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JP2012502048A - アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーターおよびその使用方法 - Google Patents

アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーターおよびその使用方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーターとして機能する化合物、および該化合物を含む薬剤組成物を提供する。本発明は、対象化合物、または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。

Description

相互参照
本出願は、２００８年９月８日出願の米国仮特許出願第６１／０９５，２２７号の利益を主張し、その全体が本明細書中に参考として組み込まれているものとする。
アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）は、様々な細胞毒性がある異種および生体アルデヒドの解毒において重要な役割を果たす酵素のファミリーを構成する。ＡＬＤＨファミリーの少なくとも１９個のメンバー／アイソザイムが存在し、様々なアイソザイムは、ファミリーの他のメンバーと比較して異なる基質特異性および／または細胞位置を示し得る。
細胞毒性があるアルデヒドは様々な供給源に由来する。例えば、アルデヒドの環境（外部）源には、エタノール消費、食品源の消費、または塩化ビニル、殺虫剤、除草剤などの危険な物質の摂取から生じるもの等が含まれる。また、細胞毒性があり得るアルデヒドは、例えば、虚血、照射、または神経伝達物質および薬物などの細胞前駆体の代謝もしくは生物変換において起こるものなどの酸化的ストレスの結果として、生物学的に産生される場合もある。細胞毒性があるレベルのアルデヒドの蓄積、および／またはＡＬＤＨ酵素の欠陥は、様々な疾患および状態、または疾患発生の危険性の増加に関連づけられている。関連づけられている疾患の範囲には、神経変性疾患、加齢、癌、心筋梗塞、脳卒中、皮膚炎、糖尿病、および肝疾患が含まれる。
ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）は核ゲノム内にコードされており、ミトコンドリア内へと輸送される。ＡＬＤＨ２は、それぞれが５００個のアミノ酸残基からなる４つの同一のサブユニットからなる四量体タンパク質である。この四量体は、二量体の二量体とみなすことができる。二量体を形成する単量体間の境界面は、四量体を形成する２つの二量体間の境界面とは異なっており、より大規模である。それぞれのサブユニットは、３つの主ドメイン、すなわち、触媒ドメイン、補酵素またはＮＡＤ＋−結合ドメイン、およびオリゴマー化ドメインからなる。
当分野では、アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素活性のモジュレーターの必要性が存在する。
米国特許公開第２００５／０１７１０４３号明細書 国際公開第ＷＯ２００５／０５７２１３号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００８／１１２１６４号パンフレット
Ｌａｒｓｏｎ他（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：３０５５０ Ｌｉ他（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５０６
本発明は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性のモジュレーターとして機能する化合物、および該化合物を含む薬剤組成物を提供する。本発明は、対象化合物、または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
１Ａ及び１Ｂは、それぞれヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸配列（配列番号１）およびヒトＡＬＤＨ２のＥ４８７Ｋ変異体のアミノ酸配列を示す図である。 ２Ａ及び２Ｂは、例示的なＡＬＤＨ１のアミノ酸配列を提供する図である。 例示的なＡＬＤＨ３のアミノ酸配列を提供する図である。 蛍光アルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素アッセイを示す模式図である。
定義
本明細書中で使用する用語「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」すなわち「ＡＬＤＨ」とは、ＮＡＤ＋依存性またはＮＡＤＰ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ＡＬＤＨは、化合物、例えば、摂取、吸収、吸入、または通常の代謝中に産生される毒性化合物の分解から生じるアルデヒドを酸化する。生体アルデヒドの例は、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の活性の産物として産生されたアセトアルデヒドである。
本明細書中で使用する用語「アルデヒドデヒドロゲナーゼ」または「ＡＬＤＨ」とは、ＮＡＤ＋依存性またはＮＡＤＰ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ＡＬＤＨは、化合物、例えば、摂取、吸収、吸入した毒性がある化合物の分解に由来するアルデヒド、酸化的ストレスの結果として産生されるアルデヒド、または正常な代謝、例えばレチンアルデヒドからレチノイン酸への変換中に産生されるアルデヒドを酸化する。生体アルデヒドの例は、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の活性の産物として産生されたアセトアルデヒドである。また、アルデヒドデヒドロゲナーゼは、エステラーゼ活性および／またはレダクターゼ活性も示す場合がある。
用語「ＡＬＤＨ」には、サイトゾル、ミトコンドリア、ミクロソーム、または他の細胞区画中に見つかるＡＬＤＨが包含される。用語「ＡＬＤＨ」には、主に１つもしくは少数の組織、例えば、角膜、唾液、肝臓など、または幹細胞および胚中に見つかるＡＬＤＨが包含される。用語「ＡＬＤＨ」には、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ４、ＡＬＤＨ５を含めた、既知のＡＬＤＨアイソザイムのうちの任意のものが包含される。
本明細書中で使用する用語「ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２」または「ＡＬＤＨ２」とは、ＮＡＤ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化する酵素をいう。例えば、ＡＬＤＨ２は、化合物、例えば、摂取、吸収、吸入した毒性がある化合物の分解に由来するアルデヒド、または正常な代謝中に産生されるアルデヒドを酸化する。ミトコンドリアＡＬＤＨ２はミトコンドリア中で天然に見つかる。
用語「ＡＬＤＨ２」には、様々な種由来のＡＬＤＨ２が包含される。様々な種由来のＡＬＤＨ２のアミノ酸配列が公的に入手可能である。例えば、ヒトＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ０２９６７号およびＮＰ＿０００６８１号の下に見つかり、マウスＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿０３３７８６号の下に見つかり、ラットＡＬＤＨ２アミノ酸配列はＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＮＰ＿１１５７９２号の下に見つかる。用語「ＡＬＤＨ２」には、基質特異性を示す、例えば脂肪族アルデヒドを優先的に酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ２」には、配列番号１（図１Ａ）または配列番号２（図１Ｂ）に記載のアミノ酸配列のアミノ酸１８〜５１７と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
本明細書中で使用する用語「ＡＬＤＨ２」にはまた、ＡＬＤＨ２酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、および変異体（例えば、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）も包含される。特定の酵素活性のあるＡＬＤＨ２変異体、断片、融合タンパク質などは、本明細書中に記載の方法を適応することによって確認することができる。ＡＬＤＨ２変異体の例は、図１Ｂに示すように（配列番号２のアミノ酸５０４）ヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸位置４８７で、またはヒトＡＬＤＨ２のアミノ酸４８７に対応する位置で、ＧｌｕからＬｙｓへの置換を含む、ＡＬＤＨ２ポリペプチドである。この突然変異体は、「Ｅ４８７Ｋ突然変異体」、「Ｅ４８７Ｋ変異体」、または「Ｇｌｕ５０４Ｌｙｓ多型」と呼ぶ。例えば、Ｌａｒｓｏｎ他（２００５）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８０：３０５５０；およびＬｉ他（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５０６を参照されたい。ＡＬＤＨ２変異体は、対応する野生型ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性の少なくとも約１％を保持している。例えば、Ｅ４８７Ｋ変異体は、図１Ａに示すアミノ酸配列（配列番号１）を含む酵素の活性の少なくとも約１％を保持している。「ＡＬＤＨ２」には、アセトアルデヒドを酢酸へと変換する酵素、例えば、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の作用によってｉｎ ｖｉｖｏでアセトアルデヒドが形成されるものが含まれる。
本明細書中で使用する「ＡＬＤＨ１」とは、ＮＡＤ＋依存性の反応で、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）をその対応する酸へと酸化するサイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼをいう。
用語「ＡＬＤＨ１」には、様々な種由来のＡＬＤＨ１が包含される。様々な種由来のＡＬＤＨ１のアミノ酸配列が公的に入手可能である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＣ５１６５２号（ヒトＡＬＤＨ１）、ＮＰ＿０００６８０号（ヒトＡＬＤＨ１）、ＡＡＨ６１５２６号（ドブネズミＡＬＤＨ１）、ＡＡＩ０５１９４号（ウシＡＬＤＨ１）、およびＮＰ＿０３６０５１号（ハツカネズミＡＬＤＨ１）を参照されたい。また、本明細書中で使用する用語「ＡＬＤＨ１」には、ＡＬＤＨ１酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）も包含される。用語「ＡＬＤＨ１」には、ナフトアルデヒド、フェナントレンアルデヒド、およびクマリンアルデヒド系列、ならびに複合多環芳香族アルデヒドを含めた、芳香族アルデヒドを酸化するアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ１」にはサイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。ＡＬＤＨ１は補酵素ＮＡＤＰ＋を受容せず、その代わりに補酵素ＮＡＤ＋を使用する。
用語「ＡＬＤＨ１」には、配列番号３または配列番号４（それぞれ図２Ａおよび２Ｂに示す）に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
用語「ＡＬＤＨ３」には、様々な種由来のＡＬＤＨ３が包含される。様々な種由来のＡＬＤＨ３のアミノ酸配列が公的に入手可能である。例えば、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＢ２６６５８号（ヒトＡＬＤＨ３）、ＮＰ＿０００６８３号（ヒトＡＬＤＨ３）、Ｐ３０８３８号（ヒトＡＬＤＨ３）、ＮＰ＿００１１０６１９６号（ハツカネズミＡＬＤＨ３）、およびＡＡＨ７０９２４号（ドブネズミＡＬＤＨ３）を参照されたい。また、本明細書中で使用する用語「ＡＬＤＨ３」には、ＡＬＤＨ３酵素活性を保持する断片、融合タンパク質、ならびに変異体（例えば、１つまたは複数のアミノ酸の置換、付加、欠失、および／または挿入を有する変異体）も包含される。用語「ＡＬＤＨ３」には、芳香族アルデヒドに対して特異性を示す、例えば、２−ナフトアルデヒド系列の芳香族アルデヒドを酸化するが、１−ナフトアルデヒドおよび高級の多環芳香族アルデヒドに対して不活性であるアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ３」には、ＮＡＤ＋およびＮＡＤＰ＋をどちらも補助基質として使用することができるアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。用語「ＡＬＤＨ３」には、唾液および角膜中で天然に見つかるアルデヒドデヒドロゲナーゼが包含される。
用語「ＡＬＤＨ３」には、配列番号５（図３に示す）に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
用語「ＡＬＤＨ５」（「コハク酸セミアルデヒドデヒドロゲナーゼ」とも呼ばれる）には、コハク酸セミアルデヒドをスクシネートへと酸化する、ＮＡＤ＋依存性の酵素が包含される。ＡＬＤＨ５は４−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）の異化に関与している。天然に存在するＡＬＤＨ５は、真核細胞のミトコンドリア中に見つけることができる。用語「ＡＬＤＨ５」には、ＧｅｎＢａｎｋ受託番号ＡＡＨ３４３２１号に記載のアミノ酸配列と少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、少なくとも約９８％、少なくとも約９９％、または１００％のアミノ酸配列同一性を有する、酵素的に活性のあるポリペプチドが包含される。
用語「単離した化合物」とは、自然に存在する他の化合物から実質的に分離された、またはそれと比較して濃縮されている化合物を意味する。単離した化合物は、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％純粋、少なくとも約９５重量％純粋、少なくとも約９８重量％純粋、または少なくとも約９９重量％純粋である。本発明は、ジアステレオマー、そのラセミ体および分割された鏡像異性的に純粋な形態、ならびに製薬上許容されるその塩を包含することを意図する。
状態または疾患を「治療すること」またはその「治療」には、（１）状態の少なくとも１つの症状を予防すること、すなわち、疾患に曝されているもしくは罹患しやすくなっている可能性があるが、未だ疾患の症状を経験もしくは示していない哺乳動物において、臨床的症状が顕著に発生しないことをもたらすこと、（２）疾患を阻害すること、すなわち、疾患もしくはその症状の発生を停止または軽減させること、または（３）疾患を緩和すること、すなわち、疾患もしくはその臨床的症状の回帰を引き起こすことが含まれる。
「治療有効量」または「有効量」とは、疾患を治療するために哺乳動物または他の対象に投与した場合に、別の薬剤と組み合わせて、または単独で１つもしくは複数の用量で、疾患のそのような治療をもたらすために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重篤度、ならびに治療する対象の年齢、重量などに応じて変化する。
用語「対象」、「個体」、および「患者」とは、本明細書中で互換性があるように使用し、本明細書中に記載の製薬学的方法、組成物および治療を必要とし得る任意の哺乳動物または非哺乳動物種のメンバーまたは複数のメンバーをいう。したがって、対象および患者には、それだけには限定されないが、霊長類（ヒトを含む）、イヌ科動物、ネコ科動物、有蹄動物（例えば、ウマ科動物、ウシ、ブタ（例えば家畜用ブタ））、トリ、および他の対象が含まれる。ヒトならびに商業的に重要な非ヒト哺乳動物（例えば、家畜および飼いならした動物）が、特に関心を持たれている。
「哺乳動物」とは、任意の哺乳動物種のメンバーまたは複数のメンバーをいい、例として、イヌ科動物、ネコ科動物、ウマ科動物、ウシ、ヒツジ、げっ歯目など、および霊長類、例えばヒトが含まれる。非ヒト動物モデル、特に哺乳動物、例えば非ヒト霊長類、ネズミ（例えば、マウス、ラット）、ウサギ目などを、実験的調査に使用し得る。
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、それぞれの単位が、製薬上許容される希釈剤、担体またはビヒクルに関連して所望の効果を生じるために十分な量で計算した、事前に決定した量の対象化合物を含む、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に別個の単位をいう。本発明の新規単位剤形の規格は、用いる具体的な化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に依存する。
用語「生理的条件」とは、生細胞に適合性のある条件、例えば、主に生細胞と適合性のある温度、ｐＨ、塩分などの水性条件を包含することを意図する。
「製薬上許容される賦形剤」、「製薬上許容される希釈剤」、「製薬上許容される担体」、および「製薬上許容されるアジュバント」とは、一般に安全であり、無毒性であり、生物学的にも他の様式でも望ましくないものでない薬剤組成物の調製に有用な、賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントを意味し、獣医学的使用およびヒトの製薬的使用に許容される賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。明細書および特許請求の範囲中で使用する「製薬上許容される賦形剤、希釈剤、担体およびアジュバント」には、１つおよび複数のそのような賦形剤、希釈剤、担体、およびアジュバントが含まれる。
本明細書中で使用する「薬剤組成物」とは、哺乳動物、特にヒトなどの対象への投与に適した組成物を包含することを意図する。一般に、「薬剤組成物」は無菌的であり、対象内で望ましくない応答を誘発することができる汚染物質を含まない（例えば、薬剤組成物中の（１つまたは複数の）化合物は製薬グレードである）。薬剤組成物は、経口、頬側、直腸、非経口、腹腔内、皮内、気管内などを含めたいくつかの異なる投与経路を介して、それを必要としている対象または患者に投与するように設計することができる。一部の実施形態では、組成物は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）以外の浸透促進剤を用いた、経皮経路による投与に適している。他の実施形態では、薬剤組成物は、経皮投与以外の経路による投与に適している。一部の実施形態では、薬剤組成物には、対象化合物および製薬上許容される賦形剤が含まれる。一部の実施形態では、製薬上許容される賦形剤はＤＭＳＯ以外である。
本明細書中で使用する本発明の化合物の「製薬上許容される誘導体」には、その塩、エステル、エノールエーテル、エノールエステル、アセタール、ケタール、オルトエステル、ヘミアセタール、ヘミケタール、酸、塩基、溶媒和物、水和物またはプロドラッグが含まれる。そのような誘導体は、そのような誘導体化のための知られている方法を用いて、当業者が容易に調製し得る。生じた化合物は、実質的な毒性効果なしに動物またはヒトに投与し得、製薬上活性があるか、またはプロドラッグである。
化合物の「製薬上許容される塩」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸を用いて形成される酸付加塩；もしくは酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸を用いて形成される酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンのいずれかによって置き換えられた場合に形成される塩；またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基と配位した場合に形成される塩が含まれる。
本発明の化合物の「製薬上許容されるエステル」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有するエステルを意味し、それだけには限定されないが、それだけには限定されないがカルボン酸、リン酸、ホスフィン酸、スルホン酸、スルフィン酸およびボロン酸を含めた酸性基の、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルエステルが含まれる。
本発明の化合物の「製薬上許容されるエノールエーテル」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有するエノールエーテルを意味し、それだけには限定されないが、式Ｃ＝Ｃ（ＯＲ）の誘導体が含まれる［式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである］。
本発明の化合物の「製薬上許容される溶媒和物または水和物」とは、製薬上許容され、かつ親化合物の所望の薬理活性を保有する溶媒和または水和の複合体を意味し、それだけには限定されないが、本発明の化合物と１つまたは複数の溶媒または水分子、あるいは１〜約１００個、または１〜約１０個、または１〜約２、３もしくは４個の溶媒または水分子との複合体が含まれる。
「プロドラッグ」とは、そのようなプロドラッグを哺乳動物対象に投与した場合に、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数に記載の活性親薬物を、ｉｎ ｖｉｖｏで放出する任意の化合物を意味する。以下に示す一般式のうちの１つまたは複数の化合物のプロドラッグは、修飾がｉｎ ｖｉｖｏで切断されて親化合物を放出し得るような様式で、一般式の化合物中に存在する官能基を修飾することによって、調製する。プロドラッグには、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数中のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基が、ｉｎ ｖｉｖｏで切断されてそれぞれ遊離のヒドロキシル、アミノ、またはスルフヒドリル基を再生し得る任意の基と結合している、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、それだけには限定されないが、以下に示す一般式のうちの１つまたは複数の化合物中のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、酢酸、ギ酸、および安息香酸の誘導体）、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）などが含まれる。
本明細書中で使用する用語「有機基」および「有機ラジカル」とは、脂肪族基、環状基、芳香族基、その官能化された誘導体および／またはその様々な組合せとして分類される炭化水素基を含めた、任意の炭素含有基を意味する。用語「脂肪族基」とは、飽和または不飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、アルキル、アルケニル、およびアルキニル基が包含される。用語「アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヘプチル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−オクチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、２−エチルヘキシルなどを含めた、置換または非置換の、飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基または鎖（例えば、Ｃ１〜Ｃ８）を意味する。適切な置換基には、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノ、ハロ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、シアノ、モノ置換アミノ、保護されたモノ置換アミノ、ジ置換アミノ、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシなどが含まれる。用語「置換アルキル」とは、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、シアノ、ハロ、トリフロロメチル、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、またはカルボキシ、アミノ、および／もしくはヒドロキシ塩によって、１〜３回置換された、上記定義したアルキル基を意味する。ヘテロアリール環の置換基と併せて使用した場合、用語「置換（シクロアルキル）アルキル」および「置換シクロアルキル」とは、「置換アルキル」基について記載したものと同じ基で置換された、以下に定義するものである。用語「アルケニル基」とは、１つまたは複数のビニル基などの炭素−炭素二重結合を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。用語「アルキニル基」とは、１つまたは複数の炭素−炭素三重結合を有する、不飽和の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。用語「環状基」とは、脂環式基、芳香族基、またはヘテロ環基として分類される閉環炭化水素基を意味する。用語「脂環式基」とは、脂肪族基に似ている特性を有する環状炭化水素基を意味する。用語「芳香族基」または「アリール基」とは、単環または多環の芳香族炭化水素基を意味し、１つまたは複数のヘテロ原子が含まれていてもよく、以下にさらに定義する。用語「ヘテロ環基」とは、環中の原子のうちの１つまたは複数が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、硫黄など）である閉環炭化水素を意味し、以下にさらに定義する。
「有機基」は官能化されているか、または、保護されていても保護されていなくてもよいカルボキシル、アミノ、ヒドロキシルなどの有機基と会合した追加の官能基を他の様式で含んでいてもよい。例えば、語句「アルキル基」には、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなどの純粋に開鎖の飽和炭化水素アルキル置換基だけでなく、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルホニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシルなどの当分野で知られているさらなる置換基を保有するアルキル置換基も含まれることを意図する。したがって、「アルキル基」には、エーテル、エステル、ハロアルキル、ニトロアルキル、カルボキシアルキル、ヒドロキシアルキル、スルホアルキルなどが含まれる。
用語「ハロ」および「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基をいう。同一または異なる、１つまたは複数のハロゲンが存在することができる。特に興味深いハロゲンには、クロロおよびブロモ基が含まれる。
用語「ハロアルキル」とは、１つまたは複数のハロゲン原子によって置換された、上記定義したアルキル基をいう。ハロゲン原子は同一または異なっていてよい。用語「ジハロアルキル」とは、同一または異なっていてよい２つのハロ基によって置換された、上述のアルキル基をいう。用語「トリハロアルキル」とは、同一または異なっていてよい３つのハロ基によって置換された、上述のアルキル基をいう。用語「ペルハロアルキル」とは、アルキル基中のそれぞれの水素原子がハロゲン原子によって置き換えられている、上記定義したハロアルキル基をいう。用語「ペルフルオロアルキル」とは、アルキル基中のそれぞれの水素原子がフルオロ基によって置き換えられている、上記定義したハロアルキル基をいう。
用語「シクロアルキル」とは、完全に飽和または部分的に不飽和である、単環、二環、または三環の飽和環を意味する。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、シス−またはトランスデカリン、ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン、シクロヘキサ−１−エニル、シクロペント−１−エニル、１，４−シクロオクタジエニルなどが含まれる。
用語「（シクロアルキル）アルキル」とは、上記シクロアルキル環のうちの１つが上記定義したアルキル基を置換していることを意味する。そのような基の例には、（シクロヘキシル）メチル、３−（シクロプロピル）−ｎ−プロピル、５−（シクロペンチル）ヘキシル、６−（アダマンチル）ヘキシルなどが含まれる。
用語「置換フェニル」とは、１つまたは複数の部分、一部の例では、置換または非置換の、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ１〜Ｃ７アシルオキシ、カルボキシ、オキシカルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノ、保護されたアミノ、（モノ置換）アミノ、保護された（モノ置換）アミノ、（ジ置換）アミノ、カルボキサミド、保護されたカルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、保護されたＮ−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド、トリフルオロメチル、Ｎ−（（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）スルホニル）アミノ、Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノまたはフェニルからなる群から選択される、１つ、２つ、または３つの部分で置換したフェニル基を特定し、これにより、例えば、ビフェニルまたはナフチル基が生じる。
用語「置換フェニル」の例には、２、３または４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２、３または４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２、３または４−フルオロフェニルなどのモノ−またはジ（ハロ）フェニル基；２、３、または４−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、その保護されたヒドロキシ誘導体などのモノまたはジ（ヒドロキシ）フェニル基；２、３、または４−ニトロフェニルなどのニトロフェニル基；シアノフェニル基、例えば、２、３または４−シアノフェニル；２、３、または４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２、３または４−（イソプロピル）フェニル、２、３、または４−エチルフェニル、２、３または４−（ｎ−プロピル）フェニルなどのモノ−またはジ（アルキル）フェニル基；モノまたはジ（アルコキシ）フェニル基、例えば、２，６−ジメトキシフェニル、２、３または４−（イソプロポキシ）フェニル、２、３または４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニルなど；２、３または４−トリフルオロメチルフェニル；２、３もしくは４−カルボキシフェニルまたは２，４−ジ（保護されたカルボキシ）フェニルなどのモノ−もしくはジカルボキシフェニルまたは（保護されたカルボキシ）フェニル基；２、３もしくは４−（保護されたヒドロキシメチル）フェニルまたは３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（ヒドロキシメチル）フェニルまたは（保護されたヒドロキシメチル）フェニル；２、３もしくは４−（アミノメチル）フェニルまたは２，４−（保護されたアミノメチル）フェニルなどのモノ−もしくはジ（アミノメチル）フェニルまたは（保護されたアミノメチル）フェニル；あるいは２、３または４−（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルなどのモノ−またはジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、用語「置換フェニル」は、置換基が異なるジ置換フェニル基、例えば、３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニルなども表す。
用語「（置換フェニル）アルキル」とは、上述のアルキル基のうちの１つと結合した上記置換フェニル基のうちの１つを意味する。例には、２−フェニル−１−クロロエチル、２−（４’−メトキシフェニル）エチル、４−（２’，６’−ジヒドロキシフェニル）ｎ−ヘキシル、２−（５’−シアノ−３’−メトキシフェニル）ｎ−ペンチル、３−（２’，６’−ジメチルフェニル）ｎ−プロピル、４−クロロ−３−アミノベンジル、６−（４’−メトキシフェニル）−３−カルボキシ（ｎ−ヘキシル）、５−（４’−アミノメチルフェニル）−３−（アミノメチル）ｎ−ペンチル、５−フェニル−３−オキソ−ｎ−ペント−１−イル、（４−ヒドロキシナプト−２−イル）メチルなどの基が含まれる。
上述のように、用語「芳香族」または「アリール」とは、６員の環状炭素をいう。また、上述のように、用語「ヘテロアリール」とは、酸素、硫黄および／または窒素原子、特に窒素などの１〜４個のヘテロ原子を、単独でまたは硫黄もしくは酸素環原子と結合して有する、任意選択で置換された５員または６員の環を示す。
さらに、上記任意選択で置換された５員または６員の環は、任意選択で、芳香族の５員または６員の環系と縮合していることができる。例えば、環は、任意選択で、ピリジンまたはトリアゾール系などの芳香族の５員または６員の環系、好ましくはベンゼン環と縮合していることができる。
以下の環系が、用語「ヘテロアリール」によって示されるヘテロ環（置換であれ非置換であれ）基の例である：チエニル、フリル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニルテトラゾロ、１，５−［ｂ］ピリダジニルおよびプリニル、ならびにベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリルおよびインドリル。
上記任意選択で置換されたヘテロアリール環の置換基は、１〜３個のハロ、トリハロメチル、アミノ、保護されたアミノ、アミノ塩、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボン酸塩、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ヒドロキシ基の塩、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、（シクロアルキル）アルキル、置換（シクロアルキル）アルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、および（置換フェニル）アルキルである。ヘテロアリール基の置換基は、本明細書中でここまでに定義したとおりであるか、または、トリハロメチルの場合は、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、もしくはトリヨードメチルであることができる。ヘテロアリール環の上記置換基と併せて使用した場合、「低級アルコキシ」とはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を意味し、同様に、「低級アルキルチオ」とはＣ１〜Ｃ４アルキルチオ基を意味する。
用語「（モノ置換）アミノ」とは、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７置換アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリール基からなる群から選択される１個の置換基を有するアミノ基をいう。（モノ置換）アミノは、さらに、用語「保護された（モノ置換）アミノ」に包含されるアミノ保護基を有することができる。用語「（ジ置換）アミノ」とは、フェニル、置換フェニル、アルキル、置換アルキル、Ｃ１〜Ｃ７アシル、Ｃ２〜Ｃ７アルケニル、Ｃ２〜Ｃ７アルキニル、Ｃ７〜Ｃ１６アルキルアリール、Ｃ７〜Ｃ１６置換アルキルアリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される２個の置換基を有するアミノ基をいう。２つの置換基は同一または異なるものであることができる。
用語「ヘテロアリール（アルキル）」とは、任意の位置で上記定義したヘテロアリール基によって置換された、上記定義したアルキル基を示す。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて記載する現象、状況、特徴、または要素が起こってもよいが必ずしも起こる必要はないことを意味し、また、記載には、現象または状況が起こる場合およびそれらが起こらない場合が含まれる。例えば、「任意選択でアルキル基でモノまたはジ置換されたヘテロシクロ基」とは、アルキルが存在してもよいが必ずしも存在する必要はないことを意味し、また、記載には、ヘテロシクロ基がアルキル基でモノまたはジ置換されている状況およびヘテロシクロ基がアルキル基で置換されていない状況が含まれる。
同じ分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは順序または空間中のその原子の配置が異なる化合物は、「異性体」と呼ばれる。空間中のその原子の配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、互いに重ね合わせることができないが鏡像であるものは「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、それが４つの異なる基と結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体はその不斉中心の絶対的立体配置によって特徴づけることができ、カーン（Ｃａｈｎ）およびプレログ（Ｐｒｅｌｏｇ）のＲ−とＳ−の順序付けルールによって記載されるか、または、分子が偏光の平面を回る様式に応じて記載され、右旋性もしくは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）もしくは（−）−異性体）と指定される。キラル化合物は、個々の鏡像異性体としてまたはその混合物として存在することができる。鏡像異性体を均等な割合で含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
対象化合物は１つまたは複数の不斉中心を保有し得る。したがって、そのような化合物は、個々の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体として、またはその混合物として生成することができる。別段に指摘しない限りは、明細書および特許請求の範囲内の特定の化合物の記載または命名には、個々の鏡像異性体およびラセミであれその他のものであれその混合物がどちらも含まれることを意図する。立体異性体の立体化学を決定する方法およびその分割方法は当分野で周知である（例えば、第４章、「先進的有機化学（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、第４版、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９２年の考察参照）。
本明細書中で使用する「と組み合わせて」とは、例えば、第１の化合物を、第２の化合物の投与の全過程中に投与する使用；第１の化合物を、第２の化合物の投与と重複する期間で投与する使用、例えば、第１の化合物の投与を、第２の化合物を投与する前に開始し、第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与が終了する前に終了すること；第２の化合物の投与を、第１の化合物を投与する前に開始し、第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与が終了する前に終了すること；第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与を開始する前に開始し、第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与が終了する前に終了すること；第２の化合物の投与を、第１の化合物の投与を開始する前に開始し、第１の化合物の投与を、第２の化合物の投与が終了する前に終了することをいう。したがって、「組み合わせて」とは、２つ以上の化合物の投与を含むレジメンもいうことができる。また、本明細書中で使用する「と組み合わせて」とは、同一または異なる配合物中で、同一又は異なる経路によって、かつ同一または異なる剤形型で投与し得る２つ以上の化合物の投与もいう。
本発明をさらに説明する前に、実施形態は当然ながら変化し得るため、本発明は記載した特定の実施形態に限定されないことを理解されたい。また、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるため、本明細書中で使用する用語は特定の実施形態のみを説明することを目的とし、限定することを意図しないことも理解されたい。
値の範囲を提供した場合は、その間のそれぞれの値は、文脈によりそうでないと明らかに示されている場合以外は下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限および下限とその定めた範囲内の任意の他の定めた値またはその間の値との間で、本発明内に包含されることを理解されたい。これらのより小さな範囲の上限および下限は、そのより小さな範囲内に独立して含まれてもよく、本発明内に包含されるが、但し、定めた範囲内で限界を具体的に排除する場合もある。定めた範囲に限界の一方または双方が含まれる場合は、これらの含まれる限界の一方または双方を排除した範囲も本発明に含まれる。
別段に定義しない限りは、本明細書中で使用するすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般的に理解される意味と同じ意味を持つ。本明細書中に記載のものと類似または等価の任意の方法および材料も本発明の実施または試験に使用することができるが、好ましい方法および材料を以下に記載する。本明細書中で言及するすべての出版物は、言及されている出版物と関連した方法および／または材料を開示および説明するために、本明細書中に参考として組み込まれている。
本明細書および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」には、文脈によりそうでないと明らかに示されている場合以外は、複数形の指示対象が含まれることも注意されたい。したがって、例えば、「（ａｎ）ＡＬＤＨ作用剤」への言及には複数のそのような作用剤が含まれ、「（ｔｈｅ）薬剤組成物」への言及には１つまたは複数の薬剤組成物および当業者に知られているその等価物への言及が含まれ、他もそうである。さらに、特許請求の範囲は、任意選択の要素をすべて排除するように記載されている場合があることに注意されたい。したがって、本記述は、特許請求の範囲の要素の列挙、または「否定的な」限定の使用に関連した「もっぱら」、「のみ」などの排他的な用語の使用の先行詞として役割を果たすことを意図する。
本明細書中に記載する出版物は、本出願の出願日以前のその開示に関してのみ提供する。本明細書中に記載のものはすべて、先行発明の利点によって本発明がそのような出版物に先行する権利を持たないことを許容するものであると解釈されるべきでない。さらに、提供した出版物の日付は実際の出版日と異なる場合があり、これらは独立して確認する必要がある。
詳細な説明
本発明は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）酵素活性のモジュレーターとして機能する化合物、ならびに該化合物を含む組成物および配合物を提供する。本発明は、対象化合物または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
ＡＬＤＨ（例えば、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ２、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ４、ＡＬＤＨ５など）の作用剤は、例えば、虚血性ストレスに関連する状態、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性（例えば、狭心症および心不全におけるもの）、高血圧、糖尿病、ならびに骨粗鬆症を含めた様々な障害の治療に有用である。また、ＡＬＤＨの作用剤は、個体において、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、ポリ塩化ビニル、異種アルデヒド、および生体アルデヒドなどの化合物のレベルを低下させるためにも有用である。また、ＡＬＤＨの作用剤は、個体において、摂取、吸収、または吸入した場合にＡＬＤＨのアルデヒド基質を生じさせる化合物のレベルを低下させるためにも有用である。本発明は、対象化合物または対象薬剤組成物を投与することを含む治療方法を提供する。
一部の実施形態では、治療する個体はヒトである。一部の実施形態では、対象方法に従って治療するヒトは、２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有するヒトである、例えば、図１Ａに示すように、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子によってコードされているＡＬＤＨ２は、位置４８７にグルタミン酸を有する。他の実施形態では、対象方法に従って治療するヒトは、１つまたは２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有するヒトである、例えば、図１Ｂに示すように、一方または両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子によってコードされているＡＬＤＨ２は、アミノ酸位置４８７としてリシンを含む。Ｅ４８７Ｋ多型性は半優性の多型性であり、「野生型」ＡＬＤＨ２よりも有意に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体をもたらす。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性である個体よりもはるかに低いｉｎ ｖｉｖｏのＡＬＤＨ２活性レベルを有する。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、そのような個体におけるＡＬＤＨ２活性のレベルは特に低く、ＡＬＤＨ２活性レベルのどのような増加も治療効果をもたらすと予測されるため、対象ＡＬＤＨ２作用剤を用いた治療から恩恵を受けると予測される。以下により詳細に記載するように、ＡＬＤＨ２活性のどのような増加も、虚血性障害などの状態の治療、ニトログリセリンに対するそのような個体の応答性の増加などにおいて有益である。
アルデヒドデヒドロゲナーゼのモジュレーター
本発明は、アルデヒドデヒドロゲナーゼ（ＡＬＤＨ）活性のモジュレーターとして機能する化合物、および該化合物を含む薬剤組成物を提供する。本発明は、ミトコンドリアアルデヒドデヒドロゲナーゼ−２（ＡＬＤＨ２）活性のモジュレーターとして機能する化合物、および該化合物を含む薬剤組成物を提供する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は「野生型」ＡＬＤＨ２酵素の活性を増加させる。他の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、成熟酵素のアミノ酸４８７でＥ→Ｋの置換を含む変異体ＡＬＤＨ２酵素の活性を増加させる。一部の実施形態では、対象方法に従って治療するヒトは、２つの「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子を有するヒトである、例えば、図１Ａに示すように、２つの野生型ＡＬＤＨ２対立遺伝子によってコードされているＡＬＤＨ２は、成熟タンパク質の位置４８７（リーダーペプチドを含めたタンパク質のアミノ酸５０４）にグルタミン酸を有する。他の実施形態では、対象方法に従って治療するヒトは、１つまたは２つの「ＡＬＤＨ２＊２」対立遺伝子を有するヒトである、例えば、図１Ｂに示すように、一方または両方のＡＬＤＨ２対立遺伝子によってコードされているＡＬＤＨ２は、成熟タンパク質のアミノ酸位置４８７（リーダーペプチドを含めたタンパク質のアミノ酸５０４）にリシンを含む。Ｅ４８７Ｋ多型性は半優性の多型性であり、「野生型」ＡＬＤＨ２よりも有意に低い酵素活性を有するＡＬＤＨ２四量体をもたらす。したがって、ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、「野生型」ＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性である個体よりもはるかに低いｉｎ ｖｉｖｏのＡＬＤＨ２活性レベルを有する。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、そのような個体におけるＡＬＤＨ２活性のレベルは特に低く、ＡＬＤＨ２活性レベルのどのような増加も治療効果をもたらすと予測されるため、対象ＡＬＤＨ２作用剤を用いた治療から恩恵を受けると予測される。以下により詳細に記載するように、ＡＬＤＨ２活性のどのような増加も、虚血性障害などの状態の治療、ニトログリセリンに対するそのような個体の応答性の増加などにおいて有益であろう。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、特定のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１の酵素活性を選択的に増加させる。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ１の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、特定のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２の酵素活性を選択的に増加させる。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ２の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ２以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、特定のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を選択的に変調する（例えば増加させる）。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３の酵素活性を選択的に増加させる。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ３の酵素活性を増加させるが、ＡＬＤＨ３以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％以下、例えば、１５％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１のどちらの酵素活性も増加させる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１のどちらの酵素活性も増加させるが、ＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を実質的に増加させない。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２のどちらの酵素活性も増加させ、図１Ｂに示すように、ＡＬＤＨ２は、成熟タンパク質のアミノ酸４８７（リーダーペプチドを含めたタンパク質のアミノ酸５０４）にリシンを含む。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、特定の基質または基質クラスに対するＡＬＤＨの酵素活性を増加させる。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、フェナントレンアルデヒドなどの複合多環芳香族アルデヒドに対するＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、フェニルアセトアルデヒドなどの基質に対するＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、フェナントレン系列のナフトアルデヒド誘導体に対するＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、長鎖脂肪族アルデヒド（例えば、６−メチオキシ−２−ナフトアルデヒド、２−ナフトアルデヒド、６−ジメチルアミノ−２−ナフトアルデヒドなど）に対するＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を増加させる。別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、アセトアルデヒドに対するＡＬＤＨ２酵素（野生型もしくはＥ４８７Ｋ変異体または両方）の酵素活性を増加させる。
一部の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのデヒドロゲナーゼ活性を変調する、例えば、化合物は、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおいて、デヒドロゲナーゼ活性を変調する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのエステラーゼ活性を変調する。他の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのレダクターゼ活性を変調する。例えば、ＡＬＤＨは、そのレダクターゼ活性を介してニトログリセリンを一酸化窒素（ＮＯ）へと変換することができる。
上述のように、一部の実施形態では、ＡＬＤＨ活性を変調する化合物は、ＡＬＤＨのデヒドロゲナーゼ活性を変調する、例えば、化合物は、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおいて、デヒドロゲナーゼ活性を変調する。
様々な化合物がＡＬＤＨ（例えばＡＬＤＨ２）のアルデヒド基質を生じさせることができる。ＡＬＤＨのアルデヒド基質を生じさせることができる化合物の非限定的な例には、エタノール、様々な殺虫剤、塩化ビニル（例えばポリ塩化ビニル）などの工業毒、およびピルベートが含まれる。例えば、化合物は哺乳動物によって摂取、吸収（例えば皮膚を介して）、または吸入され、続いて哺乳動物内でＡＬＤＨのアルデヒド基質へと変換される。
生体アルデヒドには、哺乳動物によって産生される、例えば、哺乳動物によって代謝的に産生されるアルデヒドが含まれる。生体アルデヒドの非限定的な例には、マロンジアルデヒド（ＭＤＡ）などのω−６多価不飽和脂肪酸；３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）；３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）；ヘキサナール；アクロレイン；グリオキサール；クロトンアルデヒド；トランス−２−ノネナール；４−オキソ−２−ノネナール；および４−ヒドロキシ−２−ノネナール（ＨＮＥ）（例えば、Ｅｌｌｉｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００７）１１５：１３、ＰｉｃｋｌｏおよびＭｏｎｔｉｎｅ（２００７）Ｊ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ Ｄｉｓ．１２：１８５参照）；３−アミノプロパナール（３−ＡＰ）、ポリアミンオキシダーゼの産物；ならびにチロシン、セリンおよびスレオニンのアルデヒド産物（Ｗｏｏｄ他、Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ（２００６）１０９５；１９０参照）；ならびにレチンアルデヒド（例えば、Ｃｈｅｎ他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９９４）４６：８８を参照）が含まれる。生体アルデヒドのさらなる例は、摂取したエタノールに対するアルコール脱水素酵素の活性の産物として形成されたアセトアルデヒドである。
異種アルデヒドには、哺乳動物の体外の供給源から、哺乳動物によって摂取、吸収、または吸入されるアルデヒドが含まれる。異種アルデヒドには、例えば、ホルムアルデヒドおよびグルタルアルデヒド（例えば、ＭｃＧｒｅｇｏｒ他、Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｏｘｉｃｏｌ（２００６）３６：８２１およびＰａｎｄｅｙ他、Ｈｕｍ Ｅｘｐ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２０００）１９：３６０）；クロロアセトアルデヒド（例えば、Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ他、Ｍｕｔａｔ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００７）６３６：１７８参照）；ならびにタバコの煙中に存在する反応性アルデヒド（Ｓｉｍｔｈ他、Ｉｎｈａｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．（２００６）１８：６６７参照）が含まれる。
ＡＬＤＨの基質である化合物の非限定的な例には、３，４−ジヒドロキシフェイルアセトアルデヒド（ＤＯＰＡＬ）；３，４−ジヒドロキシフェニルグリコールアルデヒド（ＤＯＰＥＧＡＬ）；アクロレイン；ホルムアルデヒド；アセトアルデヒド；プロピオンアルデヒド；ｎ−ブチルアルデヒド；カプロンアルデヒド；ヘプタアルデヒド；ペンタアルデヒド；オクチルアルデヒド；デシルアルデヒド；レチンアルデヒド；３−ヒドロキシベンズアルデヒド；２，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド；フェニルアセトアルデヒド；３−フェニルプロピオンアルデヒド（例えば、Ｗａｎｔ他（２００２）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ａｎｄ Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ ３０：６９参照）；シンナモイルおよびヒドロシンナモイルアルデヒドならびにその誘導体アルデヒド（例えばｐ−ニトロシンナムアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）シンナムアルデヒド、ヒドロシンナムアルデヒド、α−フェニルプロピオンアルデヒド）；ベンズアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば、２，４−ジニトロ−ベンズアルデヒド、ｏ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−ニトロ−ベンズアルデヒド、ｐ−メチル−ベンズアルデヒド、ｍ−メチル−ベンズアルデヒド、ｐ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｐ−（ジメチルアミノ）−ベンズアルデヒド、ｍ−メトキシ−ベンズアルデヒド、ｍ−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、３，４−ジメトキシ−ベンズアルデヒド、ｏ−メトキシ−ベンズアルデヒド）；ナフトアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば、５−ブロモ−１−ナフトアルデヒド、５−ニトロ−１−ナフトアルデヒド、６−［Ｏ−（ＣＨ２）５−ＣＯＯＨ］−２−ナフトアルデヒド、６−（ジメチルアミノ）−２−ナフトアルデヒド）；クマリン−４−カルボキシアルデヒドおよびその誘導体アルデヒド（例えば、７−アセトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、７−メトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド、６，７−ジメトキシ−クマリン−４−カルボキシアルデヒド）；キノリン、キノリノンカルボキシアルデヒド、およびその誘導体アルデヒド（例えば、キノリン−３−カルボキシアルデヒド、７−（ジメチルアミノ）−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド、キノリン−４−カルボキシアルデヒド、６−メトキシ−２−キノリノン−４−カルボキシアルデヒド）；フェナントレン−９−カルボキシアルデヒド；インドール−３−アルデヒド、インドール−３−アクトアルデヒド；５−メトキシインドール−３−カルボキシアルデヒド；３−ピリジンカルボキシアルデヒド；フルオレン−２−カルボキシアルデヒド（例えば、Ｋｌｙｏｓｏｖ、（１９９６）、Ｂｉｏｃｈｅｍｓｔｒｙ３５：４４５７参照）；４−ヒドロキシノネナール；マロンジアルデヒド；３，４−ジヒドロキシフェニルアセトアルデヒド；ならびに５−ヒドロキシルインドール−３−アセトアルデヒドが含まれる。また、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓ他（２００５）Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．７７：３３８３；Ｍａｒｃｈｉｔｔｉ他（２００７）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．５９：１２５；ならびにＨｏｆｆｍａｎおよびＭａｓｅｒ（２００７）Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｖ．３９：８７も参照されたい。
ＡＬＤＨ作用剤
本発明は、ＡＬＤＨ作用剤（「活性化剤」とも呼ばれる）、およびＡＬＤＨ作用剤を含む薬剤組成物を提供する。他の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ２に対して選択的である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２に加えて１つまたは複数のＡＬＤＨアイソザイムの作用剤でもある。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ１の作用剤でもある。他の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ２およびＡＬＤＨ３の作用剤でもある。一部の実施形態では、ＷＯ２００８／１１２１６４号に記載されている化合物のうちの１つまたは複数を具体的に排除する。
対象ＡＬＤＨ作用剤は、例えば、虚血性ストレスに関連する状態、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性（例えば、狭心症および心不全におけるもの）、高血圧、糖尿病、癲癇発作、癌、急性心筋梗塞、脳卒中、皮膚 損傷、皮膚炎、アテローム性動脈硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、ならびに骨粗鬆症を含めた様々な障害の治療に有用である。また、対象ＡＬＤＨ作用剤は、アルコール乱用、メタノール中毒、エチレングリコールモノメチルエーテル中毒、および他の異種または生体アルデヒド化合物による中毒の解毒にも有用である。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、生理溶液中で増強された溶解度を示す。「生理溶液」には、様々な体液（例えば、血液、血清、血漿、脳脊髄液、尿など）；トリス緩衝液、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−Ｎ’−（２−エタンスルホン酸）（ＨＥＰＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸（ＭＥＳ）、２−（Ｎ−モルホリノ）エタンスルホン酸ナトリウム塩（ＭＥＳ）、３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ）、Ｎ−トリス［ヒドロキシメチル］メチル−３−アミノプロパンスルホン酸（ＴＡＰＳ）などの緩衝液；生理食塩水（例えば０．９％のＮａＣｌ）等が含まれる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、０．９％のＮａＣｌ中、約２２℃〜約４０℃の範囲の温度（例えば、約２２℃〜約２５℃、約２５℃〜約３０℃、約３０℃〜約３５℃、または約３５℃〜約４０℃）で、約１０ｍＭ〜約１００ｍＭまたはそれより高い（例えば、約１０ｍＭ〜約２５ｍＭ、約２５ｍＭ〜５０ｍＭ、約５０ｍＭ〜約７５ｍＭ、約７５ｍＭ〜約１００ｍＭ、または１００ｍＭより高い）溶解度を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、例えばＷＯ２００８／１１２１６４号に記載の化合物と比較して、生理溶液中で増強された溶解度を示す。例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、液体（例えば、生物学的に適合性のある液体、製薬上許容される液体）中の別のＡＬＤＨ作用剤（例えばＷＯ２００８／１１２１６４号に記載の化合物）の溶解度と比較して、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、少なくとも約２倍、少なくとも約２．５倍、少なくとも約３倍、少なくとも約５倍、少なくとも約７倍、もしくは少なくとも約１０倍、または１０倍より高く増加した、同じ液体中での溶解度を示す。一例として、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、水中、２２℃で約１０ｍｇ／ｍｌ〜約１ｇ／ｍｌの溶解度を有し、例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、水中、２２℃で、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌ、約６００ｍｇ／ｍｌ〜約７００ｍｇ／ｍｌ、約７００ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ〜約１ｇ／ｍｌの溶解度を有する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、水溶液中、２２℃で、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌ、約６００ｍｇ／ｍｌ〜約７００ｍｇ／ｍｌ、約７００ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ〜約１ｇ／ｍｌの溶解度を有する。有機溶媒中、２２℃で、約１０ｍｇ／ｍｌ〜約２５ｍｇ／ｍｌ、約２５ｍｇ／ｍｌ〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約５０ｍｇ／ｍｌ〜約１００ｍｇ／ｍｌ、約１００ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌ、約２００ｍｇ／ｍｌ〜約３００ｍｇ／ｍｌ、約３００ｍｇ／ｍｌ〜約４００ｍｇ／ｍｌ、約４００ｍｇ／ｍｌ〜約５００ｍｇ／ｍｌ、約５００ｍｇ／ｍｌ〜約６００ｍｇ／ｍｌ、約６００ｍｇ／ｍｌ〜約７００ｍｇ／ｍｌ、約７００ｍｇ／ｍｌ〜約８００ｍｇ／ｍｌ、または約８００ｍｇ／ｍｌ〜約１ｇ／ｍｌの溶解度。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、水中２２℃で、水溶液中２２℃で、または有機溶媒中２２℃で、約１ｍｇ／ｍｌ〜約１０ｍｇ／ｍｌの溶解度を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、増強された生体利用度、例えば増加された経口生体利用度を示す。例えば、生体利用度は、６０％より高い、６５％より高い、７０％より高い、７５％より高い、８０％より高い、８５％より高い、９０％より高い、９５％より高い、９８％より高い、または９９％より高い場合がある。
対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性（例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおけるデヒドロゲナーゼ活性）を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドのエステラーゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドのエステラーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨポリペプチドのレダクターゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨポリペプチドのレダクターゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図１Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図１Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性（例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおけるデヒドロゲナーゼ活性）を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図１Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号１（図１Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図１Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図１Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性（例えば、アルデヒド（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸入、もしくは吸収した化合物から産生されたアルデヒド）を対応する酸へと酸化することにおけるデヒドロゲナーゼ活性）を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図１Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのエステラーゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号２（図１Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性を、作用剤が存在しない場合のＡＬＤＨ２ポリペプチドのレダクターゼ活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍よりも高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号３または４（それぞれ図２Ａおよび２Ｂに示す）に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、レダクターゼ活性、またはエステラーゼ活性）を、作用剤の非存在下におけるＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍より高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、配列番号５（図３に示す）に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、レダクターゼ活性、またはエステラーゼ活性）を、作用剤の非存在下におけるＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性と比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約１００％（すなわち２倍）、少なくとも約２．５倍、少なくとも約５倍、少なくとも約１０倍、少なくとも約１５倍、少なくとも約２０倍、少なくとも約２５倍、もしくは少なくとも約５０倍、または５０倍より高く増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２に対して特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性を増加させるが、サイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼ−１（ＡＬＤＨ１）の同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素の同じ酵素活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を、増加させる場合は約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）の酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素の酵素活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＤＨの酵素活性を、増加させる場合は約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ２に対して特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素のデヒドロゲナーゼ活性を増加させるが、サイトゾルアルデヒドデヒドロゲナーゼ−１（ＡＬＤＨ１）のデヒドロゲナーゼ活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素のデヒドロゲナーゼ活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１酵素のデヒドロゲナーゼ活性を、増加させる場合は約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、アルコール脱水素酵素（ＡＤＨ）のデヒドロゲナーゼ活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、ＡＬＤＨ２酵素のデヒドロゲナーゼ活性を少なくとも約５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＤＨのデヒドロゲナーゼ活性を、増加させる場合は約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ１に特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１酵素の酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ３に特異的（例えば選択的）である、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ３酵素の酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ３以外のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２のどちらの酵素活性も増加させるが、任意の他のＡＬＤＨアイソザイムの同じ酵素活性を実質的に増加させない、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２酵素の同じ酵素活性を少なくとも約１５％以上増加させる濃度で使用した場合に、ＡＬＤＨ１およびＡＬＤＨ２以外のＡＬＤＨアイソザイムの酵素活性を、増加させる場合は、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約２％未満、または約１％未満増加させる。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭのＥＣ５０を有する。
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ミトコンドリアＡＬＤＨ２のデヒドロゲナーゼ活性のＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号１（図１Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのＥＣ５０を有する。
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号１（図１Ａに示す）に記載の、または配列番号１のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性のＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号２（図１Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、配列番号２（図１Ｂに示す）に記載の、または配列番号２のアミノ酸１８〜５１７に記載のアミノ酸配列を含むＡＬＤＨ２ポリペプチドのデヒドロゲナーゼ活性のＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ＡＬＤＨ１ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、エステラーゼ活性、レダクターゼ活性）のＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、約１ｎＭ〜約１ｍＭ、例えば、約１ｎＭ〜約１０ｎＭ、約１０ｎＭ〜約１５ｎＭ、約１５ｎＭ〜約２５ｎＭ、約２５ｎＭ〜約５０ｎＭ、約５０ｎＭ〜約７５ｎＭ、約７５ｎＭ〜約１００ｎＭ、約１００ｎＭ〜約１５０ｎＭ、約１５０ｎＭ〜約２００ｎＭ、約２００ｎＭ〜約２５０ｎＭ、約２５０ｎＭ〜約３００ｎＭ、約３００ｎＭ〜約３５０ｎＭ、約３５０ｎＭ〜約４００ｎＭ、約４００ｎＭ〜約４５０ｎＭ、約４５０ｎＭ〜約５００ｎＭ、約５００ｎＭ〜約７５０ｎＭ、約７５０ｎＭ〜約１μＭ、約１μＭ〜約１０μＭ、約１０μＭ〜約２５μＭ、約２５μＭ〜約５０μＭ、約５０μＭ〜約７５μＭ、約７５μＭ〜約１００μＭ、約１００μＭ〜約２５０μＭ、約２５０μＭ〜約５００μＭ、または約５００μＭ〜約１ｍＭの、ＡＬＤＨ３ポリペプチドの酵素活性（例えば、アルデヒドデヒドロゲナーゼ活性、エステラーゼ活性、レダクターゼ活性）のＥＣ５０を有する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ２作用剤は、以下に示す一般式Ｉの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され；
ＡはＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃである場合はａ＝１であり；Ａ＝Ｓである場合はａ＝２であり；
Ａｒ１およびＡｒ２は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基および非置換ヘテロアリール基から独立して選択される］。
例えば、一部の実施形態では、式ＩのＡｒ１は、独立して下記式である：
［式中、Ｒ４〜Ｒ８はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される］。他の実施形態では、式ＩのＡｒ１は、独立して、置換または非置換のヘテロ環基、例えば、置換または非置換のピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、またはフラン基である。
式Ｉの例示的な実施形態では、式ＩのＡｒ２は、独立して置換ピリジンオキシドである。例えば、式Ｉの例示的な実施形態では、式ＩのＡｒ２は、独立して、以下の式から選択される置換ピリジンオキシドである：
［式中、Ｒ９〜Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から独立して選択される］。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、以下に示す一般式ＩＩの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり；ｎは整数０または１であり；ｙは整数０または１であり；
・・・（点線）は任意選択の結合であり；ｚは整数０、１、または２であり；
ＡはＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃである場合はａ＝１であり；Ａ＝Ｓである場合はａ＝２であり；
Ａｒは非置換もしくは置換のアリール基、置換ヘテロアリール基、または非置換ヘテロアリール基であり；
Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれ、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換のヘテロ環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される］。
式ＩＩの例示的な実施形態では、Ａｒは、独立して置換ピリジンオキシドである。例えば、式ＩＩの例示的な実施形態では、Ａｒは、独立して、以下に示す式から選択される置換ピリジンオキシドである：
［式中、Ｒ９〜Ｒ１２はそれぞれ、それだけには限定されないが、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基を含めた群から独立して選択される］。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、以下に示す一般式Ｉａの化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である：
［式中、ＸｎおよびＸｙはそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり；
・・・（点線）は任意選択の結合であり；
ｚは整数０、１、または２であり、但し、１）Ｘ＝ハロゲンであり、・・・が結合でない場合、ｚ＝０であり；２）ｚ＝０である場合、Ｘ＝Ｏであり、・・・は結合ではなく、１つまたは複数の酸素原子（Ｘ）が存在し、酸素はメチル基と結合しており；
ｎは整数０または１であり；
ｙは整数０または１であり；
Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃである場合はａ＝１であり；Ａ＝Ｓである場合はａ＝２であり；
Ａｒは、独立して、以下の式から選択される置換ピリジンオキシドであり：
Ｒ９〜Ｒ１２はそれぞれ、それだけには限定されないが、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基を含めた群から独立して選択される］。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、以下に示す式ａの構造を有する、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である。
式ａ：
［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、それだけには限定されないが、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換もしくは非置換の環状基；エーテル；置換もしくは非置換のアミン；エステルまたはアミド基から独立して選択される］。
以下は、式ａ内の例示的な、非限定的な化合物である。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、以下に示す式ｂの構造を有する、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である。
式ｂ：
［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、それだけには限定されないが、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から独立して選択される］。
以下は、式ｂ内の例示的な、非限定的な化合物である：
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、以下に示す式ｃの構造を有する、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体である。
式ｃ：
［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、それだけには限定されないが、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基などの基から独立して選択される］。
以下は、式ｃ内の例示的な、非限定的な化合物である：
化合物がＡＬＤＨ作用剤であるかどうかは容易に確認することができる。ＡＬＤＨのデヒドロゲナーゼ活性のアッセイは当分野で知られており、任意の既知のアッセイを使用することができる。デヒドロゲナーゼアッセイの例は、例えば、Ｓｈｅｉｋｈ他（（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１８８１７〜１８８２２）；ＶａｌｌａｒｉおよびＰｉｅｔｒｕｓｚｋｏ（１９８４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２５９：４９２２；ならびにＦａｒｒｅｓ他（（１９９４）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１３８５４〜１３８６０）を含めた様々な出版物中に見つかる。
デヒドロゲナーゼ活性のアッセイの例として、ＡＬＤＨアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性を、２５℃で、５０ｍＭのピロリン酸ナトリウムＨＣｌ緩衝液、ｐＨ９．０、１００ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４、または５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４中でアッセイし、但し、緩衝液には、ＮＡＤ＋（例えば、０．８ｍＭのＮＡＤ＋、またはそれより高いもの、例えば、１ｍＭ、２ｍＭ、または５ｍＭのＮＡＤ＋）および１４μＭのプロピオンアルデヒドなどのアルデヒド基質が含まれる。ＮＡＤ＋の還元を、分光光度計を用いて３４０ｎｍで、または蛍光微小光度計を用いた蛍光増加によって監視する。酵素活性は、標準の分光光度方法を用いて、例えば、ＵＳ２００５／０１７１０４３およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載のように、かつ図４に模式図を示すように、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ＋）の酸化形態からその還元形態ＮＡＤＨの還元反応を３４０ｎｍで測定することによって、アッセイすることができる。例示的なアッセイでは、反応は、２５℃で、０．１のピロリン酸ナトリウム（ＮａＰＰｉ）緩衝液、ｐＨ９．０、２．４ｍＭのＮＡＤ＋および基質として１０ｍＭのアセトアルデヒド中で実施する。酵素活性は、ＵＳ２００５／０１７１０４３およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載のように、ＮＡＤ＋からＮＡＤＨへの還元反応によって３４０ｎｍで測定する。あるいは、ＮＡＤＨの生成を、ＮＡＤＨを消費し、検出可能なシグナルを提供する別の酵素反応と連結させることができる。そのような酵素反応の例は、ＵＳ２００５／０１７１０４３およびＷＯ２００５／０５７２１３に記載のように、かつ図４に模式図を示すように、リザズリンをその酸化した蛍光化合物レゾルフィンへと還元する、ジアフォラーゼに基づいた反応である。蛍光レゾルフィンを５９０ｎｍで検出することにより、ＡＬＤＨアルデヒドデヒドロゲナーゼ酵素活性の任意の変化のための、増幅されたより高感度のシグナルがもたらされる。このアッセイではＮＡＤＰ＋をＮＡＤ＋の代わりに使用することができる。一部の実施形態では、図４に示す基質以外の基質を使用する。適切な基質には、それだけには限定されないが、オクチルアルデヒド、フェニルアセトアルデヒド、レチンアルデヒド、および４−ヒドロキシノネナールが含まれる。図４に示す反応では精製したＡＬＤＨ２の使用を示すが、他のＡＬＤＨポリペプチド（例えば、ＡＬＤＨ１、ＡＬＤＨ３、ＡＬＤＨ５など）を使用することができる。アッセイで使用する酵素は精製したものであることができる（例えば、少なくとも約７５％純粋、少なくとも約８０％純粋、少なくとも約８５％純粋、少なくとも約９０％純粋、少なくとも約９５％純粋、少なくとも約９８％純粋、または少なくとも約９９％純粋）。組換えＡＬＤＨ酵素もアッセイで使用することができる。
別の例として、ＡＬＤＨポリペプチドのアルデヒドデヒドロゲナーゼ活性に対する化合物の効果は、蛍光発生合成基質、例えば、７−メトキシ−１−ナフトアルデヒドを使用する、Ｗｉｅｒｚｃｈｏｗｓｋｉ他（（１９９６）Ａｎａｌｙｔｉｃａ Ｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ、３１９：２０９）に記載のようにアッセイすることができる。例えば、反応には、７−メトキシ−１−ナフトアルデヒド、ＮＡＤ＋、ＡＬＤＨポリペプチド、および試験するＡＬＤＨ作用剤が含まれることができ、蛍光（励起３３０ｎｍ、発光３９０ｎｍ）を酵素活性の読取値として測定する。
化合物がＡＬＤＨのエステラーゼ活性を増加させるかどうかは、エステラーゼ活性の任意の既知のアッセイを用いて決定することができる。例えば、ＡＬＤＨ２のエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノールの形成速度を４００ｎｍで、２５ｍＭのＮ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）（ｐＨ７．５）中で、８００μＭのｐ−酢酸ニトロフェニルを基質として、室温で、ＮＡＤ＋を加えてまたは加えずに監視することによって、決定することができる。ニトロフェノールの４００ｎｍでのｐＨ依存性モル吸光係数である１６ｍＭ−１ｃｍ−１を使用することができる。例えば、Ｌａｒｓｏｎ他（２００７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２８２：１２９４０）を参照されたい。ＡＬＤＨのエステラーゼ活性は、ｐ−ニトロフェノールの形成速度を、４００ｎｍで、５０ｍＭのＰｉｐｅｓ（ｐＨ７．４）中で、１ｍＭのｐ−酢酸ニトロフェニル酢酸を基質として用いて測定することによって、決定することができる。ｐ−ニトロフェノラートの４００ｎｍでのモル吸光係数である１８．３×１０３Ｍ−１ｃｍ−１を、その形成速度の計算に使用することができる。例えば、Ｈｏ他（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、４４：８０２２）を参照されたい。
化合物がＡＬＤＨのレダクターゼ活性を増加させるかどうかは、レダクターゼ活性の任意の既知のアッセイを用いて決定することができる。ＡＬＤＨのレダクターゼ活性は、二硝酸１，２−グリセリルおよび二硝酸１，３−グリセリルの形成速度を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または液体シンチレーション分光測定方法を用いて、放射標識した基質を使用して測定することによって、決定することができる。例えば、０．１ｍＭまたは１ｍＭのＧＴＮ（三硝酸グリセリル）を、１００ｍＭのＫＰｉ（ｐＨ７．５）、０．５ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＮＡＤＨ、１ｍＭのＮＡＤＰＨを含むアッセイ混合物（１ｍｌ）と共に、ＡＬＤＨ２の存在下でインキュベーションする。３７℃で約１０分間〜約３０分間インキュベーションした後、反応を停止させ、ＧＴＮおよびその代謝物を３×４ｍｌのエーテルで抽出し、プールし、溶媒を窒素流によって蒸発させる。最終体積は、続くＴＬＣ分離およびシンチレーション計数のためにエタノール中に１００ｍｌ未満に保つ。例えば、ＺｈａｎｇおよびＳｔａｍｌｅｒ（２００２）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ、９９：８３０６を参照されたい。
薬剤組成物、用量、投与経路
本発明は、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む薬剤組成物を提供する。用語「ＡＬＤＨ作用剤」および「ＡＬＤＨ活性化剤」は、本明細書中では「活性剤」とも呼ばれる。対象ＡＬＤＨ作用剤は１つまたは複数の製薬上許容される賦形剤と共に配合する。様々な製薬上許容される賦形剤が当分野で知られており、本明細書中で詳述する必要はない。製薬上許容される賦形剤は、例えば、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（２０００）「レミントン：製薬学の科学および実施（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；製薬剤形および薬物送達系（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ）（１９９９）Ｈ．Ｃ．Ａｎｓｅｌ他編、第７版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ，＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ；ならびに製薬賦形剤の手引き（Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ）（２０００）Ａ．Ｈ．Ｋｉｂｂｅ他編、第３版、Ａｍｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃ．を含めた様々な出版物中に十分に記載されている。
ビヒクル、アジュバント、担体または希釈剤などの製薬上許容される賦形剤は、容易に公的に入手可能である。さらに、ｐＨ調節剤および緩衝剤、等張性調節剤、安定化剤、湿潤剤などの製薬上許容される補助物質が、容易に公的に入手可能である。
本明細書中で使用する用語「単位剤形」とは、それぞれの単位が、製薬上許容される希釈剤、担体またはビヒクルに関連して所望の効果を生じるために十分な量で計算した、事前に決定した量の対象活性剤を含む、ヒトおよび動物対象の単位用量として適した、物理的に別個の単位をいう。対象活性剤の規格は、用いる具体的な化合物および達成する効果、ならびに宿主におけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に依存する。
対象方法では、対象ＡＬＤＨ作用剤を、自己免疫疾患に所望の結果、例えば、疾患の軽減、疾患の症状の軽減などをもたらすことができる任意の好都合な手段を用いて、宿主に投与し得る。したがって、対象ＡＬＤＨ作用剤は、治療的投与のために様々な配合物内に取り込ませることができる。より詳細には、対象ＡＬＤＨ作用剤は、適切な製薬上許容される担体または希釈剤との組合せによって薬剤組成物中に配合することができ、固体、半固体、液体または気体形態で、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒、軟膏、液剤、坐薬、注射剤、吸入剤およびエアロゾルとして、調製物中に配合し得る。
適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびその組合せである。さらに、所望する場合は、ビヒクルは、湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は当業者に知られているか、または明らかである。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与する組成物または配合物は、いずれの場合でも、治療中の対象において所望の状態をもたらすために十分な量の薬剤を含む。
製薬剤形中では、対象ＡＬＤＨ作用剤（「活性剤」）は、その製薬上許容される塩の形態で投与してもよく、または、対象活性剤は、単独で、もしくは他の製薬上活性のある化合物と適切に会合させておよび組み合わせて使用してもよい。以下の方法および賦形剤は単なる例示であり、いかなる様式でも限定するものではない。
経口調製物には、対象活性剤を単独で、または適切な添加剤、例えば、ラクトース、マンニトール、コーンスターチまたはジャガイモデンプンなどの慣用の添加剤；結晶性セルロース、セルロース誘導体、アカシア、コーンスターチまたはゼラチンなどの結合剤；コーンスターチ、ジャガイモデンプンまたはカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；ならびに所望する場合は、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、保存料および香味料と組み合わせて使用して、錠剤、散剤、顆粒またはカプセルを作製することができる。
対象活性剤は、植物または他の同様の油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸またはプロピレングリコールのエステルなどの水性または非水性溶媒中に、所望する場合は、可溶化剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤および保存料などの慣用の添加剤と共に、それらを溶解、懸濁または乳化させることによって、注射用の調製物中に配合することができる。
対象活性剤は、吸入によって投与するエアロゾル配合物中で利用することができる。対象活性剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの許容される加圧噴霧剤中に配合することができる。
さらに、対象活性剤は、乳化基剤または水溶性基剤などの様々な基剤と混合することによって坐薬として作製することができる。活性剤は、坐薬によって直腸投与することができる。坐薬には、体温で融解するが室温で固化している、カカオ脂、カーボワックスおよびポリエチレングリコールモノメチルエーテルなどのビヒクルが含まれることができる。
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与用の単位剤形を提供してもよく、それぞれの単位用量、例えば、茶さじ量、食さじ量、錠剤または坐薬は、事前に決定した量の対象活性剤を含む。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水または別の製薬上許容される担体中の液剤としての組成物中で対象活性剤を含み得る。
対象活性剤は、注射による投与用に配合することができる。典型的には、注射用組成物は液体の液剤または懸濁液として調製し、注射前に液体ビヒクル中の溶液または懸濁液にするために適した固体形態も調製し得る。また、調製物は乳化されていてもよく、または活性成分がリポソームビヒクル内にカプセル封入されていてもよい。
眼用配合物
対象活性剤は、眼への送達用に配合することができ、例えば、対象活性剤を液体の形態（例えば点眼剤）で眼に送達するため、または眼内もしくは眼周囲に注射するために配合する。
対象活性剤は眼の薬剤組成物中に配合することができる。眼の薬剤組成物は、液剤、懸濁液、軟膏、クリームの形態または固体挿入物として眼に局所投与するために適応させることができる。対象活性剤を含む眼の配合物は、０．０１〜５％または０．１〜２％の対象活性剤を含有することができる。用量が眼の障害（例えば白内障）の治療に有効である限りは、例えば約１０％などのより高い用量またはより低い用量を用いることができる。単一用量では、０．００１〜５．０ｍｇ、例えば０．００５〜２．０ｍｇまたは０．００５〜１．０ｍｇの対象活性剤をヒトの眼に適用することができる。
対象活性剤は、無毒性の製薬有機担体または無毒性の製薬無機担体と好都合に混合することができる。適切な製薬上許容される担体は、例えば、水、水と低級アルカノールまたはアラルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレングリコール、石油系ゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルおよび他の慣習的に用いられている許容される担体である。また、薬剤調製物は、乳化剤、保存料、湿潤剤、増粘剤など、例えば、ポリエチレングリコール２００、３００、４００および６００、カーボワックス１，０００、１，５００、４，０００、６，０００および１０，０００、第四級アンモニウム化合物などの抗細菌構成成分、冷滅菌特性を有することが知られており、使用中に無害であるフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピルパラベン、ベンジルアルコール、フェニルエタノール、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコネート緩衝液などの緩衝成分、ならびにモノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、オレエート、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、エチレンジアミン四酢酸などの他の慣用の成分等の、無毒性の補助物質も含有することができる。
さらに、慣用のリン酸緩衝液ビヒクル系、等張ホウ酸ビヒクル、等張塩化ナトリウムビヒクル、等張ホウ酸ナトリウムビヒクルなどを含めた、適切な眼のビヒクルを本発明の目的のために担体媒体として使用することができる。また、薬剤調製物は微粒子配合物の形態であることもできる。また、薬剤調製物は固体挿入物の形態であることもできる。例えば、固体の水溶性ポリマーを医薬品の担体として使用し得る。挿入物を形成するために使用するポリマーは、任意の水溶性の無毒性ポリマー、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、（ヒドロキシ低級アルキル）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体；ポリアクリル酸塩、エチルアクリレート、ポリアクリルアミドなどのアクリレート；ゼラチン、アルギネート、ペクチン、トラガカント、カラヤ、コンドラス、寒天、アカシアなどの天然物；酢酸デンプン、ヒドロキシメチルデンプンエーテル、ヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、およびポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、中和カルボポールやキサンタンガム、ジェランガムなどの他の合成誘導体、ならびに前記ポリマーの混合物であることができる。
さらに、対象活性剤を含む薬剤調製物には、使用中に無蓋である抗細菌構成成分などの１つまたは複数の無毒性の補助物質、例えば、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、メチルおよびプロピルパラベン、臭化ベンジルドデシニウム、ベンジルアルコール、クロルヘキシジン、またはフェニルエタノール；ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、またはグルコネート緩衝液などの緩衝成分；ならびに塩化ナトリウム、モノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン、モノパルミチン酸ポリオキシエチレンソルビタン、エチレンジアミン四酢酸などの他の慣用の成分等を含めることができる。
局所配合物
対象活性剤は、皮膚への局所投与用に配合することができる。例えば、対象活性剤は、１つまたは複数の皮膚科学的に許容される賦形剤を用いて配合することができる。
本明細書中で使用する用語「皮膚科学的に許容される」とは、そのように記載した組成物またはその構成成分が、過度の毒性、不適合性、不安定性、アレルギー性応答などなしに、ヒトの皮膚と接触させて使用するために適していることを意味する。
適切な賦形剤には、軟化剤；湿潤剤；グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；アロエベラの様々な形態のうちの任意のもの（例えばアロエベラゲル）；糖およびデンプン誘導体（例えばアルコキシル化グルコース）；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミンなどが含まれる。
様々な軟化剤を用いて、本発明の調整構成成分が得られ得る。これらの軟化剤は、以下のクラスのうちの１つまたは複数から選択され得る：それだけには限定されないが、植物および動物の脂肪、ヒマシ油、カカオ脂、ベニバナ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、タラ肝油、アーモンド油、アボカド油、パーム油、ゴマ油、スクワレン、キクイ油およびダイズ油などの油；アセチル化モノグリセリドなどのアセトグリセリドエステルを含めたトリグリセリドエステル；それだけには限定されないが、ラウリン酸ヘキシル、ラウリン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソヘキシル、パルミチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、オレイン酸イソデシル、ステアリン酸ヘキサデシル、ステアリン酸デシル、イソステアリン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソヘキシル、アジピン酸ジヘキシルデシル、セバシン酸ジイソプロピル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、および乳酸セチルなどの、脂肪酸のメチル、イソプロピル、およびブチルエステルを含めた、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルキルエステル；ミリスチン酸オレイル、ステアリン酸オレイル、およびオレイン酸オレイルなどの、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸のアルケニルエステル；ペラルゴン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ヒドロキシステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リシノール酸、アラキジン酸、ベヘン酸、およびエルカ酸などの、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪酸；ラウリル、ミリスチル、セチル、ヘキサデシル、ステアリル、イソステアリル、ヒドロキシステアリル、オレイル、リシノレイル、ベヘニル、エルシル、および２−オクチルドデカニルアルコールなどの、１０〜２０個の炭素原子を有する脂肪アルコール；それだけには限定されないが、１〜５０個の酸化プロピレン基が付着したラウリル、セチル、ステアリル、イソステアリル、オレイル、およびコレステロールアルコールを含めた、１０〜２０個の炭素原子のプロポキシル化脂肪アルコールなどの脂肪アルコールエーテル；ラノリン、ラノリン油、ラノリンワックス、ラノリンアルコール、ラノリン脂肪酸、ラノリン酸イソプロピル、エトキシ化ラノリン、エトキシ化ラノリンアルコール、エトキシ化コレステロール、プロポキシル化ラノリンアルコール、アセチル化ラノリンアルコール、ラノリンアルコールリノレート、ラノリンアルコールリシノレート、ラノリンアルコールリシノレートのアセテート、エトキシ化アルコール−エステルのアセテート、ラノリンの水素化分解物、エトキシ化ソルビトールラノリン、ならびに液体および半固体ラノリン吸収基剤などの、ラノリンおよびラノリン誘導体；エチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ジエチレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール（２００〜６０００）モノ−およびジ−脂肪酸エステル、プロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル、モノオレイン酸ポリプロピレングリコール２０００、モノステアリン酸ポリプロピレングリコール２０００、グリセリルモノ−およびジ−脂肪酸エステル、ポリグリセロールポリ脂肪酸エステル、エトキシ化モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸１，２−ブチレングリコール、ジステアリン酸１，２−ブチレングリコール、ポリオキシエチレンポリオール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルなどの多価アルコールエステル；蜜蝋、鯨蝋、ミリスチン酸ミリスチル、ステアリン酸ステアリルなどのワックスエステル；エーテルエステルの混合物の形成；それだけには限定されないがカマウバおよびカンデリラ蝋を含めた植物ワックス；ならびにコレステロール脂肪酸エステル。
多価アルコール型の湿潤剤が使用に適している。典型的な多価アルコールには、ポリアルキレングリコール、より好ましくはアルキレンポリオールおよびその誘導体が含まれ、これには、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびその誘導体、ソルビトール、ヒドロキシプロピルソルビトール、エリスリトール、トレイトール、ペンタエリスリトール、キシリトール、グルシトール、マンニトール、ヘキシレングリコール、１，３−ブチレングリコール、１，２，６−ヘキサントリオール、グリセロール、エトキシ化グリセロール、プロポキシル化グリセロール、２−ピロリドン−５−カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ゼラチンならびにその混合物が含まれる。
また、本発明では、グアニジン；グリコール酸およびグリコール酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；乳酸および乳酸塩（例えばアンモニウムや第四級アルキルアンモニウム）；アロエベラの様々な形態のうちの任意のもの（例えばアロエベラゲル）；糖およびデンプン誘導体（例えばアルコキシル化グルコース）；ヒアルロン酸；ラクタミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；ならびにその混合物も有用である。
対象活性剤を含む組成物には皮膚科学的に許容される親水性希釈剤が含まれることができる。親水性希釈剤の非限定的な例は、水、低級一価アルコール（例えばＣ１〜Ｃ４アルコール）、ならびに低分子量のグリコールおよびポリオールなどの有機親水性希釈剤であり、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（例えば分子量２００〜６００ｇ／モル）、ポリプロピレングリコール（例えば分子量４２５〜２０２５ｇ／モル）、グリセロール、ブチレングリコール、１，２，４−ブタントリオール、ソルビトールエステル、１，２，６−ヘキサントリオール、エタノール、イソプロパノール、ソルビトールエステル、ブタンジオール、エーテルプロパノール、エトキシ化エーテル、プロポキシル化エーテルおよびその組合せが含まれる。対象活性剤を含む組成物は、約６０％〜約９９．９９％の親水性希釈剤を含有することができる。
対象活性剤を含む組成物には皮膚科学的に許容される担体が含まれることができる。適切な担体の例は、親水性構成成分、例えば水または他の親水性希釈剤を含む親水相と、疎水性構成成分、例えば脂質、油または油性物質を含む疎水相とを含む乳濁液である。親水相を疎水相中に分散させるか、またはその逆を行なって、組成物の成分に応じて、それぞれ親水性または疎水性の分散相および連続相が形成される。乳濁液の技術では、用語「分散相」とは、当業者に周知の用語であり、相が連続相中に懸濁しており、それに取り囲まれている小さな粒子または液滴として存在することを意味する。また、分散相は、内相または不連続相としても知られる。乳濁液は、水中油の乳濁液またはケイ素中水の乳濁液などの油中水の乳濁液であるか、またはそれを含んでいてもよい（例えば三相もしくは他の多相の乳濁液中で）。水中油の乳濁液は、約１％〜約５０％の分散疎水相および約１％〜約９８％の連続親水相を含むことができ、油中水の乳濁液は、約１％〜約９８％の分散親水相および約１％〜約５０％の連続疎水相を含むことができる。
対象活性剤は一般的な賦形剤、希釈剤、または担体を用いて配合することができ、ローション、クリーム、液剤、懸濁液、散剤、エアロゾル、乳濁液、膏薬、軟膏などに形成する。そのような配合物に適した賦形剤、希釈剤、および担体の例には、緩衝液、ならびにデンプン、セルロース、糖、マンニトール、およびケイ酸誘導体などの充填剤および増量剤が含まれる。カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび他のセルロース誘導体、アルギネート、ゼラチン、ならびにポリビニルピロリドンなどの結合剤も含めることができる。グリセロールなどの保湿剤、炭酸カルシウムおよび炭酸水素ナトリウムなどの崩壊剤も含めることができる。パラフィンなどの溶解と遅延させる薬剤も含めることができる。第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤も含めることができる。セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの界面活性剤も含めることができる。カオリンおよびベントナイトなどの吸着性担体を加えることができる。タルク、ステアリン酸カルシウムおよびマグネシウム、ならびに固体ポリエチルグリコールなどの潤滑剤も含めることができる。保存料も加え得る。対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、セルロースおよび／またはセルロース誘導体などの増粘剤を含めることができる。対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、キサンタン、グアールもしくはカルボガムまたはアラビアゴムなどのガム、あるいはポリ（エチレングリコール）、ベントンおよびモンモリロナイトなどを含めることができる。
さらに、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、例えば、抗酸化剤、界面活性剤、保存料、フィルム形成剤、角質溶解剤、面皰溶解剤、香料、香味料、および着色料などの１つまたは複数の追加の薬剤を含めることができる。ｔ−ブチルヒドロキノン、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエンならびにα−トコフェロールおよびその誘導体などの抗酸化剤を加えることができる。
さらに、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む組成物には、例えば治療する状態に応じて、１つまたは複数の追加の治療剤、例えば、抗微生物剤、鎮痛剤、抗炎症剤などを含めることができる。
連続送達
一部の実施形態では、対象活性剤は連続送達系によって送達する。用語「連続送達系」とは、本明細書中で「制御送達系」と互換性があるように使用し、カテーテル、注射装置などと組み合わせた連続（例えば制御）送達装置（例えばポンプ）が包含され、その幅広い種類が当分野で知られている。
機械または電気機械的注入ポンプも、本発明と共に使用するために適している場合がある。そのような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号；第５，８２０，５８９号；第５，６４３，２０７号；第６，１９８，９６６号などに記載のものが含まれる。一般に、活性剤の送達は、様々な補充可能なポンプ系のうちの任意のものを使用して達成することができる。ポンプは、経時的に一貫した徐放性を提供する。一部の実施形態では、薬剤は、薬物が不透過性のリザーバ内の液体配合物中にあり、連続的な様式で個体に送達される。
一つの実施形態では、薬物送達系は、少なくとも部分的に移植可能な装置である。移植可能な装置は、当分野で周知の方法および装置を用いて、任意の適切な移植部位に移植することができる。移植部位とは、薬物送達装置を導入して配置する、対象の身体内の部位である。移植部位には、必ずしもそれだけには限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内、または対象の身体内の他の適切な部位が含まれる。一部の実施形態では、薬物送達装置の移植および除去に好都合なため、皮下移植部位を使用する。
本発明での使用に適した薬物放出装置は、様々な動作様式のうちの任意のものに基づき得る。例えば、薬物放出装置は、拡散系、対流系、または浸食系（例えば浸食に基づいた系）に基づくことができる。例えば、薬物放出装置は、電気化学的ポンプ、浸透圧ポンプ、電気浸透圧ポンプ、蒸気圧ポンプ、または浸透圧破裂基質（ｏｓｍｏｔｉｃ ｂｕｒｓｔｉｎｇ ｍａｔｒｉｘ）であることができ、例えば、薬物をポリマー内に取り込ませ、ポリマーが薬物浸透性高分子材料（例えば生分解性の薬物浸透性高分子材料）の分解と同時に薬物配合物の放出をもたらす。他の実施形態では、薬物放出装置は、電気拡散系、電解ポンプ、発泡ポンプ、圧電ポンプ、加水分解系などに基づく。
機械または電気機械的注入ポンプに基づく薬物放出装置も、本発明と共に使用するために適している場合がある。そのような装置の例には、例えば、米国特許第４，６９２，１４７号；第４，３６０，０１９号；第４，４８７，６０３号；第４，３６０，０１９号；第４，７２５，８５２号などに記載のものが含まれる。一般に、対象の治療方法は、様々な補充可能な交換不可能なポンプ系のうちの任意のものを使用して達成することができる。経時的により一貫した徐放性を一般に提供するため、ポンプおよび他の対流系が一般に好ましい。一部の実施形態では、より一貫した徐放性および比較的小さな大きさというその合わせた利点のため、浸透圧ポンプを使用する（例えば、ＰＣＴ公開出願ＷＯ９７／２７８４０ならびに米国特許第５，９８５，３０５号および第５，７２８，３９６号参照）。本発明での使用に適した例示的な浸透圧駆動装置には、必ずしもそれだけには限定されないが、米国特許第３，７６０，９８４号；第３，８４５，７７０号；第３，９１６，８９９号；第３，９２３，４２６号；第３，９８７，７９０号；第３，９９５，６３１号；第３，９１６，８９９号；第４，０１６，８８０号；第４，０３６，２２８号；第４，１１１，２０２号；第４，１１１，２０３号；第４，２０３，４４０号；第４，２０３，４４２号；第４，２１０，１３９号；第４，３２７，７２５号；第４，６２７，８５０号；第４，８６５，８４５号；第５，０５７，３１８号；第５，０５９，４２３号；第５，１１２，６１４号；第５，１３７，７２７号；第５，２３４，６９２号；第５，２３４，６９３号；第５，７２８，３９６号などに記載のものが含まれる。
一部の実施形態では、薬物送達装置は移植可能な装置である。薬物送達装置は、当分野で周知の方法および装置を用いて、任意の適切な移植部位に移植することができる。下記に言及するように、移植部位とは、薬物送達装置を導入して配置する、対象の身体内の部位である。移植部位には、必ずしもそれだけには限定されないが、真皮下、皮下、筋肉内、または対象の身体内の他の適切な部位が含まれる。
一部の実施形態では、活性剤は、対象活性剤の投与をもたらすために、移植可能な薬物送達系、例えばプログラム可能な系を用いて送達する。例示的なプログラム可能な移植可能な系には、移植可能な注入ポンプが含まれる。例示的な移植可能な注入ポンプ、またはそのようなポンプと連結して有用な装置は、例えば、米国特許第４，３５０，１５５号；第５，４４３，４５０号；第５，８１４，０１９号；第５，９７６，１０９号；第６，０１７，３２８号；第６，１７１，２７６号；第６，２４１，７０４号；第６，４６４，６８７号；第６，４７５，１８０号；および第６，５１２，９５４号に記載されている。本発明に適用することができるさらなる例示的な装置は、Ｓｙｎｃｈｒｏｍｅｄ注入ポンプ（Ｍｅｄｔｒｏｎｉｃ）である。
適切な賦形剤ビヒクルは、例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなど、およびその組合せである。さらに、所望する場合は、ビヒクルは、湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤などの少量の補助物質を含み得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかである。例えば、レミントンの製薬科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、ペンシルバニア州Ｅａｓｔｏｎ、第１７版、１９８５を参照されたい。投与する組成物または配合物は、いずれの場合でも、治療中の対象において所望の状態をもたらすために十分な量の薬剤を含む。
経口配合物
一部の実施形態では、対象活性剤は、そのような薬剤を必要としている個体への経口送達用に配合する。
経口送達では、対象活性剤を含む対象配合物には、一部の実施形態では腸溶コーティング材を含める。適切な腸溶コーティング材には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、およびシェラックが含まれる。
適切な経口配合物の非限定的な一例として、対象活性剤を１つまたは複数の製薬賦形剤を用いて配合し、米国特許第６，３４６，２６９号に記載のように腸溶コーティングでコーティングする。例えば、対象活性剤および安定化剤を含む溶液を、製薬上許容される賦形剤を含む核上にコーティングして、活性剤でコーティングした核を形成し、サブコーティング層を活性剤でコーティングした核に塗布し、その後、これを腸溶コーティング層でコーティングする。一般に、核には、ラクトース、デンプン、マンニトール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、塩化ナトリウム、塩化カリウム、色素、アルギン酸の塩、タルク、二酸化チタン、ステアリン酸、ステアレート、結晶セルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酢酸プロパニル、二塩基性リン酸カルシウム、三塩基性リン酸ナトリウム、硫酸カルシウム、シクロデキストリン、およびヒマシ油などの、製薬上不活性の構成成分が含まれる。対象活性剤の適切な溶媒には水性溶媒が含まれる。適切な安定化剤には、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、リン酸の塩基ならびに有機酸塩および有機アミンが含まれる。サブコーティング層は、接着剤、可塑化剤、および抗粘着剤のうちの１つまたは複数を含む。適切な抗粘着剤には、タルク、ステアリン酸、ステアレート、ステアリルフマル酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、カオリンおよびアエロジルが含まれる。適切な接着剤には、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、酢酸ビニル（ＶＡ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、キサンタンガム、アルギン酸、アルギン酸の塩、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）、メチルアクリル酸／メチルメタクリレートとポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）とのコポリマーが含まれる。適切な可塑化剤には、グリセリン、ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、三酢酸プロパニルおよびヒマシ油が含まれる。適切な腸溶コーティング材には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、ポリビニルフタリックアセテート（ＰＶＰＡ）、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）およびシェラックが含まれる。
また、適切な経口配合物には、微小顆粒（例えば米国特許第６，４５８，３９８号を参照）；生分解性マクロマー（例えば米国特許第６，７０３，０３７号を参照）；生分解性ヒドロゲル（例えばＧｒａｈａｍおよびＭｃＮｅｉｌｌ（１９８９）Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ、５：２７−３６を参照）；生分解性粒子状ベクター（例えば米国特許第５，７３６，３７１号を参照）；生体吸収性ラクトンポリマー（例えば米国特許第５，６３１，０１５号を参照）；徐放性タンパク質ポリマー（例えば米国特許第６，６９９，５０４号、Ｐｅｌｉａｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．を参照）；ポリ（ラクチド−コ−グリコリド／ポリエチレングリコールブロックコポリマー（例えば米国特許第６，６３０，１５５号、Ａｔｒｉｘ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．を参照）；生体適合性ポリマーとポリマー内に分散された金属陽イオン安定剤の粒子とを含む組成物（例えば米国特許第６，３７９，７０１号、Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．を参照）；およびミクロスフェア（例えば米国特許第６，３０３，１４８号、Ｏｃｔｏｐｌｕｓ，Ｂ．Ｖ．を参照）のうちの任意のものを用いて配合した対象活性剤も含まれる。
また、適切な経口配合物には、Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ（登録商標）（Ｅｍｉｓｐｈｅｒｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；デキストロースの存在下において、水中で強力な結合ゲルを形成する、キサンタンおよびイナゴマメガムを合わせた親水性マトリックスであるＴＩＭＥＲｘ（Ｐｅｎｗｅｓｔ）；Ｇｅｍｉｎｅｘ（商標）（Ｐｅｎｗｅｓｔ）；Ｐｒｏｃｉｓｅ（商標）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）；ＳＡＶＩＴ（商標）（Ｍｉｓｔｒａｌ Ｐｈａｒｍａ Ｉｎｃ．）；ＲｉｎｇＣａｐ（商標）（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐ．）；Ｓｍａｒｔｒｉｘ（登録商標）（Ｓｍａｒｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）；ＳＱＺｇｅｌ（商標）（ＭａｃｒｏＭｅｄ，Ｉｎｃ．）；Ｇｅｏｍａｔｒｉｘ（商標）（Ｓｋｙｅ Ｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．）；Ｏｒｏｓ（登録商標）Ｔｒｉ−ｌａｙｅｒ（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；などの任意の担体を用いた対象活性剤も含まれる。
また、米国特許第６，２９６，８４２号（Ａｌｋｅｒｍｅｓ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）、米国特許第６，１８７，３３０号（Ｓｃｉｏｓ，Ｉｎｃ．）などに記載のものなどの配合物も、使用に適している。
また、腸管吸収増強剤を含む配合物も、本明細書での使用に適している。適切な腸管吸収増強剤には、それだけには限定されないが、カルシウムキレート剤（例えば、クエン酸塩、エチレンジアミン四酢酸）；界面活性剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、胆汁酸塩、パルミトイルカルニチン、および脂肪酸のナトリウム塩）；毒素（例えば密着結合毒素）；などが含まれる。
吸入配合物
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、吸入経路用の製薬送達系によって患者に投与する。対象ＡＬＤＨ作用剤は、吸入による投与に適した形態で配合することができる。吸入投与経路は、吸入した薬物が血液脳関門を迂回できるという利点を提供する。製薬送達系とは、対象ＡＬＤＨ作用剤を気管支の粘膜内層に送達することによる、呼吸器の治療に適したものである。本発明は、圧縮ガスの力に依存して対象ＡＬＤＨ作用剤を容器から排出する系を利用することができる。この目的のためにエアロゾルまたは加圧パッケージを用いることができる。
本明細書中で使用する用語「エアロゾル」とは、その慣用の意味で使用し、加圧下で噴霧ガスによって治療適用部位まで運ばれる非常に微細な液体または固体粒子をいう。製薬エアロゾルを本発明で用いる場合、エアロゾルは、液体担体および噴霧剤の混合物中に溶解、懸濁、または乳化させることができる対象ＡＬＤＨ作用剤を含有する。エアロゾルは、液剤、懸濁液、乳濁液、散剤、または半固体調製物の形態であることができる。本発明で用いるエアロゾルは、患者の気道を介して微細な固体粒子または液体霧として投与することを意図する。当業者に知られている様々な種類の噴霧剤を利用することができる。適切な噴霧剤には、それだけには限定されないが、炭化水素または他の適切な気体が含まれる。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するために値を提供することによって単位用量を決定し得る。
また、対象ＡＬＤＨ作用剤は、気体中に実質的に均一の大きさの非常に微細な液体粒子を生じる器具である噴霧器を用いた送達用に配合することもできる。例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤を含有する液体を液滴として分散させる。小さな液滴は、噴霧器の出口チューブを通って空気流によって運ばれることができる。生じる霧は患者の気道内へと浸透する。
潤滑剤、担体、または噴霧剤を含むまたは含まない、対象ＡＬＤＨ作用剤を含有する粉末組成物を、治療を必要としている哺乳動物に投与することができる。本発明のこの実施形態は、粉末薬剤組成物を吸入によって投与するための慣用の装置を用いて実施することができる。例えば、化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材との粉末混合物を、例えばカプセルもしくはカートリッジ、例えばゼラチン、またはブリスターパック中に単位剤形で提示してよく、吸入器の補助によりそこから散剤を投与し得る。
本発明に関連して用いることができる、いくつかの異なる種類の吸入方法が存在する。対象ＡＬＤＨ作用剤は、基本的に３つの異なる種類の吸入用配合物中で配合することができる。第１に、対象ＡＬＤＨ作用剤は、低沸点の噴霧剤を用いて配合することができる。そのような配合物は、一般に慣用の定用量吸入器（ＭＤＩ）によって投与する。しかし、米国特許第５，４０４，８７１号および第５，５４２，４１０号に記載のように、患者の吸気体積および流速を測定する技術を用い得ることによって、繰り返し可能な投薬を得る能力を高めるために慣用のＭＤＩを改変することができる。
あるいは、対象ＡＬＤＨ作用剤を水性またはエタノール溶液中で配合し、慣用の噴霧器によって送達する。一部の実施形態では、そのような溶液配合物は、米国特許第５，４９７，７６３号、第５，５４４，６４６号、第５，７１８，２２２号、および第５，６６０，１６６号に開示されている装置および系を用いてエアロゾル化する。
対象ＡＬＤＨ作用剤は乾燥粉末配合物へと配合することができる。そのような配合物は、粉末のエアロゾル霧を作製した後に乾燥粉末配合物を単純に吸入することによって投与することができる。そのようなことを実施するための技術は、米国特許第５，７７５，３２０号および米国特許第５，７４０，７９４号に記載されている。
用量および投薬
治療中の対象および状態ならびに投与経路に応じて、対象化合物は、例えば、０．１μｇ〜１０ｍｇ／体重１ｋｇ／日の用量で投与し得る。一般に、異なる哺乳動物の治療効果の有効性は広く変動し、用量が人間ではラットよりも典型的には２０、３０またはさらには４０倍低い（単位体重あたり）ため、範囲は広い。同様に、投与様式も用量に大きな影響を有する場合がある。したがって、例えば、経口用量は注射用量の約１０倍であり得る。局所的送達経路にはより高い用量を使用し得る。
例えば、対象ＡＬＤＨ活性モジュレーターは、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量、例えば、約１ｍｇ〜約５ｍｇ、約５ｍｇ〜約１０ｍｇ、約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ、約２０ｍｇ〜約２５ｍｇ、約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、約５０ｍｇ〜約７５ｍｇ、約７５ｍｇ〜約１００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ〜約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ〜約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ〜約２００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３５０ｍｇ、約３５０ｍｇ〜約４００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約４５０ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約７５０ｍｇ、または約７５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ／用量の量で投与することができる。
例示的な用量は、静脈内投与に適した液剤、１日２〜６回摂取する錠剤、または１日１回摂取し、比例的に高い含量の活性成分を含む１つの持続放出カプセルもしくは錠剤などであり得る。持続放出効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル材料によって、浸透圧によってゆっくりと放出するカプセルによって、または任意の他の既知の徐放性手段によって得られ得る。
当業者は、用量レベルが具体的な化合物、症状の重篤度および対象の副作用に対する感受性の関数として変動する場合があることを容易に理解されよう。所定の化合物の好ましい用量は、様々な手段によって当業者が容易に決定可能である。
使用する用量は達成すべき臨床的目的に応じて変動するが、一部の実施形態では、適切な用量範囲は、化合物を個体に投与した約２４時間後に、治療中の個体から採取した血液試料中で約１μｇ〜約１，０００μｇまたは約１０，０００μｇまでの対象化合物をもたらすものである。
シロップ、エリキシル、および懸濁液などの経口または直腸投与用の単位剤形を提供してもよく、それぞれの単位用量、例えば、茶さじ量、食さじ量、錠剤または坐薬は、事前に決定した量の、本発明の１つまたは複数の化合物を含む組成物を含む。同様に、注射または静脈内投与用の単位剤形は、滅菌水、通常生理食塩水または別の製薬上許容される担体中の溶液としての組成物中で化合物（複数可）を含み得る。
一部の実施形態では、複数用量の対象化合物を投与する。対象化合物（「活性剤」）の投与頻度は、様々な要因のうちの任意のもの、例えば症状の重篤度などに応じて変動する場合がある。例えば、一部の実施形態では、対象化合物は、月に１回、月に２回、月に３回、隔週（ｑｏｗ）、週に１回（ｑｗ）、週に２回（ｂｉｗ）、週に３回（ｔｉｗ）、週に４回、週に５回、週に６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｑｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与する。上述のように、一部の実施形態では、対象化合物を連続的に投与する。
対象化合物の投与期間、例えば対象化合物を投与する期間は、様々な要因のうちの任意のもの、例えば患者応答などに応じて変動する場合がある。例えば、対象化合物は、約１日〜約１週間、約２週間〜約４週間、約１カ月〜約２カ月、約２カ月〜約４カ月、約４カ月〜約６カ月、約６カ月〜約８カ月、約８カ月〜約１年間、約１年間〜約２年間、もしくは約２年間〜約４年間、またはそれより長い範囲の期間にわたって投与することができる。一部の実施形態では、対象化合物は、個体の寿命の間、投与する。
投与経路
対象ＡＬＤＨ作用剤は、ｉｎ ｖｉｖｏおよびｅｘ ｖｉｖｏ方法、ならびに全身性および局所投与経路を含めた、薬物送達に適した任意の利用可能な方法および経路を用いて、個体に投与する。投与は、急性（例えば短期間、例えば、単一投与、１日〜１週間の投与）、または慢性（例えば長期間、例えば１週間よりも長い投与、例えば、約２週間〜約１カ月、約１カ月〜約３カ月、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、もしくは１年間よりも長い期間にわたる投与）であることができる。
慣用かつ製薬上許容される投与経路には、鼻腔内、筋肉内、気管内、皮下、皮内、経皮、舌下、局所的塗布、静脈内、眼、直腸、経鼻、経口、ならびに他の経腸および非経口の投与経路が含まれる。投与経路は、所望する場合は組み合わせてもよく、または、薬剤および／もしくは所望の効果に応じて調節してもよい。化合物は、単一用量または複数用量で投与することができる。
対象活性剤は、全身性または局所経路を含めた、慣用の薬物の送達に適した任意の利用可能な慣用の方法および経路を用いて、宿主に投与することができる。一般に、本発明によって企図される投与経路には、必ずしもそれだけには限定されないが、経腸、非経口、および吸入経路が含まれる。
吸入投与以外の非経口投与経路には、必ずしもそれだけには限定されないが、局所的、経皮、皮下、筋肉内、眼窩内、関節内、脊髄内、胸骨内、眼内および静脈内の経路、すなわち、消化管以外の任意の投与経路が含まれる。非経口投与は、薬剤の全身性または局所送達をもたらすために運ぶことができる。全身性送達を所望する場合、投与は、典型的には、製薬調製物の侵襲性または全身吸収された局所的または粘膜性投与を含む。
薬剤はまた、経腸投与によって対象に送達することもできる。経腸投与経路には、必ずしもそれだけには限定されないが、経口および直腸（例えば坐薬を使用）の送達が含まれる。
皮膚または粘膜を介して対象ＡＬＤＨ作用剤を投与する方法には、必ずしもそれだけには限定されないが、適切な製薬調製物の局所的塗布、経皮透過、注射および表皮投与が含まれる。経皮透過には、吸収促進剤またはイオン泳動が適切な方法である。イオン泳動透過は、数日間以上の間、無傷の皮膚から電気パルスによってその生成物を連続的に送達する、市販の「パッチ」を用いて達成し得る。
治療方法
本発明は、それを必要としている個体に、有効量の対象作用剤を投与することを一般に含む、様々な治療方法を提供する。対象ＡＬＤＨ作用剤は、例えば、虚血性ストレスに関連する状態、慢性のフリーラジカル関連疾患、急性のフリーラジカル関連疾患、ニトログリセリンに対する非感受性（例えば、狭心症および心不全におけるもの）、高血圧、白内障、糖尿病、ならびに骨粗鬆症を含めた様々な障害の治療に適している。対象ＡＬＤＨ作用剤は、癌細胞を癌化学療法剤または他の標準の癌治療に対して感作させるため；アルコール（例えば、エタノール、エチルアルコール）嗜癖を治療するため；および麻薬嗜癖を治療するために適している。
虚血性ストレスに関連する状態の治療方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における、虚血性ストレスに関連する状態の、予防的方法を含めた治療方法を提供する。虚血性ストレスに関連する状態には、虚血状態、虚血現象、虚血を生じさせる可能性のある状態、および虚血現象から生じる状態が含まれる。対象方法で治療可能な虚血性ストレスに関連する状態には、それだけには限定されないが、心筋梗塞（例えば急性心筋梗塞）、心臓手術、脳外傷、脳血管疾患、脳卒中、脊髄傷害、くも膜下出血、様々な臓器の虚血が起こる大手術、臓器移植、肢虚血（例えば、１型または２型糖尿病から生じる）などを含めた、任意の状態または現象から生じる虚血が含まれる。
一部の実施形態では、薬剤は、予想または予測される虚血現象の前、例えば虚血現象の約１時間〜約１週間、例えば、予想または予測される虚血現象の約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、約１２時間〜約１６時間、約１６時間〜約２４時間、約２４時間〜約３６時間、約３６時間〜約４８時間、約４８時間〜約７２時間、または約７２時間〜約１週間前に投与する。
特定の状況下、例えば、対象が脳卒中を既に経験している場合、対象が心臓手術を受けようとしている場合などでは、活性剤を用いた前治療が望ましい。例えば、脳卒中を既に経験している患者は、２回目の脳卒中を経験する確率が高くなっている。一過性虚血性発作を起こしやすい対象も脳卒中のリスクが高い。くも膜下出血を患っている対象は、血管を狭窄する血管攣縮によって誘発されるさらなる虚血現象を経験し得る。脳などの臓器の外傷を経験している対象も虚血現象を起こしやすい。長時間にわたる手術を受ける対象も虚血現象を起こしやすい。上記状況は、対象が対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた前治療から恩恵を受ける状況を例示している。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、虚血現象後に投与する。例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤は、心虚血、再灌流傷害、脳血管疾患、急性心筋梗塞、くも膜下出血、および外傷などの虚血現象の有害作用を軽減させるために有効である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、虚血現象の１分間以内〜１５時間以内、例えば、約１分間〜約５分間、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、または約１２時間〜約１５時間後に投与する。一部の実施形態では、増加した濃度の対象ＡＬＤＨ２作用剤が、虚血現象の後に少なくとも数時間〜数日間、血漿中に維持される。
例えば、一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を患った個体に、ＡＭＩの１分間以内〜１５時間以内、例えば、約１分間〜約５分間、約５分間〜約１０分間、約１０分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約６０分間、約６０分間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約８時間、約８時間〜約１２時間、または約１２時間〜約１５時間後に投与する。
眼の障害を治療する方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、眼の障害、例えば白内障を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、ＡＬＤＨ作用剤はＡＬＤＨ３作用剤である。ＡＬＤＨ作用剤は、眼への投与、例えば、眼への局所投与、眼内注射（例えば硝子体内注射）、または何らかの他の眼への投与経路用に配合する。対象ＡＬＤＨ作用剤で治療することができる眼の障害には、例えば、加齢性白内障、二次白内障、外傷性白内障、先天性白内障、放射線白内障などが含まれる。
白内障の危険因子には、とりわけ、ＵＶ露光（４−ヒドロキシ−２−ノネナールなどの毒性があるアルデヒドの発生をもたらす場合がある）、タバコ煙への曝露（タバコ煙は高い量のアクロレインなどの反応性アルデヒド（ａｌｄｅｈｄｙｅ）を含有する）がある。例えば、Ｊｉａ他、Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ．２００７年１月；４８（１）：３３９−４８．ＰＭＩＤ：１７１９７５５２；Ｊ Ｄｏｎｇ他、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．２００７年１１月；１０３（３）：１０４１−５２．ＰＭＩＤ：１７９３５６０３；Ｐａｐａ他、Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｂｉｏｌ Ｍｅｄ．２００３年５月１日；３４（９）：１１７８−８９．ＰＭＩＤ：１２７０６４９８；Ｋｉｎｇ他、Ｊ Ｅｘｐ Ｚｏｏｌ．１９９８年９月−１０月１日；２８２（１−２）：１２−７．ＰＭＩＤ：９７２３１６１）を参照されたい。本開示は、それを必要としている個体に有効量のＡＬＤＨ作用剤、例えば対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、白内障を治療する方法を提供する。
対象ＡＬＤＨ作用剤は、眼の障害（例えば白内障）を治療するために、それを必要としている個体に投与することができ、ＡＬＤＨ作用剤は、眼に、例えば点眼剤の形態で、局所投与する。
対象ＡＬＤＨ作用剤は、眼の障害を治療するために１カ月に１回、１カ月に２回、１カ月に３回、隔週（ｑｏｗ）、１週間に１回（ｑｗ）、１週間に２回（ｂｉｗ）、１週間に３回（ｔｉｗ）、１週間に４回、１週間に５回、１週間に６回、隔日（ｑｏｄ）、１日１回（ｑｄ）、１日２回（ｂｉｄ）、または１日３回（ｔｉｄ）投与することができる。対象ＡＬＤＨ作用剤は、約３カ月〜約１年間、１年間〜１０年間、または１０年間を超える期間にわたって投与することができる。
一部の実施形態では、白内障を治療するために対象ＡＬＤＨ作用剤を投与する場合、ＡＬＤＨ作用剤は白内障の手術の前または後に投与する。
皮膚障害を治療する方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、皮膚障害を治療する方法を提供する。
対象ＡＬＤＨ作用剤で治療することができる皮膚障害には、それだけには限定されないが皮膚炎が含まれる。一部の実施形態では、皮膚障害を治療するために、対象ＡＬＤＨ作用剤は、皮膚、例えば皮膚障害に冒された皮膚の領域に局所投与する。
慢性および急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における急性および慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。
急性のフリーラジカル関連障害
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。対象方法で治療可能な急性のフリーラジカル関連障害には、癲癇発作（Ｐａｔｅｌ他（２００１）Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ７９：１０６５〜１０６９）；ＵＶ曝露から生じる皮膚損傷、および皮膚の光損傷（例えば「日光皮膚炎」）（Ａｌｄｉｎｉ他（２００７）Ｃｈｅｍ Ｒｅｓ Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０（３）：４１６〜２３）；急性熱皮膚火傷傷害（Ｐｉｎｔａｕｄｉ他（２０００）Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃ Ｒｅｓ．３３（２）：１３９〜４６）；ならびに組織過酸素症（例えば、過酸素症誘発性慢性肺疾患および気管支肺異形成）（Ｘｕ他（２００６）Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９１（５）：Ｌ９６６〜７５）が含まれる。
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における日光皮膚炎の治療方法を提供する。一部の実施形態では、日光皮膚炎を治療する対象方法は、対象ＡＬＤＨ作用剤を含む配合物を、日光皮膚炎によって冒された皮膚の領域に局所的塗布することを含む。
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における癲癇発作の治療方法を提供する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、癲癇発作が起こった後、例えば、癲癇発作の約１分間以内〜約５分間、約５分間〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜約１時間、または約１時間〜約４時間後に投与する。他の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、予防的に投与する、例えば、対象ＡＬＤＨ作用剤を、過去に癲癇発作を経験したことがある個体に、別の癲癇発作が起こる可能性を下げるために投与する。一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、癲癇発作の重篤度、癲癇発作の頻度、および癲癇発作の持続期間のうちの少なくとも１つを減少させるために有効な量である。
慢性のフリーラジカル関連疾患
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体における慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法を提供する。対象方法で治療可能な慢性のフリーラジカル関連障害には、パーキンソン病およびアルツハイマー病などの神経変性疾患（Ｂｕｒｋｅ他（２００３）Ｎｅｕｒｏｌ．Ｄｉｓ．２（２）：１４３；ならびにＯｈｔａおよびＯｈｓａｗａ（２００６）Ｊ．Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ、９（２）：１５５）；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；癌、例えば、食道癌（Ｃｈｅｎ他（２００６）Ｉｎｔ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ、２１１９（１２）：２８２７〜３１）；上気道消化管癌（Ｈａｓｈｉｂｅ他（２００６）Ｃａｎｃｅｒ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ Ｐｒｅｖ．１５（４）：６９６〜７０３）；頭頸部扁平細胞癌（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ他（２００６）Ｔｕｍｏｕｒ Ｂｉｏｌ．２７（６）：３３４〜８；Ｙｏｋｏｙａｍａ他（２００５）Ａｌｃｏｈｏｌ．３５（３）：１７５〜８５）；アテローム性動脈硬化症などの心血管病（Ｎａｒｉｔａ他（２００３）Ｕｌｔｒａｓｏｕｎｄ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ、２９（１０）：１４１５〜１４１９）などが含まれる。一部の実施形態では、慢性のフリーラジカル関連疾患は、慢性（例えば１日１回）の対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療によって治療する。
本発明は、個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、アルツハイマー病（ＡＤ）を患っている個体においてＡＤを治療する方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、個体における認知機能の低下を少なくとも遅らせるために有効な量である。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、治療中の個体において記憶を向上させるために有効な量である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、個体に、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、または１年間より長い期間にわたって全身投与する。
本発明は、個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体においてパーキンソン病を治療する方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、パーキンソン病の１つまたは複数の症状を寛解させるために有効な量である。一部の実施形態では、「有効量」の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、疾患の進行を遅らせるために有効な量である。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、個体に、約３カ月〜約６カ月、約６カ月〜約１年間、または１年間より長い期間にわたって全身投与する。
心臓状態の治療方法
本発明は、狭心症、心不全、狭心症および心不全におけるニトログリセリンに対する非感受性（Ｌｉ他（２００６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：５０６〜５１１）、高血圧（Ａｓｓｅｌｉｎ他（２００６）Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｂｉｏｌ．ａｎｄ Ｍｅｄ．４１：９７）、ならびに心疾患などの障害の治療方法を提供する。本方法は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤を、ニトログリセリン治療と併せて個体に投与する。対象ＡＬＤＨ作用剤およびニトログリセリンは、同一の投与経路（例えば、経口、舌下、経皮、経舌など）によって投与することができる。代替方法では、対象ＡＬＤＨ作用剤およびニトログリセリンは、異なる投与経路によって投与することができる。例えば、一部の実施形態では、ニトログリセリンを舌下、経舌、経皮、または経口投与し、対象ＡＬＤＨ作用剤を異なる投与経路（例えば、静脈内、筋肉内など）によって投与する。ＡＬＤＨ作用剤は、ニトログリセリンを投与する前、その間、またはその後に投与することができる。
有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、ニトログリセリンとの組合せ療法で投与した場合に、狭心症を、ＡＬＤＨ作用剤を投与した約１分間〜約２分間、約２分間〜約３分間、約３分間〜約４分間、約４分間〜約５分間、または約５分間〜約１０分間以内の期間に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量をいう。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤およびニトログリセリンは、実質的に同時に、例えば、互いに約２分間以内、約１分間以内、または約３０秒間以内に投与する。用語「ニトログリセリンとの組合せ療法」には、対象ＡＬＤＨ作用剤をニトログリセリンと実質的に同時に投与すること；対象ＡＬＤＨ作用剤をニトログリセリンの投与の前に投与すること；対象ＡＬＤＨ作用剤をニトログリセリンの投与の後に投与することなどが包含される。
一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、高血圧を治療する、例えば、個体において高血圧の１つまたは複数の症状または徴候を軽減させるために有効な量である。例えば、一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、個体において血圧を、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、もしくは少なくとも約２５％、またはそれより高く減少させる、あるいは、個体の血圧を正常な範囲内にするために有効な量である。
一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤とは、心疾患を治療する、例えば、個体において心疾患の１つまたは複数の症状または徴候を軽減させるために有効な量である。所定のＡＬＤＨ作用剤が心疾患を治療するために有効であるかどうかは、心臓機能を評価する標準の方法、例えば、心電図、血管造影図などを用いて決定することができる。
解毒方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体において毒性化合物のレベルを低下させる方法を提供する。本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、毒性レベルの化合物（例えば、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収、もしくは吸入した場合にＡＬＤＨのアルデヒド基質を生じさせる化合物）に関連する、あるいはそれから生じる障害の治療方法を提供し、個体における化合物レベルが無毒性レベルまで低下する。
対象方法を用いて個体におけるレベルを低下させることができる毒性化合物には、それだけには限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、異種アルデヒド、生体アルデヒド、および摂取、吸収、または吸入した化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝によって生じたアルデヒドが含まれる。対象ＡＬＤＨ作用剤は、１つまたは複数の用量で投与した場合に、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、異種アルデヒド、生体アルデヒド、または摂取、吸収、もしくは吸入した化合物のｉｎ ｖｉｖｏ代謝によって生じたアルデヒドなどの化合物の毒性レベルを低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、アルデヒドはアセトアルデヒドである。
例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、過剰なアルコール（例えばエタノール）消費後に個体に投与し、個体における毒性レベルのアルコールまたはアルデヒド（例えばエタノールの代謝産物であるアルデヒド）は、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルコールまたはアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルコールまたはアルデヒドのレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルコールまたはアルデヒドのレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、過剰なアルコール（例えばエタノール）消費後に個体に投与し、個体におけるアセトアルデヒドのレベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルコールまたはアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、アセトアルデヒドのレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。
本発明は、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、アルデヒドの毒性を減少させる方法を提供する。一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤とは、アルデヒドの毒性の１つまたは複数の症状を軽減させるために有効な量である。例えば、一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤とは、例えば、頭痛、脱水、疲労、嘔気、嘔吐、下痢、脱力感、不安、被刺激性、羞明、音恐怖などを含めた、過剰なエタノール消費の１つまたは複数の症状を軽減させるために有効な量である。
例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性レベルのアルデヒド（例えば過剰なエタノール消費後）を有する個体に投与し、個体における毒性があるアルデヒドレベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、上述のように、例えば過剰なエタノール消費後に、エタノールおよびアルデヒドの両方のレベルを低下させる。
別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、メタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルの毒性レベルを有する個体に投与し、メタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルの毒性レベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるメタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるメタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルのレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるメタノールまたはエチレングリコールモノメチルエーテルのレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
別の例として、対象ＡＬＤＨ作用剤は、薬物毒性、例えば、薬物（例えば、製薬化合物、違法薬物など）を摂取、吸収、または吸入した後に毒性レベルのアルデヒドを示す個体に投与する。一部の実施形態では、アルデヒドは、薬物の摂取、吸収、または吸入後に、身体内における薬物の代謝によって生成される。アルデヒドの毒性レベルは、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるアルデヒドのレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、毒性があるアルデヒドレベルを無毒性レベルまで、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に低下させるために有効な量で、投与する。
サルソリノールレベルを低下させる方法
本発明は、個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、個体においてサルソリノールレベルを低下させる方法を提供する。サルソリノール（１−メチル−６，７−ジヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキオノリン）は、ドーパミンとアセトアルデヒドとの縮合生成物である。アセトアルデヒドはエタノールの代謝産物である。血漿サルソリノールレベルは、アルコール依存症でない人よりもアルコール依存症の人で高い。サルソリノールレベルの低下は、アルコール嗜癖の軽減に有用である。
一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤は、それを必要としている個体に、過剰なアルコール（例えばエタノール）消費後に投与し、有効量は、ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療前の個体におけるサルソリノールレベルと比較して、個体におけるサルソリノールのレベルを、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させることをもたらす。一部の実施形態では、有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤は、それを必要としている個体に、任意の時点で投与する（例えば、必ずしも過剰なアルコール消費後ではない）。一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、サルソリノールレベルを、ＡＬＤＨ作用剤を投与した後の約５分間以内〜約１５分間、約１５分間〜約３０分間、約３０分間〜１時間、約１時間〜約２時間、約２時間〜約４時間、約４時間〜約６時間、もしくは約６時間〜約８時間、またはそれより後に、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、もしくは少なくとも約９０％、またはそれより多く低下させるために有効な量で、投与する。これらの実施形態の一部では、個体とは、アルコール依存症を診断された者である。アルコール依存症の症状および診断は、例えば、ＥｎｏｃｈおよびＧｏｌｄｍａｎ（２００２）Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ、６５：４４１に記載されている。
糖尿病の治療方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、糖尿病の治療方法を提供する。一部の実施形態では、糖尿病を治療するための対象方法は、糖尿病によってもたらされる障害、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害などの治療を提供する。
一部の実施形態では、対象ＡＬＤＨ作用剤は、個体における血中グルコースレベルを低下させる、例えば、個体における血中グルコースレベルを、作用剤を用いた治療が存在しない場合の血中グルコースレベルと比較して、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、または少なくとも約５０％低下させるために有効な量で、投与する。一部の実施形態では、有効量のＡＬＤＨ作用剤とは、血中グルコースレベルを正常な範囲まで低下させるために有効な量である。正常な絶食血中グルコースレベルは、典型的には、食事前に約７０ｍｇ／ｄＬ〜約１１０ｍｇ／ｄＬの範囲である。食事の２時間後の正常な血中グルコースレベルは、通常は約１２０ｍｇ／ｄＬ未満である。経口グルコース負荷試験（約７５ｇのグルコースを含む糖溶液を飲み、その後、糖溶液を飲んだ後の様々な時点で血中グルコースレベルを測定することを含む）中の正常な血中グルコースレベルには、糖溶液を飲んだ２時間後に１４０ｍｇ／ｄＬ未満、および糖溶液を飲んだ０〜２時間後の間のすべての読取値が２００ｍｇ／ｄＬ未満であることが含まれる。また、血中グルコースレベルは時々ｍｍｏｌ／Ｌでも表す。正常な血中グルコースレベルは一般に約４ｍｍｏｌ／Ｌ〜８ｍｍｏｌ／Ｌである。正常な血中グルコースレベルは、一般に、食事の９０分後に約１０ｍｍｏｌ／Ｌ未満であり、食事前に約４ｍｍｏｌ／Ｌ〜約７ｍｍｏｌ／Ｌである。
一部の実施形態では、対象治療方法は、対象ＡＬＤＨ作用剤を投与すること、および糖尿病を治療するための少なくとも第２の治療剤（例えばインスリン）を同時投与することを含む。本発明での使用に適したインスリンには、それだけには限定されないが、レギュラーインスリン、セミレンテ、ＮＰＨ、レンテ、プロタミン亜鉛インスリン（ＰＺＩ）、ウルトラレンテ、インスリングラルギン、インスリンアスパルト、アシル化インスリン、単量体インスリン、超活性インスリン、肝選択的インスリン、および任意の他のインスリン類似体または誘導体、ならびに前述の任意のものの混合物が含まれる。本発明での使用に適したインスリンには、それだけには限定されないが、米国特許第４，９９２，４１７号；第４，９９２，４１８号；第５，４７４，９７８号；第５，５１４，６４６号；第５，５０４，１８８号；第５，５４７，９２９号；第５，６５０，４８６号；第５，６９３，６０９号；第５，７００，６６２号；第５，７４７，６４２号；第５，９２２，６７５号；第５，９５２，２９７号；および第６，０３４，０５４号；ならびに公開ＰＣＴ出願ＷＯ００／１２１１９７；ＷＯ０９／０１０６４５；およびＷＯ９０／１２８１４に開示されているインスリン形態が含まれる。インスリン類似体には、それだけには限定されないが、超活性インスリン類似体、単量体インスリン、および肝特異的インスリン類似体が含まれる。
骨粗鬆症の治療方法
本発明は、それを必要としている個体に有効量の対象ＡＬＤＨ作用剤を投与することを一般に含む、骨粗鬆症の治療方法を提供する。一部の実施形態では、「有効量」のＡＬＤＨ作用剤とは、個体において骨密度を増加させるために有効な量である。他の実施形態では、「有効量」のＡＬＤＨ作用剤とは、骨密度の損失速度を減少させるために有効な量である。
治療に適した対象
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、上述の状態を患っている個体；上述の状態を発生するリスクのある個体；対象ＡＬＤＨ作用剤以外の薬剤で上述の状態の治療を受けたが、そのような治療に応答しなかった個体、または最初はそのような治療に応答したが、後に再発した個体；上述の状態について対象ＡＬＤＨ作用剤以外の薬剤を用いた治療に不応性の個体；および上述の状態について対象ＡＬＤＨ作用剤以外の薬剤を用いた治療を耐用できない個体が含まれる。対象化合物を用いた治療に適した対象には、上述の状態が診断された個体が含まれる。
ＡＬＤＨ作用剤を投与することを含む方法
対象ＡＬＤＨ作用剤の投与を含む対象治療方法は、酸化的ストレスに関連するまたはそれから生じる障害または状態；ニトログリセリン非感受性に関連する障害または状態；毒性レベルのエチルアルコール、アルデヒド、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、生体または異種アルデヒドなどに関連する障害または状態；ならびに心臓の疾患および状態、例えば、冠動脈疾患、狭心症などを含めた、上述の様々な状態の治療に適している。一部の実施形態では、個体は、図１Ａに示すアミノ酸配列を有するＡＬＤＨ２をコードしているＡＬＤＨ２対立遺伝子に対してホモ接合性のヒトである。他の実施形態では、個体は、図１Ｂに示すＥ４８７Ｋ変異体を有するＡＬＤＨ２をコードしている、１つまたは２つのＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を保有するヒトである。
東アジア人口の約４０％が半優性のＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を保有する。そのような個体は、顔面紅潮、嘔気、および頻脈のうちの１つまたは複数が含まれる、エタノール消費に対する応答によって特徴づけることができる。さらに、ＡＬＤＨ２＊２個体は、狭心症および冠動脈疾患などの障害においてニトログリセリン治療に対する応答性も低い。ＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子に対してヘテロ接合性またはホモ接合性である個体は、対象ＡＬＤＨ作用剤の投与を含む対象方法を用いた治療に適している。
虚血性ストレスに関連する状態の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、心臓手術を受ける予定のある個体または心臓手術を受けた個体；脳卒中を経験したことがある個体；脳外傷を患った個体；長時間手術を受ける個体；心筋梗塞（例えば急性心筋梗塞）を患った個体；脳血管疾患を患っている個体；脊髄傷害を有する個体；くも膜下出血を有する個体；および臓器移植を受ける個体が含まれる。対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象にはまた、虚血性肢障害、例えば、１型または２型糖尿病から生じるものを有する個体も含まれる。
急性のフリーラジカル関連疾患の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、癲癇発作を持つまたは経験したことがある個体；ＵＶ曝露から生じる皮膚損傷を有する個体；皮膚の光損傷を有する個体；急性熱皮膚火傷傷害を有する個体；および組織過酸素症を患っている個体が含まれる。
慢性のフリーラジカル関連疾患の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、または他の神経変性疾患を診断された個体；アテローム性動脈硬化症を有する個体；食道癌を有する個体；頭頸部扁平細胞癌を有する個体；および上気道消化管癌を有する個体が含まれる。
心状態の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、狭心症を有する個体；心不全を有する個体；狭心症または心不全の治療においてニトログリセリンに対する非感受性を示す個体；高血圧を有する個体；および心疾患を有する個体が含まれる。
解毒方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、毒性があるアルデヒドレベル、例えば、毒性化合物の摂取、毒性化合物の吸入、毒性レベルの化合物の摂取もしくは吸入、または正常な代謝中のアルデヒドの生成によるものを有する個体が含まれる。そのような個体には、それだけには限定されないが、エタノール、メタノール、エチレングリコールモノメチルエーテル、または他の異種もしくは生体アルデヒド化合物を摂取または吸入した個体が含まれる。例えば、そのような個体には、殺虫剤、殺真菌剤、または他のそのような化合物を摂取または吸入した個体；過剰なレベルのエタノールを消費した個体などが含まれる。
糖尿病の治療方法
対象ＡＬＤＨ作用剤を用いた治療に適した対象には、１型または２型糖尿病を有する個体が含まれる。治療に適した対象には、１型真性糖尿病を診断された個体が含まれ、そのような個体には、約１２６ｍｇ／ｄＬを超える絶食血中グルコースレベルを有する者が含まれる。そのような個体には、２時間のグルコース負荷試験（７５ｇの無水グルコース、経口）後に約２００ｍｇ／ｄＬを超える血中グルコースレベルを有する者が含まれる。治療に適した対象には、２型糖尿病を診断された個体；未だ２型糖尿病を診断されていないが、２型糖尿病を発症するリスクのある個体、例えば、２５を超える体重指数（キログラムの体重を身長（メートル）の二乗で除算）を有する個体、例えば、約２５〜約２７、約２７〜約３０、または３０を超える体重指数を有する個体が含まれる。
本発明は、その具体的な実施形態を参照しながら記載したが、当業者には、本発明の真の精神および範囲から逸脱せずに、様々な変更を行ってもよく、等価物で置き換えてもよいことを理解されよう。さらに、本発明の特定の状況、材料、組成物、方法、方法ステップまたは複数のステップ、目的、精神および範囲に適応するために、多くの変形を行い得る。すべてのそのような変形が、本明細書に添付の特許請求の範囲内にあることを意図する。

Claims (24)

  1. 下記式Ｉ：
    ［式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３のそれぞれは、Ｈ；ハロ；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換の複素環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択され；
    ＡはＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃである場合はａ＝１であり、Ａ＝Ｓである場合はａ＝２であり；
    Ａｒ１およびＡｒ２は、置換アリール基、非置換アリール基、置換ヘテロアリール基、および非置換ヘテロアリール基から独立して選択される］
    で表される化合物、又はそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  2. 前記Ａｒ１が、独立して、下記式：
    で表され、Ｒ４〜Ｒ８がそれぞれ、Ｈ；ハロ；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換の複素環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記Ａｒ１が、独立して、置換または非置換の複素環基、例えば、置換または非置換のピリジン、チアゾール、イミダゾール、チオフェン、キノリン、イソキノリン、またはフラン基である、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記Ａｒ１が独立して置換ピリジンオキシドである、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記置換ピリジンオキシドが、
    から選択され、Ｒ９〜Ｒ１２がそれぞれ、独立して、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. 下記式Ｉａ：
    ［式中、ＸｎおよびＸｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲンであり；
    ・・・（点線）は任意選択の結合であり；
    ｚは、整数０、１、または２であり、ただし、１）Ｘ＝ハロゲンであり、・・・が結合でない場合は、ｚ＝０であり、２）ｚ＝０である場合、Ｘ＝Ｏであり、・・・は結合ではなく、１つまたは複数の酸素原子（Ｘ）が存在し、酸素はメチル基と結合しており；
    ｎは整数０または１であり；
    ｙは整数０または１であり；
    Ａ＝ＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃである場合はａ＝１であり、Ａ＝Ｓである場合はａ＝２であり；
    Ａｒは、独立して、以下から選択される式の置換ピリジンオキシドであり：
    Ｒ９〜Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ；ハロ；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から独立して選択される］で表される、請求項１に記載の化合物。
  7. 下記式ＩＩ：
    ［式中、ＸｎおよびＸｙは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ、Ｎ、Ｏ、またはハロゲン（例えば、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、もしくはＩ）であり、ｎは整数０または１であり、ｙは整数０または１であり；
    ・・・（点線）は任意選択の結合であり、ｚは、整数０、１、または２であり；
    ＡはＣまたはＳであり、Ａ＝Ｃである場合はａ＝１であり、Ａ＝Ｓである場合はａ＝２であり；
    Ａｒは、非置換もしくは置換のアリール基、置換ヘテロアリール基、または非置換ヘテロアリール基であり；
    Ｒ１〜Ｒ６はそれぞれ、Ｈ；ハロ；置換または非置換のフェニル基；脂肪族基、アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；置換または非置換の複素環基；置換または非置換のアリール基；および置換または非置換のヘテロアリール基から独立して選択される］
    で表される化合物、又はそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  8. 前記Ａｒが置換ピリジンオキシドである、請求項７に記載の化合物。
  9. 前記置換ピリジンオキシドが、以下式：
    ［式中、Ｒ９〜Ｒ１２はそれぞれ、Ｈ；ハロ；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から独立して選択される］。
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  10. 下記式ａ：
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、Ｈ；ハロ；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から独立して選択される］
    で表される化合物、又はそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  11. から選択される構造を有する、請求項１０に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  12. 下記式ｂ：
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、Ｈ；ハロ；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基から独立して選択される］
    で表される化合物、又はそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  13. から選択される構造を有する、請求項１２に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  14. 下記式ｃ：
    ［式中、Ｒ１〜Ｒ４はそれぞれ、それだけには限定されないが、Ｈ；ハロ（例えば、ブロモ、フルオロ、クロロ、ヨード）；脂肪族基；アルキル基；置換アルキル基；アルケニル基；アルキニル基；置換または非置換の環状基；エーテル；置換または非置換のアミン；エステル；およびアミド基などの基から独立して選択される］
    で表される化合物、又はそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  15. から選択される構造を有する、請求項１４に記載の化合物、またはそのプロドラッグ、製薬上許容される塩、類似体、もしくは誘導体。
  16. ａ）請求項１、７、１０、１２および１４のうちの一項に記載の化合物；および
    ｂ）製薬上許容される賦形剤
    を含む薬剤組成物。
  17. 個体に有効量の請求項１６に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要としている個体において虚血性ストレス状態を治療する方法。
  18. 虚血状態が心虚血または脳卒中である、請求項１７に記載の方法。
  19. 薬剤組成物を、筋肉内、静脈内、皮下、および経口から選択される経路によって投与する、請求項１７に記載の方法。
  20. 個体がＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を有する、請求項１７に記載の方法。
  21. 個体に有効量の請求項１６に記載の薬剤組成物を投与することを含む、それを必要としている個体において急性または慢性のフリーラジカル関連疾患を治療する方法。
  22. 薬剤組成物を、筋肉内、静脈内、皮下、および経口から選択される経路によって投与する、請求項２１に記載の方法。
  23. 個体がＡＬＤＨ２＊２対立遺伝子を有する、請求項２１に記載の方法。
  24. 個体に有効量の請求項１６に記載の組成物を投与することを含み、化合物が、異種アルデヒドまたは生体アルデヒドである、個体において毒性レベルで存在するアルデヒドのレベルを毒性レベル未満まで低下させる方法。
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