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JP2009507846A - Ｐｐａｒ活性化合物 - Google Patents

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JP2009507846A
JP2009507846A JP2008530176A JP2008530176A JP2009507846A JP 2009507846 A JP2009507846 A JP 2009507846A JP 2008530176 A JP2008530176 A JP 2008530176A JP 2008530176 A JP2008530176 A JP 2008530176A JP 2009507846 A JP2009507846 A JP 2009507846A
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ウーマック，パトリック
リー，ビュンフン
シ，シェンファ
ジャン，チャオ
アーティス，ディーン，アール．
イブラヒム，プラブハ，エヌ．
ワン，ウェイル
ズッカーマン，レベッカ
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Plexxikon Inc
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Abstract

ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つに対して活性な化合物が開示される。これは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節が関与する疾患の治療および／または予防方法に有用である。

Description

関連する特許出願
本出願は，米国特許仮出願６０／７１５，２１４（２００５年９月７日出願）および米国特許仮出願６０／７８９，３８７（２００６年４月５日出願）に基づく優先権を主張し，これらの出願はその全体がすべての目的のために参照として本明細書に取り込まれる。
発明の分野
本発明は，ペルオキシソーム増殖剤活性化レセプターとして識別される核レセプターのファミリーのメンバーに対する調節剤の分野に関する。
以下の記載は，読者が本発明を理解することを助けるためにのみ提供される。引用される参考文献または与えられる情報のいずれも，本発明に対する先行技術であると認めるものではない。本明細書において言及されるそれぞれの参考文献は，それぞれの参考文献が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲｓ）は核レセプタースーパーファミリー中のサブファミリーを形成している。これまでに，別々の遺伝子によりコードされる３つのアイソフォームが同定されている：ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδ。
マウスおよびヒトにおいて蛋白質レベルで発現されている２つのＰＰＡＲγアイソフォーム，γ１およびγ２がある。これらは，同じ遺伝子中での異なるプロモーターの使用，および続く選択的ＲＮＡプロセシングのために後者がそのＮ末端に３０個の追加のアミノ酸を有する点においてのみ異なる。ＰＰＡＲγ２は，主として脂肪組織中で発現されるが，ＰＰＡＲγ１は広範な組織で発現されている。
ネズミＰＰＡＲαはこの核レセプターサブクラスのクローニングされた最初のメンバーであり，その後ヒトからクローニングされている。ＰＰＡＲαは，代謝的に活性な多くの組織，例えば，肝臓，腎臓，心臓，骨格筋，および褐色脂肪で発現されている。これは単球，血管内皮，および血管平滑筋細胞にも存在する。ＰＰＡＲαの活性化には，齧歯類における肝ペルオキシソーム増殖，肝腫大，および肝細胞発癌が含まれる。これらの毒性効果はヒトでは認められないが，種を越えて同じ化合物がＰＰＡＲαを活性化する。
ヒトＰＰＡＲδは，１９９０年代の初期にクローニングされ，続いて齧歯類からクローニングされた。ＰＰＡＲδは，広範な種類の組織および細胞で発現されており，消化管，心臓，腎臓，肝臓，脂肪細胞および脳で最も高いレベルの発現が認められる。
ＰＰＡＲは，制御される遺伝子のエンハンサー部位で特定のペルオキシソーム増殖因子応答要素（ＰＰＲＥ）に結合することにより標的遺伝子発現を制御する，リガンド依存性転写因子である。ＰＰＡＲは，ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）およびリガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含む機能的ドメインから構成されるモジュラー構造を有する。ＤＢＤはＰＰＡＲ応答性遺伝子の制御領域においてＰＰＲＥに特異的に結合する。ＤＢＤは，レセプターのＣ末端側の半分に位置しており，リガンド依存性活性化ドメインであるＡＦ−２を含む。各レセプターは，レチノイドＸレセプター（ＲＸＲ）とのヘテロダイマーとしてそのＰＰＲＥに結合する。アゴニストの結合により，ＡＦ−２ドメインの一部から構成される結合の裂け目が生成して，ＰＰＡＲのコンフォメーションが変わって安定化され，転写コアクチベータのリクルートが生ずる。コアクチベータは，核レセプターが転写プロセスを開始する能力を増大させる。ＰＰＲＥにおけるアゴニスト誘導性ＰＰＡＲ−コアクチベータ相互作用の結果，遺伝子の転写が増加する。ＰＰＡＲによる遺伝子発現のダウンレギュレーションは，間接的メカニズムにより生ずるようである（Ｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．＆Ｔｈｅｒ．，２００２，４：１６３−１７４）。
ＰＰＡＲ（ＰＰＡＲα）の最初のクローニングは，齧歯類肝臓ペルオキシソーム増殖剤の分子標的を探す過程において行われた。それ以後，多数の脂肪酸およびその誘導体，例えば種々のエイコサノイド類およびプロスタグランジン類が，ＰＰＡＲのリガンドとして働くことが示されている。すなわち，これらのレセプターは，栄養レベルの検知およびその代謝の調節において中心的な役割を果たすことができる。さらに，ＰＰＡＲは，糖尿病および異常脂質血症の治療に用いて成功している選択されたクラスの合成化合物の主要な標的である。このように，これらのレセプターの分子および生理学的特徴を理解することは，代謝性疾患を治療するために用いられる薬剤を開発し使用するために非常に重要になってきている。
Ｋｏｔａら（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００５，５１：８５−９４）は，ＰＰＡＲが関与する生物学的メカニズムの概説であり，その中で，種々の状態，例えば，アテローム性動脈硬化症，関節炎および炎症性腸症候群などの慢性炎症性疾患，血管新生に伴う網膜疾患，受胎能力の増大，および神経変性性疾患の治療にＰＰＡＲ調節剤を使用する可能性が議論されている。
Ｙｏｕｓｅｆら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００４（３）：１５６−１６６）は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストの抗炎症性効果について議論しており，ＰＰＡＲアゴニストがアルツハイマー病などの神経疾病，および炎症性大腸疾病および多発性硬化症などの自己免疫疾患の治療に役割を有するかもしれないことを示唆する。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの潜在的な役割がＣｏｍｂｓら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２０（２）：５５８）に記載されており，パーキンソン病におけるＰＰＡＲアゴニストのそのような役割がＢｒｅｉｄｅｒｔら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）において議論されている。アルツハイマー病の治療におけるＰＰＡＲアゴニストの関連する潜在的機能，すなわち，ＡＰＰプロセシング酵素であるＢＡＣＥの制御の機能がＳａｓｔｒｅら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００３，２３（３０）：９７９６）において議論されている。これらの研究は，集合的に，ＰＰＡＲアゴニストが補完的メカニズムで作用することにより種々の神経変性性疾患の治療において有益でありうることを示している。
また，ＰＰＡＲアゴニストの抗炎症性効果に関する議論も見いだされる：多発性硬化症およびアルツハイマー病に関連するもの（Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ ２００４，１（１）：２９−３４）；慢性閉鎖性肺疾患およびぜん息（ＣＯＰＤ）に関連するもの（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００３，１７０：２６６３−２６６９）；自己免疫疾患に関連するもの（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００４，１７２：５７９０−５７９８）；乾癬に関連するもの（Ｍａｌｈｏｔｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，２００５，６（９）：１４５５−１４６１）；多発性硬化症に関連するもの（Ｓｔｏｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００５，１６１：１１３−１２２）。
これまでに発見されたＰＰＡＲの広範な範囲の役割は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが，血管系が関与する広範な範囲の事象，例えば，アテローム硬化性プラークの形成および安定性，血栓症，血管緊張，血管新生，癌，妊娠，肺疾患，自己免疫疾患，および神経学的疾患において役割を果たしうることを示唆する。
ＰＰＡＲについて同定された合成リガンドの中にチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）がある。これらの化合物は，元々動物薬理学実験におけるそのインスリン抵抗性改善効果に基づいて開発された。その後，ＴＺＤが脂肪細胞分化および脂肪細胞遺伝子，例えば，脂肪細胞脂肪酸結合蛋白質ａＰ２の発現の増加を誘導することが見いだされた。これとは別に，ＰＰＡＲγがａＰ２遺伝子の脂肪細胞特異的発現を調節する制御要素と相互作用することが発見された。これらの影響力の大きい観察に基づいて，ＴＺＤがＰＰＡＲγリガンドおよびアゴニストであることを決定する実験が行われ，そのインビトロＰＰＡＲγ活性とインビボインスリン抵抗性改善作用との間に明確な相関関係が示された（Ｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ，上掲）。
いくつかのＴＺＤ，例えば，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾンは，２型糖尿病および耐糖能異常を有するヒトにおいてインスリン抵抗性改善および抗糖尿病性活性を有する。ファルグリタザール（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）は，非常に強力な非ＴＺＤ性ＰＰＡＲ−γ−選択的アゴニストであり，最近，ヒトにおいて抗糖尿病性ならびに脂質変化効力を有することが示された。これらの強力なＰＰＡＲγリガンドに加えて，非ステロイド性抗炎症性剤（ＮＳＡＩＤ）の一部，例えば，インドメタシン，フェノプロフェンおよびイブプロフェンは，弱いＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα活性を示す（Ｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ，上掲）。
高トリグリセリド血症の治療において有用であることが証明されている両親媒性のカルボン酸であるフィブレートはＰＰＡＲαリガンドである。この化合物群のプロトタイプメンバーであるクロフィブレートは，ＰＰＡＲを同定する前に開発され，齧歯類においてインビボアッセイを用いて脂質低下効力が評価された（Ｂｅｒｇｅｎ ｅｔ ａｌ，上掲）。
Ｆｕら（Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２５：９０９３）は，ＰＰＡＲα結合化合物であるオレイルエタノールアミドがマウスにおいて満腹感をもたらし体重増加を低下させることを示した。
クロフィブレートおよびフェノフィブレートは，ＰＰＡＲγの１０倍の選択性でＰＰＡＲαを活性化することが示されている。ベンザフィブレートは総アゴニストとして作用して，３つすべてのＰＰＡＲアイソフォームに対して同様の効力を示す。クロフィブレートの２−アリールチオ酢酸類似体であるＷｙ−１４６４３は，強力なネズミＰＰＡＲαアゴニストであり，ならびに弱いＰＰＡＲγアゴニストである。ヒトにおいては，すべてのフィブレートは，有効な脂質低下活性を達成するためには高用量で使用しなければならない（２００−１，２００ｍｇ／日）。
ＴＺＤおよび非ＴＺＤはまた，デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストとしても同定されている。このクラスの化合物は，追加のＰＰＡＲαアゴニスト活性のため，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変更効力を有する。ＫＲＰ−２９７は，ＴＺＤデュアルＰＰＡＲγ／αアゴニストの一例である（Ｆａｊａｓ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，２７２：１８７７９−１８７８９）。さらに，ＤＲＦ−２７２５およびＡＺ−２４２は，非ＴＺＤの二重ＰＰＡＲγ／αアゴニストである（Ｌｏｈｒａｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００１，４４：２６７５−２６７８；Ｃｒｏｎｅｔ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ（Ｃａｍｂ．）２００１，９：６９９−７０６）。
ＰＰＡＲδの生理学的役割を明確にするために，このレセプターを選択的に活性化する新規化合物の開発が試みられてきた。上述したα−置換カルボン酸のうち，強力なＰＰＡＲδリガンドであるＬ−１６５０４１は，このレセプターに対してＰＰＡＲγより約３０倍高いアゴニスト選択性を示した。これはネズミＰＰＡＲαに対しては活性がなかった（Ｌｉｅｂｏｗｉｔｚ，ｅｔ ａｌ．，２０００，ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，４７３：３３３−３３６）。この化合物は，齧歯類において高密度リポ蛋白質のレベルを増加させることが見いだされている。また，ＧＷ５０１５１６は，肥満の，インスリン抵抗性アカゲザルにおいて，血清脂質パラメータの有益な変化を与える強力な，高度に選択的なＰＰＡＲδアゴニストであることが報告されている（Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，２００１，９８：５３０６−５３１１）。
上述の化合物に加え，ＰＰＡＲに対して活性のあるある種のチアゾール誘導体が記載されている（Ｃａｄｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．，ＰＣＴ／ＵＳ０１／１４９３２０，ＷＯ０２／０６２７７４（その全体は本明細書に参照として取り込まれる）。
ある種の三環−α−アルキルオキシフェニルプロピオン酸が二重ＰＰＡＲα／γアゴニストとして記載されている（Ｓａｕｅｒｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：７８９−８０４）。
ＰＰＡＲα／γ／δに対して同等の活性を有すると述べられている一群の化合物がＭｏｒｇｅｎｓｅｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２，１３：２５７−２６０）に記載されている。
Ｏｌｉｖｅｒらは，逆コレステロール輸送を促進する選択的ＰＰＡＲδアゴニストを記述する（Ｏｌｉｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，上掲）。
Ｙａｍａｍｏｔｏら（米国特許３，４８９，７６７）は，"消炎作用，鎮痛作用および解熱作用"を有すると述べられている"１−（フェニルスルホニル）−インドリル脂肪酸誘導体"を記述する（カラム１，１６−１９行）。
Ｋａｔｏら（欧州特許出願９４１０１５５１．３，公開番号０６１０７９３Ａ１）は，３−（５−メトキシ−１−ｐ−トルエンスルホニルインドール−３−イル）プロピオン酸（６頁）および麻酔薬として有用な１−（２，３，６−トリイソプロピルフェニルスルホニル）−インドール−３−プロピオン酸（９頁）の特定の四環系モルホリン誘導体の合成における中間体としての使用を開示する。
発明の概要
本発明は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つの調節を含む治療方法および／または予防方法等の種々の用途において有用な，ＰＰＡＲに対して活性な化合物に関する。本発明に含まれるものは，ＰＰＡＲファミリー（すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγ）にわたる総活性（ｐａｎ−ａｃｔｖｉｔｙ）を有する化合物，ならびに単一のＰＰＡＲ，または３つのＰＰＡＲのうちの２つに対して有意な特異性（少なくとも５倍，１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍高い活性）を有する化合物である。
１つの観点においては，本発明は，以下の式Ｉ：
［式中，
Ｘは，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
Ｗは，共有結合，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され；
Ｒ１およびＲ２は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＳＲ９，および−ＯＲ９からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３は，−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−Ｒ１０および−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２からなる群より選択され；
Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，および−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され；
Ｙは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，および−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−からなる群より選択され；
Ａｒ１は，任意に置換されていてもよいアリーレンおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択され；
Ａｒ２は，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４およびＲ５は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ４またはＲ５の１つは，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，Ｒ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
同じまたは異なる炭素上のＲ４およびＲ５の任意の２つは，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，およびＲ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７の１つは，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，Ｒ６およびＲ７の他のものは，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ６およびＲ７は，一緒になって，５−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリール置換基は，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１０は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ５１およびＲ５２は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５１−または−ＮＲ５２−のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５３は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，および−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１５からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５３−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ５４は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５４−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１１およびＲ１２は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１１およびＲ１２は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲ１５のＯに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１６は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１６が低級アルキルであるとき，ＯＲ１６のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
Ｒ１７およびＲ１８は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７および／またはＲ１８が低級アルキルであるとき，ＮＲ１７Ｒ１８のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
Ｒ１７およびＲ１８は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ１９およびＲ２０は，独立して，水素，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；または
Ｒ１９およびＲ２０は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２１，Ｒ２２，およびＲ２３は，それぞれの場合に独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，ＯＲ２１，ＳＲ２１，ＮＲ２１，ＮＲ２２またはＮＲ２３のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，および，Ｓ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｚ）に結合しているＲ２１は水素ではなく；または
Ｒ２２およびＲ２３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＺはＯまたはＳであり；
ｍは１，２，３，または４であり；
ｎは１または２であり；
ｐは０または１であり，ただし，ｐが１であり，ｍが１であり，およびＬが，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，またはＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−であるとき，Ｙは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，またはＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−ではなく；および
ｒは０または１である］
の化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体を提供する。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は水素以外であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロゲンである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は水素以外であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロゲンである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２は両方とも水素である。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはＲ１およびＲ２の一方は水素であり，好ましくはＲ１は水素であり，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−である。好ましい態様においては，Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，さらに，Ｘは−ＣＯＯＨである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，ここで，Ｌは，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−である。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり，およびＷは−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−または−ＣＲ６＝ＣＲ７−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−である。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり，および−Ｒ３は−Ｒ１０または−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２である。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，さらに，Ｘは，好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つはハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはＲ１およびＲ２の少なくとも１つは水素であり，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，さらに，Ｘは，好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，−Ｒ３は−Ｒ１０または−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，さらに，Ｘは，好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され，好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−であり，より好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，−Ｒ３は−Ｒ１０または−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つはハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはＲ１およびＲ２の一方は水素であり，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，さらに，Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｓ（Ｏ）２−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−から選択され，好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり；Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，さらに，Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは，−Ｓ（Ｏ）２−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，および−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−から選択され，好ましくは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，−Ｒ３は−Ｒ１０または−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，さらに，Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｏ−であり，−Ｒ３は−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２である。式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｏ−であり，−Ｒ３はＲ１０であり，ここで，Ｒ１０は，任意に置換されていてもよいフェニルである。式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｏ−であり，−Ｒ３はＲ１０であり，ここで，Ｒ１０は任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル（例えば，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３），低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ（例えば，ＯＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３），低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオ（例えば，ＳＣＦ３またはＳＣＦ２ＣＦ３）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり，−Ｒ３は−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２である。式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり，−Ｒ３はＲ１０であり，ここで，Ｒ１０は，任意に置換されていてもよいフェニルである。式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり，−Ｒ３はＲ１０であり，ここで，Ｒ１０は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル（例えば，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３），低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ（例えば，ＯＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３），低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオ（例えば，ＳＣＦ３またはＳＣＦ２ＣＦ３）からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
式Ｉの化合物の１つの態様においては，Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり，および−Ｒ３はＲ１０であり，ここで，Ｒ１０は任意に置換されていてもよいフェニルであり，Ｗは−（ＣＨ２）１−３−であり，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，より好ましくは−ＣＨ２−であり，およびＲ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，さらに，Ｘは好ましくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，より好ましくはＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
上述のいずれかの態様に関連する１つの態様においては，Ｌが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−であるとき，Ｒ５２は水素であり，およびＲ２は水素であり，Ｒ１は−ＯＣＨ３以外である。上述のいずれかの態様に関連する１つの態様においては，Ｌが−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−であるとき，Ｒ１は水素である。
上述のいずれかの態様に関連する１つの態様においては，Ｌが−Ｏ−または−Ｓ−であり，ｒ＝１であり，ｐ＝０であり，ｍは１，２，３または４であり，および−Ｒ１０または−Ａｒ１−は，任意に置換されていてもよいピラゾリル，任意に置換されていてもよいイミダゾリル，任意に置換されていてもよいイソオキサゾリル，任意に置換されていてもよいオキサゾリル，任意に置換されていてもよいチアゾリル，または任意に置換されていてもよいイソチアゾリルである化合物は除かれる。また，Ｌが−Ｏ−であり，Ｒ３が−Ｒ１０または−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−Ｒ１０であり，および−Ｒ１０が以下の構造：
［式中，
は，Ｌまたは−（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−への結合点を表し，Ｒ１０のフェニルまたはキノリニル環は任意に置換されていてもよい］
を有する化合物も除かれる。また，Ｌが−Ｏ−であり，およびＲ３が以下の構造：
［式中，フェニル環は任意に置換されていてもよく，
はＬへの結合点を表す］
を有する化合物も除かれる。また，以下の化合物：
も除かれる。
上述の態様のいずれかに関連する別の態様においては，ＬＲ３が以下のいずれかである化合物は除かれる：
［式中，
はＬの式Ｉのベンゼン環への結合点を表す］
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，下記の準一般構造（式Ｉａ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｗ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｙ，Ｍ，およびｐは，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；
Ａｒ１ａは，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
Ａｒ２ａは，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ２４は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２６，−ＳＲ２６，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｓ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２７Ｒ２８，−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６，−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）Ｒ２６，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６，ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）ＮＲ２７Ｒ２８，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２５は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２９，−ＳＲ２９，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２９，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ３０Ｒ３１，−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｓ）Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９，および−ＮＲ２９Ｒ２９からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５，−Ｒ３３，および−Ｒ３４からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ２６，Ｒ２７およびＲ２８は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，Ｒ２４のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），およびＣ３−６アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，Ｒ２４のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない）からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｓ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２に結合しているＲ２６は水素ではなく，またはＲ２７およびＲ２８は，これらが結合している窒素と一緒になって，シクロアルキルアミノを形成し；
Ｒ２９，Ｒ３０およびＲ３１は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，Ｒ２５のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，Ｒ２５のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，または
Ｒ３０およびＲ３１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，５−７員のヘテロシクロアルキル，および５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＨＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３３，−Ｒ３４，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，さらに，Ｓ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２に結合しているＲ２９は水素ではなく；
Ｒ３２は，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３３，−Ｒ３４，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｒ３３は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニルであり；
Ｒ３４は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキニルであり；
Ｒ３５は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，それぞれの場合に独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，または−ＮＲ３７Ｒ３８はシクロアルキルアミノであり，ただし，ＯＲ３６，ＳＲ３６，ＮＲ３６，ＮＲ３７またはＮＲ３８のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基ははフルオロであり，およびＳに結合しているＲ３６は水素ではなく；
ｕは０，１，２，３または４であり；
ｖは０，１，２，３，４，または５であり；
ｓは０，１，２，３または４であり，ただし，ｓ＝０であるとき，ｐ＝０であり，ｓが１，２，３，または４であり，ｐ＝０であるとき，Ａｒ１ａはピラゾリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，またはイソチアゾリルではなく，ｓが０であり，ｐが０であり，およびＡｒ２ａがフェニルであるとき，
は，
ではなく，ここで，
は，Ｏへの結合点を示し，および
は，Ａｒ２ａへの結合点を示す］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｂ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
［式中，
Ｗ，Ｘ，Ｒ１，Ｒ２，Ｒ４，Ｒ５，Ｙ，Ｍ，およびｐは，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；
Ａｒ１ａ，Ａｒ２ａ，Ｒ２４，Ｒ２５，ｕおよびｖは，式Ｉａにおいて定義されるとおりであり；および
ｔは０，１，２，３または４であり，ただし，ｔ＝０であるとき，ｐ＝０ではない］
を有する。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は水素以外であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロゲンである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は水素以外であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロゲンである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素である。１つの態様においては，Ｒ１は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，およびＲ２は水素である。１つの態様においては，Ｒ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，およびＲ１は水素である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の両方とも水素である。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはＲ１およびＲ２の一方は水素であり，好ましくはＲ１は水素であり，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルは，式ＩのＲ９について記載されるように任意に置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，シクロアルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびシクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，アルキル，Ｃ３−６アルケニル，またはＣ３−６アルキニルのシクロアルキル置換基は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択される，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｗは，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，ここで，Ｒ５１は，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，およびＲ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択される。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）−である。１つの態様においては，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，ここで，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であり，好ましくは−（ＣＲ４Ｒ５）−であり，ここで，Ｒ４およびＲ５は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，好ましくは−ＣＨ２−である。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，好ましくはＸは−ＣＯＯＨである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であり，およびＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，好ましくはＷは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，およびＸは−ＣＯＯＨである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，ｐは０である。式Ｉａの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，およびチオフェニルからなる群より選択される。式Ｉｂの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，好ましくはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，およびチアゾリルである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシまたは低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。１つの態様においては，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。１つの態様においては，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，およびチオフェニル，好ましくはフェニルおよびチオフェニルからなる群より選択される。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，ここで，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択され，好ましくはＭは共有結合または−Ｏ−である。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１ｊは水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，およびｐは０である。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，ｐは０であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，およびチアゾリルからなる群より選択され，およびＡｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，ハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはフルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，ｐは０であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，およびチアゾリルからなる群より選択され，およびＡｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，ｐは０であり，Ａｒ１ａはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，およびＭは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択される。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，ハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはフルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は，水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，ｐは０であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，およびＭは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択される。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，ｐは０であり，ｔは０，１，２，３，または４であり，ｓは０であり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，およびＡｒ２ａはフェニルまたはチオフェニルである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２はフルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，ｐは０であり，ｔは０，１，２，３，または４であり，ｓは０であり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，およびＡｒ２ａはフェニルまたはチオフェニルである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，式ＩのＲ９について記載されるように任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，ｐは０であり，ｔは０，１，２，３，または４であり，ｓは０であり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，好ましくはフェニルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシまたは低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりであり，Ａｒ２ａはフェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，およびＲ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について定義されるとおり任意に置換されていてもよく，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，ｐは０であり，ｔは０，１，２，３，または４であり，ｓは０であり，Ｍは，共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，Ａｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，ｐは０であり，ｔは０，１，２，３，または４であり，ｓは０であり，Ｍは，共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，好ましくはフェニルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシまたは低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりであり，Ａｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，およびＲ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。
式ＩａまたはＩｂの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，ｐは０であり，ｔは０，１，２，３，または４であり，ｓは０であり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，Ａｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｃ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ａｒ１ａ，Ａｒ２ａ，Ｒ２４，Ｒ２５，ｕおよびｖは，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｄ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ａｒ１ａ，Ａｒ２ａ，Ｒ２４，Ｒ２５，ｕおよびｖは，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりであり，ただし，Ａｒ２ａがフェニルであるとき，
は，
ではなく，ここで，
は，Ｏへの結合点を示し，および
はＡｒ２ａへの結合点を示す］
を有する。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは水素以外のものである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つは水素以外のものであり，Ｒ１およびＲ２の他のものは水素またはハロゲンである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つは水素以外のものであり，Ｒ１およびＲ２のものは水素である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは，−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のものは水素またはハロゲンである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つは−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のものは水素である。１つの態様においては，Ｒ１は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ２は水素である。１つの態様においては，Ｒ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素である。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の両方とも水素である。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つはハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくは，Ｒ１およびＲ２の１つは水素であり，好ましくはＲ１は水素であり，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つ，好ましくはＲ２は，−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のもの，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルは，式ＩのＲ９について記載されるように任意に置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つ，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のもの，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，シクロアルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびシクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，アルキル，Ｃ３−６アルケニル，またはＣ３−６アルキニルのシクロアルキル置換基は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つ，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のもの，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つ，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のもの，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の１つ，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他のもの，好ましくはＲ１は，水素であり，およびＲ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。
式ＩｃまたはＩｄ，の化合物の１つの態様においてはＷは，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，ここで，Ｒ５１は，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，およびＲ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択される。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）−である。１つの態様においては，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，ここで，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であり，好ましくは−（ＣＲ４Ｒ５）−であり，ここで，Ｒ４およびＲ５は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，好ましくは−ＣＨ２−である。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｘは，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，好ましくは，Ｘは−ＣＯＯＨである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であり，およびＸは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，好ましくはＷは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，およびＸは−ＣＯＯＨである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，好ましくはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，およびチアゾリルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシまたは低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。１つの態様においては，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。１つの態様においては，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，およびチオフェニルからなる群より選択され，好ましくはフェニルおよびチオフェニルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２５は，パーハロアルキル，例えば，限定されないが，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３である。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択され，好ましくはＭは共有結合または−Ｏ−である。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＷは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−である。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリル，好ましくはフェニル，ピリジニルおよびチオフェニルからなる群より選択され，およびＡｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，ハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはフルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は，水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリル，好ましくはフェニル，ピリジニルおよびチオフェニルからなる群より選択され，およびＡｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択される。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は，水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，およびＭは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択される。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，ハロゲン，低級アルキル，またはＣ３−６シクロアルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびＣ３−６シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ１，Ｒ２または低級アルキルの置換基としてのＣ３−６シクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，好ましくはフルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は，水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，Ａｒ２ａは，フェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，およびピラゾリルからなる群より選択され，およびＭは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択される。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，およびＡｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，およびＡｒ２ａはフェニルまたはチオフェニルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，式ＩのＲ９について記載されるように任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，Ｍは，共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシまたは低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりであり，Ａｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，およびＲ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａはフェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，Ａｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニル，好ましくはフェニルであり，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシまたは低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである，Ａｒ２ａはフェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，およびＲ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は，フルオロ，クロロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，Ｃ３−６シクロアルキル，またはフルオロ置換Ｃ３−６シクロアルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，Ａｒ１ａは，フェニル，ピリジニル，オキサゾリル，またはチアゾリルであり，Ｒ２４は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，Ａｒ２ａは，フェニルまたはチオフェニルであり，好ましくはフェニルであり，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルである。別の態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してパラ位でＡｒ１ａに結合している。さらに別の態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してパラ位でＡｒ１ａに結合しており，Ａｒ２ａはフェニルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してメタ位でＡｒ１ａに結合している。さらに別の態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してメタ位でＡｒ１ａに結合しており，Ａｒ２ａはフェニルである。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であって，式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してパラ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは−Ｏ−であって，式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してパラ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，ここで，Ｒ２５は，Ｍに対してパラ位でＡｒ２ａに結合している。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは−Ｏ−であって，式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してパラ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，ここで，Ｒ２５は，Ｍに対してパラ位でＡｒ２ａに結合している。
式ＩｃまたはＩｄ，の化合物の１つの態様においてはＡｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であって，式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してメタ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であって，式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してメタ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，ここで，Ｒ２５は，Ｍに対してパラ位でＡｒ２ａに結合している。
式ＩｃまたはＩｄの化合物の１つの態様においては，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であって，式ＩｃのＳ（Ｏ）２または式ＩｄのＯに対してメタ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシであり，ここで，Ｒ２５は，Ｍに対してメタ位でＡｒ２ａに結合している。
Ａｒ１またはＡｒ１ａがフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，またはピラゾリルである式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩｄの化合物の態様においては，環の向きおよび環の置換基は，安定な化合物を与えるようなものであることが理解される。例えば，Ａｒ１またはＡｒ１ａがフェニル，ピリジニル，ピリミジニル，チオフェニル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，イミダゾリル，またはピラゾリルであるとき，Ａｒ１またはＡｒ１ａは，下記の構造から選択される：
［式中，Ａは，Ａｒ１またはＡｒ１ａの，式Ｉの−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−（またはｒ＝０であるときＬ），式Ｉａの−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）ｓ（Ｙ）ｐ−，式Ｉｂの−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＲ４Ｒ５）ｔ（Ｙ）ｐ−，式Ｉｃの−Ｓ（Ｏ）２−または式Ｉｄの−Ｏ−への結合点を表し，Ｂは，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，Ｉｃ，またはＩｄにおいて，Ａｒ１またはＡｒ１ａのＭへの結合点（またはＭが結合であるときＡｒ２またはＡｒ２ａへの結合点）を表す］。
さらに，これらの構造は，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩｄについて記載されるように，任意の１またはそれ以上の利用可能な環原子，例えば，イミダゾールまたはピラゾールの任意の利用可能な環炭素原子または利用可能な環窒素で任意に置換されていてもよい（すなわち，これらの構造の＝ＣＨ−，または−ＮＨ−の水素が置換基で置き換えられている）。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｅ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｆ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｇ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｈ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｉ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｊ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｋ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
１つの態様においては，式Ｉの化合物は，以下の準一般構造（式Ｉｍ）：
そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体，
［式中，
Ｘ，Ｗ，Ｍ，Ｒ１，およびＲ２は，式Ｉにおいて定義されるとおりであり；および
Ｒ２５は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである］
を有する。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルは，式ＩのＲ９について記載されるように任意に置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，シクロアルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，およびシクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，アルキル，Ｃ３−６アルケニル，またはＣ３−６アルキニルのシクロアルキル置換基は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，Ｃ３−６アルキニル，およびシクロアルキルは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は−ＳＲ９または−ＯＲ９であり，好ましくは−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は水素であり，およびＲ９はペルフルオロアルキル（例えば，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）またはペルフルオロアルコキシ（例えば，ＯＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３）である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｗは，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，ここで，Ｒ５１は，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，およびＲ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択される。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−である。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）−である。１つの態様においては，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，ここで，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であり，好ましくは−（ＣＲ４Ｒ５）−であり，ここで，Ｒ４およびＲ５は，独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである。１つの態様においては，Ｗは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，好ましくは−ＣＨ２−である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，好ましくはＸは−ＣＯＯＨである。１つの態様においては，Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，好ましくはＷは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨである。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。１つの態様においては，Ｒ２５は，任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシである。１つの態様においては，Ｒ２５は，ペルフルオロアルキル（例えば，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）またはペルフルオロアルコキシ（例えば，ＯＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３）である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択され，好ましくはＭは共有結合または−Ｏ−である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は，水素であり，およびＷは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ１およびＲ２の一方，好ましくはＲ２は，−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方，好ましくはＲ１は，水素であり，Ｗは，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され，好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２−であり，およびＭは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，および−ＮＲ５３−からなる群より選択され，好ましくはＭは，共有結合または−Ｏ−である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，およびＭは共有結合または−Ｏ−である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，ＩのＲ９について記載されるように任意に置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６またはカルボン酸イソスターであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，およびＲ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，式ＩａまたはＩｂのＲ２５について記載されるように任意に置換されていてもよく，および低級アルコキシおよび低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，−Ｒ３２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，Ｒ３２，Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，式ＩａおよびＩｂにおいて定義されるとおりである。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は，−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，およびＲ２５は，ハロゲン，−ＣＮ，低級アルキル，低級アルコキシ，低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，フルオロ，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは共有結合であり，およびＲ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，例えば，限定されないが，ペルフルオロアルキル（例えば，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は，低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは共有結合であり，およびＲ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，例えば，限定されないが，ペルフルオロアルコキシ（例えば，ＯＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３）である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは−Ｏ−であり，およびＲ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキル，例えば，限定されないが，ペルフルオロアルキル（例えば，ＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３）である。
式Ｉｅ，Ｉｆ，Ｉｇ，Ｉｈ，Ｉｉ，Ｉｊ，Ｉｋ，またはＩｍの化合物の１つの態様においては，Ｒ２は−ＯＲ９であり，ここで，Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ１は水素であり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｍは−Ｏ−であり，およびＲ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシ，例えば，限定されないが，ペルフルオロアルコキシ（例えば，ＯＣＦ３またはＯＣＦ２ＣＦ３）である。
上述の化合物のある態様においては，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳが，Ｎ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，またはＳにも結合している炭素に結合している化合物，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く），Ｏ，Ｃ（Ｓ），Ｃ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）ｎ（ｎは０−２である）が低級アルケニル基のアルケン炭素に結合しているかまたは低級アルキニル基のアルキン炭素に結合している化合物は除かれる。したがって，ある態様においては，以下の結合を含む化合物は本発明から除かれる：−ＮＲ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＮＲ−，−Ｓ−ＣＨ２−ＮＲ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｏ−，−ＮＲ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｏ−ＣＨ２−Ｓ−，−Ｓ−ＣＨ２−Ｓ−，−ＮＲ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−ＮＲ−，−ＮＲ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−ＮＲ−，−Ｏ−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−，−Ｏ−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｏ−，−Ｓ（Ｏ）０−２−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ≡Ｃ−Ｓ（Ｏ）０−２−，−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｏ）−，−Ｃ（Ｏ）−Ｃ≡Ｃ−，−Ｃ（Ｓ）−ＣＨ＝ＣＨ−，−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｓ）−，−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（Ｓ）−，または−Ｃ（Ｓ）−Ｃ≡Ｃ−。
本明細書においては，特に記載しない限り，式Ｉの化合物は，本明細書に記載される式Ｉの化合物のサブグループおよび種（例えば，式Ｉａ−Ｉｍ，および上述のすべての態様）への特定の言及を含む。式Ｉの化合物の特定においては，そうではないことが明確に示されない限り，そのような化合物の特定には化合物の薬学的に許容しうる塩が含まれる。
本発明の別の観点は，式Ｉの化合物の，ＰＰＡＲに関連する疾病の治療のための新規な用途に関する。
本発明の別の観点は，治療上有効量の式Ｉの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体，賦形剤，および／または希釈剤を含む組成物を提供する。組成物は，複数の異なる薬学的に活性な化合物，例えば，式Ｉの１またはそれ以上の化合物を含んでいてもよい。
別の観点においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態の治療用の医薬品の製造において用いることができる。さらに別の観点においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症を伴う疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される。
別の観点においては，本発明は，本明細書に記載される組成物を含むキットを提供する。ある態様においては，組成物は，例えば，バイアル，瓶，フラスコに包装されており，これはさらに，例えば，箱，封筒またはバッグ中に包装されていてもよく；組成物は，Ｕ．Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより，または哺乳動物，例えばヒトへの投与に関する同様の規制機関により認可されており；組成物は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態に関して，哺乳動物，例えばヒトへの投与が認可されており；本発明のキットは，使用説明書，または，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態について，組成物が哺乳動物，例えばヒトに対する投与に適しているかまたは認可されていることの他の表示を含み；組成物は，単位投与量または単一容量の形で，例えば，単一容量の錠剤，カプセル等に包装されている。
別の観点においては，本発明は，被験者に治療上有効量の式Ｉの化合物，そのような化合物のプロドラッグ，またはそのような化合物またはプロドラッグの薬学的に許容しうる塩を投与することにより，動物被験者において，疾病または状態，例えばＰＰＡＲ媒介性疾病または状態，またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供する。化合物は，単独で投与してもよく，または医薬組成物の一部として投与してもよい。別の観点においては，この方法は，被験者に有効量の式Ｉの化合物を１またはそれ以上の他の疾病または状態治療剤と組み合わせて投与することを含む。
別の観点においては，本発明は，ＰＰＡＲ媒介性疾病または状態またはＰＰＡＲの調節が治療上の有用性を与える疾病または状態を治療または予防する方法を提供し，この方法は，被験者に式Ｉの化合物を含む治療上有効量の組成物を投与することを含む。
疾病または状態の治療または予防に関連する観点および態様においては，疾病または状態は，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えば，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾病，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器の炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば，湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えばの大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される。
式Ｉの化合物に関連する態様および観点においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つまたは任意の２つに特異的であり，例えば，ＰＰＡＲαに特異的；ＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδに特異的；ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに特異的；ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγに特異的である。そのような特異性とは，化合物が，特定のＰＰＡＲ（１つまたは複数）に対して他のＰＰＡＲ（１つまたは複数）より少なくとも５倍高い活性（好ましくは少なくとも１０倍，２０倍，５０倍，または１００倍またはそれ以上の高い活性）を有することを意味し，ここで，活性は，ＰＰＡＲ活性を測定するのに適した生化学的アッセイ，例えば，当業者に知られるかまたは本明細書に記載される任意のアッセイを用いて測定する。別の態様においては，化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの３つすべてに対して有意な活性を有する。
ある態様においては，式Ｉの化合物は，一般に許容されているＰＰＡＲ活性アッセイで判定して，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも１つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも任意の２つに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。１つの態様においては，式Ｉの化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの３つすべてに対して，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＥＣ５０を有する。上述の態様のいずれかに加えて，本発明の化合物は，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の１つ，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの任意の２つの特異的アゴニストであってもよい。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの１つに対するＥＣ５０がＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他の２つに対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つの特異的アゴニストは，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの２つのそれぞれに対するＥＣ５０が，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの他方に対するＥＣ５０より少なくとも約５倍，または１０倍，または２０倍，または５０倍，または少なくとも約１００倍低いものである。
本発明のある態様においては，ＰＰＡＲに対して活性な式Ｉの化合物はまた，望ましい薬理学的特性を有する。特定の態様においては，望ましい薬理学的特性は，ＰＰＡＲ総活性，ＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ）の任意の１つに対するＰＰＡＲ選択性，任意の２つのＰＰＡＲ（すなわち，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ，またはＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲγ）に対する選択性，または２時間より長い，さらに４時間より長い，さらに８時間より長い血清半減期，水溶性，および１０％より高い，さらに２０％より高い経口生物利用性である。
さらに別の態様は，発明の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
発明の詳細な説明
上述の概要に示されるように，本発明は，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプター（ＰＰＡＲ）に関し，これは，ヒトおよび他の哺乳動物で同定されている。１またはそれ以上のＰＰＡＲに対して活性な，式Ｉに対応する一群の化合物，特に１またはそれ以上のヒトＰＰＡＲに対して活性な化合物が同定された。これらの化合物は，ＰＰＡＲに対するアゴニスト，例えば，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，およびＰＰＡＲγの少なくとも１つのアゴニスト，ならびに二重ＰＰＡＲアゴニストおよび総アゴニスト（ｐａｎ−ａｇｏｎｉｓｔ），例えば，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの両方のアゴニスト，またはＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδのアゴニストとして用いることができる。
本明細書において用いる場合，特に記載しないかぎり以下の定義が適用される。
"ハロゲン"とは，単独でも組み合わせでも，すべてのハロゲン，すなわち，クロロ（Ｃｌ），フルオロ（Ｆ），ブロモ（Ｂｒ），またはヨード（Ｉ）を表す。
"ヒドロキシル"または"ヒドロキシ"とは，基−ＯＨを表す。
"チオール"とは基−ＳＨを表す。
"低級アルキル"とは，単独でも組み合わせでも，１−６個の炭素原子（特に記載しないかぎり）を含むアルカンから誘導されるラジカルを意味し，これは直鎖アルキルまたは分枝鎖アルキルを含む。直鎖または分枝鎖のアルキル基は，任意の利用可能な点で結合して，安定な化合物を生成する。多くの態様において，低級アルキルは，１−６個，１−４個，または１−２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖のアルキル基であり，例えば，メチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，ｔ−ブチル等である。"置換低級アルキル"とは，例えば本明細書の式Ｉの化合物の説明，例えば置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明において記載されているように，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルを表す。好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている。例えば，"フルオロ置換低級アルキル"とは，１またはそれ以上のフッ素原子で置換されている低級アルキル基を表し，例えばペルフルオロアルキルであり，ここで，好ましくは，低級アルキルは，１，２，３，４または５個のフッ素原子，あるいは１，２，または３個のフッ素原子で置換されている。
"低級アルケニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しないかぎり）および少なくとも１個，好ましくは１−３個，より好ましくは１−２個，最も好ましくは１個の，炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。炭素−炭素二重結合は，直鎖または分枝鎖の部分のいずれかに含まれる。低級アルケニル基の例としては，エテニル，プロペニル，イソプロペニル，ブテニル等が挙げられる。"置換低級アルケニル"とは，例えば本明細書の式Ｉの化合物の説明，例えば置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明において記載されているように，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の基または置換基で置換されている低級アルケニルを表す。好ましくは，低級アルケニルは，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている。例えば，"フルオロ置換低級アルケニル"とは，１またはそれ以上のフッ素原子で置換されている低級アルケニル基を表し，ここで，好ましくは低級アルケニルは，１，２，３，４または５個のフッ素原子，あるいは１，２，または３個のフッ素原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルケニル基の置換は，ハロゲン，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルケン炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルケニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がアルケニル置換基またはＲ基のアルケン炭素に結合しないようなものである。さらに，アルケニルが別の成分の置換基であるか−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分のＲ基である場合，アルケニルＲ基の置換は，成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルケニル炭素の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルケニル炭素"とは，アルケニル中の任意の炭素を表し，これは飽和していても，炭素−炭素二重結合の一部であってもよい。"アルケン炭素"とは，アルケニル基中の炭素−炭素二重結合の一部である炭素を表す。
"低級アルキニル"とは，単独でも組み合わせでも，２−６個の炭素原子（特に記載しないかぎり）および少なくとも１個，好ましくは１個の炭素−炭素三重結合を含む直鎖または分枝鎖の炭化水素を意味する。アルキニル基の例としては，エチニル，プロピニル，ブチニル等が挙げられる。"置換低級アルキニル"とは，例えば本明細書の式Ｉの化合物の説明，例えば置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明において記載されているように，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の基または置換基で置換されている低級アルキニルを表す。好ましくは，低級アルキニルは，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている。例えば，"フルオロ置換低級アルキニル"とは，１またはそれ以上のフッ素原子で置換されている低級アルキニル基を表し，ここで，好ましくは，低級アルキニルは，１，２，３，４または５個のフッ素原子，あるいは１，２，または３個のフッ素原子で置換されている。置換は任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルキニル基の置換は，ハロゲン，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｃ（ＮＨ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がそのアルキン炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルキニルが別の成分の置換基であるかまたは−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）Ｒ等の成分のＲ基である場合，その成分の置換は，その任意のＣ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がアルキニル置換基またはＲ基のアルキン炭素に結合しないようなものである。さらに，アルキニルが，別の成分の置換基であるか，または−ＯＲ，−ＮＨＲ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ等の成分Ｒ基である場合，アルキニルＲ基の置換は，成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合しているアルキニル炭素の置換が，置換基の任意のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，その成分の任意のＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキニル炭素に結合することとなる置換基を含まないようなものである。"アルキニル炭素"とは，アルキニル基中の任意の炭素を表し，これは飽和していても，炭素−炭素三重結合の一部であってもよい。"アルキン炭素"とは，アルキニル基中の炭素−炭素三重結合の一部である炭素を表す。
"低級アルコキシ"とは，基−ＯＲａ（Ｒａは低級アルキルである）を表す。"置換低級アルコキシ"とは，Ｒａが，本明細書において示されるように，例えば本明細書の式Ｉの化合物の説明，例えば置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明において記載されているように，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルコキシを表す。好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている。例えば，"フルオロ置換低級アルコキシ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフッ素原子で置換されている低級アルコキシを表し，ここで，好ましくは，低級アルコキシは，１，２，３，４または５個のフッ素原子，あるいは１，２，または３個のフッ素原子で置換されている。アルコキシの置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルコキシの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）がアルコキシＯに結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルコキシが別の成分の置換基として記述されている場合，アルコキシ酸素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している炭素原子または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素には結合しない。
"低級アルキルチオ"とは，基−ＳＲｂ（Ｒｂは低級アルキルである）を表す。"置換低級アルキルチオ"とは，Ｒｂが，本明細書において示されるように，例えば本明細書の式Ｉの化合物の説明，例えば置換シクロアルキル，シクロヘテロアルキル，アリールおよびヘテロアリールの説明において記載されているように，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる１またはそれ以上の置換基で置換されている低級アルキルである低級アルキルチオを表す。好ましくは，低級アルキルチオは１，２，３，４，または５個の置換基，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている。例えば，"フルオロ置換低級アルキルチオ"とは，低級アルキルが１またはそれ以上のフッ素原子で置換されている低級アルキルチオを表し，ここで，好ましくは，低級アルキルチオは，１，２，３，４または５個のフッ素原子，あるいは１，２，または３個のフッ素原子で置換されている。アルキルチオの置換は，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずるようなものであり，アルキルチオの置換は，Ｏ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）が，アルキルチオＳに結合しているアルキル炭素に結合しないようなものであることが理解される。さらに，アルキルチオが別の成分のａ置換基として記述されている場合，アルキルチオのイオウは，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している炭素原子，または他の成分のアルケンまたはアルキン炭素には結合していない。
"アミノ"または"アミン"とは，基−ＮＨ２を表す。"モノ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＨＲｃ（Ｒｃは低級アルキルである）を表す。"ジ−アルキルアミノ"とは，基−ＮＲｃＲｄ（ＲｃおよびＲｄは，独立して，低級アルキルである）を表す。"シクロアルキルアミノ"とは，基−ＮＲｅＲｆ（ＲｅおよびＲｆは，窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルを形成する）を表す。ここで，ヘテロシクロアルキルは，環中に別の複素原子，例えばＯ，Ｎ，またはＳを含んでいてもよく，また，低級アルキルでさらに置換されていてもよい。５−７員のヘテロシクロアルキルの例としては，限定されないが，ピペリジン，ピペラジン，４−メチルピペラジン，モルホリン，およびチオモルホリンが挙げられる。モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノが他の成分の置換基であって任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる場合，置換基としてのモノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，またはシクロアルキルアミノの窒素は，他の成分のＯ，Ｓ，またはＮ（Ｎがヘテロアリール環原子である場合を除く）に結合している炭素原子，または別の成分のアルケンまたはアルキン炭素には結合していないことが理解される。
"カルボン酸イソスター"とは，チアゾリジンジオン（すなわち
），ヒドロキサム酸（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＯＨ），アシル−シアナミド（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＮ），テトラゾール（すなわち
），３−または５−ヒドロキシイソオキサゾール（すなわち
または
），３−または５−ヒドロキシイソチアゾール（すなわち
または
），スルホネート（すなわち−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ），およびスルホンアミド（すなわち−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２）からなる群より選択される成分を表す。機能という観点では，カルボン酸イソスターは，同様の生理学的特性，例えば，限定されないが，分子サイズ，電荷分布または分子形状により，カルボン酸を模倣する。３−または５−ヒドロキシイソオキサゾールまたは３−または５−ヒドロキシイソチアゾールは，任意に，フルオロ，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１，２または３個の置換基で置換されている低級アルキルまたは低級アルキルで置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。スルホンアミドの窒素は，任意に，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，アセチル（すなわち−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３），アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される置換基で置換されていてもよく，ここで，アリールまたはヘテロアリールは，さらに任意に，ハロゲン，低級アルキル，フルオロで置換された低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロで置換された低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロで置換された低級アルキルチオからなる群より選択される１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
"アリール"とは，単独でも組み合わせでも，芳香族性炭化水素を含有する単環のまたは二環の環系を表し，例えば，フェニルまたはナフチルが挙げられ，これは任意に，好ましくは５−７，より好ましくは５−６員環のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルと縮合していてもよい。"アリーレン"とは２価のアリールを表す。
"ヘテロアリール"とは，単独でも組み合わせでも，５または６個の環原子を含有する単環の芳香族性環構造，または８−１０個の原子を有する二環の芳香族基を表し，独立してＯ，Ｓ，およびＮからなる群より選択される，１またはそれ以上の，好ましくは１−４個，より好ましくは１−３個，さらにより好ましくは１−２個の複素原子を含有する。また，ヘテロアリールは，酸化されたＳまたはＮ，例えば，スルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。安定な化合物が生成するような炭素または窒素原子がヘテロアリール環構造の結合点である。ヘテロアリール基の例としては，限定されないが，ピリジニル，ピリダジニル，ピラジニル，キナオキサリル，インドリジニル，ベンゾ［ｂ］チエニル，キナゾリニル，プリニル，インドリル，キノリニル，ピリミジニル，ピロリル，ピラゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，チエニル，イソオキサゾリル，オキサチアジアゾリル，イソチアゾリル，テトラゾリル，イミダゾリル，トリアゾリル，フラニル，ベンゾフリル，およびインドリルが挙げられる。"窒素含有ヘテロアリール"とは，いずれかの複素原子がＮであるヘテロアリールを表す。"ヘテロアリーレン"とは，２価のヘテロアリールを表す。
"シクロアルキル"とは，１つの環につき３−１０個，または３−８個，より好ましくは３−６個の環メンバーを有する，飽和または不飽和の，非芳香族性の，単環，二環または三環の炭素環系を表し，例えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシル，アダマンチル等が挙げられる。
"ヘテロシクロアルキル"とは，５−１０個の原子を有し，環中の１−３個の炭素原子がＯ，ＳまたはＮの複素原子で置き換えられている，飽和または不飽和の，非芳香族性シクロアルキル基を表し，任意にベンゾまたは５−６員環のヘテロアリールと縮合していてもよい。また，ヘテロシクロアルキルは，酸化されたＳまたはＮ，例えばスルフィニル，スルホニルおよび三級環窒素のＮ−オキシドを含むことが意図される。また，ヘテロシクロアルキルは，環炭素の１つがオキソ置換されている化合物，すなわち，環炭素がカルボニル基である化合物，例えばラクトンおよびラクタムを含むことが意図される。ヘテロシクロアルキル環の結合点は，安定な環が保持されるような炭素または窒素原子である。ヘテロシクロアルキル基の例としては，限定されないが，モルホリノ，テトラヒドロフラニル，ジヒドロピリジニル，ピペリジニル，ピロリジニル，ピロリドニル，ピペラジニル，ジヒドロベンゾフリル，およびジヒドロインドリルが挙げられる。
"任意に置換されていてもよいアリール"，"任意に置換されていてもよいアリーレン"，"任意に置換されていてもよいヘテロアリール"，"任意に置換されていてもよいヘテロアリーレン"，"任意に置換されていてもよいシクロアルキル"，および"任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル"とは，特に記載しない限り，任意に，独立して，任意の利用可能な原子に結合して安定な化合物を生ずる，１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されている，それぞれアリール，アリーレン，ヘテロアリール，ヘテロアリーレン，シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル基を表し，ここで，置換基は，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，−Ｃ（Ｏ）ＯＨ，−Ｃ（Ｓ）ＯＨ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２，−Ｃ（Ｓ）ＮＨ２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２，−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，−ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＯＣ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｓ）Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＯＲｇ，−Ｓ（Ｏ）Ｒｇ，−Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＨＲｇ，−Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲｇ，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＨＲｇ，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲｈＲｉ，−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＨＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）Ｒｇ，−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨ２，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨ２，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＨＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＨＲｇ，−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＣ（Ｓ）ＮＲｇＲｇ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨ２，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＨＲｇ，−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ，−ＮＨＲｇ，−ＮＲｇＲｇ，−Ｒｊ，−Ｒｋ，および−Ｒｍからなる群より選択され；
−Ｒｇ，−Ｒｈ，および−Ｒｉは，それぞれの場合に独立して，−Ｒｎ，−Ｒｏ，および−Ｒｐからなる群より選択され，または
−Ｒｈおよび−Ｒｉは，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，シクロアルキルアミノ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＳＲｔ，−ＮＨＲｔ，−ＮＲｔＲｔ，−Ｒｑ，および−Ｒｕからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒｊは，独立して，任意に，フルオロ，シクロアルキルアミノ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＯＲｕ，−ＳＲｔ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｔ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｔＲｕ，−ＮＲｔＲｔ，−ＮＲｕＲｕ，および−Ｒｍからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
各−Ｒｋは，独立して，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，任意に，フルオロ，シクロアルキルアミノ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＯＲｕ，−ＳＲｔ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｔ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｔＲｕ，−ＮＲｔＲｔ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｊ，および−Ｒｍからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒｍは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，シクロアルキルアミノ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＯＲｕ，−ＳＲｔ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｔ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｔＲｕ，−ＮＲｔＲｔ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｑ，および−Ｒｕからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒｎは，独立して，任意に，フルオロ，シクロアルキルアミノ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＯＲｕ，−ＳＲｔ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｔ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｔＲｕ，−ＮＲｔＲｔ，−ＮＲｕＲｕ，および−Ｒｍからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，任意のＯＲｇ，ＳＲｇ，またはＮＲｇのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロおよび−Ｒｍからなる群より選択され；
各−Ｒｏは，独立して，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，シクロアルキルアミノ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＯＲｕ，−ＳＲｔ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｔ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｔＲｕ，−ＮＲｔＲｔ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｊおよび−Ｒｍからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，任意の−ＯＲｇ，−ＳＲｇ，またはＮＲｇのいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合しているアルケニルまたはアルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，−Ｒｊおよび−Ｒｍからなる群より選択され；
各Ｒｐは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，シクロアルキルアミノ，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲｔ，−ＯＲｕ，−ＳＲｔ，−ＳＲｕ，−ＮＨＲｔ，−ＮＨＲｕ，−ＮＲｔＲｕ，−ＮＲｔＲｔ，−ＮＲｕＲｕ，−Ｒｑ，および−Ｒｕからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒｑは，独立して，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，−Ｒｕ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，低級アルケニルまたは低級アルキニルは，任意に，−Ｒｕ，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく；
各−Ｒｔは，独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，−Ｒｕ，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＯＲｔのＯ，−ＳＲｔのＳ，または−ＮＨＲｔ，−ＮＲｔＲｔ，または−ＮＲｔＲｕのＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基は，フルオロまたは−Ｒｕであり，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニルは，任意に，−Ｒｕ，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＯＲｔのＯ，−ＳＲｔのＳ，または−ＮＨＲｔ，−ＮＲｔＲｔ，または−ＮＲｔＲｕのＮに結合しているＣ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，または−Ｒｕであり；
ここで，各−Ｒｕは，独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の，好ましくは１，２，３，４または５個の，あるいは１，２，または３個の置換基で置換されていてもよい。
ＰＰＡＲ調節化合物，結合化合物またはリガンドに関連して本明細書で用いられる場合，"ＰＰＡＲに対して特異的"との用語および同様の用語は，特定の化合物が，特定の生物中に存在するかまたは元々特定の生物から単離された他の生物分子に対するより統計的に高い程度で，例えば，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，１０倍，２０倍，５０倍，１００倍，または１０００倍高い程度で，ＰＰＡＲに結合することを意味する。また，結合以外の生物学的活性を示す場合には，"ＰＰＡＲに特異的"との用語は，特定の化合物がＰＰＡＲへの結合に関連して他の生物分子に対するより高い生物学的活性を有することを示す（例えば，結合特異性について示されるレベルで）。同様に，特異性は，特定の臓器中に存在するかまたは元々特定の臓器から単離された他のＰＰＡＲアイソフォームと比較して特定のＰＰＡＲアイソフォームに対するものであってもよい。
また，生物分子標的に結合する化合物の文脈においては，"より高い特異性"との用語は，化合物が，関連する結合条件下で存在しうる別の生物分子（単数または複数）に対するより高い程度で特定の標的に結合することを示し，ここでそのような他の生物分子に対する結合は，特定の標的に対する結合とは異なる生物学的活性を生ずる。場合によっては，特異性は限定された組の他の生物分子に関するものであり，例えば，ＰＰＡＲの場合には，場合によっては他のレセプターを参照し，または，特定のＰＰＡＲについてはこれは他のＰＰＡＲでありうる。ある態様においては，より高い特異性は，少なくとも２倍，３倍，４倍，５倍，８倍，１０倍，５０倍，１００倍，２００倍，４００倍，５００倍，または１０００倍高い特異性である。ＰＰＡＲと相互作用するリガンドの文脈においては，"に対する活性"，"への活性"および同様の用語は，そのようなリガンドが，一般に認められているＰＰＡＲ活性アッセイにおいて決定して，少なくとも１つのＰＰＡＲに対して１０μＭ未満，１μＭ未満，１００ｎＭ未満，５０ｎＭ未満，２０ｎＭ未満，１０ｎＭ未満，５ｎＭ未満，または１ｎＭ未満のＩＣ５０ＥＣ５０を有することを意味する。
"組成物"または"医薬組成物"との用語は，目的とする動物被験者に治療目的で投与するのに適した処方物を表す。処方物は，治療上有意な量（すなわち，治療上有効量）の少なくとも１つの活性化合物および少なくとも１つの薬学的に許容しうる担体または賦形剤を含み，これは，被験者への投与に適合した形態で調製される。すなわち，調製物は"薬学的に許容しうる"ものであり，このことは，合理的に慎重な医師が，治療すべき疾病または状態およびそれぞれの投与の経路を考慮して，その物質を患者に投与することを避けるような特性を有しないことを示す。多くの場合に，そのような医薬組成物は無菌調製物，例えば注射剤用である。
"ＰＰＡＲ媒介性"の疾病または状態および同様の用語は，ＰＰＡＲの生物学的機能が疾病または状態の発症および／または経過に影響を及ぼすか，および／またはＰＰＡＲの調節が疾病または状態の発症，経過，および／または症状を変化させる疾病または状態を表す。同様に，"ＰＰＡＲの調節が治療上の利益を与える"との語句は，被験者におけるＰＰＡＲの活性のレベルの調節が，そのような調節が疾病の重篤性および／または持続性を低下させ，疾病または状態の発症の可能性を減少させるか遅らせ，および／または疾病または状態の１またはそれ以上の症状の改善を引き起こすものであることを表す。ある場合には，疾病または状態は，ＰＰＡＲアイソフォームの任意の１またはそれ以上，例えば，ＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδ，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδ，またはＰＰＡＲγ，ＰＰＡＲα，およびＰＰＡＲδにより媒介されるものでありうる。
"治療上有効"または"有効量の"との用語は，その物質または物質の量が，疾病または医学的状態の１またはそれ以上の症状を予防，軽減または改善するか，および／または治療している被験者の生存を長くするのに有効であることを示す。
"ＰＰＡＲ"との用語は，当該技術分野において認識されているように，ペルオキシソーム増殖因子活性化レセプターを表す。上述したように，ＰＰＡＲファミリーには，ＰＰＡＲα（ＰＰＡＲａまたはＰＰＡＲアルファとも称される），ＰＰＡＲδ（ＰＰＡＲｄまたはＰＰＡＲデルタとも称される），およびＰＰＡＲγ（ＰＰＡＲｇまたはＰＰＡＲガンマとも称される）が含まれる。個々のＰＰＡＲは，その配列により識別することができ，例示的な参照配列の受託番号は以下のとおりである。
当業者は，アレル変異に起因する配列の相違が存在するであろうことを認識し，かつ他の動物，特に他の哺乳動物が対応するＰＰＡＲを有しており，これは既に同定されているかまたは配列アラインメントおよび活性の確認により容易に同定することができることも認識するであろう。そのような相同的なＰＰＡＲもまた本発明において用いることができ，相同的なＰＰＡＲは，例えば，蛋白質または核酸についてそれぞれ５０，１００，１５０，２００，２５０，３００，３５０，４００，４５０，５００，またはそれ以上のアミノ酸またはヌクレオチドにわたる領域において，少なくとも５０％，６０％，７０％，８０％，９０％，９５％，９９％，または１００％の配列同一性を有する。当業者はまた，ＰＰＡＲ活性を破壊することなくＰＰＡＲ配列に改変を導入しうることも認識するであろう。例えば，改変により，改変されたＰＰＡＲが実質的に正常なリガンド結合を欠失する程度に結合部位コンフォメーションが変化しない場合，そのような改変型ＰＰＡＲもまた本発明において用いることができる。
本明細書においてリガンドの設計および開発に関連して用いる場合，"結合する"および"結合"との用語または同様の用語は，特定の分子間の非共有結合的なエネルギー的に有利な会合を表す（すなわち，結合している状態は分離されている状態よりもより低い自由エネルギーを有し，これは熱量測定により測定することができる）。標的への結合については，結合は少なくとも選択的である。すなわち，化合物は，同様の結合部位を有しない無関係の蛋白質に対する非特異的結合と比較して，特定の標的にまたは標的ファミリーのメンバーの結合部位に優先的に結合する。例えば，非特異的結合を評価または制御するためにしばしばＢＳＡが用いられる。さらに，会合が結合であると考えられるためには，分離した状態から結合した状態に移行する自由エネルギーの減少は，関与する分子に適した生化学的アッセイにおいて会合が検出可能なほど十分でなければならない。
"アッセイする"とは，実験条件を作成し実験条件の特定の結果に関するデータを集めることを意味する。例えば，酵素は，検出可能な基質に対して作用するその能力に基づいてアッセイすることができる。同様に，例えば，化合物またはリガンドは，特定の標的分子に結合する能力，および／または標的分子の活性を調節する能力に基づいてアッセイすることができる。
結合アッセイに関連して"バックグラウンドシグナル"とは，特定のアッセイについて，標的分子に結合する試験化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドの非存在下で標準的な条件下で記録されるシグナルを意味する。当業者は，バックグラウンドシグナルを決定するための一般に認められる方法が存在し，広く利用可能であることを理解するであろう。
"ｃｌｏｇＰ"とは，化合物の計算されたｌｏｇＰを意味し，"Ｐ"は，化合物の親油性相と水性相の間，通常はオクタノールと水との間の分配係数を表す。
標的に結合する化合物の文脈においては，"より高いアフィニティー"との用語は，化合物が参照化合物より，または参照条件における同じ化合物より強く，すなわち，より低い解離定数で結合することを示す。特定の態様においては，より高いアフィニティーとは，少なくとも２，３，４，５，８，１０，５０，１００，２００，４００，５００，１０００，または１０，０００倍高いアフィニティーである。
"中程度の親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約２００ｎＭ−約１μＭのｋｄで結合することを意味する。"中程度に高い親和性"とは，約１ｎＭ−約２００ｎＭのｋｄで結合することを意味する。"高い親和性"で結合するとは，標準的な条件下で約１ｎＭより低いｋｄで結合することを意味する。結合の標準的な条件は，ｐＨ７．２，３７℃で１時間である。例えば，１００μｌ／ウエルの容量での典型的な結合条件は，ＰＰＡＲ，私見化合物，ＨＥＰＥＳ ５０ｍＭバッファー（ｐＨ７．２），ＮａＣｌ１５ｍＭ，ＡＴＰ２μＭ，およびウシ血清アルブミン１μｇ／ウエル，３７℃，１時間である。
結合化合物は，標的分子の活性に対するその影響によって特徴づけることもできる。すなわち，"低い活性"とは，化合物が標準的な条件下で１μＭより高い阻害濃度（ＩＣ５０）（阻害剤またはアンタゴニストについて）または有効濃度（ＥＣ５０）（アゴニストに適用可能）を有することを意味する。"中程度の活性"とは，標準的な条件下で２００ｎＭ−１μＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"中程度に高い活性"とは，１ｎＭ−２００ｎＭのＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。"高い活性"とは，標準的な条件下で１ｎＭより低いＩＣ５０またはＥＣ５０を意味する。ＩＣ５０（またはＥＣ５０）は，標的分子の活性（例えば，測定している酵素または他の蛋白質の活性）が，化合物が存在しない場合の活性に対して５０％が失われる（または獲得される）化合物の濃度と定義される。活性は，当業者に知られる方法を用いて，例えば，酵素反応が生ずることにより生成する任意の検出可能な生成物またはシグナル，または測定されている蛋白質の他の活性を測定することにより，測定することができる。ＰＰＡＲアゴニストについては，活性は，実施例に記載されるようにして，または当該技術分野において知られる他のそのようなアッセイ方法を用いて測定することができる。
"蛋白質"とは，アミノ酸のポリマーを意味する。アミノ酸は天然に生ずるものであっても天然に生じないものであってもよい。蛋白質はまた修飾を含んでいてもよく，例えば，グリコシル化，リン酸化または他の一般的な修飾を受けていてもよい。
"蛋白質ファミリー"とは，構造的および／または機能的類似性に基づく蛋白質の分類を意味する。例えば，キナーゼ類，ホスファターゼ類，プロテアーゼ類，および同様の蛋白質のグループ分けは蛋白質ファミリーである。蛋白質は，共通して１またはそれ以上の蛋白質フォールディングを有することに基づいて，蛋白質フォールディングの間で形状の実質的な類似性を有することにより，ホモロジーにより，または共通の機能を有することに基づいて，蛋白質ファミリーにグループ分けすることができる。多くの場合，より小さいファミリー，例えば，ＰＰＡＲファミリーが特定されるであろう。
"特異的生化学的効果"とは，生物学的システムにおいて検出可能な結果を引き起こす治療上有意の生化学的変化を意味する。この特異的生化学的効果は，例えば，酵素の阻害または活性化，所望の標的に結合する蛋白質の阻害または活性化，または身体の生化学における同様のタイプの変化でありうる。特異的生化学的効果は，疾病または状態の症状の軽減または別の望ましい効果を引き起こしうる。検出可能な結果はまた，中間工程により検出することができる。
"標準的な条件"とは，科学的に意味のあるデータを得るためにアッセイが実施される条件を意味する。標準的な条件は，特定のアッセイにより異なり，一般に主観的でありうる。通常は，アッセイの標準的な条件は，特定のアッセイから有用なデータを得るのに最適な条件であろう。標準的な条件は一般にバックグラウンドシグナルを最小化し，検出が求められるシグナルを最大化するであろう。
"標準偏差"とは，分散の平方根である。分散は，分布がどの程度広がっているかの尺度である。これは，各番号のその平均からの偏差の自乗の平均として計算される。例えば，番号１，２および３について，平均は２であり，分散は以下のとおりである：
σ２＝｛（１−２） ２ ＋（２−２） ２ ＋（３−２） ２ ｝／３＝０．６６７
本発明の文脈においては，"標的分子"とは，化合物，分子スキャフォールド，またはリガンドがそれに対する結合についてアッセイされる分子を意味する。標的分子は，分子スキャフォールドまたはリガンドの標的分子への結合を変更または変化させる活性を有する。化合物，スキャフォールド，またはリガンドの標的分子への結合は，生物学的システムにおいて生じた場合，好ましくは特異的生化学的効果を引き起こす。"生物学的システム"には，限定されないが，生きているシステム，例えば，ヒト，動物，植物，または昆虫が含まれる。全てではないがほとんどの場合，標的分子は蛋白質または核酸分子であろう。
"ファーマコフォア"とは，所望の活性の原因であると考えられる分子の特徴，例えば，レセプターとの相互作用または結合の表示を意味する。ファーマコフォアは，３次元（疎水基，荷電した／イオン化可能な基，水素結合ドナー／アクセプター），２Ｄ（サブ構造），および１Ｄ（物理学的または生物学的）の特性を含むことができる。
本明細書において数値について用いる場合，"ほぼ"および"約"との用語は示される値の±１０％を表す。
Ｉ．ＰＰＡＲアゴニストの適用
ＰＰＡＲは，多数の異なる疾病および状態の適当な標的であると認識されてきた。その応用のいくつかを以下に説明する。追加の応用は知られており，本発明の化合物はこれらの疾病および状態についても用いることができる。
（ａ）インスリン抵抗性および糖尿病：インスリン抵抗性および糖尿病に関連して，ＰＰＡＲγはインビトロおよびインビボにおける脂肪細胞の分化に必要でありかつ十分である。脂肪細胞においては，ＰＰＡＲγは脂質代謝および脂質取り込みに関与する多くの遺伝子の発現を増加させる。これに対し，ＰＰＡＲγは，レプチン（食物摂取を阻害し異化作用脂質代謝を増加させることが示されている分泌脂肪細胞選択的蛋白質）をダウンレギュレートする。このレセプター活性は，ＰＰＡＲγアゴニストで処置した際にインビボで認められるカロリー摂取および貯蔵の増加を説明しうる。臨床的には，トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン等のＴＺＤ，およびファルグリタザール等の非ＴＺＤは，インスリン抵抗性の改善および抗糖尿病性の活性を有する（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，２００２，Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｔｅｃｈ．Ａｎｄ Ｔｈｅｒ．４：１６３−１７４）。
ＰＰＡＲγは，インスリン作用に影響を与えるいくつかの遺伝子と関連づけられている。脂肪細胞により発現される炎症性サイトカインであるＴＮＦαは，インスリン抵抗性と関連づけられている。ＰＰＡＲγアゴニストは，肥満齧歯類の脂肪組織において，ＴＮＦαの発現を阻害し，インビトロで脂肪細胞におけるＴＮＦαの作用を取り除く。ＰＰＡＲγアゴニストは，２型糖尿病マウスモデルの脂肪細胞および脂肪組織において，コルチゾンをグルココルチコイドアゴニストであるコルチゾルに変換する酵素である１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１（１１β−ＨＳＤ−１）の発現を阻害することが示されている。高コルチコイド−ステロイド血症はインスリン抵抗性を悪化させるため，これは注目すべきことである。３０ｋＤａの脂肪細胞補体関連蛋白質（Ａｃｒｐ３０またはアジポネクチン）は，分泌性脂肪細胞特異的蛋白質であり，グルコース，トリグリセリド，および遊離脂肪酸を低下させる。正常なヒト被験者と比較して，２型糖尿病を有する患者はＡｃｒｐ３０の血漿レベルが低い。糖尿病性マウスおよび非糖尿病性ヒト被験者をＰＰＡＲγアゴニストで処置すると，Ａｃｒｐ３０の血漿レベルが増加する。したがって，ＰＰＡＲγアゴニストによるＡｃｒｐ３０の誘導はまた，糖尿病におけるＰＰＡＲγアゴニストのインスリン抵抗性改善のメカニズムにおいて鍵となる役割を果たしているのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｎ＆Ｗａｇｎｅｒ，上掲）。
ＰＰＡＲγは主として脂肪組織中で発現される。すなわち，ＰＰＡＲγアゴニストの正味のインビボ効力には脂肪細胞に対する直接作用が関与し，鍵となるインスリン応答性組織，例えば骨格筋および肝臓において二次的な効果があると考えられる。このことは，白色脂肪組織が本質的に存在しない重症のインスリン抵抗性のマウスモデルにおいてロシグリタゾンのグルコース低下効力が欠失していることにより裏付けられる。さらに，インスリン抵抗性ラットのインビボ処置は，急な（＜２４ｈ）脂肪組織インスリン作用の正常化を引き起こすが，筋肉へのインスリン媒介性グルコース取り込みは処置の開始から数日後まで改良されなかった。このことは，ＰＰＡＲγアゴニストは直接インビトロインキュベーションの後に脂肪組織インスリン作用を増加させることができるが，単離されたインビトロでインキュベートした骨格筋を用いた場合にはそのような効果は示されなかったことと一致する。ＰＰＡＲγアゴニストが筋肉および肝臓に及ぼす有益な代謝効果は，（ａ）これらがインスリン媒介性脂肪組織取り込み，遊離脂肪酸の貯蔵（およびおそらくは異化作用）を増強させる能力；（ｂ）潜在的インスリン抵抗性改善活性を有する脂肪細胞誘導性因子（例えばＡｃｒｐ３０）の産生を誘導する能力；および／または（ｃ）ＴＮＦαまたはレジスチン等のインスリン抵抗性を引き起こす脂肪細胞由来因子の循環レベルおよび／または作用を抑制する能力により媒介されるのかもしれない（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
（ｂ）異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症：異常脂質血症およびアテローム性動脈硬化症に関連して，ＰＰＡＲαは，脂肪酸の細胞取り込み，活性化，およびβ−酸化の制御において重要な役割を果たしていることが示されている。ＰＰＡＲαの活性化は，ペルオキシソームβ−酸化経路の脂肪酸輸送蛋白質および酵素の発現を誘導する。脂肪酸のエネルギー獲得性異化作用に関与するいくつかのミトコンドリア酵素は，ＰＰＡＲαアゴニストにより強くアップレギュレートされる。ペルオキシソーム増殖因子はまた，絶食および糖尿病性状態において特に活性な経路である脂肪酸のω−水酸化を触媒するシトクロムＰ４５０酵素のサブクラスであるＣＹＰ４Ａの発現を活性化する。まとめると，ＰＰＡＲαは，細胞のエネルギー獲得性代謝の重要な脂質センサーおよびレギュレータであることが明らかである（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
アテローム性動脈硬化症は西洋化された社会で非常に蔓延している疾病である。ＬＤＬコレステロールの上昇との強い関連性に加えて，トリグリセリド豊富な粒子の上昇および低レベルのＨＤＬコレステロールにより特徴づけられる"異常脂質血症"が，一般に，肥満，インスリン抵抗性，２型糖尿病等の代謝性症候群，および冠状動脈疾病のリスクの増加等の他の観点と関連している。すなわち，冠状動脈疾病を有することが知られている８，５００名の男性のうち，３８％が低いＨＤＬ（＜３５ｍｇ／ｄＬ）を，３３％が上昇したトリグリセリド（＞２００ｍｇ／ｄＬ）を有することが見いだされている。そのような患者においては，フィブラートによる治療により，実質的なトリグリセリド低下および適度なＨＤＬ上昇効力が得られる。さらに重要なことには，最近の大規模なプロスペクティブ臨床研究は，ゲムフィブロジルによる治療が心血管事象または死亡を２２％低下させたことを示した。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストは，心血管リスク因子を有効に改良することができ，心血管の帰結を改善する正味の有益性を有する。実際，フェノフィブラートは，ＩＩＡ型およびＩＩＢ型の高脂血症の治療用として最近米国で認可された。ＰＰＡＲαの活性化がトリグリセリド低下を引き起こすメカニズムには，アゴニストが肝臓アポＣＩＩＩ遺伝子発現を抑制し，一方でリポ蛋白質リパーゼ遺伝子の発現を刺激する活性が含まれるようである。デュアルＰＰＡＲγ／αアゴニスト，例えば，ＫＲＰ−２９７およびＤＲＦ２７２５は，糖尿病および脂質疾患の動物モデルにおいて，抗高血糖活性に加えて強力な脂質変化効力を有する。
血管タイプの細胞，例えばマクロファージ，内皮細胞，および血管平滑筋細胞におけるＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγの発現の存在は，直接の血管への効果が潜在的な抗アテローム性動脈硬化剤の効力に寄与するであろうことを示す。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲαの活性化は，サイトカイン誘導性血管細胞接着を阻害し，単球−マクロファージ移動を抑制することが示されている。別のいくつかの研究は，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて，ＰＰＡＲγ選択的化合物が，動脈病巣のサイズを減少させ，動脈病巣への単球−マクロファージの回帰を弱める能力を有することを示している。ＰＰＡＲγは，ヒト動脈硬化病巣中のマクロファージ中に存在し，マトリクスメタロプロテイナーゼ−９（ＭＭＰ−９）の発現の制御に役割を果たしているかもしれず，これは動脈硬化性プラーク破裂における関与が示唆されている（Ｍａｒｘ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐａｔｈｏｌ．１９９８，１５３（１）：１７−２３）。また，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの両方について，ＬＰＳ誘発性のＭＭＰ−９の分泌のダウンレギュレーションが認められており，これは，アテローム性動脈硬化症の動物モデルにおいて観察されたＰＰＡＲアゴニストの有益な効果の原因でありうる（Ｓｈｕ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２０００，２６７（１）：３４５−９）。ＰＰＡＲγはまた，内皮細胞において，細胞間接着分子−１（ＩＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ．２００１，２８２（３）：７１７−２２）および血管細胞接着分子−１（ＶＣＡＭ−１）蛋白質発現（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ Ｔｈｒｏｍｂ Ｖａｓｃ Ｂｉｏｌ．１９９９，１９（９）：２０９４−１０４）において役割を有することが示されており，これらはいずれも，単球の内皮細胞への接着において役割を果たす。さらに，２つの最近の研究は，マクロファージにおけるＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγのいずれかの活性化がコレステロール流出"ポンプ"蛋白質の発現を誘導しうることを示唆している。
比較的選択的なＰＰＡＲδアゴニストが，２型糖尿病のネズミモデルにおいて，有効なＰＰＡＲγまたはＰＰＡＲαアゴニストと比較して，あったとしても最小限のグルコース低下活性またはトリグリセリド低下活性を生ずることが見いだされている。次に，マウスにおいてＰＰＡＲδアゴニストによりＨＤＬ−コレステロールレベルの中程度の増加が検出された。最近，Ｏｌｉｖｅｒら（上掲）は，肥満アカゲザルにおいて，強力な選択的ＰＰＡＲδアゴニストはＨＤＬ−コレステロールレベルの実質的な増加を誘導しうるが，一方，トリグリセリドレベルおよびインスリン抵抗性を低下させることを報告した。
すなわち，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδアゴニストは，循環脂質の改良，全身および局所抗炎症性効果，および血管細胞増殖の阻害等の多因子によるメカニズムにより，アテローム性動脈硬化症の治療および予防に使用することができる（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
（ｃ）炎症：単球およびマクロファージは，炎症性サイトカインの放出および誘導可能な一酸化窒素シンターゼによる一酸化窒素の生成によって，炎症性プロセスにおいて重要な役割を果たすことが知られている。ロシグリタゾンは，ＰＰＡＲγに対するその親和性と同等の濃度でマクロファージのアポトーシスを誘導することが示されている。このリガンドはまた，コロニー性細胞株において炎症性サイトカインの合成を遮断することが示されている。この後者の知見は，大腸炎の齧歯類モデルにおいて観察されるＴＺＤの抗炎症性作用のメカニズムの説明を示唆する。
追加の研究では，マクロファージ，サイトカインおよびＰＰＡＲγおよびそのアゴニストの関係が調べられており（Ｊｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９１（６６６２）：８２−６．，Ｒｉｃｏｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９１（６６６２）：７９−８２，Ｈｏｒｔｅｌａｎｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６５（１１）：６５２５−３１，およびＣｈａｗｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｍｅｄ．２００１，７（１）：４８−５２），例えば自己免疫疾患における炎症性応答の治療におけるＰＰＡＲγ アゴニストの役割が示唆されている。
単球およびマクロファージの移動は，炎症性応答の発現にも役割を果たす。ＰＰＡＲリガンドは，種々のケモカインに対する効果を有することが示されている。単球性白血病細胞株において，単球走化性蛋白質−１（ＭＣＰ−１）により指示される単球の移動は，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲαリガンドにより弱められる（Ｋｉｎｔｓｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０００，４０１（３）：２５９−７０）。２つの単球細胞株において，ＰＰＡＲγリガンドである１５−デオキシ−デルタ（１２，１４）ＰＧＪ２（１５ｄ−ＰＧＪ２）によりＭＣＰ−１遺伝子の発現が抑制されることが示されており，これはまた，ＩＬ−８遺伝子発現の誘導を示した（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１６６（１２）：７１０４−１１）。
ＰＰＡＲαリガンドについて，血管の健康の維持に重要でありうる抗炎症性作用が記載されている。サイトカイン活性化ヒトマクロファージをＰＰＡＲαアゴニストで処理すると，細胞のアポトーシスが誘導される。ＰＰＡＲαアゴニストは，炎症性刺激に応答した大動脈平滑筋細胞の活性化を阻害したことが報告されている（Ｓｔａｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｎａｔｕｒｅ ３９３：７９０−７９３）。高脂質血症の患者においては，フェノフィブラート治療は炎症性サイトカインインターロイキン−６の血漿濃度を低下させる。
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγに関して，気道平滑筋細胞における抗炎症性経路が研究されている（Ｐａｔｅｌ ｅｔ ａｌ．，２００３，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，１７０：２６６３−２６６９）。この研究は，ＰＰＡＲγリガンドの抗炎症効果を示しており，これは，ＣＯＰＤおよびステロイド非感受性ぜん息の治療に有用であろう。
ＰＰＡＲ調節剤の抗炎症効果は，自己免疫疾患，例えば，慢性炎症性腸症候群，関節炎，クローン病および多発性硬化症において，および神経疾患，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されている。
（ｄ）高血圧：高血圧は心血管系の複合体疾患であり，インスリン抵抗性と関連することが示されている。２型糖尿病患者は一般集団と比較して１．５−２倍の高血圧症の増加を示す。トログリタゾン，ロシグリタゾン，およびピオグリタゾン療法，ならびに肥満のインスリン抵抗性患者におけるトログリタゾン療法は，糖尿病性患者において血圧を低下させることが示されている。そのような血圧の低下はインスリンレベルの低下と相関していることが示されているため，インスリン感受性の改良により媒介されている可能性がある。しかし，ＴＺＤはインスリン抵抗性ではない一腎臓一切除スプラグドーリーラットにおいても血圧を低下させたため，ＰＰＡＲγアゴニストの降圧作用はインスリン感受性を改良する能力によってのみ発揮されているわけではないことが提唱されている。ＰＰＡＲγアゴニストの抗高血圧効果を説明すると考えられている他のメカニズムには，（ａ）血管の状態を制御するペプチド，例えば，ＰＡＩ−Ｉ，エンドセリン，およびｃ型ナトリウム利尿ペプチドＣの発現をダウンレギュレートする，または（ｂ）カルシウム濃度および血管細胞のカルシウム感受性を変化させる能力が含まれる（Ｂｅｒｇｅｎら，上掲）。
（ｅ）癌：ＰＰＡＲの調節はまた癌の治療と関連づけられてきた（Ｂｕｒｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．；Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．Ｔｒｅａｔ．２００３７９（３）：３９１−７；Ａｌｄｅｒｄ ｅｔ ａｌ．；Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００３，２２（２２）：３４１２−６）。
（ｆ）体重管理：ＰＰＡＲαアゴニストの投与は満腹感を誘導することができ，したがって，体重減少または維持に有用である。そのようなＰＰＡＲαアゴニストは，ＰＰＡＲαに対して優先的に作用することができるか，または別のＰＰＡＲにも作用することができるか，または，ＰＰＡＲ総アゴニストでありうる。すなわち，ＰＰＡＲαアゴニストの満腹感誘導効果を体重管理または体重減少に用いることができる。
（ｇ）自己免疫疾患：ＰＰＡＲアゴニストは，自己免疫疾患の治療に有益であろう。ＰＰＡＲアイソフォームのアゴニストは，Ｔ細胞およびＢ細胞の輸送または活性，オリゴデンドロサイトの機能または分化の変化，マクロファージ活性の阻害，炎症性応答の低下，および神経保護効果に関与しているかもしれず，これらのいくつかまたはすべては種々の自己免疫疾患において重要である。
多発性硬化症（ＭＳ）は，軸索の脱髄およびプラークの形成を含む神経変性性自己免疫疾患である。ＰＰＡＲδｍＲＮＡは，未成熟オリゴデンドロサイトで強く発現されていることが示されている（Ｇｒａｎｎｅｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｒｅｓ．１９９８，５１（５）：５６３−７３）。ＰＰＡＲδ選択的アゴニストまたは総アゴニストはオリゴデンドロサイトの分化を加速することが示されているが，ＰＰＡＲγ選択的アゴニストは分化に対する影響は認められていない。ＰＰＡＲδ欠失マウスでは脳梁の髄鞘形成の変化が観察されている（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０００，２０（１４）：５１１９−２８）。ＰＰＡＲδ ｍＲＮＡおよび蛋白質は，脳全体でニューロンおよびオリゴデンドロサイトで発現されているが，星状細胞では発現されていないことも示されている（Ｗｏｏｄｓ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００３，９７５（１−２）：１０−２１）。これらの知見は，ＰＰＡＲδが髄鞘形成において役割を有することを示唆しており，ここで，そのような役割の調節を用いてオリゴデンドロサイトの分化を変化させ，脱髄を遅くすることにより，あるいは軸索の再ミエリン化を促進することにより，多発性硬化症を治療することができる。オリゴデンドロサイト様Ｂ１２細胞，ならびにラットから単離された脊髄オリゴデンドロサイトはＰＰＡＲγアゴニストにより影響を受けることも示されている。ミエリンの鍵となる成分であるプラスモロゲン（ｐｌａｓｍｏｌｏｇｅｎ）の合成に関与する鍵となるペルオキシソーム酵素であるアルキル−ジヒドロキシアセトンホスフェートシンターゼは，ＰＰＡＲγアゴニストで処理したＢ１２細胞で増加しており，一方，単離された脊髄オリゴデンドロサイトにおける成熟細胞の数はＰＰＡＲγアゴニスト処置により増加する。
Ｂ細胞およびＴ細胞の制御におけるＰＰＡＲの役割はまた，ＭＳ等の疾病において治療上の利益を与えるであろう。例えば，ＰＰＡＲγアゴニストはＴ細胞によるＩＬ−２の分泌を阻害しうること（Ｃｌａｒｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００，１６４（３）：１３６４−７１），またはＴ細胞のアポトーシスを誘導しうること（Ｈａｒｒｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，３１（４）：１０９８−１０５）が示されており，このことは，細胞媒介性免疫応答における重要な役割を示唆する。ＰＰＡＲγアゴニストがＢ細胞に及ぼす抗増殖および細胞傷害性効果も認められている（Ｐａｄｉｌｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１０３（１）：２２−３３）。
本明細書に記載されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，ＭＳ，ならびに他の多様な自己免疫疾患，例えば，１型糖尿病，乾癬，白斑，ブドウ膜炎，シェーグレン病，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，橋本病，慢性移植片対宿主疾患，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，およびクローン病の治療にも有用であろう。マウスモデルを用いて，ＰＰＡＲαアゴニストであるゲムフィブロジルおよびフェノフィブレートは，実験的自己免疫脳脊髄炎の臨床徴候を阻害することが示されており，このことは，ＰＰＡＲαアゴニストが炎症性状態，例えば多発性硬化症の治療に有用であるかもしれないことを示唆する（Ｌｏｖｅｔｔ−Ｒａｃｋｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１７２（９）：５７９０−８）。
ＰＰＡＲｓに付随するようである神経保護効果はまた，ＭＳの治療を助ける。皮質のニューロングリア細胞共培養物を用いてＬＰＳ誘発性神経細胞死に及ぼすＰＰＡＲアゴニストの影響が調べられた。ＰＰＡＲγアゴニストである１５ｄ−ＰＧＪ２，シグリタゾンおよびトログリタゾンは，ＬＰＳ誘発性神経細胞死を防止し，ならびにＮＯおよびＰＧＥ２放出およびｉＮＯＳおよびＣＯＸ−２発現の低減を止めた（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２００２，９４１（１−２）：１−１０）。
慢性関節リウマチ（ＲＡ）は，関節の破壊をもたらす自己免疫炎症性疾病である。ＩＬ−６およびＴＮＦアルファ等のメディエータに部分的に起因する慢性炎症および関節の傷害に加え，破骨細胞分化もまた関節の傷害における関与が示唆されている。ＰＰＡＲアゴニストは，これらの経路を制御し，ＲＡの治療において治療上の利益を与えるかもしれない。慢性関節リウマチの患者から単離された線維芽細胞様滑膜細胞（ＦＬＳ）においてＰＰＡＲγアゴニストであるトログリタゾンを用いる研究においては，サイトカイン媒介性炎症性応答の阻害が観察された（Ｙａｍａｓａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ ＥｘｐＩｍｍｕｎｏｌ．，２００２，１２９（２）：３７９−８４）。また，ＰＰＡＲγアゴニストはＲＡのラットまたはマウスモデルにおいて有益な効果を示した（Ｋａｗａｈｉｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｎｖｅｓｔ．２０００，１０６（２）：１８９−９７；Ｃｕｚｚｏｃｒｅａ ｅｔ ａｌ．，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ．２００３，４８（１２）：３５４４−５６）。ＰＰＡＲαリガンドであるフェノフィブレートがＲＡ患者からのリウマチ様滑膜線維芽細胞に及ぼす効果は，サイトカイン産生，ならびにＮＦカッパＢ活性化および破骨細胞分化の阻害も示した。フェノフィブレートはまた，ラットモデルにおいて関節炎の発達を阻害することが示されている（Ｏｋａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ Ｅｘｐ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ．２００５，２３（３）：３２３−３０）。
乾癬は，Ｔ細胞に媒介される自己免疫疾患であり，ここでは，Ｔ細胞活性化がサイトカインの放出を引き起こし，その結果ケラチノサイトが増殖する。抗炎症性効果に加え，ケラチノサイトの分化は，ＰＰＡＲアゴニストの治療標的でありうる。ＰＰＡＲδ欠失マウスモデルにおける研究は，ＰＰＡＲδリガンドを用いてケラチノサイト分化を選択的に誘導し，細胞増殖を阻害することを示唆する（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．２００５）。ＰＰＡＲγのチアゾリジンジオンリガンドは，単層および臓器培養物において乾癬性ケラチノサイトの増殖を阻害することが示されており，局所的に適用したとき，ＳＣＩＤマウスに移植したヒト乾癬性皮膚の表皮過形成を阻害する（Ｂｈａｇａｖａｔｈｕｌａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００５，３１５（３）：９９６−１００４）。
（ｈ）神経変性性疾患：ＰＰＡＲの調節は神経疾患の治療において利益を与えることができる。例えば，本明細書で説明されるＰＰＡＲ調節剤の抗炎症性効果は，神経疾患疾病，例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病に関しても研究されてきた。
アルツハイマー病は，炎症性プロセスに加え，アミロイドベータ（Ａｂｅｔａ）ペプチドの沈着および神経原線維のもつれを特徴とする。ＰＰＡＲγの発現の誘導またはチアゾリジンジオンによるＰＰＡＲγの活性化により，神経細胞および非神経細胞におけるＡｂｅｔａペプチドのレベルの低下が観察された（Ｃａｍａｃｈｏ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２００４，２４（４８）：１０９０８−１７）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンでＡＰＰ７１７１マウスを処置すると，いくつかの有益な効果，例えば，海馬および皮質における活性化小グリア細胞および反応性星状膠細胞の低下，プロ炎症性シクロオキシゲナーゼ２および誘導性一酸化窒素シンターゼの低下，β−セクレターゼ−１のｍＲＮＡおよび蛋白質のレベルの低下，および可溶性Ａｂｅｔａ１−４２ペプチドのレベルの低下が認められた（Ｈｅｎｅｋａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒａｉｎ．２００５，１２８（Ｐｔ６）：１４４２−５３）。
パーキンソン病におけるドーパミン神経ニューロンの変性領域は，炎症性サイトカインのレベルの増加と関連づけられている（Ｎａｇａｔｓｕ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒａｌ Ｔｒａｎｓｍ Ｓｕｐｐｌ．２０００；（６０）：２７７−９０）。ＰＰＡＲγアゴニストであるピオグリタゾンがドーパミン作動性神経細胞死およびグリア活性化に及ぼす影響が，パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデルで研究されており，ピオグリタゾンを経口投与すると，グリア活性化が減少し，ならびにｆドーパミン作動性細胞喪失が防止された（Ｂｒｅｉｄｅｒｔ ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，８２：６１５）。
（ｉ）他の適応症：ＰＰＡＲγ調節剤は，ＶＥＧＦ誘発性脈絡膜血管新生ならびに脈絡膜新生血管形成効果の阻害を示し，このことは，網膜疾患の治療の可能性を示唆する。ＰＰＡＲδはラットで移植部位および脱落膜細胞に発現することが示されており，妊娠における役割，例えば受胎能力の増強における役割が示唆される。これらの研究は，Ｋｏｔａら（２００５，Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ５１：８５−９４）に概説されている。
また，神経障害性または炎症性の痛みの管理もＰＰＡＲ調節剤の潜在的標的として示唆されている。Ｂｕｒｓｔｅｉｎ，Ｓ．（２００５，Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．７７（１４）：１６７４−８４）は，ＰＰＡＲγがある種のカンナビノイドの活性に対してレセプター機能を提供することを示唆する。Ｌｏ Ｖｅｒｍｅら（Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５，６７（１）：１５−９）は，ＰＰＡＲαがパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）の痛みおよび炎症低減効果を担う標的であると同定している。ＰＥＡはインビトロでＰＰＡＲαを選択的に活性化し，マウスに局所的に適用したときにＰＰＡＲα ｍＲＮＡの発現を誘導する。カラギーナン誘発性足浮腫およびホルボルエステル誘発性耳浮腫の動物モデルにおいては，野生型マウスにおける炎症はＰＥＡにより軽減され，これはＰＰＡＲα欠失マウスでは影響がない。ＰＰＡＲαアゴニストであるＯＥＡ，ＧＷ７６４７およびＷｙ−１４６４３は，同様の効果を示す。Ｂｅｎａｎｉら（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ．２００４，３６９（１）：５９−６３）は，後足に完全フロイントアジュバントを注射した後のラット脊髄におけるＰＰＡＲ応答を評価するために，ラットにおける炎症のモデルを用いている。ＰＰＡＲαが活性化されたことが示されており，このことは痛みの経路におけるその役割を示唆する。
ＰＰＡＲはまた，ある種の感染にも関与しており，そのような感染の治療の標的であるかもしれない。Ｄｈａｒａｎｃｙらは，ＨＣＶ感染が抗炎症核レセプターＰＰＡＲアルファの発現および機能の変化と関連していることを報告しており，肝臓ＰＰＡＲアルファがＨＣＶ感染の病因の基礎となる１つのメカニズムであり，ＨＣＶ誘導性肝臓障害の伝統的治療における新たな治療標的であることを同定している（Ｄｈａｒａｎｃｙ ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２００５，１２８（２）：３３４−４２）。ＪＲａｕｌｉｎは，ＨＩＶ感染は，他の効果の中でも特に，細胞脂質の変化，例えばＰＰＡＲガンマの脱制御を誘導していることを報告している（Ｊ．Ｒａｕｌｉｎ，Ｐｒｏｇ Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ ２００２，４１（１）：２７−６５）．ＳｌｏｍｉａｎｙおよびＳｌｏｍｉａｎｙは，ヘリコバクター・ピロリリポ多糖類（ＬＰＳ）が唾液ムチン合成に及ぼす阻害効果の障害につながるＰＰＡＲガンマの活性化には表皮成長因子（ＥＧＦＲ）の関与が必要であることを報告している。さらに，彼らはシグリタゾンによる障害がＰＰＡＲガンマアゴニストにより濃度依存的様式で鈍くなることを示した（Ｓｌｏｍｉａｎｙ＆Ｓｌｏｍｉａｎｙ，Ｉｎｆｌａｍｍｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００４，１２（２）：１７７−８８）。
Ｍｕｔｏら（Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２００２，１１（１５）：１７３１−１７４２）は，Ｐｋｄ１−／−胚において観察される分子障害が常染色体優性多発性嚢胞腎病（ＡＤＰＫＤ）の病因に寄与していること，およびチアゾリジンジオンがポリシスチン−１の欠失により影響される経路に対して補償的効果を有することを示した。すなわち，チアゾリジンジオンにより活性化される経路は，ＡＤＰＫＤにおける新たな治療標的を提供する（Ｍｕｔｏ ｅｔ ａｌ．，上掲）。Ｇｌｉｎｔｂｏｒｇらは，ピオグリタゾンで治療した多嚢胞性卵巣症候群の被験者において成長ホルモンレベルが増加することを示している（Ｇｌｉｎｔｂｏｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ２００５，９０（１０）：５６０５−１２）。
上述の記載にしたがえば，核レセプターのＰＰＡＲファミリーのアイソフォームは，明らかに，脂質代謝の全身的制御に関与しており，脂肪酸，プロスタノイド代謝産物，エイコサノイドおよび関連する分子の"センサー"として働く。これらのレセプターは，協調して，広範な遺伝子を制御するよう機能する。インスリン作用，脂質酸化，脂質合成，脂肪細胞分化，ペルオキシソーム機能，細胞アポトーシス，および炎症を制御する重要な生化学的経路は，個々のＰＰＡＲアイソフォームにより調節することができる。最近，全身脂質レベル，グルコースホメオスタシス，およびアテローム性動脈硬化症のリスク（ヒトにおけるＰＰＡＲα活性化の場合）に好ましい影響を与える，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストの強力な治療効果が発見された。現在，ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストは，それぞれ，全身の脂質レベルおよびグルコースホメオスタシスを好ましく変更するために臨床で用いられている。ＰＰＡＲＳリガンドを用いて得られた最近の知見は，このアイソフォームが異常脂質血症およびインスリン抵抗性の重要な治療標的でもあることを示唆する。
すなわち，ＰＰＡＲアゴニスト，例えば本明細書において式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃおよびＩｄにより記載されるものは，種々の多様な疾病および状態，例えば，体重疾患（例えば肥満，太りすぎ状態，過食症，および神経性食欲不振），脂質疾患（例えば高脂血症，脂質異常症，例えば付随する糖尿病性脂質異常症および混合脂質異常症低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，高コレステロール血症，および低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白質）），代謝疾患（例えば代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症，例えばニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍および白内障），心臓血管疾患（例えば高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害），炎症性疾患（例えば自己免疫疾患，例えば，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，および多発性硬化症，気道炎症に関連する疾患，例えば，ぜん息および慢性閉塞性肺疾患，および他の臓器における炎症，例えば，多発性嚢胞腎病（ＰＫＤ），多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，および肝炎），皮膚疾患（例えば上皮過増殖疾患，例えば湿疹および乾癬，皮膚炎，例えば，アトピー性皮膚炎，接触皮膚炎，アレルギー性皮膚炎および慢性皮膚炎，および創傷治癒障害），神経変性性疾患（例えばアルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，および脱髄疾患，例えば，急性播種性脳脊髄炎およびギヤン・バレー症候群），血液凝固疾患（例えば血栓症），胃腸疾患（例えば大腸または小腸の閉塞），尿生殖器疾患（例えば腎不全，勃起障害，尿失禁，および神経因性膀胱障害），眼科疾患（例えば眼性炎症，黄斑変性，および病的新生血管形成），感染（例えばＨＣＶ，ＨＩＶ，およびヘリコバクター・ピロリ），神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌の予防および／または治療に用いることができる。
ＩＩ．ＰＰＡＲ活性化合物
概要において示されるように，適用可能な疾病および状態に関して，多くの様々なＰＰＡＲアゴニストが同定されている。さらに，本発明は，上述の概要において示されるように，式Ｉ，Ｉａ，Ｉｂ，ＩｃまたはＩｄにより表されるＰＰＡＲアゴニスト化合物を提供する。
化合物の活性は，当業者に知られる方法ならびに本明細書に記載される方法を用いて評価することができる。スクリーニングアッセイは，キャリブレーションおよびアッセイの成分の操作が正しいことの確認のために対照を含めてもよい。通常は，すべての他の反応物を含むがＰＰＡＲに対して活性な化合物を含まないブランクウエルを含める。別の例として，その調節剤が求められている酵素の既知の阻害剤（または活性化剤）を，アッセイの１つのサンプルとともにインキュベートし，得られた酵素活性の低下（または上昇）を比較対照または対照として用いることができる。調節剤を酵素の活性化剤または阻害剤と組み合わせて，さもなくば既知の酵素調節剤の存在により引き起こされるであろう酵素活性化または抑制を阻害する調節剤を見いだすことができることも理解されるであろう。同様に，標的に対するリガンドを探索する場合，標的の既知のリガンドを対照／滴定アッセイウエルに入れてもよい。
（ａ）酵素活性のアッセイ
多数の様々なアッセイを用いて，ＰＰＡＲ調節剤の活性を評価することができ，および／または特定のＰＰＡＲに対する調節剤の特異性を判定することができる。以下の実施例に記載されているアッセイに加えて，当業者は，用いることができる他のアッセイを理解し，特定の用途についてアッセイを改変することができる。例えば，アッセイはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（ａｍｐｌｉｆｉｅｄ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ）フォーマット，例えば，ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏ Ｓｃｉｅｎｃｅ）を利用することができる。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎは，ＳｅｅｔｈａｌａおよびＰｒａｂｈａｖａｔｈｉ（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓ Ａｓｓａｙｓ：ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋａｒ Ｐｕｂ．２００１，ｐｐ．１０６−１１０）に一般に説明されている。ＰＰＡＲレセプターリガンド結合アッセイにおけるこの手法の適用は，例えば，Ｘｕら（Ｎａｔｕｒｅ ２００２，４１５：８１３−８１７）に記載されている。
（ｂ）疾病モデル系における化合物の効力の評価
自己免疫疾患および神経学的疾病などの疾病の治療における式Ｉの化合物の有用性は，当業者に知られるモデル系を用いて容易に評価することができる。例えば，アルツハイマー病のモデルにおけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，神経組織に対する炎症性障害を模倣し，分子および薬理学的マーカーを用いて回復を測定することにより試験することができる（Ｈｅｎｅｋａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２０００，２０，６８６２−６８６７）。多発性硬化症におけるＰＰＡＲ調節剤の効力は，実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）の一般に認められるモデルを用いてモニタリングすることができる（Ｓｔｏｒｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００４，１６１：１１３−１２２．Ｓｅｅａｌｓｏ：Ｎｉｉｎｏ，ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｌ．２００１，１１６：４０−４８；Ｄｉａｂ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００２，１６８：２５０８−２５１５；Ｎａｔａｒａｊａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｓ Ｉｍｍｕｎ．，２００２，３：５９−７０；Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２００２，５１：６９４−７０２）。
（ｃ） 異性体，プロドラッグ，および活性な代謝物
本明細書において企図される化合物は，一般式および特定の化合物として記載される。さらに，本発明の化合物は，多数の異なる形または誘導体として存在することができ，これらはすべて本発明の範囲内である。これらには，例えば，互変異性体，立体異性体，ラセミ混合物，位置異性体，塩，プロドラッグ（例えばカルボン酸エステル），溶媒和形，異なる結晶形または多型，および活性な代謝産物がある。
（ｄ）互変異性体，立体異性体，位置異性体，および溶媒和形
ある種の化合物は互変異性を示すかもしれないことが理解される。そのような場合，本明細書中の式の描画は可能な互変異性形の１つのみを明示的に示す。したがって，本明細書に記載される式は示される化合物の任意の互変異性の形を表すことを意図しており，単に式の描画により示される特定の互変異性形に限定されないことが理解されるべきである。
同様に，本発明にしたがう化合物のあるものは，立体異性体として存在する。すなわち，これらは，共有結合した原子の同じ原子接続性を有するが，ただし原子の空間的な向きが異なる。例えば，化合物は，１またはそれ以上のキラル中心を含み，したがって２またはそれ以上の立体異性体の形で存在しうる光学立体異性体であってもよい（例えば，エナンチオマーまたはジアステレオマー）。すなわち，そのような化合物は，単一の立体異性体（すなわち，他の立体異性体を本質的に含まない），ラセミ体，および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在しうる。別の例としては，立体異性体には，二重結合の隣接する炭素上の置換基の幾何学的異性体，例えば，シス−またはトランス−方向が含まれる。すべてのこのような単一の立体異性体，ラセミ体およびこれらの混合物は，本発明の範囲内に含まれることが意図される。特に記載しない限り，すべてのそのような立体異性形は本明細書に記載される式の範囲に含まれる。
ある態様においては，本発明のキラル化合物は，少なくとも８０％（６０％エナンチオマー過剰（"ｅ．ｅ．"）またはジアステレオマー過剰（"ｄ．ｅ．"）），または少なくとも８５％（７０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９０％（８０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９５％（９０％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），９７．５％（９５％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．），または９９％（９８％ｅ．ｅ．またはｄ．ｅ．）の単一のアイソマーを含む形である。当業者には一般に理解されるように，１つのキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，本質的に２つの可能なエナンチオマーの１つからなるものであり（すなわち，エナンチオマー的に純粋），２以上のキラル中心を有する光学的に純粋な化合物は，ジアステレオマー的に純粋でありかつエナンチオマー的に純粋であるものである。ある態様においては，化合物は光学的に純粋な形で存在する。
その合成が二重結合，特に炭素−炭素二重結合に１つの基を付加することを含む化合物の場合，付加は，二重結合で結合した原子のいずれで生じてもよい。そのような化合物については，本発明はそのような位置異性体の両方を含む。
さらに，式は，同定された構造の溶媒和した形ならびに溶媒和していない形をカバーすることを意図する。例えば，示される構造は水和された形および水和されていない形の両方を含む。溶媒和物の他の例には，イソプロパノール，エタノール，メタノール，ＤＭＳＯ，酢酸エチル，酢酸，またはエタノールアミン等の適当な溶媒と組み合わせた構造が含まれる。
（ｅ）プロドラッグおよび代謝物
本明細書に記載されている式および化合物に加えて，本発明はまた，プロドラッグ（一般的に薬学的に許容しうるプロドラッグ），活性な代謝誘導体（活性代謝物），およびそれらの薬学的に許容しうる塩も含む。
プロドラッグとは，生理学的条件下で代謝されたときに，または加溶媒分解により変換されたときに所望の活性な化合物を生ずる化合物またはその薬学的に許容しうる塩である。プロドラッグとしては，限定されないが，活性化合物のエステル，アミド，カルバメート，炭酸，ウレイド，溶媒和物，または水和物が挙げられる。典型的には，プロドラッグは不活性であるか，または，活性化合物より弱い活性を有するが，取り扱い，投与，および／または代謝特性において１またはそれ以上の有利な点を与える。例えば，あるプロドラッグは活性な化合物のエステルであって，代謝の間にエステル基が切断されて活性な薬剤を生ずる。また，あるプロドラッグは酵素的に活性化されて，活性な化合物，またはさらに化学反応を受けて活性な化合物を生ずる化合物を生ずる。この文脈において一般的な例は，カルボン酸のアルキルエステルである。
Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃｈ．３１−３２（Ｅｄ．Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，２００１）に記載されているように，プロドラッグは，概念的に２つの非排他的カテゴリー，すなわち，バイオ前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに分けることができる。一般に，バイオ前駆体プロドラッグは，１またはそれ以上の保護基を含み，対応する活性な薬剤化合物と比較して不活性であるかまたは低い活性を有する化合物であり，代謝または加溶媒分解により活性形に変換される。活性な薬剤の形および放出された代謝産物は，許容しうるほど低い毒性しか有しないはずである。典型的には，活性薬剤化合物の形成には，以下のいずれかのタイプの代謝プロセスまたは反応が関与する。
酸化反応：酸化反応の例としては，限定されないが，アルコール，カルボニル，および酸官能基の酸化，脂肪族炭素の水酸化，脂肪族環状炭素原子の水酸化，芳香族炭素原子の酸化，炭素−炭素二重結合の酸化，窒素含有官能基の酸化，ケイ素，リン，ヒ素およびイオウの酸化，酸化的Ｎ−脱アルキル化，酸化的Ｏ−およびＳ−脱アルキル化，酸化的脱アミノ化，ならびに他の酸化反応などが挙げられる。
還元反応：還元反応の例としては，限定されないが，カルボニル官能基の還元，アルコール官能基および炭素−炭素二重結合の還元，窒素含有官能基の還元などの反応，および他の還元反応が挙げられる。
酸化状態を変化させない反応：酸化状態を変化させない反応の例としては，限定されないが，エステルおよびエーテルの加水分解，炭素−窒素単結合の加水分解性切断，非芳香族複素環の加水分解性切断，多重結合における水素化および脱水素，脱水素反応の結果として生ずる新規原子結合，加水分解性脱ハロゲン化，水素ハロゲン化物分子の除去，および他のそのような反応が挙げられる。
担体プロドラッグは，例えば，取り込みおよび／または作用部位への局所デリバリーを改善する輸送成分を含む薬剤化合物である。そのような担体プロドラッグについては，好ましくは，薬剤成分と輸送成分との間の結合は共有結合であり，プロドラッグは不活性であるかまたは薬剤化合物より活性が低く，プロドラッグおよび放出される輸送成分は許容しうる程度に無毒性である。輸送成分が取り込みを促進することが意図されているプロドラッグについては，典型的には，輸送成分の放出は迅速であるべきである。別の場合には，遅延放出を与える成分，例えば，ある種のポリマーまたは他の成分，例えばシクロデキストリンを利用することが望ましい（例えば，Ｃｈｅｎｇら，米国特許公開２００４００７７５９５，出願番号１０／６５６，８３８（本明細書に参照として取り込まれる）を参照）。そのような担体プロドラッグはしばしば，経口的に投与される薬剤について有益である。担体プロドラッグは，例えば，以下の特性の１またはそれ以上を改善するために用いることができる：親油性の増加，薬理学的効果の持続の増加，部位特異性の増加，毒性および有害な反応の低下，および／または薬剤処方の改善（例えば，安定性，水溶性，望ましくない感覚刺激性または生理化学的特性の抑制）。例えば，親油性は，ヒドロキシル基を親油性カルボン酸で，またはカルボン酸基をアルコール，例えば脂肪族アルコールでエステル化することにより増加させることができる（Ｗｅｒｍｕｔｈ，上掲）。
プロドラッグは，単一の工程でプロドラッグ形から活性な形になってもよく，またはそれ自体活性を有するかまたは不活性である１またはそれ以上の中間体形を有してもよい。
代謝産物，例えば，活性な代謝産物は，上述のプロドラッグ，例えばバイオ前駆体プロドラッグと重複する。すなわち，そのような代謝産物は，薬学的に活性な化合物であるか，またはさらに代謝されて，被験者の身体中の代謝プロセスから生ずる誘導体である，薬学的に活性な化合物となる化合物である。これらのうち，活性な代謝産物はそのような薬学的に活性な誘導体化合物である。プロドラッグについては，プロドラッグ化合物は一般に不活性であるかまたは代謝産物より低い活性を有する。活性な代謝産物については，親化合物は活性な化合物であってもよく，不活性なプロドラッグであってもよい。化合物の代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができ，その活性は本明細書に記載されるもののような試験を用いて判定することができる。例えば，ある化合物においては，薬理活性を保持しながら１またはそれ以上のアルコキシ基が代謝されてヒドロキシル基になってもよく，および／または例えばグルクロニド化によりカルボキシル基をエステル化することができる。場合によっては，２以上の代謝産物が存在して，中間体代謝産物がさらに代謝されて活性な代謝産物を与えてもよい。例えば，場合によっては，代謝的グルクロニド化により生ずる誘導体化合物は不活性であるかまたは低い活性を有するかもしれないが，さらに代謝されて活性な代謝産物を与えることができる。
プロドラッグおよび活性な代謝産物は，当該技術分野において知られる日常的な手法を用いて同定することができる。例えば，Ｂｅｒｔｏｌｉｎｉ ｅｔ ａｌ，１９９７，Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ４０：２０１１−２０１６；Ｓｈａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９７，Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ ８６（７）：７５６−７５７；Ｂａｇｓｈａｗｅ，１９９５，Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ Ｒｅｓ ３４：２２０−２３０；Ｗｅｒｍｕｔｈ（上掲）を参照。
（ｆ）薬学的に許容しうる塩
化合物は，薬学的に許容しうる塩として製剤することができるかまたはその形でありうる。企図される薬学的に許容しうる塩型としては，限定されないが，モノ，ビス，トリス，テトラキス等が挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，それらの投与量および投与濃度において無毒の塩である。このような塩を調製することで，化合物の生理学的作用を妨げることなく，その物理的特徴が変わり，薬理学的使用が容易になり得る。物理的性質の有用な変化としては，経粘膜投与を容易にするための融点の低下および，より高濃度の薬物の投与を容易にするための溶解度の上昇が挙げられる。本発明の化合物は，十分に酸性の，十分に塩基性の，または両方の官能基を有していてもよく，したがって，多数の無機または有機塩基，および無機および有機酸の任意のものと反応させて，薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
薬学的に許容しうる塩としては，酸付加塩，例えば，硫酸塩，ピロ硫酸塩，重硫酸塩，亜硫酸塩，亜硫酸水素塩，塩化物，臭化物，ヨウ化物，塩酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，リン酸塩，一水素リン酸塩，二水素リン酸塩，メタリン酸塩，ピロリン酸塩，スルファミン酸塩，酢酸塩，クエン酸塩，乳酸塩，酒石酸塩，スルホン酸塩，メタンスルホン酸塩，プロパンスルホン酸塩，エタンスルホン酸塩，ベンゼンスルホン酸塩，ｐ−トルエンスルホン酸塩，ナフタレン−１−スルホン酸塩，ナフタレン−２−スルホン酸塩，キシレンスルホン酸塩，シクロヘキシルスルファミン酸塩，キナ酸塩，プロピオン酸塩，デカン酸塩，カプリル酸塩，アクリル酸塩，ギ酸塩，イソ酪酸塩，カプロン酸塩，ヘプタン酸塩，プロピオン酸塩，オレイン酸塩，マロン酸塩，コハク酸塩，スベリン酸塩，セバシン酸塩，フマル酸塩，マレイン酸塩，ブチン−１，４ジオン酸塩，ヘキシン−１，６−ジオン酸塩，安息香酸塩，クロロ安息香酸塩，メチル安息香酸塩，ジニトロ安息香酸塩，ヒドロキシ安息香酸塩，メトキシ安息香酸塩，フタル酸塩，フェニル酢酸塩，フェニルプロピオン酸塩，フェニル酪酸塩，ガンマヒドロキシ酪酸塩，グリコール酸塩，およびマンデル酸塩を含むものが挙げられる。薬学的に許容しうる塩は，酸，例えば，塩酸，マレイン酸，硫酸，リン酸，スルファミン酸，酢酸，クエン酸，乳酸，酒石酸，マロン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン酸，シクロヘキシルスルファミン酸，フマル酸，およびキナ酸から得ることができる。
また，薬学的に許容しうる塩として，塩基性付加塩（酸性官能基（カルボン酸またはフェノールなど）が存在している場合にベンザチン，クロロプロカイン，コリン，ジエタノールアミン，エタノールアミン，ｔ−ブチルアミン，エチレンジアミン，メグルミン，プロカイン，アルミニウム，カルシウム，リチウム，マグネシウム，カリウム，ナトリウム，アンモニウム，アルキルアミンおよび亜鉛を含むものなど）も含まれる。例えば，レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンシズ（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ），第１９版，マックパブリッシング社（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．），ペンシルバニア州，イーストン第２巻，１４５７頁，１９９５参照。このような塩は，適した対応塩基を用いて調製することができる。
薬学的に許容しうる塩は，標準的な技術により調製することができる。例えば，遊離塩基形態の化合物を適した溶媒（適した酸を含む水溶液またはアルコール水溶液など）に溶かし，その後，溶液を蒸発させることにより単離することができる。もう１つの例では，遊離塩基と酸を有機溶媒中で反応させることにより塩を調製することができる。
すなわち，例えば，特定の化合物が塩基である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，当該技術分野において利用可能な任意の適当な方法により製造することができる。例えば，遊離塩基を無機酸，例えば，塩酸，臭化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等で，または有機酸，例えば，酢酸，マレイン酸，コハク酸，マンデル酸，フマル酸，マロン酸，ピルビン酸，シュウ酸，グリコール酸，サリチル酸，ピラノシド酸，例えば，グルクロン酸またはガラクチュロン酸，アルファ−ヒドロキシ酸，例えば，クエン酸または酒石酸，アミノ酸，例えば，アスパラギン酸またはグルタミン酸，芳香族酸，例えば，安息香酸または桂皮酸，スルホン酸，例えば，ｐ−トルエンスルホン酸またはエタンスルホン酸等で処理する。
同様に，特定の化合物が酸である場合，所望の薬学的に許容しうる塩は，任意の適当な方法により，例えば，遊離酸を無機または有機塩基で，例えば，アミン（１級，２級または３級），アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物等で処理することにより製造することができる。適当な塩の例としては，Ｌ−グリシン，Ｌ−リジンおよびＬ−アルギニン等のアミノ酸，アンモニア，１級，２級および３級アミン，およびヒドロキシエチルピロリジン，ピペリジン，モルホリンまたはピペラジン等の環状アミンから誘導される有機塩，およびナトリウム，カルシウム，カリウム，マグネシウム，マンガン，鉄，銅，亜鉛，アルミニウムおよびリチウムから誘導される無機塩が挙げられる。
異なる化合物の薬学的に許容しうる塩は複合体として存在していてもよい。複合体の例としては，８−クロロテオフィリン複合体（例えば，ジメンヒドリネート：ジフェンヒドラミン８−クロロテオフィリン（１：１）複合体；ドラマミンと類似）および種々のシクロデキストリン包摂複合体が挙げられる。
特に記載しない限り，本明細書における化合物の特定は，そのような化合物の薬学的に許容しうる塩を含む。
（ｇ）多型
固体である薬剤の場合には，化合物および塩が異なる結晶または多型で存在しうることは当業者には理解され，これらはすべて本発明および特定された式の範囲内であることが意図される。
ＩＩＩ．投与
本発明の方法および化合物は，典型的には，ヒト被験者の治療に用いられる。しかしながら，これらは他の動物被験者において，類似のまたは同一の適応症を治療するためにも用いることができる。この文脈において，"被験者"，"動物被験者"および同様の用語は，ヒトおよび非ヒト脊椎動物，例えば，非ヒト霊長類，スポーツおよび商用動物，例えば，ウシ，ウマ，ブタ，ヒツジ，齧歯類，およびペット，例えば犬およびネコ等の哺乳動物を表す。
適した投与形は，一部，使用または投与経路，例えば，経口経路，経皮経路，経粘膜経路，吸入または注射（非経口）による経路に応じて変わる。このような投与形によって化合物を標的細胞に到達させることが可能にならなくてはならない。他の因子については，当技術分野では周知であり，それらには，毒性や化合物または組成物の作用を遅延させる投与形などの考慮が含まれる。技術および製剤については，一般にＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ，２００５（参照により本明細書の一部とされる）に見られる。
本発明の化合物（すなわち，式Ｉ，例えば式Ｉａ−Ｉｍ，および本明細書に開示されるすべてのサブ態様を含む）は，薬学的に許容しうる塩として処方することができる。
組成物を製造するために担体または賦形剤を使用することができる。担体または賦形剤は，化合物の投与を容易にするように選択する。担体の例としては炭酸カルシウム，リン酸カルシウム，種々の糖（ラクトース，グルコースまたはスクロースなど）またはデンプンタイプ，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油，ポリエチレングリコールおよび生理的に適合する溶媒が挙げられる。生理的に適合する溶媒の例としては，注射用蒸留水（ＷＦＩ）の滅菌溶液，生理食塩水およびデキストロースが挙げられる。
化合物は，静脈内，腹腔内，皮下，筋肉内，経口，経粘膜，直腸，経皮または吸入をはじめ，種々の経路によって投与することができる。ある態様においては，経口投与が好ましい。経口投与用には，例えば，化合物をカプセル剤，錠剤および液体製剤（シロップ剤，エリキシル剤および濃縮ドロップ剤など）のような従来の経口投与形に製剤することができる。
経口用医薬製剤は，例えば，活性化合物を固体賦形剤と合わせ，得られた混合物を場合によって粉砕し，必要に応じて，錠剤または糖衣錠コアを得るために適した補助剤を加えた後，その顆粒混合物を加工することにより得ることができる。適した賦形剤としては，特に，糖類（ラクトース，スクロース，マンニトールまたはソルビトールを含む）；セルロース調製物（例えば，トウモロコシデンプン，コムギデンプン，コメデンプン，ジャガイモデンプン，ゼラチン，トラガカントガム，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）），および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）のような増量剤がある。必要に応じて，架橋ポリビニルピロリドン，寒天またはアルギン酸もしくはその塩（アルギン酸ナトリウムなど）のような崩壊剤を添加してよい。
糖衣錠コアには適したコーティングを施す。このために，濃縮糖溶液を使用でき，濃縮糖溶液には，例えば，アラビアガム，タルク，ポリ−ビニルピロリドン，カルボポール(ｃａｒｂｏｐｏｌ)ゲル，ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）および／または二酸化チタン，ラッカー溶液，ならびに適した有機溶媒または溶媒混合物を場合によって含めてもよい。確認用または活性化合物用量の異なる組合せを特徴付けるために，錠剤または糖衣錠コーティング剤に染料または色素を添加してよい。
経口使用可能な医薬製剤としては，ゼラチンからできた押し込み型カプセル剤（「ゲルキャップ」），ならびにゼラチンと可塑剤（グリセロールまたはソルビトールなど）からできた密閉ソフトカプセル剤が挙げられる。押し込み型カプセル剤には，有効成分が，増量剤（ラクトースなど），結合剤（デンプンなど）および／または滑沢剤（タルクまたはステアリン酸マグネシウムなど），さらに，場合によって安定剤と混合した状態で含まれる。ソフトカプセル剤では，活性化合物が適した液体（脂肪油，流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）など）に溶解または懸濁してもよい。さらに，安定剤を添加してもよい。
また，注射（非経口投与）（例えば，筋肉内，静脈内，腹腔内および／または皮下）を用いてもよい。注射用には，本発明の化合物を滅菌溶液，好ましくは生理的に適合するバッファーまたは溶液（生理食塩水，ハンクス溶液またはリンガー溶液など）中に製剤する。さらに，化合物を固体形態に製剤し，それを使用直前に再溶解しまたは懸濁してもよい。凍結乾燥形態もまた製造することができる。
経粘膜，局所，経皮または吸入の手段による投与もまたあり得る。経粘膜，局所または経皮投与用には，バリアに浸透させるのに適した浸透剤を製剤に使用する。このような浸透剤は，当技術分野では一般に知られており，それらとしては，例えば，経粘膜投与には，胆汁酸塩およびフシジン酸誘導体が挙げられる。さらに，浸透しやすくするために界面活性剤を使用してよい。経粘膜投与は，例えば，鼻腔用スプレーまたは坐剤（直腸または膣）によって行ってよい。
本発明の局所用組成物は，当該技術分野において知られる適当な担体を選択して，好ましくは，油，クリーム，ローション，軟膏などとして製剤する。適当な担体としては，植物油および鉱物油，ホワイト油（白色軟パラフィン），分枝鎖の油脂または油，動物油脂および高分子量アルコール（Ｃ１２より大きい）が挙げられる。好ましい担体は，活性成分が溶解しうるものである。乳化剤，安定剤，保湿剤および抗酸化剤，ならびに所望の場合には色または香を付与する物質を含めてもよい。局所適用用のクリームは，好ましくは，鉱物油，自己乳化蜜ろうおよび水の混合物であって少量の溶媒（例えば油）に溶解した活性成分が混合されている混合物から製剤する。さらに，経皮投与手段は，経皮パッチまたは包帯剤，例えば活性成分および任意に１またはそれ以上の当該技術分野において知られる担体または希釈剤を含浸させた包帯を含むことができる。経皮デリバリーシステムの形で投与するためには，投与は，もちろん，投与計画の間，断続的ではなく連続的である。
吸入用には，本発明の化合物を乾燥粉体または適当な溶液，懸濁液，またはエアロゾルとして製剤することができる。粉体および溶液は，当該技術分野において知られる適当な添加物とともに製剤することができる。例えば，粉体は，適当な粉体ベース，例えば，ラクトースまたはスターチを含むことができ，溶液は，プロピレングリコール，滅菌水，エタノール，塩化ナトリウムおよび他の添加物，例えば，酸，アルカリおよびバッファ塩を含むことができる。そのような溶液または懸濁液は，スプレー，ポンプ，アトマイザー，またはネブライザなどを用いて吸入により投与することができる。本発明の化合物はまた，他の吸入療法，例えば，プロピオン酸フルチカゾン，ジプロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロン・アセトニド，ブデソニド，およびフロ酸モメタゾン等のコルチコステロイド；アルブテロール，サルメテロールおよびホルモテロール等のベータアゴニスト；臭化イプラトロプリウムまたはチオトロピウム等の抗コリン剤；トレプロスチナールおよびイロプロスト等の血管拡張剤；ＤＮＡａｓｅ等の酵素；治療用タンパク質；イムノグロブリン抗体；一本鎖または二本鎖ＤＮＡまたはＲＮＡ，ｓｉＲＮＡ等のオリゴヌクレオチド；トブラマイシン等の抗生物質；ムスカリンレセプターアンタゴニスト；ロイコトリエンアンタゴニスト；サイトカインアンタゴニスト；プロテアーゼ阻害剤；クロモリンナトリウム；ネドクリルナトリウム；およびナトリウムクロモグリケートとともに用いてもよい。
種々の化合物の投与すべき量は，化合物のＥＣ５０，化合物の生物学的半減期，被験者の年齢，体格，および体重，被験者に伴う疾患等の因子を考慮して，標準的な方法により決定することができる。これらのおよび他の因子の重要性は当業者にはよく知られている。一般に，投与量は治療している被験者の約０．０１−５０ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０．１−２０ｍｇ／ｋｇである。多数回投与も用いることができる。
本発明の化合物はまた，同じ疾病を治療するために他の療法と組み合わせて用いることができ，そのような組み合わせ使用には，化合物および１またはそれ以上の他の薬剤を異なる時間に投与すること，または化合物および１またはそれ以上の治療法を共投与することが含まれる。ある態様においては，組み合わせて用いられる本発明の化合物または他の薬剤の１またはそれ以上の投与量を改変することができる。例えば，当業者によく知られる方法により，単独で用いられるときと比較して化合物または療法の投与量を減少させることができる。
組み合わせでの使用には，他の療法，薬剤，医学的方法などと組み合わせた使用が含まれることが理解される。ここで，他の療法または方法は，異なる時間（例えば，短時間のあいだに，例えば，数時間（例えば，１，２，３，４−２４時間）のあいだに投与してもよく，または本発明の化合物より長い時間（例えば，１−２日間，２−４日間，４−７日間，１−４週間）で投与してもよく，または本発明の化合物と同時に投与してもよい。組み合わせ使用にはまた，他の療法または方法の前または後に短時間にまたは長期に投与される本発明の化合物と，外科手術などの１回または低い頻度で投与される療法または医学的方法との組み合わせを含む。ある態様においては，本発明は，本発明の化合物および異なる投与の経路でまたは同じ投与の経路でデリバリーされる１またはそれ以上の他の薬剤のデリバリーを提供する。任意の投与経路用の組み合わせ使用には，本発明の化合物および１またはそれ以上の他の薬剤が任意の処方物，例えば２つの化合物が投与されたときにその治療活性を維持するように化学的に結合されている処方物中で，同じ投与経路で一緒にデリバリーされることが含まれる。１つの観点においては，他の薬剤療法を本発明の１またはそれ以上の化合物と共投与することができる。共投与による組み合わせ使用には，共処方物または化学的に結合させた化合物の処方物を投与すること，または２またはそれ以上の化合物を別々の処方物で互いに短時間内で（例えば，１時間，２時間，３時間以内，２４時間まで）同じまたは異なる経路で投与することが含まれる。別々の処方物の共投与には，１つの装置，例えば同じ吸入器，同じシリンジなどを用いたデリバリーにより共投与すること，または互いに短時間内で別々の装置から投与することが含まれる。同じ経路によりデリバリーされる本発明の化合物および１またはそれ以上の別の薬剤療法の共処方には，１つの装置で投与することができるように複数の材料を一緒にした調製物が含まれ，例えば，別々の化合物を１つの処方物中に組み合わせてもよく，またはこれらが化学的に連結されているがなおこれらの生物学的活性が維持されるように改変されている化合物であってもよい。そのような化学的に結合された化合物は，インビボで実質的に維持される結合を有していてもよく，または結合はインビボで分解されて２つの活性成分が分離してもよい。
本発明に関連する実施例を以下に記載する。ほとんどの場合，代替技術を用いることができる。実施例は例示を意図するものであり，本発明の範囲を限定または制限するものではない。
実施例１ 式Ｉの化合物の一般的合成
Ｒ３が−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２である式Ｉの化合物の合成は，スキーム１に示されるようにして３工程で行うことができる。
スキーム１
工程１：化合物ＸＸＸの製造
中間体ＸＸＸは，化合物ＸＸＩＸから，２−ブタノン等の不活性溶媒中で炭酸カリウム等の塩基を用いてアルキルハロゲン化物を用いるアルキル化反応により，またはＴＨＦ等の不活性溶媒中でヒドロキシル基，トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）等の活性化試薬を用いるミツノブ反応により製造することができる。
工程２：化合物ＸＸＸＩの製造
中間体ＸＸＸＩは，ピリジン等の不活性溶媒中で無水トリフリルまたは塩化トシルスルホニルと反応させて，Ｌ−Ａｒ１の求核基を不安定基で置き換えることにより，中間体ＸＸＸのヒドロキシル基をより不安定な基，例えばトリフレートに変換することにより製造することができる。別の方法は，２−ブタノン等の不活性溶媒中でアルキルハロゲン化物および炭酸カリウム等の塩基を用いるアルキル化反応において中間体ＸＸＸのヒドロキシル基を用いるか，またはＴＨＦ等の不活性溶媒中でヒドロキシアルカン，トリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ等の活性化試薬を用いるミツノブ反応を利用する。同様に，中間体ＸＸＸＩは，１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中でヨウ化銅等の触媒を用いて，中間体ＸＸＸのヒドロキシル基をＮ，Ｎ−ジメチルグリシン等のリガンドとのウルマン反応を生じさせることにより製造することができる。このスキームにおいて，Ｌは好ましくは−Ｏ−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
工程３：化合物ＸＸＸＩＩの製造
化合物ＸＸＸＩＩは，パラジウム触媒を用いて中間体ＸＸＸＩをボロン酸とスズキカップリングさせて，ビアリール化合物を生成するか，またはＳＮ２Ａｒ反応によりフッ化物等の不安定性官能基を置き換えることにより製造することができる。Ａｒ２を導入するための他の手段は，金属の補助により不安定基をアミノまたはアルコールで置き換えることにより行うことができる。
あるいは，フラグメント／置換基は，スキーム２に示されるように，フェニル酢酸メチルエステルコアにカップリングさせる前に組み立ててもよい。
スキーム２
工程１：化合物Ｌ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２の製造
化合物Ｌ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２は，化合物Ｌ−Ａｒ１から，パラジウム触媒を用いてボロン酸とスズキカップリングさせてビアリール化合物を生成するか，またはＳＮ２Ａｒ反応によりフッ化物等の不安定性官能基を置き換えることにより製造することができる。Ａｒ２を導入するための他の手段は，金属の補助により不安定基をアミノまたはアルコールで置き換えることにより行うことができる。
工程２：化合物ＸＸＸＩＩの製造
化合物ＸＸＸＩＩは，ピリジン等の不活性溶媒中で，無水トリフリルまたは塩化トシルスルホニルと反応させて，Ｌ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２の求核基を不安定基で置き換えることにより，スキーム１と同様にして製造した中間体ＸＸＸのヒドロキシル基を，より不安定な基，例えばトリフレートに変換することにより製造することができる。別の方法は，中間体ＸＸＸのヒドロキシル基を用いて，２−ブタノン等の不活性溶媒中でおよび炭酸カリウム等の塩基を用いてアルキルハロゲン化物を用いるアルキル化反応により，またはＴＨＦ等の不活性溶媒中でトリフェニルホスフィンおよびＤＥＡＤ等の活性化試薬を用いて，ヒドロキシアルカンを用いるミツノブ反応により製造することができる。同様に，化合物ＸＸＸＩＩは，１，４−ジオキサン等の不活性溶媒中でヨウ化銅等の触媒を用いて，中間体ＸＸＸのヒドロキシル基をＮ，Ｎ−ジメチルグリシン等のリガンドとのウルマン反応を生じさせることにより製造することができる。
化合物ＸＸＸＩＩ（式Ｉにおいて，Ｒ３は−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２である）の提唱される別の経路はスキーム３に示される。化合物ＸＸＸＩＩは，出発物質ＸＸＸＩＩＩから３工程で製造することができる。
スキーム３：
工程１：化合物ＸＸＸＩＶの製造
中間体ＸＸＸＩＶは，ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の不活性溶媒中でパラジウムまたは銅等の触媒を用いて，中間体ＸＸＸＩＩＩの臭素（またはヨウ素）ヒドロキシルまたはチオール基で置き換えることにより製造することができる。
工程２：化合物ＸＸＸＩの製造
中間体ＸＸＸＩは，ＤＭＦまたはＤＭＳＯ等の不活性溶媒中でパラジウムまたは銅等の触媒を用いて中間体ＸＸＸＩＶの臭素（またはヨウ素）をヒドロキシルまたはチオール基で置き換えることにより製造することができる。
工程３：中間体ＸＸＸＩＩの製造
中間体ＸＸＸＩＩは，パラジウム触媒を用いる中間体ＸＸＸＩとボロン酸とのスズキカップリングによりビアリール化合物を生成するか，またはＳＮ２Ａｒ反応によりフッ素などの不安定な官能基を置き換えることにより製造することができる。Ａｒ２を導入するための他の方法は，アミノまたはアルコールによる不安定な基の金属補助置換により行うことができる。
あるいは，フラグメント／置換基は，上述のスキーム２に示されるようにフェニル酢酸メチルエステルコアとカップリングする前に組み立ててもよい。
Ｗが−ＣＨ２−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり他方がＨであり，Ｌ＝−Ｏ−である式Ｉの化合物の合成は，スキーム４に示されるようにして，ジヒドロキシフェニル酢酸エステルＩＩから３段階の合成工程で行うことができる。ここで，ｎ，Ｒは式ＩのＲ３の定義と一致する。
スキーム４
工程１：化合物ＩＩＩの製造
化合物ＩＩＩは，化合物ＩＩから，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の不活性溶媒中で，炭酸カリウム等の非求核塩基を用いて，加熱しながら，ヨードエタン等のアルキルハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
工程２：化合物ＩＶの製造
化合物ＩＶは，工程１と同様にしてもう一度アルキル化を行うか，またはテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中で室温でトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の試薬を用いるミツノブ反応条件により製造することができる。
工程３：化合物Ｖの製造
化合物Ｖは，標準的なケン化条件により，１：１比のＴＨＦ等の不活性有機溶媒と水性水酸化物溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）を用いて周囲条件でアルキルエステルを脱保護することにより製造することができる。
Ｗが−ＣＲ４Ｒ５−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり，他方がＨであり，Ｌ＝−Ｏ−である式Ｉの化合物の合成をスキーム５に示す。このシリーズの化合物を生成するための合成経路は５工程プロセスを含み，ここで，ｎおよびＲは式ＩのＲ３についての定義と一致する。
スキーム５
工程１：化合物ＶＩＩの製造
化合物ＶＩＩは，ＤＭＦまたはジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の不活性溶媒中で，塩基（水素化ナトリウムまたは水酸化ナトリウム等）を用いて脱プロトン化し，次にアルキルハロゲン化物を用いてアルキル化する（または１，４−ジブロモブタンを用いてシクロペンチル環を形成する）ことにより製造することができる。
工程２：化合物ＶＩＩＩの製造
化合物ＶＩＩＩは，０℃で三臭化ホウ素等の酸を用いる脱メチル化により製造することができる。
工程３：化合物ＩＸの製造
化合物ＩＸは，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で加熱しながら炭酸カリウム等の非求核塩基を用いてヨードエタン等のアルキルハロゲン化物と反応させることにより製造することができる。
工程４：化合物Ｘの製造
化合物Ｘは，工程１と類似したアルキル化をもう一度行うか，またはミツノブ反応条件により，ＴＨＦ等の不活性溶媒中で室温でトリフェニルホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシレート等の試薬を用いて製造することができる。
工程５：化合物ＸＩの製造
化合物ＸＩは，標準的なケン化条件により，１：１比のＴＨＦ等の不活性有機溶媒と水性水酸化物溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）を用いて周囲条件でアルキルエステルを脱保護することにより製造することができる。
Ｗが−ＣＨ２−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり，他方がＨであり，Ｌ＝−Ｏ−であり，Ｒ３が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉの化合物の合成をスキーム６に示す。このシリーズの化合物を生成する合成経路は，２工程プロセスを含み，ここで，Ｒは任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。
スキーム６：
工程１：化合物ＸＩＩの製造
化合物ＸＩＩは，フェノール（ＩＩＩ，スキーム４の工程１と同様にして製造）をヨードベンゼン等のハロゲン化芳香族環と，ウルマン（Ｕｌｌｍａｎ）カップリング条件により，塩基性条件下でジオキサン等の不活性溶媒中でヨウ化銅等の触媒を用いて製造する。
工程２：化合物ＸＩＩＩの製造
化合物ＸＩＩＩは，アルキルエステルＸＩＩを，標準的なケン化条件により，１：１比のＴＨＦ等の不活性有機溶媒と水性水酸化物溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）を用いて，周囲条件下で脱保護することにより製造することができる。
Ｗが−ＣＨ２−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり，他方がＨであり，Ｌ＝−Ｓ（Ｏ）２−である式Ｉの化合物の合成をスキーム７に示す。ここで，Ｒは，式Ｉ中のＲ３の定義と一致する。化合物ＩＩＩから出発して，３工程プロセスにより生成物を生成することができる。
スキーム７
工程１：化合物ＸＩＶの製造
化合物ＸＩＶは，ＩＩＩのヒドロキシ部分をピリジン等の緩衝溶媒中で無水トリフルオロメチルスルホン酸と反応させて"トリフレート"を生成することにより製造する。
工程２：化合物ＸＶの製造
化合物ＸＶは，トルエン等の不活性溶媒中で，酢酸パラジウム等の触媒を用いて，塩基性条件下でトリフレートをスルフィン酸塩で置き換えることにより製造する。
工程３：化合物ＸＶＩの製造
化合物ＸＶＩは，標準的なケン化条件により，１：１比のＴＨＦ等の不活性有機溶媒と水性水酸化物溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）で，周囲条件でアルキルエステルを脱保護することにより製造することができる。
Ｗが−ＣＨ２−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり，他方がＨであり，Ｌ＝−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ３が任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである式Ｉの化合物の合成をスキーム８に示す。ここで，Ｒは，任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである。このシリーズの化合物を生成するための合成経路は，化合物ＩＩＩ（Ｒは任意に置換されていてもよいアリールまたは任意に置換されていてもよいヘテロアリールである）から出発する６工程プロセスを含む。
スキーム８：
工程１：化合物ＸＶＩＩの製造
化合物ＩＩＩを，ＤＭＦ等の不活性溶媒中で塩基性条件下で塩化Ｎ，Ｎ，−ジメチルチオカルバモイルで処理する。
工程２：化合物ＸＶＩＩＩの製造
チオカルバメートＸＶＩＩを，ＤＭＳＯまたはＤＭＦ等の不活性溶媒を用いて電子レンジ合成器の助けにより熱的に再配列させて，化合物ＸＶＩＩＩを得る。
工程３：化合物ＸＩＸの製造
化合物ＸＩＸは，チオカルバメートＸＶＩＩＩをメタノール等の不活性溶媒中で塩基性条件下で（例えば，水性ＫＯＨ）加水分解することにより製造することができる。
工程４：化合物ＸＸの製造
化合物ＸＸは，ベンゼンチオールＸＩＸとヨードベンゼン等のハロゲン化芳香族環とのウルマン（Ｕｌｌｍａｎ）カップリング条件により，ジオキサン等の不活性溶媒中で塩基性雰囲気下でヨウ化銅などの触媒を用いて製造する。
工程５：化合物ＸＸＩの製造
ビアリールチオールエーテルＸＸは，ジクロロメタン等の不活性溶媒中でｍ−クロロ過安息香酸等の酸化剤に暴露することによりスルホンＸＸＩに変換することができる。
工程６：化合物ＸＸＩＩの製造
化合物ＸＸＩＩは，アルキルエステルＸＸＩを標準的なケン化条件下で，１：１比のＴＨＦ等の不活性有機溶媒と水性水酸化物溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）を用いて，周囲条件で脱保護することにより製造することができる。
Ｗが−ＯＣＨ２−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり他方がＨであり，Ｌ＝−Ｓ（Ｏ）２−である式Ｉの化合物の合成をスキーム９に示す。ここで，Ｒは，式ＩにおけるＲ３の定義と一致する。生成物は５工程プロセスにより生成することができる。
スキーム９
工程１：化合物ＸＸＩＶの製造
化合物ＸＸＩＶは，ジメトキシベンゼンＸＸＩＩＩを三塩化インジウム等の酸性条件下でフリーデルクラフトスルホニル化することにより製造する。
工程２：化合物ＸＸＶの製造
化合物ＸＸＶは，０℃で臭化ホウ素等の酸を用いて脱メチル化することにより製造することができる。
工程３：化合物ＸＸＶＩの製造
化合物ＸＸＶＩは，ＸＸＶからＤＭＦ等の不活性溶媒中で加熱しながらヨードエタン中のハロゲン化アルキルおよび炭酸カリウム等の非求核塩基と反応させることにより製造することができる。
工程４：化合物ＸＸＶＩＩの製造
化合物ＸＸＶＩＩは，ＸＸＶＩからＤＭＦ等の不活性溶媒中で加熱しながらブロモ酢酸エステルおよび炭酸カリウム等の非求核塩基と反応させることにより製造することができる。
工程５：化合物ＸＸＶＩＩＩの製造
化合物ＸＸＶＩＩＩは，アルキルエステルを，周囲条件下で１：１比のＴＨＦ等の不活性有機溶媒と水性水酸化溶液（例えば，ＬｉＯＨ，ＮａＯＨ，またはＫＯＨ，１Ｍ）を用いる標準的なケン化条件下で脱保護することにより製造することができる。
Ｗが−ＣＨ２−であり，Ｘが−ＣＯＯＨであり，Ｒ１およびＲ２の一方がＯＲ９であり，他方がＨであり，Ｌ＝−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ３が任意に置換されたイミダゾール，チアゾールまたはオキサゾール（ＵはＯ，Ｓ，またはＮＨであり，Ｒ１００およびＲ２００は，独立して，水素または任意に置換されていてもよいヘテロアリールについて本明細書に記載される置換基である）である式Ｉの化合物の合成をスキーム１０に示す。化合物ＸＸＸＸは，３工程プロセスにより生成することができる。
スキーム１０：
工程１：中間体ＸＸＸＶＩＩの製造
化合物ＸＸＸＶＩＩは，α−ハロゲン化アセチル基（ＸＸＸＶ，Ｖ＝クロロまたはブロモ）を加熱しながらアミドまたはチオアミド（ＸＸＸＶＩ，ＵはＯ，Ｓ，またはＮＨである）とカップリングさせて，環化した複素環ＸＸＸＶＩＩを得ることにより製造することができる。
工程２：中間体ＸＸＸＩＸの製造
化合物ＸＸＸＶＩＸは，複素環上の５−プロトンを−７８℃で，ＴＨＦ等の不活性溶媒中でｓｅｃ−ブチルリチウム等の強塩基で脱プロトン化し，次にこれを求電子試薬ＸＸＸＶＩＩＩとカップリングさせて複素環の５位にチオールエーテルを付加することにより製造することができる。
工程３：中間体ＸＸＸＸの製造
化合物ＸＸＸＸは，チオールエーテルを周囲条件で，ジクロロメタン等の不活性溶媒中でｍＣＰＢＡ等の酸化剤で酸化することにより製造することができる。
実施例２：２−｛３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−５−ブトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（Ｐ−０００２）の合成
化合物Ｐ−０００２は，スキーム１１に示されるようにして，３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル１から５工程で合成した。
スキーム１１
工程１：２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（２）の製造
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の３，５−ジメトキシフェニルアセトニトリル（１，５００ｍｇ，０．００３ｍｏｌ）の溶液に，−７８℃でヘキサン（２．６ｍＬ）中の２．５Ｍｎ−ブチルリチウムを５分以内に加えた。次に混合物を３０分間撹拌した。５ｍｌテトラヒドロフラン中のヨウ化メチル（０．４０ｍＬ，０．００６５ｍｏｌ）を１０分間かけて加えた。混合物を０℃から室温で一晩撹拌した。水（５ｍｌ）を加え，次にジエチルエーテル（１０ｍｌ）を加えた。水性相をジエチルエーテルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％酢酸エチル）により，透明油状物（２，２９６ｍｇ，５０％）を得た。
工程２：２−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（３）の製造
ジクロロメタン（６ｍＬ，０．０９ｍｏｌ）中の２−（３，５−ジメトキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（２，２９０ｍｇ，０．００１４ｍｏｌ）の溶液に，ヘプタン（３．５ｍＬ）中の１Ｍ三フッ化ホウ酸を室温で加え，混合物を６時間撹拌した。反応を水でクエンチし，酢酸エチルで希釈した。相を分離し，水性相を酢酸エチルで抽出し，これをブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。粗物質をさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程３：（２−（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（４）の製造
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）中の２−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（３，０．２５７ｇ，０．００１４５ｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（０．６ｇ，０．００４ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃に加熱し，ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の１−ヨードブタン（０．１００ｍＬ，０．０００８７８ｍｏｌ）を滴加した。反応液を５時間撹拌した後，ジメチルホルムアミドを真空下で除去した。水および酢酸エチルを加え，水性相を１ＭＨＣｌを用いて酸性にし，酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中０−５％酢酸エチル）により，所望の化合物４を得た。
工程４：２−｛３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−５−ブトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル（５）の製造
アセトニトリル（５ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の２−（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロピオニトリル（４，５０ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（８９ｍｇ，０．０００６４ｍｏｌ）を加え，次に１−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ヒドロキシ−３−プロピル−フェニル］−エタノン（１００ｍｇ，０．０００３２ｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し，水および酢酸エチルを加えた。水性相を１ＭＨＣｌで酸性にし，酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。精製は，クロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により行った。所望の化合物を油状物（５，１５ｍｇ，１０％）として得た。
工程５：２−｛３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−５−ブトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオン酸（Ｐ−０００２）の製造
メタノール（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中の２−｛３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−５−ブトキシ−フェニル｝−２−メチル−プロピオニトリル（５，１３ｍｇ，０．００００２８ｍｏｌ）の溶液に，水中２Ｍ水酸化リチウム（０．２ｍＬ）を加え，混合物を８０℃で２日間撹拌した。混合物を電子レンジ反応容器に移し，電子レンジオーブンで１２０℃で５分間加熱し，次に１６０℃で１５分間を合計５回で加熱した。混合物を１ＭＨＣｌで酸性にし，酢酸エチルで抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧下で除去した。化合物Ｐ−０００２は，順相クロマトグラフィー（ヘキサン中５０％酢酸エチル）を用いて精製した。計算値分子量４８６．６０，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８７．３，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８５．２。
追加の化合物は，スキーム１１に記載されるものと同じプロトコルを用いて製造した。Ｐ−０００５は，工程１においてヨウ化メチルの代わりに１，４−ジブロモブタン（１当量）を用いて製造した。化合物Ｐ−０００２およびＰ−０００５は，工程５のニトリルの加水分解の後に単離された副生成物であり，これはそれぞれ対応するアミドＰ−０００３およびＰ−０００４も与えた。これらの追加の化合物の化合物名称，構造および実験的質量分析結果を以下の表１に示す。
実施例３：｛３−ブトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００２７）の合成
化合物Ｐ−００２７は，スキーム１２に示されるようにして，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８から５工程で合成した。
スキーム１２
工程１：（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９）の製造
ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ，０．７ｍｏｌ）中の（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（８，１．２００ｇ，０．００６５８７ｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（２．７３ｇ，０．０１９８ｍｏｌ）を一度に加えた。ジメチルホルムアミド中の１−ヨードブタン（０．６８２ｍＬ，０．００５９９ｍｏｌ）を滴加し，反応液を９０℃に加熱し，一晩撹拌した。ジメチルホルムアミドを真空下で除去し，水および酢酸エチルを加えた。混合物を１ＭＨＣｌで酸性にし，水性相を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し，シリカに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）により，所望の化合物を油状物（９，６１５ｍｇ，４３％）として得た。
工程２：（３−ブトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０）の製造
ピリジン（０．４ｍＬ，０．００５ｍｏｌ）中の（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９，１００ｍｇ，０．０００４ｍｏｌ）の溶液に，氷／水浴上で，トリフルオロメタン無水スルホン酸（９０．０μＬ，０．０００５３５ｍｏｌ）を溶液に滴加した。混合物を冷却しながら１５分間撹拌し，次に室温で２時間撹拌した。水（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え，溶液を１ｍＬの濃ＨＣｌで酸性にした。エーテルを分離し，１ＭＨＣｌで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して，透明油状物（１０，９５ｍｇ，６０％）を得た。
工程３：［３−ブトキシ−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１１）の製造
密封可能な反応容器中でトルエン（４ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）に溶解した（３−ブトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０，１９８ｍｇ，０．０００５３５ｍｏｌ）および４−フルオロ−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（１２０ｍｇ，０．０００６４ｍｏｌ）の溶液に，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４９ｍｇ，０．００００５３ｍｏｌ），炭酸セシウム（２６０ｍｇ，０．０００８０ｍｏｌ），およびキサントホス（６０ｍｇ，０．０００１ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。容器を密封し，混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却した後，反応混合物を酢酸エチルで希釈し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカに負荷した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル９：１）により，所望の化合物（１１，６５ｍｇ，３２％）を得た。
工程４：｛３−ブトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（１２）の製造
ジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ，０．００７ｍｏｌ）中の［３−ブトキシ−５−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１１，２５ｍｇ，０．００００６６ｍｏｌ）の溶液に，炭酸カリウム（１０ｍｇ，０．００００７２ｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ−フェノール（９．４μＬ，０．００００７２ｍｏｌ）を加えた。混合物を電子レンジオーブン中で１２０℃で１０分間加熱した。一晩凍結乾燥することにより溶媒を除去した。酢酸エチルおよび水を加え，層を分離した。有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して，化合物１２（１２ｍｇ，３４％）を得た。
工程５：｛３−ブトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００２７）の製造
テトラヒドロフラン（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中の｛３−ブトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（１２，１２ｍｇ，０．００００２２ｍｏｌ）の溶液に，水酸化カリウム（１Ｍ，１ｍＬ）を加え，室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（３ｍＬ）を加え，混合物を１ＭＨＣｌで酸性にした。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し，次に硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。所望の化合物Ｐ−００２７は，シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％メタノール）を用いて精製した。計算値分子量５２４．５１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２５．２［Ｍ−Ｈ＋］−＝５２３．２。
追加の化合物は，スキーム１２に記載されたものと同じプロトコルを用いて製造した。Ｐ−０１５８は，工程１において，１−ヨードブタンの代わりに１−ヨードプロパンを用い，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８の代わりに（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて製造した。Ｐ−０２９３は，工程２から出発して，工程２において，（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル９の代わりに（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いて製造した。追加の化合物は，工程１において任意に１−ヨードブタンの代わりに適当なヨードアルキル化合物を，および／または工程４において任意に４−トリフルオロメトキシ−フェノールの代わりに適当なフェノールまたはベンゼンチオールを用いて製造した。以下の表２は，示される化合物番号のために工程１および４において用いた試薬を示す。
これらの化合物の化合物構造，名称および質量分析結果を以下の表３に示す。
実施例４：（３−ブトキシ−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸（Ｐ−０００６）の合成
化合物Ｐ−０００６は，スキーム１３に示されるようにして，（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル９から２工程で合成した。
スキーム１３
工程１：（３−ブトキシ−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４）の製造
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解した（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９，２００ｍｇ，０．０００８ｍｏｌ，実施例３のスキーム１２の工程１と同様にして製造）の溶液に，炭酸セシウム（５５０ｍｇ，０．００１７ｍｏｌ），ヨードベンゼン（１４０μＬ，０．００１２ｍｏｌ），Ｌ−プロリン（３０ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．００００８ｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で一晩加熱した。酢酸エチルを加え，混合物を１ＭＨＣｌを用いて酸性にした。水性層を酢酸エチルで３回抽出し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−２０％酢酸エチル）を用いて精製して，所望の化合物（１４，１９ｍｇ，７％）を得た。
工程２：（３−ブトキシ−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸（Ｐ−０００６）の製造
テトラヒドロフラン（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）中の（３−ブトキシ−５−フェノキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１４，１８ｍｇ，０．００００５７ｍｏｌ）の溶液に，水中の水酸化カリウム（１Ｍ，０．６ｍＬ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを加え，混合物を１ＭＨＣｌで酸性にした。水性相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，所望の化合物（Ｐ−０００６，１５ｍｇ，８４％）を得た。計算値分子量３００．３５，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３０１．２［Ｍ−Ｈ＋］−＝２９９．１。
実施例５：［３−ブトキシ−５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸（Ｐ−００２５）の合成
化合物Ｐ−００２５は，スキーム１４に示されるようにし，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８から４工程で合成した。
スキーム１４
工程−１：（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９）の製造
オーブンで乾燥し，次に火力乾燥した丸底フラスコ中で，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（８，５．０ｇ，０．０２７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８１ｇ，０．０２７６ｍｏｌ）を２−ブタノン（５００ｍＬ，５．５５ｍｏｌ）に溶解した。反応容器をアルゴンでパージし，９７℃で加熱した。滴加漏斗中で，２−ブタノン（５０ｍＬ，０．５５ｍｏｌ）および１−ヨードブタン（４．５９ｇ，０．０２４９ｍｏｌ）を混合した。滴加漏斗を反応容器に取り付け，内容物を反応液に２時間かけて加えた。添加が完了した後，漏斗を冷却器で置き換え，反応液を一晩加熱した。翌朝，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は３つのスポットを示した（Ｒｆ＝０．８，０．３，および０．０２）。固体を濾別し，溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加えた。溶液を１ＭＨＣｌを用いて中和し，水性相を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），シリカに吸着させた。ｗｉｔｈシリカカラムを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより，段階勾配溶媒（ヘキサン中４，７，１０，２０％酢酸エチル）を用いて所望のメチルエステル（Ｒｆ＝０．３）を単離し，これを次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は化合物構造と一致した。
工程−２：（３−ブトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０）の製造
丸底フラスコ中で，（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９，２．３ｇ，０．００９６ｍｏｌ）をピリジン（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解した。フラスコを氷浴に入れ，０℃に冷却した。無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．３ｇ，０．０１２ｍｏｌ）を溶液に１５分間かけて滴加した。反応液を４時間撹拌し，周囲条件まで暖めた。フラスコを新たな氷浴に入れ，４０ｍＬの水を容器に加え，次にジエチルエーテル（９０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（６ｍＬ）を加えた。この間，反応液は激しく撹拌した。４０分後，有機層を分離し，１ＮＨＣｌ溶液で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して，暗黄色油状物を得た。シリカプラグを用いて，所望の化合物を黄色油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程３：［３−ブトキシ−５−（３−メトキシベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１５）の製造
乾燥丸底フラスコ中に，（３−ブトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１０，１５０ｍｇ，０．０００４０ｍｏｌ）をアルゴン気流中で加えた。３−メトキシフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（９７ｍｇ，０．０００５０ｍｏｌ）およびトルエン（８ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）を加え，容器をアルゴンでパージした。炭酸セシウム（２０５ｍｇ，０．０００６２９ｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４ｍｇ，０．０００００４ｍｏｌ），およびキサントホス（４ｍｇ，０．０００００７ｍｏｌ）を速やかに加え，反応液を１１０℃で一晩加熱した後，反応のＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は所望の化合物が形成されていることを示した（Ｒｆ＝０．３）。反応液を室温まで冷却し，水で希釈した。反応液を酢酸エチルで３回抽出し，合わせた有機層をブラインで２回洗浄し，硫酸ナトリウムで可塑し，減圧下で蒸発させて，粗化合物を褐色油状物として得た。この油状物をシリカに吸着させ，フラッシュクロマトグラフィーにより段階勾配（ヘキサン中５，７，１０％酢酸エチル）を用いて精製して，所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程４：［３−ブトキシ−５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸（Ｐ−００２５）の製造
フラスコ中で，［３−ブトキシ−５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル１５を，テトラヒドロフラン／１ＮＫＯＨ（４：１）の５ｍＬの混合物で処理し，一晩激しく撹拌した。反応液に１ＮＨＣｌを加えて酸性にし（ｐＨ試験紙で酸性），酢酸エチルで抽出し（反応容量の３倍），ＭｇＳＯ４で乾燥した。破砕：ヘキサン／ジクロロメタンを加え（各３ｍＬ），フラスコを約１時間撹拌した。この時点で，溶媒を濾過により除去した。灰白色／褐色固体を週末のあいだ高真空下に置いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は化合物構造と一致した。計算値分子量３７８．４４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３７７．１３。
追加の化合物は，任意に工程１において１−ヨードブタンの代わりに適当なヨードアルキル化合物を用い，および／または任意に工程３において３−メトキシフェニルスルフィン酸ナトリウム塩の代わりに適当なスルフィン酸ナトリウム塩を用いて製造した。工程１または３におけるこれらの任意の変更に加え，化合物Ｐ−０１４９からＰ−０１５７は，工程１において（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８の代わりに（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて製造し，化合物Ｐ−０１４７，Ｐ−０１４８，およびＰ−０１５９は，工程２において用いた（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８の代わりに（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを用いて（工程１なし），化合物Ｐ−０２５８，Ｐ−０２９４，およびＰ−０２９５は，工程２において用いた（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８の代わりに（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いて（工程１なし）製造した。下記の表４は，示される化合物についてそれぞれ工程１および３で用いた適当なヨードアルキルおよびスルフィン酸試薬を示す。
これらの化合物の化合物構造，名称および質量分析の結果を以下の表５に示す。
実施例６：［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）フェニル］−酢酸（Ｐ−００８０）の合成
化合物Ｐ−００８０は，スキーム１５に示されるようにして，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８から４工程で合成した。
スキーム１５
工程−１：（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６）の製造
フラスコ中で，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（８，４ｇ，０．０２ｍｏｌ）を２−ブタノン（８０ｍＬ，０．８ｍｏｌ）に溶解した。炭酸カリウム（９．１０ｇ，０．０６５９ｍｏｌ）を一度に加え，ヨードエタン（１．６０ｍＬ，０．０２００ｍｏｌ）を滴加した。反応液を８０℃に加熱し，５時間撹拌した。固体を濾別し，溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加えた。溶液を１ＭＨＣｌで中和し，水性相を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーを行い，ヘキサン中２０−４０％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物を透明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程−２：（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７）の製造
丸底フラスコ中で，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６，４ｇ，０．０２ｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ，０．７ｍｏｌ）に０℃で溶解した。トリフルオロメタン無水スルホン酸（７ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）を少しずつ加え，周囲条件にしながら反応液を１６時間撹拌した。反応液を濃ＨＣｌで酸性にし，ジエチルエーテルで３回抽出した。次に合わせた有機層をブラインで２回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，蒸発させて，赤橙色油状物を得た。次に，油状物をシリカでヘキサン中２０−３５％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，所望の化合物を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲは所望の化合物と一致した。
工程−３：［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）フェニル］−酢酸メチルエステル（１８）の製造
丸底フラスコ中で，４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルフィン酸ナトリウム塩（７１ｍｇ，０．０００２３ｍｏｌ），（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７，１０９ｍｇ，０．０００３１８ｍｏｌ），キサントホス（１２ｍｇ，０．００００２１ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１７４ｍｇ，０．０００５３４ｍｏｌ）をトルエン（７ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）中でアルゴン流下で混合した。ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００００１７ｍｏｌ）を速やかに加え，反応液を１１０℃に予熱した油浴に１６時間置いた後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は複数のスポットおよび出発物質がないことを示した。溶媒を除去し，粗化合物をシリカプレートに負荷した。所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程−４：［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）フェニル］−酢酸（Ｐ−００８０）の製造
ケン化：粗反応生成物をテトラヒドロフラン／１ＮＫＯＨ（４：１）の２ｍＬの混合物に溶解し，一晩激しく撹拌した後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないことおよびベースライン近傍に新たなスポットを示した。１ＮＨＣｌを加えることにより反応液を酸性にし（ｐＨ試験紙で酸性），酢酸エチルで抽出し（反応容量の３倍），ＭｇＳＯ４で乾燥した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は化合物の構造と一致した。計算値分子量４２６．４８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２７．１２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４２５．０６。
追加の化合物は，工程３−５の別の経路により製造し，金属補助ビアリールカップリング，例えば以下のスキーム１５ａに示されるようにしてスズキカップリングを行った。
化合物Ｐ−００９４は，スキーム１５ａに示されるようにして，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８から４工程で合成した。
スキーム１５ａ
工程−１および工程−２
上述のスキーム１５を参照。
工程３：［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（６９）の製造
丸底フラスコに，（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７，１．２６ｇ，０．００３６８ｍｏｌ），３−クロロフェニルスルフィン酸ナトリウム塩（６８，１．２６ｇ，０．００６３４ｍｏｌ），トルエン（３０ｍＬ，０．３ｍｏｌ），キサントホス（０．３０ｇ，０．０００５２ｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．５０ｇ，０．０００５５ｍｏｌ），および炭酸セシウム（１．３ｇ，０．００４０ｍｏｌ）を混合し，１０８℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却させ，水で希釈した。反応液を酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層を水で２回，ブラインで１回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，黄橙色油状物を得た。次にこの油状物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−４０％酢酸エチル）により精製して，所望の化合物を黄色油状物として得た。油状物を溶解し，１６時間処理した後に後処理した。反応液を１０％ＨＣｌで酸性にしてｐＨ１−２とし，酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，黄色油状物を得た。次にこの油状物をフラッシュクロマトグラフィーにより，ジクロロメタン中９％メタノールで精製して，所望の化合物を淡黄色がかった油状物として得，これを高真空下で乾燥して，白色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程４：［３−（４’−クロロ−ビフェニル−３−スルホニル）−５−エトキシ−フェニル］−酢酸（Ｐ−００９４）の製造
１０ｍｇの［３−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−５−エトキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル６９を４００μＬのアセトニトリルに溶解し，２当量の４−クロロフェニルボロン酸を加えた。２００μＬの１ＭＫ２ＣＯ３を加え，１０μＬのＰｄ（ＡＯｃ）２／ジ−ｔ−ブチルビフェニルホスフィンのトルエン中０．２Ｍ溶液を加えた。反応混合物を電子レンジで１６０℃で１０分間加熱した。溶液を酢酸で中和し，溶媒を真空下で除去した。粗物質を５００μＬのジメチルスルホキシドに溶解し，ＨＰＬＣにより精製し，水／０．１％トリフルオロ酢酸およびアセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸の勾配，２０−１００％アセトニトリルの１６分間の勾配で溶出した。計算値分子量４３０．９１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４２９．０３。
化合物Ｐ−０２９０は，スキーム１５ａの工程２−５のプロトコルにしたがって，工程２において（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６の代わりに（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用い，工程４において４−クロロフェニルボロン酸の代わりに２−メトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸を用いて製造した。追加の化合物は，スキーム１５ａのプロトコルにしたがって，任意に，工程１においてヨードエタンの代わりに適当なヨードアルキル化合物を用い，および／または任意に，工程４において４−クロロフェニルボロン酸の代わりに適当なボロン酸を用いて製造した。以下の表６は，示される化合物を合成するために，スキーム１５ａのそれぞれ工程１および４において用いた適当なヨードアルキルおよびボロン酸試薬を示す。
これらの化合物の化合物構造，名称および質量分析の結果を以下の表７に示す。
実施例７：［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（Ｐ−００８２）の合成
化合物Ｐ−００８２は，スキーム１６に示されるようにして，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６）から２工程で合成した。
スキーム１６
工程１：［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１９）の製造
フラスコ中で，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６，１２０ｍｇ，０．０００５７ｍｏｌ，実施例６のスキーム１５の工程１と同様にして製造）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）に溶解した。炭酸セシウム（３７０ｍｇ，０．００１１ｍｏｌ），３−ブロモ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニル（２６０ｍｇ，０．０００８６ｍｏｌ），ジメチルアミノ−酢酸（２０ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．００００６ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で９０℃で一晩加熱した後，ＴＬＣは出発物質が完全に変換されたことを示した。酢酸エチルを加え，次に塩化アンモニウム／水酸化アンモニウム（４：１）の混合物を加えた。層を分離し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。粗物質をシリカに吸着させ，ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより所望の化合物を単離し，これを次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（Ｐ−００８２）の製造
［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１９，２０ｍｇ，０．００００５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）に溶解した。水中１Ｍ水酸化リチウム（１ｍＬ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌで酸性（ｐＨ１−２）にし，酢酸エチルで抽出した。有機層を水性層から分離し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させて油状物を得た。調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）により精製した後に，最終化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量４１６．３９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１７．２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１５．０。
化合物Ｐ−００７９，［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
は，スキーム１６のプロトコルにしたがって，工程１において３−ブロモ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニルの代わりに４−ブロモ−４’−トリフルオロメチル−ビフェニルを用いて製造した。計算値分子量４１６．３９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１７．２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４１５．０。
化合物Ｐ−０２９１，［３−メトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
は，スキーム１６のプロトコルにしたがって，工程１において，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６の代わりに（３−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いて製造した。計算値分子量４０２．３７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４０３．１，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４０１．１。
化合物Ｐ−０２９２，［３−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−イルオキシ）−フェニル］−酢酸
は，スキーム１６のプロトコルにしたがって，工程１において，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６の代わりに（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用いて製造した。計算値分子量３７２．３４，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３７１．１。
実施例８：｛３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００６４）の合成
化合物Ｐ−００６４は，スキーム１７に示されるようにして，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル８から５工程で合成した。
スキーム１７
工程１：（３−ヒドロキシ−５−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０）の製造
フラスコ中で，（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（８，１０．３７６ｇ，０．０５６９５７ｍｏｌ）を２−ブタノン（２００ｍＬ，２ｍｏｌ）に溶解した。炭酸カリウム（２１．５ｇ，０．１５５ｍｏｌ）を一度に加え，１−ヨードプロパン（５．０６ｍＬ，０．０５１８ｍｏｌ）を滴加した。反応液を８０℃に加熱し，一晩撹拌した。固体を濾別し，溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加え，溶液を１ＭＨＣｌで中和した。水性相を酢酸エチルで抽出した。プールした有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４），シリカに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィーにより，ヘキサン中２０−４０％酢酸エチルで溶出して，所望の化合物を透明黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：（３−プロポキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２１）の製造
０°Ｃに冷却した丸底フラスコ中で，（３−ヒドロキシ−５−プロポキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２０，２．３６ｇ，０．０１０５ｍｏｌ）をピリジン（３５ｍＬ，０．４３ｍｏｌ）に溶解した。トリフルオロメタン無水スルホン酸（４ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）をシリンジにより少しずつ加えた。反応を１６時間進行させた後，後処理を行った。反応液を２−３ｍＬの濃ＨＣｌで酸性にし，エチルエーテルで４回抽出した。合わせたエーテル層を１ＮＨＣｌで１回，水で１回，ブラインで１回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を蒸発させて，褐色油状物を得，これを次の工程で用いた。ＴＬＣは，所望の化合物が主生成物であることを示した。１Ｈ ＮＭＲ分析は，トリフラート２１が主要生成物であることを示した（＞９０％）。
工程３：［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−プロポキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２２）の製造
（３−プロポキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（２１，１２９．４ｍｇ，０．０００３６３３ｍｏｌ），（４−フルオロフェニル）スルフィン酸ナトリウム塩（１１６ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ），トルエン（２．７０９０ｍＬ，０．０２５４３２ｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（２０ｍｇ，０．００００２ｍｏｌ），炭酸セシウム（１７７．５６ｍｇ，５．４４９７Ｅ−４ｍｏｌ），およびキサントホス（２１．０２ｍｇ，３．６３３Ｅ−５ｍｏｌ）を高圧管に入れ，窒素でパージした後に，テフロン（登録商標）栓で密封した。混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応液を冷却し，酢酸エチルで希釈した。層を分離し，有機層を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して，粗物質を得，これを調製用プレートクロマトグラフィー（７：３ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製した。所望の化合物を単離し，１Ｈ ＮＭＲは化合物構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３６７．２。
工程４：３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル−酢酸メチルエステル（２３）の製造
［３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−５−プロポキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２２，２４ｍｇ，０．００００６６ｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（０．５ｍＬ，０．００７ｍｏｌ）に溶解し，炭酸カリウム（１０ｍｇ，０．００００７２ｍｏｌ）および４−トリフルオロメトキシ−フェノール（９．４μＬ，０．００００７２ｍｏｌ）を電子レンジ反応容器に入れた。この混合物を１２０℃で１０分間加熱した。一晩凍結乾燥して溶媒を除去した。酢酸エチルおよび水を粗物質に加え，層を分離した。有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。粗物質を調製用ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル７：３）で精製した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５２５．２。
工程５：｛３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００６４）の製造
３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル−酢酸メチルエステル（２３，２０．０００ｍｇ，３．８１３１Ｅ−５ｍｏｌ），水酸化リチウム（１Ｍ，０．３０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１．０ｍＬ，０．０１２ｍｏｌ）を小さいバイアルに入れ，反応混合物を周囲条件で３日間撹拌した。反応液を１ＭＨＣｌで酸性にし，水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮して，灰白色固体（１１ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量５１０．４８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝５１１．２。
実施例９：｛３−ブトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０００９）の合成
化合物Ｐ−０００９は，スキーム１８に示されるようにして，（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル９から２工程で合成した。
スキーム１８
工程１：｛３−ブトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（２４）の製造
フラスコ中で，（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（９，１０３ｍｇ，０．０００４３２ｍｏｌ（スキーム１４の工程１，実施例５にしたがって製造）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）に溶解した。炭酸カリウム（１８０ｍｇ，０．００１３ｍｏｌ）および５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾール（０．２１ｇ，０．０００７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し，水および酢酸エチルで希釈した。混合物を１ＭＨＣｌで酸性にした。水性相を酢酸エチルで抽出し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカに吸着させ，フラッシュクロマトグラフィーにより，１００％ヘキサン，次にヘキサン中１０％酢酸エチルの溶媒を用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：｛３−ブトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０００９）の製造
フラスコ中で，｛３−ブトキシ−５−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−イルメトキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（２４，１０１ｍｇ，０．０００２０５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）に溶解した。水（２ｍＬ）中の１Ｍ水酸化カリウムを加え，混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を１ＭＨＣｌで酸性にし，水性相を酢酸エチルで３回抽出した。有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮した。１Ｈ ＮＭＲでは少量の不純物が見られた。生成物を調製用ＴＬＣプレートでさらに精製し，ジクロロメタン中５％メタノールで溶出した。１Ｈ ＮＭＲは化合物構造と一致した。計算値分子量４７９．５２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４８０．２；［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７８．２。
追加の化合物は，任意に工程１において５−（クロロメチル）−４−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−チアゾールの代わりに適当なクロロアルキル化合物を用い，および／または任意に工程１において（３−ブトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル９の代わりに適当は酢酸メチルエステルを用いて製造した。ここで，酢酸メチルエステルは，スキーム１４の工程１，実施例５にしたがって，１−ヨードブタンの代わりに適当なヨードアルキル化合物を用いて製造する。以下の表８は，示される化合物のために工程１において用いた適当な酢酸メチルエステルおよびクロロアルキル化合物を示す。
これらの化合物の化合物構造，名称および質量分析結果を以下の表９に示す。
実施例１０：｛３−エトキシ−５−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００８９）の合成
化合物Ｐ−００８９は，スキーム１９に示されるようにして，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６から３工程で合成した。
スキーム１９
工程１：［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−エトキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２５）の製造
１，４−ジオキサン（３ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）に溶解した（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６，２００ｍｇ，０．００１ｍｏｌ，実施例６のスキーム１５の工程１にしたがって製造）の溶液に，炭酸セシウム（６２０ｍｇ，０．００１９ｍｏｌ），１−ブロモ−３−ヨード−ベンゼン（１８０μＬ，０．００１４ｍｏｌ），ジメチルアミノ−酢酸（３０ｍｇ，０．０００３ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍｇ，０．０００１ｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下で９０℃で一晩撹拌した。反応液を塩化アンモニウム：水酸化アンモニウム４：１の混合物で希釈し，酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，減圧下で濃縮し，シリカに吸着させてフラッシュクロマトグラフィーを行った。ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルの勾配を用いて，純粋な化合物２５を単離した。１Ｈ ＮＭＲは所望の化合物と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４１７．２［Ｍ−Ｈ＋］−＝３６５．１，３６７．１。
工程２：｛３−エトキシ−５−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（２６）の製造
テトラヒドロフラン（５ｍＬ，０．０７ｍｏｌ）中の［３−（３−ブロモ−フェノキシ）−５−エトキシ−フェニル］−酢酸メチルエステル（２５，７１ｍｇ，０．０００１９ｍｏｌ）の溶液に，２−メトキシピリジルボロン酸（４４ｍｇ，０．０００２９ｍｏｌ）および［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ），ジクロロメタン（１：１）との錯体（１６ｍｇ，０．００００１９ｍｏｌ）および水中１Ｍ炭酸カリウム（０．６ｍＬ）を加えた。反応液を９０℃で一晩撹拌した。冷却した後，水を加えて反応液を希釈した。反応液を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで１回洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮した後，粗生成物をシリカに吸着させ，ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して，所望の化合物を透明油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程３：｛３−エトキシ−５−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００８９）の製造
フラスコ中で，３−エトキシ−５−［３−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−フェノキシ］−フェニル−酢酸メチルエステル２６をＴＨＦ（３ｍｌ）に溶解し，１ｍＬのＬｉＯＨ（１Ｍ）を加え，反応液を周囲温度で一晩撹拌した。反応液を１ＭＨＣｌで酸性にしてｐＨ１−２とした。反応液を酢酸エチルで２回抽出し，合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し，減圧下で濃縮し，調製用ＴＬＣプレートで，ジクロロメタン中５％メタノールを用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量３７９．４１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］＋＝３８０．２，［Ｍ−Ｈ＋］−＝３７９．１。
追加の化合物は，任意に工程２において，２−メトキシピリジルボロン酸の代わりに適当なボロン酸化合物を用い，および／または任意に工程１において（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１６の代わりに適当な酢酸メチルエステルを用いて製造した。ここで，酢酸メチルエステルは，実施例６，スキーム１５の工程１にしたがって，ヨードエタンの代わりに適当なヨードアルキル化合物を用いて製造した。下記の表１０は，示される化合物についてそれぞれ工程１および２で用いた適当な酢酸メチルエステルおよびボロン酸化合物を示す。
これらの化合物の構造，名称および質量分析の結果を以下の表１１に示す。
実施例１１：｛３−エトキシ−５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００９３）の合成
化合物Ｐ−００９３は，スキーム２０に示されるようにして，５工程で合成した。
スキーム２０
工程１：２−メチル−３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン（２８）の製造
電子レンジ試験管中で，２−メチル−３−ブロモチオフェン（２７，１３０．０ｍｇ，０．０００７３４２ｍｏｌ），４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１８９ｍｇ，０．０００９９５ｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．０００００９ｍｏｌ），および１ＮＫ２ＣＯ３（０．３ｍＬ）を１，２−エタンジオール（３ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中で撹拌した。反応容器を９８℃で３０分間加熱し，次に３００ワットの出力でさらに２０分間加熱した。反応液を丸底フラスコに移し，溶媒を酢酸エチルとの共沸として除去して，油状物を得た。次に粗物質をシリカに吸着させ，ヘキサン中１０−２０％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製して，所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：塩化５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル（２９）の製造
乾燥丸底フラスコ中で，クロロスルホン酸（６２０ｍｇ，０．００５３ｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）に溶解した。フラスコを氷浴に入れ，穏やかなアルゴン流下で１０−１５分間冷却した。五塩化リン（４１０ｍｇ，０．００２０ｍｏｌ）を加え，反応液を激しく撹拌した。溶液を五塩化リンが完全に溶解するまで撹拌した後，３ｍＬのジクロロメタンに溶解した２−メチル−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン（２８，４．００Ｅ２ｍｇ，０．００１６５ｍｏｌ）を一度に反応液に加えた。反応液の色は黄色から暗緑色に変化した。３時間後，反応液を氷／水混合物に注加し，すべての氷が解けるまで撹拌した。反応液を分液漏斗に入れ，反応液をジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（２ｘ１０ｍＬ），ブライン（１５ｍＬ）で１回洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ，シリカに吸着させた。ヘキサン中０−３０％酢酸エチルの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより，所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程３：５−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（３０）の製造
丸底フラスコ中で，亜硫酸ナトリウム（３０８ｍｇ，０．００２４４ｍｏｌ）を水（１３ｍＬ，０．７２ｍｏｌ）に溶解した。フラスコを９０℃に予熱した油浴に入れた。反応液を亜硫酸ナトリウムがすべて溶解するまで２０分間撹拌した。炭酸水素ナトリウム（１０５ｍｇ，０．００１２５ｍｏｌ）および塩化５−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル（２９，３５６．０ｍｇ，０．００１０４５ｍｏｌ）をフラスコに同時に加え，反応液を１０３℃で４時間加熱した。フラスコを室温に冷却し，２日間凍結乾燥した。エタノール（４０ｍＬ）を塩に加え，容器を１００℃で４０分間加熱し，熱重力濾過に供した。塩を多量の熱エタノールですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させて，５−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩３０を白色固体として得た。
工程４：｛３−エトキシ−５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（３１）の製造
ねじ蓋付き反応容器中で，３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル−酢酸メチルエステル（１７，１１０ｍｇ，０．０００３２ｍｏｌ，実施例６のスキーム１５の工程２と同様にして製造），５−メチル−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（３０，１３０ｍｇ，０．０００４１ｍｏｌ），キサントホス（１０ｍｇ，０．００００２ｍｏｌ），および炭酸セシウム（２４５ｍｇ，０．０００７５２ｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）に溶解した。反応容器をアルゴンで３−５分間パージし，トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ）を加え，反応液に蓋をして，１２０℃に予熱した油浴中に入れた。反応液を一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を調製用ＴＬＣプレートにより，ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製して，所望の化合物を油状物として単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程５：｛３−エトキシ−５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−００９３）の製造
フラスコ中で，｛３−エトキシ−５−［５−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル３１をテトラヒドロフラン／１ＮＬｉＯＨ（４：１）の３ｍＬの混合物に溶解し，反応液を４時間激しく撹拌した。１ＮＨＣｌを加えて反応液を酸性にし（ｐＨ１−２），反応液を酢酸エチル（３Ｘ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し，溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物を調製用ＴＬＣプレート精製に供し，クロロホルム中３％メタノールで溶出して，所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量４８４．５１，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４８４．２１。
実施例１２：［３−エトキシ−５−（５−フェニル−チオフェン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（Ｐ−００８３）の合成
化合物Ｐ−００８３は，スキーム２１に示されるようにして２工程で合成した。
スキーム２１
工程１：［３−エトキシ−５−（５−フェニル−チオフェン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（３１）の製造
フラスコ中で，（３−エトキシ−５−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１６，１２０ｍｇ，０．０００５７ｍｏｌ（実施例６のスキーム１５の工程１と同様にして製造））を１，４−ジオキサン（２ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）に溶解した。炭酸セシウム（３７０ｍｇ，０．００１１ｍｏｌ），２−ブロモ−５−フェニル−チオフェン（２．０Ｅ２ｍｇ，０．０００８６ｍｏｌ），ジメチルアミノ−酢酸（２０ｍｇ，０．０００２ｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（１０ｍｇ，０．００００６ｍｏｌ）を混合し，９０℃でアルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。冷却した後，反応液を酢酸エチルで，次にアンモニウム塩化：アンモニウム水酸化４：１の混合物で希釈した。層を分離し，有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧下で除去した。粗物質をシリカに吸着させ，フラッシュクロマトグラフィーによりヘキサン中１０−２０％酢酸エチルの勾配を用いて精製して，所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：［３−エトキシ−５−（５−フェニル−チオフェン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸（Ｐ−００８３）の製造
フラスコ中で，［３−エトキシ−５−（５−フェニル−チオフェン−２−イルオキシ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（３１，２０ｍｇ，０．００００５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）に溶解した。水（１ｍＬ）中の１Ｍ水酸化リチウムを加え，混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をまず酢酸エチルで希釈し，１ＭＨＣｌを用いて酸性にしてｐＨ１−２とした。層を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧下で除去した。粗化合物Ｐ−００８３を調製用ＴＬＣで精製し，ジクロロメタン中５％メタノールで溶出して，所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量３５４．４２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３５５．１［Ｍ−Ｈ＋］−＝３５３．０。
実施例１３：３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−スルホニル］−フェニル−酢酸（Ｐ−０２８４）の合成
化合物Ｐ−０２８４は，スキーム２２に示されるようにして３工程で合成した。
スキーム２２
工程１：４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（３４）の製造
４−トリフルオロメチル−ベンズアミド（３３，１．００ｇ，０．００５２９ｍｏｌ）を，クロロアセトン（１３，２０ｍＬ，０．２ｍｏｌ）とともに電子レンジ反応容器に入れた。混合物を電子レンジで１２０℃で４０分間加熱した。まだ出発物質が残っていた。溶媒を蒸発させ，粗反応生成物をシリカと接触させ，フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）により精製して，化合物３４を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルスルファニル］−フェニル−酢酸（３６）の製造
４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール（３４，２００ｍｇ，０．０００９ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）に溶解した。混合物を−７６℃に冷却した。ヘキサン（１．４Ｍ，２２００μＬ）中ｓｅｃ−ブチルリチウムを滴加し，混合物を２０分間撹拌した。テトラヒドロフラン中の［３−（３−カルボキシメチル−フェニルジスルファニル）−フェニル］−酢酸（３５，２１０ｍｇ，０．０００６３ｍｏｌ）を溶液にゆっくり加えた。混合物を室温にし，一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し，１ＭＨＣｌを用いて酸性にした。相を分離し，水性相を酢酸エチルで抽出した。プールした有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し，真空下で濃縮した。反応生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）を用いて精製して，化合物３６を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝３９４．１，［Ｍ−Ｈ＋］−＝３９２。
工程３：３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−スルホニル］−フェニル−酢酸（Ｐ−０２８４）の製造
３−［４−メチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−５−イルスルファニル］−フェニル−酢酸（３６，２０ｍｇ，０．００００５ｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ，０．０２ｍｏｌ）に溶解した。ｍ−クロロ過安息香酸（２９ｍｇ，０．０００１７ｍｏｌ）を加え，混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣは出発物質と同一のＲｆのスポットを示し，質量分析は所望の化合物の質量を示した。混合物を濃縮し，メタノールに溶解した。所望の化合物は逆相調製用ＨＰＬＣを用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量４２５．３８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４２６．０，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４２４．０。
実施例１４：｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２８７）および関連化合物の合成
化合物Ｐ−０２８７は，スキーム２３に示されるようにして３工程で合成した。
スキーム２３
工程１：４−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３９）の製造
丸底フラスコ（火力乾燥および不活性雰囲気下）で，１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼン（３８，２．０ｇ，０．００８９ｍｏｌ），サリチルアルドキシム（４０ｍｇ，０．０００３ｍｏｌ），炭酸セシウム（６ｇ，０．０２ｍｏｌ），酸化銅（Ｉ）（４４ｍｇ，０．０００３１ｍｏｌ）および４−ブロモピラゾール（３７，２．０ｇ，０．０１３ｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ，０．２１ｍｏｌ）中で混合した。合わせた混合物を１１０℃で３日間加熱した。粗反応物をブフナー漏斗を用いて濾過した。濾液を最初の容量の半分に減縮させ，シリカを加え，次に回転蒸発器で溶媒を完全に除去した。勾配溶媒（０−３５％酢酸エチル／ヘキサン）でフラッシュクロマトグラフィーを行って，所望の化合物を得た。中間体はさらに特性決定することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物構造と一致した。
工程２：３−［１−（４−トリフルオロメチルフェニル）１Ｈ−ピラゾール−４−イルスルホニル］フェニル酢酸（４０）の製造
丸底フラスコ（火力乾燥および不活性条件下）で，４−ブロモ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（３９，１８０．００ｍｇ，６．１８４１Ｅ−４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解した。フラスコをアセトンドライアイス浴に入れ，１０分間撹拌して，リチオ化ピラゾール溶液を得た。ｓｅｃ−ブチルリチウム（０．０６３ｍＬ，０．０００７４ｍｏｌ）を加え，反応液を１０分間撹拌した。別の乾燥したフラスコ中で，アルゴンパージ下で，［３−（３−カルボキシメチル−フェニルジスルファニル）−フェニル］−酢酸（３５，２０６．８ｍｇ，０．０００６１８４ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。ｓｅｃ−ブチルリチウム（０．１２６ｍＬ，０．００１４８ｍｏｌ）を加え，反応液を１０分間撹拌して，ジスルフィド溶液を得た。リチオ化ピラゾール溶液をジスルフィド溶液にカニューレを用いて加え，反応液を不活性雰囲気下で一晩撹拌した後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）はフェニルピラゾールがないことを示し，粗反応物の質量分析は所望の化合物と一致した。メタノール（３ｍＬ）を加えてブチルリチウムをクエンチし，溶媒を回転蒸発乾固させた。粗化合物をシリカに吸着させ，フラッシュクロマトグラフィーにより勾配溶媒条件（０ｔｏ８％メタノール／ジクロロメタン）を用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲの構造特性はメチレンピークを示した。化合物はさらに精製することなく次の工程で用いた。
工程３：｛３−［１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２８７）の製造
工程２からの粗化合物４０を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し，ｍ−ＣＰＢＡ（４当量）を加えた。反応液を室温で６時間撹拌し，この時点で取り出したアリコートは，質量分析により所望の生成物を示した。シリカを粗混合物に加え，溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィーは０−８％メタノール／ジクロロメタンの勾配条件で行った。質量分析により示された適当な画分を合わせ，蒸発させた。これをアセトニトリルに再溶解し，逆相ＨＰＬＣに供して，所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は化合物構造と一致した。純度＞９０％．計算値分子量４１０．３７，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４０９．０１。
追加の化合物は，スキーム２３のプロトコルにしたがって製造した。Ｐ−０２８４は，工程１において４−ブロモピラゾールの代わりに５−ブロモ−４−メチル−オキサゾールを用いることにより製造した。Ｐ−０２８５は，工程１において，４−ブロモピラゾールの代わりに５−ブロモ−チアゾールを，１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−クロロ−ベンゼンを用いることにより製造した。Ｐ−０２８８は，工程１において，４−ブロモピラゾールの代わりに５−ブロモ−４−メチル−オキサゾールを，１−ブロモ−４−トリフルオロメチルベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンを用いることにより製造した。化合物の名称，構造および質量分析実験の結果を以下の表１２に示す。
実施例１５：（３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−フェニル）−酢酸（Ｐ−０２８９）の合成
化合物Ｐ−０２８９は，スキーム２４に示されるようにして６工程で合成した。
スキーム２４
工程１：（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２）の製造
（３−ヒドロキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４１，２０００ｍｇ，０．００８ｍｏｌ）をピリジン（９ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解した。冷却しながら，無水トリフルオロメタンスルホン酸（１．７７ｍＬ，０．０１０５ｍｏｌ）を溶液に滴加した。混合物を冷却しながら３０分間撹拌し，次に室温で一晩撹拌した。混合物を冷却し，水を加え，次にジエチルエーテルを加えた。混合物を６ＭＨＣｌを用いて酸性にしてｐＨ１とした。エーテルを分離し，１ＭＨＣｌで２回，次にブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮して，油状物を得た。これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４３）の製造
メタノール（４ｍＬ，０．１ｍｏｌ）中の（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２，１．１３ｇ，０．００３０２ｍｏｌ）の溶液に，硫酸（０．２ｍＬ，０．００４ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。酢酸エチルおよび水を加え，層を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し，濃縮した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程３：［３−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４５）の製造
（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（４３，６３０ｍｇ，０．００２１ｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルフィン酸ナトリウム（４４，８５６ｍｇ，０．００３１７ｍｏｌ）を反応フラスコ中のトルエン（１０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に入れた。トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１９０ｍｇ，０．０００２１ｍｏｌ），炭酸セシウム（１．０Ｅ３ｍｇ，０．００３２ｍｏｌ），いおよびキサントホス（２００ｍｇ，０．０００４ｍｏｌ）を加えた。アルゴン雰囲気下で，混合物を１２０℃で一晩加熱した。冷却した後，反応混合物を酢酸エチルで希釈し，ブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥し，濃縮し，シリカと接触させた。Ｉｓｃｏ４０ｇカラム（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）で生成物を分離し，所望の化合物を単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程４：［３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４６）の製造
［３−（４−ベンジルオキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４５，２２０ｍｇ，０．０００５５ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解し，５％Ｐｄ／Ｃ（５：９５，パラジウム：炭素，１００ｍｇ）を加えた。この混合物を，水素雰囲気下で室温で一晩撹拌した。触媒を濾別し，溶媒を蒸発させて，所望の化合物を得，これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程５：（３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル（４８）の製造
［３−（４−ヒドロキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸メチルエステル（４６，１００ｍｇ，０．０００３ｍｏｌ），２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エタノール（４７，７３．０ｍｇ，０．０００３５９ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１２８ｍｇ，０．０００４９０ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）中の撹拌溶液に，１ｍＬテトラヒドロフラン中のジイソプロピルアゾジカルボキシレート（９６．４μＬ，０．０００４９０ｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよび水を加え，層を分離し，水性相をさらに酢酸エチルで抽出した。プールした有機相をブラインで洗浄し，硫酸ナトリウムで乾燥した。反応物質をシリカに負荷し，Ｉｓｃｏ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ １２ｇカラム（ヘキサン中１０−３０％酢酸エチル）で精製して，所望の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程６：（３−｛４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル｝−フェニル）−酢酸（Ｐ−０２８９）の製造
（３−４−［２−（５−メチル−２−フェニル−オキサゾール−４−イル）−エトキシ］−ベンゼンスルホニル−フェニル）−酢酸メチルエステル４８を，１ｍｌＫＯＨ（１Ｍ）および３ｍｌテトラヒドロフランを用い，室温で一晩撹拌することにより加水分解した。酢酸エチルを混合物に加え，次に１ＭＨＣｌを用いて酸性にした。有機相をブラインで洗浄し，乾燥した。所望の化合物を調製用ＴＬＣ（ジクロロメタン中５％メタノール）で単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量４７７．５３，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ＋］＋＝４７８．１，［Ｍ−Ｈ＋］−＝４７６．１。
実施例１６：｛３−エトキシ−５−［−５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０１２０）の製造
化合物Ｐ−０１２０は，スキーム２５に示されるようにして，５工程で合成した。
スキーム２５
工程１：２−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン（４９）の製造
丸底電子レンジ試験管反応容器に，１，２−エタンジオール（３ｍＬ，０．０５ｍｏｌ）中の２−メチル−３−ブロモチオフェン（２７，２．４０Ｅ２ｍｇ，０．００１３６ｍｏｌ），４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（５９０ｍｇ，０．００２８ｍｏｌ），および１ＮＫ２ＣＯ３（０．２ｍＬ）を入れた。容器をアルゴンで２−３分間パージした後，テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ，０．０００００３ｍｏｌ）を加えた。反応液を電子レンジで１２０℃で３０分間処理した。ＴＬＣ分析（ヘキサン溶媒）は所望の化合物の形成を示した。反応液をシリカに吸着させ，所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより直鎖ヘキサンを用いて単離し，さらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：塩化５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホニル（５０）の製造
オーブンで乾燥した丸底フラスコで，クロロスルホン酸（３３０ｍｇ，０．００２８ｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ，０．０９ｍｏｌ）に溶解した。フラスコを氷浴に置き，穏やかなアルゴン流下で１０−１５分間冷却した。五塩化リン（３４０ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ）を加え，反応液を激しく撹拌すると，紫色のガスが発生した。溶液を五塩化リンの固体塊が溶解するまで２０−３５分間撹拌した。３ｍＬのジクロロメタンに溶解した２−メチル−３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン（４９，３５０ｍｇ，０．００１４ｍｏｌ）をシリンジに取り，混合物に一度に加えると，反応液の色は時間とともに黄色から暗緑色に変化した。反応の進行をＴＬＣで３時間モニターした。反応液を氷に注加し，氷が溶解するまで撹拌した。反応液を分離漏斗に入れ，ジクロロメタン（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ１０ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し，反応生成物をシリカに吸着させた。所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより０−３０％酢酸エチル／ヘキサン，２５分間の勾配溶媒条件を用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は化合物構造と一致した。純度＞９０％。
工程３：５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（５１）の製造
丸底フラスコで，亜硫酸ナトリウム（４．０Ｅ２ｍｇ，０．００３１ｍｏｌ）を水（１５ｍＬ，０．８３ｍｏｌ）に溶解した。反応液を９８℃に予熱した油浴に入れた。約２０分後，塩は完全に溶解し，炭酸水素ナトリウム（９９ｍｇ，０．００１２ｍｏｌ）および塩化５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホニル（５０，３．５０Ｅ２ｍｇ，０．０００９８１ｍｏｌ）の合わせた混合物を一度に加えた。反応の進行は，１時間ごとにＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）でモニターした。反応液を一晩加熱した後，ＴＬＣは出発物質がないことを示した。反応容器を室温に冷却し，内容物をアセトンドライアイス浴で凍結させた。一晩凍結乾燥することにより水を除去した。スルフィン酸塩をエタノール（４０ｍＬ）に溶解し，９８℃で３０分間加熱し，次に熱濾過した。白色塩残渣を大量の熱エタノール（４０ｍＬ）ですすいだ。回収した濾液を回転蒸発させて，所望の化合物を白色ガム状固体として得，これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は化合物構造と一致した。
工程４：｛３−エトキシ−５−［−５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（５２）の製造
火力乾燥４０ｍＬバイアルで，（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７，１１６ｍｇ，０．０００３３９ｍｏｌ（実施例６のスキーム１５の工程２と同様にして製造），５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（５１，１９５ｍｇ，０．０００５６６ｍｏｌ），炭酸セシウム（２８９ｍｇ，０．０００８８７ｍｏｌ）およびキサントホス（８ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ）をトルエン（５ｍｇ，０．００００５ｍｏｌ）に加えた。次に容器をアルゴンでフラッシュし，トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ，０．０００００９ｍｏｌ）を速やかに加えた。反応液をアルゴン雰囲気下でさらに３−４分間撹拌した。この後，反応容器を１１７℃に設定した加熱ブロックに移し，一晩加熱した。バイアルを室温に冷却し，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないことを示した。粗反応混合物をフラスコに移し，溶媒を減圧下で除去した。これを酢酸エチル（６０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し，水性層を酢酸エチル（２ｘ４０ｍＬ）で洗浄した。有機画分を合わせ，ブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過した。濾液を濃縮し，シリカに吸着させてクロマトグラフィーを行った。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，０−３５％酢酸エチル／ヘキサン，４０分間の勾配溶媒条件を用いて単離し，次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程５：３−エトキシ−５−［−５−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０１２０）の製造
メチルエステル５２をテトラヒドロフラン／１ＮＬｉＯＨ（４：１）の５ｍＬの混合物に溶解し，一晩激しく撹拌した。反応液に１ＮＨＣｌを加えて酸性にし（ｐＨ試験紙によりｐＨ０−１），酢酸エチルで抽出し（反応容量の３倍），ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，２％メタノール／クロロホルムを用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は構造と一致した。純度＞９６％。
追加の化合物は，スキーム２５のプロトコルにしたがって製造した。Ｐ−０１２１は，工程４において，（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル１７の代わりに（３−プロポキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例６，スキーム１５の工程２と同様にして，工程１においてヨードエタンの代わりに１−ヨードプロパンを用いて製造した）を用いて製造した。また，Ｐ−００９２は，工程４において（３−プロポキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステルを用い，さらに工程１において４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸の代わりに４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を用いて製造した。これらの化合物の化合物構造，名称および質量分析の結果を下記の表１３に示す。
実施例１７：｛３−エトキシ−５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−３−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２８３）の製造
化合物Ｐ−０２８３は，スキーム２６に示されるようにして，５工程で合成した。
スキーム２６
工程１：２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン（５４）の製造
電子レンジチューブで，２−ブロモ−５−メチル−チオフェン（５３，４００ｍｇ，０．００２ｍｏｌ），４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６４０ｍｇ，０．００３４ｍｏｌ），および１ＮＫ２ＣＯ３をテトラヒドロフラン（３ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）中で混合した。容器をアルゴンでパージし，次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０ｍｇ，０．０００００９ｍｏｌ）をすばやく加えた。反応容器を電子レンジチャンバに入れ，１１０℃で３０分間加熱した後，ＴＬＣ分析（ヘキサン）はなお出発物質および出発物質の近くの蛍光スポットを示した。溶媒を一部除去し，粗反応混合物をシリカに吸着させた。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより１００％ヘキサンを用いて単離し，次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：塩化２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル（５５）の製造
火力乾燥した丸底フラスコを不活性条件下で氷浴に置き，クロロスルホン酸（２５０ｍｇ，０．００２１ｍｏｌ）および乾燥ジクロロメタン（６ｍＬ，０．０９ｍｏｌ）を混合した。反応フラスコをアルゴンでパージし，１０−１５分間撹拌した後，五塩化リン（２１０ｍｇ，０．０００９９ｍｏｌ）を加え，固体リンが溶解するまで反応液を撹拌した。５ｍＬのジクロロメタンに溶解した２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン（５４，２００ｍｇ，０．０００８ｍｏｌ）を撹拌した反応液にゆっくり加えた。添加が完了した後，反応液をアルゴン雰囲気下で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析（５％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がほぼ消失し，より遅いＲｆの２つの新たなスポットが出現したことを示した。反応液を氷に注加し，撹拌した。氷が溶解した後，有機相を３０ｍＬのジクロロメタンで抽出し，ブライン（２ｘ）で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過した。溶媒を元の容量の半分まで蒸発させ，シリカを加え，次に溶媒を真空下で除去した。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，０−５％酢酸エチル／ヘキサン，１８分間，次に５−２０％酢酸エチル，５分間の勾配溶媒条件を用いて単離し，次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量３２２．３２，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３２１．３３。
工程３：２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−３−スルフィン酸ナトリウム塩（５６）の製造
丸底フラスコで，亜硫酸ナトリウム（１００ｍｇ，０．０００８ｍｏｌ）を水（９ｍＬ，０．５ｍｏｌ）に溶解した。反応フラスコを固体が完全に溶解するまで９８℃で３０分間加熱した。炭酸水素ナトリウム（３３ｍｇ，０．０００３９ｍｏｌ）および塩化２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル（５５，１１２ｍｇ，０．０００３２９ｍｏｌ）を同時に反応液に加え，冷却器を取り付けて反応液を一晩加熱した。１６時間後，ＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないことを示した。反応液を室温に冷却し，溶媒を凍結乾燥により除去した。得られた固体を３０ｍＬのエタノールに溶解し，容器を３０分間還流し，混合物を熱濾過した。塩を回収し，エタノールに再溶解し，上記の工程を繰り返した。濾液を回収し，減圧下で蒸発させて，所望のスルフィン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）は化合物構造と一致した。計算値分子量３０６．００，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝３０５．０１。
工程４：｛３−エトキシ−５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−３−スルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（５７）の製造
火力乾燥バイアルで，（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７，１０２ｍｇ，０．０００２９８ｍｏｌ，実施例６のスキーム１５の工程２と同様にして製造），２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−３−スルフィン酸ナトリウム塩（５６，７５ｍｇ，０．０００２３ｍｏｌ），キサントホス（６ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ），炭酸セシウム（１５０ｍｇ，０．０００４６ｍｏｌ），およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ，０．０００００５ｍｏｌ）をトルエン（６ｍＬ，０．０６ｍｏｌ）で混合した。バイアルをアルゴンで２−３分間パージし，反応液を１１７℃に予熱した油浴に入れて５時間置いた。１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるＴＬＣ分析は所望の化合物を示した。バイアルを室温に冷却し，溶媒を回転蒸発乾固させた。粗混合物を酢酸エチル（３ｘ３０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で抽出し，有機層を単離し，ブラインで洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥し，濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を最少量の酢酸エチルに再溶解し，これをシリカプレートに負荷した。所望の化合物は，プレートクロマトグラフィーにより単離し，１０％酢酸エチル／ヘキサン溶媒で溶出した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程５：｛３−エトキシ−５−［２−メチル−５−（４−トリフルオロメチルフェニルチオフェン−３−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２８３）の製造
メチルエステル５７をテトラヒドロフラン／１ＮＬｉＯＨ（４：１）の５ｍＬの混合物に溶解し，一晩激しく撹拌した後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないこと，およびベースライン近傍に新たなスポットを示した。反応液に１ＮＨＣｌを加えて酸性にし（ｐＨ試験紙によりｐＨ０−１），酢酸エチルで抽出し（反応容量の３倍），ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，０−３％メタノール／ジクロロメタン，２５分間の勾配溶媒条件を用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は化合物構造と一致した。純度＞９６％。
実施例１８：｛３−プロポキシ−５−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２７９）の製造
化合物Ｐ−０２７９は，スキーム２７に示されるようにして，５工程で合成した。
スキーム２７
工程１：３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン（５９）の製造
４０ｍＬの反応容器で，３−ブロモ−チオフェン（５８，４．５０Ｅ２ｍｇ，０．００２７６ｍｏｌ），４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（６８３ｍｇ，０．００３３２ｍｏｌ），１ＮＫ２ＣＯ３（０．４ｍＬ），ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を混合した。混合物をアルゴン雰囲気下で２−５分間撹拌し，次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．０００００７ｍｏｌ）を加えた。容器を８７℃に予熱した油浴に入れ，２日間撹拌した。ＴＬＣ分析（ヘキサン）は出発物質および２つのより遅く移動するスポットを示した。反応液を濾過し，減圧下で濃縮した。粗反応混合物をシリカに吸着させ，所望の化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し，１００％ヘキサンで溶出し，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：塩化（３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル６０）の製造
火力乾燥丸底フラスコで，不活性条件下で，クロロスルホン酸（４８０ｍｇ，０．００４２ｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ，０．０８ｍｏｌ）に溶解した。フラスコをアルゴン流下で氷浴に移し，五塩化リン（３４０ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ）を加えた。混合物を固体が溶解するまで撹拌した。３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン（５９，３２８ｍｇ，０．００１３４ｍｏｌ）を４ｍＬのジクロロメタンに溶解し，冷却五塩化リン−クロロスルホン酸混合物に加えた。反応液を不活性雰囲気下で一晩撹拌した後，ＴＬＣ分析（ヘキサン）は出発物質がないこと，および２０％酢酸エチル／ヘキサンの溶媒条件で新たなスポットの出現を示した。反応混合物を氷に注加し，ジクロロメタン（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。単離された有機層をブライン（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。粗混合物を濾過し，溶媒を減圧下で蒸発させ，粗化合物をシリカに吸着させ，フラッシュクロマトグラフィーにより０−２５％酢酸エチル／ヘキサン，２０分間の勾配を用いて精製した。１Ｈ ＮＭＲは所望の２，３−置換パターンを有する化合物構造と一致した。
工程３：３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（６１）の製造
丸底フラスコで，亜硫酸ナトリウム（２２０ｍｇ，０．００１７ｍｏｌ）を水（１５ｍＬ，０．８３ｍｏｌ）に溶解し，１０７℃で１０−１２分間加熱した。固体は徐々に溶液になった。塩化３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）チオフェン−２−スルホニル（６０，２２３ｍｇ，０．０００６５１ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（６２ｍｇ，０．０００７４ｍｏｌ）を秤量紙上で混合し，合わせた固体を還流溶液に加えた。４時間後，ＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質の存在を示した。窒素バルーンを反応フラスコに取り付け，反応液を一晩還流した後，ＴＬＣは出発物質がないことを示した。反応液を室温に冷却し，溶媒をアセトンドライアイス浴を用いて凍結し，溶媒を凍結乾燥により除去した。１６時間後，固体塩を４０ｍＬのエタノールと混合し，４０分間還流し，濾過した。回収した固体をエタノールに再溶解し，この工程を繰り返した。濾液を合わせ，溶媒を真空下で除去して，所望のスルフィン酸塩を得た。白色粉体を次の工程で用いた。
工程４：｛３−プロポキシ−５−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホニル−フェニル｝−酢酸メチルエステル（６３）の製造
火力乾燥丸底フラスコで，不活性条件下で，（３−プロポキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（６２，１０６ｍｇ，０．０００２９８ｍｏｌ（実施例６のスキーム１５の工程２と同様にして，ただし工程１においてヨードエタンの代わりに１−ヨードプロパンを用いて製造），３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（６１，２２１ｍｇ，０．０００６６９ｍｏｌ），炭酸セシウム（２９５ｍｇ，０．０００９０５ｍｏｌ），キサントホス（１０ｍｇ，０．００００２ｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１０ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ），およびトルエン（１５ｍＬ，０．１４ｍｏｌ）を混合した。反応容器をアルゴンで５分間パージし，１１７℃で５時間加熱した後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないこと，および複数の新たなスポットを示した。溶媒を減圧下で除去し，粗反応混合物を調製用シリカプレートに適用した。所望の化合物をプレートクロマトグラフィーにより２０％酢酸エチル／ヘキサンを用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程５：｛３−プロポキシ−５−［３−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２７９）の製造
メチルエステル６３をテトラヒドロフラン／１ＮＬｉＯＨ（４：１）の５ｍＬの混合物に溶解し，一晩激しく撹拌した後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないこと，および，ベースライン近傍に新たなスポットを示した。反応液に１ＮＨＣｌを加えて酸性にし（ｐＨ試験紙によりｐＨ０−１），酢酸エチル（反応容量の３倍）で抽出し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の化合物はフラッシュクロマトグラフィーにより０−３％メタノール／ジクロロメタン，２５分間の勾配溶媒条件を用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は化合物構造と一致した。純度＞９６％。
実施例１９：｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２７８）の製造
化合物Ｐ−０２７８は，スキーム２８に示されるようにして，５工程で合成した。
スキーム２８
工程１：３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン（６４）の製造
４０ｍＬの反応容器で，３−ブロモ−チオフェン（５８，４．５０Ｅ２ｍｇ，０．００２７６ｍｏｌ），４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６．３０Ｅ２ｍｇ，０．００３３２ｍｏｌ），１ＮＫ２ＣＯ３（０．４ｍＬ），ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（４ｍｇ，０．００００１ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）を混合した。混合物をアルゴン雰囲気下で２−５分間撹拌し，次にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８ｍｇ，０．０００００７ｍｏｌ）を加えた。容器を８７℃に予熱した油浴に入れ，２日間撹拌した後，ＴＬＣ分析（ヘキサン）は出発物質および２つのより遅く移動するスポットを示した。反応液を濾過し，溶媒をシリカを用いて濃縮した。所望の化合物はフラッシュクロマトグラフィーにより，ヘキサンで溶出して単離し，次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程２：塩化４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルホニル（６５）の製造
火力乾燥した丸底フラスコで，クロロスルホン酸（４８０ｍｇ，０．００４２ｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下でジクロロメタン（８ｍＬ，０．１ｍｏｌ）に溶解した。容器を氷浴に入れ，４−５分間撹拌した。五塩化リン（３４０ｍｇ，０．００１６ｍｏｌ）を２分間かけてゆっくり加え，反応液を固体が溶解するまで撹拌した後，３ｍＬジクロロメタンに溶解した３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン（６４，３０６ｍｇ，０．００１３４ｍｏｌ）を加えた。反応液を窒素バルーン下で一晩撹拌した。１６時間後，ＴＬＣ分析（ヘキサン）は出発物質がないことを示し，２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出すると，３つの新たなスポットが示された。反応液を氷を満たしたビーカーにゆっくり注加し，氷が溶解するまで撹拌した。これを３０ｍＬのジクロロメタンで溶出し，次にブライン（１０ｍＬ）で２回洗浄し，塩を加えた後，乳濁層が消えるまで待った。有機層を回収し，ＭｇＳＯ４でよく乾燥し，次に回転蒸発により元の容量の半分にした。シリカを混合物に加え，溶媒を除去した。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，０−２５％酢酸エチル／ヘキサン，２５分間の勾配を用いて単離し，これを次の工程で用いた。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程３：４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（６６）の製造
丸底フラスコで，亜硫酸ナトリウム（２４０ｍｇ，０．００１９ｍｏｌ）を水に溶解した。反応容器を１０２℃に予熱した油浴に入れ，２０−２３分間加熱した。塩化４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルホニル（６５，２５０ｍｇ，０．０００７６ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（７７ｍｇ，０．０００９２ｍｏｌ）を秤量紙上で混合し，反応液にゆっくり加えた。反応液を一晩加熱した後，ＴＬＣ（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないことを示した。反応液を室温に冷却し，溶媒をアセトンドライアイス浴を用いて凍結した。溶媒を凍結乾燥により除去した。粗白色固体をエタノールと混合し，２０分間還流し，次に熱濾過し，塩を大量の熱エタノールですすいだ。濾液を回収し，減圧下で蒸発させて，所望のスルフィン酸塩を得た。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。計算値分子量２９１．９８，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝２９１．２１。
工程４：｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（６７）の製造
火力乾燥したシンチレーションバイアルで，（３−エトキシ−５−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−酢酸メチルエステル（１７，１０２ｍｇ，０．０００２９８ｍｏｌ，実施例６のスキーム１５の工程２と同様にして製造），４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−チオフェン−２−スルフィン酸ナトリウム塩（６６，１１２ｍｇ，０．０００３５６ｍｏｌ），および炭酸セシウム（２１０ｍｇ，０．０００６４ｍｏｌ）をトルエン（４ｍＬ，０．０４ｍｏｌ）に溶解した。混合物をアルゴンで数分間パージし，キサントホス（５ｍｇ，０．０００００９ｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５ｍｇ，０．０００００５ｍｏｌ）を加えた。バイアルに蓋をし，混合物を１１７℃で５時間加熱した後，ＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は痕跡量の出発物質および出発物質より下に移動した新たなスポット（蛍光）を示した。反応液を室温に冷却し，溶媒を減圧下で蒸発させた。粗混合物をシリカに吸着させた。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，０−２０％酢酸エチル／ヘキサン，２５分間の勾配を用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲは化合物の構造と一致した。
工程５：｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）チオフェン−２−スルホニル］−フェニル｝−酢酸（Ｐ−０２７８）の製造
メチルエステル６７を４ｍＬのテトラヒドロフラン／１ＮＬｉＯＨ（４：１）の混合物に溶解し，３時間激しく撹拌した後，ＴＬＣ分析（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は出発物質がないこと，およびベースライン周辺に新たなスポットを示した。反応液に１ＮＨＣｌを加えて酸性にし（ｐＨ試験紙によりｐＨ０−１），酢酸エチル（反応容量の３倍）で抽出し，ＭｇＳＯ４で乾燥した。所望の化合物は，フラッシュクロマトグラフィーにより，０−３％メタノール／ジクロロメタンの勾配を用いて単離した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）は化合物構造と一致した。純度＞９６％．計算値分子量４７０．４９，ＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ＋］−＝４６８．２４。
実施例２０：｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンゼンスルホニル］−フェニル｝酢酸（Ｐ−００２９）の合成
化合物Ｐ−００２９は，以下のようにして４工程で合成した。
工程１：２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルの製造
温度計，ストッパー，窒素入り口アダプターおよび磁気スターラーバーを備えた５００ｍＬの３ツ口フラスコに，２−（３，５−ジヒドロキシフェニル）酢酸メチル（５．３３ｇ，２９．３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素下に置き，内部温度−５０℃に冷却した。このとき，水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物，２．３４ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）を４回に分けて１５分間かけて加え，その間に内部温度は−２２℃に上昇した。得られたスラリーを室温で４０分間撹拌した。透明な緑色の反応混合物を再び内部温度−５０℃に冷却し，ヨードエタン（２．３６ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。次に反応混合物を−２４℃浴に入れた。２０分以内に内部温度は−５７℃から−２４℃に上昇した。内部温度を−２４℃から−１４℃に７５分間保持し，次に９５分間かけて＋１１℃まで暖めた。反応混合物をギ酸（１５ｍＬ）でクエンチし，室温で２０分間撹拌した。得られたスラリーを濾過し，少量の酢酸エチルですすぎ，減圧下で濃縮して，粘稠な橙色油状物を得，これをシリカゲルプラグに負荷した。ヘキサン中２０％酢酸エチル，次にヘキサン中３０％酢酸エチルで溶出して，油状物を得た。これは１Ｈ ＮＭＲにより，２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチルと同定された（２．８４ｇ，４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ６．３８（ｓ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５０（ｓ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチルの製造
滴加漏斗および窒素入り口アダプターを備えた１Ｌの丸底フラスコに，２−（３−エトキシ−５−ヒドロキシフェニル）酢酸メチル（２．１ｇ，９．９９ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１９．９８ｍｌ）を入れた。反応混合物を−７８℃浴で窒素下で冷却した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．４４ｍｌ，１３．９８ｍｍｏｌ）を加え，次にジクロロメタン（１０ｍＬ）中のトリフルオロメタン無水スルホン酸（２．０２ｍｌ，１１．９９ｍｍｏｌ）を６分間かけて滴加した。淡黄色スラリーを−７８℃浴中で撹拌した。４０分後，反応混合物を水（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）注加し，抽出した。ミルク状のジクロロメタン層をシリカゲルプラグに負荷し，ジクロロメタンで５００ｍＬを回収するまで溶出した。ジクロロメタン層を減圧下で濃縮して，３．１２ｇ（９１％）の無色油状物を得た。これは１Ｈ ＮＭＲにより２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチルと同定された。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ６．９４（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：２−（３−エトキシ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルスルホニル）フェニル）酢酸メチルの製造
２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（３．４８ｇ，１０．１７ｍｍｏｌ）を以下のようにして２回に分けて反応させた。２−（３−エトキシ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）酢酸メチル（１．７４ｇ，５．０８ｍｍｏｌ），Ｃｓ２ＣＯ３（２．４９ｇ，７．６４ｍｍｏｌ），４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼンスルフィン酸ナトリウム二水和物（２．０９ｇ，５．８０ｍｍｏｌ），トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．４６５ｇ，０．５ｍｍｏｌ），４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（０．５８８ｇ，１．０ｍｍｏｌ），およびジオキサン（２６ｍＬ）を８０ｍＬ容器中で混合し，よく撹拌した。電子レンジでＣＥＭ（Ｍａｔｔｈｅｗｓ，ＮＣ）Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（３００ｗａｔｔ）で１６０℃で５分間処理した。合わせた反応物を同じセライトパッドに注加し，ジクロロメタンで３−４回すすいだ。減圧下で４０℃で濃縮して，橙色油状物（８．３３ｇ）を得，これをヘキサン中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して，３．０５ｇ（６０．６％）の２−（３−エトキシ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルスルホニル）フェニル）酢酸メチルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
工程４：｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンゼンスルホニル］−フェニル｝酢酸（Ｐ−００２９）の製造
２Ｌの丸底フラスコ中で，２−（３−エトキシ−５−（４−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）フェニルスルホニル）フェニル）酢酸メチル（２９．９ｇ，６０．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２０１ｍｌ）を混合した。１Ｎ水酸化カリウム（７２．４ｍｌ，７２．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴加し，次に反応混合物が均一となるまでメタノールを加えた（約７５ｍＬ）。溶液を室温で２時間撹拌し，次に減圧下で痕跡量のメタノールがすべて除去されるまで濃縮した。得られた淡褐色固体を２ＮＨＣｌ（３５０ｍＬ）と酢酸エチル（１．３Ｌ）との間に分配し，よく抽出した。酢酸エチル層を分離し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。減圧下で濃縮して，泡状物（２６．７６ｇ，９１％）を得，これを１：１トルエン：ヘキサンから再結晶した。得られた固体を真空オーブン中で室温で一晩乾燥して，２２．５ｇ（８４％）の｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）ベンゼンスルホニル］−フェニル｝酢酸（Ｐ−００２９）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４３（ｂｒｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｂｒｓ，１Ｈ），４．０５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２１：生化学アッセイおよび細胞アッセイにおいて用いるためのＰＰＡＲの発現および精製
遺伝子工学
ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγ，およびＰＰＡＲδのリガンド結合ドメイン（ＬＢＤｓ）
をコードするプラスミドは，慣用のポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）法（ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲα−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲγ−ＬＢＤ，ｐＧａｌ４−ＰＰＡＲδ−ＬＢＤ）を用いて遺伝子操作により作製した。アッセイにおいて用いた関連するＤＮＡ配列およびコードされる蛋白質配列をそれぞれについて示す（下記を参照）。種々のヒト組織からクローニングした相補的ＤＮＡはＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入し，これらをＰＣＲ反応の基質として用いた。ＰＣＲ産物を開始するように，かつプラスミドとのライゲーションのための適当な制限酵素切断部位を与えるように，特別の注文合成オリゴヌクレオチドプライマーを設計した（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，下記を参照）。
レセプターをコードする挿入物とのライゲーションに用いたプラスミドは，ｐＥＴ２８（Ｎｏｖａｇｅｎ）またはｐＥＴ２８の誘導体であるｐＥＴ−ＢＡＭ６（Ｅ．ｃｏｌｉを用いる発現用）である。これらのそれぞれの場合において，レセプターＬＢＤは金属アフィニティークロマトグラフィーを用いる精製用にヒスチジンタグを含むよう遺伝子操作処理した。
ＰＰＡＲの蛋白質発現および精製
蛋白質発現のためには，目的とする遺伝子を含むプラスミドでＥ．ｃｏｌｉ ＢＬ２１（ＤＥ３）ＲＩＬ株（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を形質転換し，適当な抗生物質を含むＬＢ寒天プレート上での成長について形質転換体を選択した。単一コロニーを２００ｍｌのＬＢ培地中で３７℃で４時間増殖させた。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ用には，すべての蛋白質発現は３０Ｌのバイオリアクターを用いる大規模発酵により行った。４００ｍｌのスターター培養物を３０ＬのＴＢ培地に加え，３７℃でＯＤ６００ｎｍが２−５に達するまで成長させた。培養物を２０℃に冷却し，０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，培養物をさらに１８時間成長させた。
ＰＰＡＲδ蛋白質の発現のためには，単一コロニーを２００ｍｌＬＢ培地中で３７℃で４時間成長させた。２．８Ｌフラスコに入れた１６ｘ１Ｌの新鮮なＴＢ培地に１０ｍｌのスターター培養物を接種し，３７℃で一定に振盪しながら成長させた。培養物の１．０の吸収が６００ｎｍに達したら，ＰＰＡＲδの溶解性を改善する添加剤を培養液に加え，３０分後に０．５ｍＭのＩＰＴＧを加え，２０℃でさらに１２−１８時間成長させた。遠心分離により細胞を回収し，ペレットを溶解／精製の準備ができるまで−８０℃で凍結した。
蛋白質精製のためには，すべての作業は４℃で行った。凍結したＥ．ｃｏｌｉ細胞ペレットを溶解バッファに再懸濁し，標準的な機械的方法を用いて溶解した。可溶性蛋白質は，ポリヒスチジンタグにより，固定化された金属アフィニティー精製（ＩＭＡＣ）を用いて精製した。記載される各ＰＰＡＲについては，すべてＩＭＡＣ，サイズ排除クロマトグラフィーおよびイオン交換クロマトグラフィーを用いる３工程の精製プロセスを用いて精製されている。ＰＰＡＲαについては，場合によりポリヒスチジンタグをＴｈｒｏｍｂｉｎ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を用いて除去した。ＰＰＡＲ（登録商標）の場合，蛋白質精製の間に蛋白質溶解性を維持するために溶解性改善添加剤が存在した。精製の最終工程の間に，濃縮前に溶解性改善添加剤を脱塩した。
プラスミド配列およびＰＣＲプライマーの情報：
ＰＰＡＲα：（核酸，配列番号＿）（蛋白質，配列番号＿）
ＰＣＲプライマー：
PPARA
PPARA-S GCTGACACATATGGAAACTGCAGATCTCAAATC (配列番号＿)
PPARA-A GTGACTGTCGACTCAGTACATGTCCCTGTAGA (配列番号＿)
ＰＰＡＲγ：（核酸，配列番号＿）（蛋白質，配列番号＿）
ＰＣＲプライマー：
PPARG
PPARG-S GCTCAGACATATGGAGTCCGCTGACCTCCGGGC (配列番号＿)
PPARG-A GTGACTGTCGACCTAGTACAAGTCCTTGTAGA (配列番号＿)
ＰＰＡＲδ：（核酸，配列番号＿）（蛋白質，配列番号＿）
ＰＣＲプライマー：
PPARD
PPARD-G165 GTTGGATCCCAGTACAACCCACAGGTGGC (配列番号＿)
PPARD-A GTGACTGTCGACTTAGTACATGTCCTTGTAGA (配列番号＿)
実施例２２：生化学的スクリーニング
均一系Ａｌｐｈａスクリーニングアッセイをアゴニストモードで用いて，ＰＰＡＲ（α，δ，γ）とコアクチベータであるビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド（ビオチン−ＡＨＸ−ＤＧＴＰＰＰＱＥＡＥＥＰＳＬＬＫＫＬＬＬＡＰＡＮＴ−ＣＯＮＨ２（配列番号＿）），Ｗｙｅｔｈより供給）とのリガンド依存性相互作用を決定した。試験したすべての化合物は，ＤＭＳＯで連続的に１：３で希釈して，全体で８種類の濃度点を用意した。サンプルは，実施例２１にしたがって調製したＨｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤとともに調製した。ｈｉｓ−タグ付きＰＰＡＲ−ＬＢＤに結合するＮｉキレートアクセプタビーズを加え，アゴニスト活性が，近接したドナービーズおよびアクセプタービーズからのシグナルと相関するように，コアクチベータ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ＃６７６０６１９Ｍ）のビオチンに結合するストレプトアビジンドナービーズを加えた。各サンプルは，１μｌの化合物および１５μｌの１．３３ｘレセプター／ペプチドミックスを混合することにより調製し，室温で１５分間インキュベートし，次に，アッセイバッファ中の４ｘビーズ４μｌを加えた。アッセイバッファは，５０ｍＭＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５），５０ｍＭＫＣｌ，１ｍＭＤＴＴおよび０．８％ＢＳＡであった。各サンプルの最終濃度は，２５ｎＭビオチン−ＰＧＣ−１ペプチド，２０ｎＭのＰＰＡＲγまたは１０ｎＭのＰＰＡＲαまたはδ，および各ビーズ５μｇ／ｍｌであり，化合物は最終ＤＭＳＯが５％となるよう所望の濃度で加えた。ＷＹ−１４６４３（ＰＰＡＲα），ファルグリタザール（ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（ＰＰＡＲγ）およびベザフィブレート（ＰＰＡＲδ）を，対照サンプルとしてアッセイした。サンプルを暗所で室温で１時間インキュベートし，その後ＦｕｓｉｏｎａｌｐｈａまたはＡｌｐｈａＱｕｅｓｔリーダーで読みを取得した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。データはμＭｏｌ／Ｌで表す。Ｆｕｓｉｏｎａｌｐｈａ装置からのデータポイントをアッセイＥｘｐｌｏｒｅｒ（登録商標）（ＭＤＬ）に移して，曲線を生成し，曲線の変曲点をＥＣ５０として計算した。
実施例２３：コトランスフェクションアッセイ
このアッセイは，意図される標的分子の細胞レベルでの調節に対して観察された生化学的活性（実施例２２）を確認するために行う。２９３Ｔ細胞（ＡＴＣＣ）を，３ｍｌの成長培地（ダルベッコイーグル培地，Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，１０％ＦＢＳ）中で，６ウエルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３５１６）に１−２ｘ１０６細胞／ウエルとなるよう播種した。これらを８０−９０％コンフルエントとなるまでインキュベートし，吸引により培地を除去した。これらの細胞を，アゴニストによりルシフェラーゼが活性化されるようにＰＰＡＲＬＢＤおよびルシフェラーゼでトランスフェクションした。試験化合物で処置したトランスフェクションした細胞のルシフェラーゼ活性の測定は，アゴニスト活性と直接相関する。１００μｌの無血清成長培地に，１μｇのｐＦＲ−Ｌｕｃ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅカタログ番号２１９０５０），６μｌのＭｅｔａｆｅｃｔｅｎｅ（Ｂｉｏｎｔｅｘ，Ｉｎｃ．）および１ｍｇのｐＧａｌ４−ＰＰＡＲ−ＬＢＤ（実施例５からのα，γまたはδ）を加えた。これを倒置することにより混合し，次に室温で１５−２０分間インキュベートし，９００μｌの無血清成長培地で希釈した。これを２９３Ｔ細胞上に重層し，ＣＯ２インキュベータ中で３７℃で４−５時間インキュベートした。トランスフェクション培地を吸引により除去し，成長培地を加え，細胞を２４時間インキュベートした。次に細胞を５ｍｌの成長培地に懸濁し，さらに１５ｍｌの成長培地で希釈した。各試験サンプルについて，９５μｌのトランスフェクションした細胞を９６ウエル培養プレートのウエルに写した。試験した化合物はＤＭＳＯ中で所望の最終濃度の２００倍に希釈した。これを成長培地で１０倍に希釈し，５μｌを９５μｌのトランスフェクションした細胞に加えた。プレートをＣＯ２インキュベータ中で３７℃で２４時間インキュベートした。ルシフェラーゼ反応混合物は，１ｍｌの溶解バッファ，１ｍｌの溶解バッファ中の基質，および３ｍｌの反応バッファ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ Ｌｕｃｉｆｅｒａｓｅ アッセイキット＃１８１４０３６）を混合することにより調製した。各サンプルウエルについて，成長培地を５０ｍｌの反応混合物で置き換え，プレートを１５−２０分間振盪し，Ｖｉｃｔｏｒ２Ｖプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で発光を測定した。シグナル対化合物濃度を用いてＥＣ５０を決定した。
実施例２２の生化学アッセイまたはこの細胞系アッセイにおいて，ＰＰＡＲα，ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの少なくとも１つに対して１μＭまたはそれより低いＥＣ５０を有する化合物を表１４に示す。
本明細書において引用されるすべての特許および他の参考文献は，本発明の属する技術分野の技術者のレベルを示しており，表および図面を含めその全体を，それぞれの参考文献の全体が個々に本明細書に参照として取り込まれることと同じ程度に，本明細書に参照として取り込まれる。
当業者は，本発明は，記載される結果および利点，ならびに本明細書に固有のものを得るのによく適合していることを容易に理解するであろう。本明細書に好ましい態様の代表的なものとして記載される方法，変種および組成物は，例示的なものであって，本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は，その改変および他の用途をなすであろう。これらの改変は本発明の精神の中に包含され，特許請求の範囲により定義される。
当業者は，本発明の範囲および精神から逸脱することなく，本明細書に開示される本発明に対して種々の置換および改変をなすことができることを容易に理解するであろう。例えば，改変して式Ｉの追加の化合物を提供することができ，および／または種々の投与方法を用いることができる。すなわち，そのような追加の態様も本発明および特許請求の範囲の範囲内である。
本明細書に例示的に記載されている発明は，本明細書に特定的に開示されていない任意の要素または限定なしでも適切に実施することができる。したがって，例えば，本明細書のそれぞれの場合について，"・・・を含む"，"本質的に・・・からなる"および"・・・からなる"との用語は，互いに他の２つの用語のいずれかと置き換えることができる。本明細書において用いた用語および表現は，説明の用語として用いるものであり，限定ではなく，そのような用語および表現の使用においては，示されかつ記載されている特徴またはその一部の同等物を排除することを意図するものではなく，特許請求の範囲に記載される本発明の範囲中で種々の変更が可能であることが理解される。すなわち，好ましい態様および任意の特徴により本発明を特定的に開示してきたが，当業者には本明細書に記載される概念の変更および変種が可能であり，そのような変更および変種も特許請求の範囲に定義される本発明の範囲内であると考えられることが理解されるべきである。
さらに，発明の特徴および局面がマーカッシュグループの用語または他の代替物のグループの用語で記載されている場合，当業者は，本発明が，マーカッシュグループまたは他のグループのすべての個々のメンバーまたはメンバーのサブグループに関してもまた記載されていることを認識するであろう。
また，特に断らない限り，ある態様について種々の数値が与えられている場合，追加の態様は，任意の２つの異なる数値を範囲の終点としてとることにより記述される。そのような範囲もまた本明細書に記載される発明の範囲内である。
すなわち，追加の態様も本発明の範囲内であり，以下の特許請求の範囲の範囲内である。
ＰＰＡＲ配列
ＰＰＡＲＡ受託番号ＮＭ＿００５０３６（配列番号＿）
ＰＰＡＲＡ受託番号ＮＰ＿００５０２７（配列番号＿）
ＰＰＡＲＧ受託番号ＮＭ＿０１５８６９（配列番号＿）
ＰＰＡＲＧ受託番号ＮＰ＿０５６９５３（配列番号＿）
ＰＰＡＲＤ受託番号ＮＭ＿００６２３８（配列番号＿）
ＰＰＡＲＤ受託番号ＮＰ＿００６２２９（配列番号＿）

Claims (76)

  1. 次の化学構造：
    ［式中，
    Ｘは，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
    Ｗは，共有結合，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され；
    Ｒ１およびＲ２は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＳＲ９，および−ＯＲ９からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３は，−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−Ｒ１０および−［（ＣＲ４Ｒ５）ｍ−（Ｙ）ｐ］ｒ−Ａｒ１−Ｍ−Ａｒ２からなる群より選択され；
    Ｌは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，および−ＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−からなる群より選択され；
    Ｙは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，および−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−からなる群より選択され；
    Ａｒ１は，任意に置換されていてもよいアリーレンおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリーレンからなる群より選択され；
    Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択され；
    Ａｒ２は，任意に置換されていてもよいアリールおよび任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ４およびＲ５は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ４またはＲ５の一方は，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，およびＲ４およびＲ５の他方は，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    同じまたは異なる炭素上のＲ４およびＲ５の任意の２つは，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，およびＲ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ６およびＲ７の一方は，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，およびＲ６およびＲ７の他方は，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ６およびＲ７は，一緒になって，５−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリール置換基は，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１０は，任意に置換されていてもよいシクロアルキル，任意に置換されていてもよいヘテロシクロアルキル，任意に置換されていてもよいアリール，および任意に置換されていてもよいヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ５１およびＲ５２は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５１−または−ＮＲ５２−のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５３は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，および−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１５からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５３−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５４は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５４−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１１およびＲ１２は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１１およびＲ１２は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲ１５のＯに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１６は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１６が低級アルキルであるとき，ＯＲ１６のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
    Ｒ１７およびＲ１８は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７および／またはＲ１８が低級アルキルであるとき，ＮＲ１７Ｒ１８のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
    Ｒ１７およびＲ１８は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１９およびＲ２０は，独立して，水素，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１９およびＲ２０は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２１，Ｒ２２，およびＲ２３は，それぞれの場合に独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，ＯＲ２１，ＳＲ２１，ＮＲ２１，ＮＲ２２またはＮＲ２３のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＳ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｚ）に結合しているＲ２１は水素ではなく；または
    Ｒ２２およびＲ２３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    ＺはＯまたはＳであり；
    ｍは１，２，３，または４であり；
    ｎは１または２であり；
    ｐは０または１であり，ただしｐが１であり，ｍが１であり，Ｌが−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５２−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−，−ＮＲ５２Ｃ（Ｚ）ＮＲ５２−，またはＮＲ５２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５２−であるとき，Ｙは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，またはＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−ではなく；および
    ｒは０または１である］
    を有する化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
  2. Ｌは−Ｓ（Ｏ）２−であり，Ｒ３はＲ１０であり，ここでＲ１０は任意に置換されていてもよいフェニルである，請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１０は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである，請求項２記載の化合物。
  4. Ｌは−Ｏ−であり，Ｒ３はＲ１０であり，ここで，Ｒ１０は任意に置換されていてもよいフェニルである，請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ１０は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，およびフルオロ置換低級アルコキシからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである，請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９である，請求項１−５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ１およびＲ２の一方は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロである，請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素である，請求項７記載の化合物。
  9. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである，請求項８記載の化合物。
  10. ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ１６である，請求項７−９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ１６はＨである，請求項１０記載の化合物。
  12. Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−である，請求項１１記載の化合物。
  13. Ｗは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である，請求項１２記載の化合物。
  14. Ｒ９は，任意に，フルオロ，−ＯＨ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである，請求項１３記載の化合物。
  15. 以下の化学構造：
    ［式中，
    Ｘは，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
    Ｗは，共有結合，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され；
    Ｙは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，および−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−からなる群より選択され；
    Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択され；
    Ａｒ１ａは，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
    Ａｒ２ａは，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ１およびＲ２は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＳＲ９，および−ＯＲ９からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ５は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ４またはＲ５の１つは，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，およびＲ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    同じまたは異なる炭素上のＲ４およびＲ５の任意の２つは，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，Ｒ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ただし，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ６およびＲ７の１つは，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，Ｒ６およびＲ７の他のものは水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ６およびＲ７は，一緒になって，５−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリール置換基は，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５１は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５１−のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５３は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，および−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１５からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５３−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５４は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５４−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５４−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１１およびＲ１２は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１１およびＲ１２は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ），または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲ１５のＯに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１６は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１６が低級アルキルであるとき，ＯＲ１６のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
    Ｒ１７およびＲ１８は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７および／またはＲ１８が低級アルキルであるとき，ＮＲ１７Ｒ１８のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
    Ｒ１７およびＲ１８は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１９およびＲ２０は，独立して，水素，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１９およびＲ２０は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２１，Ｒ２２，およびＲ２３は，それぞれの場合に独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，ただし，ＯＲ２１，ＳＲ２１，ＮＲ２１，ＮＲ２２またはＮＲ２３のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＳ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｚ）に結合しているＲ２１は水素ではなく；または
    Ｒ２２およびＲ２３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２４は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２６，−ＳＲ２６，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｓ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２７Ｒ２８，−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６，−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）Ｒ２６，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６，ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）ＮＲ２７Ｒ２８，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２５は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２９，−ＳＲ２９，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２９，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ３０Ｒ３１，−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｓ）Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９，および−ＮＲ２９Ｒ２９からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５，−Ｒ３３，および−Ｒ３４からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２６，Ｒ２７およびＲ２８は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，Ｒ２４のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），およびＣ３−６アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，Ｒ２４のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない）からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｓ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２に結合しているＲ２６は水素ではなく，または
    Ｒ２７およびＲ２８は，これらが結合している窒素と一緒になって，シクロアルキルアミノを形成し；
    Ｒ２９，Ｒ３０およびＲ３１は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，Ｒ２５のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，Ｒ２５のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，または
    Ｒ３０およびＲ３１これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，５−７員のヘテロシクロアルキル，および５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＨＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３３，−Ｒ３４，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｓ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２に結合しているＲ２９は水素ではなく；
    Ｒ３２は，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３３，−Ｒ３４，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３３は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニルであり；
    Ｒ３４は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキニルであり；
    Ｒ３５は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
    Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，それぞれの場合に独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，または−ＮＲ３７Ｒ３８はシクロアルキルアミノであり，ただし，ＯＲ３６，ＳＲ３６，ＮＲ３６，ＮＲ３７またはＮＲ３８のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＳに結合しているＲ３６水素ではなく；
    ＺはＯまたはＳであり；
    ｎは１または２であり；
    ｕは０，１，２，３または４であり；
    ｖは０，１，２，３，４，または５であり；
    ｐは０または１であり；および
    ｔは０，１，２，３または４であり，ただし，ｔ＝０であるときｐ＝０である］
    を有する，請求項１記載の化合物，そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
  16. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９である，請求項１５記載の化合物。
  17. Ｒ１およびＲ２の一方は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロである，請求項１６記載の化合物。
  18. Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素である，請求項１７記載の化合物。
  19. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである，請求項１８記載の化合物。
  20. 以下の化学構造：
    を有する，請求項１記載の化合物。
  21. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９である，請求項２０記載の化合物。
  22. Ｒ１およびＲ２の一方は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロである，請求項２１記載の化合物。
  23. Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素である，請求項２２記載の化合物。
  24. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである，請求項２３記載の化合物。
  25. Ａｒ１ａはフェニルであり，ＭはＳ（Ｏ）２に対してパラ位でＡｒ１ａに結合している，請求項２０−２４のいずれかに記載の化合物。
  26. Ａｒ２ａはフェニルである，請求項２５記載の化合物。
  27. ｖは１であり，Ｒ２５はＭに対してパラ位で結合している，請求項２６記載の化合物。
  28. Ｍは共有結合または−Ｏ−である，請求項２７記載の化合物。
  29. ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ１６である，請求項２８記載の化合物。
  30. Ｒ１６はＨである，請求項２９記載の化合物。
  31. Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−である，請求項３０記載の化合物。
  32. Ｗは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である，請求項３１記載の化合物。
  33. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，かつ，Ｓ（Ｏ）２に対してパラ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｒ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい，請求項２４記載の化合物。
  34. Ｒ９は低級アルキルであり，Ｍは−Ｏ−であり，およびＲ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシである，請求項３３記載の化合物。
  35. Ｒ２５はＭに対してパラ位でＡｒ２ａに結合している，請求項３４記載の化合物。
  36. Ｒ２５はＭに対してメタ位でＡｒ２ａに結合している，請求項３４記載の化合物。
  37. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であり，かつ−Ｓ（Ｏ）２−に対してメタ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，Ｒ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい，請求項２４記載の化合物。
  38. Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシである，請求項３７記載の化合物。
  39. Ｒ２５はＭに対してパラ位でＡｒ２ａに結合している，請求項３８記載の化合物。
  40. Ｒ２５はＭに対してメタ位でＡｒ２ａに結合している，請求項３８記載の化合物。
  41. 以下の化学構造：
    ［式中，
    Ｘは，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１７Ｒ１８，およびカルボン酸イソスターからなる群より選択され；
    Ｗは，共有結合，−ＮＲ５１（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｏ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−Ｓ−（ＣＲ４Ｒ５）１−２−，−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−，および−ＣＲ６＝ＣＲ７−からなる群より選択され；
    Ｙは，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，−Ｓ（Ｏ）ｎ−，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）−，−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２−，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−，−ＮＲ５４Ｃ（Ｚ）ＮＲ５４−，および−ＮＲ５４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ５４−からなる群より選択され；
    Ｍは，共有結合，−ＣＲ１９Ｒ２０−，−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＲ５３−，−Ｃ（Ｚ）−，および−Ｓ（Ｏ）ｎ−からなる群より選択され；
    Ａｒ１ａは，アリーレンおよびヘテロアリーレンからなる群より選択され；
    Ａｒ２ａは，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され；
    Ｒ１およびＲ２は，独立して，水素，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＳＲ９，および−ＯＲ９からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ４およびＲ５は，それぞれの場合に独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ４またはＲ５の１つは，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，Ｒ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    同じまたは異なる炭素上のＲ４およびＲ５の任意の２つは，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，Ｒ４およびＲ５の他のものは，独立して，水素，フルオロおよび低級アルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ６およびＲ７は，独立して，水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ６およびＲ７の１つは，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，Ｒ６およびＲ７の他のものは水素または低級アルキルであり，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ６およびＲ７は，一緒になって，５−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，ここで，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ９は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ９がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＯＲ９のＯまたは−ＳＲ９のＳに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，アルキル，Ｃ３−６アルケニルおよびＣ３−６アルキニルのシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリール置換基は，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルケニル，フルオロ置換低級アルケニル，低級アルキニル，フルオロ置換低級アルキニル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５１は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５１−のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびフェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５３は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−ＮＲ５３−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３，および−Ｃ（Ｚ）ＯＲ１５からなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５３−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ５４は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，いずれかの−ＮＲ５４−のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ５４がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，いずれかの−ＮＲ５４−のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−ＮＲ５４−のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の置換基である低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルは，さらに，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１１およびＲ１２は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１１および／またはＲ１２がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ１１Ｒ１２または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２のＮに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１１およびＲ１２は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１３は，それぞれの場合に独立して，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１３がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，−Ｃ（Ｚ）Ｒ１３のＣ（Ｚ），または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１３のＳ（Ｏ）２には結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１５は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルケニルであるとき，そのアルケン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，Ｒ１５がＣ３−６アルキニルであるとき，そのアルキン炭素は，ＯＲ１５のＯには結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル，およびＣ３−６アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲ１５のＯに結合しているアルキル，Ｃ３−６アルケニルまたはＣ３−６アルキニル炭素上の任意の置換基は，フルオロ，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１６は，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１６が低級アルキルであるとき，ＯＲ１６のＯに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；
    Ｒ１７およびＲ１８は，独立して，水素，低級アルキル，フェニル，５−７員の単環のヘテロアリール，３−７員の単環のシクロアルキル，および５−７員の単環のヘテロシクロアルキルからなる群より選択され，ここで，フェニル，単環のヘテロアリール，単環のシクロアルキルおよび単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオおよびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｒ１７および／またはＲ１８が低級アルキルであるとき，ＮＲ１７Ｒ１８のＮに結合しているアルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり；または
    Ｒ１７およびＲ１８は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有単環ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ１９およびＲ２０は，独立して，水素，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２１，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−Ｃ（Ｚ）ＯＲ２１，−ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２Ｒ２１，−ＮＲ２１Ｃ（Ｚ）ＮＲ２２Ｒ２３，−ＮＲ２１Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２２Ｒ２３，低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールまたはヘテロアリールの任意の低級アルキル，低級アルケニル，および低級アルキニル置換基は，さらに任意にフルオロ，−ＯＲ２１，−ＳＲ２１，および−ＮＲ２２Ｒ２３からなる群より選択される置換基で置換されていてもよく；または
    Ｒ１９およびＲ２０は，一緒になって，３−７員の単環のシクロアルキルまたは５−７員の単環のヘテロシクロアルキルを形成し，単環のシクロアルキルまたは単環のヘテロシクロアルキルは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２１，Ｒ２２，およびＲ２３は，それぞれの場合に独立して，水素または低級アルキルは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，ＯＲ２１，ＳＲ２１，ＮＲ２１，ＮＲ２２またはＮＲ２３のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＳ，Ｓ（Ｏ），Ｓ（Ｏ）２またはＣ（Ｚ）に結合しているＲ２１は水素ではなく；または
    Ｒ２２およびＲ２３は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員の単環のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の単環の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，単環のヘテロシクロアルキルまたは単環の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＮＯ２，−ＣＮ，低級アルキル，フルオロ置換低級アルキル，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２４は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２６，−ＳＲ２６，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２６，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｓ）Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２６，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２６，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ２７Ｒ２８，−ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２６，−ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）Ｒ２６，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２Ｒ２６，ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）ＮＲ２７Ｒ２８，ＮＲ２６Ｃ（Ｓ）ＮＲ２７Ｒ２８，−ＮＲ２６Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２７Ｒ２８，および−ＮＲ２７Ｒ２８からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２５は，それぞれの場合に独立して，ハロゲン，低級アルキル，低級アルケニル，低級アルキニル，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ２９，−ＳＲ２９，−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２９，−ＯＣ（Ｓ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｓ）Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２９，−Ｃ（Ｓ）ＯＲ２９，−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９，−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９，−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９，−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ３０Ｒ３１，−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｓ）Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２９Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｃ（Ｓ）ＮＲ２９Ｒ２９，−ＮＲ２９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ２９Ｒ２９，および−ＮＲ２９Ｒ２９からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，およびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５，−Ｒ３３，および−Ｒ３４からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ２６，Ｒ２７およびＲ２８は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，そのアルケン炭素は，Ｒ２４のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），およびＣ３−６アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，Ｒ２４のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない）からなる群より選択され，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｓ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２に結合しているＲ２６は水素ではなく，または
    Ｒ２７およびＲ２８は，これらが結合している窒素と一緒になってシクロアルキルアミノを形成し；
    Ｒ２９，Ｒ３０およびＲ３１は，それぞれの場合に独立して，水素，低級アルキル，Ｃ３−６アルケニル（ただし，そのアルケン炭素はＲ２５のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），Ｃ３−６アルキニル（ただし，そのアルキン炭素は，Ｒ２５のＯ，Ｓ，Ｎ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２のいずれにも結合していない），シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，または
    Ｒ３０およびＲ３１は，これらが結合している窒素と一緒になって，５−７員のヘテロシクロアルキルまたは５または７員の窒素含有ヘテロアリールを形成し，ここで，低級アルキルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，および低級アルケニルおよび低級アルキニルは，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３５および−Ｒ３２からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，およびシクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリール，ヘテロアリール，５−７員のヘテロシクロアルキル，および５または７員の窒素含有ヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＨ，−ＮＨ２，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＨＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３３，−Ｒ３４，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく，ただし，Ｓ，Ｃ（Ｏ），Ｃ（Ｓ），Ｓ（Ｏ），またはＳ（Ｏ）２に結合しているＲ２９は水素ではなく；
    Ｒ３２は，それぞれの場合に独立して，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され，ここで，シクロアルキル，ヘテロシクロアルキル，アリールおよびヘテロアリールは，任意に，ハロゲン，−ＮＯ２，−ＣＮ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，−Ｒ３３，−Ｒ３４，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
    Ｒ３３は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルケニルであり；
    Ｒ３４は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，−ＮＲ３７Ｒ３８，および−Ｒ３５からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキニルであり；
    Ｒ３５は，それぞれの場合に独立して，任意に，フルオロ，−ＯＲ３６，−ＳＲ３６，および−ＮＲ３７Ｒ３８からなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり；
    Ｒ３６，Ｒ３７およびＲ３８は，それぞれの場合に独立して，水素，または任意にフルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，モノ−アルキルアミノ，ジ−アルキルアミノ，およびシクロアルキルアミノからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであるか，または−ＮＲ３７Ｒ３８シクロアルキルアミノであり，ただし，ＯＲ３６，ＳＲ３６，ＮＲ３６，ＮＲ３７またはＮＲ３８のいずれかのＯ，Ｓ，またはＮに結合している低級アルキル炭素上の任意の置換基はフルオロであり，およびＳに結合しているＲ３６は水素ではなく；
    ＺはＯまたはＳであり；
    ｎは１または２であり；
    ｕは０，１，２，３または４であり；
    ｖは０，１，２，３，４，または５であり；
    ｐは０または１であり；および
    ｓは０，１，２，３または４であり，ただし，ｓ＝０であるとき，ｐ＝０であり，ｓが１，２，３，または４であり，ｐ＝０であるとき，Ａｒ１ａは，ピラゾリル，イミダゾリル，イソオキサゾリル，オキサゾリル，チアゾリル，またはイソチアゾリルではなく，およびｓ＝０，ｐ＝０，およびＡｒ２ａがフェニルであるとき，
    は，
    ではなく，ここで，
    は，Ｏへの結合点を示し，および
    は，Ａｒ２ａへの結合点を示す］
    を有する，請求項１記載の化合物そのすべての塩，プロドラッグ，互変異性体，および異性体。
  42. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９である，請求項４１記載の化合物。
  43. Ｒ１およびＲ２の一方は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロである，請求項４２記載の化合物。
  44. Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素である，請求項４３記載の化合物。
  45. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである，請求項４４記載の化合物。
  46. 以下の化学構造：
    を有する，請求項４１記載の化合物。
  47. Ｒ１およびＲ２の少なくとも１つは−ＯＲ９である，請求項４６記載の化合物。
  48. Ｒ１およびＲ２の一方は−ＯＲ９であり，Ｒ１およびＲ２の他方は水素またはハロである，請求項４７記載の化合物。
  49. Ｒ２は−ＯＲ９であり，Ｒ１は水素である，請求項４８記載の化合物。
  50. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，フルオロ置換低級アルキルチオ，シクロアルキル，およびフルオロ置換シクロアルキルからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルである，請求項４９記載の化合物。
  51. Ａｒ１ａはフェニルであり，ＭはＳ（Ｏ）２に対してパラ位でＡｒ１ａに結合している，請求項４６−５０のいずれかに記載の化合物。
  52. Ａｒ２ａはフェニルである，請求項５１記載の化合物。
  53. ｖは１であり，Ｒ２５はＭに対してパラ位で結合している，請求項５２記載の化合物。
  54. Ｍは共有結合または−Ｏ−である，請求項５３記載の化合物。
  55. ＸはＣ（Ｏ）ＯＲ１６である，請求項５４記載の化合物。
  56. Ｒ１６はＨである，請求項５５記載の化合物。
  57. Ｗは−（ＣＲ４Ｒ５）１−３−である，請求項５６記載の化合物。
  58. Ｗは−ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２−である，請求項５７記載の化合物。
  59. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であって，−Ｏ−に対してパラ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい，請求項５０記載の化合物。
  60. Ｒ９は低級アルキルであり，Ｍは−Ｏ−であり，およびＲ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシである，請求項５９記載の化合物。
  61. Ｒ２５はＭに対してパラ位でＡｒ２ａに結合している，請求項６０記載の化合物。
  62. Ｒ２５はＭに対してメタ位でＡｒ２ａに結合している，請求項６０記載の化合物。
  63. Ｒ９は，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい低級アルキルであり，Ａｒ１ａはフェニルであり，Ｍは共有結合または−Ｏ−であって，−Ｏ−に対してメタ位でＡｒ１ａに結合しており，ｕは０であり，ｖは１であり，Ａｒ２ａはフェニルであり，Ｗは−ＣＨ２−であり，Ｘは−ＣＯＯＨであり，およびＲ２５は，ハロゲン，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオからなる群より選択され，ここで，低級アルキル，低級アルコキシ，および低級アルキルチオは，任意に，フルオロ，低級アルコキシ，フルオロ置換低級アルコキシ，低級アルキルチオ，およびフルオロ置換低級アルキルチオからなる群より選択される１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよい，請求項５０記載の化合物。
  64. Ｒ９は低級アルキルであり，Ｒ２５は任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルキルまたは任意にフルオロで置換されていてもよい低級アルコキシである，請求項６３記載の化合物。
  65. Ｒ２５はＭに対してパラ位でＡｒ２ａに結合しいる，請求項６４記載の化合物。
  66. Ｒ２５はＭに対してメタ位でＡｒ２ａに結合している，請求項６４記載の化合物。
  67. 前記化合物は，以下：
    ｛３−ブトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−（２−メトキシ−エトキシ）−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−メトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−ベンジルオキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−ブトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ｛３−プロポキシ−５−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメチル−ビフェニル−３−スルホニル）フェニル］−酢酸，
    ｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル，
    ｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−酢酸，
    ［３−エトキシ−５−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−３−スルホニル）−フェニル］−酢酸，
    ３−｛３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−プロピオン酸，
    ３−｛３−エトキシ−５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−プロピオン酸，および
    ３−｛３−プロポキシ−５−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェニル｝−プロピオン酸
    からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
  68. 前記化合物は，以下：
    ［３−ブトキシ−５−（４−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸，
    ［３−ブトキシ−５−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸，
    ［３−ブトキシ−５−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸，および
    ［３−ブトキシ−５−（３−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−フェニル］−酢酸
    からなる群より選択される，請求項１記載の化合物。
  69. 薬学的に許容しうる担体；および
    請求項１−６８のいずれかに記載の化合物
    を含む組成物。
  70. ＰＰＡＲ調節が治療上の有用性を与える疾病または状態に罹患しているかまたはそのリスクを有する被験者を治療する方法であって，前記被験者に有効量の請求項１−６８のいずれかに記載の化合物または請求項６９記載の組成物を投与することを含む方法。
  71. 前記化合物がヒトへの投与について認可されている，請求項７０記載の方法。
  72. 前記疾病または状態がＰＰＡＲ媒介性疾病または状態である，請求項７０または７１記載の方法。
  73. 前記疾病または状態が，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，および高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症である，ニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍または白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，血栓症，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌，からなる群より選択される，請求項７０−７２のいずれかに記載の方法。
  74. 請求項６９記載の医薬組成物を含むキット。
  75. さらに，前記組成物がヒトに対する投与について認可されていることの表示を含む，請求項７４記載のキット。
  76. 前記組成物が，肥満，太りすぎ状態，過食症，神経性食欲不振，高脂血症，脂質異常症，低アルファリポ蛋白血症，高トリグリセリド血症，および高コレステロール血症，低ＨＤＬ，代謝症候群，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，高インスリン血症，グルコース耐性異常，インスリン抵抗性，糖尿病の合併症であるニューロパシー，腎症，網膜症，糖尿病性足部潰瘍または白内障，高血圧症，冠状動脈性心臓病，心不全，うっ血性心不全，アテローム性動脈硬化症，動脈硬化症，発作，脳血管疾患，心筋梗塞，末梢血管障害，白斑，ブドウ膜炎，落葉状天疱瘡，封入体筋炎，多発性筋炎，皮膚筋炎，強皮症，グレーヴズ病，ハシモト病，慢性対宿主性移植片病，慢性関節リウマチ，炎症性腸症候群，クローン病，全身性エリテマトーデス，シェーグレン症候群，多発性硬化症，ぜん息，慢性閉塞性肺疾患，多発性嚢胞腎病，多嚢胞性卵巣症候群，膵炎，腎炎，肝炎，湿疹，乾癬，皮膚炎，創傷治癒障害，アルツハイマー病，パーキンソン病，筋萎縮性側索硬化症，脊髄傷害，急性播種性脳脊髄炎，ギヤン・バレー症候群，血栓症，大腸または小腸の閉塞，腎不全，勃起障害，尿失禁，神経因性膀胱障害，眼性炎症，黄斑変性，病的新生血管形成，ＨＣＶ感染，ＨＩＶ感染，ヘリコバクター・ピロリ感染，神経障害性または炎症性痛覚，不妊症，および癌からなる群より選択される適応症について認可されている，請求項７５記載のキット。
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