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CN109071459B - Ppar激动剂、化合物、药物组合物以及它们的使用方法 - Google Patents

Ppar激动剂、化合物、药物组合物以及它们的使用方法 Download PDF

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CN109071459B CN201780023617.7A CN201780023617A CN109071459B CN 109071459 B CN109071459 B CN 109071459B CN 201780023617 A CN201780023617 A CN 201780023617A CN 109071459 B CN109071459 B CN 109071459B
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Abstract

本文提供了用于增加PPARδ活性的化合物和组合物。本文提供的化合物和组合物可用于治疗PPARδ相关疾病(例如肌肉疾病、血管疾病、脱髓鞘疾病和代谢疾病)。

Description

PPAR激动剂、化合物、药物组合物以及它们的使用方法
相关申请的参考
本申请要求2016年4月13日提交的美国临时申请第62/322,017 号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本申请涉及过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)特别是 PPARδ(PPARδ)的激动剂，及其使用方法，例如治疗或预防一种或多种PPARδ相关疾病。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)是一种能够调节线粒体生物合成的核受体。如PCT/2014/033088所示，通过引用并入本文，调节PPARδ的活性可用于治疗疾病、发育迟缓和与线粒体功能障碍相关的症状，例如Alpers病、MERRF-肌阵挛性癫痫和不规则红色纤维病、皮尔逊综合症等。调节PPARδ活性在治疗其他病症如肌肉疾病、脱髓鞘疾病、血管疾病和代谢疾病方面是有效的。实际上，PPARδ是用于帮助治疗和预防线粒体疾病、肌肉相关疾病和病症以及其他相关病症的化合物的重要生物学靶标。
因此，本领域仍需要能够在体外和体内有效且可靠地激活PPARδ的新化合物。还需要具有改善的药代动力学性质和改善的代谢稳定性的激活PPARδ的化合物。本发明解决了这些和其他这样的需求。
发明内容
本文提供的化合物和组合物包含可用于增加PPARδ活性的此类化合物。特别地，本文公开了调节PPARδ活性以治疗疾病、发育迟缓和与线粒体功能障碍有关的症状的方法(参见，例如实施例1)。例如，所公开的化合物和组合物可用于治疗线粒体疾病，例如Alpers病、CPEO-慢性进行性外眼肌麻痹、Kearns-Sayra综合征(KSS)、Leber 遗传性视神经病变(LHON)、MELAS-线粒体肌病、脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作、MERRF-肌阵挛性癫痫和破碎红纤维疾病、NARP- 神经性肌肉无力、共济失调、色素性视网膜炎和Pearson综合征。或者，所公开的化合物和组合物可用于治疗其他PPARδ相关疾病，例如肌肉疾病、脱髓鞘疾病、血管疾病和代谢疾病。
此外，本文公开的化合物具有优于本领域已知的类似化合物的某些优点。特别地，本文公开的化合物即使在高浓度下也仅轻微抑制 hERG活性(如果有的话)。在实施例1a中提供了关于本文公开的化合物的抗hERG活性的进一步细节。
在一个实施方案中，本文提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0001827796310000021
其中：
L是(CH2)5，任选被一个甲基取代；
R1是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、CN、C1-C4- 烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C3-C6环烷基；
R2是氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、S(C1-C4-烷基)、SO2(C1-C4-烷基)、5-或6-元杂环、芳基、5-元杂芳基、≡–R2A、O(CH2)mR2B、NH(C1-C4- 烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C(O)(C1-C4-烷基)，其中芳基和杂芳基任选被卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基或羧基取代，并且其中m是值为1、2或3的整数；
x是值为0或1的整数；
R2A和R2B各自独立地为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-环烷基；
R3是C1-C4卤代烷基、-NO2、-CN、卤素或C(O)O(C1-C4-烷基)；和
每个R20独立地为卤素、C1-C4-烷基、CN或C1-C4-烷氧基。
本文还公开了所公开化合物的药物组合物。具体实施方案包括药学上可接受的载体或赋形剂和一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的药物组合物可用于治疗，例如用于治疗个体中PPARδ相关疾病或病症。
另一个实施方案包括通过向个体施用治疗有效量的一种或多种公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含该化合物的药物组合物来治疗个体中的PPARδ相关疾病或病症。
本文还提供一种或多种所公开的化合物或其药学上可接受的盐或包含一种或多种所公开的化合物的药物组合物在制备用于治疗 PPARδ相关疾病或病症的药物中的用途。
在另一个实施方案中，本文提供了所公开的化合物，或其药学上可接受的盐，或包含一种或多种所公开化合物的药物组合物，其用于治疗PPARδ相关疾病或病症。
具体实施方式
过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPAR-δ)，也称为过氧化物酶体增殖物激活受体β(PPAR-β)或NR1C2(核受体亚家族1，C组，成员 2)，是指作为调节基因表达的转录因子起作用的核受体蛋白。PPARδ的配体可以在损伤(例如对骨骼肌损伤)后促进成肌细胞增殖，。PPARδ(OMIM 600409)序列可公开获得，例如来自
Figure BDA0001827796310000031
序列数据库(例如，登录号NP_001165289.1(人，蛋白质)NP_035275(小鼠，蛋白质)，NM_001171818(人，核酸)和NM_011145(小鼠，核酸))。
本文中，短语“PPARδ激动剂”是指增加PPARδ活性的物质。通过使物质与表达PPARδ的细胞接触、检测它们与PPARδ的结合、然后检测作为PPARδ激活指示物的信号，可以测试物质的PPARδ激动剂活性。例如，参见实施例1a。
定义
术语“烷基”单独使用或作为较大基团如“烷氧基”、“卤代烷基”、“卤代烷氧基”、“环烷基”等的一部分使用，是指饱和脂族直链或支链一价烃基。除非另有说明，烷基通常具有1-4个碳原子，即C1-C4-烷基。如本文所用，“C1-C4烷基”是指具有1至4个碳原子的直链或支链排列的基团，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
“烷氧基”是指通过氧连接原子连接的烷基，由-O-烷基表示。例如，“C1-C4-烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”和“卤代烷氧基”是指烷基或烷氧基，视情况而定，被一个或多个卤素原子取代。例如，“C1-C4卤代烷基”包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、溴甲基、氟乙基、二氟乙基、二氯乙基和氯丙基，“C1-C4-卤代烷氧基”包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、溴甲氧基、氟乙氧基、二氟乙氧基、二氯乙氧基和氯丙氧基。
术语“卤素”表示氟或氟代(F)、氯或氯代(Cl)、溴或溴代(Br)、或碘或碘代(I)。
“芳基”是指碳环芳族基团。“芳基”的实例包括苯基、萘基、蒽基、 1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、芴基、茚满基和茚基。
“环烷基”是指3-6元饱和脂族环烃基。它可以是单环、双环(例如桥连或稠合双环)或三环。例如，单环C3-C6-环烷基是指具有3-6个在单环中排列的碳原子的基团。例如，“C3-C6-环烷基”包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“5-或6-元杂环”是指具有5或6个在单环中排列的环原子(包括 1-3个环杂原子)的非芳族基团。“5-或6-元杂环”的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、二氢咪唑、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢噻吩基、二氢硫代苯基、二氢噻喃基、四氢咪唑、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢硫代苯基和四氢噻喃基。
“5-元杂芳基”是指具有五个选自碳的环原子和至少一个(通常1 至3个，更通常1或2个)环杂原子(例如氧、氮或硫)的单环芳环系统。典型的实例是含有1或2个独立选自氮原子、硫原子和氧原子的原子的5-元杂芳基，例如吡咯基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吡唑基、异噻唑基、异噁唑基等。
如果基团被描述为“被取代的”，则非氢取代基代替该基团的碳、硫或氮上的氢。因此，例如，取代的烷基是烷基，其中至少一个非氢取代基代替烷基上的氢。为了说明，单氟烷基是被一个氟取代基取代的烷基，二氟烷基是被两个氟取代基取代的烷基。应该认识到，如果基团上存在多于一个取代基，则每个非氢取代基可以相同或不同(除非另有说明)。
具有一个或多个手性中心的化合物可以以各种立体异构体形式存在。立体异构体是仅在空间排列上不同的化合物。立体异构体包括所有非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式以及外消旋体及其混合物。术语“几何异构体”是指具有至少一个双键的化合物，其中双键可以以顺式(也称为syn或entgegen(E))或反式(也称为anti或 zusammen)(Z))形式及其混合物存在。当公开的化合物通过结构命名或描述而没有指示立体化学时，应理解名称或结构包括一种或多种可能的立体异构体或几何异构体，或包含立体异构体或几何异构体的混合物。
当通过名称或结构描绘几何异构体或立体异构体时，应理解命名或描绘的异构体比另一种异构体更大程度的存在，即所命名或所描绘的几何异构体的几何异构体纯度按重量计大于50％，例如至少60％、 70％、80％、90％、99％或99.9％。通过将混合物中所命名或所描绘的几何异构体的重量除以混合物中所有几何异构体的总重量来确定几何异构体纯度。
外消旋混合物是指50％的一种对映异构体和50％相应的对映异构体。当具有一个手性中心的化合物被命名或描绘而没有表明手性中心的立体化学时，应理解该名称或结构包括该化合物的对映体纯的、对映体富集的或外消旋形式。当具有两个或更多个手性中心的化合物被命名或描绘而没有表明手性中心的立体化学时，应理解该名称或结构包括该化合物的所有可能的非对映异构形式(例如，非对映异构体纯的、非对映异构体富集的和一种或多种非对映异构体的等摩尔混合物(例如外消旋混合物)。
对映体和非对映体混合物可通过众所周知的方法拆分成其组分对映体或立体异构体，例如手性相气体色谱法、手性相高效液相色谱法，将化合物结晶为手性盐络合物，或在手性溶剂中结晶化合物。对映异构体和非对映异构体还可以通过众所周知的不对称合成方法从非对映异构体纯或对映体纯的中间体、试剂和催化剂获得。
当化合物由表示单一对映异构体的名称或结构指定时，除非另有说明，该化合物的光学纯度至少为60％、70％、80％、90％、99％或 99.9％(也称为“对映异构体纯的”)。光学纯度是混合物中命名或描述的对映体的重量除以混合物中两种对映体的总重量。
当通过结构命名或描述所公开化合物的立体化学，并且所命名或所描述的结构包含多于一种立体异构体(例如，如非对映异构体对)时，应理解包括所涵盖的立体异构体之一或其任何混合物。应进一步理解，所命名或所描述的立体异构体的立体异构体纯度以重量计为至少 60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。在这种情况下，立体异构体纯度通过将混合物中名称或结构所包含的立体异构体的总重量除以混合物中所有立体异构体的总重量来确定。
本教导中包括本文公开的化合物的药学上可接受的盐。所公开的化合物具有碱性胺基，因此可与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。本文所述化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括无机酸 (例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。所公开的化合物具有碳环基团，因此可与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。具有酸性基团如羧酸的本教导的化合物可与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激和过敏反应的药用盐，并且与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐在本领域中是熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharm.Sci.,1977,66： 1-19中描述了药理学上可接受的盐。
通过使盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物，从其相应的盐再生本发明化合物的中性形式。该化合物的母体形式可以在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度。本文公开的化合物的中性形式也包括在本发明中。
如本文所用，术语“施用”、“施用”、“施用”等是指可用于将组合物递送至所需的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于关节内 (关节内)、静脉内、肌肉内、瘤内、皮内、腹膜内、皮下、口服、局部、鞘内、吸入、透皮、直肠等。可与本文所述的药剂和方法一起使用的给药技术见于例如Goodman and Gilman,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,current ed.；Pergamon；and Remington’s, Pharmaceutical Sciences(current edition),Mack Publishing Co.,Easton, Pa.。
如本文所用，术语“共同施用”、“与......组合施用”及其语法等同物意在包括向单个个体施用两种或更多种治疗剂，并且旨在包括其中药剂通过相同或不同的给药途径或在相同或不同的时间给药。在一些实施方案中，本文所述的一种或多种化合物将与其他药剂共同施用。这些术语包括向个体施用两种或更多种药剂，使得药剂和/或其代谢物同时存在于个体中。它们包括在不同的组合物中同时给药，在不同组合物中的不同时间给药，和/或在其中存在两种药剂的组合物中给药。因此，在一些实施方案中，本文所述的化合物和其他药剂以单一组合物施用。在一些实施方案中，将本文所述的化合物和其他药剂混合在组合物中。
通常，本文所教导的化合物的有效量根据各种因素而变化，例如给定的药物或化合物，药物制剂，给药途径，疾病或病症的类型，所治疗的个体或宿主的身份等等，但是仍然可以由本领域技术人员常规确定。本领域普通技术人员可通过本领域已知的常规方法容易地确定本发明教导的化合物的有效量。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当给予个体时产生有益或所需结果的量，包括临床结果，例如与对照相比，抑制、压制或减轻个体中待治疗病症的症状。例如，治疗有效量可以以单位剂型给予(例如，每天1mg至约50g，例如每天1mg至约5g)。
考虑到病例的详细情况(例如，个体、疾病、所涉及的疾病状态、特定治疗以及治疗是否是预防性的)，主治临床医生会选择特定的给药方式和给药方案。治疗可以包括每日一次或每日多次或少于每日一次(例如每周一次或每月一次等)剂量，持续数天至数月，甚至数年。然而，本领域普通技术人员参考用于治疗PPARδ相关疾病的批准的组合物的剂量使用所公开的PPAR激动剂作为指导将立即认识到适当和/或等效剂量。
“个体”是哺乳动物，优选人，但也可以是需要兽医治疗的动物，例如，同伴动物(例如狗、猫等)，农场动物(例如牛、羊、猪、马等) 和实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。
“药学上可接受的赋形剂”和“药学上可接受的载体”是指有助于配制和/或向个体施用活性剂和/或个体吸收活性剂的物质，并且可以包括在本公开的组合物中而不会导致显著的对该个体的不良毒理作用。药学上可接受的载体和赋形剂的非限制性实例包括水、NaCl、生理盐水溶液、乳酸林格氏液、生理蔗糖、生理葡萄糖、粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、包衣、甜味剂、调味剂、盐溶液(例如林格氏溶液)、醇、油、明胶、碳水化合物如乳糖、直链淀粉或淀粉、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷和颜料等。这些制剂可以灭菌，并且如果需要，可以与不会与本文提供的化合物发生有害反应或干扰本文提供的化合物的活性的辅助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂和/或芳香物质等混合。本领域普通技术人员将认识到其他药物载体和赋形剂适合与所公开的化合物一起使用。
本发明化合物
本文公开了具有通式(I)的化合物的实施方案：
式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001827796310000091
其中：
L是(CH2)5，任选被一个甲基取代；
R1是氢、卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、CN、C1-C4- 烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C3-C6-环烷基；
R2是氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-环烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、S(C1-C4-烷基)、SO2(C1-C4-烷基)、5-或6-元杂环、芳基、5-元杂芳基、≡–R2A、O(CH2)mR2B、NH(C1-C4- 烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C(O)(C1-C4-烷基)，其中芳基和杂芳基任选被卤素、OH、CN、C1-C4-烷基、甲酰基、乙酰基、乙酰氧基或羧基取代，并且其中m是值为1、2或3的整数；
x是值为0或1的整数；
R2A和R2B各自独立地为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或C3-C6-环烷基；
R3是C1-C4卤代烷基、-NO2、-CN、卤素或C(O)O(C1-C4-烷基)；和
每个R20独立地为卤素、C1-C4-烷基、CN或C1-C4-烷氧基。
在第一个实施方案中，该化合物具有式(Ia)或(Ib)的结构：
Figure BDA0001827796310000101
或其药学上可接受的盐，其中变量如式(I)所定义。
在第二个实施方案中，该化合物具有式(Ibb)的结构：
Figure BDA0001827796310000102
或其药学上可接受的盐，其中变量如式(I)所定义。
在第三个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，其中R3是卤代甲基、CN或卤素；并且其余变量如式(I)所定义或如第一个实施方案中所定义。
在第四个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，其中R3为CF3、Cl或CN；并且其余变量如式(I)所定义或如第一个实施方案中所定义。
在第五个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，其中R2为氢、卤素、CN、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、S(C1-C4-烷基)或呋喃基，其中呋喃基可任选地被C1-C4-烷基取代；并且x是0或1；并且其余变量如式(I)所定义或如第一、第二、第三或第四个实施方案中所定义。
在第六个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，其中R2是H、卤素、CN、CH3、卤代甲基、卤代甲氧基、甲氧基或呋喃基，其中呋喃基可任选被CH3取代；R20为甲基或卤素；其余变量如第五个实施方案中所定义。
在第七个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，其中R2为H、F、Cl、CN、CF3、OCF3或呋喃基；并且x是0；其余变量如第六个实施方案中所定义。
在第八个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，R1为氢；其余变量如式(I)所定义或如第一、第二、第三、第四、第五、第六或第七个实施方案中所定义。
在第九个实施方案中，该化合物具有式(I)、(Ia)、(Ib)或(Ibb)的结构，R1为氢或氟；其余变量如式(I)所定义或如第一、第二、第三、第四、第五、第六、第七或第八个实施方案中所定义。
在某些实施方案中，本发明是本申请的示例性部分中描述的任何一种化合物；这些化合物的药学上可接受的盐以及其中性形式也包括在本发明中。具体地，本发明是实施例2A-2I中描述的任何一种化合物；这些化合物的药学上可接受的盐以及其中性形式也包括在本发明中。在优选的实施方案中，本发明是化合物2a-2i中的任何一种；这些化合物的药学上可接受的盐以及其中性形式也包括在本发明中。
制备本发明化合物的方法
公开了制备式(I)、(Ia)和(Ib)化合物的方法。通常，式(I)化合物可以通过以下制备：将式(II)化合物：
Figure BDA0001827796310000111
与乙烷-1,2-二胺反应得到式(III)化合物：
Figure BDA0001827796310000121
式(III)化合物可以经受氧化条件，得到式(IV)化合物：
Figure BDA0001827796310000122
然后，式(IV)化合物可与2-甲氧基-5-(R1)-苄基溴反应，得到式(V) 化合物：
Figure BDA0001827796310000123
式(V)化合物可与N-碘代琥珀酰亚胺(NIS)反应，得到式(VI)化合物：
Figure BDA0001827796310000124
随后，式(VI)化合物可与R3-Xa反应，其中Xa为离去基团，得到式(VII)化合物：
Figure BDA0001827796310000125
然后可使式(VII)化合物经历O-脱甲基化条件以形成式(VIII)化合物：
Figure BDA0001827796310000131
随后，(VIII)的化合物可以与式EtOCO-L-Br(IX)的化合物反应，得到式(X)的化合物：
Figure BDA0001827796310000132
最后，可使式(X)化合物经历水解条件以形成式(I)化合物。
类似地，式(Ia)化合物可以通过以下制备：使式(VIII)化合物与6- 溴-3-己酸乙酯反应，得到式(Xa)化合物：
Figure BDA0001827796310000133
随后水解式(Xa)化合物，得到式(Ia)化合物。
类似地，式(Ib)化合物可以通过以下制备：使式(VIII)化合物与6- 溴-3-甲基己酸乙酯反应来制备，得到式(Xb)化合物：
Figure BDA0001827796310000134
随后水解式(Xb)化合物，得到式(Ib)化合物。
类似地，式(Ibb)化合物可以通过以下制备：使式(VIII)化合物与 (R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯反应，得到式(Xbb)化合物：
Figure BDA0001827796310000141
随后水解式(Xbb)化合物，得到式(Ibb)化合物。
制备示例性式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ibb)示例性化合物的详细合成方案示于实施例2A-2I中。
治疗方法
公开了治疗个体中PPARδ相关疾病或病症的方法。该方法可包括向个体施用治疗有效量的一种或多种本文提供的化合物或组合物。
在一个实施方案中，PPARδ相关疾病是线粒体疾病。线粒体疾病的实例包括但不限于Alpers病、CPEO-慢性进行性外眼肌麻痹、 Kearns-Sayra综合征(KSS)、Leber遗传性视神经病变(LHON)、MELAS- 线粒体肌病、脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作、MERRF-肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病、NARP-神经源性肌肉无力、共济失调、色素性视网膜炎和皮尔逊综合征。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是血管疾病(例如心血管疾病或将受益于表现出血流受损或不足的组织中的血管形成增加的任何疾病)。在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉疾病，例如肌营养不良症。肌营养不良症的实例包括但不限于杜氏肌营养不良症、贝克尔肌营养不良症、肢带肌营养不良症、先天性肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、肌强直性肌营养不良、眼咽肌营养不良、远端型肌营养不良和埃-德型(Emery-Dreifuss)肌营养不良症。
在一些实施方案中，PPARδ相关疾病或病症是脱髓鞘疾病，例如多发性硬化症、夏科-马里-图思病(Charcot-Marie-Tooth病)、佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、脑脊髓炎、视神经脊髓炎、肾上腺脑白质营养不良或格林-巴利(Guillian-Barre)综合征。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是代谢疾病。代谢疾病的实例包括但不限于肥胖症、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征和II型糖尿病。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉结构疾病。肌肉结构疾病的实例包括但不限于贝特莱姆(Bethlem)肌病、中央轴空病、先天性纤维类型不均、远端型肌营养不良症(MD)、Duchenne&Becker MD、埃-德型(Emery-Dreifuss)MD、面肩肱型MD、透明体肌病、肢带MD、肌肉钠通道紊乱、肌强直性软骨营养不良、肌强直性肌营养不良、肌管性肌病、线状体疾病、眼咽MD和压力性尿失禁。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是神经元激活疾病。神经元激活疾病的实例包括但不限于肌萎缩侧索硬化症、夏科-马里-图思病 (Charcot-Marie-Tooth病)、格林-巴利(Guillian-Barre)综合征、兰伯特- 伊顿(Lambert-Eaton)综合征、多发性硬化症、重症肌无力、神经病变、周围神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺神经麻痹和中毒性肌神经紊乱。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉疲劳障碍。肌肉疲劳障碍的实例包括但不限于慢性疲劳综合征、糖尿病(I型或II型)、糖原贮积病、纤维肌痛、弗里德赖希氏(Friedreich’s)共济失调、间歇性跛行、脂质贮积性肌病、MELAS、粘多糖病、Pompe疾病和甲状腺毒性肌病。
在一些实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉质量障碍。肌肉质量障碍的实例包括但不限于恶病质、软骨变性、脑瘫、筋膜室综合征、危重病肌病、包涵体肌炎、肌肉萎缩(废用)、肌肉减少症、类固醇肌病和系统性红斑狼疮。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是β氧化疾病。β氧化疾病的实例包括但不限于全身肉毒碱转运蛋白、肉毒碱棕榈酰转移酶 (CPT)II缺乏、非常长链酰基辅酶A脱氢酶(LCHAD或VLCAD)缺乏、三功能酶缺乏、中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)缺乏、短链酰基辅酶 A脱氢酶(SCAD)缺乏和β-氧化的核黄素-应答障碍(RR-MADD)。
在一些实施方案中，PPARδ相关疾病是血管疾病。血管疾病的实例包括但不限于外周血管功能不全、外周血管疾病、间歇性跛行、外周血管疾病(PVD)、外周动脉疾病(PAD)、外周动脉闭塞性疾病(PAOD) 和外周闭塞性动脉病。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是眼血管疾病。眼血管疾病的实例包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、斯特格氏病、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、视网膜病、黄斑变性、视网膜出血和青光眼。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肌肉眼病。肌肉眼病的实例包括但不限于斜视(内斜视/斜瞟眼/角膜白班眼肌瘫痪)、进行性外眼肌麻痹、内斜视、外斜视、屈光和调节障碍、远视、近视、散光、屈光参差、老花眼、调节障碍或内部眼肌麻痹。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是代谢疾病。代谢疾病的实例包括但不限于高脂血症、血脂异常、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、HDL低胆固醇血症、LDL高胆固醇血症和/或HLD非胆固醇血症、 VLDL高蛋白血症、异常脂蛋白血症、载脂蛋白A-I低蛋白血症、动脉粥样硬化、动脉硬化疾病、心血管系统疾病、脑血管疾病、外周循环系统疾病、代谢综合征、X综合征、肥胖、糖尿病(I型或II型)、高血糖症、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症、糖尿病并发症、心功能不全、心肌梗死、心肌病、高血压、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、血栓、阿尔茨海默病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、皮炎、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发病、炎症、关节炎、哮喘、过敏性肠综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩病和胰腺炎。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是癌症。癌症的实例包括但不限于结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌和/或肺癌。
在其他实施方案中，PPARδ相关疾病是肾病。肾病的实例包括但不限于肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、复发性血尿症、持续性血尿症、慢性肾炎、急进性肾炎、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病或Bartter综合症。通过引用并入本文的PCT/US2014/033088证明PPARδ的遗传和药理学激活促进急性热损伤小鼠模型中的肌肉再生。因此，还提供了使用PPARδ作为治疗靶标以增强骨骼肌的再生效率。
药物组合物及其给药
其他治疗药物
公开了药物组合物，其包括一种或多种本文提供的化合物(例如 1、2、3、4或5种这样的化合物)，并且通常包含至少一种另外的物质，例如赋形剂，本发明的那些之外的已知治疗剂以及它们的组合。在一些实施方案中，所公开的PPAR激动剂可以与已知对所公开的PPAR激动剂具有有益活性的其他药剂组合使用。例如，所公开的化合物可以单独给药或与以下药物联合给药：一种或多种其他PPAR激动剂，例如噻唑烷二酮，包括罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮及其组合，或者磺酰脲类药物或其药学上可接受的盐，例如甲苯磺丁脲、甲磺氮草脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列派特、格列生脲、格列波脲、格列苯脲、格列喹酮格列美脲、格列齐特以及这些化合物的药学上可接受的盐、或莫格他唑、法格列酮、naveglitazar、netoglitazone、来格列酮、K-111、GW-677954、(-)-卤芬酯、酸、花生四烯酸、氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、吲哚美辛、非诺洛芬、布洛芬和这些化合物的药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，公开的化合物可以与右旋安非他明、安非他明、马吲哚或芬特明联合给药；并与具有抗炎作用的药物联合给药。
此外，当用于治疗代谢病症时，本文提供的药物组合物可以作为与一种或多种对代谢紊乱或病症具有有利作用的药理学活性物质的联合疗法施用。例如，所公开的药物组合物可以与以下联合给药：治疗代谢的RXR激动剂；降低血糖的心血管疾病药物；抗糖尿病药，如胰岛素和胰岛素衍生物，包括甘精胰岛素、谷赖胰岛素和其他速效胰岛素以及GLP-1受体调节剂；用于治疗血脂异常的活性成分；抗动脉粥样硬化药物；抗肥胖剂；抗炎活性成分；治疗恶性肿瘤的有效成分；抗血栓活性成分；治疗高血压的活性成分；治疗心力衰竭的活性成分及其组合。
实施例
实施例la
PPARδ活性筛选
细胞培养和转染：CV-1细胞在DMEM+10％活性炭剥离的FCS 中生长。在转染前一天将细胞接种到384孔板中，在转染时产生50-80 ％的融合。根据制造商的说明书(Roche)，使用FuGene转染试剂每孔转染总共0.8gDNA，其含有0.64微克pCMX-PPARδLBD、0.1微克 pCMX.β.Gal、0.08微克pGLMH2004报告基因和0.02微克pCMX空载体。使细胞表达蛋白质48小时，然后加入化合物。
质粒：人PPARδ用于PCR扩增PPARδLBD。PPARδ同种型的扩增的cDNA配体结合结构域(LBD)是至C-末端的PPARδ氨基酸128 并通过将框中的片段亚克隆到载体pCMX GAL中而与酵母转录因子 GAL4的DNA结合结构域(DBD)融合(Sadowski等人(1992)，Gene 118, 137)，产生质粒pCMX-PPARδLBD。通过测序验证了随后的融合。 pCMXMH2004荧光素酶报告基因在最小的真核启动子下含有GAL4 DNA应答元件的多个拷贝(Hollenberg和Evans,1988)。产生了 pCMXβGal。
化合物：将所有化合物溶于DMSO中，加入细胞后以1：1000 稀释。化合物重复测试四次，浓度范围为0.001μM至100μM。用化合物处理细胞24小时，然后进行荧光素酶测定。在至少两个单独的实验中测试每种化合物。
荧光素酶测定：吸出含有测试化合物的培养基并用PBS洗涤。然后向每个孔中加入含有1mM Mg++和Ca++的50μl PBS。根据制造商的说明书(Packard Instruments)使用LucLite试剂盒进行荧光素酶测定。通过在Perkin Elmer Envision读数器上计数来量化光发射。为了测量3-半乳糖苷酶活性，将来自每种转染裂解物的25μl上清液转移到新的384微量培养板中。使用来自Promega的试剂盒在微孔板中进行β-半乳糖苷酶测定，并在PerkinElmer Envision读数器中读数。β- 半乳糖苷酶数据用于标准化(转染效率、细胞生长等)荧光素酶数据。
统计方法：与未处理的样品相比，化合物的活性计算为双重诱导。对于每种化合物，效力(最大活性)作为与PPARδ激动剂GW501516 相比的相对活性给出。EC50是给出最大观察活性的50％的浓度。使用GraphPad PRISM(GraphPad Software,San Diego,Calif)通过非线性回归计算EC50值。
hERG抑制筛选
细胞培养和细胞收获：将细胞在补充有10％胎牛血清和 400μg/mL遗传霉素的DMEM/F-12培养基中培养。使细胞在保持在 37℃、5％CO2的75cm2组织培养瓶中生长，并使用0.05/0.02％胰蛋白酶/EDTA(融合度<80％)每3天传代。出于电生理学的目的，将细胞接种在25cm2组织培养瓶中。使用胰蛋白酶/EDTA(0.025/0.01％)作为分离剂收获三天大的细胞，并重悬于外部记录溶液中。
测试项目配方：将预先称重的测试项目的量溶解在组织培养级 DMSO中以制备初级储备溶液。初级储液的强度是预期的最高测试浓度的1000倍。随后，通过用DMSO稀释初级储液制备适当强度的工作储备溶液。将储备溶液等分到离心管中并储存在-20℃冰箱(<0℃) 中直至使用。在实验当天，将等分试样解冻并用于制备测定溶液(测试溶液)。
通过将4μL储备溶液加入到3996μL外部记录溶液中来新鲜制备测试溶液，使得测定溶液中的最终DMSO浓度为0.1％v/v。加入后，用肉眼仔细检查溶液的任何沉淀迹象。
电生理学程序：
电生理学设置：仪器：Port-A-Patch；
贴片类型：半自动；
制造商：Nanion technologies，GmBH德国；
电生理学芯片：玻璃涂层NPC-1芯片；
记录条件：室温；
化合物添加方案：手动添加-在芯片的一侧添加20μL溶液，然后从另一侧取出20μL。这种添加和取出方式重复至少4-5次，以确保达到实际的测试浓度。
测试浓度暴露时间：将细胞暴露于每个测试浓度3分钟或者直至达到稳态阻断；
电压方案：-40mV减法脉冲0.5秒；+40mV激活预脉冲2秒； -40mV测试脉冲2秒和每10秒重复-80mV保持电位；
测定终点：电压从+40mV降至-40mV时记录峰值hERG尾电流。
hERG电流抑制百分比：施加0.1％DMSO后的稳态电流被认为是基线(对照电流)。在每个测试浓度添加结束时获得的稳态电流用于计算在每个浓度下抑制的％hERG电流。修正由于载体添加引起的任何衰减以计算％hERG电流抑制。每个细胞都作为自己的对照。考虑可接受质量的最后3-5次扫描的平均电流用于计算％抑制。计算时省略了具有伪影和噪声的扫描。
表1.PPARδ反式激活和hERG抑制数据
Figure BDA0001827796310000211
Figure BDA0001827796310000221
实施例1b
药代动力学筛选
在该实施例中，通过在Boxenbaum H.(1980)Interspecies variation in liverweight,hepatic blood flow and antipyrine intrinsic clearance in extrapolationof Benzodiazepines and phenytoin.J.Pharmacokinet Biopharm 8：165-176中公开的方法测定本文公开的几种PPARδ激动剂在雄性CD-1小鼠或Wistar大鼠中的PK曲线。类似的方法可用于分析本文提供的其他化合物。
将所有化合物分别以1mg/kgiv或3mg/kg po给予CD-1小鼠。将化合物分别以1mg/kgiv或3mg/kg po给予雄性Wistar大鼠。物种M 指小鼠，R在下表中报告为大鼠。NA表示未获得。
Figure BDA0001827796310000231
实施例2
合成制备化合物的实施方案
缩略语
Me甲基
Et乙基
nPr正丙基
iPr异丙基
cPr环丙基
nBu正丁基
iBu异丁基
Boc叔丁氧基羰基
Ac乙酰基
Ph苯基
Tf三氟甲磺酰基
Ts 4-甲基苯磺酰基
DIAD二异丙基偶氮二羧酸酯
EDCI 3-(3-二甲基氨基丙基)-1-乙基碳二亚胺
HOBt 1-羟基苯并三唑
HATU l-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-六氟磷酸盐氧化物
HBTU N,N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐
NCS N-氯代琥珀酰亚胺
NIS N-碘代琥珀酰亚胺
TMSCF3(三甲基甲硅烷基)三氟甲烷
DIPEA二异丙基乙胺
Togni试剂3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘代氧杂戊环
DCM二氯甲烷
DME二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMF.DMA N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛
DMSO二甲基亚砜
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
MW微波辐射
aq含水
M以mol/L表示的浓度
RT室温
TLC薄层色谱
HPLC高效液相色谱
MPLC中压液相色谱
LCMS液相色谱-质谱
ESI+质谱中的m/z值(电离ESI)
ESI-质谱中的m/z值(电离ESI)
1H NMR(DMSO-d6)1H NMR(DMSO-d6)中的峰的1HNMRδ(ppm)
S单峰(谱)
d双峰(谱)
t三重峰(谱)
q四重峰(谱)
dd双重双峰(谱)
br宽线(谱)
m多重峰(谱)
实施例2A：化合物2a的合成
(3R)-3-甲基-6-(2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的合成
Figure BDA0001827796310000251
方案-1:
Figure BDA0001827796310000252
试剂和条件：a)i)HCl(气体)，-30℃-室温，12小时；ii)4N NaOH，室温，12小时；b)乙基溴，K2CO3，DMF，室温，2小时；c)m-CPBA， Et2O，-30℃-0℃，20小时；d)NaIO4,1,4-二噁烷，室温，12小时； e)NaBH4，MeOH，室温，3小时；f)PBr3，DCM，0℃-室温，3小时
方案-2：
Figure BDA0001827796310000261
试剂和条件：a)乙烷-1,2-二胺，I2，K2CO3，tBuOH，85℃，5小时；b)(二乙酰氧基碘)苯，K2CO3，DMSO，12小时；c)2-甲氧基苄基溴，NaH(60％分散体)，DMF 0℃-室温，4小时；d)NIS，MeCN，70 ℃，12小时；e)TMSCF3，Ag2CO3,1,10-菲咯啉，KF，CuI，100℃，12 小时；f)BBr3，DCM，室温，3小时；g)(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯， K2CO3，DMF，室温，12小时；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时。
步骤1：((3R)-3,7-二甲基辛-6-烯酸的合成
Figure BDA0001827796310000262
在5L三颈圆底烧瓶中，在-30℃下用HCl气体吹扫(R)-胡薄荷酮(150.0g，986.84mmol)3小时。将反应混合物转移至可再密封的反应管中，并将混合物在室温下放置12小时。将混合物用NaOH溶液(4N， 3L)处理，并将得到的混合物在室温下再搅拌12小时。反应完成(TLC) 后，将反应混合物用水(1L)稀释，并用乙醚(3×1L)洗涤。用稀HCl酸化水层(pH4)，然后用乙醚(3×1L)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(125g，74.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),5.07(t,J＝6.9Hz, 1H),2.22(dd,J＝15.0,6.0Hz,1H),2.03-1.78(m,4H),1.64(s,3H), 1.56(s,3H),1.36-1.17(m,2H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤2：(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯酸乙酯的合成
Figure BDA0001827796310000271
在5升圆底烧瓶中，在室温下用乙基溴(95.94g，881.12mmol)处理在DMF(1L)中的(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯酸(100.0g，587.41mmol)和 K2CO3(243.59g，1762.23mmol)的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌 2小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用水(1L)稀释，并用乙醚 (3×1L)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(101.1g，86.7％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.08(t,J＝6.9Hz,1H),4.12(q,J＝ 7.2Hz,2H),2.29(dd,J＝14.7,6.0Hz,1H),2.12-2.05(m,1H), 1.99-1.94(m,3H),1.66(s,3H),1.58(s,3H),1.39-1.16(m,2H),1.24(t, J＝6.9Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤-3：(3R)-5-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)-3-甲基戊酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000272
在5L圆底烧瓶中，在-30℃下向在乙醚(1L)中的(3R)-3,7-二甲基辛-6-烯酸乙酯(100.0g，504.51mmol)溶液滴加65％m-CPBA(267.51g， 1.01mol)的乙醚(1L)溶液。一旦添加完成，将混合物温热至0℃并在相同温度下搅拌6小时，然后使其在0-3℃下放置过夜(～14小时)。在反应完成(TLC)后，将反应混合物用乙醚(1L)稀释，并用1N NaOH(2×1L) 洗涤，然后用水(1L)洗涤。将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(99.5g，92.0％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.12(q,J＝7.2Hz,2H),2.69(t,J ＝5.4Hz,1H),2.30(dd,J＝8.7,1.5Hz 1H),2.17-2.09(m,1H), 2.04-1.97(m,1H),1.55-1.42(m,4H),1.30(s,3H),1.27(s,3H),1.25(t, J＝7.2Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤-4：(3R)-3-甲基-6-氧代己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000281
在5L圆底烧瓶中，在室温下用NaIO4(296.49g，1.386mol)的水(1L) 溶液处理(3R)-5-(3,3-二甲基环氧乙烷-2-基)-3-甲基戊酸乙酯(99.0g，462.07mmol)在1,4-二噁烷(1L)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌12小时。反应完成(TLC)后，将无机盐通过硅藻土垫过滤，滤液用EtOAc(3×1L)萃取。将合并的有机萃取液用水、盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥。减压浓缩溶液，得到标题化合物(79.56g，99.3％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.79(s,1H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H), 2.48-2.43(m,2H),2.27(dd,J＝15,6.6Hz,1H),2.17-2.10(m,1H), 2.02-1.96(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.54-1.50(m,1H),1.25(t,J＝7.2 Hz,3H),0.96(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤5：(3R)-6-羟基-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000282
在1L圆底烧瓶中，在室温下用NaBH4(27.75g，734.02mmol) 处理(3R)-3-甲基-6-氧代己酸乙酯(79.0g，458.76mmol)的甲醇 (400mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成(TLC) 后，将反应混合物用水(500mL)稀释，并用EtOAc(3×500mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(70.0g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.12(q,J＝7.2Hz,2H),3.64(t, J＝6.3Hz,2H),2.30(dd,J＝14.7,6.6Hz,1H),2.17-2.09(m,1H), 2.02-1.96(m,1H),1.67-1.56(m,5H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),0.95 (d,J＝6.6Hz,3H).
步骤-6：(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000291
在1L圆底烧瓶中，在室温下用PBr3(101.0g，373.56mmol) 处理(3R)-6-羟基-3-甲基己酸乙酯(65.0g，373.56mmol)的 DCM(650mL)溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用水(500mL)稀释，并用乙醚(3×500mL) 萃取。分离有机萃取物并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂。得到的液体(57.12g)不经进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤7：2-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000292
在250mL圆底烧瓶中，室温下用碘(8.60g，33.96mmol)和 K2CO3(11.30g，81.51mmol)处理4-(三氟甲基)苯甲醛(5.0g，27.17mmol) 和乙烷-1,2-二胺(1.80g，29.89mmol)在tBuOH(80mL)中的搅拌溶液。在氮气氛下将反应混合物在85℃加热3小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需产物为黄色固体，将其不经任何纯化用于下一步骤(5.1g， 83.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.02(d,J＝8.1Hz,2H),7.81(d, J＝8.1Hz,2H),3.64(s,4H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-66.22
LCMS(ESI+,m/z):215.2(M+H)+.
HPLC(210nm):90.59％
步骤-8：2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000301
在250mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用K2CO3(3.55g， 25.7mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(8.30g，25.7mmol)处理2-(4-(三氟甲基) 苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑(5.0g，23.36mmol)的DMSO(80mL)的搅拌溶液。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌12小时。反应完成(TLC) 后，将反应混合物用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱，40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为黄色固体(2.70g，54.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.81(brs,1H),8.14(d,J＝8.8 Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(s,2H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-60.98
LCMS(ESI+,m/z):213.0(M+H)+.
步骤9：1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000302
在250mL圆底烧瓶中，在0℃下用NaH(60％分散体，1.41g， 36.79mmol)处理2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(6.5g，30.66mmol) 在DMF(70mL)中的搅拌溶液并在相同温度和氮气氛下搅拌30分钟。30分钟后，将混合物用2-甲氧基苄基溴(7.40g，36.79mmol) 处理，并将反应混合物在室温下在氮气下搅拌4小时。反应完成 (TLC)后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯 (100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱， 20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为无色固体(8g，82.5％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.80(brs,4H),7.30-7.26(m, 2H),7.10(s,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),6.89(t,J＝6.9Hz,1H) 6.75(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),5.29(s,2H),3.68(s,3H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-61.10
LCMS(ESI+,m/z):333.2(M+H)+.
步骤-10：5-碘-1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H- 咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000311
在250mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用NIS(4.0g， 18.07mmol)处理1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑 (5g，15.06mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在 70℃下加热12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用饱和 Na2S2O3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱，8％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为无色固体(2.5g，36.3％)。
LCMS(ESI+，m/z)：459.0(M+H)+。
步骤-11：1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000312
在100mL可再密封的反应管中，在室温下用氩气吹扫5-碘-1-(2- 甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(0.5g，1.09mmol)在DMF 中的搅拌溶液(15mL)。在氩气氛下将Ag2CO3(0.6g，2.18mmol)、 KF(0.189g，3.27mmol)、1,10-菲咯啉(0.196g，1.09mmol)和CuI(0.207g， 1.09mmol)依次加入上述反应混合物中。将反应混合物冷却至0℃并在氮气氛下用TMSCF3(0.464g，3.27mmol)处理。在氮气氛下将反应混合物在100℃下加热12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，经硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，3-5％EtOAc的己烷溶液) 纯化，得到标题化合物为透明油状物(0.26g，59.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.65-7.62(m,5H),7.32-7.29(m, 1H),6.90(t,J＝7.2Hz 2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(s,2H),3.82 (s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):401.0(M+H)+.
步骤-12：2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000321
在50mL圆底烧瓶中，在0℃下用BBr3(1M的DCM溶液，1mL) 逐滴处理1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(0.5g，1.25mmol)的DCM(5mL)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液碱化，并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物
产率：0.32克，(66.4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.91(s,1H),7.87-7.83(m,5H), 7.08(t,J＝9.0Hz,1H),6.81-6.68(m,2H),6.32(d,J＝7.5Hz,1H),5.31 (s,2H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-57.93,-61.33
LCMS(ESI+,m/z):387.0(M+H)+.
步骤-13：(3R)-3-甲基-6-(2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000331
在50mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用K2CO3(0.642g， 0.465mmol)和(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.548g，2.36mmol)处理 2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(0.3g， 0.775mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌12小时。完成反应(TLC)后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱， 15-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物
产率：0.285g(67.8％)。
LCMS(ESI+，m/z)：543.0(M+H)+。
步骤-14：(3R)-3-甲基-6-(2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000332
在100mL圆底烧瓶中，在室温下用氢氧化锂一水合物(0.147g， 3.50mmol)处理(3R)-3-甲基-6-(2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.38g，0.701mmol)在 THF(5mL)、乙醇(5mL)和水(5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物减压浓缩。获得的残余物用EtOAc洗涤，用冷水稀释并用1N HCl酸化(pH～5)。获得的固体通过反相制备型HPLC[ZorbaxC18(21.2mm×150mm，5μm)；流速：20mL/min；流动相：A/B＝0.1％TFA在水/MeCN中；T/％B＝0/40,2/50,7/80]纯化，得到标题化合物。
产率：0.185g(51.1％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.0(s,1H),7.82-7.76(m,5H), 7.22(t,J＝7.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.83(t,J＝7.5Hz,1H), 6.44(d,J＝7.5Hz,1H),5.34(s,2H),3.94(t,J＝6.0Hz,2H),2.24-2.17 (m,1H),2.02-1.95(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.68-1.61(m,2H), 1.40-1.30(m,1H),1.30-1.15(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,3H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-57.86,-61.38
LCMS(ESI+,m/z):515.1(M+H)+.
HPLC(210nm):99.77％
实施例2B：化合物2b的合成
(R)-6-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成
Figure BDA0001827796310000341
方案
Figure BDA0001827796310000351
试剂和条件：a)NCS,DMF,45℃,3小时；b)BBr3,DCM,-78℃–室温,2小时；c)(R)-6-羟基-3-甲基己酸乙酯,PPh3,DIAD,PhMe, 65℃,12小时；d)LiOH.H2O,THF,EtOH,H2O,室温,16小时.
步骤-1：5-氯-1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000352
在250mL圆底烧瓶中，在室温下用NCS(4.32g，32.0mmol)处理通过实施例2A中所述的方法制备的1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(9g，27.1mmol)在DMF(90mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在45℃下加热3小时。反应完成后，将反应混合物用冰水淬灭并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为白色固体(4.0g，40.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(s,4H),7.33-7.29(m,1H), 7.20(s,1H),6.94-6.90(m,2H),6.70-6.65(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),5.23 (s,2H),3.84(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):367.3(M+H)+.
步骤-2：2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000361
在500mL圆底烧瓶中，在-78℃下用BBr3(6.0mL)逐滴处理5-氯 -1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(6.0g，16.0mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液。将反应混合物逐渐温热至室温并在室温下搅拌2小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰水淬灭并用NaHCO3水溶液碱化。过滤固体，用EtOAc洗涤，减压干燥，得到标题化合物(5.5g，96.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.92(s,1H),7.81(d,J＝8.4Hz, 2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(s,1H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.83 (d,J＝7.2Hz,1H),6.72(t,J＝8.0Hz,1H),6.38(d,J＝7.2Hz,1H), 5.26(s,2H).
LCMS(ESI+,m/z):353.2(M+H)+.
步骤-3：(R)-6-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基) 苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000362
在250mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用DIAD(4.7g， 23.0mmol)和PPh3(6.1g，23.0mmol)处理2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(5.5g，15.0mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，并在氮气氛下用实施例 2A中所述的方法制备的(3R)-6-羟基-3-甲基己酸乙酯(3.2g，18.0mmol) 处理。然后将所得反应混合物加热至65℃并保持12小时。在反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并用正己烷(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，己烷中的5-10％ EtOAc)纯化，得到标题化合物(6.5g，81.9％)。
LCMS(ESI+，m/z)：509.3(M+H)+。
步骤-4：(R)-6-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基) 苯氧基)-3-甲基己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000371
在500mL圆底烧瓶中，在室温下用氢氧化锂一水合物(8.0g， 191.0mmol)处理(R)-6-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(8.0g，15.0mmol)的THF(100mL)和水 (100mL)的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用水稀释并用乙醚洗涤。用1N HCl中和水层，过滤得到的固体。将固体在乙醇中重结晶，用正己烷洗涤，得到纯化合物(3.5g，46.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.03(s,1H),7.78(d,J＝8.4 Hz,2H),7.70(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(s,1H),7.23(t,J＝8.0Hz,1H), 7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(t,J＝7.6Hz,1H),6.48(dd,J＝7.6,1.6 Hz,1H),5.26(s,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H),2.22-2.17(m,1H), 2.01-1.95(m,1H),1.85-1.78(m,1H),1.69-1.63(m,2H),1.37-1.33(m, 1H),1.24-1.22(m,1H),0.85(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-61.27
LCMS(ESI+,m/z):481.3(M+H)+.
HPLC:98.39％(210nm).
实施例2C：化合物2c的合成
(3R)-6-(2-((5-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成
Figure BDA0001827796310000381
方案:
Figure BDA0001827796310000382
试剂和条件：a)CuCN,Pd(PPh3)4,微波,150℃,2小时；b)BBr3, DCM,室温,36小时；c)(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯,K2CO3,DMF,室温,24小时；d)LiOH.H2O,THF,EtOH,H2O,0℃-10℃,36小时.
步骤-1：1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲腈的合成：
Figure BDA0001827796310000391
在20mL微波小瓶中，在室温下用氩气吹扫5-碘-1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑(2g，4.36mmol)的DMF(10mL)搅拌溶液。在氩气氛下将CuCN(0.97g，10.917mmol)和Pd(PPh3)4(0.2g， 0.174mmol)依次加入上述混合物中。将反应混合物在150℃下微波加热2小时。反应完成后(TLC)，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL)和水 (20mL)稀释，经硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤。将合并的滤液用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱，10％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为白色固体(0.7g，45.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.68(d,J＝1.2Hz, 4H),7.32(m,1H),6.93-6.88(m,2H),6.73-6.71(d,J＝7.5Hz,1H), 5.36(s,2H),3.77(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):357.9(M+H)+.
步骤-2：1-(2-羟基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲腈的合成：
Figure BDA0001827796310000392
在50mL圆底烧瓶中，在0℃和氮气氛下用BBr3(1M的DCM溶液，4.9g，19.60mmol)溶液处理1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(0.7g，1.96mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌12小时，并在0℃和氮气氛下用BBr3在DCM(4.9g，19.60mmol)中的溶液再次处理。在室温和氮气氛下将反应物再搅拌24小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰冷的 NaHCO3溶液淬灭，并用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，10-15％MeOH-CHCl3)纯化，得到标题化合物为灰白色固体(0.31g，44.8％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.90(brs,1H),8.10(s,1H), 8.0-7.81(m,4H),7.15-7.10(t,J＝7.5Hz,1H),6.82-6.62(m,3H),5.35 (s,2H).
LCMS(ESI+,m/z):344.2(M+H)+.
步骤-3：(3R)-6-(2-((5-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000401
标题化合物按照实施例2A步骤-13中所述的实验步骤由1-(2-羟基苄基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-5-甲腈(0.15g，0.437mmol)和 (3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.31g，1.311mmol)合成。
产率：0.11克(47.6％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.84(s,1H),7.67(m,4H), 7.30-7.27(m,1H),6.92-6.87(t,J＝8.1Hz,2H),6.76(d,J＝6.6Hz, 1H),5.36(s,2H),4.13(q,J＝6.6Hz,2H),4.01(t,J＝6.9Hz,2H), 2.26-2.24(m,1H),2.16-2.08(m,2H),1.77-1.76(m,2H),1.41(m,1H),1.22-1.18(m,4H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H).
LCMS(ESI+,m/z):500.1(M+H)+.
步骤-4：(3R)-6-(2-((5-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000411
标题化合物按照实施例2A步骤-14中所述的实验步骤由 (3R)-6-(2-((5-氰基-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯合成，并通过反相制备型HPLC[Kinetex EVO C18：21.2mm×150mm；流速：15mL/min；流动相：A/B＝水/MeCN；T/％B＝0/45,2/55,12/75]进行纯化。
产率：0.032g(45.1％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.92(s,1H),7.80-7.73(m,4H), 7.31-7.27(m,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),5.24(s, 2H),3.94(t,J＝6.4Hz,2H),2.29-2.14(m,1H),1.98-1.92(m,1H), 1.83-1.78(m,1H),1.67-1.6(m,2H),1.37-1.331(m,1H),1.22-1.18(m, 1H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(400MHz,CD3OD):δ-61.38
LCMS(ESI+,m/z):472.3(M+H)+.
HPLC:95.05％(210nm).
实施例2D：化合物2d的合成
(3R)-6-(2-((2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成
Figure BDA0001827796310000412
方案:
Figure BDA0001827796310000421
试剂和条件：a)甘氨酸甲酯盐酸盐，EDCI.HC1，HOBt，Et3N， DMF，12小时；b)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时； c)2,2,2-三氟乙酸酐，丙酮，0℃，12小时；d)1,4-二噁烷，H2O，3小时；e)2-甲氧基苄胺，AcOH，甲苯，120℃，12小时；f)BBr3，DCM，-78℃-室温，3小时；g)(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯，K2CO3，DMF，室温，12小时；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时。
步骤-1：2-(4-氯苯甲酰氨基)乙酸甲酯的合成：
Figure BDA0001827796310000422
在1000mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下依次用 EDCI.HCl(61.28g，320mmol)、HOBt(43.23g，320mmol)和Et3N(111mL， 800mmol)处理4-氯苯甲酸(25.0g，160mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐 (30.12g，240mmol)在DMF(250mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下在氮气氛下搅拌12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，15-30％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物(20.5g，56.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.42(d,J ＝8.4Hz,2H),6.66(brs,1H),4.24(d,J＝4.8Hz,2H),3.80(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):227.9,229.9(M+H)+.
步骤2：(4-氯苯甲酰基)甘氨酸的合成：
Figure BDA0001827796310000431
在500mL圆底烧瓶中，在室温下用氢氧化锂一水合物(18.5g， 441mmol)处理2-(4-氯苯甲酰氨基)乙酸甲酯(20g，88.1mmol)在 THF(100mL)、甲醇(100mL)和水(100mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物减压浓缩。获得的残余物用EtOAc洗涤，用冷水稀释并用1N HCl酸化 (pH～5)。过滤固体，减压干燥，得到标题化合物(14.21g，75.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.7(brs,1H),8.93(t,J＝5.7 Hz,1H),7.88-7.84(m,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),3.90(d,J＝6.3Hz, 2H).
LCMS(ESI+,m/z):214.0,216.0(M+H)+.
步骤3：2-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)噁唑-5(4H)-酮的合成：
Figure BDA0001827796310000432
在250mL圆底烧瓶中，在0℃氩气氛下用2,2,2-三氟乙酸酐 (29.8g，140mmol)处理(4-氯苯甲酰基)甘氨酸(10g，46.9mmol)在丙酮 (100mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物减压浓缩。将得到的残余物用冷水稀释，过滤沉淀的固体。将固体用水(100mL)洗涤并在减压下干燥，得到所需产物为棕色固体，将其不经任何纯化(9.92g)用于下一步骤。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d, J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.7Hz,1H).
步骤-4：4-氯-N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)苯甲酰胺的合成：
Figure BDA0001827796310000441
在250mL圆底烧瓶中，在100℃和氩气氛下加热2-(4-氯苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)噁唑-5(4H)-酮(9.9g，34.1mmol)在1,4-二噁烷 (100mL)和水(100mL)中的搅拌溶液3小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰冷的水稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到所需产物为棕色固体，将其不经任何纯化用于下一步骤(8.82g)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.61(t,J＝6.0Hz,1H)7.88(d, J＝8.7Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.22(brs,2H),3.60(d,J＝6.0 Hz,2H).
步骤-5：2-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000442
在100mL可再密封的反应管中，在室温下用2-甲氧基苄胺 (1.46g，10.70mmol)和乙酸(0.6mL)处理4-氯-N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)苯甲酰胺(2g，7.06mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在120℃和氩气氛下加热18小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用饱和NaHCO3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(25mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱，5％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物，为透明油状物(0.186g，7.2％)。
LCMS(ESI+，m/z)：367.0,369.0(M+H)+。
步骤-6：2-((2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000451
标题化合物按照实施例2A步骤-12中所述的实验步骤由2-(4-氯苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.4g，1.09mmol)合成。
产率：0.15克。
LCMS(ESI+，m/z)：352.9,354.9(M+H)+。
步骤-7：(3R)-6-(2-((2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000452
按照实施例2A步骤-13中所述的实验步骤，由2-((2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(0.15g，0.426mmol)和 (3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.29g，1.29mmol)合成标题化合物。
产率：0.141g(65.3％)。
LCMS(ESI+，m/z)：508.9,510.9(M+H)+。
步骤8：(3R)-6-(2-((2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000461
按照实施例2A的步骤-14中描述的实验步骤，由(3R)-6-(2-((2-(4- 氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯 (0.140g，0.275mmol)合成标题化合物。
产率：0.032g(24.2％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.47-7.41 (m,4H),7.26(t,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),6.86(t,J＝ 7.6Hz,1H),6.53(d,J＝6.4Hz,1H),5.36(s,2H),3.99(t,J＝6.0Hz, 2H),2.34-2.29(m,1H),2.15-2.10(m,1H),2.00-1.82(m,1H),1.80-1.73 (m,2H),1.54-1.45(m,1H),1.36-1.29(m,1H),0.95(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(400MHz,CD3OD):δ-60.58
LCMS(ESI+,m/z):481.0,483.0(M+H)+.
HPLC(210nm):96.02％
实施例2E：化合物2e的合成
(3R)-6-(2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成
Figure BDA0001827796310000462
方案：
Figure BDA0001827796310000471
试剂和条件：a)甘氨酸甲酯盐酸盐，EDCI.HCl，HOBt，Et3N， DMF，室温，12小时；b)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12 小时；c)2,2,2-三氟乙酸酐，丙酮，0℃，室温，4小时；d)1,4-二噁烷， H2O，100℃，3小时；e)2-甲氧基苄胺，AcOH，甲苯，120℃，12 小时；f)BBr3，DCM 78℃-室温；g)(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯，K2CO3， DMF，室温，12小时；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12 小时。
步骤1：(4-氟苯甲酰氨基)乙酸甲酯的合成：
Figure BDA0001827796310000472
按照实施例2D步骤-1中所述的实验步骤，由4-氟苯甲酸(20.0g， 142.74mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(26.87g，214.11mmol)合成标题化合物。
产率：24.65g(81.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.0(t,J＝6.4Hz,1H),7.96-7.92 (m,2H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),4.01(d,J＝6.0Hz,2H),3.65(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):212.0(M+H)+.
步骤2：(4-氟苯甲酰基)甘氨酸的合成：
Figure BDA0001827796310000481
按照实施例2D步骤-2中所述的实验步骤，由(4-氟苯甲酰氨基) 乙酸甲酯(12.5g，59.1mmol)合成标题化合物。
产率：7.15g(61.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.7(brs,1H),8.88(t,J＝6.0 Hz,1H),7.96-7.91(m,2H),7.35-7.29(m,2H),3.92(t,J＝6.0Hz,2H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-109.18
步骤-3：2-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)噁唑-5(4H)-酮的合成：
Figure BDA0001827796310000482
按照实施例2D步骤-3中所述的实验步骤，由(4-氟苯甲酰基)甘氨酸(11.2g，56.8mmol)合成标题化合物。
产率：11.7g(74.8％)。
LCMS(ESI+，m/z)：276.1(M+H)+。
步骤-4：4-氟-N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)苯甲酰胺的合成：
Figure BDA0001827796310000483
按照实施例2D步骤-4中所述的实验步骤，由2-(4-氟苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)噁唑-5(4H)-酮(11.7g，42.5mmol)合成标题化合物。
产率：9.75克(85.8％)。
LCMS(ESI+，m/z)：268.0(M+H)+。
步骤-5：2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000491
按照实施例2D的步骤-5中描述的实验步骤，由4-氟-N-(3,3,3- 三氟-2,2-二羟基丙基)苯甲酰胺(1.0g，3.74mmol)和2-甲氧基苄胺 (0.769g，5.61mmol)合成标题化合物。
产率：0.12克(9.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(brs,1H),7.47-7.44(m,2H), 7.29-7.26(m,1H),7.06-7.02(m,2H),6.89(t,J＝8.0Hz,2H),6.56(d,J ＝7.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.81(s,3H).
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-110.50,-59.24
LCMS(ESI+,m/z):350.9(M+H)+.
步骤-6：2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000492
按照实施例2A的步骤-12中描述的实验步骤，由2-(4-氟苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.12g，0.34mmol)合成标题化合物。
产率：0.10g(粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.85(brs,1H),8.06(brs,1H), 7.64(dd,J＝5.2Hz,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.08(t,J＝7.6Hz, 1H),6.80-6.68(m,2H),6.45(t,J＝8.0Hz,1H),5.27(s.2H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-109.0,-58.20.
LCMS(ESI+,m/z):337.2(M+H)+.
步骤-7：(3R)-6-(2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1- 基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000501
按照实施例2A的步骤-13中所述的实验步骤，由2-((2-(4- 氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(0.1g，0.29mmol) 和(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.14g，0.59mmol)合成标题化合物。
产率：0.05g(34.2％)。
LCMS(ESI+，m/z)：492.9(M+H)+。
步骤-8：(3R)-6-(2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1- 基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000502
按照实施例2A步骤-14中所述的实验步骤，由 (3R)-6-(2-((2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.62g，1.25mmol)合成标题化合物。
产率：0.018g(38.3％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.64(brs,1H),7.48-7.45(m, 2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),7.14-7.09(m,2H),6.91(d,J＝8.0Hz, 1H),6.82(t,J＝7.6Hz,1H),6.49(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(s,2H), 3.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.28-2.23(m,1H),2.13-2.06(m,1H), 1.94-1.93(m,1H),1.75-1.71(m,2H),1.44(m,1H),1.31-1.26(m, 1H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(400MHz,CD3OD):δ-112.00,-60.62.
LCMS(ESI+,m/z):465.3(M+H)+.
HPLC:93.72％(210nm).
实施例2F：化合物2f的合成
(R)-6-(2-((2-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基) 苯氧基)-3-甲基己酸的合成
Figure BDA0001827796310000511
方案
Figure BDA0001827796310000512
试剂和条件：a)乙烷-1,2-二胺，I2，K2CO3，tBuOH，85℃，5小时；b)(二乙酰氧基碘)苯，K2CO3，DMSO，12小时；c)2-甲氧基苄基溴，NaH，DMF，0℃-室温，4小时；d)NIS，DMF，80℃，12小时； e)TMSCF3，Ag2CO3,1,10-菲咯啉，KF，CuI，100℃，12小时；f)BBr3， DCM，-78℃-室温，3小时；g)(R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯，K2CO3，DMF，室温，16小时；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时。
步骤-1：4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯甲腈的合成
Figure BDA0001827796310000521
在1000mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下搅拌4-甲酰基苄腈 (25.0g，190.65mmol)和乙烷-1,2-二胺(12.60g，209.7mmol)的tBuOH(250mL)溶液30分钟。依次加入碘(58.11g，228.78mmol)和 K2CO3(79.04g，571.95mmol)，并将反应混合物在氮气氛下在85℃加热5小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到标题化合物为黄色固体，将其不经任何纯化用于下一步骤(24.0g，73.5％)。
LCMS(ESI+，m/z)：172.2(M+H)+。
步骤-2：4-(1H-咪唑-2-基)苄腈的合成：
Figure BDA0001827796310000522
在1000mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用K2CO3(23.24g, 168.21mmol)和(二乙酰氧基碘)苯(54.18g，168.21mmol)处理4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苄腈(24.0g，140.18mmol)的DMSO(400mL)的搅拌溶液。在氮气氛下，将反应在室温下搅拌12小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰冷的水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，40％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为黄色固体(18.5g，78.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.81(brs,1H),8.09(d,J＝8.8 Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.36(bs,1H),7.12(brs,1H).
LCMS(ESI+,m/z):170.3(M+H)+.
步骤3：4-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的合成：
Figure BDA0001827796310000531
在500mL圆底烧瓶中，在0℃和氮气氛下用NaH(60％，4.72g， 118.20mmol)处理4-(1H-咪唑-2-基)苄腈(10g，59.10mmol)的 DMF(100mL)的搅拌溶液。将反应混合物在相同温度和氮气氛下搅拌 30分钟。将混合物用2-甲氧基苄基溴(15.48g，76.83mmol)处理，并将得到的反应混合物在室温和氮气氛下搅拌4小时。反应完成(TLC)后，将反应混合物用饱和NH4Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，20％EtOAc的己烷溶液) 纯化，得到标题化合物为白色固体(9.1g，53.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72-7.64(m,4H),7.32(t,J＝7.6 Hz,1H),7.22(s,1H),7.02(s,1H),6.94-6.90(m,2H),6.81(d,J＝6.8Hz, 1H),5.22(s,2H),3.81(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):290.3(M+H)+.
步骤-4：4-(5-碘-1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的合成
Figure BDA0001827796310000532
在250mL圆底烧瓶中，在室温下用NIS(3.89g，17.30mmol)处理 4-(1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(5g，17.30mmol)在DMF(60mL) 中的搅拌溶液。将反应混合物在80℃下加热12小时。反应完成(TLC) 后，将反应混合物用饱和Na2S2O3溶液淬灭，并用乙酸乙酯(100mL×3) 萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，7-8％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为白色固体(1.41g，19.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64-7.56(m,4H),7.38(s,1H),7.32 (t,J＝8.1Hz,1H),6.95-6.89(m,2H),6.56(d,J＝7.5Hz,1H),5.22(s, 2H),3.87(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):415.6(M+H)+.
步骤-5：4-(1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的合成：
Figure BDA0001827796310000541
在100mL可再密封的反应管中，在室温下通过用氩气吹扫5分钟使4-(5-碘-1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(2.5g，6.02mmol)在 DMF(15mL)中的搅拌溶液脱气。在氮气氛下将Ag2CO3(3.31g， 12.04mmol)、KF(1.047g，18.06mmol)、1,10-菲咯啉(1.08g，6.02mmol)、 CuI(1.143g，6.02mmol)依次加入上述混合物中。将所得混合物冷却至 0℃并在氮气氛下用TMSCF3(2.56g，18.06mmol)逐滴处理。在氮气氛下将反应混合物在100℃加热12小时，并用额外量的TMSCF3(1.28g， 9.03mmol)处理以确保反应完成(TLC)。将反应混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(30mL)稀释，然后在硅藻土床上过滤。用乙酸乙酯(20mL×2)洗涤固体残余物。将合并的滤液用水、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，3-5％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物为透明油状物(1.73g，74.4 ％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.67-7.60(m,5H),7.32(t,J＝8.4Hz, 1H),6.96-6.89(m,2H),6.57(d,J＝7.2Hz,1H),5.33(s,2H),3.85(s, 3H).
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-59.25.
LCMS(ESI+,m/z):358.8(M+H)+.
步骤-6：4-(1-(2-羟基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈的合成：
Figure BDA0001827796310000551
在1000mL圆底烧瓶中，在-78℃氮气氛下用BBr3(1.5mL)逐滴处理4-(1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(1.5g， 4.20mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3 小时。在反应完成(TLC)后，将反应混合物用NaHCO3水溶液碱化并用DCM(30mL×2)萃取。分离合并的有机萃取物并用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。得到的残余物用正己烷(3×10mL)洗涤，减压干燥，得到标题化合物(1.13g)。
LCMS(ESI+，m/z)：344.4(M+H)+。
步骤-7：(R)-6-(2-((2-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000552
在250mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用K2CO3(1.2g， 8.73mmol)和(R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(1.37g，5.83mmol)处理4-(1-(2- 羟基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苄腈(1.0g，2.91mmol)在 DMF(5mL)中的搅拌溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌16小时。完成反应(TLC)后，将反应混合物用冷水(50mL)稀释，然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC[柱：GEMINI NXC18, 21.2mm×150mm；流速：20mL/min；流动相：A/B＝0.05％TFA在水 /MeCN-MeOH(2：1)中；T/％B＝0/40,2/50,5/80]]纯化获得的残余物，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65-7.63(m,5H),7.30-7.26(m,1H), 6.90-6.85(m,2H),6.54(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(s,2H),4.12(q,J＝6.9 Hz,2H),3.98(t,J＝6.3Hz,2H),2.32-2.25(m,1H),2.18-2.10(s,1H), 2.09-1.86(m,1H),1.77-1.65(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.35-1.26(m, 1H),1.24(t,J＝6.9Hz,3H),0.96(d,J＝6.3Hz,3H).
19F NMR(300MHz,CDCl3):δ-59.27.
LCMS(ESI+,m/z):500.5(M+H)+.
步骤8：(R)-6-(2-((2-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000561
在500mL圆底烧瓶中，在室温下用氢氧化锂一水合物(14.0g， 0.336mmol)处理(R)-6-(2-((2-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基) 甲基苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(140mg，0.280mmol)在THF(5mL)和水 (5mL)中的搅拌溶液。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成 (TLC)后，将反应混合物用水稀释并用乙醚洗涤。将水层用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，经无水 Na2SO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC纯化(Kinetex C18, 21.2mm×150mm；流速：18.0mL/min；流动相：A/B＝水：MeCN，T/ ％B＝0/10,2/20/8/80)获得的残余物，得到标题化合物(81mg，61.8 ％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(s, 1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(t,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.4Hz, 1H),6.82(t,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝7.2Hz,1H),5.38(s,2H),3.96 (t,J＝6.0Hz,2H),2.31-2.26(m,1H),2.13-2.07(m,1H),2.03-1.91(m, 1H),1.79-1.71(m,2H),1.47-1.44(m,1H),1.34-1.28(m,1H),0.96(d,J ＝6.8Hz,3H).
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ-60.58
LCMS(ESI+,m/z):472.4(M+H)+.
HPLC:92.02％(210nm).
实施例2G：化合物2g的合成
(3R)-3-甲基-6-(2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的合成
Figure BDA0001827796310000571
方案：
Figure BDA0001827796310000581
试剂和条件：a)甘氨酸甲酯盐酸盐，EDCI.HCl，HOBt，Et3N， DMF，室温，12小时；b)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12 小时；c)2,2,2-三氟乙酸酐，丙酮，0℃-室温，12小时；d)1,4-二噁烷 -H2O，100℃，3小时；e)2-甲氧基苄胺，AcOH，甲苯，120℃，12小时；f)BBr3，DCM，0℃-室温，3小时；g)(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯， K2CO3，DMF，室温，12小时；h)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时。
步骤-1：(4-(三氟甲氧基)苯甲酰氨基)乙酸甲酯的合成：
Figure BDA0001827796310000582
按照实施例2D的步骤-1中描述的实验步骤，由4-(三氟甲氧基) 苯甲酸(10.0g，48.53mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(9.13g，72.80mmol)合成标题化合物。
产率：9.8克(72.8％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.86(d,J＝6.9Hz,2H),7.28(d,J＝ 6.9Hz,2H),6.72(brs,1H),4.25(d,J＝5.4Hz,2H),3.81(s,3H).
19F NMR(300MHz,CDCl3):δ-57.73
LCMS(ESI+,m/z):277.6(M+H)+.
步骤-2：(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酸的合成：
Figure BDA0001827796310000591
按照实施例2D的步骤-2中描述的实验步骤，由(4-(三氟甲氧基) 苯甲酰氨基)乙酸甲酯(9.8g，35.35mmol)合成标题化合物。
产率：7.5g(80.6％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.73(brs,1H),8.97(t,J＝5.4 Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,2H),7.47(d,J＝8.1Hz,2H),3.91(d,J＝ 6.0Hz,2H).
19F NMR(300MHz,DMSO-d6):δ-56.69.
LCMS(ESI+,m/z):263.6(M+H)+.
步骤3：4-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5(4H)- 酮的合成
Figure BDA0001827796310000592
按照实施例2D步骤-3中所述的实验步骤，由(4-(三氟甲氧基)苯甲酰基)甘氨酸(1.0g，3.80mmol)合成标题化合物。
产率：1.1克。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(d, J＝8.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.4Hz,1H).
步骤-4：N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的合成：
Figure BDA0001827796310000601
按照实施例2D的步骤-4中描述的实验步骤，由4-(2,2,2-三氟乙酰基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)噁唑-5(4H)-酮(1.0g，4.14mmol)合成标题化合物。
产率：0.92克。
LCMS(ESI+，m/z)：333.9(M+H)+。
步骤-5：1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000602
按照实施例2D的步骤-5中描述的实验步骤，由N-(3,3,3-三氟-2,2- 二羟基丙基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(0.9g，2.83mmol)和2-甲氧基苄基胺(2.33mL，17.03mmol)合成标题化合物。
产率：0.14g(13.4％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.64(brs,1H),7.55-7.52(m,2H), 7.21(d,J＝8.1Hz,2H),6.90(d,J＝8.1Hz,2H),6.59(d,J＝6.9Hz, 2H),5.31(s,2H),3.84(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):416.9(M+H)+.
步骤-6：2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000603
按照实施例2A步骤-12中所述的实验步骤，由1-(2-甲氧基苄基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.14g，0.33mmol) 合成标题化合物。
产率：0.115g(粗品)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(brs,1H),7.84(s,1H),7.68 (d,J＝8.8Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.06-7.02(m,1H), 6.79-6.64(m,1H),6.59(t,J＝6.9Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H), 5.24(s,2H).
步骤-7：(3R)-3-甲基-6-(2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000611
按照实施例2A的步骤-13中所述的实验步骤，由2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(0.110g，0.27mmol) 和(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.185g，0.81mmol)合成标题化合物。
产率：0.075克。
LCMS(ESI+，m/z)：558.8(M+H)+。
步骤-8：(3R)-3-甲基-6-(2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸合成：
Figure BDA0001827796310000612
按照实施例2A的步骤-14中所述的实验步骤，由(3R)-3-甲基 -6-(2-((2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.07g，0.12mmol)合成标题化合物。通过反相制备HPLC 条件[EVOC18(21.2mm×150mm，5μ；流速：15mL/min；流动相：A/B ＝0.1％TFA水/MeCN；时间/流动相中的％B＝0/40,2/45,10/70)纯化化合物。
产率：0.021g(31.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.10(brs,1H),7.77(s,1H), 7.68-7.66(m,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(t,J＝6.8Hz,1H),6.96 (d,J＝8.4Hz,1H),6.82(t,J＝7.2Hz,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,1H), 5.31(s,2H),3.93(t,J＝6.4Hz,2H),2.34-2.29(m,1H),2.01-1.95(m, 1H),1.86-1.84(m,1H),1.66-1.63(m,2H),1.48-1.46(m,1H),1.30-1.23 (m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-57.80,-59.25
LCMS(ESI+,m/z):531.0(M+H)+.
HPLC:95.19％(210nm).
实施例2H：化合物2h的合成
6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸的合成
Figure BDA0001827796310000621
方案
Figure BDA0001827796310000631
试剂和条件：a)甘氨酸甲酯盐酸盐，EDCI.HCl，HOBt，Et3N， DMF，12小时；b)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时； c)2,2,2-三氟乙酸酐，丙酮，0℃-室温，12小时；d)1,4-二噁烷，H2O， 100℃，3小时；e)2-甲氧基苄胺，AcOH，甲苯，120℃，12小时；f)BBr3，DCM，-78℃；g)6-溴己酸乙酯，K2CO3，DMF，室温，12小时；h) 呋喃-2-硼酸，Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，EtOH，H2O，90℃，12小时；i)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时。
步骤-1：(4-碘苯甲酰氨基)乙酸甲酯的合成：
Figure BDA0001827796310000632
按照实施例2D步骤-1中所述的实验步骤，由4-碘苯甲酸(20.0g， 142.74mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(26.87g，214.11mmol)合成标题化合物。
产率：(21.1克，81.6％)
LCMS(ESI+，m/z)：319.9(M+H)+。
步骤2：(4-碘苯甲酰基)甘氨酸的合成：
Figure BDA0001827796310000641
按照实施例2D步骤-2中描述的实验步骤，由(4-碘苯甲酰氨基) 乙酸甲酯(21g，65.83mmol)合成标题化合物。
产率：(17.1g，84.7％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.63(brs,1H),8.93(t,J＝5.7 Hz,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.65(d,J＝8.1Hz,2H),3.91(d,J＝ 5.7Hz,2H).
LCMS(ESI+,m/z):306.0(M+H)+.
步骤3：2-(4-碘苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)噁唑-5(4H)-酮的合成：
Figure BDA0001827796310000642
按照实施例2D的步骤-3中描述的实验步骤，由(4-碘苯甲酰基) 甘氨酸(17g，55.73mmol)和2,2,2-三氟乙酸酐(23.5mL，167.21mmol) 合成标题化合物。
产率：(11.7g，66.5％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d, J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H).
LCMS(ESI-,m/z):382.1(M-H)+.
步骤-4：4-碘-N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)苯甲酰胺的合成：
Figure BDA0001827796310000643
按照实施例2D步骤-4中所述的实验步骤，由2-(4-碘苯基)-4-(2,2,2-三氟乙酰基)噁唑-5(4H)-酮(14g，36.55mmol)合成标题化合物。
产率：9.75克(59.1％)
LCMS(ESI+,m/z):376.1(M+H)+.
步骤-5：2-(4-碘苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000651
按照实施例2D的步骤-5中描述的实验步骤，由4-碘-N-(3,3,3-三氟-2,2-二羟基丙基)苯甲酰胺(3g，8.0mmol)和2-甲氧基苄胺(1.7g， 12.0mmol)合成标题化合物。
产率：0.53g(14.5％)
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.69(d,J＝6.6Hz,2H),7.06(d,J＝ 1.2Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.2(d,J＝6.6Hz,2H),6.90-6.85(m, 2H),6.53(d,J＝6.6Hz,1H),5.27(s,2H),3.81(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):459.1(M+H)+.
步骤-6：2-((2-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000652
按照实施例2A步骤-12中所述的实验步骤，由2-(4-碘苯基)-1-(2- 甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.5g，1.09mmol)合成标题化合物。
产率：0.31g(61.9％)
LCMS(ESI+，m/z)：444.8(M+H)+。
步骤7：6-(2-((2-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000661
按照实施例2A的步骤-13中描述的实验步骤，由2-((2-(4-碘苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(0.15g，0.337mmol)和6-溴己酸乙酯(0.115g,0.506mmol)合成标题化合物。
产率：0.21g
LCMS(ESI+，m/z)：586.9(M+H)+。
步骤8：6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯氧基)己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000662
在100mL可再密封的反应管中，在室温和氮气氛下将6-(2-((2-(4- 碘苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯(0.2g， 0.341mmol)和呋喃-2-硼酸(0.075g,0.682mmol)溶于脱气的 DME(10mL)、EtOH(10mL)和水(10mL)的溶剂组合中。在氮气氛下将 Pd(PPh3)4(0.040g，0.0341mmol)和Na2CO3(0.110g，1.023mmol)加入到上述溶液中。通过吹扫氩气15分钟使所得混合物脱气，并将反应混合物加热至90℃直至反应完成(TLC)。将反应混合物冷却至室温，用冷水稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物。
产率：0.11g(55.5％)。
LCMS(ESI+，m/z)：527.3(M+H)+。
步骤9：6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基) 甲基)苯氧基)己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000671
按照实施例2A的步骤-14中所述的实验步骤，由6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸乙酯 (0.14g，0.265mmol)合成标题化合物。
产率：0.03g(23.1％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,80℃):δ12.1(brs,1H),7.76(brs, 2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.59(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(t,J＝7.6Hz, 1H),7.03(d,J＝3.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(t,J＝8.0Hz, 1H),6.60-6.59(m,1H),6.40(d,J＝7.2Hz,1H),5.32(s,2H),3.95(t,J＝ 6.0Hz,2H),2.2-2.1(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.36-1.34(m,2H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-57.85
LCMS(ESI+,m/z):499.3(M+H)+.
HPLC:98.97％(210nm).
实施例2I：化合物2i的合成
(3R)-6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成
Figure BDA0001827796310000672
方案：
Figure BDA0001827796310000681
试剂和条件：a)乙烷-1,2-二胺，I2，K2CO3，叔丁醇，85℃，5小时；b)(二乙酰氧基碘)苯，K2CO3，DMSO，12小时；c)2-甲氧基苄基溴，NaH(60％分散体)，DMF 0℃-室温，4小时；d)NIS，DMF，70℃， 12小时；e)TMSCF3，Ag2CO3,1,10-菲咯啉，KF，CuI，100℃，12小时；f)BBr3，DCM，0℃-室温，3小时；g)(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯， tBuOK，DMF，室温，12小时；h)呋喃-2-硼酸，Pd(PPh3)4，Na2CO3， DME，EtOH，H2O，90℃，12小时；i)LiOH.H2O，THF，EtOH，H2O，室温，12小时。
步骤-1：2-(4-溴苯基)-4,5-二氢-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000682
按照实施例2A步骤-7中所述的实验步骤，由4-溴苯甲醛(25.0g， 131.52mmol)合成标题化合物。
产率：22.3g(77.13％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d, J＝8.4Hz,2H),3.59(s,4H),3.48(brs,1H).
LCMS(ESI+,m/z):225.0,227.0(M+H)+.
步骤2：2-(4-溴苯基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000691
按照实施例2A步骤-8中所述的实验步骤，由2-(4-溴苯基)-4,5- 二氢-1H-咪唑(10.0g，44.44mmol)合成标题化合物。
产率：4.5g(45.4％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.6(s,1H),7.85(dd,J＝9.0,1.8 Hz,2H),7.62(dd,J＝6.6,1.8Hz,2H),7.13(brs,2H).
LCMS(ESI+,m/z):223.1,225.1(M+H)+.
步骤3：2-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000692
按照实施例2A步骤-9中所述的实验步骤，由2-(4-溴苯基)-1H- 咪唑(4.5g，20.17mmol)合成标题化合物。
产率：3.1克(82.5％)
LCMS(ESI+，m/z)：342.9,344.9(M+H)+。
步骤-4：2-(4-溴苯基)-5-碘-1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000693
按照实施例2A的步骤-10中描述的实验步骤，由2-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑(3g，8.746mmol)合成标题化合物。
产率：2.1g(51.2％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.47(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(d,J＝5.2Hz,2H),7.31(s,1H),6.92(d,J＝7.5Hz,2H),6.53(d,J＝8.1Hz, 2H),5.18(s,2H),3.86(s,3H).
LCMS(ESI+,m/z):468.9,470.9(M+H)+.
步骤-5：2-(4-溴苯基)-1-(2-甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑的合成：
Figure BDA0001827796310000701
按照实施例2A步骤-11中所述的实验步骤，由2-(4-溴苯基)-5-碘 -1-(2-甲氧基苄基)-1H-咪唑(0.5g，1.06mmol)合成标题化合物。
产率：0.22g(50.2％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(s,1H),7.49(d,J＝6.3Hz,2H), 7.35(d,J＝6.3Hz,2H),7.30-7.26(m,1H),6.91-6.75(m,2H),6.55(d,J ＝5.7Hz,1H),5.28(s,2H),3.82(s,3H).
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-63.21.
LCMS(ESI+,m/z):411.1,413.1(M+H)+.
步骤-6：2-((2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚的合成：
Figure BDA0001827796310000702
按照实施例2A步骤-12中所述的实验步骤，由2-(4-溴苯基)-1-(2- 甲氧基苄基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑(0.5g，1.216mmol)合成标题化合物。
产率：0.252g，(52.08％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.91(s,1H),7.86(s,1H),7.66(d, J＝8.4Hz,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),6.79(d, J＝8.0Hz,1H),6.69(t,J＝7.6Hz,1H),6.32(d,J＝7.2Hz,1H),5.26(s, 2H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-58.01.
步骤-7：(3R)-6-(2-((2-(4-溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000711
在100mL圆底烧瓶中，在室温和氮气氛下用KOtBu(0.435g， 3.7mmol)和(3R)-6-溴-3-甲基己酸乙酯(0.6g，2.518mmol)处理2-((2-(4- 溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯酚(0.5g，1.259mmol)的 DMF(20mL)的搅拌溶液。将得到的反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成(TLC)后，将反应混合物用冰冷的水淬灭并用乙酸乙酯 (3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。获得的残余物通过硅胶柱色谱法(梯度洗脱，15-30％ EtOAc的己烷溶液)纯化，得到标题化合物。
产率：0.35克(50.28％)。
LCMS(ESI+,m/z):553.3,555.3(M+H)+.
步骤8：(3R)-6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑 -1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯的合成：
Figure BDA0001827796310000712
按照实施例2H的步骤-8中所述的实验步骤，由(3R)-6-(2-((2-(4- 溴苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.2g，0.361mmol)和呋喃-2-硼酸(81mg，0.723mmol)合成标题化合物。
产率：0.1克(51.28％)。
19F NMR(400MHz,CDCl3):δ-59.18.
LCMS(ESI+,m/z):541.3(M+H)+.
步骤9：(3R)-6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑 -1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸的合成：
Figure BDA0001827796310000721
按照实施例2A的步骤-14中所述的实验步骤，由 (3R)-6-(2-((2-(4-(呋喃-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸乙酯(0.25g，0.46mmol)合成标题化合物。
产率：0.135g(56.96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.01(s,1H),7.79(s,2H),7.74 (d,J＝8.4Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H), 7.05(d,J＝3.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(t,J＝8.0Hz,1H), 6.62(s,1H),6.42(d,J＝6.8Hz,1H),5.34(s,2H),3.97(t,J＝6.0Hz, 2H),2.24-2.19(m,1H),2.02-1.96(m,1H),1.90-1.80(m,1H),1.68-1.61 (m,2H),1.40-1.30(m,1H),1.30-1.15(m,1H),0.87(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6):δ-57.83.
LCMS(ESI+,m/z):512.6(M+H)+.
HPLC(210nm):94.62％.

Claims (27)

1.式(I)的化合物：
Figure FDA0003629292330000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
L是(CH2)5，任选被一个甲基取代；
R1是氢；
R2是卤素、CN、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、或呋喃基；
R3是C1-C4卤代烷基、-CN或卤素。
2.根据权利要求1所述的化合物，具有式(Ia)或(Ib)任一项的结构：
Figure FDA0003629292330000012
或其药学上可接受的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，具有式(Ibb)的结构：
Figure FDA0003629292330000021
或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3是卤代甲基、CN或卤素。
5.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为CF3、Cl或CN。
6.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是卤素、CN、卤代甲基、卤代甲氧基、或呋喃基。
7.根据权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为F、Cl、CN、CF3、OCF3或呋喃基。
8.一种化合物，其中所述化合物是(3R)-6-(2-((2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸，或其药学上可接受的盐。
9.一种化合物，其中所述化合物是(R)-6-(2-((5-氯-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸，或其药学上可接受的盐。
10.一种化合物，其中所述化合物是(R)-6-(2-((2-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)-3-甲基己酸，或其药学上可接受的盐。
11.一种化合物，其中所述化合物是(3R)-3-甲基-6-(2-((5-(三氟甲基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1-基)甲基)苯氧基)己酸，或其药学上可接受的盐。
12.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗PPARδ相关疾病或病症的药物中的用途。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物用于治疗PPARδ相关疾病，所述PPARδ相关疾病是肌肉结构障碍、神经元激活障碍、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、线粒体疾病、β氧化疾病、代谢疾病、癌症、血管疾病、肌肉性眼病或肾病。
15.根据权利要求14所述的用途，其中所述PPARδ相关疾病是肌肉结构疾病、神经元激活病症、肌肉疲劳障碍、肌肉质量障碍、线粒体疾病、代谢疾病、癌症、血管疾病、肌肉性眼病或肾病，其中：
所述肌肉结构疾病选自以下：贝特莱姆肌病、中央轴空病、先天性肌纤维类型不均、远端型肌营养不良症、Duchenne&Becker型肌营养不良症、埃-德型肌营养不良症、面肩肱型肌营养不良症、均质小体肌病、肢带型肌营养不良症、肌肉钠通道紊乱、肌强直性软骨营养不良、肌强直性肌营养不良、肌管性肌病、线状体肌病、眼咽型肌营养不良症或压力性尿失禁；
所述神经元激活病症选自以下：肌萎缩侧索硬化症、夏科-马里-图思病、格林-巴利综合征、兰伯特-伊顿综合征、多发性硬化症、重症肌无力、神经病变、脊髓性肌萎缩、迟发性尺神经麻痹、或中毒性肌神经紊乱；
所述肌肉疲劳障碍选自以下：慢性疲劳综合征、纤维肌痛、弗里德赖希氏共济失调、脂质贮积性肌病、Pompe疾病、或甲状腺毒性肌病；所述肌肉质量障碍是：筋膜室综合征、危重病肌病、包涵体肌炎、肌肉萎缩、肌肉减少症、或类固醇肌病；
所述线粒体疾病选自以下：Alpers病、慢性进行性外眼肌麻痹、Kearns-Sayre综合征、Leber遗传性视神经病变、MELAS综合征、肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病、NARP综合征或皮尔逊综合征；
所述代谢疾病选自以下：载脂蛋白A-I低蛋白血症、代谢综合征、X综合征、糖尿病、胰岛素抗性、葡萄糖耐量异常、高胰岛素血症、或糖尿病并发症；
所述癌症为结肠癌、大肠癌、皮肤癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌或肺癌；
所述血管疾病选自以下：外周血管疾病或眼血管疾病；
所述肌肉性眼病选自以下：斜视、进行性外眼肌麻痹、远视、近视、散光、屈光参差、老花眼、或内部眼肌麻痹；和
所述肾病选自以下：肾小球肾炎、肾小球硬化、肾病综合征、高血压性肾硬化、急性肾炎、复发性血尿症、持续性血尿症、慢性肾炎、急进性肾炎、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、糖尿病肾病或Bartter综合症。
16.根据权利要求13所述的用途，其中所述PPARδ相关疾病为周围神经病变、VLDL高蛋白血症、肥胖、高血糖症、高血压、血脂异常、动脉粥样硬化、非酒精性脂肪性肝炎、外周血管功能不全或外周动脉疾病、年龄相关性黄斑变性、高血压性视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、内斜视或外斜视。
17.根据权利要求13所述的用途，其中所述PPARδ相关疾病是高脂血症、外周动脉闭塞性疾病、青光眼或斯特格氏病。
18.根据权利要求13所述的用途，其中所述PPARδ相关疾病为阿尔茨海默病、神经退行性疾病、脱髓鞘疾病、多发性硬化症、肾上腺脑白质营养不良、牛皮癣、痤疮、皮肤老化、毛发病、炎症、哮喘、过敏性肠综合征、粘多糖贮积症、恶病质、软骨变性或脑瘫。
19.根据权利要求13所述的用途，其中所述PPARδ相关疾病是Alpers病；慢性进行性外眼肌麻痹；Leber遗传性视神经病变；线粒体肌病、脑肌病、乳酸中毒和卒中样发作；肌阵挛性癫痫和破碎红纤维病；神经源性肌肉无力、共济失调、色素性视网膜炎；或皮尔逊综合征。
20.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗Duchenne肌营养不良症的药物中的用途。
21.根据权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或包含药学上可接受的载体或赋形剂和权利要求1-11中任一项的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物在制备用于治疗慢性疲劳综合征的药物中的用途。
22.根据权利要求15所述的用途，其中：
眼血管疾病选自视网膜病；
外周血管疾病是外周闭塞性动脉病。
23.根据权利要求22的用途，其中所述视网膜病选自黄斑变性或视网膜出血。
24.根据权利要求16所述的用途，其中所述血脂异常是高血脂症。
25.根据权利要求17的用途，其中所述高脂血症选自高胆固醇血症、HDL低胆固醇血症或高甘油三酯血症。
26.根据权利要求25的用途，其中所述高胆固醇血症是LDL高胆固醇血症。
27.根据权利要求18的用途，其中所述炎症选自皮炎、关节炎、溃疡性结肠炎、克罗恩病或胰腺炎。
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