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JP2002530396A - スカベンジャー化合物 - Google Patents

スカベンジャー化合物

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Publication number
JP2002530396A
JP2002530396A JP2000583888A JP2000583888A JP2002530396A JP 2002530396 A JP2002530396 A JP 2002530396A JP 2000583888 A JP2000583888 A JP 2000583888A JP 2000583888 A JP2000583888 A JP 2000583888A JP 2002530396 A JP2002530396 A JP 2002530396A
Authority
JP
Japan
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compound
group
disease
disorders
diseases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000583888A
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English (en)
Inventor
ハジ−エヒア、アブデュラ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Original Assignee
Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem filed Critical Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Publication of JP2002530396A publication Critical patent/JP2002530396A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、酸化的ストレス及びフリーラジカル傷害に関連した症状の治療のために、スカベンジャー特性及び抗ROS特性を有する新規の化合物、並びにこれらの化合物を含む医薬品組成物を提供する。本発明の化合物は一般式（I）で示されている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、フリーラジカル、金属及び活性酸素種（ROS：reactive oxygen spe
cies）のスカベンジャーとして作用する分子、これらの分子の調製方法、並びに
これらの分子を含む医薬品組成物に関連する。
【０００２】 （発明の背景） 低密度リポタンパク質（LDL）の酸化的修飾が細胞形成及びアテローム性動脈
硬化につながるという知見から、この２０年の間、酸化的ストレスと疾患の関係
が注目されてきた。抗活性酸素種（抗ROS）抗酸化剤化合物が、体内の活性酸素
種介在プロセス（即ち、脂質過酸化及び他の直接有害効果）に対抗して、アテロ
ーム性動脈硬化、並びに酸化的ストレス及びフリーラジカル傷害（free radical
injury）を含む他の症状において好ましい効果を果たすという証拠がある。
【０００３】 用語「酸化的ストレス」は、内在性及び外来性化合物の両方の日常的な細胞の
酸化的代謝の結果として組織に現れる潜在的に有害な活性酸素種の全負荷を指し
、生物系においてよく用いられる。酸化的ストレスに関係する化学反応の多くは
本質的に酸化ではないため、用語自体は誤った名称である。例えば、通常は還元
剤として機能するものでも、生物系のスーパーオキシドアニオンの生成は酸化的
ストレスの一種と記載される場合が多い。脂質過酸化の開始では、過酸化水素へ
の不均化反応、続いて起こるFenton反応[1]による過酸化水素のヒドロキシルラ
ジカルへの還元によって、まずスーパーオキシドがヒドロキシルラジカルなどの
別のラジカルに転換されなければならない。またある者は、酸化的ストレスは、
フリーラジカル種のin vivo生成と定義するが、酸化的ストレスに関連する多く
の種は、フリーラジカルではないし、また本来有害ではないラジカルでもない。
【０００４】 内皮細胞、平滑筋細胞及び単球はそれぞれ、生理的条件下で、スーパーオキシ
ドアニオン及び他のROSを産生する。
【０００５】 血小板の活性化及び沈着の阻害、血栓形成の抑制、及び不適切な血管の収縮の
制限を行う生化学物質の産生による血流及び血液の流動性の調節において、内皮
細胞由来平滑筋弛緩因子（EDRF）が中心的な役割を果たすという近年の発見によ
り、EDRFの活性化に対する活性酸素種の主な影響を調べる一連の研究が始まった
。
【０００６】 EDRFは一酸化窒素（NO）であって、NOのレドックス型に密接に関連し、グアニ
リルシクラーゼ（CG）を活性化させ、細胞内のサイクリック３'５'-グアノシン
モノフォスフェト（cGMP）を上昇させて、血管平滑筋を拡張し、血小板の接着を
阻止する[2,3]。EDRFは恒常的に産生され、臨床に適した多量のアゴニストに曝
されると、受容体介在機構によって内皮細胞から放出される[4]。EDRFに加えて
、血管内皮細胞は、EDRFと協調して内皮細胞による血管緊張、血小板及び単球の
活性の調節を仲介する多くの血管作動性基質を産生する[5]。
【０００７】 スーパーオキシド及び他のROSがEDRF作用の異常に関与し得る仕組みは様々で
ある。スーパーオキシドは、NOを破壊的にNOと反応して、EDRFの生物学的活性を
制限し得る。スーパーオキシドの生成は、脂質及びタンパク質の直接的な過酸化
によって内皮細胞には細胞傷害性となり得るヒドロキシルラジカルの生成につな
がり得る[7]。過酸化水素はスーパーオキシドの不均化反応の際に生成され、パ
ーオキシナイトライトに加えて、EDRFの作用に重要と思われる有効な遊離及びタ
ンパク質性のチオール基を酸化する。過酸化水素は、好中球性傷害を内皮細胞に
伝える主なメディエーターであり、他の生理的機能への影響は複雑であるが、ジ
チオスレイトールで前処置すると過酸化水素による細胞の機能障害を阻止するこ
とから、細胞内のチオールの酸化がこれらの作用を果たしている可能性が高い。
ヒドロキシルラジカルは、repelfusion傷害及び炎症による組織の損傷に関係し
、アテローム性動脈硬化の患部に存在し得る[8]。有機ペルオキシルラジカル（o
rganic peroxyl radical）は、種々の生化学的プロセスに関係し、NOと容易に結
合してパーオキシナイトライトを形成する。
【０００８】 EDRFの不活化、及び重要なチオール基の酸化の枯渇によって、ROSが細胞を傷
つけて機能不全にすると考えられる。
【０００９】 生物学的チオールとEDRF作用及び代謝を結びつける充分な証拠が存在する。NO
は、多数の生化学物質と容易に結合して、種々の窒素誘導酸化物を生成する反応
性の分子である。これらの誘導体はそれら自身が反応性であり、in vitro及びin
vivoにおける生化学的な血管弛緩性特性及び血小板抑制特性を有する安定して
生物学的に活性なS-nitrosothiolが生成される生理的な条件の下、容易に入手可
能なスルフヒドリル種と付加物を形成し得る[9,10]。S-nitrosothiolはEDRFを思
い出させるような特性を有するため、EDRFは本当はNOではなくnitrosothiolであ
ると推定する者が多い[3]。
【００１０】 内在性のNO及び外来性のNOドナー（即ち、有機硝酸塩）の作用の仲介において
、利用できるチオールの存在は極めて重要である[24]。レドックス反応性細胞外
／細胞内チオールの内容物は、EDRF（NO）の作用及び代謝のみではなく、有用で
あると証明された抗ROSチオール含有化合物が、正常な細胞機能の維持、並びにN
O、チオール及びROSに関係する病理学的症状の防止または逆転をする仕組みに深
く関与していることが実証された。
【００１１】 体には、ROSの有害性に対する多数の抗酸化剤防御機構が備わっている。この
抗酸化剤防御機構は、３つの主要グループに以下のように分類できる。第１のグ
ループは、酵素抗酸化剤であって、細胞内の抗酸化剤防御の主な形態であり、主
としてSOD、カタラーゼ及びグルタチオンペルオキシダーゼを含む。第２のグル
ープは、非酵素プロテイン抗酸化剤であって主に血漿に見られ、酵素（ferroxid
ase）活性を有するトランスフェリン、アルブミン、セルロプラスミンなどのあ
る種のタンパク質及びGSHがその代表例である。最後のグループは、非酵素低分
子量抗酸化剤であって、血漿、細胞外液及び細胞内液、リポタンパク質及び細胞
膜に見られる。このグループの抗酸化剤は、細胞膜に局在する水溶性の抗酸化剤
（即ち、GSH、尿酸、アスコルビン酸及びビリルビン酸）と、リポタンパク質に
局在する脂溶性の抗酸化剤（α-トコフェロール、β-カロチン及びユビキノール
10を含む）との２つに分類できる。血漿及び細胞外体液に存在する他の内在性の
低分子量の分子も抗酸化剤特性を有し、その中にはフェニールエストロゲン、チ
ロキシン及びカテコールアミンが含まれる。
【００１２】 抗酸化剤が介在する細胞機能の維持の潜在的な仕組みは、LDLの酸化的修飾を
減らすことである。しかしながら、近年の研究結果から、水溶性抗酸化剤及び脂
溶性抗酸化剤が共に、in vivoでのLDLの酸化保護には直接は関係しないが生理的
に重要な効果を有し得ることが示された。抗酸化剤のこれら別の効果は、EDRF作
用に直接関係しないが、レドックス依存性酵素的及び非酵素的代謝プロセスを阻
害するとして知られるプロセスに影響を及ぼす可能性がある。ビタミンEやβカ
ロチンなどの薬剤の抗酸化活性が、直接或いは酵素作用の調節によって、スーパ
ーオキシドアニオン若しくはヒドロキシルラジカルに対するこれらの薬剤のフリ
ーラジカルを排除する特性を有し得ると推測する者もいる。しかしながら、それ
らを過剰に投与すると、２つの潜在的な型[ジスルフィド（酸化）及びチオール
（還元）]の間で平衡状態で存在できないため、他の現在入手できる抗酸化剤は
もちろんビタミンEも、疾患の進行に悪影響を及ぼす可能性もある[12]。
【００１３】 チオールは、細胞に存在する他の如何なるもの（即ち、内皮、脳、皮膚及び他
の組織）よりも、細胞内の抗酸化防御機構において中心的な役割を演じる。しか
しながら、in vitroで効果のあるチオール抗酸化剤は、in vivoでは効果がない
かも知れない。例えば、チオール抗酸化剤GSHは、参加的ストレスに関係する内
皮細胞の傷害及び多くの疾患の治療に理想的な候補と思われる。しかし残念なが
ら、GSHは、食事によって或いは皮膚から吸収することができない。吸収及び輸
送が容易で、GSHの合成のためにシステインを提供するN-アセチルシステイン（N
AC）が別の選択肢である。しかしながら、悪心、吐き気、下痢を含む副作用があ
り長期間投与できないため、臨床効果が著しく損なわれ、更にその極端な不安定
性によって局所投与が制限される。
【００１４】 従って、酸化的ストレス及びフリーラジカル傷害に関係する内皮細胞の傷害及
び他の症状を治療するための薬理学的に介入できる効果的な手段が殆ど存在しな
い。ビタミンE、ビタミンC、プロブコール及びβカロチンが、現在適用できる抗
酸化物の殆どを構成する。残念ながら、これらの薬剤自体は、細胞（即ち、皮膚
や内皮）の傷害や他の酸化的ストレスによる症状に充分に対処できない。これら
の薬剤の作用の仕方、組織へ取り込まれ方、及び他の関連した特性から、現在入
手可能な殆ど全ての抗酸化剤は、EDRFの代謝及び作用に間接的にしか影響を与え
ず、ある種のROSにのみ作用し、誤った投与をすると疾患の進行に悪影響を及ぼ
す。
【００１５】 リポ酸（LA）は、しばしば「万能の抗酸化剤」と呼ばれる。LAはリポアミドと
して、酸化的代謝において、ミトコンドリア-ケト酸デヒドロゲナーゼ複合体に
おける必須補因子としての役割は知られていたが、以前はその役割のみだと考え
られていた。in vitro及びin vivoの両方で、LAは様々な細胞や組織に容易に取
り込まれ、スルフヒドリル（ジチオール）型（ジヒドロ型）に急速に還元される
[15,16]。この還元する力は、NADH及びNADPHの両方による[17]。
【００１６】 様々な研究によって、LA及びDHLAが共に抗酸化剤であることが実証された[18,
20]。LAはヒドロキシルラジカル、次亜塩素酸、ペルオキシルラジカル及び一重
項酸素を排除する。また、LAは、鉄、銅及びその他の遷移金属をキレート化する
。遷移金属を含むこれらの金属がLAによって作用するのに加えて、DHLAは、スー
パーオキシドラジカル及びペルオキシルラジカルを排除する。例えば、LAは、細
胞内の還元当量（reducing equivalent）を調節することが知られており、糖尿
病の合併症及び虚血性損傷に効果的に作用する[17]。LAはまた、様々なモデル動
物において、脳溢血の後のROS性脳損傷から守ることが知られている[21]。またL
Aは、アミノグリコシド誘発性腎毒から守る[22]。LA及びDHLAは共に、パーオキ
シナイトライト依存性チロシンニトロ化及びαI抗プロテイナーゼ不活化から守
ることが分かっている[23]。虚血性再灌流の活動中のモデル心臓では、LA（特に
、R鏡像異性体）が、再酸素化の際に大動脈の流れを促進することが分かってい
る[24]。更に、DHLAへの生物変換反応のため、LAを投与すると同族の別の抗酸化
剤が再生される。近年の研究結果から、DHLAはGSSGをGSIIに還元し、デヒドロア
スコルビン酸ラジカル、semidehydroaseorbylラジカル、及びubiquitioneの全て
が、酸化ビタミンEのビタミンEへの再生、及びチオレドキシンの還元に寄与する
ことが示された[25]。
【００１７】 様々な種類のチオールを用いて、in vitro及びin vivoの両方で研究を行った
。チオールが関係する研究では、EDRF或いはNOドナーの作用、並びに一般的な老
化による皮膚の皺の形成（特に顔の皮膚）を含む他の病理における、ジチオール
αリポ酸（LA、チオクト酸、1,2-dithiolane-3-valeric acid、dithiooctanoic
acid）或いはその類似体の役割が評価されたことは一度もない。
【００１８】 （発明の要約） 本発明の目的は、現在入手可能なスカベンジャー分子及び抗酸化剤分子はその
数が限られているが、その数を増やすためにスカベンジャー（scavenging）特性
及び抗ROS特性を有する化合物を提供することである。
【００１９】 本発明の化合物を以下の一般式Iで示す。
【００２０】
【化５】
【００２１】 ここで、Xは４〜１０個からなる環であり、R1及びR2はそれぞれアルキルまた
はアルキレンであり、R3はH、カルボキシ、アミド、アルカノール、アミノ、car
boxyalcohol、alkanediol、アミンアルコール、amine diol、チオカルボニル若
しくはアミンカルボニルである。また、R4はH若しくは以下に示すものである。
【００２２】
【化６】
【００２３】 ここで、n及びn'はそれぞれ０から８までの整数であり、DはCH2若しくはNHで
ある。
【００２４】 また、式Iにおいて、Zは４〜１０個からなるジスルフィド環（di sulfide rin
g）若しくはR4、及びその塩である。
【００２５】 好ましくは、Xは４〜６個からなる環、Zは４〜６個からなるジスルフィド環若
しくはR4である。また、R1及びR2にはそれぞれC1−10アルキルまたはアルキレン
が好ましい。
【００２６】 R1若しくはR2、またはその両者は、以下に示すものからなるグループから選択
された置換基に置き換えることが可能である。そのグループは、ハロゲン原子、
halomethyl基、オキソ、水酸基、カルボキシ基、caiboxyalkyl、アルコキシ基、
alkoyl、alkoyloxy、aryloxy、aryloyl、aryloyloxy、アミノ基、アルキルアミ
ノ基、dialkylamino、シアン基、アジド、ニトロ基、チオール、alkylthiol、su
lphonyl、sulphoxide、チエニル、furanyl、pyrrolyl、イミダゾリル、pyrazoly
l、thiazolyl、isothiazolyl、oxazolyl、pyrrolidinyl、pyrrolinyl、inlidazo
lidinyl、imidazolinyl、pyrazolidinyl、tetrahydrofuranyl、pyranyl、pyrony
l、ピリジル、pyrazinyl、pyridazinyl、benzofuranyl、isobenzofuryl、インド
リル、oxyindolyl、isoindolyl、indazolyl、indolinyl、7-azaindolyl、isoind
azolyl、benzopyranyl、coumarinyl、isocoumarinyl、quinolyl、isoquinolyl、
naphthridinyl、cinnolinyl、quinazolinyl、pyridopyridyl、benzoxazinyl、qu
inoxadinyl、chromenyl、chromanyl、isochromanyl、carbolinyl、置換された或
いは置換されていないアルキル基、置換された或いは置換されていないアリール
基が含まれる。
【００２７】 更に本発明は、酸化剤若しくは還元剤及び溶剤の存在下で、以下の一般式II及
びIIIの化合物の還元若しくは酸化を行う過程を含む一般式Iの化合物の調製方法
を提供する。
【００２８】
【化７】
【００２９】
【化８】
【００３０】 更に本発明は、一般式Iの化合物を効果的な量投与する過程を含む、酸化的ス
トレスまたはフリーラジカル傷害に関連した症状をもつ患者を治療する方法を提
供する。
【００３１】 （本発明の詳細な説明） 以下に記載する図面を用いた説明によって、本発明を容易に理解されよう。
【００３２】 本発明の化合物は、以下に記載するように合理的に設計されたLA類似体である
スカベンジャー化合物である。
【００３３】 硝酸塩耐性はチオール枯渇の特別な形態と呼ぶことができる。細胞内のGSHの
レベル及び他の還元等価物の利用有効性を高める本発明の化合物の能力は、現在
臨床試験中であるリポイルリポ酸塩を従来の硝酸塩と同時に投与すると耐性の成
長を阻害或いは遅らせるという結果から、硝酸塩耐性の阻害に有用であると思わ
れる。
【００３４】 NADH/NAD+及びNADPH／NADPの比率、並びに他の経路の調節によって細胞内の恒
常性を低下させる、ジスルフィドとジヒドロとの相互変換の際立った能力は、本
発明の化合物が如何に密接に細胞代謝及びレドックス状態に関係するかによって
実証される。
【００３５】 GSHとは対照的に、本発明の化合物は、食事によって或いは皮膚を通過して容
易に吸収され、輸送され、更に細胞によって取り込まれ、血管の内皮内層（endo
thelial lining）及び平滑筋細胞を含む種々の組織においてジヒドロ型に還元さ
れる。また、このように形成されたスルフヒドリル（ジチオール）は細胞から放
出され、細胞外成分及び近位の細胞を守る。従って、LA様の本化合物は、酸化的
ストレス及びフリーラジカル傷害を含む症状の治療用の抗酸化剤として有望と思
われる。
【００３６】 これらの特性から、またこれらのLA類似体の予想毒性が極めて低いことから、
LA自体と同様に、これらのLA類似体は、糖尿病、虚血性再潅流障害、重金属中毒
、放射線障害、神経変性性の疾患、ミトコンドリアの細胞変性及びHIV感染など
の症状を治療するためのヒト臨床試験において、治療薬として有望であると思わ
れる[18,20]。
【００３７】 アテローム性動脈硬化症、高コレステロール血症、高血圧症、及び糖尿病にお
いて、血管のROSが過剰に産生されるという多数の証拠がある。上記疾患はそれ
ぞれ、別個の疾患ではなく症候群の一部と現在は考えられており、これらが「死
の四重奏」を構成し、「Reaven症候群」またはX症候群と呼ばれる。近年、ゲン
タマイシン誘発性腎症も、スーパーオキシド及び他のROSに関係することが明ら
かになった。また、上記疾患に伴う内皮傷害の特徴をもつNOの異常な作用におい
て、ROSが深く関与していることを示す証拠がある。これらの金属（ラジカル）
を排除する特性及び抗ROS特性から、本発明の化合物は、これらの疾患及び他の
疾患の自然経過及び結果に効果を与え得る。有望な化学的及び薬学的特性、これ
までの研究結果、及びこれら疾患のより良い治療を求める声が高まっていること
を考慮すると、これらの化合物は、ストレス性細胞障害抗酸化剤の原型となる可
能性が非常に高い。特に、病因及び治療法が充分には解明されていない様々な症
状におけるNO、ROS及びチオールの関与を示す事実を考慮すると、その可能性が
一層強まる。限定するものではないが、これらの疾患には、老化、老化による変
化（外観及び皮膚に関連するものを含む）、肺高血圧症、高眼圧症、高血圧症、
喘息及びそれに関連する呼吸器疾患、外傷、神経毒性疾患、神経障害、神経変性
疾患（即ち、卒中、ハンチントン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発
性硬化症、痙攣（発作））、AIDSに関連した疾患（即ち、痴呆）、胃酸の異常、
及び消化器系の他の分泌及び蠕動機能の傷害、炎症性腸疾患（クローン病及び潰
瘍性大腸炎）、薬剤性神経障害及び腎障害、疾患性神経障害及び腎障害、疾患に
よる陣痛及び早期陣痛、免疫疾患における走化性障害、食細胞性障害及び他の細
胞防御障害、凝集障害、妊娠性高血圧症、脳血管障害、勃起陰茎及び男性インポ
テンスの治療が含まれる[4−7,17−20]。これら疾患の全てにおいて、種々の抗
酸化剤が優れた効果を示すことを支持する証拠が存在する。
【００３８】 しかしながら、現在入手可能な抗酸化剤は何れも、以下のプロセスに関与する
主要なものに良い影響を与えて酸化的ストレスによる細胞障害に対処することが
できない。そのプロセスとは、様々な種類のROSから保護して、直接或いは他の
主な内在性抗酸化剤の再生及びリサイクルによって細胞内の還元等価物に好まし
い影響を与え、スルフヒドリルドナーであることがNOの作用に好ましい影響を与
えるような過程である。実際、研究結果から、化合物２（図２を参照）と従来の
NOドナーを同時に投与すると、それらの影響に対する耐性の発達を著しく遅らせ
られることが分かっている。従って、内皮及び他の細胞機能が完全であることが
NO、ROS及びチオールの相対濃度に依存すること、並びに基本的な生理的機能へ
の細胞障害の悪い影響を考慮して、これらの化合物を設計して合成した。研究結
果によって実証されたこれら化合物の有望な化学的及び生物学的活性の特性から
、ニトロ血管拡張剤（nitrocasodilator）に対する耐性が発達しないように作用
すると共に、抗ROS活性によって酸化的ストレス及びフリーラジカル傷害に関係
する疾患に有望な症状改善薬となる化合物がこの種類の化合物の中に存在する可
能性が極めて高い。
【００３９】 これら化合物の設計における合理性を以下に記載する。
【００４０】 １．抗酸化活性若しくはSOD様活性を有する薬剤は、in vitro及びin vivoの両
方において、酸化窒素介在性弛緩を強化することが分かっている。
【００４１】 ２．LA（I）の場合と同様に、以下に示すアルコール（II）、アニリド（III）
及びエステル（IV）の誘導体は、抗ROS活性に類似した活性を有し、化学的に安
定した細胞浸透性である潜在的に無毒の化合物となり得る。
【００４２】
【化９】
【００４３】 ３．LAをNOドナーと同時に投与すると、in vitro及びin vivoの両方において
、LAの活性が高まって耐性の発達を遅らせる。
【００４４】 ４．実際、LAは、それ自体が内皮傷害に関係する疾患に効果があり[17−20]、
研究結果が示すように、本発明の化学構造におけるリポイル様エステルの包含物
若しくはリポイル様エステルが、新規の抗ROS化合物を形成すると推定される。
【００４５】 従って、本発明は、環の中に含まれる１つ以上のジスルフィド部分（若しくは
安定なジヒドロ型）を有する化合物を提供する。
【００４６】 本発明の化合物は、スーパーオキシドアニオン、ヒドロキシルラジカル、パー
オキシナイトライト、ペルオキシルラジカル、次亜塩素酸、過酸化水素及び遷移
金属（特に、銅や第一鉄）を含む活性酸素種の抗酸化スカベンジャーとして恐ら
く作用して細胞保護効果を提供し、更に、有害なROSの除去による直接の利点、
及びこれらのROSの不活化によって内在性及び外来性の遊離したNOの両方を間接
的に守る利点をもたらす。
【００４７】 本発明の化合物は、以下のような酸化的ストレス及びフリーラジカル傷害に関
連した疾患の治療に利用することが可能である。このような疾患の中には、内皮
細胞障害、老化（老化による皮膚及び外観の変化を含む）、糖尿病などの疾患、
心血管疾患（虚血性心疾患、狭心症、心筋梗塞、うっ血性心不全、アテローム性
動脈硬化症、高血圧症及び不整脈など）、喘息、外傷、ショック（hypovolumic
、神経性及び敗血症性の）、神経毒性、神経変性疾患及び神経疾患（アルツハイ
マー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、痙攣性（発作）
疾患、AIDS性痴呆、及び記憶や連結（teaming）のプロセスを含む疾患など）、
胃液の分泌異常、腸管の弛緩及び蠕動の異常（炎症性腸疾患を含む）、薬物及び
疾患誘発性のネフロパシー、異常（早期）陣痛及び生理的な陣痛、細胞内の防衛
機能障害、内皮機能不全誘発性疾患及びインスリン抵抗性糖尿病、妊娠性高血圧
症、免疫疾患における走化性障害及び食細胞性障害、脳血管障害、凝集障害、受
精能力及び生殖の障害（例えば、勃起陰茎及び男性インポテンスの治療が含まれ
る）が含まれる。
【００４８】 （実験） 化合物の合成 以下では、選択された化合物の代表的な合成方法のみを示す。調製方法を以下
に示した化合物は、本発明が提案する構造を示す全ての図から化合物を調製する
ために用いられる一般的なアプローチを示す目的で選択された。
【００４９】 図２に示すように化合物を合成するためには、最初に酸類似体を活性なアルデ
ヒドの形態（図１におけるＡ型又はＢ型の化合物）に変換しなければならない。
通常、アルデヒドは対応するアルコールの穏やかな酸化によって調製される。リ
ポ酸を例として用いて、アルコールの前駆物質の一般的な調製方法を以下に示す
。
【００５０】 アルコールの調製 酸（0.25M）を窒素雰囲気中で250mlの（新たに蒸留した）無水テトラヒドロフ
ラン（THF）中に溶解し、氷-塩浴において−5℃まで冷却する。これに低温のボ
ラン-THF溶液（Aldrich）を、TLC分析が酸からアルコールへの完全な変換を示す
まで激しく撹拌しながら少量ずつ加える（通常は、僅かに過剰なボランが必要と
される）。完了と同時に、その反応混合物に50mlの低温のメタノールを加えて過
剰なボランを排除し、有機溶媒を減圧下で除去する。アルデヒドの調製には、未
精製のアルコール（通常は95％を超える収率）を直接用いる。
【００５１】 アルデヒドの調製 アルコール（0.25M）を、0.5モルのp-トルエンスルホン酸（又はcamphore sul
fonic acid）を含む250mlのジクロロメタン中に溶解し、結果として得られる溶
液を氷浴において冷却する。これを、30分かけて250mlのジクロロメタンに溶解
した0.5MのN-acetyl-TEMPOL（Aldrich）の低温の溶液に少量ずつ添加する。添加
完了後、その混合液を低温で更に1時間かけて撹拌し、次に室温で3〜7時間かけ
て（或いは、TLC分析で全てのアルコールが消失するまで）撹拌する。溶液を濾
過し、有機溶媒を5％の炭酸水素ナトリウム溶液で2度洗浄し、5％の塩酸溶液で2
度洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。その残留物の一部を、分析して特性決定す
るためにヘキサン-ジクロロメタン（1：1）混合液を利用するシリカゲルを用い
るクロマトグラフィーにかけ、その残りの部分をそれ以上精製することなく縮合
のために用いる。Michael型の縮合の場合、同じアルデヒド或いは異なるアルデ
ヒドを組合せたものをエタノールに溶解し、氷浴において冷却する。低温の30％
のエタノール・水酸化カリウム溶液を少量ずつ加え、その混合液を窒素雰囲気中
で一晩かけて撹拌する。アルデヒドの構造次第で、通常は12〜24時間以内に縮合
反応の完了がTLC分析によって示される。同容量の水を加え、反応混合物をエー
テルで3度抽出する。エーテル抽出物（エタノールを含有する）を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、また蒸発させて乾燥する。残留物をシリカゲルカラム（200g）に適
用し、クロロホルム：ヘキサン：酢酸エチル（2：1：1）混合液で溶離させる。
結果として得られるアルデヒド（又はアルデヒドの混合物）を、概ね良好な収率
から高度な収率の範囲で回収した。
【００５２】 化合物１： Lipolal（0.5M）を100mlの無水エタノールに溶解し、その混合液を氷浴におい
て冷却する。低温の50％のエタノール・水酸化ナトリウム溶液10mlを10分間かけ
て添加し、その混合液を窒素雰囲気中で一晩かけて撹拌する。100mlの低温の水
で反応を抑制し、150mlのジエチルエーテルで2度抽出する。有機物の層を分離し
、無水硫酸ナトリウムで1時間かけて乾燥し、また蒸発させて乾燥する。その残
留物をシリカゲルカラム（100g）に適用し、前述のように溶離する。純粋なアル
デヒドを81%の収率で回収する。そのアルデヒドの一部（0.1M）を50mlのTHFに溶
解し、銀硝酸塩を0.1Mの水酸化ナトリウム溶液100mlに添加して新たに調製した
低温の0.2Mの銀酸化物の懸濁液に少量ずつ添加する。その反応では、氷浴におい
て3時間かけて撹拌し、その際にアルデヒドから酸への変換をTLC分析でモニタリ
ングした。完了と同時に、反応混合物を濃塩酸で中和し、それを2回に分けてそ
れぞれ150mlのジエチルエーテルで直ちに抽出する。そのエーテル層を分離し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、また蒸発させて乾燥する。通常はエタノール・水
の混合物から固形の残留物を晶出させることが可能であり、高い収率（＞90%）
で純粋な化合物１が得られる。
【００５３】 化合物２： 化合物１（0.05M）を50mlの無水ジクロロメタンに溶解し、低温の0.06MのDCC
のジクロロメタン溶液50mlに添加する。その反応では、氷浴において30分かけて
撹拌する。N-ヒドロキシスクシンイミド（0.075）を添加し、その反応において
窒素雰囲気中で一晩かけて撹拌する。反応混合物を濾過し、沈澱物を低温の30ml
のジクロロメタンで2度洗浄する。有機物の層を元の容量の半分まで蒸発させ、
再び濾過し、低温の1Mのアンモニアのメタノール溶液100ml（Aldrich）に少量ず
つ添加する。その反応では、1.5時間かけて撹拌した後、有機溶媒を蒸発させて
乾燥する。その固形残留物をジオキサンから再晶出させ、87%の純粋な化合物2を
得る。
【００５４】 化合物３： lipolal（0.05M）の縮合物を前述のようにシリカカラムで分離する。純粋なア
ルデヒドを150mlの無水THFに溶解し、氷浴において冷却する。低温の1Mのボラン
-THFを窒素雰囲気中で少量ずつ添加し、アルデヒドが完全に還元されるまでTLC
分析によって反応をモニタリングする（通常は、僅かに過剰なボランが用いられ
る）。その反応を低温のメタノールで直ちに抑制し、減圧下で蒸発させて乾燥す
る。粘性の残留物（95%を超える純度）を、シリカゲルカラムに適用し、酢酸エ
チル：クロロホルム（1：3）混合液で溶離させて更に精製する。溶離物を減圧下
で蒸発させ、76%の収率で純粋な化合物３を得る。
【００５５】 化合物４： ジクロロメタン50mlに化合物３（0.06M）を加えたものを、0.15Mの臭化亜鉛及
び触媒量の1,1'-アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）を含むトリフェニ
ルホスフィン（0.1M）の溶液に少量ずつ添加する。その反応では、8時間かけて
、或いはTLC分析によってアルコールから臭化物の誘導体への変換が完了したこ
とが示されるまで撹拌する。その反応混合物を濾過し、濾過液をジクロロメタン
で洗浄する。次に、その濾過液を同容量のn-ヘキサンと混合して再び濾過する。
次に、濾過液を蒸発させて乾燥する。そこで、結果として得られる未精製の臭化
物を粉砕によってヘキサンで抽出する。合成されたヘキサン粉砕物(hexane trit
urates)を蒸発させて乾燥し、その残留物をシリカゲルカラムに適用し、ジクロ
ロメタン：ヘキサン（1：1）混合液で溶離する。有機溶媒を減圧下で蒸発させて
乾燥し、その残留物をクロロホルム（50ml）に溶解し、一部を過剰なアンモニア
のクロロホルム溶液に添加する。その反応では、室温にて10時間かけて撹拌した
後に濾過する。その濾過液を蒸発させて乾燥し、その残留物を15mlのクロロホル
ムに溶解し、酸化アルミニウムカラムに適用する。そのアミンを、クロロホルム
：酢酸エチル：トリエチルアミン（1：1：0.01）混合液で溶離する。溶媒の蒸発
によって、82%の収率で純粋な化合物４が得られた。
【００５６】 化合物９： lipolal（0.05M）及び6,9-ジチアンノナナール（0.05M）を、3gの水酸化カリ
ウムを含む低温の100mlのエタノールに溶解する。その反応をTLCによってモニタ
リングし、前述のクロマトグラフィーによって4つの可能な生成物（合成の図１
を参照）の分離のために処理し、酸化銀での酸化の後に概ね同量の化合物９、化
合物１及び化合物１７を得る。
【００５７】 化合物１０： 化合物１０は、化合物２と同様の方法で化合物９から合成する。
【００５８】 化合物１１： 化合物１１は、化合物３について説明したように、化合物９のアルデヒドの前
駆物質から合成する。
【００５９】 化合物１２： 化合物１２は、化合物４について説明したように、臭化物の中間体を経てアル
コールの前駆物質から合成する。
【００６０】 化合物１７： 化合物１７は、化合物９の合成について説明したように、反応混合物の分離生
成物(separation products)の１つとして得られる。
【００６１】 化合物１８： 化合物１８は、化合物２の調製に用いた方法と同様の方法によって、化合物１
７から得られる。
【００６２】 化合物１９： 化合物１９は、化合物３について説明したように、化合物１７のアルデヒドの
前駆物質の還元によって得られた。
【００６３】 化合物２０： 化合物２０は、化合物４について示したように、臭化物の誘導体によってアル
コールの前駆物質から調製される。
【００６４】 化合物２５： 図４に示す種類の化合物は、エステル及びアミドを調製する通常の方法によっ
て容易に合成できる。例えば、化合物２５は、触媒量の濃硫酸の存在下において
、ベンゼン中の等モル量のリポ酸及びlipololを3〜5時間かけて還流することに
よって容易に合成できる。そのベンゼンを、水性の10%の炭酸カリウム溶液で2度
洗浄し、蒸発させて乾燥する。その残留物を、シリカゲルを用いるクロマトグラ
フィーによって精製し、95%の収率で純粋な化合物２５を得る。
【００６５】 この種の化合物は、リポ酸のN-ヒドロキシスクシンイミド活性エステル(N-hyd
roxy succinimide activated ester)のジクロロメタン溶液にリポアミン(lipoam
ine)を加えることによって容易に合成できる。低温で1時間かけて撹拌し、更に
室温で一晩かけて撹拌し、その反応混合液を水、5%の炭酸カリウム溶液、5%の塩
酸溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、また蒸発させて乾燥する。これによって、純粋な状態の生成物が得られ
るか、或いは反応物の純度に応じた生成物が得られて、純粋な化合物２６を得る
ためにクロマトグラフィーによる精製が必要となり得る。
【００６６】 化合物２７及び２８： エステル（化合物２７）及びアミド（化合物２８）を、それぞれ化合物２５及
び２６と同様の方法で調製する。
【００６７】 化合物２９、３２及び３３： 化合物２９、化合物３２及び化合物３３は、酸の活性エステルと適切なアミノ
アルキル・ホスホネート誘導体とを反応させることによって容易に調製できる。
結果として得られた生成物をクロマトグラフィーで精製し、中位の収率から良好
な収率の範囲で前記化合物が得られる。
【００６８】 化合物３０及び３１： ジリポイルアミンは、過剰なリポアミンとリポイルブロミド(lipoyl bromide)
とを反応させることによって合成するが、化合物３１は、DMF又はアセトニトリ
ル中の硫化ナトリウムと前駆物質のブロミド誘導体とを反応させることによって
得られる。
【００６９】 （結果） １．硝酸塩耐性の予防 （ａ）急性作用：300〜400gの重量のラット（Spargue-Dawely）に対して、腹腔
内投与された化合物（50mg/kg）での前処置の前後に、ニトログリセリン（NTG）
2mgの用量で静脈内（i.v.）ボーラス投与(intravenous bolus)で処置した。図１
の化合物１及び２、図２の化合物９及び１０、図３の化合物１７及び１８、図４
の化合物２５及び２６をエタノール：プロピレングリコール：水（1：1：1）混
合液中に溶解し、NTG投与の前に1mlを1時間かけて腹腔内投与した。NTG投与の1
分後、断頭術によってそのラットの生命を断ち、大動脈を迅速に採取して20mMの
EDTAを含むリン酸緩衝液中に浸漬し、直ちに液体窒素中で冷凍して分析まで−70
℃で保管した。翌日、その組織のcGMP含有量について分析した。解凍後、組織を
秤量し、EDTA-リン酸緩衝液中にホモジナイズし、遠心分離し、上澄みを別のチ
ューブに収集した。そのペレットを1mlのバッファで洗浄し、渦式混合(vortex-m
ixed)し、遠心分離し、上澄みを第2のチューブに加えた。2mlのアセトニトリル
を、混合された抽出物を含むそのチューブに添加し、そのチューブを渦式混合し
、遠心分離し、上澄みを別の清浄なチューブに収集した。この後者のチューブに
おける水性-アセトニトリル溶液を、蒸発によって乾燥し、その残留物をアッセ
イバッファ中に溶解した。その溶液のcGMP含有量を、us[26,27]に記載のように
ラジオイムノアッセイ（RIA-Amersham）を利用して決定した。
【００７０】 以下に、NTGのみで処理された大動脈、並びに化合物（化合物１として示す）
で前処置した後にNTGで処置された大動脈からの代表的なcGMPの値を示す。
【００７１】
【表１】 * NTGのみの場合との有意差が存在する（p<0.005）
【００７２】 従って、化合物１によって硝酸塩に対する組織のグアニリルシクラーゼ応答が
著しく増大する。同様の有意な増加が、他の化合物（前述）で前処置を行った場
合にも見られた。
【００７３】 （ｂ）予防：耐性を誘発することで知られる[26,27]NTGを、同時に化合物を投
与するか或いは投与せずに（急性作用と同様の試験）、連続的注入によりラット
に投与した。その化合物を連続的に静脈内注入するか、或いは4つに分割した用
量で腹腔内投与した（6時間）。次に、血管（大動脈）グアニリルシクラーゼ活
性における効果を前述の対照ラットで説明したように評価した。
【００７４】
【表２】 * 対照ラットのNTGのみでの処置の場合との有意差が存在し、NTG作用に対する耐
性が示されている。 ** 対照ラットのNTGのみでの処置の場合との有意差は存在せず、血管cGMPにおけ
るNTG作用に対する耐性の発達の欠如が示されている。
【００７５】 従って、化合物１での前処置によって、NTGに対する耐性の発達が阻害される
。他の化合物を試験した場合にも同様の結果が得られた。
【００７６】 ２．ストレプトゾトシン糖尿病に対する防御 200〜250gの重量のラット（Sprague-Dawely）を、糖尿病を誘発するために尾
静脈を介したストレプトゾトシン（STZ, 50mg/kg）の単一の静脈内投与によって
処置した。ラットの重量、グルコースレベル及び血漿脂質についてモニタリング
した。以下に、対照ラット、トレプトゾトシン-糖尿病ラット、及びトレプトゾ
トシン投与と同時に化合物１での処置を開始したラットから得られた主な結果に
ついて幾つか示す。
【００７７】
【表３】
【００７８】 これらの結果は、ストレプトゾトシン糖尿病の合併症における化合物１の防御
作用を明確に示している。特に、これらは酸化的ストレス及びフリーラジカル傷
害に関与することが知られているので、本明細書で提案した化合物の有益な抗酸
化-抗フリーラジカル作用を実証していると言える。
【００７９】 ３．結腸炎に対する防御作用 300〜400gの重量のラット（Sprague-Dawely）に対して、直腸の管を介して遠
位の結腸に単一の5mlの用量の5%の酢酸（AA）を投与した。結腸炎の発生におけ
る酢酸投与の効果は、酸化的ストレス及びフリーラジカル傷害を反映することで
知られるメディエータの定量並びに可視化によってモニタリングした。これらに
は、（１）次の表のO.D/mg単位で表されるミエロペルオキシダーゼ活性（MPO）
、（２）次の表のnmol/mg結腸組織のタンパク質のTBARSの単位で示される脂質過
酸化（LP）（３）次の表のnmol/mgタンパク質で示されるタンパク質のカルボニ
ル含有量（PCC）が含まれている。これら全ての3つのパラメータは、組織の酸化
的ストレス及びフリーラジカル傷害の程度を表している。
【００８０】
【表４】
【００８１】 これらの結果は、結腸炎の酢酸モデルにおける化合物１の有益で効果的な抗
酸化性-抗フリーラジカル媒介損傷性を明確に実証している。前述の他の化合物
についても同様の結果が得られた。
【００８２】 ４．皮膚科学的作用 これらの効果を、感染性の病因を伴わない背の皮膚の丘疹及びしみ(melasma)
を患う人間（男女）のボランティアについて評価した。更に、化合物１及び２５
の効果を、顔面の皮膚における増進性の皺の形成を自覚して悩む女性のボランテ
ィアについて研究した。ここで、双方の化合物の有利な効果は、ボランティア（
男女）自身及び処置のことを知らない第3者によって評価され、更にこれらのボ
ランティアをフォローする研究者によって客観的に評価された。これまでに得ら
れた結果は、これらの皮膚の状態を示す他の任意の現在利用可能な規格(formula
)に関して双方の化合物の優位性を明確に示す。その化合物は、2%のemulgel又は
2.5%の親水軟膏製剤として投与された。これら2つの媒介物の間に有意差は見ら
れず、最終的な結果に影響を及ぼすと考えられる活性成分の割合の増加も同様で
ある。
【００８３】 当業者は、本発明が前述の特定の実施例に限定されるものではないことに留意
されたい。例えば、図２〜図５には、本発明の概念を反映する代表的な例が含ま
れていることを理解されたい。例えば、図２に示す化合物は同じ構造の2つの分
子の縮合（対称的縮合）によって得られ、一方で図３に示すそれらの化合物は2
つの異なる化合物の縮合から得られる。従って、縮合によって化合物の混合が起
こり、そこで環が転換され、図１に示すように両側から縮合が起こり得ることは
明白である。つまり、化合物Ａ及びＢが縮合する場合、図３には代表的な生成物
のみを示しているが、4つの縮合生成物が可能である。
【００８４】 本発明の範囲は、特許請求の範囲によって定められる。
【００８５】
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の一実施例に従った合成の仕組みを例示する。
【図２】 本発明の一実施例に従った５個の原子からなる環を２つ含む化合物を例示する
。
【図３】 本発明の一実施例に従った５個の原子からなる環と６個の原子からなる環１つ
とを含む化合物を例示する。
【図４】 本発明の一実施例に従った６個の原子からなる環を２つ含む化合物を例示する
。
【図５】 本発明の一実施例に従った、同じ或いは異なった核小体（nucleous）からのア
ルコール、アミド及びエステル、エーテル、硫化物、リン酸塩及びジアミンから
なる化合物を例示する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 11/06 11/06 13/12 13/12 15/06 15/06 15/10 15/10 17/02 17/02 25/00 25/00 25/28 25/28 25/30 25/30 31/18 31/18 37/00 37/00 39/06 39/06 43/00 １０５ 43/00 １０５ Ｃ０７Ｄ 339/08 Ｃ０７Ｄ 339/08 Ｃ０７Ｆ 9/6553 Ｃ０７Ｆ 9/6553 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ハジ−エヒア、アブデュラ イスラエル国エルサレム91120・ベイト− ザファファ・ピーオーボックス 12065 Ｆターム(参考） 4C023 MA01 PA01 4C086 BB04 DA34 MA01 MA52 ZA15 ZA18 ZA41 ZA42 ZA44 ZA45 ZA53 ZA54 ZA59 ZA68 ZA69 ZA81 ZA89 ZB07 ZB21 ZC21 ZC37 ZC39 ZC52 ZC55 4H050 AA01 AA03 AB20 AB21 AB22 AB23 AB26

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の一般式Iで示されるスカベンジャー化合物。 【化１】 ここで、 Ｘは、４乃至１０個の構成要素からなる環を表し、 Ｒ１及びＲ２は、それぞれアルキル又はアルキレン基であり、 Ｒ３は、Ｈ、カルボキシ、アミド、アルカノール、アミノ、carboxyalcohol、
    アルカンジオール、アミンアルコール、アミンジオール、チオ又はアミンカルボ
    ニル基であり、 Ｒ４は、Ｈ又は 【化２】 を表し、 Ｚは、４乃至１０個の構成要素からなる環状ジスルフィド又はＲ４及びその塩
    である。
  2. 【請求項２】 前記Ｘは４、５又は６個の構成要素からなる環を表し、前
    記Ｚは４、５又は６個の構成要素からなる環状ジスルフィド又はＲ４を表すこと
    を特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 前記Ｒ１及びＲ２はＣ１−１０アルキル又はアルキレン基
    であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 前記Ｒ１若しくはＲ２又はその双方が置換されることを特
    徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 前記Ｒ１若しくはＲ２又はその双方は、ハロゲン原子、ha
    lomethyl基、オキソ基、水酸基、カルボキシ基、caiboxyalkyl、アルコキシ基、
    alkoyl、alkoyloxy、aryloxy、aryloyl、aryloyloxy、アミノ基、アルキルアミ
    ノ基、dialkylamino、シアン基、アジド基、ニトロ基、チオール基、alkylthiol
    、sulphonyl、sulphoxide、チエニル基、furanyl、pyrrolyl、イミダゾリル基、
    pyrazolyl、thiazolyl、isothiazolyl、oxazolyl、pyrrolidinyl、pyrrolinyl、
    inlidazolidinyl、imidazolinyl、pyrazolidinyl、tetrahydrofuranyl、pyranyl
    、pyronyl、ピリジル基、pyrazinyl、pyridazinyl、benzofuranyl、isobenzofur
    yl、インドリル基、oxyindolyl、isoindolyl、indazolyl、indolinyl、7-azaind
    olyl、isoindazolyl、benzopyranyl、coumarinyl、isocoumarinyl、quinolyl、i
    soquinolyl、naphthridinyl、cinnolinyl、quinazolinyl、pyridopyridyl、benz
    oxazinyl、quinoxadinyl、chromenyl、chromanyl、isochromanyl、carbolinyl、
    置換された或いは置換されていないアルキル基並びに置換された或いは置換され
    ていないアリール基からなる一群より選択される置換基によって置換されること
    を特徴とする請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１の化合物を調製するための方法であって、還元剤
    若しくは酸化剤と溶媒の存在下で、以下に示す一般式IIの化合物 【化３】 並びに以下に示す一般式IIIの化合物 【化４】 の還元若しくは酸化を行う過程を含むことを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】 酸化的ストレス若しくはフリーラジカル傷害に関連する疾
    病を患う患者のための治療方法であって、該患者に対して有効な量の請求項１の
    化合物を投与する過程を含むことを特徴とする治療方法。
  8. 【請求項８】 前記酸化的ストレス若しくはフリーラジカル傷害に関連す
    る疾病は、老化による変化、肺高血圧症、高眼圧症、高血圧症、喘息及びそれに
    関連する呼吸器疾患、外傷、神経毒性疾患、神経障害、神経変性疾患、AIDSに関
    連した疾患、胃酸の異常及び消化器系の分泌や蠕動機能の傷害、炎症性腸疾患（
    クローン病及び潰瘍性大腸炎）、薬剤性神経障害及び腎障害、疾患性神経障害及
    び腎障害、疾患による陣痛及び早期陣痛、免疫疾患における走化性障害、食細胞
    性障害及び他の細胞防御障害、凝集障害、妊娠性高血圧症、脳血管障害、勃起陰
    茎並びに男性インポテンスから選択されることを特徴とする請求項７に記載の方
    法。
  9. 【請求項９】 前記化合物は経口投与されることを特徴とする請求項７に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 薬剤として許容される賦形剤と共に請求項１の化合物を
    含む医薬品組成物。
  11. 【請求項１１】 酸化的ストレス若しくはフリーラジカル傷害に関連する疾
    病の治療のための薬剤の調製における請求項１の化合物の利用方法。
  12. 【請求項１２】 前記酸化的ストレス若しくはフリーラジカル傷害に関連
    する疾病は、老化による変化、肺高血圧症、高眼圧症、高血圧症、喘息及びそれ
    に関連する呼吸器疾患、外傷、神経毒性疾患、神経障害、神経変性疾患、AIDSに
    関連した疾患、胃酸の異常、及び消化器系の分泌及び蠕動機能の傷害、炎症性腸
    疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、薬剤性神経障害及び腎障害、疾患性神経
    障害及び腎障害、疾患による陣痛及び早期陣痛、免疫疾患における走化性障害、
    食細胞性障害及び他の細胞防御障害、凝集障害、妊娠性高血圧症、脳血管障害、
    勃起陰茎及び男性インポテンスから選択されることを特徴とする請求項１１に記
    載の方法。
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