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JP5420408B2 - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター - Google Patents

１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型のインヒビター Download PDF

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Description

（関連出願）
本願は、２００６年８月２５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４０，２０３号の優先権を主張し、この仮特許出願の全教示は、本明細書中に参考として援用される。
（発明の分野）
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）のインヒビター、その薬学的組成物、およびその使用方法に関する。
（発明の背景）
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）などの糖質コルチコイドは、脂肪の代謝、機能、および分布を調節し、炭水化物、タンパク質、および脂肪の代謝で役割を果たすステロイドホルモンである。糖質コルチコイドは、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、およびプログラム細胞死に生理学的影響を及ぼすことも公知である。コルチゾールおよび他のコルチコステロイドは、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）の両方に結合する。これらの受容体は、核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーであり、ｉｎ ｖｉｖｏでコルチゾール機能を媒介することが示されている。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメインおよび転写活性化ドメインを介して転写を直接媒介する。
最近まで、糖質コルチコイド作用の主な決定要因は、以下の３つの主な要因に起因すると考えられていた。すなわち（１）糖質コルチコイドの循環レベル（視床下部・下垂体・副腎（ＨＰＡ）軸によって主に駆動される）、（２）循環における糖質コルチコイドのタンパク質結合、および（３）標的組織内の細胞内受容体密度、である。最近、以下の糖質コルチコイド機能の第４の決定要因、すなわち糖質コルチコイド活性化酵素および糖質コルチコイド不活性化酵素による組織特異的プレ受容体（ｐｒｅ−ｒｅｃｅｐｔｏｒ）代謝が同定された。。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体調節酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によってＧＲおよびＭＲの活性化を調整する。今日まで、以下の１１−ｂｅｔａ−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイムがクローン化および特徴づけられている。すなわち１１β−ＨＳＤ１（１１−ｂｅｔａ−ＨＳＤ１型、１１ｂｅｔａＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、およびＨＳＤ１１Ｌとしても公知）および１１β−ＨＳＤ２、である。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する二方向性オキシドレダクターゼであるのに対して、１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾンへの変換によって生物活性コルチゾールを不活化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
２つのイソ型は、異なる組織特異的様式で発現し、この相違はその生理学的役割の相違と一致する。１１β−ＨＳＤ１は、ラットおよびヒトの組織中で広範に分布する。また酵素および対応するｍＲＮＡの発現は、ヒトの肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨、および毛様体上皮中で検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の増加により、脂肪細胞の分化が刺激され、内臓肥満（ｖｉｓｃｅｒａｌ ｏｂｅｓｉｔｙ）の促進で役割を果たすことができる。眼では、１１β−ＨＳＤ１は、眼圧を調節し、緑内障に寄与し得る。また、いくつかのデータにより、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって高眼圧症（ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｈｙｐｅｒｔｅｎｔｉｏｎ）患者の眼圧を低下させることができることが示唆される（Ｋｏｔｅｌｅｖｔｓｅｖら、（１９９７），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９４（２６）：１４９２４−９）。１１β−ＨＳＤ１が１１−ｂｅｔａ−脱水素化および逆１１−オキソ還元（ｏｘｏｒｅｄｕｃｔｉｏｎ）反応の両方を触媒するにもかかわらず、１１β−ＨＳＤ１は主にインタクトな細胞および組織中でＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾール形成を触媒する（Ｌｏｗら、（１９９４）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１３：１６７−１７４）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主に、腎臓（皮質および髄質）、胎盤、Ｓ状結腸および直腸結腸（ｒｅｃｔａｌ ｃｏｌｏｎ）、唾液腺、および結腸上皮細胞株などの鉱質コルチコイド標的組織中で見出される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのコルチゾンへの不活化を触媒するＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用し（Ａｌｂｉｓｔｏｎら、（１９９４）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１０５：Ｒ１１−Ｒ１７）、過剰な糖質コルチコイド（例えば、高レベルの受容体活性コルチゾール）からＭＲを防御することが示されている（Ｂｌｕｍら、（２００３）Ｐｒｏｇ．Ｎｕｃｌ．Ａｃｉｄ Ｒｅｓ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．７５：１７３−２１６）。
１１β−ＨＳＤ１遺伝子または１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの変異により、ヒトは罹患する。例えば、１１β−ＨＳＤ２が変異した個体は、このコルチゾール不活化活性が欠損し、結果として、高血圧症、低カリウム血症、およびナトリウム貯留によってによって特徴づけられる見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を示す（Ｅｄｗａｒｄｓら、（１９８８）Ｌａｎｃｅｔ ２：９８６−９８９；Ｗｉｌｓｏｎら、（１９９８）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１０２００−１０２０５）。同様に、１１β−ＨＳＤ１および同時局在ＮＡＤＰＨ生成酵素であるヘキソース６リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子の変異により、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）を起こすことができ、これらの個体は、ＡＣＴＨ媒介アンドロゲン過剰（男性型多毛、生理不順、アンドロゲン過剰症）（多能胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に類似の表現型）を示す（Ｄｒａｐｅｒら、（２００３）Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．３４：４３４−４３９）。
明白に、分泌または作用の欠損または過剰のいずれかによるＨＰＡ軸のホメオスタシスの破壊により、クッシング症候群またはアジソン病をそれぞれ発症する（Ｍｉｌｌｅｒ ＆ Ｃｈｒｏｕｓｏｓ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ（Ｆｅｌｉｇ ＆ Ｆｒｏｈｍａｎ ｅｄｓ．，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，第４版（２００１））３８７−５２４）。クッシング症候群患者または糖質コルチコイド療法を受けた患者は、可逆性内臓脂肪型肥満を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、リーベン代謝症候群（Ｒｅａｖｅｎ’ｓ ｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）（Ｘ症候群またはインスリン抵抗性症候群としても公知）の表現型（その症状には、内臓型肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧症、２型糖尿病、および高脂血症が含まれる）と酷似している（Ｒｅａｖｅｎ，（１９９３）Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．４４，１２１−１３１）。ヒト肥満における糖質コルチコイドの役割は完全に特徴づけられていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が肥満および代謝症候群で重要な役割を果たすという証拠が多数存在する（Ｂｕｊａｌｓｋａら、（１９９７）Ｌａｎｃｅｔ ３４９：１２１０−１２１３）；（Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅら、（２０００）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３１，５６０−５６３；Ｒａｓｋら、（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６，１４１８−１４２１；Ｌｉｎｄｓａｙら、（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：２７３８−２７４４；Ｗａｋｅら、（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８，３９８３−３９８８）。
マウストランスジェニックモデル研究由来のデータは、脂肪細胞１１β−ＨＳＤ１活性が内臓型肥満および代謝症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Ａｌｂｅｒｔｓら、（２００２）Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ．４５（１１），１５２６−３２）。トランスジェニックマウスにおけるａＰ２プロモーターの調節下での脂肪組織中での１１β−ＨＳＤ１の過剰発現により、ヒト代謝症候群と著しく類似する表現型が得られた（Ｍａｓｕｚａｋｉら、（２００１）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９４，２１６６−２１７０；Ｍａｓｕｚａｋｉら、（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，８３−９０）。さらに、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１活性の増加は、ヒト肥満で認められる増加と非常に類似する（Ｒａｓｋら、（２００１）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８６，１４１８−１４２１）。さらに、相同組換えによって産生された１１βＨＳＤ１欠損マウスを使用した研究由来のデータは、１１β−ＨＳＤ１の喪失によって活性糖質コルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性および耐糖能が増加する（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４：１４９２４−１４９２９；Ｍｏｒｔｏｎら、（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，４１２９３−４１３００；Ｍｏｒｔｏｎら、（２００４）糖尿病 ５３，９３１−９３８）。
発表されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増加が脂肪組織におけるコルチゾンのコルチゾールへの局所的変換の増加に寄与し、従って、１１β−ＨＳＤ１がヒトにおける中心性肥満の病理発生および代謝症候群の出現において役割を果たすという仮説を支持する（Ｅｎｇｅｌｉら、（２００４）Ｏｂｅｓ．Ｒｅｓ．１２：９−１７）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、代謝症候群治療のための有望な薬学的標的である（Ｍａｓｕｚａｋｉら、（２００３）Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ Ｉｍｍｕｎｅ Ｅｎｄｏｃｒ．Ｍｅｔａｂｏｌ．Ｄｉｓｏｒｄ．３：２５５−６２）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド関連障害治療に有利であるとわかる可能性がある。例えば、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、肥満および／または代謝症候群クラスターの他の態様（耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖、高血圧症、および／または高脂血症が含まれる）の治療で有効であり得る（Ｋｏｔｅｌｅｖｓｔｅｖら、（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９４，１４９２４−１４９２９；Ｍｏｒｔｏｎら、（２００１）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，４１２９３−４１３００；Ｍｏｒｔｏｎら、（２００４）Ｄｉａｂｅｔｅｓ ５３，９３１−９３８）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、膵臓（グルコース刺激インスリン放出の増強が含まれる）に対して有益な効果があり得る（Ｂｉｌｌａｕｄｅｌ ＆ Ｓｕｔｔｅｒ，（１９７９）Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．１１，５５５−５６０；Ｏｇａｗａら、（１９９２）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９０，４９７−５０４；Ｄａｖａｎｉら、（２０００）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，３４８４１−３４８４４）。全身性認識機能の個体間の相違は、糖質コルチコイドへの長期間の曝露（Ｌｕｐｉｅｎら、（１９９８）Ｎａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１：６９−７３）およびＨＰＡ軸の調節異常の変動に関連している。脳亜領域中での過剰な糖質コルチコイドへのかかる慢性曝露は、認識機能の低下に寄与するという理論が立てられている（ＭｃＥｗｅｎ ＆ Ｓａｐｏｌｓｋｙ（１９９５）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．５，２０５−２１６）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害により、脳内の糖質コルチコイドへの曝露が減少し、それにより、神経機能に及ぼす糖質コルチコイドの悪影響（認識障害、認知症、および／または鬱病が含まれる）から防御することができる。
糖質コルチコイドおよび１１β−ＨＳＤ１が眼圧（ＩＯＰ）の調節で役割を果たすという証拠も存在する（Ｓｔｏｋｅｓら、（２０００）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４１：１６２９−１６８３；Ｒａｕｚら、（２００１）Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．４２：２０３７−２０４２）。治療しないまま放置すると、ＩＯＰの上昇により、部分的に視野を失い、最終的に失明し得る。したがって、眼内での１１β−ＨＳＤ１の阻害により、局所糖質コルチコイド濃度およびＩＯＰを低下させ、それによりこの阻害を使用して、緑内障および他の視覚障害を治療または防止することができる。
トランスジェニックａＰ２−１１β−ＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、食事中の塩への感受性が増大する。さらに、血漿アンギオテンシノーゲンレベルは、トランスジェニックマウス中で上昇し、アンギオテンシンＩＩおよびアルドステロンも同様である。アンギオテンシンＩＩアンタゴニストでのマウスの治療により、高血圧症が緩和される（Ｍａｓｕｚａｋｉら、（２００３）Ｊ．Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔ．１１２，８３−９０）。これにより、高血圧症が１１β−ＨＳＤ１活性によって生じるか悪化し得ることが示唆される。したがって、１１β−ＨＳＤ１インヒビターは、高血圧症および高血圧症関連心血管疾患の治療に有用であり得る。
糖質コルチコイドは骨格組織に悪影響を及ぼし得、中程度の糖質コルチコイド用量への長期曝露でさえも骨粗鬆症を発症させ得る（Ｃａｎｎａｌｉｓ，（１９９６）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８１，３４４１−３４４７）。さらに、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞の培養物および成体骨由来の細胞中に存在することが示されており（Ｃｏｏｐｅｒら、（２０００）Ｂｏｎｅ ２７：３７５−３８１）、１１β−ＨＳＤ１インヒビターであるカルベノキソロンは骨小節形成に及ぼす糖質コルチコイドの負の効果を軽減することが示されている（Ｂｅｌｌｏｗｓら、（１９９８）Ｂｏｎｅ ２３：１１９−１２５）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞および破骨細胞内の局所糖質コルチコイド濃度を減少させ、それにより、種々の骨疾患形態（骨粗鬆症が含まれる）に有益な効果を及ぼすと予想される。
本明細書中で証明するように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新規且つ改良された薬物が必要であり続けている。本発明の新規の化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効なインヒビターである。
（発明の概要）
本発明は、式Ｉ＊：
Figure 0005420408
 （式中、
環内の窒素原子および酸素原子の総数が３以下であるならば、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環内の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、Ｋと、Ｌと、Ｍと、Ｘと、Ｙとの間の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１または２、
ｔ＝１または２、
Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、水素、Ａ（５−テトラゾリル）、Ａ−（シクロアルキル）、Ａ−（ヘテロアリール）、Ａ−（ヘテロシクリル）、Ａ−（アリール）、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２ＯＲ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ５によって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、Ａ−（シクロアルキル）基、Ａ−（ヘテロアリール）基、Ａ−（ヘテロシクリル）基、Ａ−（アリール）基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｏ−）または（−Ｎ＝）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ０であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｎ−）、（−Ｃ＝）、または（−ＣＨ−）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ２であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が二重結合によってＫ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹにそれぞれ結合する場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、
Ａは、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルＣＨ＝、Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレンであり、これらは４個までのＲ６基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ２、Ｌ、Ｍ、およびＲ３が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ２、Ｌ、Ｘ、およびＲ４が一緒になって、ｎ＝０且つＭおよびＲ３が存在しないならば、ｎ＝０の場合、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２からなる群ならびにＲ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５からなる群がそれぞれ一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される３個までの基で任意選択的に置換されるか、
Ｎ（Ｒ６）２は、好ましくはＷ１〜Ｗ７：
Figure 0005420408
 から選択される、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意に選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩であって、
任意選択的に、以下：
（１）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ＹがＯであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ｎ＝０、ＸがＣであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が存在しない場合、Ｒ７は７〜１０員環の炭素環基または複素環基ではないこと、
（２）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１または２、そしてＭ、Ｘ、およびＹが全て炭素である場合、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１また２個の置換基が存在する）であってはならないこと。好ましくは、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１または２、そしてＭ、Ｘ、およびＹが全て炭素である場合、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルである）であってはならないこと、および
（３）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１または２、ＸがＣまたはＯであり、ＹがＣまたはＯである場合、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１または２個の置換基が存在する）であってはならないこと。好ましくは、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１または２、ＸがＣまたはＯであり、ＹがＣまたはＯである場合、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルである）であってはならないこと
を一般条件とする、化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を提供する。
さらに、式Ｉ＊の実施形態は、以下の条件を任意選択的に有し得る。すなわち、
４）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱはＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６が、Ｈ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ｓ＝１または２、ｔ＝１または２、および１）ｎが０であり、ＸがＣであり、ＹがＮまたはＯであるか、２）ｎが１であり、ＸがＮまたはＯであり、ＹがＣであり、ＭがＣであるか、３）ｎが２であり、ＸがＣであり、ＹがＣであり、縮合ベンゼンに対するＭαがＣであり、縮合ベンゼンに対するＭβがＮまたはＯである場合、Ｒ７は、Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたはＣ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであってはならないこと、
５）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＱがＮＨであり、ｓ＝１、ｔ＝２；ｎ＝０；ＸがＣであり、ＹがＣであり、ＸとＹとの間に任意選択的な二重結合が存在する場合、Ｒ７は置換ビシクロ［２．２．２］オクタンまたは置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであってはならないこと、
６）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ＸがＮであり、ＹがＣであり、ｎ＝０、１、Ｍが存在する場合にＣであり、ｓ＝１または２、ｔ＝１または２、ＱがＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ７は、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキルまたは（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキル（式中、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキルは炭素環である）であってはならないこと、および
７）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｔ＝１、２、ｓ＝１、２、Ｑ＝ＮＲ６、Ｒ６＝Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、フェニル、またはアリールアルキル、および１）ｎ＝０、ＸがＣ、Ｎ、またはＯであり、ＹがＣであるか、２）ｎ＝１、ＭがＣ、Ｎ、またはＯであり、Ｘ＝Ｃ、およびＹ＝Ｃの場合、Ｒ７は、アダマンチル、架橋（Ｃ６〜Ｃ８）ビシクロアルキル、または（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキル（式中、トリシクロアルキル部分の１つのシクロアルキルが架橋ビシクロアルキル部分に縮合している）であってはならないこと。
条件１〜７を本明細書中に記載の本発明の全ての実施形態に適切に適用することができることが理解される。本発明の実施形態に依存して、１つまたは複数の条件１〜７（すなわち、条件の任意の組み合わせ）を任意の実施形態の説明に任意選択的に含めることができることがさらに理解される。例えば、条件４、５、６、または７を任意の実施形態に個別に適用することができるか、条件４および５、４および６、または４および７を任意の実施形態に適用することができるか、条件５および６または５および７を組み合わせて任意の実施形態に適用することができるか、条件６および７を組み合わせて任意の実施形態に適用することができるか、条件４、５、および６を組み合わせて任意の実施形態に適用することができるか、条件４、５、および７を組み合わせて任意の実施形態に適用することができるか、条件４、６、および７を組み合わせて任意の実施形態に適用することができるか、条件５、６、および７を組み合わせて任意の実施形態に適用することができるか、条件４、５、６、および７を組み合わせて任意の実施形態に適用することができる。
本発明の別の実施形態は、式Ｉ：
Figure 0005420408
 （式中、
環内の窒素原子および酸素原子の総数が３以下であるならば、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環内の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、Ｋと、Ｌと、Ｍと、Ｘと、Ｙとの間の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１または２、
ｔ＝１または２、
Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、水素、Ａ（５−テトラゾリル）、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ１〜Ｒ５基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合に任意の１つまたは複数のＲ１〜Ｒ５は存在しないことを除いて、Ｒ１〜Ｒ５によって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ａは、単結合、Ｃ（Ｒ６）２、またはＣ（Ｒ６）２Ｃ（Ｒ６）２であり得、
Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれを、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換するか、
Ｒ２、Ｌ、Ｍ、およびＲ３が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれを、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換するか、
Ｒ２、Ｌ、Ｘ、およびＲ４が一緒になって、ｎ＝０の場合、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ｎ＝０且つＭおよびＲ３が存在しないならば、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換するか、
Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれを、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換するか、
Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２からなる群ならびにＲ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５からなる群がそれぞれ一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩であって、
以下：
（１）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ＹがＯであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ｎ＝０、ＸがＣであり、Ｒ４がＨであり、Ｒ５が存在しない場合、Ｒ７は７〜１０員環の炭素環基または複素環基ではないこと、
（２）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１または２、そしてＭ、Ｘ、およびＹが全て炭素である場合、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１また２個の置換基が存在する）であってはならないこと。好ましくは、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１または２、そしてＭ、Ｘ、およびＹが全て炭素である場合、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルである）であってはならないこと、および
（３）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１または２、ＸがＣまたはＯであり、ＹがＣまたはＯである場合、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、−（ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ３、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１また２個の置換基が存在する）であってはならないこと。好ましくは、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ６であり、Ｒ６がＨであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１または２、ＸがＣまたはＯであり、ＹがＣまたはＯである場合、Ｒ４またはＲ５の少なくとも１つは、−ＣＨ２）ｎ−Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルである）であってはならないこと
を一般条件とする、化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
さらに、式Ｉの実施形態は、以下の条件を任意選択的に有し得る。
４）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＱはＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６が、Ｈ、フェニル、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、またはヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルであり、ｓ＝１または２、ｔ＝１または２、１）ｎが０であり、ＸがＣであり、ＹがＮまたはＯであるか、２）ｎが１であり、ＸがＮまたはＯであり、ＹがＣであり、ＭがＣであるか、３）ｎが２であり、ＸがＣであり、ＹがＣであり、縮合ベンゼンに対するＭαがＣであり、縮合ベンゼンに対するＭβがＮまたはＯである場合、Ｒ７は、Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたはＣ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであってはならないこと、
５）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ４がＨであり、Ｒ５がＨであり、ＱがＮＨであり、ｓ＝１、ｔ＝２；ｎ＝０；ＸがＣであり、ＹがＣであり、ＸとＹとの間に任意選択的な二重結合が存在する場合、Ｒ７は置換ビシクロ［２．２．２］オクタンまたは置換ビシクロ［２．２．１］ヘプタンであってはならないこと、
６）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ＸがＮであり、ＹがＣであり、ｎ＝０、１、Ｍが存在する場合にＣであり、ｓ＝１または２、ｔ＝１または２、ＱがＯまたはＮＲ６であり、Ｒ６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである場合、Ｒ７は、（Ｃ７〜Ｃ１２）ビシクロアルキルまたは（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキル（式中、ビシクロアルキルおよびトリシクロアルキルは炭素環である）であってはならないこと、および
７）Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｔ＝１、２、ｓ＝１、２、Ｑ＝ＮＲ６、Ｒ６＝Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、フェニル、またはアリールアルキル、および１）ｎ＝０、ＸがＣ、Ｎ、またはＯであり、ＹがＣであるか、２）ｎ＝１、ＭがＣ、Ｎ、またはＯであり、Ｘ＝Ｃ、およびＹ＝Ｃの場合、Ｒ７は、アダマンチル、架橋（Ｃ６〜Ｃ８）ビシクロアルキル、または（Ｃ９〜Ｃ１２）トリシクロアルキル（式中、トリシクロアルキル部分の１つのシクロアルキルが架橋ビシクロアルキル部分に縮合している）であってはならないこと。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉ＊またはＩ（式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは、塩基性Ｎではなく、残りの変数は上記で定義されている）の任意の実施形態の化合物である。
式Ｉ＊またはＩ（式中、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２は縮合ベンゼン環を形成し、残りの変数は上記で定義されている）の任意の実施形態の化合物も好ましい。
さらに、本発明の化合物は、式Ｉ＊またはＩ（式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは、個別に、ＣまたはＯであり、Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、Ｈまたはアルキルであり、そして／またはＫと、Ｌと、Ｍと、Ｘと、Ｙとの間の結合は全て単結合であり、残りの変数は上記で定義されている）の任意の実施形態の化合物である。
本発明の他の化合物は、式Ｉ＊またはＩ（式中、ＱはＯまたはＮＨであり、残りの変数は上記で定義されている）の任意の実施形態の化合物である。
本発明の他の好ましい化合物は、式Ｉ＊またはＩ（式中、ＱはＮＲ６またはＯであり、Ｒ６はＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、残りの変数は上記で定義されている）の化合物である。
他の好ましい実施形態は、式Ｉ＊またはＩ（式中、ＱはＯであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、および１−カルバモイル−４−アダマンチルからなる群から選択され、残りの変数は上記で定義されている）の化合物である。
式Ｉ＊またはＩ（式中、ｎは０であり、ｓは１であり、そして／またはｔは２であり、残りの変数は上記で定義されている）の化合物も好ましい。
本発明の化合物の特定の例は、以下である。
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（Ｒ）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（Ｓ）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体Ｂ）；
１−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；
（±）−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；
（±）−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；
エチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート；
（±）−エチル１’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−アダマンチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル１−アセチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−２−アダマンチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；および
（±）−２−アダマンチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
本発明の化合物のさらなる例は以下である。
２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
エチル３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート；
３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ１’−（２−アダマンチル）−Ｎ２−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシアミド；
エチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
２−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシラート；
２−アダマンチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル２−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
（±）−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−３−（シアノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
（±）−２−（６−メチル−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（５−メチル−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパン酸；
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアート；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパン酸；
（±）−２−アダマンチル７−ブロモ−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−２−アダマンチル３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−（１’−（（１−カルバモイル−４アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体３）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体３）；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（１，７−ジヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（２−アダマンチル）９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート；
２−（３−（（２−アダマンチル）オキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸；
メチル２−（３−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）アセタート；
２−（３−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−アダマンチル３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペルジン（（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ））］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−（１’−（（１−（ベンジルカルバモイル）−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−アダマンチル）５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−アダマンチル）５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；および
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
本発明のさらなる化合物は、式Ｉａ：
Figure 0005420408
 （式中、
ＭおよびＸはＣまたはＮであり、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、ＭおよびＸを含む環内の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０または１、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、水素、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ１〜Ｒ５基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合に任意の１つまたは複数のＲ１〜Ｒ５は存在しないことを除いて、Ｒ１〜Ｒ５によって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉａ（式中、ＱはＮＲ６またはＯであり、Ｒ６はＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、残りの変数は上記で定義されている）の化合物である。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉａ（式中、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは塩基性Ｎではなく、残りの変数は上記で定義されている）の化合物である。
本発明のさらなる化合物は、式Ｉａ’：
Figure 0005420408
 （式中、
ＭおよびＸはＣまたはＮであり、環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、ＭおよびＸを含む環内の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０または１、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
Ｒ１〜Ｒ５は、独立して、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−（シクロアルキル）、Ａ−（ヘテロアリール）、Ａ−（ヘテロシクリル）、Ａ−（アリール）、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２ＯＲ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１〜Ｒ５によって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、Ａ−（シクロアルキル）基、Ａ−（ヘテロアリール）基、Ａ−（ヘテロシクリル）基、Ａ−（アリール）基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｏ−）または（−Ｎ＝）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ０であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｎ−）、（−Ｃ＝）、または（−ＣＨ−）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ２であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）であり、且つＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が二重結合によってＫ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹにそれぞれ結合する場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、
Ａは、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルＣＨ＝、Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレンであり、これらは４個までのＲ６基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される３個までの基で任意選択的に置換されるか、
Ｎ（Ｒ６）２は、好ましくはＷ１〜Ｗ７：
Figure 0005420408
 から選択される、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
本発明の他の特定の化合物は、式Ｉｂ：
Figure 0005420408
 （式中、
ＸおよびＫは、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６から独立して選択され、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ４基またはＲ５基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ４またはＲ５は存在しないことを除いて、Ｒ１およびＲ４〜Ｒ５によって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｂ（式中、ＱはＮＲ６またはＯであり、Ｒ６はＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルである）の化合物である。
本発明のより特定の化合物は、式Ｉｂ’：
Figure 0005420408
 （式中、
ＸおよびＫは、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｕ＝０、１、２、または３、
ｎ＝０または１、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−（シクロアルキル）、Ａ−（ヘテロアリール）、Ａ−（ヘテロシクリル）、Ａ−（アリール）、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２ＯＲ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５によって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、Ａ−（シクロアルキル）基、Ａ−（ヘテロアリール）基、Ａ−（ヘテロシクリル）基、Ａ−（アリール）基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
ＫまたはＸが（−Ｏ−）または（−Ｎ＝）である場合、ｐ１またはｐ４はそれぞれ０であり、ＫまたはＸが（−Ｎ−）、（−Ｃ＝）、または（−ＣＨ−）である場合、ｐ１またはｐ４はそれぞれ１であり、ＫまたはＸが（−Ｃ−）である場合、ｐ１またはｐ４はそれぞれ２であり、ＫまたはＸが（−Ｃ−）であり、Ｒ１またはＲ４が二重結合を介してＫまたはＸに連結する場合、ｐ１またはｐ４はそれぞれ１であり、
Ａは、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルＣＨ＝、Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレンであり、これらは４個までのＲ６基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される３個までの基で任意選択的に置換されるか、
Ｎ（Ｒ６）２は、好ましくはＷ１〜Ｗ７：
Figure 0005420408
 から選択される、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
式Ｉｃ：
Figure 0005420408
 （式中、
少なくとも１つが炭素であるならば、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
ＭとＸとの間の結合およびＸとＹとの間の結合は単結合または二重結合であるが、両方が同時に二重結合ではなく、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６から独立して選択され、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ４基またはＲ５基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ４またはＲ５は存在しないことを除いて、Ｒ３〜Ｒ５によって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｃ（式中、ｎ＝０、Ｘ＝ＣまたはＮ、Ｙ＝Ｃ、ＭとＸとの間の結合およびＸとＹとの間の結合は単結合であり、ｓ＝１およびｔ＝２、Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＯＲ６、またはＣＨ２ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ６であり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、残りの変数は、式Ｉｃについて定義のとおりである）の化合物である。
式Ｉｃ（式中、ＱはＮＲ６またはＯであり、Ｒ６はＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、または１−カルバモイル−４−アダマンチルであり、残りの変数は、式Ｉｃについて定義のとおりである）の化合物も好ましい。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｃ’：
Figure 0005420408
 （式中、
少なくとも１つが炭素であるならば、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１または２、
ｔ＝１または２、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ３〜Ｒ５は、独立して、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−（シクロアルキル）、Ａ−（ヘテロアリール）、Ａ−（ヘテロシクリル）、Ａ−（アリール）、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２ＯＲ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ３〜Ｒ５によって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、Ａ−（シクロアルキル）基、Ａ−（ヘテロアリール）基、Ａ−（ヘテロシクリル）基、Ａ−（アリール）基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｏ−）または（−Ｎ＝）である場合、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ０であり、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｎ−）、（−Ｃ＝）、または（−ＣＨ−）である場合、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）である場合、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ２であり、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）であり、Ｒ３、Ｒ４、またはＲ５が二重結合を介してＭ、Ｘ、またはＹにそれぞれ連結する場合、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、
Ａは、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルＣＨ＝、Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレンであり、これらは、４個までのＲ６基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される３個までの基で任意選択的に置換されるか、
Ｎ（Ｒ６）２は、好ましくはＷ１〜Ｗ７：
Figure 0005420408
 から選択される、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｃ’（式中、ｎ＝０、Ｘ＝ＣまたはＮ、Ｙ＝Ｃ、ＭとＸとの間の結合およびＸとＹとの間の結合は単結合であり、ｓ＝１およびｔ＝２、Ｒ４は、Ｈ、ＣＯＯＲ６、またはＣＨ２ＣＯＯＲ６であり、Ｒ５はＨであり、Ｒ６は水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｑは、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ６であり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、残りの変数は式Ｉｃ’について記載のとおりである）の化合物である）の化合物である。
式Ｉｃ’（式中、ＱはＮＲ６またはＯであり、Ｒ６はＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、または１−カルバモイル−４−アダマンチルであり、残りの変数は式Ｉｃ’について記載のとおりである）の化合物も好ましい。
式Ｉｄ：
Figure 0005420408
 （式中、
ＫおよびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ１基またはＲ５基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ１またはＲ５は存在しないことを除いて、Ｒ１およびＲ５によって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６から独立して選択され、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｄ（式中、ＱはＮＲ６またはＯであり、Ｒ６はＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルである）の化合物である。
本発明のさらなる化合物は、式Ｉｄ’：
Figure 0005420408
 （式中、
ＫおよびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
Ｒ１およびＲ５は、独立して、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−（シクロアルキル）、Ａ−（ヘテロアリール）、Ａ−（ヘテロシクリル）、Ａ−（アリール）、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２ＯＲ６、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ１およびＲ５によって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、Ａ−（シクロアルキル）基、Ａ−（ヘテロアリール）基、Ａ−（ヘテロシクリル）基、Ａ−（アリール）基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
ＫまたはＹが（−Ｏ−）または（−Ｎ＝）である場合、ｐ１またはｐ５はそれぞれ０であり、ＫまたはＹが、（−Ｎ−）、（−Ｃ＝）、または（−ＣＨ−）である場合、ｐ１またはｐ５はそれぞれ１であり、ＫまたはＹが（−Ｃ−）である場合、ｐ１またはｐ５はそれぞれ２であり、ＫまたはＹが（−Ｃ−）であり、Ｒ１またはＲ５が二重結合を介してＫまたはＹにそれぞれ連結する場合、ｐ１またはｐ５はそれぞれ１であり、
Ａは、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン、（Ｃ１〜Ｃ５）アルキルＣＨ＝、Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｓ（Ｏ）２（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレンであり、これらは４個までのＲ６基でそれぞれ任意選択的に置換され、
Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｒ６）２Ｎ（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される３個までの基で任意選択的に置換されるか、
Ｎ（Ｒ６）２は、好ましくはＷ１〜Ｗ７：
Figure 0005420408
 から選択される、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
ＱはＯまたはＮＲ６であり、
Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子と任意選択された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換され、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
本発明の別の特定の実施形態は、式：
Figure 0005420408
 （式中、
ＱはＯまたはＮＨであり、そして／またはＲ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−（ヒドロキシメチル）−４−アダマンチル、または１−カルバモキシル（ｃａｒｂａｍｏｘｙｌ）−４−アダマンチルであり、残りの変数は、式Ｉｄ’について記載のとおりである）の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である。
式Ｉｅ：
Figure 0005420408
 （式中、
Ｒ４、Ｒ７、Ｑ、ｓ、およびｔは、上記の式Ｉ＊について定義したとおりであり、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｅ（式中、Ｒ４は、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−ＣＯＯＲ６、ＡＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、またはアルキルであり、ここで、Ｒ４によって示されるアルキルは、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換され、Ａは結合または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキレンであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、ｕ＝１、そして／またはＲ８はハロゲンまたはメチルであり、残りの変数は、上記の式Ｉ＊について定義したとおりである）の化合物である。
式Ｉｆ：
Figure 0005420408
 （式中、
Ｒ４、Ｒ７、Ｑ、ｓ、およびｔは、上記の式Ｉについて定義したとおりであり、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｆ（式中、Ｒ４は、水素、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＲ６、またはＡ−ＳＯ２Ｒ６であり、Ａは、単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、ｕ＝１、そして／またはＲ８はハロゲンまたはメチルであり、残りの変数は、上記の式Ｉ＊について定義したとおりである）の化合物である。
式Ｉｇ：
Figure 0005420408
 （式中、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ、ｓ、およびｔは、上記の式Ｉ＊について定義したとおりであり、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｇ（式中、Ｒ４およびＲ５は、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され、ｓ＝１、ｔ＝２、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、ｕ＝１、そして／またはＲ８はハロゲンまたはメチルであり、残りの変数は、上記の式Ｉ＊について定義したとおりである）の化合物である。
式Ｉｈ：
Figure 0005420408
 （式中、Ｒ５、Ｒ７、Ｑ、ｓ、およびｔは、上記の式Ｉ＊について定義したとおりであり、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｈ（式中、Ｒ５は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、ｕ＝１、そして／またはＲ８は、ハロゲン、メチル、またはメトキシであり、残りの変数は、上記の式Ｉ＊について定義したとおりである）の化合物である。
式Ｉｉ：
Figure 0005420408
 （式中、Ｒ４、Ｒ７、Ｑ、ｓ、およびｔは、上記の式Ｉ＊について記載のとおりであり、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ８は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の本発明の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩も好ましい。
本発明の好ましい化合物は、式Ｉｉ（式中、Ｒ４は、Ａ−ＣＯＯＲ６、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ６）２、Ａ−ＣＯＲ６、Ａ−ＳＯ２Ｒ６、またはアルキルであり、Ａは、２個までの（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基で任意選択的に置換された単結合、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、（Ｃ１〜Ｃ６）アルケニレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン（Ｃ３〜Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン、またはＳ（Ｏ）２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレンであり、（ｉｉ）Ｒ６およびＮ（Ｒ６）２は、上記の式Ｉについて定義したとおりであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ＱはＮＨまたはＯであり、Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、ｕ＝１、そして／またはＲ８はハロゲンまたはメチルであり、残りの変数は、上記の式Ｉ＊について定義したとおりである）の化合物である。
本発明のさらなる実施形態は、式Ｉｊ：
Figure 0005420408
 （式中、Ｘ１は、
Figure 0005420408
 であり、且つＸ２はＮＲ１０であるか、Ｘ１はＣＨ２であり、且つＸ２は：
Figure 0005420408
 であり、
ｕ＝０、１、２、３、または４、Ｒ９は、オキソ、ヒドロキシ、またはチオキソであり、Ｒ１０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、Ｒ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、−ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ６、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、−ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６、−ＮＲ６ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、および−ＮＲ６ＳＯ２ＯＲ６から独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩である。
式Ｉｊの特定の実施形態は、Ｘ２がＮＲ１０であり、Ｘ１が：
Figure 0005420408
 である化合物である。
式Ｉｊのより特定の実施形態は、Ｘ１およびＸ２は前記段落のように定義され、Ｒ９はチオキソであり、そして／またはＲ１０はＨ、メチル、または４−メトキシベンジルである化合物である。
式Ｉｊのさらなる実施形態は、Ｘ１はＣＨ２であり、且つＸ２は：
Figure 0005420408
 である化合物である。
式Ｉｊのより特定の実施形態は、Ｘ１およびＸ２は前記段落に定義され、Ｒ９はオキソまたはヒドロキシであり、そして／またはｕは１であり、Ｒ１１はハロゲンである化合物である。より具体的には、１つの実施形態では、Ｒ１１はクロロである。
式Ｉｊのより特定の実施形態は、Ｘ１およびＸ２は前記段落に定義されており、Ｒ９はオキソまたはヒドロキシであり、そして／またはｕは０である化合物である。
本発明は、さらに、開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビターを含む薬学的組成物（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物および薬学的に許容可能なキャリアが含まれる）を提供する。
本発明は、さらに、開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビターを含む薬学的組成物（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物および薬学的に許容可能なキャリアが含まれる）を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１を調節する方法を提供する。
本発明は、さらに、１１β−ＨＳＤ１の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物が含まれる）への接触による、１１β−ＨＳＤ１を調節する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、細胞中のコルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、細胞中のコルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、細胞中のコルチゾール産生を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、細胞中のコルチゾール産生を阻害する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、インスリン感受性を増大させる方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、インスリン感受性を増大させる方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、またはＩｄの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患を治療する方法を提供する。
本発明は、さらに、有効量の開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物が含まれる）を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患を治療する方法を提供する。
薬物製造のための開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれ、変数値は本発明の薬学的組成物について上記のとおりである）の使用も本発明に含まれる。薬物は、１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患または障害の治療、細胞中のコルチゾンのコルチゾールへの変換の阻害、細胞中のコルチゾール産生の阻害、インスリン感受性の増大、１１β−ＨＳＤ１の調節、および／または１１β−ＨＳＤ１の阻害のためのものである。
療法（１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患または障害の治療、細胞中のコルチゾンのコルチゾールへの変換の阻害、細胞中のコルチゾール産生の阻害、インスリン感受性の増大、１１β−ＨＳＤ１の調節、および／または１１β−ＨＳＤ１の阻害など）のための開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる）の使用も本発明に含まれる。式の変数値は、上記のとおりである。
１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患または障害の治療、細胞中のコルチゾンのコルチゾールへの変換の阻害、細胞中のコルチゾール産生の阻害、インスリン感受性の増大、１１β−ＨＳＤ１の調節、および／または１１β−ＨＳＤ１の阻害のための開示の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物またはその薬学的に許容可能な塩が含まれる）の使用も本発明に含まれる。式の変数値は、上記のとおりである。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ ＊ ：
Figure 0005420408
（式中、
環内の窒素原子および酸素原子の総数が３以下であるならば、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環内の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、Ｋと、Ｌと、Ｍと、Ｘと、Ｙとの間の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１または２、
ｔ＝１または２、
Ｒ １ 〜Ｒ ５ は、独立して、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−（シクロアルキル）、Ａ−（ヘテロアリール）、Ａ−（ヘテロシクリル）、Ａ−（アリール）、Ａ−ＣＯＯＲ ６ 、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、Ａ−ＣＯＲ ６ 、Ａ−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ ２ ＯＲ ６ 、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、Ａ−Ｃ≡Ｎ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ １ 〜Ｒ ５ によって示されるアルキル基、アルケニル基、シクロアルキル基、ヘテロアリール基、ヘテロシクリル基、アリール基、Ａ−（シクロアルキル）基、Ａ−（ヘテロアリール）基、Ａ−（ヘテロシクリル）基、Ａ−（アリール）基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｏ−）または（−Ｎ＝）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ０であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｎ−）、（−Ｃ＝）、または（−ＣＨ−）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）である場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ２であり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹが（−Ｃ−）であり、且つＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、またはＲ ５ が二重結合によってＫ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹにそれぞれ結合する場合、ｐ１、ｐ２、ｐ３、ｐ４、またはｐ５はそれぞれ１であり、
Ａは、単結合、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルケニレン、（Ｃ １ 〜Ｃ ５ ）アルキレンＣＨ＝、Ｃ（Ｏ）（Ｃ ０ 〜Ｃ ３ ）アルキレン（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル（Ｃ ０ 〜Ｃ ３ ）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニレン、Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、Ｓ（Ｏ） ２ （Ｃ ２ 〜Ｃ ６ ）アルケニレン、またはＳ（Ｏ） ２ （Ｃ ０ 〜Ｃ ３ ）アルキレン（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル（Ｃ ０ 〜Ｃ ３ ）アルキレンであり、それぞれは４個までのＲ ６ 基で任意選択的に置換され、
Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ ２ 、Ｌ、Ｍ、およびＲ ３ が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ ２ 、Ｌ、Ｘ、およびＲ ４ が一緒になって、ｎ＝０且つＭおよびＲ ３ が存在しないならば、ｎ＝０の場合、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ ４ 、Ｘ、Ｙ、およびＲ ５ が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換されるか、
Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ からなる群ならびにＲ ４ 、Ｘ、Ｙ、およびＲ ５ からなる群がそれぞれ一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換され、
Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、（Ｒ ６ ） ２ Ｎ（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、該アリール基およびアリールアルキル基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ から独立して選択される３個までの基で任意選択的に置換されるか、
Ｎ（Ｒ ６ ） ２ は、好ましくはＷ １ 〜Ｗ ７ ：
Figure 0005420408
から選択される、少なくとも１つの窒素原子を含むヘテロシクリル基であり、
ＱはＯまたはＮＲ ６ であり、
Ｒ ７ は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ ７ 〜Ｃ １２ ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ ９ 〜Ｃ １２ トリシクロアルキルであり、Ｒ ６ 、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＣＯＲ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯＲ ６ 、ＮＨＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩であって、
任意選択的に、以下：
（１）Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ＱがＮＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、ＹがＯであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ｎ＝０、ＸがＣであり、Ｒ ４ がＨであり、Ｒ ５ が存在しない場合、Ｒ ７ は７〜１０員の炭素環基または複素環基ではないこと、
（２）Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１または２、そしてＭ、Ｘ、およびＹが全て炭素である場合、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、またはＲ ５ の少なくとも１つは、−ＣＨ ２ ） ｎ −Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、該フェニルが置換されている場合、ハロゲン、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ ３ 、およびヒドロキシからなる群から独立して選択される１また２個の置換基が存在する）であり得ないと、および
（３）Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１または２、ＸがＣまたはＯであり、ＹがＣまたはＯである場合、Ｒ ４ またはＲ ５ の少なくとも１つは、−ＣＨ ２ ） ｎ −Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、該フェニルが置換されている場合、ハロゲン、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ ３ 、またはヒドロキシからなる群から独立して選択される１または２個の置換基が存在する）であってはならないこと
を一般条件とする、化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目２）
式（Ｉ）：
Figure 0005420408
（式中、
環内の窒素原子および酸素原子の総数が３以下であるならば、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環内の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、Ｋと、Ｌと、Ｍと、Ｘと、Ｙとの間の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１または２、
ｔ＝１または２、
Ｒ １ 〜Ｒ ５ は、独立して、Ｈ、Ａ（５−テトラゾリル）、ＡＣＯＯＲ ６ 、ＡＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＡＣＯＲ ６ 、ＡＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＡＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＡＣＯＮＨＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＡＣ≡Ｎ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアルキルアリールであり得、ここで、Ｒ １ 〜Ｒ ５ 基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ １ 〜Ｒ ５ は存在しないことを除いて、Ｒ １ 〜Ｒ ５ によって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアルキルアリール基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ａは、単結合、Ｃ（Ｒ ６ ） ２ 、またはＣ（Ｒ ６ ） ２ Ｃ（Ｒ ６ ） ２ であり得、
Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成することができ、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれを、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換することができるか、
Ｒ ２ 、Ｌ、Ｍ、およびＲ ３ が一緒になって縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成することができ、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換することができるか、
Ｒ ２ 、Ｌ、Ｘ、およびＲ ４ が一緒になって、ｎ＝０且つＭおよびＲ ３ が存在しないならば、ｎ＝０の場合、縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成することができ、該縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環のそれぞれは、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に置換することができるか、
Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、アリール、またはアルキルアリールであり、複数のＲ ６ が存在する場合、Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、アリール、またはアルキルアリールからなる群から独立して選択され、
ＱはＯまたはＮＲ ６ であり、
Ｒ ７ は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ ７ 〜Ｃ １２ ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ ９ 〜Ｃ １２ トリシクロアルキルであり、Ｒ ６ 、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（＝ＮＯＨ）ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＣＯＲ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯＲ ６ 、ＮＨＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）の化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩であって、
以下：
（１）Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環または縮合ピリジン環を形成し、ＱがＮＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、ＹがＯであり、ｓ＝１、ｔ＝２、ｎ＝０、ＸがＣであり、Ｒ ４ がＨであり、Ｒ ５ が存在しない場合、Ｒ ７ は７〜１０員の炭素環基または複素環基ではないこと、
（２）Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１または２、そしてＭ、Ｘ、およびＹが全て炭素である場合、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、またはＲ ５ の少なくとも１つは、−（ＣＨ ２ ） ｎ −Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ ３ 、またはヒドロキシからなる群から独立して選択される１または２個の置換基が存在する）であってはならないこと、および
（３）Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環を形成し、ＱがＮＲ ６ であり、Ｒ ６ がＨであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１または２、ＸがＣまたはＯであり、ＹがＣまたはＯである場合、Ｒ ４ またはＲ ５ の少なくとも１つは、−（ＣＨ ２ ） ｎ −Ｚ（式中、ｎ＝０〜２、Ｚは、水素、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、または置換もしくは非置換フェニルであり、フェニルが置換されている場合、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルキル、Ｃ １ 〜Ｃ ６ アルコキシ、カルボキシル、シアノ、低級アルキルチオ、カルボキシ−低級アルキル、ニトロ、−ＣＦ ３ 、またはヒドロキシからなる群から独立して選択される１または２個の置換基が存在する）であってはならないこと
を一般条件とする、化合物またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目３）
Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹが個別にＣまたはＯであり、Ｒ １ 〜Ｒ ５ が独立してＨまたはアルキルであり、Ｋと、Ｌと、Ｍと、Ｘと、Ｙとの間の結合が全て単結合である、項目１または項目２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ １ 、Ｋ、Ｌ、およびＲ ２ が縮合ベンゼン環を形成する、項目１〜項目３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
ＱがＯまたはＮＨである、項目１〜項目４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
ＱがＮＨであり、Ｒ ７ が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、および１−カルバモイル−４−アダマンチルからなる群から選択される、項目１〜項目５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
ＱがＯであり、Ｒ ７ が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、および１−カルバモイル−４−アダマンチルからなる群から選択される、項目１〜項目５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
ｎが０であり、ｓが１であり、ｔが２である、項目１〜項目７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（Ｒ）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（Ｓ）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体Ｂ）；
１−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；
（±）−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；
（±）−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸；
エチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート；
（±）−エチル１’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−アダマンチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル１−アセチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−２−アダマンチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；および
（±）−２−アダマンチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
からなる群から選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１０）
２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
エチル３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート；
３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ１’−（２−アダマンチル）−Ｎ２−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシアミド；
エチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート；
２−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシラート；
２−アダマンチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル２−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−アダマンチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
（±）−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−３−（シアノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
（±）−２−（６−メチル−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−２−（５−メチル−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパン酸；
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアート；
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパン酸；
（±）−２−アダマンチル７−ブロモ−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（±）−２−アダマンチル３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
２−（１’−（（１−カルバモイル−４アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体３）；
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）；２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）；２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体３）；（±）−２−（７−ブロモ−１’−（１，７−ジヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
（２−アダマンチル）９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート；
２−（３−（（２−アダマンチル）オキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸；
メチル ２−（３−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）アセタート；
２−（３−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−アダマンチル３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペルジン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｅ）］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
２−（１’−（（１−（ベンジルカルバモイル）−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸；
（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−アダマンチル）５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
１−ｔｅｒｔ−ブチル−１’−（２−アダマンチル）５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート；
（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；および
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
からなる群から選択される化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１１）
式：
Figure 0005420408
（式中、
ＭおよびＸはＣまたはＮであり、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、ＭおよびＸを含む環内の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０または１、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
Ｒ １ 〜Ｒ ５ は、独立して、水素、ＣＯＯＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ １ 〜Ｒ ５ 基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合に任意の１つまたは複数のＲ １ 〜Ｒ ５ は存在しないことを除いて、Ｒ １ 〜Ｒ ５ によって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ １０ ）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ ６ であり、
Ｒ ７ は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ ７ 〜Ｃ １２ ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ ９ 〜Ｃ １２ トリシクロアルキルであり、Ｒ ６ 、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＣＯＲ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯＲ ６ 、ＮＨＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）によって示される、項目２に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１２）
式：
Figure 0005420408
（式中、
ＭおよびＸはＣまたはＮであり、
環のメンバー原子間で連続する二重結合が出現しないならば、ＭおよびＸを含む環内の結合は単結合または二重結合であり、
ｎ＝０または１、
ｓ＝１）によって示される、項目１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１３）
式：
Figure 0005420408
（式中、
ＸおよびＫは、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ ８ は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ から独立して選択され、
Ｒ １ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、Ｒ ４ 基またはＲ ５ 基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ ４ またはＲ ５ は存在しないことを除いて、Ｒ １ およびＲ ４ 〜Ｒ ５ によって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ ６ であり、
Ｒ ７ は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ ７ 〜Ｃ １２ ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ ９ 〜Ｃ １２ トリシクロアルキルであり、Ｒ ６ 、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＣＯＲ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯＲ ６ 、ＮＨＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）によって示される、項目２に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１４）
式：
Figure 0005420408
（式中、
ＸおよびＫは、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ ８ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ から独立して選択される）によって示される、項目１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１５）
式：
Figure 0005420408
（式中、
少なくとも１つが炭素であるならば、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
ＭとＸとの間の結合およびＸとＹとの間の結合は単結合または二重結合であるが、両方が同時に二重結合ではなく、
ｎ＝０、１、または２、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ ８ は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ から独立して選択され、
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、およびＲ ５ は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ ４ 基またはＲ ５ 基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ ４ またはＲ ５ は存在しないことを除いて、Ｒ ３ 〜Ｒ ５ によって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ ６ であり、
Ｒ ７ は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ ７ 〜Ｃ １２ ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ ９ 〜Ｃ １２ トリシクロアルキルであり、Ｒ ６ 、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＣＯＲ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯＲ ６ 、ＮＨＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）によって示される、項目２に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１６）
式：
Figure 0005420408
（式中、
Ｍ、Ｘ、およびＹの少なくとも１つが炭素であるならば、Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
ｓ＝１、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ ８ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ から独立して選択される）によって示される、項目１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目１７）
ｎが０である、項目１５または項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
ＸがＣまたはＮである、項目１５〜項目１７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
ＹがＣである、項目１５〜項目１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
ＭとＸとの間の結合およびＸとＹとの間の結合が単結合である、項目１５〜項目１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
ｓが１であり、ｔが２である、項目１５〜項目２０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ ４ が、Ｈ、ＣＯＯＲ ６ 、またはＣＨ ２ ＣＯＯＲ ６ である、項目１５〜項目２１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ ５ がＨである、項目１５〜項目２２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ ６ が水素または（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキルである、項目１５〜項目２３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ ６ であり、Ｒ ７ が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルである、項目１５〜項目２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
式：
Figure 0005420408
 （式中、
ＫおよびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｔ＝１または２、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ ８ は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ から独立して選択され、
Ｒ １ およびＲ ５ は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＯＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、ここで、かかるＲ １ 基またはＲ ５ 基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ １ またはＲ ５ は存在しないことを除いて、Ｒ １ およびＲ ５ によって示されるシクロアルキル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ＣＯＮＨ ２ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ｒ ６ は、水素、（Ｃ １ 〜Ｃ ４ ）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
ＱはＯまたはＮＲ ６ であり、
Ｒ ７ は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ ７ 〜Ｃ １２ ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ ９ 〜Ｃ １２ トリシクロアルキルであり、Ｒ ６ 、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ ２ 、ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯＮＨＲ ６ 、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＨ ２ ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ ＮＨＲ ６ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＳＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＣＯＲ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯＲ ６ 、ＮＨＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＲ ６ ＣＯ ２ Ｒ ６ 、ＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、およびＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）によって示される、項目２に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目２７）
式：
Figure 0005420408
（式中、
ＫおよびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、
ｓ＝１、
ｕ＝０、１、２、または３、
Ｒ ８ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ から独立して選択される）によって示される、項目１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目２８）
式：
Figure 0005420408
（式中、
ＱはＯまたはＮＨであり、
Ｒ ７ は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−（ヒドロキシメチル）−４−アダマンチル、または１−カルバモキシル−４−アダマンチルである）によって示される、項目２７に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目２９）
ＱがＯまたはＮＨである、項目１１〜項目１６、項目２６、または項目２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
ＱがＯであり、Ｒ ７ が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、および１−カルバモイル−４−アダマンチルからなる群から選択される、項目１１〜項目１６、項目２６、または項目２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ＱがＮＨであり、Ｒ ７ が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、および１−カルバモイル−４−アダマンチルからなる群から選択される、項目１１〜項目１６、項目２６、または項目２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
式：
Figure 0005420408
によって示される、項目１６に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目３３）
Ｒ ４ は、水素、Ａ−（５−テトラゾリル）、Ａ−ＣＯＯＲ ６ 、ＡＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、Ａ−ＣＯＮＨＳＯ ２ Ｒ ６ 、またはアルキルであり、ここで、該アルキルは、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、−ＣＯＮＨ ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的に且つ独立して置換され、
Ａは結合または（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキレンであり、
ｓ＝１、
ｔ＝２、
ｕ＝１、
ＱはＮＨまたはＯであり、
Ｒ ７ は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ ８ はハロゲンまたはメチルである、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
式：
Figure 0005420408
によって示される、項目１６に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目３５）
Ｒ ４ は、水素、Ａ−ＣＯＯＲ ６ 、Ａ−ＣＯＲ ６ 、またはＡ−ＳＯ ２ Ｒ ６ であり、
Ａは、単結合、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、またはＳ（Ｏ） ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレンであり、
ｓ＝１、
ｔ＝２、
ｕ＝１、
ＱはＮＨまたはＯであり、
Ｒ ７ は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ ８ はハロゲンまたはメチルである、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
式：
Figure 0005420408
によって示される、項目１６に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目３７）
Ｒ ４ およびＲ ５ のそれぞれは、水素および（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルから独立して選択され、
ｓ＝１、
ｔ＝２、
ｕ＝１、
ＱはＮＨまたはＯであり、
Ｒ ７ は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ ８ はハロゲンまたはメチルである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
式：
Figure 0005420408
によって示される、項目１６に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目３９）
Ｒ ５ は水素または（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキルであり、
ｓ＝１、
ｔ＝２、
ｕ＝１、
ＱはＮＨまたはＯであり、
Ｒ ７ は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ ８ は、ハロゲン、メチル、またはメトキシである、項目３８に記載の化合物。
（項目４０）
式：
Figure 0005420408
によって示される、項目１６に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
（項目４１）
Ｒ ４ は、Ａ−ＣＯＯＲ ６ 、Ａ−ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、Ａ−ＣＯＲ ６ 、Ａ−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、またはアルキルであり、
Ａは、単結合、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルケニレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ ０ 〜Ｃ ３ ）アルキレン（Ｃ ３ 〜Ｃ ６ ）シクロアルキル（Ｃ ０ 〜Ｃ ３ ）アルキレン、Ｃ（Ｏ）（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレン、またはＳ（Ｏ） ２ （Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキレンであり、これらは２個までの（Ｃ １ 〜Ｃ ３ ）アルキル基で任意選択的に置換され、
ｓ＝１、
ｔ＝２、
ｕ＝１、
ＱはＮＨまたはＯであり、
Ｒ ７ は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
Ｒ ８ はハロゲンまたはメチルである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
式：
Figure 0005420408
（式中、
Ｘ １ は、
Figure 0005420408
であり、且つＸ ２ はＮＲ １０ であるか、
Ｘ １ はＣＨ ２ であり、且つＸ ２ は：
Figure 0005420408
であり、
ｕ＝０、１、２、３、または４、
Ｒ ９ は、オキソ、ヒドロキシ、またはチオキソであり、
Ｒ １０ は、Ｈ、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、または置換もしくは非置換アリールアルキルであり、
Ｒ １１ は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、−Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＮＲ ６ Ｃ（Ｏ）Ｒ ６ 、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ 〜Ｃ ６ ）アルコキシ、ＣＯＮ（Ｒ ６ ） ２ 、ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、−ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｒ ６ 、−ＮＲ ６ ＳＯ ２ Ｎ（Ｒ ６ ） ２ 、および−ＮＲ ６ ＳＯ ２ ＯＲ ６ から独立して選択される）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目４３）
Ｘ １ は、
Figure 0005420408
であり、Ｘ ２ はＮＲ １０ である、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ ９ はチオキソである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ １０ はＨ、メチル、または４−メトキシベンジルである、項目４３または項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｘ １ はＣＨ ２ であり、且つＸ ２ は：
Figure 0005420408
である、項目４２に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ ９ はオキソまたはヒドロキシである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
ｕは１であり、Ｒ １１ はハロゲンである、項目４２〜項目４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ １１ はクロロである、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
ｕは０である、項目４２〜項目４７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド；
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド、および
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
からなる群から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
（項目５２）
有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
（項目５３）
１１β−ＨＳＤ１を調節する方法であって、有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物を該調節を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５４）
１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法であって、有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物を該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５５）
細胞中でのコルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害する方法であって、有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物を該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５６）
細胞中のコルチゾール産生を阻害する方法であって、有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物を該阻害を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５７）
インスリン感受性を増大する方法であって、有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物をインスリン感受性の増大を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５８）
１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患または障害を治療する方法であって、有効量の項目１〜項目５１のいずれか１項に記載の化合物を該治療を必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法。
（項目５９）
前記疾患または障害が、真性糖尿病、肥満、代謝症候群の症状、耐糖能障害、高血糖症、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、糖質コルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下、多嚢胞性卵巣症候群、および不妊症からなる群から選択される、項目５８に記載の方法。
（発明の詳細な説明）
定義：
任意の変数（ｖａｒｉａｂｌｅ）（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２など）が、化合物中に１回を超えて存在する場合、存在毎のその定義は、任意の他の存在と無関係である。
用語「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐の炭化水素ラジカルを意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、およびｎ−デシルなどが含まれる。
用語「低級アルキル」は、Ｃ１〜Ｃ７直鎖または分岐のアルキル基を意味する。
「アルキレン」は、特定数の炭素原子を有する飽和した脂肪族の２価の直鎖炭化水素ラジカル（例えば、（ＣＨ２）ｘ（式中、ｘは１〜１０、好ましくは１〜６などの正の整数である））を意味する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を直鎖または分岐の配列で有し、任意選択的に不飽和であるか任意選択的に飽和のラジカルを意味する。
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルなどが含まれる。
用語「ビシクロアルキル」は、１，１縮合、１，２縮合、または１，ｎ縮合によって結合してスピロ環系、縮合環系、および架橋環系がそれぞれ得られる、全部で７〜１２個の炭素原子を有する２つの飽和炭化水素環を意味する。スピロ環系には、例えば、スピロ［２．４］ヘプタン、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、およびスピロ［５．５］ウンデカンなどが含まれる。縮合環系には、例えば、ビシクロ［４．１．０］ヘプタン、オクタヒドロ−１Ｈ−インデン、およびデカヒドロナフタレンなどが含まれる。縮合環系には、例えば、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、およびビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが含まれる。
用語「トリシクロアルキル」は、１，１縮合、１，２縮合、または１，ｎ縮合の任意の組み合わせによって結合した、全部で９〜１２個の炭素原子を有する３つの飽和炭化水素環を意味し、例えば、アダマンチルおよびノルアダマンチルなどが含まれる。
用語「アルコキシ」および「アルキルチオ」は、それぞれ、「アルキル」について上記に定義された１〜６個の炭素原子のＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。
用語「アリール」は、上記定義のアルキル、上記定義のアルコキシ、上記定義のアルキルチオ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルについて上記定義のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルキルについて上記定義のＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドから選択される１〜４個の置換基で置換されたフェニル基、フェニルアルキル基、フェニル基である芳香族ラジカルを意味する。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環に任意選択的に縮合することができる５員および６員の複素環式芳香族ラジカルを意味し、例えば、上記定義のアルキル、ハロゲン、アルキルについて上記定義のジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、およびアルキルについて上記定義のＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドから選択される置換基によって任意選択的に置換された２−または３−チエニル、２−または３−フラニル、２−または３−ピロリル、２−，３−、または４−ピリジニル、２−ピラジニル、２−、４−、または５−ピリミジニル、３−または４−ピリダジニル、１Ｈ−インドール−６−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イル、１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、および２−、４−、または５−イミダゾリルなどである複素環式芳香族ラジカルが含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４、５、６、および７員の飽和または部分飽和の複素環を意味し、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、およびイソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれる。
用語「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが上記に定義したとおりである、アルキルラジカルに結合した芳香族ラジカル（例えば、ベンジルおよびフェネチル）を意味する。
用語「アダマンチル」は、アダマンタンの１位または２位を介して別の原子に結合したアダマンタン部分を意味する。
本明細書中で使用される場合、用語「哺乳動物」には、全ての哺乳動物（ヒトが含まれるが、これに限定されない）が含まれる。
「炭素環基」は、炭素−炭素結合によって完全に形成された少なくとも１つの環を含む。かかる基は、一般に、１〜３個の縮合環または懸垂環（ｐｅｎｄａｎｔ ｒｉｎｇ）、好ましくは１つの環または２つの縮合環を有する。典型的には、各環は、３〜１０個の環員、好ましくは５〜８個の環員を含む。他で特定しない限り、かかる環は、芳香族または非芳香族であり得る。炭素環基の代表例は、シクロアルキル基（例えば、シクロペンタンおよびシクロヘキサン）、シクロアルケンおよびシクロアルキン、ならびに芳香族基（フェニル、ベンジル、ナフチル、フェノキシル、ベンゾキシル、およびフェニルエタノニルなど）である。炭素環基内に存在する炭素原子は、勿論、種々の環置換基（水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ０〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＮＨ２、モノまたはジ−（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボキシアミド、−ＳＯ２ＮＨ２、およびモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルスルホンアミドなど）にさらに結合することができる。
「複素環基」は、少なくとも１つの環原子がヘテロ原子（すなわち、Ｎ、Ｏ、またはＳ）であり、残りの環原子が炭素である少なくとも１つの環を含む。好ましくは、複素環基は、１〜４個のヘテロ原子を含み、一定の実施形態内では、１または２個のヘテロ原子が好ましい。複素環基は、一般に、１〜３個の縮合環または懸垂環、好ましくは１つの環または２つの縮合環を有する。典型的には、各環は、３〜１０個の環員、好ましくは５〜８個の環員を含み、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルキルチオ、ヒドロキシ、アミノ、モノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルアミノ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１〜Ｃ８）アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ８アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシカルボニル、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ２、モノまたはジアルキルスルホンアミド、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、またはモノまたはジ（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルカルボキシアミドなどの１〜５個の置換基で任意選択的に置換することができる。他で特定しない限り、複素環基は、芳香族または非芳香族であり得る。炭素環基と同様に、複素環内の原子を、種々の環置換基にさらに結合することができる。
複素環を、任意のヘテロ原子または炭素原子で懸垂基に結合して、安定な構造を得ることができる。得られた化合物が安定する場合、本明細書中に記載の複素環を、炭素原子または窒素原子上で置換することができる。複素環中の窒素を、任意選択的に四級化することができる。好ましくは、複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接しない。より好ましくは、複素環中のＳ原子およびＯ原子の総数は１以下である。
複素環基の例には、アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、ジチアジニル、ジヒドロフロテトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェノキサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアントレニル（ｔｈｉａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、およびキサンテニルが含まれるが、これらに限定されない。任意のかかる複素環基を、上記の１つまたは複数の置換基で置換することができることが明らかであろう。
好ましい複素環基には、例えば、ピリジル、ピリミジニル（例えば、ピリジン−２−イル）、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、およびピリジン−４−イル）、モルホリニル（例えば、モルホリン−４−イル）、ピペリジニル（例えば、ピペリジン−１−イル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン−１−イル）、テトラゾリル、トリアジニル、チエニル、クマリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピロリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、チアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、フリル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、インダニル，メチル−テトラヒドロピラン−２−イルおよび２−ヒドロキシ−インダン−１−イルなどの上記の置換誘導体が含まれる。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、ヨウ素、または臭素を意味する。
用語「塩基性窒素」は、ｐＨ７の水溶液中で５０％を超えてプロトン化する窒素原子をいい、例えば、ジアルキルアミンおよびトリアルキルアミンの窒素原子が含まれる。
式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、およびＩｉの化合物は、種々の立体異性体または互変異性体で存在することができる。本発明は、全てのかかる形態（本質的に純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物、および互変異性体の形態（構造が描写されていない形態が含まれる）の活性化合物が含まれる）を含む。
本発明の化合物は、薬学的に許容可能な塩の形態で存在することができる。薬物で用いる本発明の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容可能な塩」をいう。薬学的に許容可能な塩の形態には、薬学的に許容可能な酸性／陰イオン性または塩基性／陽イオン性の塩が含まれる。
薬学的に許容可能な酸性／陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプタート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシナート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオナート（ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、およびトリエチオジド塩が含まれる。
本発明の化合物には、薬学的に許容可能な陰イオン性塩形態が含まれ、この陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシナート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトアート、ヨウ化物、イセチオナート、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシラート、硝酸塩、パモン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシラート、およびトリエチオジド塩が含まれる。
開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を構造によって命名または描写する場合、化合物またはその薬学的に許容可能な塩の溶媒和物または水和物も含まれると理解すべきである。「溶媒和物」は、溶媒分子が結晶化中に結晶格子に組み込まれた結晶形態をいう。溶媒和物には、水または非水性溶媒（エタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなど）が含まれ得る。水が結晶格子中に組み込まれた溶媒分子である溶媒和物を、典型的には、「水和物」という。水和物には、化学量論的水和物および不定量の水を含む組成物が含まれる。
開示の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を構造によって命名または描写する場合、化合物（その溶媒和物が含まれる）は、結晶形態、非結晶形態、またはその混合物で存在することができると理解すべきである。化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物はまた、多形で存在することができる（すなわち、異なる結晶形態で存在することができる）。これらの異なる結晶形態は、典型的には、「多形体」として公知である。構造によって命名または描写する場合、開示の化合物およびその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、または水和物には、その全ての多形体も含まれると理解すべきである。多形体は、同一の化学組成を有するが、パッキング（ｐａｃｋｉｎｇ）、幾何学的配置、および結晶性固体状態の他の記述的性質が異なる。したがって、多形体は、形状、密度、硬度、可変性、安定性、溶解性などの物理的性質が異なり得る。多形体は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、およびＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定のために使用することができる。当業者は、例えば、化合物の固化で使用する条件の変化または調整によって異なる多形体を生成することができると認識するであろう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化により、異なる多形体を得ることができる。さらに、ある多形体を一定条件下で自発的に別の多形体に変換することができる。
本発明には、種々の異性体またはその混合物も含まれる。「異性体」は、同一の組成および分子量を有するが、物理的性質および／または化学的性質が異なる化合物をいう。構造は、構成（幾何異性体）または偏光面の回転能力（立体異性体）が相違し得る。
一定の開示のアスパラギン酸プロテアーゼインヒビターは、種々の立体異性体で存在することができる。立体異性体は、その空間的配置のみが異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、キラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むために鏡像が重ならない立体異性体対である。「鏡像異性体」は、相互の鏡像であり、重ならない分子対の一方を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含むために鏡像として関連しない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル中心炭素の存在を示す。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つまたは複数のキラル炭素原子周囲の置換基の立体配置を示す。したがって、「Ｒ＊」および「Ｓ＊」は、１つまたは複数のキラル炭素原子周囲の置換基の相対配置を示す。キラル中心をＲまたはＳと定義しない場合、両方の立体配置の混合物が存在する。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、かかる混合物は旋光性を示さない（すなわち、これらは、偏光面が回転しない）。
「幾何異性体」は、置換基原子の方向が炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系との関連から異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ立体配置（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側に存在する）またはＺ立体配置（置換基が同一側に向いている）であり得る。
本発明の化合物を、異性体特異的合成または異性体混合物からの分割のいずれかによって個別の異性体として調製することができる。従来の分割技術には、光学活性酸を使用した異性体対の各異性体の遊離塩基の塩の形成（およびその後の分別昌出および遊離塩基の再生）、光学活性アミンを使用した異性体対の各異性体の酸形態の塩の形成（およびその後の分別昌出および遊離酸の再生）、光学的に純粋な酸、アミン、またはアルコールを使用した異性体対の各異性体のエステルまたはアミドの形成（およびその後のクロマトグラフィー分離、およびキラル補助基の除去）、または種々の周知のクロマトグラフィー法を使用した出発物質または最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割が含まれる。
開示の化合物を、立体化学を示さずに構造によって命名または描写し、化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名称または構造は、対応する光学異性体を含まないインヒビターの１つの鏡像異性体（その対応する光学異性体と比較して１つの鏡像異性体中に豊富な、インヒビターと混合物とのラセミ混合物）を含むと理解すべきである。
本発明の薬学的組成物は、式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物の代替としてまたはこれらに加えて、式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物の薬学的に許容可能な塩またはかかる化合物のプロドラッグもしくは薬学的に活性な代謝産物、および１つまたは複数の薬学的に許容可能なキャリアを含む。
「プロドラッグ」は、本発明の化合物（またはその塩）の有効な誘導体の薬学的に許容可能な形態を意味する。このプロドラッグは、１）ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換する比較的活性な前駆体、２）ｉｎ ｖｉｖｏで本発明の化合物に変換する比較的不活性な前駆体、または３）ｉｎ ｖｉｖｏで利用可能となった後に治療活性に寄与する化合物の比較的活性が低い成分（すなわち、代謝産物）であり得る。“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５を参照のこと。
「代謝産物」は、本発明の化合物（またはその塩）の代謝誘導体の薬学的に許容可能な形態を意味する。この誘導体は、ｉｎ ｖｉｖｏで利用可能となった後に治療活性に寄与する活性化合物である。
「有効量」は、被験体において望ましい生物学的反応を誘発する活性化合物の量を意味する。かかる反応には、治療される疾患または障害の症状の緩和が含まれる。かかる治療方法における本発明の化合物の有効量は、約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇ／日〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
「１１β−ＨＳＤ１の阻害」は、１１β−ＨＳＤ１酵素活性の減少を意味する。
「１１β−ＨＳＤ１の調節」は、その天然の活性の変化によって１１β−ＨＳＤ１酵素活性に影響を及ぼすことを意味する。調節は、疾患または障害が１１β−ＨＳＤ１活性に関して酵素活性の抑制によって有効に治療される場合の阻害に類似し得る。
「薬学的に許容可能なキャリア」は、本発明の組成物の処方で使用するのに十分な純度および質であり、動物またはヒトに適切に投与する場合に有害反応を示さない化合物および組成物を意味する。
本明細書中で使用する場合、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」または「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患または障害を部分的または完全に阻害するか、遅延するか、重症度を軽減することをいう。用語「治療」および「治療」はまた、被験体が疾患または障害が発症する可能性を軽減するか、疾患の進行を遅延または防止する試みとして、１１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患または障害に感受性を示す被験体に本発明の化合物を予防的に投与することを含む。予防的治療には、疾患または障害の抑制（部分的または完全）が含まれ、発症した場合の疾患または障害の重症度の軽減がさらに含まれる。予防的治療は、１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患または障害の発症リスクのある哺乳動物への投与に特に有利である。
本発明の化合物を調製し、広範な種々の経口および非経口投薬形態で投与することができる。したがって、本発明の化合物を、注射（すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、または腹腔内）によって投与することができる。さらに、本発明の化合物を、鼻腔内にまたは経皮で投与することができる。
以下の投薬形態を有効成分（本発明の化合物または本発明の化合物の対応する薬学的に許容可能な塩のいずれか）として含むことができることが当業者に自明であろう。
本発明の化合物から薬学的組成物を調製するために、薬学的に許容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物には、粉末、錠剤、丸薬、カプセル、カシェ、座剤、および分散性顆粒が含まれる。固体キャリアは、希釈剤、香料添加剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、またはカプセル化物質としても作用することができる１つまたは複数の物質であり得る。粉末では、キャリアは、微粉化有効成分との混合物中に存在する微粉化固体である。
錠剤では、有効成分を、必要な結合特性を有するキャリアと適切な比率で混合し、所望の形状およびサイズに固める。
粉末および錠剤は、好ましくは、約１％〜約７０％の有効成分を含む。適切なキャリアは、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス（ｌｏｗ ｍｅｌｔｉｎｇ ｗａｘ）、およびカカオバターなどである。錠剤、粉末、カシェ、ロゼンジ、速溶解性ストリップ（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ ｓｔｒｉｐ）、カプセル、および丸薬を、経口投与に適切な有効成分を含む固体投薬形態として使用することができる。
座剤調製のために、脂肪酸グリセリドまたはカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に融解し、撹拌などによってその中に有効成分を均一に分散させる。次いで、融解した均一な混合物を、都合のよいサイズの鋳型に注ぎ、冷却し、それによって固化する。
液体形態の調製物には、溶液、懸濁液、保持形態の浣腸剤（ｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｅｎｅｍａ）、および乳濁液（例えば、水またはプロピレングリコール水溶液）が含まれる。非経口注射のために、ポリエチレングリコール水溶液中に液体調製物を配合することができる。
経口投与に適切な水溶液を、水への有効成分の溶解および必要に応じた適切な着色剤、フレーバー、安定剤、増粘剤の添加によって調製することができる。経口投与のための水性懸濁液を、粘性材料（天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および他の周知の懸濁剤など）と共に水中に微粉化有効成分を分散させることによって調製することができる。
薬学的組成物は、単位投薬形態であることが好ましい。かかる形態では、組成物を、適量の有効成分を含む単位用量に再分割する。単位投薬形態は、パッケージ化された調製物（例えば、錠剤、粉末、およびカプセルを不連続にバイアルまたはアンプル中に含むパッケージ）でありうる。また、単位投薬形態は、錠剤、カシェ、カプセル、またはロゼンジ自体であり得るか、これらのいずれかが適量含まれるパッケージ化形態であり得る。
単位用量調製物中の有効成分の量を、約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇに変化または調整することができる。しかし、患者の要件、治療を受ける容態の重症度、および使用される化合物に応じて、投薬量を変化させることができる。特定の状況に適切な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。また、薬学的組成物は、必要に応じて、他の適合可能な治療薬を含むことができる。
細胞中の１１β−ＨＳＤ１のインヒビターまたはコルチゾール産生におけるインヒビターとしての治療上の処置または使用方法として、有効成分を、上記開示の固体投薬形態で約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／１日量の量にて１日に１回または１回を超えて経口投与する。
本発明の化合物は、コルチゾールレベルの減少が病態の治療に有効である障害または疾患の改善または治療に有用である。したがって、本発明の化合物を、真性糖尿病、肥満、代謝症候群、インスリン抵抗性、心血管疾患、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、鬱病、ａｎｘｉｅｔｙ ａｎｄ アルツハイマー病、認知低下（ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ ｄｅｃｌｉｎｅ）（加齢性認知低下が含まれる）、多嚢胞性卵巣症候群、および不妊症の治療または防止で使用することができる。さらに、化合物は、免疫系のＢ細胞およびＴ細胞の機能を調節する。
本発明の薬学的組成物は、式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物の代替物としてかこれらに加えて、式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物の薬学的に許容可能な塩、またはかかる化合物のプロドラッグもしくは薬学的に活性な代謝産物、および１つまたは複数のその薬学的に許容可能なキャリアを含むことができる。
本発明の薬学的組成物は、１１β−ＨＳＤ１インヒビターである。この組成物は、１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ５０）が約１，０００ｎＭ〜約０．００１ｎＭ、好ましくは約５０ｎＭ〜約０．００１ｎＭ、より好ましくは約５ｎＭ〜約０．０１ｎＭである化合物を含む。本発明は、有効量の式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉａ’、Ｉｂ、Ｉｂ’、Ｉｃ、Ｉｃ’、Ｉｄ、Ｉｄ’、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは塩、または組成物を必要とする被験体に投与する工程を含む、必要とする被験体の１１β−ＨＳＤ１媒介障害を治療または改善するための治療方法を含む。
本発明の化合物は、コルチゾールレベルの減少が病態の治療に有効である障害または疾患の改善または治療に有用である。したがって、本発明の化合物を、真性糖尿病、肥満、代謝症候群の症状、耐糖能障害、高血糖症（ｈｙｐｅｒｇｌｙｃｅｍｉｃａ）、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、糖質コルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢性認知低下が含まれる）、多嚢胞性卵巣症候群、および不妊症の治療または防止で使用することができる。さらに、化合物は、免疫系のＢ細胞およびＴ細胞の機能を調節し、したがって、この化合物を使用して、結核、ハンセン病、および乾癬などの疾患を治療することができる。化合物を使用して、特に糖尿病患者における創傷治癒を促進することもできる。
１１β−ＨＳＤ１活性に関連するさらなる疾患または障害には、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、およびＸ症候群からなる群から選択される疾患または障害が含まれる。
本発明の１つの実施形態は、糖尿病、異常脂質血症、心血管疾患、高血圧症、肥満、癌、または緑内障の治療のための１つまたは複数のさらなる薬剤との併用療法における１１β−ＨＳＤ１を阻害する式Ｉの化合物またはその薬学的組成物の投与を含む。糖尿病の治療薬には、インスリン（ヒューマリン（登録商標）（Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）、ランタス（登録商標）（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ノボリン（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、およびエクスベラ（Ｅｘｕｂｅｒａ）（登録商標）（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；ＰＰＡＲγアゴニスト（アバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）、およびアクトス（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Ｔａｋｅｄａ／Ｅｌｉ Ｌｉｌｌｙ）など）；スルホニル尿素（アマリール（登録商標）（グリメピリド、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ダイアベータ（Ｄｉａｂｅｔａ）（登録商標）（グリブリド、Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ミクロナーゼ（Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ）（登録商標）／グリナーゼ（Ｇｌｙｎａｓｅ）（登録商標）（グリブリド、Ｐｆｉｚｅｒ）、およびグルコトロール（登録商標）／グルコトロールＸＬ（登録商標）（グリピジド、Ｐｆｉｚｅｒ）など）；メグリチニド（プランジン（登録商標）／ノボノルム（ＮｏｖｏＮｏｒｍ）（登録商標）（レパグリニド、Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ）、スターリックス（Ｓｔａｒｌｉｘ）（登録商標）（ナテグリニド、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、およびグルファスト（登録商標）（ミチグリニド、Ｔａｋｅｄａ）など）；ビグアニド（グルコフェイズ（Ｇｌｕｃｏｐｈａｓｅ）（登録商標）／グルコフェイズＸＲ（登録商標）（塩酸メルホルミン、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＧｌｕｍｅｔｚａ（メルホルミン ＨＣｌ、Ｄｅｐｏｍｅｄ）など）；チアゾリジンジオン；アミリンアナログ；ＧＬＰ−１アナログ；ＤＰＰ−ＩＶインヒビター（ジャニュービア（Ｊａｎｕｖｉａ）（登録商標）（シタグリプチン、Ｍｅｒｃｋ）など）；ＰＴＢ−１Ｂインヒビター；タンパク質キナーゼインヒビター（ＡＭＰ活性化タンパク質キナーゼインヒビターが含まれる）；グルカゴンアンタゴニスト；グルカゴンシンターゼキナーゼ−３βインヒビター；グルコース−６−リン酸インヒビター；グリコーゲンホスホリラーゼインヒビター；ナトリウムグルコース共輸送体インヒビター、およびα−グルコシダーゼインヒビター（プレコース（Ｐｒｅｃｏｓｅ）（登録商標）／グルコバイ（登録商標）／プランダーゼ（Ｐｒａｎｄａｓｅ）（登録商標）／グルコール（Ｇｌｕｃｏｒ）（登録商標）（アカルボース、Ｂａｙｅｒ）、およびグリセット（Ｇｌｙｓｅｔ）（登録商標）（ミグリトール、Ｐｆｉｚｅｒ）など）が含まれる。異常脂質血症および心血管疾患の治療薬には、スタチン、フィブラート、およびエゼチミブが含まれる。高血圧症の治療薬には、α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、デュアルＡＣＥ（ｄｕａｌ ＡＣＥ）、および中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）インヒビター、アンギオテンシン−受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）、アルドステロンシンターゼインヒビター、アルドステロン−受容体アンタゴニスト、またはエンドセリン受容体アンタゴニストが含まれる。肥満の治療薬には、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン、およびリモナバンが含まれる。
本発明の１つの実施形態は、１つまたは複数の他の１１β−ＨＳＤ１インヒビター（かかるインヒビターが式Ｉの化合物であるか異なるクラス／属の化合物であるかどうかは無関係である）または組み合わせ製品（ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｔ）（アバンダメット（登録商標）（塩酸メルホルミンおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；アバンダリル（Ａｖａｎｄａｒｙｌ）（登録商標）（グリメピリドおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；メタグリップ（Ｍｅｔａｇｌｉｐ）（登録商標）（グリピジドおよび塩酸メルホルミン、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）；ジャヌメット（Ｊａｎｕｍｅｔ）（登録商標）（シタグリプチンおよびメルホルミン、Ｍｅｒｃｋ）、およびグルコバンス（登録商標）（グリブリドおよび塩酸メルホルミン、Ｂｒｉｓｔｏｌ Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）など）を使用した併用療法における、１１β−ＨＳＤ１を阻害する式Ｉの化合物またはその組成物の投与を含む。
以下の略語は、以下の意味を有する：
略語 意味
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ジナフチル
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル
（Ｂｏｃ）２Ｏ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボナート
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣｂｚＣｌ ベンジルクロロホルマート
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ｄ 日
ＤＡＳＴ ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシル尿素
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ，ＤＩＢＡＨ ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＩＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−（ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＰＵ １，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン
２，４−ＤＮＰ ２，４−ｄｉニトロフェニルヒドラジン
ＥＤＣ．ＨＣｌ １−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｑｕｉｖ 当量
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
Ｆｍｏｃ １−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ］−
Ｆｍｏｃ−ＯＳｕ １−［［（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシ）カルボニル］オキシ］−２，５−ピロリジンジオン
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＢｔ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＡＴＵ ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィ
ＫＨＭＤＳ ヘキサメチルジシラザンカリウム
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４ 水素化アルミニウムリチウム
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィ−質量分析
ＬＨＭＤＳ メチルジシラザンリチウム
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分
ＭＳ マススペクトル
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３ アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＯＨ）２ 水酸化パラジウム
ＰＥ 石油エーテル
ＰｔＯ２ 酸化白金
ｑｕａｎｔ 定量的収率
ｒｔ 室温
ｓａｔｄ 飽和
ＳＯＣｌ２ 塩化チオニル
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィ
ＳＰＡ シンチレーション近接アッセイ
ＳＰＥ 固相抽出
ＴＢＳ ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＳＣｌ ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド
ＴＥＡ トリエチルアミンまたはＥｔ３Ｎ
ＴＥＭＰＯ ２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシフリーラジカル
Ｔｅｏｃ １−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］−
Ｔｅｏｃ−ＯＳｕ １−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニルオキシ］ピロリジン−２，５−ジオン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィ
ＴＭＳ トリメチルシリル
ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシランまたはトリメチルシリルクロリド
ｔＲ 保持時間
ＴｓＯＨ ｐ−トルエンスルホン酸。
記号の一般的説明
式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、およびＩｊの化合物を、いくつかのプロセスによって調製することができる。以下の考察では、ｎ、ｓ、ｔ、ｕ、Ａ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、およびＲ１〜Ｒ８ａは、他で示さない限り、上記に示す意味を有する。下記の式Ｉ＊、Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、Ｉｉ、またはＩｊの合成中間体および最終生成物が、所望の反応を妨害し得る潜在的反応性官能基（例えば、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、およびカルボン酸基を含む場合、中間体の保護形態を使用することが有利であり得る。保護基の選択、導入、およびその後の除去方法は、当業者に周知である（例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９を参照のこと）。かかる保護基の操作は以下の考察で仮定されており、明確に示さない。一般に、反応スキーム中の試薬を等モル量で使用するが、一定の場合、反応を完全に進めるためにある試薬を過剰に使用することが望ましいかもしれない。これは、過剰な試薬を蒸発または抽出によって容易に除去することができる場合に真である。反応混合物中の塩酸を中和するために使用する塩基を、一般に、実質的にやや過剰に使用する（１．０５〜５当量）。
本発明の第１のプロセスでは、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｑ＝Ｏ）の化合物を、有機塩基または無機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３）の存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ、またはＴＨＦなど）中にて−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間、式ＩＩのアミンを式ＩＩＩのクロロホルマートと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 多くの式ＩＩのスピロ環アミンを、前述の経路によって調製することができるか、購入することができる。ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｙ＝Ｃ、Ｘ＝Ｎ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４＝ＣＯ２ｔ−Ｂｕ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第７，０４５，５２７号（本明細書中で参考として援用される）の実施例２１に開示のように、ベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから調製することができる。
以下の置換ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートを、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
Figure 0005420408
 以下の（±）−２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第５，５７８，５９３号（本明細書中で参考として援用される）の実施例９８（工程ＡおよびＢ）に開示のように、２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸の脱保護によって調製することができる。
以下の置換（±）−２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸の親化合物を、そのＮ−Ｂｏｃまたはエチルエステル誘導体としてＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した：
Figure 0005420408
 以下のエチル２−（７−ブロモスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−イリデン）アセタートを、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
Figure 0005420408
 以下の２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
Figure 0005420408
 以下のｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｍ＝Ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ３＝ｔ−ＢｕＯＣＯ、ＫからＬまで、ＬからＭまで、ＭからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第５，４５１，５７８号（本明細書中で参考として援用される）の実施例１に開示のように、１−ベンジルピペリジン−４−オンから調製することができる。この化合物を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
以下のｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｌ＝Ｎ、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５＝Ｈ、Ｒ２＝ｔ−ＢｕＯＣＯ、ＫからＬまで、ＬからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許出願公開第２００３／０５５２４４号（本明細書中で参考として援用される）の実施例１９（工程Ａ〜Ｇ）に開示のように、８−ベンジル−２−オキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−１，３−ジオンから調製することができる。この化合物を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
以下のｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｌ＝Ｎ、ｎ＝０、ｓ＝２、ｔ＝１、Ｒ１、Ｒ４、およびＲ５＝Ｈ、Ｒ３＝ｔ−ＢｕＯＣＯ、ＫからＬまで、ＬからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した（カタログ番号ＳＡ−００８）。
以下の２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、Ｃｈａｍｂｅｒｓ，Ｍ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９２，３５，２０３３−２０３９のスキームＩＩに開示の手順を使用して、インデンから調製することができる。この化合物を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
以下のスピロ［フルオレン−９，４’−ピペリジン］（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、Ｒ４、Ｘ、Ｙ、およびＲ５は縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第５，５７８，５９３号（本明細書中で参考として援用される）の実施例１７（工程Ａ〜Ｂ）に開示のように、フルオレンから調製することができる。
以下のエチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでが単結合であり、ＸからＹまでが二重結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第５，９６５，５６５号（本明細書中で参考として援用される）の実施例１（工程Ａ〜Ｃ）に開示のように、１’−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’，３−ジカルボキシラート（ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから調製することができる）の脱保護によって調製することができる。この化合物を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
以下の（±）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４＝ＣＯ２Ｈ、Ｒ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第５，９６５，５６５号（本明細書中で参考として援用される）の実施例１（工程Ａ〜Ｄ）に開示のように、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸（ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから調製することができる）の脱保護によって調製することができる。この化合物を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
以下の１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ２、Ｌ、Ｘ、およびＲ４が縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝２、ｔ＝１、Ｒ１およびＲ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＫからＬまでおよびＸからＹ）までが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、Ｙａｎｇ，Ｌ．ら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９８，８，１０７−１１２のスキーム３に開示の手順を使用して、ニペコチン酸エチルから調製することができる。
以下の（±）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，３’−ピロリジン］（式ＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｘ、Ｙ＝Ｃ、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ４は縮合ベンゼン環を形成し、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１、Ｒ４およびＲ５＝Ｈ、Ｒ３は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、Ｓａｒｇｅｓ Ｒ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２３０−２４３（化合物９５、表ＸＶＩ）に記載のように調製することができる。
以下の１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．６］ウンデカン（式ＩＩ、式中、ＫおよびＹ＝Ｏ、ＬおよびＹ＝Ｃ、ｎ＝０、ｓ＝２、ｔ＝２、Ｒ２およびＲ４＝Ｈ、Ｍ、Ｒ１、Ｒ３、およびＲ５は存在せず、ＫからＬまで、ＬからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許出願公開第２００３／０１３９３９３号（本明細書中で参考として援用される）の実施例Ａ３（工程（ａ）および（ｂ））に開示のように、エチルヘキサヒドロ−４−オキソアゼピン−１−カルボキシラートから調製することができる。
以下の３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（式ＩＩ、式中、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＸはＣであり、ＹはＯであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４はＨであり、Ｍ、Ｒ３、およびＲ５は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、Ｃｈｅｎｇ，Ｃ．Ｙ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９６，５２，１０９３５に記載のように調製することができる。３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を、Ｊ ＆ Ｗ ＰｈａｒｍＬａｂ ＬＬＣ（Ｍｏｒｒｉｓｖｉｌｌｅ，ＰＡ，ＵＳＡ）から購入した。
以下の２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］（式ＩＩ、式中、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、ＸはＯであり、ＹはＣであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ５はＨであり、Ｍ、Ｒ３、およびＲ４は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、Ｐａｒｈａｍ，Ｗ．Ｅ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４１，２６２８に記載のように調製することができる。
以下の５−クロロ−１−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，３’−ピロリジン］（式ＩＩ、式中、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２は縮合塩素置換ベンゼン環を形成し、ＸはＮであり、ＹはＣであり、ｎ＝０、ｓ＝１、ｔ＝１、Ｒ４はＳＯ２Ｍｅであり、Ｒ５はＨであり、ＭおよびＲ３は存在せず、ＬからＸまでおよびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、ＷＯ２００５／０６１５１２Ａ１号（本明細書中で参考として援用される）の実施例３（工程Ａ〜Ｃ）に開示のように調製することができる。
以下の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，３’−ピロリジン］（式ＩＩ、式中、Ｒ１、Ｋ、Ｌ、およびＲ２が縮合ベンゼン環を形成し、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹはＣであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はＨであり、ＬからＭまで、ＭからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、Ｃｒｏｏｋｓ，Ｐ．Ａ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０，２３，６７９に記載のように調製することができる。
以下の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］を、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した。
Figure 0005420408
 以下のｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートを、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）から購入した：
Figure 0005420408
 以下の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］：
Figure 0005420408
 を、米国特許第７，１０９，２０７号（Ｃｏｌｕｍｎ ２５，Ｌｉｎｅ ５）（本明細書中で参考として援用される）中の手順Ａに開示のように調製することができる。
以下のスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］（式ＩＩ、式中、Ｒ２、Ｌ、Ｍ、およびＲ３は縮合ベンゼン環を形成し、Ｋ＝Ｏ、Ｍ、Ｌ、Ｘ、およびＹはＣであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４およびＲ５はＨであり、ＬからＭまで、ＭからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、米国特許第５，５３６，７１６号（本明細書中で参考として援用される）の実施例１２（工程Ａ）に開示のように調製することができる。
以下のスピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸（式ＩＩ、式中、Ｒ２、Ｌ、Ｍ、およびＲ３は縮合ベンゼン環を形成し、Ｋ＝Ｏ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹはＣであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４はＣＯ２Ｈであり、Ｒ５はＨであり、ＬからＭまで、ＭからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸の脱保護によって調製し、これを、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）（カタログ番号ＢＢＡ−００１１）から購入した。
２−（スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）酢酸（式ＩＩ、式中、Ｒ２、Ｌ、Ｍ、およびＲ３は縮合ベンゼン環を形成し、Ｋ＝Ｏ、Ｌ、Ｍ、Ｘ、およびＹはＣであり、ｎ＝１、ｓ＝１、ｔ＝２、Ｒ４はＣＨ２ＣＯ２Ｈであり、Ｒ５はＨであり、ＬからＭまで、ＭからＸまで、およびＸからＹまでが単結合である）：
Figure 0005420408
 を、２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）酢酸の脱保護によって調製し、これを、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈ（Ｓｈａｎｇｈａｉ，Ｃｈｉｎａ）（カタログ番号ＢＢＡ−００１２）から購入した。
本発明の第１のプロセスでは、式ＩＩＩのクロロホルマートを、ピリジンなどの塩基の存在下、不活性溶媒（トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、またはＴＨＦ）中にて−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間、式ＩＶのアルコールをホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 本発明の第２のプロセスでは、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｑ＝ＮＨ）の化合物を、有機塩基または無機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３）の存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ、またはＴＨＦ）中にて−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間、式ＩＩのアミンを式Ｖのイソシアナートと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 式Ｖのイソシアナートを、例えば、ＣＨ２Ｃｌ２と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との混合物中にて−１０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間式、ＶＩのアミンをホスゲンまたはトリホスゲンと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 本発明の第３のプロセスでは、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｑ＝ＮＲ６）の化合物を、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ、またはＴＨＦなど）中にて０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃〜７５℃で０．５時間〜２４時間、式ＩＩのアミンを式ＶＩＩ（式中、ＬＧは、ハライド、アリールオキシド、またはアゾール（例えば、クロリド、ｐ−ニトロフェノキシド、またはイミダゾリド）などの遊離基である）の化合物と反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 式ＶＩＩ（式中、ＬＧ＝アリールオキシド）の中間体を、ＤＩＥＡまたは粉末ＮａＨＣＯ３の存在下、例えば、ＭｅＣＮまたはＣＨ２Ｃｌ２中にて−１０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間、式ＶＩＩＩのアミンをアリールクロロホルマートＩＸと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 式ＶＩＩ（ＬＧ＝Ｃｌ、Ｒ６はＨではない）の中間体を、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、またはＭｅＣＮなど）中にて−７０℃〜２５℃で３０分〜２４時間式ＶＩＩＩのアミンをホスゲンまたはトリホスゲンで処理することによって調製する。
Figure 0005420408
 式ＶＩＩ（式中、ＬＧ＝１−イミダゾリル）の中間体を、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、トルエン、またはＭｅＣＮなど）中にて−４０℃〜６０℃、好ましくは−１０℃〜３０℃で１５分間〜１２時間式ＶＩＩＩのアミンをカルボニルジイミダゾールで処理することによって調製する。
Figure 0005420408
 本発明の第４のプロセスでは、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｑ＝ＮＲ６）の化合物を、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ、またはＴＨＦなど）中にて０℃〜１２０℃、好ましくは２５℃〜７５℃で０．５時間〜２４時間、式ＩＸ（式中、ＬＧは、ハライド、アリールオキシド、またはアゾール（例えば、クロリド、ｐ−ニトロフェノキシド、またはイミダゾリド）などの遊離基である）の中間体を式ＶＩＩＩのアミンと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 式ＶＩＩＩのアミンからの式ＶＩＩの中間体の調製についての上述したものと類似の手順および条件を使用して、式ＩＸの中間体を式ＩＩの中間体から調製する。
本発明の第５のプロセスでは、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｑ＝Ｏ）の化合物を、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ、またはＴＨＦなど）中にて２５℃〜１５０℃、好ましくは２５℃〜１００℃で０．５時間〜２４時間、式ＩＸ（式中、ＬＧは、ハライド、アリールオキシド、またはアゾール（例えば、クロリド、ｐ−ニトロフェノキシド、またはイミダゾリド）などの遊離基である）の中間体を式ＩＶアルコールと反応させることによって調製する。
Figure 0005420408
 本発明の第６のプロセスでは、式ＩまたはＩ＊の化合物を、アミンまたはカルボン酸などの反応部位を有する式ＩまたはＩ＊の化合物の誘導体化によって調製する。第６のプロセスの例には、以下が含まれる。
ａ）可溶性有機塩基（ピリジンまたはトリエチルアミンなど）の存在下または塩基水溶液（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ条件）の存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン、またはＴＨＦなど）中にて−４０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜５℃で０．５時間〜３０時間、式ＩまたはＩ＊（Ｘ＝ＮおよびＲ４＝Ｈ）の化合物を式Ｘの酸塩化物と反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＮおよびＲ４＝ＣＯＲ６）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｂ）アミン塩基（ピリジンまたはＤＭＡＰなど）の存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなど）中にて０℃〜１２５℃、好ましくは２０℃〜１００℃で式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＮおよびＲ４＝Ｈ）の化合物を式ＸＩのスルホニルクロリドと反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＮおよびＲ４＝ＳＯ２Ｒ６）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｃ）有機塩基または無機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンまたはＫ２ＣＯ３）の存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２、ＭｅＣＮ、またはＴＨＦなど）中にて−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間、式ＩまたはＩ＊（Ｘ＝ＮおよびＲ４＝Ｈ）の化合物を式ＸＩＩのクロロホルマートと反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＮおよびＲ４＝ＣＯ２Ｒ６）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｄ）酸（無水ＨＣｌガスなど）の存在下、０℃〜２５℃で０．５時間〜２４時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣＯ２Ｈ）の化合物を式ＸＩＩＩのアルコールと反応させて、式ＩまたはＩ＊（Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣＯ２Ｒ６）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｅ）ペプチド結合形成試薬（ＥＤＣ／ＨＯＢｔ、ＰｙＢＯＰ、またはＨＡＴＵなど）の存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＭＦ中にて０℃〜４０℃で０．５時間〜２４時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣＨおよびＲ４＝ＡＣＯ２Ｈ）の化合物を式ＸＩＶのアミンと反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣＨおよびＲ４＝ＡＣＯＮ（Ｒ６）２）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｆ）ピリジンまたは２，６−ルチジンの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦ中にて−７０℃〜２５℃で０．５時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣＯＮＨ２）の化合物をトリフルオロ無水酢酸またはＰＯＣｌ３などの脱水剤と反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣ≡Ｎ）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｇ）（Ｂｕ３Ｓｎ）２Ｏの存在下、トルエンまたはキシレン中にて８０℃〜１７５℃で０．５時間〜２４時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣ≡Ｎ）の化合物をアジドトリメチルシランと反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝Ａ−（５−テトラゾリル））の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｈ）カルボニルジイミダゾールの存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなど）中にて０℃〜５０℃で式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣＯ２Ｈ）の化合物を式ＸＶのスルホンアミドと反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｘ＝ＣおよびＲ４＝ＡＣ（Ｏ）ＮＲ６ＳＯ２Ｒ６）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｉ）水および低級アルカノールまたはＴＨＦの混合物中にて０℃〜５０℃で３時間〜２４時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７は、ＣＯ２Ｍｅ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキルである）の化合物をアルカリ金属水酸化物と反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７は、ＣＯ２Ｈ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキルである）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｊ）式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７は、ＣＯ２Ｍｅ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキルである）の化合物を求核種（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃ ｓｐｅｃｉｅｓ）（ヨウ化物またはチオール陰イオンなど）と反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７はＣＯ２Ｈ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキル基である）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 ｋ）ＣＨ２Ｃｌ２中にて−２０℃〜８０℃で０．５時間〜２４時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７はＣＯ２Ｈ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキル基である）の化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと反応させて、ＣＯ２Ｈ置換基を酸塩化物置換基に変換し、その後、任意選択的に塩基（トリエチルアミンまたはピリジンなど）の存在下、不活性溶媒（ＣＨ２Ｃｌ２またはＴＨＦなど）中にて−２０℃〜４０℃〜で少なくとも１当量のアンモニアと反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７はＣＯＮＨ２置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキル基である）の化合物を得る２工程反応。
Figure 0005420408
 ｌ）ＴＨＦ中にて−２０℃〜５０℃で１時間〜２４時間式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７は、ＣＯ２Ｍｅ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキルである）の化合物をアルカリホウ化水素と反応させて、式ＩまたはＩ＊（式中、Ｒ７は、ＣＨ２ＯＨ置換基を保有するビシクロアルキル基またはトリシクロアルキルである）の化合物を得る反応。
Figure 0005420408
 精製方法
他で特定しない限り、分取ＨＰＬＣは、Ｇｉｌｓｏｎ２１５システムにて運転した０．０１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配で溶離するＣ−１８カラムでの分取逆相ＨＰＬＣをいう。
分析方法
ＬＣ−ＭＳ方法１
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ，ＲＰ−１８ｅ，５０×４．６ｍｍ、移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ、流速：１ｍＬ／分、勾配：
Figure 0005420408
 ＬＣ−ＭＳ方法２
カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ−ＡＱ，Ｓ−５ｍｍ，１２ｎｍ，５０×２．０ｍｍ（直径）、カラム温度４０℃、移動相：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．０５％ＴＦＡ、流速：０．８ｍＬ／分、勾配：
Figure 0005420408
 ＬＣ−ＭＳ（１６分）方法３
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ ＳｐｅｅｄＲｏｄ，ＲＰ−１８ｅ，５０×４．６ｍｍ、移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分、勾配：
Figure 0005420408
 方法４（１０−８０）
Figure 0005420408
 方法５（３０−９０）
Figure 0005420408
 方法６（５０−１００）
Figure 0005420408
 調製物の合成
調製物１
２−アダマンチルイソシアナート
２−アミノアダマンタン塩酸塩（５．０１ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を強く撹拌した混合物を、氷浴中で冷却した。１５分後、固体トリホスゲン（２．６４ｇ、８．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、氷浴中で３０分間撹拌し、層を分離した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物（３．５５ｇ、７５％）を得た。
調製物２
２−アダマンチルクロロホルマート
米国特許第５，２７０，３０２号（本明細書中で参考として援用される）の実施例７４（工程（ａ））に開示のように、表題化合物を２−アマダンタノールから調製した。
調製物３
１−メトキシカルボニル−４−アダマンチルクロロホルマート
Figure 0005420408
 工程１
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（４．４２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、ＮａＢＨ４錠（４×１ｇ、１０６ｍｍｏｌ）を１５分間隔で添加した。氷浴を溶解させ、混合物を、室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣を５％ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１２５ｍＬ）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オフホワイトの固体として４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸（４．４７ｇ、定量的）を得て、これを直接使用した。
工程２
４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボン酸（４．４７ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（７５ｍＬ）の撹拌溶液に、４Ｍ ＨＣｌを含むジオキサン（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮した。残渣を、０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサン勾配で溶離した４０−ｇシリカカートリッジでのクロマトグラフィによって精製して、無色透明のオイルとしてメチル４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシラート（４．０４ｇ、８４％）を得た。
工程３
メチル４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシラート（１．０１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．３８ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、トリホスゲン（０．４８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を、１５分間にわたって滴下した。混合物の氷浴を融解させ、混合物を３時間撹拌した。混合物を蒸発乾燥させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でトリチュレートした（ｔｒｉｔｕｒａｔｅ）。濾液を濃縮して、オイルとして１−メトキシカルボニル−４−アダマンチルクロロホルマート（１．１９ｇ、９１％）を得て、これを静置して固化した。
調製物４
スピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン
Figure 0005420408
 工程１
エチルピペリジン−３−カルボキシラート（６７．７４ｇ、２６６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に、０℃でＴＥＡ（４０．３４ｇ、３９９ｍｍｏｌ）を添加した。塩化ベンゾイル（４１．１３ｇ、２９３ｍｍｏｌ）をゆっくり添加して、反応温度のいかなる上昇も抑制した。添加の完了後、混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を残存させ、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油／酢酸エチル ５：１〜３：１）によって精製して、エチル１−ベンゾイルピペリジン−３−カルボキシラート（６２．６３ｇ、９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．４１（ｔ，３Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，１Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ）。
工程２
−７８℃のエチル１−ベンゾイルピペリジン−３−カルボキシラート（９．２２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（５５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を含む４５ｍＬの乾燥ＴＨＦを滴下した。添加後、反応物を１時間撹拌した。次いで、臭化ベンジル（６．５４ｇ、３９ｍｍｏｌ、１．１当量）を、Ｎ２雰囲気下で滴下した。反応物をさらに３時間撹拌した。溶液に０℃の５％ＨＣｌを添加し、濃縮した。水性残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、エチル１−ベンゾイル−３−ベンジルピペリジン−３−カルボキシラート（１１．１６ｇ、９１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．３０（ｔ，３Ｈ），１．５０〜１．５５（ｍ，Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ）。
工程３
エチル１−ベンゾイル−３−ベンジルピペリジン−３−カルボキシラート（６．３０８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（２２０ｍＬ）を含むエタノール（１１０ｍＬ）にて室温で２０時間水和した。エタノールを、ロータリーエバポレーションによって除去し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で１回抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に調整し、ＣＨ２Ｃｌ２（３回）で抽出した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、１−ベンゾイル−３−ベンジルピペリジン−３−カルボン酸（３．２４ｇ、５５．７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．１２（ｍ，３Ｈ），１．５０〜１．７２（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ）。
工程４
１−ベンゾイル−３−ベンジル−ピペリジン−３−カルボン酸（６．７１ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（２．７０ｇ、２２．７７ｍｍｏｌ）の混合物を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を、３０分間加熱還流した。得られた溶液を真空下で濃縮して、淡褐色オイルを得た。このオイルを含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液を、０℃でＡｌＣｌ３（３．５９ｇ、２６．９１ｍｍｏｌ）の混合物を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に滴下した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、４５分間加熱還流した。混合物を冷却し、砕いた氷および１２Ｎ ＨＣｌ水溶液に注いだ。有機層を分離し、３Ｎ ＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。最後に、有機層を濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ（石油／酢酸エチル５：１〜１：１）によって精製して、１’−ベンゾイルスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（３．２４ｇ、５１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．６１（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，８Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ）。
工程５
１’−ベンゾイルスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（２．４７６ｇ、８．１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（４０ｍＬ）に溶解した。１Ｎ ＨＣｌ水溶液（８０ｍＬ）を滴下し、混合物を一晩加熱還流した。メタノールを真空下で除去した。溶液のｐＨを、飽和Ｎａ２ＣＯ３を使用してｐＨ８に調整し、溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、スピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（４６０ｍｇ、２８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．６３（ｍ，２ Ｈ），１．８２（ｍ，１ Ｈ），１．８７−２．００（ｍ，１ Ｈ），２．７０（ｄ，１ Ｈ），２．８２（ｍ，１ Ｈ），３．００（ｍ，３ Ｈ），３．２０（ｄ，１ Ｈ），７．３２（ｍ，１ Ｈ），７．４５（ｍ，１ Ｈ），７．５７（ｍ，１ Ｈ），７．７９（ｍ，１ Ｈ）。
調製物５
エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパノアート
Figure 0005420408
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）溶液に、−１０℃の窒素下でＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、１Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（４７２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を一晩撹拌した。溶液の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で停止させ、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して粗精製物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６０ｍｇ、１１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９６（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．２８（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ），１．６２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，３Ｈ），３．０８（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），４．１２（ｑ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３００ｍｇ、０．６４５ｍｏｌ）を、０℃の２０％ＴＦＡに溶解した。反応混合物を、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパノアート（２３５ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．９８（ｄ，３Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．６１−１．７３（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，３Ｈ），３．４８（ｍ，３Ｈ），３．６８（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｑ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）。
調製物６
エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアート
Figure 0005420408
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）溶液に、−１０℃のＮ２下でＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍＬ、１Ｍ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、その後にＨＭＰＡを添加した。混合物を１時間撹拌し、ＣＨ３Ｉ（１４２ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。添加後、混合物を一晩撹拌した。溶液の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌで停止させ、有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、（±）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３５０ｍｇ、６７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２６（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｍ，３Ｈ），１．３２（ｍ，２Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，３Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ）７．０２（ｔ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ）。
工程２
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（１−エトキシ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１５２ｍｇ、０．３１７ｍｏｌ）を、０℃の２０％ＴＦＡに溶解した。混合物を、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアートを得て、これを精製せずに使用した（１２０ｍｇ、１００％）。
調製物７
４−アミノアダマンタン−１−オール
Figure 0005420408
 ２−アミノアダマンタン（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）に、０℃でＨ２ＳＯ４（１５０ｍＬ）およびＨＮＯ３（１５ｍｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を氷中に注ぎ、氷浴下で４０％ＮａＯＨ水溶液を使用してｐＨ＝１０〜１１に調整した。混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−アミノアダマンタン−１−オール（３．０ｇ、１４％）を得た。
調製物８
１−フルオロ−４−アミノアダマンタン
Figure 0005420408
 ４−アミノアダマンタン−１−オール（８００ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン（６ｍＬ）溶液に、０℃でＤＡＳＴ（７８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８時間還流した。混合物を室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出した。合わせた有機抽出物を、乾燥させ、濾過し、濃縮して、１−フルオロ−４−アミノアダマンタン（７００ｍｇ）を得て、これを精製せずに使用した。
調製物９
１，７−ジヒドロキシ−４−アミノアダマンタン
Figure 0005420408
 工程１
２−アミノアダマンタン（２０ｇ、１０８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ピリジン（１２０ｍＬ）溶液を、無水酢酸（１２ｍＬ、１２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｎリン酸水溶液、およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して、Ｎ−（２−アダマンチル）アセトアミド（１２．５ｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６７（ｍ，３Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｔ，１Ｈ），５．７８（ｂｒ，１Ｈ）。
工程２
臭素（２０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）および臭化アルミニウム（３．２ｇ、２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ−（２−アダマンチル）アセトアミド（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を分割して添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加し、その後にＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィによって精製して、Ｎ−（５，７−ジブロモ−２−アダマンチル）アセトアミド（１．９８ｇ、２８％）を得た。
工程３
Ｎ−（５，７−ジブロモ−２−アダマンチル）アセトアミド（２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）およびＡｇ２ＳＯ４（３．９０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）に、濃Ｈ２ＳＯ４（１４ｍＬ）をゆっくり添加した。添加完了後、反応混合物を、８０℃に３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水に注いだ。混合物を濾過し、濾液を固体ＫＯＨで中和した。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートした。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝５：１）によって精製して、Ｎ−（５，７−ジヒドロキシ−２−アダマンチル）アセトアミド（１９２ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ＝１．２１（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｍ，６Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），４．４８（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ）。
工程４
Ｎ−（５，７−ジヒドロキシ−２−アダマンチル）アセトアミド（１１０ｍｇ、０．４８９ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）をゆっくり添加した。反応混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理した。水を減圧下で除去し、固体をメタノールでトリチュレートした。混合物を濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を濃縮して、６−アミノアダマンタン−１，３−ジオール（５０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：δ＝１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ）。
調製物１０
７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオン
Figure 0005420408
 工程１
１００ｍＬフラスコに、３−クロロ−２−ヨードベンゾイック（３−ｃｈｌｏｒｏ−２−ｉｏｄｏｂｅｎｚｏｉｃ）（２．４３ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、０．９０当量）および塩化チオニル（１５ｍＬ）を充填した。溶液を強く撹拌し、次いで、１滴のＤＭＦを添加し、混合物を４時間加熱還流した。この間に酸が溶解して淡黄色溶液を得た。冷却した混合物を蒸発させ、トルエン（５０ｍＬ）を添加し、次いで、真空下で除去した。トルエン／蒸発手順を使用した蒸発／溶解を２回繰り返し、淡黄色の３−クロロ−２−ヨード塩化ベンゾイルを真空ライン上に得た。
個別のフラスコ中で、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．４５ｇ、１２．３２ｍｍｏｌ、１．２５当量）、４−メトキシベンジルアミン（１．３５２ｇ、９．６ｍｍｏｌ、１．０当量）、およびＭｇＳＯ４（約２０ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、一晩加熱還流した。混合物をＣｅｌｉｔｅのベッドを介して濾過し、ケーキをトルエン（約３０ｍＬ）で洗浄し、濾液を蒸発させた。琥珀色残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．９４ｇ、２．７ｍＬ、１９．２ｍｍｏｌ、２．０当量）およびＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。上記で調製した３−クロロ−２−ヨード塩化ベンゾイルをＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をエナミン溶液に約１０分間にわたって添加し、次いで、一晩撹拌した。１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液（１００ｍＬ）の添加によって反応を停止させ、混合物を個別の漏斗に移した。有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残渣を、１９〜７１％のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲル（１２０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。約５％の３−クロロ−２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシｌベンジル）ベンズアミドが夾雑したｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（約３．１９ｇ、約５．４７ｍｍｏｌ、収率約６３％）を、淡黄色泡として単離した。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−クロロ−２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（約３．１９ｇ、約５．４７ｍｍｏｌ）を、冷却器を取り付けた三つ口フラスコ中のＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、混合物にＮ２ガスを約１時間パージした。Ｎ２の逆流に対して、フラスコを即座に開き、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６１ｍｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、５ｍｏｌ％）、ｒａｃ−ＢＩＮＡＰ（３４０ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）、ＤＩＥＡ（１．５６ｇ，２．１ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、２．０当量）、およびＥｔ４ＮＣｌ（９８０ｍｇ、５．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を、１７時間加熱還流した。この後、ヨウ化物が消費され、混合物を室温に冷却し、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ中に取り出し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラートを、淡黄色泡として単離した（１．７２ｇ、６９％）。
工程３
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラート（１．６９ｇ、３．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ、１２ ｍｏｌ％）を、１：１ ４．０ Ｍ ＨＣｌ：ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）溶液に添加した。混合物をＰａｒｒ水素化容器に移し、５５ｐｓｉで３日間水素化した。この後、容器を通気し、淡黄色溶液をＣｅｌｉｔｅのベッドを介して濾過した。混合物を蒸発させ、残渣を１：１ ＭｅＣＮ：１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に溶解し、Ｂｏｃ２Ｏ（１．２１ｇ、５．５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１７時間撹拌した。この後、溶液を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１．０ Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。還元した生成物を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、淡黄色泡として単離した（０．７０２ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、４２％）。
工程４
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１１０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（２２０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、５．０当量）をトルエン（１０ｍＬ）に添加し、混合物を８０℃で１７時間加熱した。混合物を室温に冷却し、Ｃｅｌｉｔｅのプラグを介して濾過した。濾液を蒸発させ、残渣を、１９〜７１％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカ（４ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製した。ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、収率９９％超）を、淡黄色固体として単離した。
工程５
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、原液のＴＦＡ（約２ｍＬ）に溶解した。０．５時間後、ＬＣ−ＭＳはｂｏｃ基の除去を示した。混合物を蒸発させて、粗７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンをそのＴＦＡ塩として得て、これを精製せずに使用した。
７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンを、４−メトキシベンジルアミンの代わりに工程１のメチルアミンを使用して、調製物１０に記載の手順と類似の手順にしたがって調製した。
２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンを、工程１の３−クロロ−２−ヨード塩化ベンゾイルの代わりに２−ヨード塩化ベンゾイルを使用し、４−メトキシベンジルアミンの代わりにメチルアミンを使用して、調製物１０に記載の手順と類似の手順にしたがって調製した。
調製物１１
スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオン
Figure 0005420408
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＦＡ（７ｍＬ）を、７５℃に１９時間加熱した。この後、ＬＣ−ＭＳは、Ｂｏｃ基およびｐ−メトキシベンジル基の除去を示した。混合物を濃縮して粗スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンが残り、これを直接使用した。
工程２
粗スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、１：１ ＭｅＣＮ：１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびＢｏｃ２Ｏ（５０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２．０当量）に溶解した。混合物を３時間撹拌した。溶液を蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカでのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを得た。
工程３および４
ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートおよびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（約１５０ｍｇ、約０．３７ｍｍｏｌ、約３当量）をトルエンに溶解し、一晩加熱還流した。混合物を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）中に取り出し、プラグを介して濾過した。濾液をＴＦＡ（約２ｍＬ）で処理した。混合物を室温で３時間撹拌し、蒸発させて、粗スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンをそのＴＦＡ塩として得た。
調製物１２
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 工程１
２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉを含むヘキサン（９．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を、２０℃のＮ２下で２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（３．２ｇ、２３ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に添加した。混合物を−２０℃で１時間撹拌し、次いで、−７８℃に冷却した。３−クロロ安息香酸（１．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）をゆっくり滴下し、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。混合物をｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２．２９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）で処理し、得られた溶液を室温に加温し、一晩撹拌した。混合物の反応を水で停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、クロマトグラフィによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５００ｍｇ、１３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｂ，２Ｈ），４．２０（ｂ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｍ，１Ｈ）。
工程２
ＤＩＢＡＬ（１Ｍ、２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を、−７８℃のｔｅｒｔ−ブチル−７−クロロ−３−オキソ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］− １’−カルボキシラート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に添加した。混合物を−７０℃で３０分間撹拌した。出発物質の消費後、メタノールおよびその後の飽和酒石酸ナトリウムカリウム四水和物水溶液で反応を停止させ、１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をＣＨ２Ｃｌ２（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］ −１’−カルボキシラート（１６０ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５１（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，Ｈ），２．３０−２．６４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１８（ｍ，２Ｈ），６．３５−６．５６（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ）。
以下の実施例は、本発明の種々の実施形態を例示することを意図し、その範囲を制限することを決して意図しない。
（実施例１）ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート
Figure 0005420408
 ２−アダマンタンアミン塩酸塩（８１．１ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（５５７ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の撹拌溶液を０℃に冷却し、ＣＤＩ（８４ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ−ブチル スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（１４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、白色固体としてｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートを得た（５０ｍｇ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．５８〜２．０１（ｍ，２８Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），３．９１（ｄ，２Ｈ），４．０９（ｄ，２Ｈ），５．８５（ｄ，１Ｈ），６．９５〜７．８５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ：４６６（Ｍ＋＋１）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．７０ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６６。
（実施例２）Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 １０ｍＬ丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（５０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）および２０％トリフルオロ酢酸を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を充填した。混合物を、０℃で１時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１０ｍｇ、２５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．６０〜２．００（ｍ，１８Ｈ），３．００（ｔ，２Ｈ），３．８６（ｄ，３Ｈ），４．０８（ｄ，２Ｈ），７．４０〜７．５０（ｍ，４Ｈ）；）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝１．９３ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝３６６（Ｍ＋＋１）。
（実施例３）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 工程１
２−（１’−（Ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、０℃の２０％トリフルオロ酢酸を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に添加した。出発物質が消費されるまで、反応溶液を室温で２時間撹拌した。溶液を濃縮して、粗２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（１６０ｍｇ）を得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２
０℃の２−アミノアダマンタン塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＣＤＩ（１４１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（３７４ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。化合物２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（１４２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくり滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物の一部を分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（６０ｍｇ、３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５６−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，１０Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８７−３．９９（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．７０ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋＋１）。
（実施例４）
（±）−メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
Figure 0005420408
 ０℃の２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（１５０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（５４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を分取ＴＬＣによって精製して、メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（６２．８ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５２−１．７３（ｍ，６Ｈ），１．７３−１．８１（ｍ，３Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｄ，１Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．３８ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋＋１）。
（実施例５）
メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートの鏡像異性体の分離
メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを、４ｍＬ／分の０．０２５％ジエチルアミンを含む１０％イソプロパノールのヘキサン溶液で３０分間溶離する１０ｍｍ×２５０ｍｍ Ｃｈｉｒａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈカラムでの分取ＨＰＬＣに供した。最初に（ｔＲ＝２３分）に溶離された異性体を、実施例５Ａとした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ）。
２番目に（ｔＲ＝２６．５分）溶離された異性体を、実施例５Ｂとした。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｍ，１Ｈ），２．９２（ｍ，１Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例６）
２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 メチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体Ａ）（２．０ｍｇ、５μｍｏｌ）を含む水（０．２５ｍＬ），ＴＨＦ（０．２５ｍＬ）、およびメタノール（０．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、オイルとして粗２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体Ａ）（３ｍｇ、定量的）が残った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１（１Ｈ），３．６５（１Ｈ），３．９２（１Ｈ），４．０２（２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（３ ｍｉｎ）ｔＲ＝１．９０ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２３。
同一の手順をメチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体Ｂ）（２．７ｍｇ、６μｍｏｌ）に適用して、オイルとして粗２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体Ｂ）（２．８５ｍｇ、ｑｕａｎｔ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝２．４９（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１（１Ｈ），３．６５（１Ｈ），３．９２（１Ｈ），４．０２（２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（３ ｍｉｎ）ｔＲ＝１．９０ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２３。
（実施例７）
１−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 ０℃のＮ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２７．８６ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（９．２８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温で一晩撹拌し、蒸発させて残渣を得て、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固体の１−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５．２ｍｇ、１２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６１（ｓ，１Ｈ），１．６５３（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｓ，１Ｈ），１．８８（ｍ，１０Ｈ），２．０１５（ｄ，５Ｈ），２．２８６（ｓ，３Ｈ），３．０２７（ｔ，２Ｈ），３．８６７（ｓ，１Ｈ），４．０８８（ｄ，４Ｈ），７．０４４（ｔ，１Ｈ），７．１９１（ｔ，２Ｈ），８．０８２（ｄ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝１．５９ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋＋１）。
（実施例８）
ｔｅｒｔ−ブチル ９−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラートを使用して、実施例１と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．４５（ｓ，９Ｈ），１．４９（ｍ，８Ｈ），１．７２−２．００（ｍ，１２Ｈ），３．４０（ｍ，８Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），５．６９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．４０ ｍｉｎ ｍ／ｚ＝４３２。
（実施例９）
ｔｅｒｔ−ブチル ８−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラートを使用して、実施例１と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．４６（ｓ，９Ｈ），１．５８（ｍ，６Ｈ），１．７３−２．０６（ｍ，１４Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．２５−３．５４（ｍ，６Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．９２ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４１８。
（実施例１０）
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル７−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル２，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−カルボキシラートを使用して、実施例１と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４４（ｓ，９Ｈ），１．５０−１．９０（ｍ，２１Ｈ），３．０１−３．４２（ｍ，８Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．２５，ｍ／ｚ＝４１８。
（実施例１１）
１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸
工程１で１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸を使用して、実施例３と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２９（ｄ，２Ｈ），１．６３（ｄ，２Ｈ），１．８５（ｍ，８Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｍ，１Ｈ），ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．４８ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０７。
（実施例１２）
（±）−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸
工程１で１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸を使用して、実施例３と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８２（ｍ，９Ｈ），１．９８（ｍ，５Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．４４ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４０９。
（実施例１３）
（±）−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸
工程１で１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸を使用して、実施例３と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６５（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，１０Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１６（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ）ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．４４ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４２５。
（実施例１４）
（±）−２−（１’−（シクロヘキシルカルバモイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）酢酸
工程１で２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）酢酸を使用して、実施例３と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６１（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．９０（ｍ，１１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ０，７．２３（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．５２ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３９。
（実施例１５）
エチル １’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート
１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸およびエタノールを使用して、実施例４と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．４０（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，８Ｈ），１．９８（ｍ，５Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｍ，２Ｈ０，７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．１９ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３５。
（実施例１６）
（±）−エチル１’−（シクロヘキシルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボキシラート
１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸およびエタノールを使用して、実施例４と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２９（ｔ，３Ｈ），１．５４（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，９Ｈ），１．９６（ｍ，５Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，３Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．１２ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４３７。
（実施例１７）
（±）−エチル１’−（シクロヘキシルカルバモイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−カルボキシラート
１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−カルボン酸およびエタノールを使用して、実施例４と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２９（ｔ，３Ｈ），１．６０（ｍ，３Ｈ），１．７０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，９Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．１０ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４５３。
（実施例１８）
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）アセタート
２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）スピロ［クロマン−２，４’−ピペリジン］−４−イル）酢酸およびエタノールを使用して、実施例４と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２４（ｔ，３Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，１０Ｈ），１．９７（ｍ，３Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝２．１９ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４６７。
（実施例１９）
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−（メチルスルホニル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
メタンスルホニルクロリドを使用して、実施例７と類似の手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６３（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，９Ｈ），１．９８（ｍ，５Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（４ ｍｉｎ）ｔＲ＝１．６７ ｍｉｎ，ｍ／ｚ＝４４４。
（実施例２０）
２−アダマンチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 実施例２と類似の手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．３１９分、ｍ／ｚ＝３６７．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３１（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），２．０５（ｍ，５Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２６（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｓ，１Ｈ），３．８１（ｓ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２１）
２−アダマンチル５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 実施例２と類似の手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．１１１分、ｍ／ｚ＝３８５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６０−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，８Ｈ），１．９０−２．１１（ｍ，８Ｈ），２．９１−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２２）
２−アダマンチル５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 実施例２と類似の手順に従って、１−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝１．９５８分、ｍ／ｚ＝３８１．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６６（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７９（ｍ，８Ｈ），１．９０（ｄ，２Ｈ），２．１１（ｍ，４Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｍ，３Ｈ），２．９５−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），６．６１（ｄ，１Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ）。
（実施例２３）
２−アダマンチル １−アセチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
２−アダマンチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを使用して、実施例７と類似の手順に従った。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．８７４分、ｍ／ｚ＝４３１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６８（ｍ，５Ｈ），１．７４−１．９５（ｍ，１１Ｈ），２．０６（ｍ，５Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２４）
（±）−２−アダマンチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 工程１
（±）−２−（１’−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（２００ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２ｍＬ）溶液に、０℃のＳＯＣｌ２（１３７．４３ｍｇ、１．１５８ｍｍｏｌ）を滴下した。上記混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を蒸発させて、（±）−メチル２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（１４０．８ｍｇ、９４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６５（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９０（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１２−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５０（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ）。
工程２
２−アダマンチル クロロホルマート（１４４．０４ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）ａｎｄ ＴＥＡ（１３５．５ｍｇ、１．３４２ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、０℃の（±）−メチル２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］− ３−イル）アセタート（１７４ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。上記混合物を、室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を蒸発させて残渣を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−アダマンチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１０１ｍｇ、３４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．４８−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．７０−２．０１（ｍ，８Ｈ），２．０６−２．１２（ｍ，５Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７３（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．２１（ｍ，３Ｈ），３．５５−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．７５（ｍ，３Ｈ），４．０５−４．２０（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２５）
２−（１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 ２−アダマンチル−３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、氷水浴中でＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．９９ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）の水溶液（０．２ｍＬ）を滴下し、混合物を室温で８時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を蒸発させて残渣を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（１２．２ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝０．９１（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｍ，３Ｈ），１．５３−１．７１（ｍ，６Ｈ），１．７５−１．９３（ｍ，８Ｈ），１．９３−２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，１Ｈ），２．９６−３．２４（ｂｒ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．２８（ｂｒ，２Ｈ），４．７２（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ）。
（実施例２６）
（±）−２−アダマンチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 （±）−２−アダマンチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（３３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を、０℃のメチルアミンを含む（２ｍＬ）アルコール溶液に添加した。上記混合物を、一晩加熱還流した。ＬＣ−ＭＳは、出発物質が完全に消費されたことを示した。混合物を蒸発させて残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−アダマンチル３−（２−（メチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１２ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５２−１．６７（ｍ，６Ｈ），１．８４（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，５Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），３．１２（ｂｒ，２Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｂｒ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２７）
Ｎ−（２−アダマンチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
２−アミノアダマンタン塩酸塩（１２６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（８７２ｍｇ、６ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）溶液に、０℃のＣＤＩ（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。次いで、スピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１（３Ｈ）−オン（１３６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）を、０℃の上記混合物に滴下した。反応混合物を、室温の窒素下で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、分取ＴＬＣによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（３２ｍｇ、１２％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．５１〜１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７６〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８２−２．０１（ｍ，１１Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），３．２２（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ）。
工程２
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−オキソ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、０℃の窒素下でＮａＢＨ４（１２ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温のＮ２下で４時間撹拌した。反応混合物を蒸発させて残渣を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１２ｍｇ、４０％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．５１−１．７５（ｍ，５ Ｈ），１．７８〜１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８２〜２．００（ｍ，１１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），３．００（ｄ，１Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，１Ｈ），４．７５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，３Ｈ），７．３８８（ｍ，１Ｈ）。
工程３
Ｎ−（２−アダマンチル）−１−ヒドロキシ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（１０ｍｇ）を添加し、次いで、反応混合物を水素雰囲気下にて室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて残渣を得て、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝３．０５７分、ｍ／ｚ＝３６５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．５５（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，７Ｈ），１．８４（ｍ，７Ｈ），２．６９−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例２８）
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］を使用して実施例１と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．９４６分、ｍ／ｚ＝３６５；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５４（ｄ，２Ｈ），１．６３（ｄ，２Ｈ），１．７２−２．０２（ｍ，１４Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｍ，４Ｈ）。
（実施例２９）
ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートを使用して実施例１と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法 ｔＲ＝３．０３６分、ｍ／ｚ＝４８０．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４９（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，７Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，７Ｈ），１．９５−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．０６−３．２１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３０）
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
実施例２と類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝１．７４１分、ｍ／ｚ＝３８０．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６６−１．７９（ｍ，７Ｈ），１．７９−２．０１（ｍ，１１Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，３Ｈ），４．４１（ｓ，２Ｈ），５．８６−６．１９（ｂｒ，５Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３１）
２−アセチル−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
実施例７と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．９３１分、ｍ／ｚ＝４２２．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３３（ｍ，１Ｈ），１．５４−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．８６（ｍ，１０Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，７Ｈ），２．２４（ｄ，３Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．９８（ｍ，５Ｈ），７．１７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３２）
エチル ３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート
Figure 0005420408
 ２−アダマンチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、アクリル酸エチルエステル（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２溶液を０℃の窒素雰囲気下でゆっくり滴下した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、分取ＴＬＣおよびその後の分取ＨＰＬＣによって精製して、エチル ３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパノアート（４ｍｇ、収率７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝５．２１分、ｍ／ｚ＝４８１．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ ＭＨＺ）：δ＝１．２５（ｍ，４Ｈ），１．５８（ｍ．５Ｈ），１．７２（ｍ，３Ｈ），１．８４（ｍ，７Ｈ），１．８８−２．１７（ｍ，５Ｈ），２．５３−２．９２（ｍ，６Ｈ），２．９４−３．２２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．１７（ｍ，４Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例３３）
３−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）プロパン酸
実施例６と類似の方法を使用して、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝４．７８分、ｍ／ｚ＝４５３．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．７２（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，８Ｈ），２．０１（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１７（ｍ，６Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．６１（ｍ，３Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例３４）
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 フリア（ｆｌｅａ）撹拌子を備えたバイアルに、メタンスルホニルクロリド（４．５μＬ、５８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５μＬ、９０μｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を充填した。Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ）含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。１０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを５％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で湿らせ、５分間静置した。反応混合物をカートリッジに適用し、エーテル（２０ｍＬ）で溶離した。溶離物を蒸発乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（８ｍｇ、３３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８９分、ｍ／ｚ＝４５８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．１５（１８Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），４．８８（１Ｈ），７．０５−７．４０（４Ｈ）。
（実施例３５）
Ｎ１’−（２−アダマンチル）−Ｎ２−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシアミド
Figure 0005420408
 バイアルに、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１５ｍｇ、４０μｍｏｌ）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１１μＬ、６０μｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を充填した。メチルイソシアナート（３μＬ、４３μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを５％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で湿らせ、５分間静置した。反応混合物をカートリッジに適用し、エーテル（２０ｍＬ）で溶離した。溶離物を蒸発乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ１’−（２−アダマンチル）−Ｎ２−メチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシアミド（７．７ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．１０（１８Ｈ），２．８０（１Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），４．８７（１Ｈ），７．０５−７．４０（４Ｈ）。
（実施例３６）
エチル １’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート
メチルイソシアナートの代わりにクロロギ酸エチルを使用して、調製物３５に記載の手順と類似の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．１分、ｍ／ｚ＝４５２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３０（ｔ，３Ｈ），１．６０−２．１０（１８Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．７７（２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４０（４Ｈ）。
（実施例３７）
２−Ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシラート
Figure 0005420408
 ｔｅｒｔ−ブチル１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート（１９９ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１３９μＬ、１．２５当量）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。混合物をエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、３％ＨＣｌ水溶液（２×１５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過および濃縮によって、白色泡様固体として２−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシラート（２４６ｍｇ、８０．５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．５９分、ｍ／ｚ＝５０３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３４（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｔ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｄ，２Ｈ），３．７２（ｓ，１Ｈ），３．２５−３．０３（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ）。
（実施例３８）
２−アダマンチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 ２−ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’，２（３Ｈ）−ジカルボキシラート（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、１：２ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解し、室温で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、粗２−アダマンチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２９ｍｇ、定量）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４８分、ｍ／ｚ＝３８１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５２（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｔ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），４．８５（ｓ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），３．２８−３．０１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例３９）
２−アダマンチル２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
実施例３４と類似の手順に従って、２−アダマンチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．１６分、ｍ／ｚ＝４５９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．１２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９２（ｓ，３Ｈ）。
（実施例４０）
２−アダマンチル２−（イソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
メタンスルホニルクロリドの代わりにイソプロピルスルホニルクロリドを使用して、実施例３４と類似の手順に従って、２−アダマンチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．３１分、ｍ／ｚ＝４８７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｍ，４Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）。
（実施例４１）
２−アダマンチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 粗２−アダマンチル ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）、６−クロロ−３−ピリジンカルボニトリル（１１ｍｇ、１．５当量）、およびＤＩＥＡ（２０μＬ、２当量）を、乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解した。混合物を電子レンジ中で２０分間１５０℃に加熱した。混合物をエーテル（１０ｍＬ）で希釈し、３％ＨＣｌ水溶液（２ ｘ ４ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−アダマンチル２−（５−シアノピリジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９．５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．４８分、ｍ／ｚ＝４８３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝８．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．５０（ｄ，１Ｈ），７．７６（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｍ，１Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｄ，４Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ）。
（実施例４２）
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
Figure 0005420408
 エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−イリデン）アセタート（４ｇ、８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５０ｍＬ）溶液に、室温のＮ２下でＰｔＯ２（４００ｍｇ）を添加した。次いで、反応混合物を室温のＨ２下で６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、粗（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートが残った。分取ＨＰＬＣの後にキラルＨＰＬＣを行って、２つの鏡像異性体を得た。
異性体１（１．０ｇ、２５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）。
異性体２（１．０ｇ、２５％）：１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２３（ｔ，３Ｈ），１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｄ，２Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．０６（ｍ，３Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）。
実施例６６の工程１と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートからも表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．７６１分、ｍ／ｚ＝５３１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．４０−１．５０（ｍ．２Ｈ），１．６４−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），２．３５−２．５３（ｍ，３Ｈ），２．５３−２．８０（ｍ，８Ｈ），２．８０−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．９８−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．４５−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．８９−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４３）
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体１）（１．４９ｇ、３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）溶液に０℃の２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝５〜６まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）（１．２７ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４３５分、ｍ／ｚ＝５０３．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４８−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．６８（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８８（ｍ，９Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７２（ｍ，１Ｈ），２．８９−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８９−４．０４（ｍ，３Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）。
エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体２）（１．５７ｇ、３ｍｍｏｌ）を含むエタノール（１５ｍＬ）溶液に、０℃の２Ｍ ＬｉＯＨ水溶液（１５ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、ｐＨ＝５〜６まで１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）（１．３３ｇ、９０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４４分、ｍ／ｚ＝５０３．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．１９−１．４８（ｍ，２Ｈ），１．４８−１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６５−１．９５（ｍ，１２Ｈ），２．２０−２．６６（ｍ，３Ｈ），２．７０−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．７０ −４．０８（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｍ，１Ｈ），６．９０−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートへの類似の手順の適用により、（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４１９分、ｍ／ｚ＝５０３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３７−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ．２Ｈ），１．７１−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．９１−２．０６（ｍ，５Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．９３（ｍ，１Ｈ），３．００−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），４．０５−４．１２（ｄ，２Ｈ），７．１１（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）。
（実施例４４）
（±）−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 （±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（３３ｍｇ、７８μｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１４．３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２１ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の撹拌混合物に、メタンスルホンアミド（７．４ｍｇ、７８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを５％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で湿らせ、５分間静置した。反応混合物をカートリッジに適用し、エーテル（４０ｍＬ）で溶離した。溶離物を蒸発させて、白色固体（３４ｍｇ）が残った。分取ＨＰＬＣによって、（±）−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２５．４ｍｇ、６５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝５００；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５−２．１０（２１Ｈ），２．５５（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），３．７７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｄ，１Ｈ），４．９０（１Ｈ），７．１０−７．３０（４Ｈ），９．７０（１Ｈ）。
（実施例４５）
（±）−３−（シアノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 トリフルオロ無水酢酸（３９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含むジオキサン（２ｍＬ）溶液を、（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびピリジン（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の撹拌氷冷溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣによって精製して、（±）−３−（シアノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１０ｍｇ、１８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．５０８分、ｍ／ｚ＝４０４．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−１．７３（ｍ，５Ｈ），１．７７−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８５−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６２（ｍ，３Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，１Ｈ），２．９８−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．４６−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９４（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２８（ｍ，３Ｈ）。
（実施例４６）
（±）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 （±）−３−（シアノメチル）−Ｎ−シクロヘキシル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むトルエン（２ｍＬ）溶液に、Ｍｅ３ＳｎＮ３（８０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−３−（（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１５ｍｇ、４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝４４７．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．６２−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．８９−２．２４（ｍ，１３Ｈ），２．５６−２．６８（ｍ，１Ｈ），３．０９ −３．２９（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．０９−４．２１（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３０−７．４９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例４７）
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
実施例５３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法６ ｔＲ＝１．３０１分、ｍ／ｚ＝４６５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２−１．３４（ｍ，３Ｈ），１．４８−１．７０（ｍ，９Ｈ），１．７０−１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．５３−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８９−３．０１（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８７−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．１６−４．２２（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４８）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例４３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４３７．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５−１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．８５−１．９３（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．１３（ｍ，３Ｈ），３．４７−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．８０−３．９３（ｍ，３Ｈ），５．０８−５．４２（ｍ，５Ｈ），６．９２−６．９８（ｍ，２Ｈ），７．０６−７．１２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例４９）
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
実施例５３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．７４１分、ｍ／ｚ＝４６５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１９−１．３１（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，３Ｈ），１．６９−１．８９（ｍ，８Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．９９−２．０８（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９４（ｍ，１Ｈ），２．９４−３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９９（ｍ，３Ｈ），４．１３−４．２２（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ）。
（実施例５０）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例４３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−４−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４１３分、ｍ／ｚ＝４３７．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．５４（ｄ，１Ｈ），１．５９−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．９９（ｍ，９Ｈ），２．０１−２．１５（ｍ，３Ｈ），２．２１−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，４Ｈ），２．９２−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７９（ｍ，１Ｈ），３．８３−４．０１（ｍ，３Ｈ），４．０６−４．１４（ｍ，１Ｈ），６．９５−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例５１）
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
実施例５３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．７０１分、ｍ／ｚ＝４８５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｍ．２Ｈ），１．６０−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７７−２．０１（ｍ，１２Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，１Ｈ），２．７２−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例５２）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例４３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４０６分、ｍ／ｚ＝４５７．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２９（ｓ，２Ｈ），１．４１−１．５２（ｍ．２Ｈ），１．５６−１．７３（ｍ，３Ｈ），１．７３−１．９１（ｍ，８Ｈ），１．９２−２．０５（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６９−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．８７−３．００（ｍ，３Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，１Ｈ），４．０１−４．１０（ｍ，２Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，３Ｈ）。
（実施例５３）
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
Figure 0005420408
 ２−アミノアダマンタン（１２３ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＣＤＩ（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間撹拌した。次いで、（±）−エチル２−（６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（１８０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を分取ＴＬＣによって精製して、（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（２５０ｍｇ、８６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法６ ｔＲ＝１．４９２分、ｍ／ｚ＝４８５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２９（ｔ，３Ｈ），１．５６−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．８０（ｍ，６Ｈ），１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３７−２．４９（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．８８−２．９２（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２０（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９０−４．００（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｑ，２Ｈ），５．２６−５．５０（ｍ，３Ｈ），７．０７−７．１４（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例５４）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 （±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（１５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。溶液を濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（１０ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４８５分、ｍ／ｚ＝４５７．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．５９−１．７６（ｍ，６Ｈ），１．８６−１．９９（ｍ，８Ｈ），１．９９−２．１９（ｍ，６Ｈ），２．４８−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．００−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．１１−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．６９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．０６−４．１９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，３Ｈ）。
（実施例５５）
（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
実施例５３と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．３２３分、ｍ／ｚ＝４８５．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２９（ｔ，３Ｈ），１．５４−１．６９（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．７９−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１６（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．４７（ｍ，１Ｈ），２．５６−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．８２−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．６０（ｍ，２Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），４．１６−４．２４（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ）。
（実施例５６）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
（実施例５６）
実施例５４と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４４２分、ｍ／ｚ＝４５７．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２１−１．３２（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．４９−１．７０（ｍ，６Ｈ），１．７２−１．９１（ｍ，１０Ｈ），１．８８−２．１１（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．１１（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．６７（ｍ，１Ｈ），３．８２−４．００（ｍ，３Ｈ），４．８０−４．９１（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．２０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例５７）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 （±）−２−（６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（０．０７１ｍｍｏｌ）、２−アダマンチルイソシアナート（１４ｍｇ、１当量）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（３７μＬ、３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に溶解し、震盪機に室温で１時間置いた。混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、３％ ＨＣｌ水溶液（２×４ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（２０．４ｍｇ、収率６６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．０５（ｑ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．４３（ｄｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０９（ｔｄ，１Ｈ）。
（実施例５８）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−５−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例５７と類似の手順に従って、（±）−２−（５−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝４３７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０５（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｄ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１０−２．９３（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｄ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｔｄ，１Ｈ）。
（実施例５９）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例５７と類似の手順に従って、（±）−２−（６−メトキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝４５３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０５（ｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），６．７３（ｄ，１Ｈ），４．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｄ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．１１−２．９２（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，１Ｈ），２．０５（ｔｄ，１Ｈ）。
（実施例６０）
（±）−２−（１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例５７と類似の手順に従って、（±）−２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４４１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３（ｄｄ，１Ｈ），６．９０（ｔｄ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，１Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｄ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１４−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，１Ｈ），２．４７（ｄｄ，１Ｈ），２．０４（ｔｄ，１Ｈ）。
（実施例６１）
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
実施例５７と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートおよび１−アダマンチルイソシアナートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．３２分、ｍ／ｚ＝５３１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２−７．０４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｑ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５７（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．８３（ｍ，４Ｈ），２．６３（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｄ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
（実施例６２）
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例５４と類似の手順に従って、（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９９分、ｍ／ｚ＝５０３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．４０（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１７−２．９３（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４４（ｄ，２Ｈ）。
（実施例６３）
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 工程１
１００ｍＬフラスコに、０℃の２０％ＴＦＡを含むＣＨ２Ｃｌ２溶液（１５ｍＬ）に溶解した（±）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、粗（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを得て、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。
工程２
１００ｍＬフラスコに、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（４５７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を充填した。ＴＥＡ（３９４ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、１時間撹拌した。２−アダマンチルクロロホルマート（３０１ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これをカラムクロマトグラフィによって精製して、（±）−（２−アダマンチル）７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２７０ｍｇ、３９％）を得た。鏡像異性体をキラルＨＰＬＣによって分離して、異性体１（１００ｍｇ、１４％）および異性体２（１００ｍｇ、１４％）を得た。
工程３
２５ｍＬフラスコに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解した（２−アダマンチル）７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（異性体１）（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を充填した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）（４５ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．６０４分、ｍ／ｚ＝５０４．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ＝１．２６（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｄ，２Ｈ），１．６１−２．０９（ｍ，１５Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），３．０１−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．１１−４．２９（ｂ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）。
類似の手順を使用して、（２−アダマンチル）７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（異性体２）を、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）に変換した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．６０４分、ｍ／ｚ＝５０２．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３７（ｄ，２Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ），１．７０−１．９５（ｍ，８Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．２０（ｂ，２Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０−４．３０（ｂ，２Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）。
類似の手順を使用して、（±）−（２−アダマンチル）７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸に変換した。ＬＣ−ＭＳ法６ ｔＲ＝１．６９８分、ｍ／ｚ＝５０４．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝０．８１−１．０２（ｍ，４Ｈ），１．２０−１．４６（ｍ，４Ｈ），１．４６−１．９２（ｍ，１５Ｈ），１．９２−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．３１−２．８５（ｍ，５Ｈ），２．９２−３．１９（ｍ，３Ｈ），３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．６０−４．８１（ｍ，３Ｈ），４．８９（ｓ，１Ｈ），７．０４−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例６４）
（±）−２−（６−メチル−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例５７と類似の手順に従って、２−（６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸および２−アダマンチルクロロホルマートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．２４分、ｍ／ｚ＝４３８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０６（ｑ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．２０（ｔ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１３−２．９４（ｍ，３Ｈ），，２．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
（実施例６５）
（±）−２−（５−メチル−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例５７と類似の手順に従って、２−（５−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸および２−アダマンチルクロロホルマートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．２４分、ｍ／ｚ＝４３８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．０６（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），２．６４（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｄｄ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）。
（実施例６６）
２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパン酸
Figure 0005420408
 工程１
（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパノアート（１６０ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃のＮ２下でＣＤＩ（１７６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１．１６ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、２−アダマンタンアミン塩酸塩（３３１ｍｇ、０．９０６）を含むＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣が残り、これを分取ＴＬＣによって精製して、（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパノアート（２００ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．１１（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｓ．３Ｈ），１．２６（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
工程２
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパノアート（６３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を含む無水ＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ）を含むＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）プロパン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ．３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７６−２．０８（ｍ，１３Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６７）
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアート
実施例６６の工程１と類似の手順にしたがって、（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．９８２分、ｍ／ｚ＝５５９．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１２（ｓ，３Ｈ），１．２３（ｓ．３Ｈ），１．２７（ｍ，３Ｈ），１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．７５（ｍ，３Ｈ），１．７９（ｍ，４Ｈ），１．８９（ｍ，７Ｈ），１．９５（ｓ，２Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，３Ｈ），４．２１（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
（実施例６８）
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパン酸
Figure 0005420408
 工程１
（±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアート（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を含む無水トルエン溶液に、７８℃のＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．４ｍＬ、１Ｍ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、ＭｅＯＨで反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドを得て、これを精製せずに次の工程で使用した。
工程２
粗（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）を含む乾燥アセトン溶液に、Ｈ２Ｃｒ２Ｏ７（２３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を１時間撹拌した。混合物のＮａＢＨ４での処理および濃縮によって粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパン酸（１．５５ｍｇ、５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．５０４分、ｍ／ｚ＝５３１；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０４（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｓ．３Ｈ），１．３４−１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．７１（ｍ，３Ｈ），１．７６−２．０８（ｍ，１３Ｈ），２．２９−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．５１−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．９９−３．２７（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例６９）
（±）−２−アダマンチル ７−ブロモ−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
実施例４４と類似の手順に従って、２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルｏｘｙカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．６４８分、ｍ／ｚ＝５８１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．４２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．８８−２．１２（ｍ，７Ｈ），２．３９−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９７−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，２Ｈ），４．１０−４．２９（ｍ，２Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例７０）
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
実施例４４と類似の手順に従って、（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４０６分、ｍ／ｚ＝５７９．９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２４（ｍ，１Ｈ），１．３１−１．４４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．７９（ｍ，７Ｈ），１．８４（ｍ，７Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），２．５１−２．６５（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．００−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），３．６０−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｄ，１Ｈ），３．９２−４．０８（ｍ，２Ｈ），４．９１（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ）。
（実施例７１）
（±）−２−アダマンチル３−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
実施例２６と類似の手順に従って、（±）−２−アダマンチル３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートおよびジメチルアミンから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．９５９分、ｍ／ｚ＝４７３．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５６（ｍ，６Ｈ），１．８３（ｍ，６Ｈ），１．９３（ｄ，２Ｈ），２．０４（ｍ，５Ｈ），２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６４（ｍ，１Ｈ），２．９９（ｓ，４Ｈ），３．０８（ｓ，４Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０９−４．２２（ｂｒ，２Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７２）
２−（１’−（（１−（３，５−ジメトキシベンジルカルバモイル）４−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 工程１
４−オキソアダマンタン−１−カルボン酸（２００ｍｇ、１．０３ ｍｏｌ）、（３，５−ジメトキシフェニル）メタンアミン（１７２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４１０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、およびＨＯＢｔ（２８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。ＤＩＥＡ（１．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を０℃の窒素下で添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−オキソアダマンタン−１−カルボキシアミド（２３１ｍｇ、６５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．６２（ｓ，４Ｈ）１．９５−２．２５（ｍ，１３Ｈ），２．５９（ｓ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｄ，１Ｈ）。
工程２
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−オキソアダマンタン−１−カルボキシアミド（２３０ｍｇ、０．６７０ ｍｏｌ）を含む無水ＣＨ３ＯＨ溶液に、０℃のＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシアミド（２３０ｍｇ、１００％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４０（ｄ，１Ｈ），１．４６−１．６２（ｍ，６Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８４−１．９５（ｍ，３Ｈ）２．０１−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），６．４０（ｍ，．２Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ）。
工程３
Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−４−ヒドロキシアダマンタン−１−カルボキシアミド（２１０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３０７ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、０℃のＮ２下でトリホスゲン（７２ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、（±）−２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（１３０ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、２−（１’−（（１−（３，５−ジメトキシベンジルカルバモイル）４−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（５０ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．３４１分、ｍ／ｚ＝６１７．１；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２２−１．５１（ｍ，５Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．９６（ｍ，１２Ｈ），２．０８（ｍ，３Ｈ），２．２２−２．３８（ｍ，３Ｈ），２．６０−３．１２（ｍ，１２Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．８２（ｍ，６Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｄ，．２Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ），６．１１（ｄ，１Ｈ），６．３０−６．５０（ｍ，２Ｈ），６．９６−７．１５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７３）
２−（１’−（（１−カルバモイル−４アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
Figure 0005420408
 ２−（１’−（（１−（３，５−ジメトキシベンジルカルバモイル）４−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（４０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）溶液に、０℃の５０％ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＦＡを中和し、溶液を乾燥および濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、２−（１’−（（１−カルバモイル−４アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（２ｍｇ、７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．０７８分、ｍ／ｚ＝４６７．２；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８８（ｍ，３Ｈ），１．２９（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．６８（ｍ，８Ｈ），１．６０−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７８−１．９４（ｍ，１３Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，９Ｈ），２．１９−２．３０（ｍ，３Ｈ），２．４６（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１５（ｍ，３Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．２７（ｍ，２Ｈ），４．８３−４．９１（ｍ，１Ｈ），５．６５−５．７９（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．２４（ｍ，４Ｈ）。
（実施例７４）
２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１および２）
Figure 0005420408
 工程１
（±）−ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］ −１’−カルボキシラート（異性体１）（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）に、０℃の２０％ＴＦＡを含むＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌し、濃縮して、（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体１）（４９８ｍｇ、粗生成物）を得た。
工程２
４−アミノアダマンタン−１−オール（６２８ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を、０℃のＮ２下でＣＤＩ（７３６ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（３．２４ｇ、２５．１２ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を１時間撹拌した。エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（１．１０ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を５％ＨＣｌ水溶液で洗浄し、有機層を濃縮して粗生成物を得た。分取ＴＬＣおよびその後の分取ＨＰＬＣによる精製により、エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートの２つの異性体を得た。
工程３
エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体１）（１５０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、−７８℃のＤＡＳＴ（０．１ｍＬ）を添加した。混合物を４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−フルオロ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体１）（１２０ｍｇ、８０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，３Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．８２（ｍ，９Ｈ），１．９４（ｍ，４Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．１４（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）。
工程４
エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−フルオロ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（異性体１）（１２０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（６ｍＬ）溶液に、室温のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して残渣を得て、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物を得て、これをＴＬＣによって精製して、２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）（１００ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．２２７分、ｍ／ｚ＝５２１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３９（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．８０（ｍ，７Ｈ），１．８３（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．２０（ｍ，３Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｓ，１Ｈ），４．０５（ｄ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ）。
異性体２：１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．２６（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．７０（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８６−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｍ，１Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ）。
工程３および４に記載の手順と類似の手順に従って、エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを、２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）に変換した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．２３５分、ｍ／ｚ＝５１９．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．２９（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．９２（ｍ，５Ｈ），２．１０（ｍ，３Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．８５−３．０５（ｍ，３Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｄ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ）。
工程１〜４に記載の手順と類似の手順に従うが、工程２において異性体を分離せずに、ｔｅｒｔ−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］ −１’−カルボキシラート（異性体２）を、２−（７−ブロモ−１’−（１−フルオロ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸の混合物（異性体３および４）に変換した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．３４７分、ｍ／ｚ＝５１９．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４６（ｍ，２Ｈ），１．５６（ｍ．１Ｈ），１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），２．２２−２．３２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，１Ｈ），３．１１（ｄ，１Ｈ），３．６２（ｍ，１Ｈ），３．８３（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，３Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例７５）
２−（７−ブロモ−１’−（１−ヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例６６の工程２と類似の手順に従って、表題化合物の異性体１および２の混合物を、エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートの異性体１および２の混合物から調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝１．９７２／１．９９７分、ｍ／ｚ＝５１７．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ．２Ｈ），１．４３（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，５Ｈ），１．８２（ｍ，２Ｈ），２．０７（ｍ，３Ｈ），２．３３−２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ）。
表題化合物の異性体３および４を、エチル２−（７−ブロモ−１’−（（１−ヒドロキシ−４−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートの異性体３および４の混合物から調製し、分取ＨＰＬＣによって分離した。
異性体３：ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝１．９７２分、ｍ／ｚ＝５１９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．７９（ｍ．１１Ｈ），１．８８（ｄ，２Ｈ），２．１３（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｓ，２Ｈ），２．４１−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．６３−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９０−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．８８−４．００（ｍ，３Ｈ），７．０３−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，１Ｈ）。
異性体４：ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．００７分、ｍ／ｚ＝５１９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４２−１．５６（ｍ，４Ｈ），１．６７−１．７３（ｍ．２Ｈ），１．７５（ｍ，６Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｍ，３Ｈ），２．４４−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．９２−３．００（ｍ，１Ｈ），３．００−３．２２（ｍ，３Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．８２−３．９９（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例７６）
（±）−２−（７−ブロモ−１’−（１，７−ジヒドロキシ−４−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
実施例７４の工程２および４と類似の手順に従って、１，７−ジヒドロキシ−４−アミノアダマンタンおよび（±）−エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’− ピペリジン］−３−イル）アセタートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝１．６８６分、ｍ／ｚ＝５３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．３７（ｓ，３Ｈ），１．４０（ｍ．２Ｈ），１．４８（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７５（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，２Ｈ），２．４６（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ）， ２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例７７）
Ｎ−（２−アダマンチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
２−アダマンチルイソシアナート（０．９９ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）の撹拌溶液を氷浴中で冷却し、１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン（０．９７ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２．２ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）溶液を２分間にわたって添加した。氷浴を融解し、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、５％ＨＣｌ水溶液（２×５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、白色固体としてＮ−（２−アダマンチル）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシアミド（１．５５ｇ、８３％）が残った。
工程２
Ｎ−（２−アダマンチル）−１，５−ジオキサ−９−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−カルボキシアミド（５８５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、３−メトキシフェネチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）、および８５％Ｈ３ＰＯ４（５ｍＬ）の撹拌混合物を、９０℃で２０時間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（７０ｍＬ）で洗浄した。水層をＮａＯＨで塩基性化し、水で希釈してスラリーを得て、これをＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して琥珀色オイル（７８０ｍｇ）を得た。５０ｍｇを分取ＨＰＬＣによって精製して、オイルとしてＮ−（２−アダマンチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４１０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．３０（２０Ｈ），３．１０（２Ｈ），３．４２（２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９２（２Ｈ），３．９７（ｓ，１Ｈ），５．１７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６５（１Ｈ），６．８２（１Ｈ），７．１２（１Ｈ）。
（実施例７８）
Ｎ−（２−アダマンチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
実施例１と類似の手順に従って、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．７８１分、ｍ／ｚ＝３７９．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６５（ｍ，４Ｈ），１．８２（ｍ，５Ｈ），１．８６（ｍ，５Ｈ），１．９５（ｍ，６Ｈ），２．０３（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．８７−４．０５（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例７９）
（２−アダマンチル）９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート
Figure 0005420408
 工程１
メタノール（５０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、撹拌しながらＳＯＣｌ２（２ｍＬ）を滴下した。１５分後、２−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（０．３４ｇ、ＷｕＸｉ Ｐｈａｒｍａｔｅｃｈから購入）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、濃縮して、塩酸塩としてメチル２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）アセタートを得た。
工程２
バイアルに、メチル２−（３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）アセタートＨＣｌ塩（３１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４５μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を充填した。２−アダマンチルクロロホルマート（２５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。１０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを５％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で湿らせ、５分間静置した。反応混合物をカートリッジに適用し、エーテル（２０ｍＬ）で溶離した。溶離物を蒸発乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（２−アダマンチル）９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（３５ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．５２分、ｍ／ｚ＝４０４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０５−２．１０（２７Ｈ），２．２３（ｄ，２Ｈ），３．４１（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８０）
２−（３−（（２−アダマンチル）オキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸
Figure 0005420408
 （２−アダマンチル）９−（２−メトキシ−２−オキソエチル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−３−カルボキシラート（３０ｍｇ、７４μｍｏｌ）をＴＨＦ（０．２５ｍＬ）に溶解し、水（０．２５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）、およびＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（８ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、ＴＦＡ（１０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を分取ＨＰＬＣに直接供して、２−（３−（（２−アダマンチル）オキシカルボニル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸（１０．５ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．１７分、ｍ／ｚ＝３９０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０−２．０５（２７Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８１）
メチル２−（３−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）アセタート
２−アダマンチルクロロホルマートの代わりに２−アダマンチルイソシアナートを使用して、実施例７９と類似の手順に従って表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．１５分、ｍ／ｚ＝４０３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．０５−２．１０（２７Ｈ），２．２４（ｄ，２Ｈ），３．３０（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｓ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８２）
２−（３−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−３−アザスピロ［５．５］ウンデカン−９−イル）酢酸
実施例８０と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝３８９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１０−２．００（２９Ｈ），３．３３（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｄ，２Ｈ），（３．９３（ｓ，１Ｈ）。
（実施例８３）
Ｎ−（２−アダマンチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
２−アダマンチルクロロホルマートの代わりに２−アダマンチルイソシアナートを使用して、実施例７９の工程２と類似の手順に従って３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝３６７；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．００（１８Ｈ），３．２９（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，１Ｈ），４．９５（１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．３５（４Ｈ）。
（実施例８４）
２−アダマンチル ３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
実施例７９と類似の手順に従って、３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．４２分、ｍ／ｚ＝３６８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．５０−２．１０（１８Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．３５（４Ｈ）。
（実施例８５）
１−Ｔｅｒｔ−ブチル１’−（トランス−１−カルバモイル−４−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート
Figure 0005420408
 実施例７９の工程２、実施例８０、および実施例１２７と類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートおよび１−メトキシカルボニル−４−アダマンチルクロロホルマートから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．４６７分、ｍ／ｚ＝４１０．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５３−１．７２（ｍ，１６Ｈ），１．７９−２．０６（ｍ，１２Ｈ），２．１３（ｄ，３Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．９８（ｂｒ，１Ｈ）。
（実施例８６）
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペルジン］−１’−カルボキシアミド
工程１でスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンの代わりに２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンを使用して、実施例８７と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝３８０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，２Ｈ）。
（実施例８７）
Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
粗スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンＴＦＡ塩を、１：１ ＭｅＣＮ：１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に取り出し、２−アダマンチルイソシアナート（５２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．５当量）を添加した。２時間後、所望のチオラクタム尿素を形成した。混合物をその元の体積の約５０％に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカ（４ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固体としてＮ−（２−アダマンチル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
工程２
Ｎ−（２−アダマンチル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（６ｍｇ、０．０１５ｍｇ、１．０当量）およびＲａｎｅｙニッケル（約１００ｍｇ）を、エタノール（１０ｍＬ）中にて６０℃で０．５時間加熱した。この後に、ＬＣ−ＭＳは、チオラクタムの完全な消費を示した。混合物を室温に冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．２８分、ｍ／ｚ＝３６６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４５（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，２Ｈ）。
（実施例８８）
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンＴＦＡ塩（０．６２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を、１：１ ＡｃＣＮ：１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、２−アダマンチルイソシアナート（１４０ｍｇ、０．７８６ｍｍｏｌ、１．２５当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。この後に、所望の尿素が形成された。混合物をその元の体積の約５０％に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカ（１２ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固体として７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２１７ｍｇ、収率７８％）を得た。
工程２
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチル−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メチルトリフラート（１４５ｍｇ、１００μＬ、０．８４ｍｍｏｌ、２３当量）を添加し、チオラクタムのメチル化をＬＣ−ＭＳによってモニタリングした。この溶液にＮａＢＨ４（１００ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ、約７０当量）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。この後に、ＬＣ−ＭＳは、所望のアミンの形成を示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を停止させた。層を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４１４；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），
（実施例８９）
２−（１’−（（１−（ベンジルカルバモイル）−４−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
工程１でベンジルアミンを使用して、実施例７２と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．３１７分、ｍ／ｚ＝５５７．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２３−１．６１（ｍ，７Ｈ），１．６７（ｍ．２Ｈ），１．７６−２．０３（ｍ，９Ｈ），２．１８（ｍ，４Ｈ），２．２９−２．６１（ｍ，９Ｈ），２．６１−２．９３（ｍ，３Ｈ），３．０６（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．９７（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．４５（ｍ，２Ｈ），４．７３（ｍ，１Ｈ），６．０５−６．２６（ｄ，２Ｈ），７．０２（ｍ，３Ｈ），７．０６−７．２９（ｍ，４Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９０）
４−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−４−オキソブタン酸
Figure 0005420408
 Ｎ−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および無水コハク酸（１２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液にＴＥＡを添加した。室温で２時間の撹拌後、溶媒を除去して、４−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−４−オキソブタン酸（２０ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝３．６分、ｍ／ｚ＝９５３．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．６９（ｄ，２Ｈ），１．７５（ｄ，２Ｈ），１．８０−１．９９（ｍ，１１Ｈ），２．００−２．１０（ｍ，５Ｈ），２．２０（ｓ，２Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），３．０６−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），４．１０−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），５．９０（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２８（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９１）
（Ｅ）−４−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−４−オキソブト−２−エン酸
実施例９０と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドおよびマレイン酸無水物から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７分、ｍ／ｚ＝４７８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．６０−２．２０（１８Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），４．３９（ｓ，２Ｈ），５．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．３０−７．４５（６Ｈ）。
（実施例９２）
４−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸
実施例９０と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．０５５分、ｍ／ｚ＝４８０．２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５６−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．８８（ｍ，８Ｈ），１．８４−２．０８（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９３）
５−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−５−オキソペンタン酸
実施例９０と類似の手順に従って、グルタル酸無水物から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．３４１分、ｍ／ｚ＝４８０．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６２（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｍ，６Ｈ），１．７９（ｍ，６Ｈ），１．８８（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９４）
４−（１’−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−４−オキソブタン酸
実施例９０と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝４８０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．１３（ｍ，３Ｈ），４．８１（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｍ，２Ｈ）。
（実施例９５）
５−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−５−オキソペンタン酸
実施例９０と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドおよびグルタル酸無水物から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．０３４分、ｍ／ｚ＝４９４．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５２−１．６９（ｍ，４Ｈ），１．７９−２．０４（ｍ，１６Ｈ），２．４１（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，２Ｈ），３．１６−３．２７（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｍ，３Ｈ），７．１５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９６）
５−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−イル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
実施例９０と類似の手順に従って、３，３−ジメチルグルタル酸無水物から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法４ ｔＲ＝２．８１５分、ｍ／ｚ＝５０８．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．１８（ｓ，６Ｈ），１．６４（ｍ，６Ｈ），１．７３（ｍ，８Ｈ），１．８６（ｍ，８Ｈ），１．９５（ｍ，１０Ｈ），２．５５（ｓ，２Ｈ），２．６６（ｓ，２Ｈ），３．０１（ｍ，２Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例９７）
４−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸
Figure 0005420408
 バイアルに、３，３−ジメチル無水コハク酸（７．４ｍｇ、５８μｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１５ｍＬ、９０μｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を充填した。Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２５ｍｇ、５３μｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液を添加し、混合物を一晩撹拌した。１０ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを５％ＨＣｌ水溶液（６ｍＬ）で湿らせ、５分間静置した。反応混合物をカートリッジに適用し、エーテル（２０ｍＬ）で溶離した。溶離物を蒸発乾燥させ、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、４−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−２，２−ジメチル−４−オキソブタン酸（１７ｍｇ、６３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝５０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．３２（ｓ，６Ｈ），１．５０−２．１０（１８Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，４Ｈ），３．９４（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，２Ｈ），４．９８（１Ｈ），７．０５−７．４０（４Ｈ）。
（実施例９８）
５−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イル）−３，３−ジメチル−５−オキソペンタン酸
実施例９９と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドおよび３，３−ジメチルグルタル酸無水物から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝２．５０８分、ｍ／ｚ＝５２２．３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．１０−１．２０（ｍ，６Ｈ），１．５３−１．７０（ｍ．４Ｈ），１．７７−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．９０−２．０６（ｍ，６Ｈ），２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．６４−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．９１−４．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ）。
（実施例９９）
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２−イルカルボニル）シクロプロパンカルボン酸
実施例９９と類似の手順に従って、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドおよび３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，４−ジオンから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．７分、ｍ／ｚ＝４９２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４５−２．３５（２１Ｈ），３．０９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｄ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｄ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），４．９６（１Ｈ），７．０５−７．４０（４Ｈ）。
（実施例１００）
（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（１’−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２−イルカルボニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure 0005420408
 工程１
２−アダマンチル２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、トランス−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（８ｍｇ、２．５当量）、ＨＡＴＵ（１１ｍｇ、１．１５当量）、ＤＩＥＡ（１３μＬ、３当量）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）と混合し、震盪機に室温で１時間置いた。混合物をＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）で希釈し、３％ＨＣｌ水溶液（２×３ｍＬ）で洗浄し、濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、２−アダマンチル２−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９ｍｇ、６９％）を得た。
工程２
２−アダマンチル２−（（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（エトキシカルボニル）シクロプロパンカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を、２Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（２００μＬ、過剰量）およびアセトニトリル（３ｍＬ）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、５％ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して、（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（１’−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２−イルカルボニル）シクロプロパンカルボン酸（４．６ｍｇ、５４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４９３；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３７（ｔ，１Ｈ），７．３１−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｄ，１Ｈ），４．８９（ｍ，３Ｈ），４．１６（ｍ，３Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１０１．１）
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−イリデン）アセタート
Figure 0005420408
 ２−アミノアダマンタン塩酸塩（４．１７ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（２８．７ｇ、２２３ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に０℃のＣＤＩ（４．３３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、０℃のＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。エチル２−（７−ブロモスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］− ３（２Ｈ）−イリデン）アセタート（７．７７ｇ、２２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２無水物（４０ｍＬ）を、上記混合物に滴下した。混合物を、室温のＮ２下で８時間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−イリデン）アセタート（４．１ｇ、３５％）を得た。３５℃に維持し、７０ｍＬ／分およびノズル圧１００ｂａｒで７５：２５超臨界ＣＯ２／ＭｅＯＨで溶離するＣｈｉｒａｌＣｅｌ−ＯＪ，直径４００×２５ｍｍ，２０μｍ（Ｄａｉｃｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ）カラムを使用した分取ＳＦＣにより、２つの異性体を得た。
異性体１：ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．７９９分、ｍ／ｚ＝５２９；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．２２−１．２９（ｔ，３Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，１０Ｈ），１．７１−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．９１（ｍ，７Ｈ），１．９２−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．９５−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．９８−４．１５（ｍ，３Ｈ），４．１５−４．２４（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｂｒ，１Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，１Ｈ）。
異性体２：ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．９分、ｍ／ｚ＝５２９．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３０−１．３８（ｍ，４Ｈ），１．５１−１．７０（ｍ，８Ｈ），１．７０−１．８１（ｍ，４Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，６Ｈ），１．９２−２．０１（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．１７（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｓ，２Ｈ），３．９６−４．０８（ｍ，３Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，２Ｈ），４．８９−５．０１（ｂｒ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．２０（ｔ，１Ｈ），７．５２−７．６０（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１０２）
３−アリル−７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−３−ヒドロキシ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（０．０１７５ｇ、０．０５１４ｍｍｏｌ、１．０当量）およびアリルトリメチルシラン（０．１６６０ｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２８当量）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液を−７８℃に冷却した。三フッ化ホウ素ジエチルエーテラートを滴下し（１０滴、０．０５２０ｇ、７．１当量）、溶液を撹拌し、１６時間で周囲温度になる。次いで、１ｍＬの飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗３−アリル−７−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（０．０１９０ｇ）を、さらに精製せずに次の工程で直接使用した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．１８分、ｍ／ｚ ２６６，２６４（ＭＨ＋）。
工程２
３−アリル−７−クロロ−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］（０．０１９０ｇ）およびＤＩＥＡ（０．５ｍＬ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の撹拌溶液に、室温の２−アダマンチルイソシアナート（０．０１３８ｇ、０．０７７８ｍｍｏｌ）を添加した。１９時間後、溶媒を真空下で除去し、残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ ５μＣ１８（２）１００Ａ、２５０×２１．２０ｍｍ、５ミクロン、７０％→９０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ ＣＦ３ＣＯＯＨで８分間、次いで、９０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＣＦ３ＣＯＯＨで４分間、流速２５ｍＬ／分）によって精製して、Ｎ−（２−アダマンチル）−３−アリル−７−クロロ− ３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（０．０２２０ｇ、９７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．３３分、ｍ／ｚ ４４３，４４１（ＭＨ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．２４−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０９−７．０５（ｍ，１Ｈ），５．８７−５．７７（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｔ，Ｊ＝５．７ Ｈｚ，１Ｈ），５．１５−５．０８（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．９４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．３６−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．６６−２．３８（ｍ，４Ｈ），１．９５−１．２５（ｍ，１６Ｈ）。
（実施例１０３）
Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３，３−トリメチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 実施例１０４の工程１および２と類似の手順に従って、２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．３３分、ｍ／ｚ＝４０８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．８１（ｄ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．５０（ｍ，３Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，２Ｈ）。
（実施例１０４）
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３，３−ジメチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
粗７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンＴＦＡ塩（ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（５２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ脱保護から調製）を含む１：１ ＭｅＣＮ：１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に、２−アダマンチルイソシアナート（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２．６当量）を添加し、混合物を２時間撹拌した。この後に、ＬＣ−ＭＳ分析は、所望の尿素の形成を示した。混合物をその元の体積の約５０％に濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１．０Ｍ ＨＣｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、２０〜８０％ＥｔＯＡｃを含むヘキサンで溶離するシリカゲル（４ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、淡黄色固体として所望のチオラクタム−尿素の７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５１ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。
工程２
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３−チオキソスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（約１０ｍｇ、約０．０１８ｍｍｏｌ、１．０当量）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。メチルトリフラート（９ｍｇ、６μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ、３．０当量）を添加し、ＬＣ／ＭＳによってチオラクタムのメチル化をモニタリングした。この溶液にＭｅＭｇＢｒ（３．０ＭのＴＨＦ溶液、１０当量、６μＬ）を添加し、混合物を０．５時間撹拌した。この後に、ＬＣ−ＭＳは所望のアミンの形成を示した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（約１０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によって反応を停止させた。相を分離し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、粗７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。
工程３
粗７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−メトキシベンジル）−３，３−ジメチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドをＴＦＡ原液（３ｍＬ）に溶解し、混合物を８０℃で１７時間加熱した。この後に、ＬＣ−ＭＳ分析は、ｐ−メトキシベンジル基の完全な除去を示した。溶液を蒸発させ、アミンを分取ＨＰＬＣによって精製して、７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３，３−ジメチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４３分、ｍ／ｚ＝４２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝１２．９，２Ｈ）。
（実施例１０５）
７−クロロ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３，３−トリメチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 実施例１０４の工程１および２と類似の手順に従って、７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−チオンから表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４２分、ｍ／ｚ＝４４２；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．５３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。
（実施例１０６）
メチル３−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルスルホニル）プロパノアート
ＭｅＳＯ２Ｃｌの代わりにメチル３−（クロロスルホニル）プロピオナートを使用して、実施例３４と類似の手順に従って表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９４分、ｍ／ｚ＝５３０；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．１５（１８Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．９９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４９（ｓ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０５−７．４０（４Ｈ）。
（実施例１０７）
２−アダマンチル２−（３−メトキシ−３−オキソプロピルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
メタンスルホニルクロリドの代わりにメチル３−（クロロスルホニル）プロパノアートを使用して、実施例３４と類似の手順に従って表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．２２分、ｍ／ｚ＝５３１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．３０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１８（ｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ）。
（実施例１０８）
３−（１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルスルホニル）プロパン酸
実施例６と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝５１６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．６０−２．１５（１８Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｔ，２Ｈ），３．５７（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｄ，２Ｈ），３．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），７．００−７．４０（４Ｈ）。
（実施例１０９）
３−（１’−（２−アダマンチルオキシカルボニル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−イルスルホニル）プロパン酸
実施例６と類似の手順に従って、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．０２分、ｍ／ｚ＝５１６；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６（ｔ，１Ｈ），７．２０（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．８７（ｓ，１Ｈ），４．４９（ｂｒ ｄ，２Ｈ），４．１７（ｄ，２Ｈ），３．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．０７（ｂｒ ｄ，１Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ）。
（実施例１１０）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
１−Ｂｏｃ−ピペラジン（２．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、カルボン酸（６ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５．７ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１滴）のＤＭＦ（０．２ｍＬ）溶液を調製し、数時間撹拌した。溶液をＣＨ３ＣＮ（０．３ｍＬ）で希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６ｍｇ）を得た。
工程２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（７−ブロモ−１’−（２−アダマンチルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート（６ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶解し、２０％ＴＦＡで３０分間処理した。溶媒を蒸発させ、粗物質を分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１．８３ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝５６９（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．０９ ｍ（ｔ，１Ｈ），４．０９−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．６６−３．６２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｔ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，１Ｈ），１．４３（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１１）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにモルホリンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって、表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝５７０（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．４−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｄｄ，１Ｈ），３．７２（３．６７（ｍ，７Ｈ），３．４８（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．０６（ｍ，２Ｈ），２．９９（ｄｔ，１Ｈ），２．８８（ｄｄ，１Ｈ），２．７５（ｄｄ，１Ｈ），２．５１−２．４２（ｍ，２Ｈ），１．９４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８５（ｂｒ ｓ，６Ｈ），１．７９−１．５７（ｍ，７Ｈ），１．４２２（ｄｄｄ，２Ｈ）。
（実施例１１２）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりに１−メチルピペラジンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝５８３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．７２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．４８（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．０４（ｍ，５Ｈ），２．９４（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｔ，１Ｈ），２．０３−１．７９（ｍ，１２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，２Ｈ）。
（実施例１１３）
Ｎ−（２−アダマンチル）−２−（４−（ジメチルアミノ）ブタノイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
実施例１１０の工程１の手順にしたがって、Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドおよび４−（ジメチルアミノ）ブタン酸から表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝２．４分、ｍ／ｚ＝４９３．３８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝１．５５−１．７３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．９４（ｍ，８Ｈ），１．９５−２．１０（ｍ，８Ｈ），２．６６−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９２（ｓ，６Ｈ），３．０５−３．１９（ｍ，２Ｈ），３．１９−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．９２（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．９３−４．０４（ｍ，１Ｈ），４．７２−４．８０（ｍ，２Ｈ），５．７８−５．９５（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１１４）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３８（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．０６（ｔ，３Ｈ），２．９６（ｓ，６Ｈ），２８３（ｄｄ，２Ｈ），２．６５（ｄｄ，２Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，２Ｈ），１．６２（ｄ，３Ｈ），１．３９（ｄ，３Ｈ）。
（実施例１１５）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５３分、ｍ／ｚ＝５７１（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２２（ｔ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），２．７５（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４５（ｄｄ，１Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ）。
実施例１１０の工程１と類似の手順を使用して、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体１）を、７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（異性体１）に変換した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．１３６分、ｍ／ｚ＝５７１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．３４（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｍ．１Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，３Ｈ），１．７８（ｍ，６Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｍ，７Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．７２（ｍ，３Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），４．８６（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１０の工程１と類似の手順を使用して、２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（異性体２）を、７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（メチル（２−（メチルアミノ）エチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（異性体２）に変換した。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．１３８分、ｍ／ｚ＝５７１．１；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７９（ｍ，８Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｍ，６Ｈ），２．３３−２．６８（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，１Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），９．５１−９．７２（ｂｒ，１Ｈ）。
（実施例１１６）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２３（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｄ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．８５−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６２（ｍ，１Ｈ），３．３５（ｔ，，２Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．７８（ｄｄ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，１Ｈ），２．４４（ｄｔ，１Ｈ），１．４２−１．３８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１１７）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（３−（ジメチルアミノ）プロピルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５１分、ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３７（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｄ，１Ｈ），７．０９（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，２Ｈ），２８８（ｓ，６Ｈ），２．７６（ｄｄ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，１Ｈ），２．４９（ｄｔ，１Ｈ），２．３（ｄｄ，１Ｈ），１．３９（ｄ，２Ｈ）。
（実施例１１８）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（４−（ジメチルアミノ）ブチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルブチレンジアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝５９９（Ｍ＋）。
（実施例１１９）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−オキソ−２−（２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミノ）エチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりにｔｅｒｔ−ブチル４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４１分、ｍ／ｚ＝６１４（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｄｄ，１Ｈ），２．６６（ｄｄ，１Ｈ），２．４８（ｊｍ，１Ｈ），２．４２（ｄｄ，１Ｈ）。
（実施例１２０）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（２−モルホリノエチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりに２−モルホリノエタンアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．５２分、ｍ／ｚ＝６１３（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３８，７．２０，７．１０，４．０７，２．８３，２．６５，２．４８，２．３８，１．６３，１．３９。
（実施例１２１）
７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノ）−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
１−Ｂｏｃ−ピペラジンの代わりに２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エタンアミンを使用して、実施例１１０の工程１の手順にしたがって表題化合物を調製した。ＬＣ−ＭＳ法１ ｔＲ＝１．４５分、ｍ／ｚ＝６２６（Ｍ＋）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ＝７．３８（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．１０（ｔ，１Ｈ），４．−０７（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｓ，１Ｈ），３．６２（ｍ，２Ｈ），２．８８（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｄｄ，２Ｈ），２．７０（ｔ，２Ｈ），２．６２（ｄｄ，２Ｈ），２．４９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｄｄ，２Ｈ），１．６３（ｄ，２Ｈ），１．４０（ｄ，２Ｈ）。
（実施例１２２）
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 （±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（３００ｍｇ、０．５６６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃のＮ２下でＬｉＡｌＨ４（６５ｍｇ、１．１３２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を分取ＴＬＣによって分離して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（２６ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．４６７分、ｍ／ｚ＝４８９．１；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．３８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｍ．５Ｈ），１．７１（ｍ，５Ｈ），１．７５−１．８８（ｍ，９Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．４９（ｍ，５Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１２（ｍ，３Ｈ），３．２１（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１２３）
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 （±）−エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−２−メチルプロパノアート（１８ｍｇ、０．０３２３ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２溶液に、−７８℃のＤＩＢＡＬ（０．１５ｍＬ、３当量）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、メタノールで反応を停止させた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミドを得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．５７４分、ｍ／ｚ＝５１７．１；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９８（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｍ，２Ｈ），１．５４（ｍ，７Ｈ），１．７７（ｍ，１１Ｈ），１．８９（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．９０（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ）７．２８（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１２４）
（±）−２−アダマンチル３−（アミノメチル）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 １００ｍＬのフラスコに、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解した（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチルオキシ）カルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を充填し、ＴＥＡ（２ｍＬ）で処理した。次いで、ジフェニルホスホリルアジド（１８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。混合物を、室温で３時間撹拌した。１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３ｍＬ）を添加し、反応混合物を一晩加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、水性残渣をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−アダマンチル３−（アミノメチル）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１ｍｇ、４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．１７５分、ｍ／ｚ＝４７５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝０．７１−０．８３（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．５７（ｍ．２Ｈ），１．６１−１．８１（ｍ，６Ｈ），１．８１−２．０６（ｍ，１１Ｈ），２．３９−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．８３−３．００（ｍ，２Ｈ），３．４１−３．５７（ｍ，２Ｈ），４．０７−４．１４（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），６．９９−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．３０（ｓ，１Ｈ）。
（実施例１２５）
（±）−２−アダマンチル ７−ブロモ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
Figure 0005420408
 ５０ｍＬフラスコに、（±）−２−アダマンチル３−（アミノメチル）−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｏ（１６ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、およびＨＣＯＯＨ（３３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を一晩撹拌しながら還流した。６Ｎ ＨＣｌ水溶液（３ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。水層を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗残渣を、分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−２−アダマンチル ７−ブロモ−３−（（ジメチルアミノ）メチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１０ｍｇ、９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．２２９分、ｍ／ｚ＝５０３．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ＝１．４４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｄ，２Ｈ），１．７２−１．９０（ｍ，８Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．９８−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．３８−２．５０（ｂｒ，１Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｍ，６Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ）。
（実施例１２６）
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 工程１
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（９．９ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液に、０℃のＴｓＣｌ（１５．６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５０ｍｇ、粗生成物）を得た。
工程２
（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）エチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１．５６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）を含む無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）溶液に、０℃のＮａＩ（３ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を８０〜９０℃で一晩撹拌した。混合物を濃縮して粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、（±）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（４ｍｇ、９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ法５ ｔＲ＝１．０９分、ｍ／ｚ＝５５８；１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．４３（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ．３Ｈ），１．７５−１．８５（ｍ，９Ｈ），１．９４−２．０５（ｍ，３Ｈ），２．４５−２．５９（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，５Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．５６（ｍ，３Ｈ），３．９１−４．１６（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ）。
（実施例１２７）
（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
Figure 0005420408
 化合物１（２００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液に、０℃のＮＨ３下でＥＤＣＩ（１８７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（３０３ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して粗生成物を得て、これを分取ＴＬＣによって精製して、（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド（１１０ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝１．５２−１．６１（ｍ，４Ｈ），１．６２−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８０（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，６Ｈ），１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．２１（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．８８（ｍ，１Ｈ），２．９５−３．１５（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７６−３．８８（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，２Ｈ），５．４０−５．５５（ｄ，２Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，４Ｈ）。
（実施例１２８）
１−Ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート
実施例２４の工程２と類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートから表題化合物を調製した。
（実施例１２９）
１−Ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート
実施例２４の工程２と類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル ５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートから表題化合物を調製した。
（実施例１３０）
１−Ｔｅｒｔ−ブチル１’−（２−アダマンチル）５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１，１’−ジカルボキシラート
実施例２４の工程２と類似の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル５−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートから表題化合物を調製した。
（実施例１３１）
（±）−３−（２−アミノ−２−オキソエチル）−７−ブロモ−Ｎ−（２−アダマンチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシアミド
０．５Ｍ ＮＨ３を含むジオキサンをＮＨ３ガスの代わりに使用したことを除き、実施例１２７と類似の手順に従って、（±）−２−（７−ブロモ−１’−（（２−アダマンチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から表題化合物を調製した。
ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）ソフトウェアバージョン９．０（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅｓｏｆｔ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ，ＵＳＡ）を使用して、化学名を得た。
以下の表（Ｉ〜ＶＩＩＩ）は、本明細書中に記載の方法によって調製することができる本発明の化合物を示す。
Figure 0005420408
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 生物試験例１
式ＩまたはＩ＊の化合物による精製１１β−ＨＳＤ１の阻害を、シンチレーション近接アッセイを使用して測定する。全反応を、９６ウェルのフレキシブルＭｉｃｒｏｂｅｔａ反応プレート中にて室温で行う。第１に、１μＬの式ＩまたはＩ＊の化合物の０．１ｍＭ溶液を、１μＭ最終濃度から出発して３．３倍（ｈａｌｆ ｌｏｇ）希釈した（８回）ＤＭＳＯ中で混合する。この点（ｄｏｔ）に、５０μＬの基質溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２０μＭ ３Ｈコルチゾンを含む２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＮＡＤＰＨ）を添加する。１０分間のインキュベーション後、２０ｎＭ組換え１１β−ＨＳＤ１（大腸菌で発現、および親和性精製済）を含む５０μＬの酵素溶液を添加する。次いで、反応物を９０分間インキュベートし、５０μＬのＳＰＡビーズミックス（１８−β−グリシルレチン酸（最終濃度１０μＭ）、５ｍｇ／ｍｌプロテインＡコーティングしたＹＳｉ ＳＰＡビーズ、および１ｕｇ／ｍｌ α−コルチゾール抗体（Ｅａｓｔ Ｃｏａｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ））の添加によって反応停止させる。プレートを、１２０分間震盪し、３Ｈコルチゾールに対応する放射能を、Ｗａｌｌａｃ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａで測定する。
生物試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害を、本質的に以前に記載のように測定する（Ｋ．Ｓｏｌｌｙら、Ｈｉｇｈ−Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ ｏｆ １１−Ｂｅｔａ−Ｈｙｄｒｏｘｙｓｔｅｒｏｉｄ Ｄｅｈｙｄｒｏｇｅｎａｓｅ Ｔｙｐｅ １ ｉｎ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｆｏｒｍａｔ，Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｔｅｃｈｎｏｌ ３（２００５）３７７−３８４）。全反応を、９６ウェルの透明フレキシブルＰＥＴ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）中にて室温で行う。第１に、４９μＬの基質溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＮＡＤＰＨ、および１６０ｎＭ ［３Ｈ］コルチゾン（１Ｃｉ／ｍｍｏｌ））を、０．１ｍＭ最終濃度から出発して３．３倍希釈した（８回）ＤＭＳＯ中で１μＬの試験化合物と混合する。１０分間のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含む５０μＬの酵素溶液（総タンパク質１０〜２０μｇ／ｍｌ）を添加し、次いで、プレートを室温で９０分間インキュベートした。１０μＭ １８β−グリシルレチン酸、５ｍｇ／ｍｌプロテインＡコーティングしたＹＳｉ ＳＰＡ ビーズ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）、および３．３μｇ／ｍｌの抗コルチゾール抗体（Ｅａｓｔ Ｃｏａｓｔ Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ）を含む５０μＬのＳＰＡビーズ懸濁液を含むＳｕｐｅｒｂｌｏｃｋ緩衝液（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）の添加によって反応を停止させた。次いで、プレートを室温で１２０分間震盪し、［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルを、Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで測定する。
生物試験例３
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、以下のようにホールセル中で測定する。アッセイ用細胞を、以下の２つの供給源から得ることができる。すなわち、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃの完全に分化したヒト大網脂肪細胞およびＬｏｎｚａ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．のヒト大網前駆脂肪細胞である。９６ウェルプレートに封入されたＺｅｎ−Ｂｉｏ Ｉｎｃ．の分化前の大網脂肪細胞を購入し、脂肪前駆細胞からの分化から少なくとも２週間後にアッセイで使用する。Ｚｅｎ−Ｂｉｏは、脂肪生成ホルモンおよび脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト）での培地の補足によって脂肪前駆細胞分化を誘導した。細胞を、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２（１：１、ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびアンホテリシンＢ、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．によって供給）中で３７℃にて５％ＣＯ２で維持した。
脂肪前駆細胞（Ｌｏｎｚａ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．から購入）を、３７℃にて５％ＣＯ２のウシ胎児血清、ペニシリン、およびストレプトマイシン（Ｌｏｎｚａが供給）を補足した脂肪前駆細胞成長培地−２を含む培養物中に入れる。インスリン、デキサメタゾン、インドメタシン、およびイソブチル−メチルキサンチン（Ｌｏｎｚａによって供給）を脂肪前駆細胞成長培地−２に添加することによって、脂肪前駆細胞を分化させる。次いで、細胞を分化因子に７日間曝露し、この時点で細胞は分化し、アッセイの準備が整った。アッセイ実施の前日に、分化した大網脂肪細胞を無血清および無フェノールレッド培地に移し、一晩インキュベートした。アッセイを、総体積２００μＬで行う。最終コルチゾン濃度が１００ｎＭとなるように［３Ｈ］コルチゾンを含むエタノール（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＡＲＣ，Ｉｎｃ．）を添加する少なくとも１時間前に、細胞を、０．１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯおよび種々の濃度の試験化合物を含む無血清および無フェノールレッド培地を使用してプレインキュベートする。次いで、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートする。ネガティブコントロールを放射性基質を使用せずにインキュベートし、インキュベーション終了時に同量の［３Ｈ］コルチゾンを添加する。［３Ｈ］コルチゾールの形成を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）での２５μＬの各上清の分析によってモニタリングする（Ｓｏｌｌｙ，Ｋ．ら、Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，３，３７７−３８４）。
ホールセル中での式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、またはＩｉの化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、以下のように測定する。９６ウェルプレート（Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．から購入）中で培養した大網脂肪細胞を、脂肪生成ホルモンおよび脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン、およびＰＰＡＲ−γアゴニスト）を補足した培地中で開始した脂肪前駆細胞からの分化から少なくとも２週間後に使用した。細胞を、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ’ｓ Ｆ−１２（１：１，ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン、およびアンホテリシンＢ、Ｚｅｎ−Ｂｉｏ，Ｉｎｃ．によって供給）中で３７℃にて５％ＣＯ２で維持し、次いで、無血清および無フェノールレッド培地に移し、一晩インキュベートした。アッセイを、総体積２００μＬで行う。最終コルチゾン濃度が１００ｎＭとなるように［３Ｈ］コルチゾンを含むエタノール（５０Ｃｉ／ｍｍｏｌ、ＡＲＣ，Ｉｎｃ．）を添加する少なくとも１時間前に、細胞を、０．１％（ｖ／ｖ）のＤＭＳＯおよび種々の濃度の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、Ｉｈ、またはＩｉの化合物を含む無血清および無フェノールレッド培地を使用してプレインキュベートする。次いで、細胞を、３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートする。ネガティブコントロールを放射性基質を使用せずにインキュベートし、インキュベーション終了時に同量の［３Ｈ］コルチゾンを添加する。［３Ｈ］コルチゾールの形成を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）での２５μＬの各上清の分析によってモニタリングする（Ｓｏｌｌｙ，Ｋ．ら、Ａｓｓａｙ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．２００５，３，３７７−３８４）。
Figure 0005420408
Figure 0005420408
Figure 0005420408
Figure 0005420408
 ：ａ＋＋は、ＩＣ５０＜５０ｎＭを意味し、＋はＩＣ５０＝５０ｎＭ〜１０００ｎＭを意味しする。ｎｔ＝試験せず。
本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、および特許出願は、個別の刊行物または特許出願が具体的且つ個別に参考として援用されているように示されるのと同一の範囲に本明細書中で参考として援用される。本明細書中に記載の実施例および実施形態は例示のみを目的とすると理解され、本発明を、添付の特許請求の範囲の適切な範囲または公正な意味を逸脱することなく修正形態、変形形態、および変更形態を実施する余地があることが認識されるであろう。

Claims (15)

  1. 式：
    Figure 0005420408
     （式中、
    Ｍ、Ｘ、およびＹは、独立して、Ｃ、Ｎ、またはＯであり、但し、Ｍ、Ｘ、およびＹの少なくとも１つが炭素であり、Ｍ、Ｘ、またはＹがＯである場合、環の任意の隣接メンバー原子はＯであり得ず、
    ｎ＝０、１、または２、
    ｓ＝１、
    ｔ＝１または２、
    ｕ＝０、１、２、または３、
    Ｒ８は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６から独立して選択され、
    Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、独立して、Ｈ、ＣＯＯＲ６、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＯＲ６、ＳＯ２Ｒ６、ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ６、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、アリール、またはアリールアルキルであり、但し、かかるＲ４基またはＲ５基が連結されるであろう原子が、（ｉ）Ｏであるか、（ｉｉ）隣接原子への二重結合によって連結されるＮである場合にＲ４またはＲ５は存在せず、Ｒ３〜Ｒ５によって示されるシクロヘキシル基、ヘテロアリール基、アリール基、またはアリールアルキル基は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ＣＯＮＨ２、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の基で任意選択的且つ独立して置換され、
    Ｒ６は、水素、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、アリール、またはアリールアルキルであり、
    ＱはＯまたはＮＲ６であり、
    Ｒ７は、１〜２個の炭素原子がＮおよびＯから独立して選択されるヘテロ原子で任意選択的に置換された飽和Ｃ７〜Ｃ１２ビシクロアルキルまたは飽和Ｃ９〜Ｃ１２トリシクロアルキルであり、Ｒ６、ヘテロアリール、オキソ置換ヘテロアリール、アミノ置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、オキソ置換ヘテロシクリル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＨ２、ＣＯＮＨＲ６、ＣＨ２ＣＯＮＨＲ６、ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＣＨ２ＣＯＮ（Ｒ６）２、ＳＯ２ＮＨＲ６、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、ＣＯ２Ｒ６、ＣＨ２ＣＯ２Ｒ６、ＳＯ２Ｒ６、ＮＨＣＯＲ６、ＮＲ６ＣＯＲ６、ＮＨＣＯ２Ｒ６、ＮＲ６ＣＯ２Ｒ６、ＮＨＳＯ２Ｒ６、およびＮＲ６ＳＯ２Ｒ６からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で任意選択的に置換される）によって示される、化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  2. ｎが０である、請求項１に記載の化合物。
  3. ＹがＣであり；そしてｓが１であり、ｔが２である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、Ｈ、ＣＯＯＲ６、またはＣＨ２ＣＯＯＲ６であり；Ｒ５がＨであり；Ｒ６が水素または（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり；Ｑが、Ｏ、ＮＨ、またはＮＲ６であり、Ｒ７が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルである、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
  5. ＱがＯまたはＮＨである、請求項１に記載の化合物。
  6. ＱがＯまたはＮＨであり、Ｒ７が、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、および１−カルバモイル−４−アダマンチルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  7. 式：
    Figure 0005420408
     によって示される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  8. 式：
    Figure 0005420408
     によって示される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ４およびＲ５のそれぞれは、水素および（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立して選択され、
    ｓ＝１、
    ｔ＝２、
    ｕ＝１、
    ＱはＮＨまたはＯであり、
    Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    Ｒ８はハロゲンまたはメチルである、請求項８に記載の化合物。
  10. 式：
    Figure 0005420408
     によって示される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ５は水素または（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり、
    ｓ＝１、
    ｔ＝２、
    ｕ＝１、
    ＱはＮＨまたはＯであり、
    Ｒ７は、２−アダマンチル、１−ヒドロキシ−４−アダマンチル、１−ヒドロキシメチル−４−アダマンチル、１−カルバモイル−４−アダマンチル、１−（メチルスルホニル）−４−アダマンチル、１−（アミノスルホニル）−４−アダマンチル、１−ビシクロ［２．２．２］オクチル、１−カルバモイル−４−ビシクロ［２．２．２］オクチル、９−ビシクロ［３．３．１］ノニル、または３−カルバモイル−９−ビシクロ［３．３．１］ノニルであり、
    Ｒ８は、ハロゲン、メチル、またはメトキシである、請求項１０に記載の化合物。
  12. 式：
    Figure 0005420408
     によって示される、請求項１に記載の化合物、またはその鏡像異性体、ジアステレオマー、幾何異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  13. 有効量の請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の化合物および薬学的に許容可能なキャリアを含む薬学的組成物。
  14. １１β−ＨＳＤ１の活性または発現に関連する疾患または障害を治療するための組成物であって、請求項１〜請求項１２のいずれか１項に記載の化合物を含む、組成物。
  15. 前記疾患または障害が、真性糖尿病、肥満、代謝症候群の症状、耐糖能障害、高血糖症、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、異常脂質血症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、糖質コルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、鬱病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下、多嚢胞性卵巣症候群、および不妊症からなる群から選択される、請求項１４に記載の組成物。
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