ｂ６）、３．１ｍＭ（Ｃ１〜Ｃ６）、３．２ｍＭ（Ｄ１〜Ｄ６）、３．３ｍＭ（Ｅ１〜Ｅ６）、３．４ｍＭ（Ｆ１〜Ｆ６）、３．５ｍＭ（Ｇ１〜Ｇ６）、もしくは３．６ｍＭ（Ｈ１〜Ｈ６）のＨ２ＳＯ４、またはＨ２ＳＯ４を伴わないｐＨ７．２測定用緩衝液（Ａ１〜Ａ６）を使用して、細胞を刺激した。
（１） ８チャンネルピペット（Ｒａｉｎｉｎ、ＵＳＡ）を使用して、９６ウェルプレートから培地を除去し、ウェルに、５μＭのＦｕｒａ−２ＡＭ（Ｄｏｊｉｎ、日本）を含有する負荷緩衝液１００μＬ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、１．８ｍＭのＣａＣｌ２、１３．８ｍＭのＤ−グルコース、２．５ｍＭのプロベネシド、ｐＨ７．４）を再充填した。
（２） ９６ウェルプレートを３７℃で４５分間インキュベートした。
（３） 負荷緩衝液を各ウェルから除去した。その後、細胞を測定用緩衝液１５０μＬ（２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２、５．０ｍＭのＣａＣｌ２、１３．８ｍＭのＤ−グルコース、０．１％のＢＳＡ、ｐＨ７．４）（プロベネシドなし）で２回洗浄した。次いで、ウェルに測定用緩衝液８０μＬを再充填した。
（４） ４℃で１５分間インキュベートした後に、９６ウェルプレートを、モデルＦＤＳＳ−３０００プレートリーダー装置（Ｈａｍａｍａｔｓｕ Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ Ｋ．Ｋ．、日本）に移した。
（５） Ｆｕｒａ−２蛍光強度をそれぞれ３４０ｎｍおよび３８０ｎｍの波長で、０．５Ｈｚの度合で全部で２４０秒間モニタリングした。基線検出の１６時点（３２秒）の後に、アゴニスト溶液２０μＬを各ウェルに加えた。最終体積は１００μＬ／ウェルであった。
（６） 蛍光強度比は、特定の時点での３８０ｎｍでの蛍光強度に対する３４０ｎｍでの蛍光強度を指す。基線を、アゴニスト溶液を加える前の最初の１６時点での蛍光強度比の平均として設定した。最大応答は、アゴニスト溶液を加えた後の６０時点の間での最高蛍光強度比であった。
（７） ＦＤＳＳ−３０００分析プログラムを使用して、出力データとして、各ウェルでの最高シグナル比を算出した。Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）およびＸＬｆｉｔ（ｉｄｂｓ）ソフトウェアを使用して、データを分析した。
２．３． ｐＨ決定
Ｃａ２＋応答が観察された後に、９６ウェルプレート（５０μＬ／ウェル、８〜２０ウェル／プレート）の各レーンの緩衝液をウェルごとに収集し、ポータブルｐＨメーター（Ｓｈｉｎｄｅｎｇｅｎ、日本）を使用して、ｐＨ値を測定した。
レーンＤおよびＥにおけるＣａ２＋応答は中間であり、したがって、ＴＲＰＶ１カルシウムチャネルに対する化合物の効果を試験するために最適であった（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号の図２を参照されたい）。これらのレーンのウェルにおける最終硫酸濃度はそれぞれ３．２ｍＭおよび３．３ｍＭであった。それぞれ１６．０ｍＭおよび１６．５ｍＭの硫酸濃度を有するアゴニスト溶液（レーンＤおよびＥ）を使用して、これらの最終硫酸濃度を得た。これらの硫酸濃度を使用して得られたｐＨは、約５．０〜約５．１であった。
したがって、それぞれ１６．０ｍＭおよび１６．５ｍＭ硫酸濃度を有するアゴニスト溶液（レーンＤおよびＥ）を、下記のセクション３において記載する実験のために選択した。
３． ｐＨアッセイ
３．１． アゴニスト
「アゴニストプレート」で、異なるＨ２ＳＯ４濃度を有する２種の異なるアゴニスト溶液をｐＨアッセイのために使用した（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号の図３Ａを参照されたい）。９６ウェルプレートの第１の半分では、一方のアゴニスト溶液を使用し；第２の半分では、他方のアゴニスト溶液を使用した。硫酸（１ＭのＨ２ＳＯ４）を測定用緩衝液で希釈することによって、アゴニスト溶液を得た。２種のアゴニスト溶液の濃度は、プロトコル２のセクション２に上記したとおりに決定した。
２種のアゴニスト溶液間において硫酸濃度は、０．５ｍＭ異なった。プロトコル２のセクション２に記載した実験では、アゴニスト溶液における硫酸濃度を、それぞれ１６ｍＭおよび１６．５ｍＭと決定した。アゴニスト溶液を１：４希釈した後に、最終硫酸濃度は、それぞれ３．２ｍＭおよび３．３ｍＭであった。ｐＨアッセイで生じたｐＨ値は、５．０〜５．１であった。
３．２． 試験化合物
試験化合物をＤＭＳＯに溶かして、１ｍＭの原液を得た。６ポイントでの１：３系列希釈ステップでＤＭＳＯを使用して、原液をさらに希釈した（１０００、２５０、６２．５、１５．６２５、３．９０６２、および０．９７７μＭ）。こうして得られた溶液を、測定用緩衝液（１：１００）中で、１％のＤＭＳＯ濃度を有する１０×原液系列希釈液としてさらに希釈した。１０×原液１０μＬを「アンタゴニストプレート」（下記のステップ３．３．（４）を参照されたい）の各ウェルに加えた。したがって、アンタゴニストの最終濃度は、次のとおりであった：０．１％のＤＭＳＯを含有する０．９７７、３．９０６、１５．６３、６２．５、２５０、および１０００ｎＭ（例えば、米国特許出願公開第２００９／０１７０８６８（Ａ１）号の図３Ｂを参照されたい）。
３．３． アッセイ
このアッセイのステップ（１）および（２）は、プロトコル２のそれぞれステップ２．２．（１）および２．２．（２）と同じであった。
（３）細胞を測定用緩衝液１５０μＬ（プロトコル２のステップ２．２．（３）で前述、プロベネシドなし）で２回洗浄した。その後、ウェルに測定用緩衝液７０μＬを再充填した。
（４） 測定用緩衝液１０μＬまたは試験化合物の１０×原液系列希釈液１０μＬ（上記のステップ３．２において記載）のいずれかを各ウェルに適用した。通常、１つの９６ウェルプレート当たり１種のみの試験化合物を試験した。特定の濃度での特定のアンタゴニストについての１つの９６ウェルプレート当たりの反復試験の回数は、２×７であったが、それというのも、「アゴニストプレート」について記載したとおり、２種の異なる硫酸濃度を１つの９６ウェルプレート当たり使用し、１つの９６ウェルプレート当たり７つのレーン（Ａ〜Ｃ、Ｅ〜Ｈ）を使用したためである（Ｎ＝２×７）。
ステップ（５）は、上記のステップ２．２．（４）と同じであった。
（６） Ｆｕｒａ−２蛍光強度を、上記のステップ２．２．（５）において記載したとおりにモニタリングした。基線検出の１６時点の後に、アゴニスト溶液（試験化合物を含有する測定用緩衝液と１：４で混合した場合に約５．０〜約５．１の範囲のｐＨが得られるようにＨ２ＳＯ４で滴定された測定用緩衝液）２０μＬを各ウェルに加えた（最終体積は１００μＬ／ウェル）。
ステップ（７）および（８）は、それぞれ上記のステップ２．２．（６）および２．２．（７）に記載したとおりであった。
３．４． ｐＨチェック
（１） Ａ１からＨ１およびＡ７からＨ７のウェル内の緩衝液のｐＨ値を、ポータブルｐＨメーターを使用して１つずつ測定した。
（２） ウェルが約５．０〜約５．１のｐＨを有することが確認されたら、その右側にある次の５つのウェル（例えば、ウェルＢ１では、ウェルＢ２からＢ６）を続けてチェックした。
（３） ＩＣ５０算出のために、５．０〜５．１のｐＨ値を有するウェルからのデータのみを使用した。
そのｐＨを試験したウェルの数は、プレートによって変化した（約１６〜６０ウェル／プレート）。その数は、上記のステップ３．４．（１）およびＣａ２＋応答の結果に左右された。
カプサイシンベースのアッセイ：
アッセイの１日前に、ＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を９６ウェル透明底黒色プレート（２０，０００細胞／ウェル）内で、成長培地中に播種した。実験の当日に、細胞を１．６ｍＭのＣａＣｌ２および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４（「洗浄緩衝液」）を含有する１×ハンクス平衡塩溶液０．２ｍＬ（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）で洗浄した。その後、細胞を、Ｆｌｕｏ−４を３μＭの最終濃度で含有する洗浄緩衝液０．１ｍＬ中でのインキュベーションによって負荷した。１時間後に、細胞を洗浄緩衝液０．２ｍＬで２回洗浄し、洗浄緩衝液０．１ｍＬ中に再懸濁させた。次いで、プレートを蛍光画像化プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移した。蛍光強度を１５秒間モニタリングして、基線を確立した。その後、１％ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液（１ｍＭのＣａＣｌ２および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４を含有する１×ハンクス平衡塩溶液）中で希釈された試験化合物を細胞プレートに加え、蛍光を２分間モニタリングした。化合物の最終濃度を、１００μＭ〜１．５６２５μＭの範囲に調整した。試験化合物が特に強力なアンタゴニストであった場合、化合物の最終濃度を１０μＭ〜１．５６２５ｎＭの範囲に調整した。次いで、カプサイシン５０μＬ（１００ｎＭの最終濃度）を加えることによって、ヒトＴＲＰＶ１を活性化させ、プレートをさらに３分間インキュベートした。全時間経過にわたって、データを収集し、Ｅｘｃｅｌおよび曲線フィッティング式ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して分析した。
プロトコル２のアッセイの結果を、表６に示す。
ヒトＴＲＰＶ１の熱ベースのアッセイ：
ヒトＴＲＰＶ１（ｈＴＲＰＶ１）を安定発現するＣＨＯ細胞を使用した。参照によって本明細書に組み込まれるReubishら、「Functional assessment of temperature-gated ion-channel activity using a real-time PCR machine」、www.BioTechniques.com 47(3):iii〜ix (2009)に記載されているとおり、ＡＢＩ７５００ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍを使用する細胞ベースのＣａ２＋流入アッセイにおいて、ｈＴＲＰＶ１の熱誘発活性化の機能査定を実施した。簡単には、ｈＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞を組織培養皿内の成長培地中、３７℃で、ＣＯ２インキュベーター内で培養した。アッセイの当日に、培地を除去し、次いで、０．０５％のトリプシンを３７℃、ＣＯ２５％で９０秒間使用することで、細胞を分離した。分離した細胞を遠心分離（１０００ｒｐｍ、４分）して、トリプシン含有上清を除去し、アッセイ緩衝液（１１５ｍＭのＮａＣｌ、５．４ｍＭのＫＣｌ、０．８ｍＭのＭｇＣｌ２・６Ｈ２Ｏ、１．８ｍＭのＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１３．８ｍＭのＤ−グルコース、および２０ｍＭのＨＥＰＥＳ）に再懸濁させた。次いで、細胞に５μＭのＦｌｕｏ−４、Ｃａ２＋レポーター色素を、２．５ｍＭのプロベネシドの存在下、３７℃、ＣＯ２５％で４５分間負荷した。その後、細胞を測定用緩衝液（０．１％のＢＳＡおよび３．２ｍＭのＣａＣｌ２を補足されているアッセイ緩衝液）で２回洗浄し、次いで、Ｆａｓｔ９６ウェル反応プレート（０．１ｍＬ）（Ｐａｒｔ ｎｏ． ４３４６９０７、ＭＩＣＲＯＡＭＰ、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）に移した。細胞密度は１００，０００細胞／２４μＬ／ウェルであった。試験下の化合物の溶液（６μＬ／ウェル）を９６ウェルプレートの各ウェルに加えた。したがって、１ウェル当たりの反応体積は３０μＬであった。
次いで、プレートをＡＢＩ７５００ Ｆａｓｔ Ｒｅａｌ−Ｔｉｍｅ ＰＣＲ機器（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）の内部に入れ、種々の温度で、７５００ソフトウェア、バージョン２．０．２（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、蛍光を読み取った。当初温度は、２５℃で１分間に設定し、１００秒で４５℃までの温度傾斜を続けて、細胞に熱を伝えた。熱に対するｈＴＲＰＶ１／ＣＨＯ細胞の［Ｃａ２＋］ｉ応答は、次のとおりに決定した：
［４５℃での蛍光読み取り − ２５℃での蛍光読み取り］
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ４ ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）を使用して、化合物濃度応答曲線およびＩＣ５０値を分析した。
表６に示されているＩＣ５０データは、平均±平均の標準誤差として示している；各アッセイで行われた試験回数は、括弧内に示されているが、ただし、単一の試験では、試験回数が括弧内に示されていない。表６内の結果によって、多くの式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は強力なＴＲＰＶ１アンタゴニストであることが実証されている。
Figure 2014520139
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５．１６：疼痛を予防または治療するためのｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
試験動物：各実験で、実験開始時に２００〜２６０ｇの体重のラットを使用する。ラットをグループで収容し、投与前の１６時間は食物を除去する式（Ｉ）の化合物の経口投与前を除いて、食物および水をいつでも自由に摂らせる。対照群は、式（Ｉ）の化合物で処理されるラットに対する比較としての役割を果たす。対照群には、式（Ｉ）の化合物のためのビヒクルを投与する。対照群に投与されるビヒクルの体積は、試験群に投与される担体および式（Ｉ）の化合物の体積と同じである。
急性疼痛：急性疼痛を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物の作用を査定するために、ラットテールフリック試験を使用することができる。ラットを穏やかに手で拘束し、テールフリックユニット（Ｍｏｄｅｌ ７３６０、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、尾を先端から５ｃｍの点で輻射熱の集束ビームに曝露する。テールフリック潜伏時間を、熱刺激の開始から尾のフリックまでの間の間隔と定義する。２０秒以内に応答しない動物はテールフリックユニットから外し、２０秒の中止潜伏時間に割り付ける。式（Ｉ）の化合物を投与する直前（処理前）ならびに投与してから１、３、および５時間後に、テールフリック潜伏時間を測定する。データをテールフリック潜伏時間（複数可）として表し、最大可能な効果、すなわち、２０秒に対する百分率（ＭＰＥ％）を次のとおりに算出する：
Figure 2014520139
ラットテールフリック試験は、D'Amourら、「A Method for Determining Loss of Pain Sensation」、J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74〜79 (1941)に記載されている。
炎症性疼痛：炎症性疼痛を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物の作用を査定するために、炎症性疼痛のフロイント完全アジュバント（「ＦＣＡ」）モデルを使用した。ラット後足のＦＣＡ誘発炎症は、持続性の炎症性機械的痛覚過敏の発生と関連しており、臨床で有用な鎮痛薬の抗痛覚過敏作用の信頼可能な予測をもたらす（Barthoら、「Involvement of capsaicin-sensitive neurons in hyperalgesia and enhanced opioid antinociception in inflammation」、Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacol. 342:666〜670 (1990)）。雄の６週齢のＪｃｌ：ＳＤラットそれぞれの右後足に、５０％ＦＣＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の足底内注射５０μＬを投与した。注射の２４時間後に、下記で記載するとおりにＰＷＴを決定することによって、有害な機械的刺激に対する応答について、動物を査定した。次いで、ラットに、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物か、イブプロフェン対照２０ｍｇ／ｋｇ（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ,Ｉｎｃ．）か、または対照としてのビヒクル（０．５重量％／メチルセルロース体積（４００ｃＰ、Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ,Ｌｔｄ．、日本、大阪）／水溶液）かのいずれかの０．１、０．３、１、３、または１０ｍｇ／ｋｇの単回注射を投与した。実施例１０に記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物で存在する量に匹敵するフマル酸（ＡＫ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）の量が、各対照中においても存在した。次いで、投与の１、３、５、および７時間後に、有害な機械的刺激に対する応答を決定した。それぞれの動物についての痛覚過敏の反転百分率を、次のとおりに定義した：
Figure 2014520139
ステューデントｔ検定を使用した対照（すなわち、イブプロフェン、ビヒクル）を除いて、ダネット検定を反転％のために行った。いずれの場合も、ｐ＜０．０５の値を、統計的に有意であるとみなした。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物および個々の対照の投与での反転％結果を表７に示す。
Figure 2014520139
表７の結果によって実証されているとおり、式（Ｉ）の化合物の作用の査定によって、これらの化合物が効果を有すること、例えば、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、約０．２ｍｇ／ｋｇ〜約０．４ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０値および約２４％から約１００％の最大反転％値で有意にＦＣＡ誘発炎症を軽減したことが明らかになった。例えば、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物３ｍｇ／ｋｇ用量を投与した後のＦＣＡ誘発炎症の反転％は、約８０％以上、すなわち、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与後１時間で８０．３％、投与後３時間で８７．９％、投与後５時間で８６．６％、および投与後７時間で９７．３％であった。
実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の０．１ｍｇ／ｋｇの最小有効用量でも、ＦＣＡ誘発炎症の反転％は約２４％以上、すなわち、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与後１時間で３１．９％、投与後３時間で３７．８％、投与後５時間で３１．３％、および投与後７時間で２３．６％であった。対照的に、イブプロフェン２０ｍｇ／ｋｇ用量は、試験された各時点で、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物０．３ｍｇ／ｋｇ用量よりも有効性が遙かに低く、すなわち、投与後１時間でそれぞれ６５．０％に対して２８．６％、投与後３時間でそれぞれ６０．２％に対して４１．５％、投与後５時間でそれぞれ５４．１％に対して３９．２％、および投与後７時間でそれぞれ３９．４％に対して３２．５％であった。この比較を行うにあたって、投与されるイブプロフェンの用量２０ｍｇ／ｋｇが、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の用量０．３ｍｇ／ｋｇよりも６６倍超多いことに注意すべきである。
変形性関節症疼痛：変形性関節症疼痛を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物の作用を査定するために、ラットヨード酢酸一ナトリウム（ＭＩＡ、すなわち、２−ヨード酢酸ナトリウム）誘発変形性関節症モデルを使用した。ＭＩＡの関節内注射によって、骨溶解および腫脹を膝蓋骨の変位ならびに骨ミネラル含量および骨ミネラル密度の低減と共に特徴とする関節変性を惹起する（Pomonisら、「Development and pharmacological characterization of a rat model of osteoarthritis pain」、Pain 114: 339〜346 (2005)）。イソフルラン麻酔下で、雄の６週齢Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）ラットの右後肢の膝関節の膝蓋下靱帯を介して、生理食塩水５０μｌ中ＭＩＡ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）２ｍｇの関節内注射を投与した。対照ラットには、右後肢の膝関節への生理食塩水５０μｌの関節内注射が投与された。全てのラットの左膝関節は未処置であった。ＭＩＡ注射から２週間後に、変形性関節症疼痛関連行動について、経口でのビヒクル中の薬物投与（１日間）の直前、ならびに薬物投与の１、３、５、７、および２４時間後に、それぞれ下記に記載するとおりの重量負荷差（ＷＢＤ）試験を介してのその重量負荷能力および把持力試験を介してのその把持能力を決定することによって、ラットを査定した。したがって、把持能力決定を介して変形性関節症疼痛軽減について査定する際には、２４時間時点が、ある種の投薬量についてビヒクル中の薬物を再び経口投与する翌日の開始（前の投与から２４時間後）であった。２、３、および４日目に、把持能力応答を、その３および２４時間後に決定した。
加えて、ビヒクル中の、炎症および疼痛の軽減について承認されている高選択的ＣＯＸ−２阻害薬であるセレコキシブ３ｍｇ／ｋｇ（ＢｉｏＶｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．、Ｍｉｌｐｉｔａｓ、ＣＡ）およびビヒクル（０．５重量％／メチルセルロース体積（４００ｃＰ、Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ,Ｌｔｄ．）／水溶液）のみを、対照として経口投与した。実施例１０に記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物で存在する量に匹敵するフマル酸の量が、各対照中においても存在した。
変形性関節症関連疼痛の査定としての重量負荷差試験：重量負荷差試験は、変形性関節症関連疼痛に関して臨床的に有用な鎮痛薬の効能について認められる査定をもたらす（Pomonisら（２００５）を参照されたい）。Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｃａｐａｃｉｔａｎｃｅ Ｔｅｓｔｅｒ（Ｌｉｎｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ、Ｎｏｒｆｏｌｋ、ＵＫ）を使用して、ＷＢＤを査定した。ラットが後肢で立っていて、装置に順応できるように、ラットを装置上に置いた。静止したら、各肢が担持している重量を３秒間にわたって測定した。各ラットで各時点で、３回の読み取りを行った；３回の読み取りの平均をデータ分析のために使用した。次の式を使用して、ＷＢＤを「％ＷＲ」として、すなわち、ＭＩＡ注射された右後肢が担持している重量の百分率として表した：
Figure 2014520139
 ［式中、ＷＲは、右後肢上の重量であり、ＷＬは、左後肢（未処理）上の重量である］。％ＷＲの５０％値は、両方の後肢で等分の重量分布に対応する。次の式を使用して、「％ＷＲＲ」、すなわち、ＭＩＡ注射後に生じる％ＷＲ障害の反転百分率を、各投薬量で各時点で決定した：
Figure 2014520139
 ［式中、（％ＷＲ）投薬後は、各投与物質の各用量について各経口投与後の時点で決定された％ＷＲであり、（％ＷＲ）投薬前は、各投与物質の経口投与前に決定された％ＷＲであり、（％ＷＲ）対照ラットは、対照ラット（右後肢膝関節に生理食塩水注射を投与された）について決定された％ＷＲである］。ステューデントｔ検定を使用した対照（すなわち、セレコキシブ、ビヒクル）を除いて、ダネット検定を％ＷＲＲのために行った。いずれの場合も、ｐ＜０．０５の値を、統計的に有意であるとみなした。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与での％ＷＲＲ結果を表８に示す。
Figure 2014520139
表８の結果によって実証されるとおり、式（Ｉ）の化合物の作用の査定によって、これらの化合物が効果を有すること、例えば、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、ＷＢＤによって決定されるとおり、約８．８％〜約５６．９％の最大反転％値で変形性関節症疼痛を有意に軽減したことが明らかになった。例えば、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物２０ｍｇ／ｋｇ用量を投与した後の変形性関節症疼痛の反転％は、約２０％以上、すなわち、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与後１時間で４１．９％、投与後３時間で５６．９％、投与後５時間で４６．９％、投与後７時間で３５．６％、および投与後２４時間でも１９．８％であった。
実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の１ｍｇ／ｋｇの最小有効用量でも、％ＷＲは約９％以上、すなわち、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与後１時間で１５．２％、投与後３時間で２８．８％、投与後５時間で１６．１％、および投与後７時間で８．８％であった。対照的に、セレコキシブ３ｍｇ／ｋｇ用量は、試験された２４時間未満の時点で、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１ｍｇ／ｋｇ用量よりも有効性が低く、すなわち、投与後１時間でそれぞれ１５．２％に対して１０．２％、投与後３時間でそれぞれ２８．８％に対して２７．８％、投与後５時間でそれぞれ１６．１％に対して１４．１％、および投与後７時間でそれぞれ８．８％に対して６．０％であった。この比較を行うにあたって、投与されるセレコキシブの用量３ｍｇ／ｋｇが、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の用量１ｍｇ／ｋｇよりも３倍多いことに注意すべきである。
変形性関節症関連疼痛の査定としての把持力試験：把持力試験は、変形性関節症関連疼痛に関して臨床的に有用な鎮痛薬の効能について認められる査定をもたらす（Chandranら、「Pharmacological modulation of movement-evoked pain in a rat model of osteoarthritis」、Eur. J. Pharmacol. 613:39〜45 (2009); Chuら、「TRPV1-related modulation of spinal neuronal activity and behavior in a rat model of osteoarthritic pain」、Brain Res. 1369:158〜166 (2011)）。Ａｎｉｍａｌ Ｇｒｉｐ Ｓｔｒｅｎｇｔｈ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を使用して、後肢の把持力（ＧＦ）を査定した。ラットを穏やかに拘束し、ワイヤメッシュのひずみゲージをその後肢で把持できるようにした。次いで、ゲージを放すまで、動物を吻−尾方向に動かした。ラットが放したときの力（ｇで）を記録した。各動物を各時点で約３〜１０分間隔で２回試験し、２回の読み取りの平均をデータ分析の際にＧＦのために使用した。
各動物の重量を考慮するために正規化された把持力を「ＧＦ／Ｂ」として、すなわち、体重に対するＧＦの比として表すが、ここで、ＧＦは、グラムでの把持力であり、Ｂは、ｋｇでの動物の体重である。次の式を使用して、「％ＧＦＲ」、すなわち、ＭＩＡ注射後に生じる（正規化）把持力障害の反転百分率を、各投薬量について各時点で決定した：
Figure 2014520139
 ［式中、（ＧＦ／Ｂ）薬物は、ＭＩＡ注射された動物に投与された各物質の各用量について各経口投与後時点で決定されたＧＦ／Ｂであり、（ＧＦ／Ｂ）ビヒクルは、ＭＩＡ注射された動物に投与されたビヒクル対照について各経口投与後時点で決定されたＧＦ／Ｂであり、（ＧＦ／Ｂ）対照ラットは、対照ラット（生理食塩水注射された動物が、経口投与ビヒクルのみを投与される）について決定されたＧＦ／Ｂである］。ステューデントｔ検定を使用した対照（すなわち、セレコキシブ、ビヒクル）を除いて、ダネット検定を％ＧＦＲのために行った。いずれの場合も、ｐ＜０．０５の値を、統計的に有意であるとみなした。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与での％ＧＦＲ結果を表９に示す。
Figure 2014520139
表９の結果によって実証されるとおり、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物（０．３、１、３、１０、または２０ｍｇ／ｋｇ）の１回投与、ならびに実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物（１、３、または１０ｍｇ／ｋｇ）の４日間の１日１回投与は、ラットにおけるＭＩＡ誘発変形性関節症疼痛に対して統計的に有意な効果を示した。単回投与の後に、１および３ｍｇ／ｋｇ（ならびに１０および２０ｍｇ／ｋｇ）での実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の最大鎮痛効果は、３ｍｇ／ｋｇでのセレコキシブの効果よりも大きかった。したがって、式（Ｉ）の化合物は、変形性関節症疼痛をｉｎ ｖｉｖｏで軽減する際に有効である。
特に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の単回投与は、ＭＩＡ誘発変形性関節症疼痛モデルにおいて鎮痛効果を実証した。２０ｍｇ／ｋｇを投薬した後、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後１、３、５、および７時間で有意な鎮痛効果を証明した。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物で観察された最大鎮痛効能は、投与から３時間後に達成された６５．１反転％であった。同様に、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇで投薬した後に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後１、３、５、および７時間で有意な鎮痛効果を証明した。さらに、０．３ｍｇ／ｋｇの投薬の後にも、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後３、および５時間で有意な鎮痛効果を証明した。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物０．３、１、３、および１０ｍｇ／ｋｇでの最大鎮痛効能は、それぞれ投与後３時間で、それぞれ２１．１反転％、４５．２反転％、５３．６反転％、および５５．６反転％であった。これらの結果は、用量依存性の有意な鎮痛効果が達成されたことを実証している。
実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の４日間の繰り返し投与の結果も、用量依存性の有意な鎮痛効果を実証する。投薬の２日目に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後３時間で、用量依存性の有意な鎮痛効果を実証した。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１、３、および１０ｍｇ／ｋｇでの投薬後の鎮痛効能は、それぞれ４３．１反転％、５０．５反転％、および５７．５反転％であった。投薬の３日目に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１、３、および１０ｍｇ／ｋｇは、用量依存性の有意な鎮痛効果を、それぞれ３８．０反転％、４５．０反転％、および５１．６反転％で実証した。投薬の４日目に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１、３、および１０ｍｇ／ｋｇは、それぞれ４０．１反転％、４５．６反転％、および５２．２反転％で用量依存性の有意な鎮痛効果を実証した。
さらに、これらの結果によって、望ましいことに、繰り返し投与に伴う耐性発生がないことが実証されている。例えば、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の１０ｍｇ／ｋｇでの投薬は、各投与から３時間後にほぼ匹敵する最大鎮痛効能、それぞれ５５．６反転％、５７．５反転％、５１．６反転％、および５２．２反転％を１、２、３、および４日目の投与後に証明した。
陽性対照であるセレコキシブの経口単回投薬も、ＭＩＡ誘発変形性関節症疼痛モデルにおいて鎮痛効果をもたらした。３ｍｇ／ｋｇで投薬した後に、セレコキシブは、投与後１、３、および５時間で有意な鎮痛効果を示した。しかしながら、セレコキシブで観察された最大鎮痛効能である、１日目の３ｍｇ／ｋｇ用量投与から３時間後の３０．０反転％は、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の１日目投与から３時間後にそれぞれ達成される１ｍｇ／ｋｇ（すなわち、セレコキシブ用量の３分の１）での４５．２反転％および３ｍｇ／ｋｇでの５３．６反転％に対してそれぞれ約６６．４％および５６．０％にしか過ぎなかった。
神経障害性疼痛：神経障害性疼痛を治療または予防するための式（Ｉ）の化合物の作用を査定するために、ＳｅｌｔｚｅｒモデルまたはＣｈｕｎｇモデルのいずれかを使用することができる。
Ｓｅｌｔｚｅｒモデルでは、神経障害性疼痛の部分坐骨神経結紮モデルを使用して、ラットにおいて神経障害性痛覚過敏を生じさせた（Seltzerら、「A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury」、Pain 43:205〜218 (1990)）。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で、左坐骨神経の部分結紮を行った。麻酔の導入後に、雄の６〜７週齢Ｊｃｌ：ＳＤラットの左大腿を剃毛した。坐骨神経を高い大腿レベルで、小さな切開を介して露出させ、後二頭筋半腱様筋神経が共通する坐骨神経から分岐する点のすぐ遠位の転子付近の部位で周囲の結合組織を慎重に取り除いた。３／８湾曲リバースカッティングミニニードルを用いて７−０絹縫合糸を神経に挿入し、きつく結紮して、神経厚の後ろ１／３〜１／２が結紮内に保持されているようにした。創傷を単一の筋肉縫合糸（４−０ナイロン（Ｖｉｃｒｙｌ））およびベットボンド（vetbond）組織接着剤で閉じた。次いで、創傷範囲に抗生物質散剤を散布した。擬似処置は、同一の外科手術を伴ったが、ただし、坐骨神経を操作または結紮することはなかった。
外科手術の後に、動物の体重を計り、麻酔から回復するまで、温パッドの上に置いた。次いで、行動試験を始めるまで、動物をそのホームケージに戻した。外科手術の前（基線）に、次いで、経口でのビヒクル中の薬物の投与（１日目）直前、ならびにその１、３、５、７、および２４時間後に、下記に記載するとおり動物の後足でのＰＷＴを決定することによって、有害な機械的刺激に対する応答について、動物を査定した。したがって、２４時間時点が、ビヒクル中の薬物を再び経口投与する翌日の開始であった（前の投与から２４時間後）。２日目および３日目に、ＰＷＴ応答を、その１、３、および２４時間後に決定した。投与後の指定時間それぞれでの神経障害性痛覚過敏の反転百分率を次のとおり定義した：
Figure 2014520139
加えて、ビヒクル中の、特定の神経障害性疼痛の軽減について承認されている抗痙攣薬であるプレガバリン１０ｍｇ／ｋｇ（Ｋｅｍｐｒｏｔｅｃ、Ｌｔｄ．、Ｍｉｄｄｌｅｓｂｒｏｕｇｈ、ＵＫ）およびビヒクル（０．５重量％／メチルセルロース体積（４００ｃＰ、Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ,Ｌｔｄ．）／水溶液）のみを、対照として経口投与した。化合物Ａ１５５（ａ）と共に存在する量に匹敵するフマル酸の量が、各対照中においても存在した。左坐骨神経の部分結紮を施されたラット１０匹を各治療群で使用した。ダネット検定を反転％のために行った；ｐ＜０．０５を有する値を、統計的に有意であるとみなした。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の投与での結果を、表１０に示す。
Figure 2014520139
加えて、対照として、ラットは擬似外科手術を施され、右大腿に関して同一の外科手術を行ったが、坐骨神経が操作されることも結紮されることもなかった。
表１０の結果によって実証されるとおり、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物（１、３、または１０ｍｇ／ｋｇ）の３日間の１日１回投与は、神経障害性疼痛のＳｅｌｔｚｅｒモデルで部分坐骨神経結紮を受けたラットにおいて、機械的痛覚過敏に対して統計的に有意な効果を示した。単回投与か、または３日間の繰り返し投与のいずれかの後に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の１０ｍｇ／ｋｇでの最大鎮痛効果は、１０ｍｇ／ｋｇでのプレガバリンの効果よりも高かった。したがって、式（Ｉ）の化合物は、神経障害性疼痛をｉｎ ｖｉｖｏで軽減する際に有効である。
特に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の単回投与は、Ｓｅｌｚｅｒモデルにおいて鎮痛効果を実証した。１０ｍｇ／ｋｇで投薬した後に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後１、３、５、および７時間で有意な鎮痛効果を証明した。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物で観察された最大鎮痛効能は、投与の３時間後に達成された３４．１７反転％であった。同様に、１および３ｍｇ／ｋｇでの投薬後に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後３および５時間で有意な鎮痛効果を証明した。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１および３ｍｇ／ｋｇでの最大鎮痛効能は、それぞれ１７．０４反転％および１８．３９反転％であった。これらの結果は、用量依存性の有意な鎮痛効果が達成されたことを実証している。
実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の３日間の繰り返し投与の結果も、用量依存性の有意な鎮痛効果を実証した。投薬の２日目に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物は、投与後１および３時間で、用量依存性の有意な鎮痛効果を実証した。実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１、３、および１０ｍｇ／ｋｇでの投薬後の最大鎮痛効能は、それぞれ３時間時点でそれぞれ１２．８４反転％、１７．１４反転％、および２９．１２反転％であった。投薬の３日目に、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物３および１０ｍｇ／ｋｇは、それぞれ３時間時点で３ｍｇ／ｋｇで１７．３４反転％および１０ｍｇ／ｋｇで２８．９１反転％の最大で、用量依存性の有意な鎮痛効果を実証した。
さらに、これらの結果によって、望ましいことに、繰り返し投与に伴う耐性発生がないことが実証されている。例えば、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物の３ｍｇ／ｋｇでの投薬は、各投与から３時間後にほぼ匹敵する最大鎮痛効能、それぞれ１８．３９反転％、１７．１４反転％、および１７．３４反転％を１、２、および３日目の投与後に証明した。
陽性対照であるプレガバリンの経口単回投与も、Ｓｅｌｚｅｒモデルにおいて鎮痛効果をもたらした。１０ｍｇ／ｋｇで投薬した後に、プレガバリンは、投与後１、３、５、および７時間で有意な鎮痛効果を示した。しかしながら、プレガバリンで観察された最大鎮痛効能である、１日目の１０ｍｇ／ｋｇ用量投与から３時間後の２４．７３反転％は、実施例１０において記載した化合物Ａ１５５（ａ）およびフマル酸を用いて調製された生成物１０ｍｇ／ｋｇ用量の１日目投与の３時間後に達成される３４．１７反転％に対して約７２％に過ぎなかった。
Ｃｈｕｎｇモデルでは、神経障害性疼痛の脊髄神経結紮モデルを使用して、ラットにおいて機械的痛覚過敏、熱痛覚過敏、および触覚異痛を生じさせる。イソフルラン／Ｏ２吸入麻酔下で、外科手術を行う。麻酔の導入後に、３ｃｍの切開を行い、左傍脊柱筋肉を、Ｌ４−Ｓ２レベルで棘突起から分離する。Ｌ４−Ｌ６脊髄神経を視覚的に同定するために、小さな骨鉗子対を用いて、Ｌ６横突起を慎重に除去する。左Ｌ５（またはＬ５およびＬ６）脊髄神経（複数可）を単離し、絹糸できつく結紮する。完全な止血を確認し、ナイロン縫合糸などの非吸収性縫合糸またはステンレス鋼ステープルを使用して、創傷を縫合する。擬似処置ラットには、同一の外科手術を施すが、ただし、脊髄神経（複数可）を操作することはない。外科手術の後に、動物の体重を計り、生理食塩水または乳酸加リンゲル液の皮下（ｓ．ｃ．）注射を投与し、創傷範囲に抗生物質散剤を散布し、麻酔から回復するまで、動物を温パッドの上に維持する。次いで、行動試験を始めるまで、動物をそのホームケージに戻す。動物の左後足で、外科手術の前（基線）に、次いで、式（Ｉ）の化合物の投与直前、ならびにその１、３、および５時間後に、下記に記載するとおりＰＷＴを決定することによって、有害な機械的刺激に対する応答について、動物を査定する。以下に記載するとおり、有害な熱刺激に対する応答について、または触覚異痛について、動物を査定することもできる。神経障害性疼痛のためのＣｈｕｎｇモデルは、Kim、「An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat」、Pain 50(3):355〜363 (1992)に記載されている。
機械的痛覚過敏の査定としての機械的刺激に対する応答：足圧力アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を査定した。このアッセイのために、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ ３７２１５、イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、Stein、「Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation: Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds」、Pharmacol. Biochem. and Behavior 31:451〜455 (1988)に記載されているとおりに、有害な機械的刺激に対する後足引き込み閾値（ＰＷＴ）を決定した。後足にかかり得るであろう最大重量を２５０ｇと設定し、終点を、足の完全な引き込みとした。各ラットで各時点で１回、ＰＷＴを決定し、罹患している（同側性の）足のみを試験したか、または同側性および対側性の（損傷を受けていない）足の両方を試験した。
熱痛覚過敏の査定としての熱刺激に対する応答：足底試験を使用して、熱痛覚過敏を査定することができる。この試験のために、足底試験装置（イタリアのＵｇｏ Ｂａｓｉｌｅから市販）を使用して、Hargreavesら、「A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia」、Pain 32(1):77〜88 (1988)によって記載された技術に従って、有害な熱刺激に対する後足引き込み潜伏時間を決定する。組織損傷を回避するために、最大曝露時間を３２秒に設定し、熱源からの任意の定方向足引き込みを、終点とする。３回の潜伏時間を各時点で決定し、平均する。罹患している（同側性の）足のみを試験するか、または同側性および対側性の（損傷を受けていない）足の両方を試験する。
触覚異痛の査定：触覚異痛を査定するために、ラットをワイヤメッシュ床を有する透明なプレキシガラス製コンパートメントに入れ、少なくとも１５分間順応させる。順応の後に、一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントを、各ラットの左（手術された）足の足底表面に提示した。一連のｖｏｎ Ｆｒｅｙモノフィラメントは、直径が大きくなっていく６本のモノフィラメントからなり、この際、最も小さい直径の繊維を初めに提示する。各試験を約２分間毎に離して、各フィラメントで５回の試験を行う。各提示を４〜８秒間か、または侵害受容性引き込み行動が観察されるまで続ける。尻込み、足引き込み、または足舐めを、侵害受容性行動応答であるとみなす。
カプサイシン誘発眼拭い試験：ＴＲＰＶ１受容体媒介疼痛に対する式（Ｉ）の化合物の効果を査定するために、カプサイシン誘発眼拭い試験を使用する（Gavvaら、「AMG 9810 [(E)-3-(4-t-Butylphenyl)-N-(2,3-dihydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-yl)acrylamide], a Novel Vanilloid Receptor 1 (TRPV1) Antagonist with Antihyperalgesic Properties」、J. Pharmacol. Exp. Ther. 313:474〜484 (2005)）。眼拭い試験は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストの効果の信頼可能なハイスループット試験である。ラットに、式（Ｉ）の化合物１、３、１０、もしくは３０ｍｇ／ｋｇ、Ｃｅｌｅｂｒｅｘ、インドメタシン、イブプロフェン、もしくはナプロキセンから選択される対照３０ｍｇ／ｋｇ、またはビヒクルのいずれかの単回注射を与える。薬物投与後１、３、または５時間で、１００μＭのカプサイシン溶液（１０％ＥｔＯＨ／ＰＢＳ中）３μＬを各動物の一方の眼にピペットで点眼する。前肢が動いた回数（カプサイシン処理された眼を触るか、または拭う）を、眼にカプサイシンを点眼した後の２分間カウントする。
５．１７：体温上昇のｉｎ ｖｉｖｏアッセイ
動物体温の高体温または望ましくない上昇は、ある種のＴＲＰＶ１アンタゴニストの投与に随伴する望ましくない副作用であることが知られている（Gavva、「Body-temperature maintenance as the predominant function of the vanilloid receptor TRPV1」、Trends Pharmacol. Sci. 29(11):550〜557 (2008)）。この実施例で実証されるとおり、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、ｉｎ ｖｉｖｏ投与で生じ得る望ましくない体温上昇の副作用を寛解し得る。
試験動物：ラット（Ｃｒｌ／ＳＤラット、７週齢、雄）の選択は、下記に記載するとおり、投薬日の朝の間に測定された直腸体温に基づいた。加えて、体温の自発的なストレス誘発上昇を最小化するために、ラットを、直腸測定手順と取り扱いおよび投薬との両方に予め順応させた。全ての宿泊および試験を、一定の室温および湿度を有する動物ケア用実験室内で実施した。終始、ラットは自由に動き、食物および水を摂取した。各ラットを尾の着色線でコード化し、別々のケージに収容し、正常な範囲の動きを許容した。各体温測定の直前に、ラットを測定ケージに移した。ラットの体温に影響を及ぼし得るであろうストレスを低減するために、測定の間、各ラットをタオルで覆った。次いで、サーミスタープローブを各ラットの直腸に慎重に挿入し、デジタルディスプレイ上の温度読み取りが安定化するまで放置し；この値を記録した。
アッセイ：投薬の前日に、直腸体温を時刻９：００、１０：００、１１：００、１２：３０、１３：３０、１４：３０、および１５：３０に測定して、試験または対照治療を施す前に、ラットを測定手順に慣れさせた。ラットに、ビヒクルなしで、時刻１２：３０時に強制経口投与によって投薬もして、ラットを取り扱いおよび投薬手順に順応させた。
投薬の当日に、３７．０℃〜３７．７℃の範囲内の直腸体温を有するラットのみを、試験のために選択した。直腸体温を時刻９：００、１０：００、および１１：００に測定した。その直腸体温が時刻１０：００に３７．９℃を超えているか、または時刻１１：００に３７．０℃〜３７．７℃の範囲外であるかのいずれかである場合には、ラットを試験から除外した。選択されたラットを、時刻１１：００でのその直腸体温に基づき、複数の群に分けた。選択されたラットの直腸体温を時刻１２：３０に再び測定し、３８．０℃以上の直腸体温を有するいずれのラットも、試験から除外した。
試験群または対照群のいずれかに帰属させた後に、試験化合物または対照を、ラットに投与した。各試験化合物を０．５％メチルセルロース水溶液のビヒクルに溶かし、試験化合物の最終濃度を１ｍｇ／ｍＬに調整した。各試験化合物を、１０ｍＬ／ｋｇの用量で１回経口投与した。同じ体積の対照（ビヒクルのみ）を、対照群に１回投与した。直腸体温を、次の時点で測定した：投与の０．５、１、および２時間後。
各時点で、対照群の平均温度を、試験化合物を投与された群の平均温度から引くことによって、各試験化合物での体温上昇（ΔＴｂ）を算出した。全ての時点で各試験化合物で得られた最も大きなΔＴｂを、下記の表１１に、対照のΔＴｂと共に示す。
Figure 2014520139
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上記のデータによって示されるとおり、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体をモジュレートする化合物のｉｎ ｖｉｖｏ投与で生じ得る望ましくない体温上昇の副作用を寛解し得る。例えば、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の投与後の体温上昇は、一実施形態では０．７℃未満、他の実施形態では０．６℃以下、他の実施形態では０．６℃未満、他の実施形態では０．５℃以下、他の実施形態では０．５℃未満、他の実施形態では０．４℃以下、他の実施形態では０．４℃未満、他の実施形態では０．３℃以下、他の実施形態では０．３℃未満、または他の実施形態では０．２℃以下である。
特に、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物の投与後の体温上昇は、０．５℃未満、場合によっては０．５℃を大きく下回る、例えば、化合物Ａ１２５（ｂ）、Ａ１５５（ｄ）、Ａ１５５（ｅ）、およびＢ１５８（ｊ）では０．１℃；化合物Ａ１２６（ａ）、Ａ１５５（ａ）、およびＣ１７０（ｒ）では０．２℃；ならびに化合物Ｃ４（ｒ）およびＣ１２５（ｒ）では０．３℃であると決定された。加えて、式（Ｉ）および／または（ＩＩ）の化合物、例えば化合物Ａ１５５（ａ）は、疼痛モデルにおいて有効な用量と、体温上昇がラットおよびサルの両方で観察された用量との間に有意な分離を示した。体温を上昇させた用量は、一部の場合には、炎症性疼痛のＦＣＡモデルにおけるＥＤ８０よりも１００倍超多かった。
対照的に、他の化合物を投与した後の体温上昇は、０．５℃超、場合によっては０．５℃を大きく上回る、例えば、化合物ＤＩ、ＤＮ、およびＡＡでは０．８℃；化合物ＤＡ、ＤＨ、ＤＪ、ＤＬ、ＤＭ、およびＢＡでは０．９℃；化合物ＤＣ、ＤＤ、およびＤＧでは１．０℃；化合物ＤＢおよびＤＯでは１．１℃；化合物ＤＰでは１．２℃；ならびに化合物ＤＥでは１．３℃であると決定され；一部の場合には、疼痛モデルにおける効能のために必要な用量未満の用量で、これらの化合物は高体温を誘発し、このことは、効能と高体温の副作用との間に分離がないことを示している。
本発明は、本発明のいくつかの態様の説明として意図されている実施例において開示した具体的な実施形態、および本発明の範囲内である機能的に同等である任意の実施形態によって範囲が限定されるべきものではない。実際に、本明細書に示され、記載されているものに加えて、本発明の様々な変更形態が当業者には明らかになるであろうし、それらは、添付の特許請求の範囲の範囲内に該当することが意図されている。いくつかの参照文献を挙げたが、その開示全体が、あらゆる目的のために、参照によって本明細書に組み込まれる。

Claims (84)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体：
    Figure 2014520139
     ［式中、
    Ｒ１は、−ハロまたは−ＣＦ３であり、
    Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    Ｒ８およびＲ９はそれぞれ独立に、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０であり、
    Ｒ１０は−（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、
    ハロはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであり、
    ｍは、整数０または１であるが、
    （１） Ｒ４が−Ｈである場合、ｍは１であること、及び
    （２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とする］。
  2. さらに、
    （３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
    （４） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
    （５） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロであり、ｍが１である場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
    を条件とする、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  3. Ｒ１が−Ｆ、−Ｃｌ、または−ＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  4. Ｒ１が−Ｆである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  5. Ｒ１０が−ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  6. Ｒ１０が−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  7. Ｒ９が−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  8. Ｒ８が−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３である、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  9. Ｒ８が−Ｆまたは−ＣＨ３である、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  10. Ｒ９が−Ｈである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  11. Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｓ）配置にある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  12. Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｒ）配置にある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  13. Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  14. Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｒ）配置にある、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  15. ｍが１であり、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｓ）−２−メチル基である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  16. 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、放射標識形態、共結晶、またはそれらの組合せである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、放射標識形態、または塩酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、もしくはフマル酸共結晶である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、請求項１から１７のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物。
  20. ｍが０である、請求項１１または１２に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  21. 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、放射標識形態、または塩酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、もしくはフマル酸共結晶である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項２０または２１に記載の化合物。
  23. 下記式で表される、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  24. 下記式で表される、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  25. 下記式で表される、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  26. 下記式で表される、請求項２０に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  27. 遊離塩基である、請求項２０または２３から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  28. フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項２０または２３から２６のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
  30. 動物において疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
  31. 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む方法。
  32. 請求項１から２８のいずれか一項に記載の化合物をフマル酸と組み合わせた生成物であって、前記生成物におけるモル比が、約１：０．５の（式（Ｉ）の化合物）：（フマル酸）である生成物。
  33. 請求項３２に記載の生成物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
  34. 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の請求項３２に記載の生成物を投与することを含む方法。
  35. 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の請求項３２に記載の生成物と接触させることを含む方法。
  36. 式（ＩＩ）の化合物または薬学的に許容されるその誘導体：
    Figure 2014520139
     ［式中、
    Ｒ４は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
    Ｒ８は、−Ｈ、−Ｆ、または−ＣＨ３であり、
    Ｒ９は、−Ｈ、−ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＣＨ３、または−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３であり、
    ハロはそれぞれ独立に、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉであるが、
    （１） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある場合、ピペラジン環に結合しているメチル基は、（Ｓ）−２−メチル基、（Ｓ）−３−メチル基、または（Ｒ）−３−メチル基であることを条件とする］。
  37. さらに、
    （２） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基であり、
    （３） Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｆであり、Ｒ９が−Ｆである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−２−メチル基または（Ｓ）−３−メチル基であり、
    （４） Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ、（Ｓ）配置にあり、Ｒ８が−Ｈであり、Ｒ９が−ハロである場合、ピペラジン環に結合しているメチル基が、（Ｓ）−３−メチル基または（Ｒ）−３−メチル基であること
    を条件とする、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  38. Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｓ）配置にある、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  39. Ｒ４が−ＣＨ３であり、ａ−ｂ結合およびｃ−ｄ結合のａ位およびｃ位にある炭素原子がそれぞれ（Ｒ）配置にある、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  40. Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｓ）配置にある、請求項３６または３７に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  41. Ｒ４が−Ｈであり、ａ−ｂ結合のａ位にある炭素原子が（Ｒ）配置にある、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  42. ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｓ）−３−メチル基である、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  43. Ｒ９が−Ｈである、請求項３６から４２のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  44. Ｒ８が−Ｆである、請求項３６から４３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  45. 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、またはフマル酸共結晶である、請求項３６から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、請求項３６から４５のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項３６から４４のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｓ）−２−メチル基である、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  49. Ｒ９が−Ｈである、請求項４８に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  50. Ｒ８が−Ｆである、請求項４８または４９に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  51. 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、またはフマル酸共結晶である、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  52. 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、請求項４８から５１のいずれか一項に記載の化合物。
  53. 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項４８から５０のいずれか一項に記載の化合物。
  54. ピペラジン環に結合しているメチル基が（Ｒ）−３−メチル基である、請求項３６から４１のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  55. Ｒ９が−Ｈである、請求項５４に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  56. Ｒ８が−Ｆである、請求項５５または５６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
  57. 前記薬学的に許容される誘導体が、薬学的に許容される塩、またはフマル酸共結晶である、請求項５４から５６のいずれか一項に記載の化合物。
  58. 前記薬学的に許容される誘導体が、塩酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、フマル酸塩、またはフマル酸共結晶である、請求項５４から５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. 前記薬学的に許容される誘導体が、フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項５４から５６のいずれか一項に記載の化合物。
  60. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  61. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  62. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  63. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  64. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  65. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  66. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  67. 下記式で表される、請求項３６に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  68. 遊離塩基である、請求項６０から６７のいずれか一項に記載の化合物。
  69. フマル酸塩、フマル酸共結晶、またはそれらの組合せである、請求項６０から６７のいずれか一項に記載の化合物。
  70. 請求項３６から６９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
  71. 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の請求項３６から６９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
  72. 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の請求項３６から６９のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む方法。
  73. 請求項３６から４４、４８から５０、５４から５６、または６０から６８のいずれか一項に記載の化合物をフマル酸と組み合わせた生成物であって、前記生成物におけるモル比が、約１：０．５の（式（ＩＩ）の化合物）：（フマル酸）である生成物。
  74. 請求項７３に記載の生成物と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
  75. 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、変形性関節症、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の請求項７３に記載の生成物を投与することを含む方法。
  76. 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の請求項７３に記載の生成物と接触させることを含む方法。
  77. 下記式で表される化合物または薬学的に許容されるその誘導体。
    Figure 2014520139
  78. 請求項７７に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と、薬学的に許容される担体または添加剤とを含む組成物。
  79. 動物において疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する方法であって、それを必要とする動物に、有効量の請求項７７に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体を投与することを含む方法。
  80. 細胞においてＴＲＰＶ１機能を阻害する方法であって、ＴＲＰＶ１を発現することが可能な細胞を有効量の請求項７７に記載の化合物または薬学的に許容されるその誘導体と接触させることを含む方法。
  81. 前記化合物の％ｅｅが少なくとも約９０％である、請求項１から８０のいずれか一項に記載の化合物、生成物、もしくは組成物、または薬学的に許容されるその誘導体。
  82. 前記化合物の％ｅｅが少なくとも約９３％である、請求項８１に記載の化合物、生成物、もしくは組成物、または薬学的に許容されるその誘導体。
  83. 疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療する際に使用するための、請求項１から２８、３２、３６から６９、７３、７７、８１、または８２のいずれか一項に記載の化合物もしくは生成物、または薬学的に許容されるその誘導体。
  84. 疼痛、変形性関節症に関連する疼痛、ＵＩ、潰瘍、ＩＢＤ、またはＩＢＳを治療するための医薬品を製造する際の、請求項１から２８、３２、３６から６９、７３、７７、８１、または８２のいずれか一項に記載の化合物もしくは生成物、または薬学的に許容されるその誘導体の使用。
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