JP2007537212A - ２ｈ−又は３ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イルカルバメート誘導体、これらの調製及び治療的使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、塩基、酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形状を採る、式（Ｉ）

（式中、Ｗは、酸素又は硫黄原子であり、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ、独立に、水素若しくはハロゲン原子又はシアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基若しくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシ基を表し、Ｙは、（Ｎ_２）又は（Ｎ_３）の位置にあり、Ｙが（Ｎ_２）の位置にあるときは、ＹはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、Ｙが（Ｎ_３）の位置にあるときは、Ｙはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２又はＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される１個以上の原子又は基によって、場合により置換され、Ｃ_４−Ｃ_５の位置の結合は、二重又は単結合であり、Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、独立に、アリール基、ベンジル基もしくはＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、又は、Ｒ_１及びＲ_２は、これを担う窒素原子とともに、１又は複数のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基又はベンジル基によって場合により置換されたヘテロ環を形成する。）の化合物に関する。調製方法及び治療への利用も開示されている。

Description

本発明の主題は、インビトロ及びインビボにおいて、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ又はｐ部位）に対して親和性を示す、２Ｈ−又は３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル カルバメート誘導体化合物である。

本発明の第一の主題は、以下の一般式（Ｉ）に対応する化合物である。

本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製方法である。

本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の使用、特に薬剤又は薬学的組成物における使用である。

本発明の化合物は、一般式（Ｉ）：

（式中、
Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシ基を表し、
Ｙは、（Ｎ２）又は（Ｎ３）の位置にあり、
Ｙが（Ｎ２）の位置にあるときは、Ｙは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
Ｙが（Ｎ３）の位置にあるときは、Ｙは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される１個以上の原子又は基によって場合により置換され、
Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、ベンジル基又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、１個以上のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基又はベンジル基により場合により置換された複素環を形成する。）
に対応する。

本発明において：
Ｃ_ｔ−Ｃ_ｚ（ｔ及びｚは、１から６までの値をとることが可能である。）はｔからｚ個までの炭素原子を有することが可能な炭素鎖（例えば、Ｃ_１−３は、１から３個までの炭素原子を有することが可能な炭素鎖）を意味するものと理解される。

アルキルは、飽和の、直鎖又は分枝の脂肪族基を意味するものと理解される。例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基又はペンチル基等を挙げることができる。

フルオロアルキルは、１及び複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルキル基を意味するものと理解される。

アルコキシは、−Ｏ−アルキル基を意味するものと理解され、アルキル基は上記で定義されたとおりである。

フルオロアルコキシは、１及び複数の水素原子がフッ素原子によって置換されたアルコキシ基を意味するものと理解される。

アルキルチオは、−Ｓ−アルキル基を意味するものと理解され、アルキル基は上記で定義されたとおりである。

複素環は、窒素原子を含み、及び場合により、窒素、酸素又は硫黄などの他のヘテロ原子を含む、４員環状基ないし７員環状基を意味するものと理解される。複素環の例として、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、アゼピニル基、ピペラジニル基又はホモピペラジニル基を挙げることができる。

アリールは、６ないし１０個の炭素原子を含む、芳香族環状基を意味することものと理解される。アリール基の例として、フェニル基又はナフチル基を挙げることができる。

ヘテロアリールは、窒素、酸素又は硫黄などの１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の芳香族環状基を意味するものと理解される。ヘテロアリール基の例として、ピリジル基、チエニル基、フリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はピリダジニル基を挙げることができる。

員とは、環状基において、環の２つの隣接した原子と結合された原子を意味するものと理解される。

ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味するものと理解される。

一般式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素を含むことが可能である。一般式（Ｉ）の化合物は、鏡像異性体又はジアステレオ異性体の形で存在することが可能である。これらの鏡像異性体及びジアステレオ異性体並びにこれらの混合物（ラセミ混合物を含む。）は、本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、塩基又は酸付加塩の形で存在することが可能である。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。

これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製又は単離において使用する他の酸も、また、本発明の一部を形成する。

一般式（Ｉ）の化合物は、水和物又は溶媒和物の形態で、すなわち、１個以上の水の分子と又は溶媒と結合又は会合した形態で、存在することが可能である。このような水和物及び溶媒和物も、本発明の一部を形成する。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のなかで、化合物の第一の亜群は、
Ｗが、酸素原子又は硫黄原子を表し、及び／又は、
Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基を表し、及び／又は、
Ｘ_４が、水素原子を表し、及び／又は、
Ｙが、（Ｎ２）又は（Ｎ３）の位置にあり、
Ｙが（Ｎ２）の位置にあるときは、Ｙは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基もしくはエチル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、より具体的には、トリフルオロエチル基、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基もしくはピラジニル基を表し、
Ｙが（Ｎ_３）の位置にあるときは、Ｙは、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基又はピリミジニル基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基が、１又は２個の原子もしくは基によって、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子又は塩素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基から選択される１又は２個の原子又は基によって場合により置換され、及び／又は、
Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、及び／又は、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基又はイソプロピル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基によって場合により置換された複素環、より具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピペラジニル基を形成する、
化合物から構成される。

本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のなかで、化合物の第二の亜群は、
Ｗが、酸素又は硫黄原子を表し、及び／又は、
Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基を表し、及び／又は、
Ｘ_４が、水素原子を表し、及び／又は、
Ｙが、（Ｎ２）又は（Ｎ３）の位置にあり、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基、ピラジニル基又はピリミジニル基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基が、ハロゲン原子、より具体的にはフッ素原子もしくは塩素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基から選択される、１個以上の原子又は基によって、より具体的には、１又は２個の原子又は基によって場合により置換され、及び／又は、
Ｃ４−Ｃ５位置の結合が、二重又は単結合であり、及び／又は、
Ｒ_１及びＲ_２が、それぞれ、互いに独立に、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔ−ブチル基又はイソプロピル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、複素環を形成し、より具体的には、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基によって場合により置換された、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はピペラジニル基を形成する、化合物から構成される。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のなかで、化合物の第三の亜群は、
Ｗが、酸素原子又は硫黄原子を表し、及び／又は、
Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基を表し、及び／又は、
Ｘ_４が、水素原子を表し、及び／又は、
Ｙが、（Ｎ３）の位置にあり、アリール基、より具体的には、フェニル基を表し、又はヘテロアリール基、より具体的には、ピリジル基もしくはピリミジニル基を表し、
該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子又は塩素原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、より具体的には、メトキシ基から選択される、１個以上の原子又は基によって、より具体的には、１又は２個の原子又は基によって、場合により置換され、及び／又は、
Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、及び／又は、
Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、より具体的には、フェニル基、又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はイソプロピル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、複素環を形成し、より具体的には、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、より具体的には、メチル基により場合により置換されたピペリジニル基を形成する、化合物から構成される。

一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキームに示した工程により調製することが可能である。

第一の調製経路（スキーム１）によると、一般式（ＩＩＩ）のケトエステルを得るために、一般式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。）は、ナトリウムメトキシド又は水素化ナトリウムなどの塩基の触媒量の存在下で、炭酸メチルと反応される。例えば、ＤＭＦ又は酢酸などの極性溶媒中での、ケトエステル（ＩＩＩ）の、ヒドラジンとの縮合は、一般式（ＩＶ）のピラゾールの単離を可能とする。続いて、一般式（ＩＶ）のピラゾールは、炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの塩基の、又は、三リン酸カリウムの、銅塩触媒量の、及びジアミンの存在下で、一般式 Ｙ−ハロ（式中、Ｙは一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ハロは、ヨウ素又は臭素などのハロゲン原子である。）のハロゲン化アリール又はハロゲン化ヘテロアリールの作用により、非選択的にＮ−置換される（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２００１，１２３，７７２７）。

続いて、一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）（式中、Ｙ基は、それぞれ、ピラゾール環の２位及び３位にある。）の位置異性体から構成される、得られた混合物は、一般式 ＣｌＣ（Ｗ）ＮＲ_１ＮＲ_２（式中、Ｗ、Ｒ_１及びＲ_２は、一般式（Ｉ）で定義されたとおりである。）の塩化カルバモイル誘導体の作用によって、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、誘導体化されて、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のカルバミートを得、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）のカルバメートは、シリカカラム上のクロマトグラフィなどの当業者既知の方法によって、この段階で分離される。

あるいは、第二の調製経路が、一般式（Ｉａ）の化合物の調製を可能にする（スキーム２）。

本スキームでは、上記の一般式（ＩＩＩ）のケトエステルを、一般式Ｙ−ＮＨ−ＮＨ_２（式中、Ｙは一般式（Ｉ）において定義されたとおりである）のヒドラジンと、例えば、ＤＭＦ又は酢酸などの極性溶媒中で縮合し、上記で定義された、一般式（Ｖａ）のピラゾールを単離することが可能となる。つづいて、一般式（Ｖａ）のピラゾールは、上記で定義された一般式 ＣｌＣ（Ｗ）ＮＲ_１ＮＲ_２の塩化カルバモイル誘導体の作用によって、炭酸カリウム、水素化ナトリウム又はトリエチルアミンなどの塩基の存在下で、アシル化され、一般式（Ｉａ）のカルバメートを得る。

当業者に公知の方法に従って（例えば、Ｋｏｚｏ，Ｓｈｉｓｈｉｄｏ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５，１８，５７９１−５８０４）に記載された方法と同様の方法によって）、二重結合を形成するために、一般式（Ｉ）の化合物のＣ４−Ｃ５位置の単結合は、場合により脱水素化することが可能である。あるいは、Ｃ４−Ｃ５位置の単結合を含む一般式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−ブロモスクシンイミドなどのハロゲン化剤との反応によって、２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）などの開始剤の存在下で、脱水素化することが可能である。これらの条件下で、Ｃ４−Ｃ５位置の単結合を含む一般式（Ｉ）の化合物は、先ずハロゲン化され、次いで、その生じた中間体は、脱離反応を受けて、Ｃ４−Ｃ５位置の二重結合を含む化合物（Ｉ）をもたらす。

スキーム１及び２において、調製方法が記載されていない場合の反応物質については、市販されているか、又は、文献に記載されているか、さもなければ、その中に記載される方法、又は、当業者に公知の方法に従って調製することが可能である。

一般式（ＩＩ）の化合物は、市販のものから入手することが可能であり、又は、文献（Ｓｉｍｓ，Ｊ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９７１，９５１）に記載された方法を用いて調製することができる。

本発明の他の態様に従えば、本発明の他の主題は、式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成における中間体として、使用できる。

本発明の一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）のいくつかの化合物の化学構造及び物理的特性が、以下の表１に示されている。生成物の融点は、「融点」の欄に示されている。

本発明による幾つかの化合物の調製が、以下の実施例に記載されている。これらの実施例は、これらに限定されるものでなく、本発明を例示するものにすぎない。例示されている化合物の番号は、表１及び２に示した番号を指す。元素微量分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析に連動された液体クロマトグラフィ）分析並びにＩＲ及びＮＭＲスペクトラムによって、得られた化合物の構造を確認する。

（化合物１）
７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート
１．１ ６−フルオロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフトエ酸メチル
油中の６０％水素化ナトリウム１２．６６ｇ（３１６ｍｍｏｌ）、トルエン９００ｍｌ及び炭酸ジメチル１７．６９ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）を、２ｌの反応装置中に導入する。還流しながら、反応混合物を１時間攪拌する。続いて、トルエン３５０ｍｌ中の６−フルオロ−３，４−ジハイドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン１９ｇ（１１５ｍｍｏｌ）溶液を加える。還流しながら、反応混合物を２４時間加熱する。次に、反応混合物を０℃まで冷却した後、酢酸１１４ｍｌを加えて酸性にする。水１１４ｍｌを加え、分離された有機相を、静置分離し、水１５０ｍｌで２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄する。続いて、有機相を、硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮して、生成物２６．１ｇを得、該生成物を以下の工程で使用する。

１．２ ７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール（Ｖａ．２）
段階１．１で得た生成物２ｇ（９ｍｍｏｌ）及び４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩２．７３ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）を１００ｍｌの反応装置中に入れる。混合物を酢酸１００ｍｌに溶解し、還流しながら４時間加熱する。続いて、反応混合物を冷却した後、減圧下で濃縮する。酢酸エチル１５０ｍｌ及び水１００ｍｌ中に、残留物を採取する。沈殿によって有機相を分離し、水１００ｍｌで２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで１回洗浄する。続いて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、減圧下で濃縮して、所望の化合物３．５ｇを得る。

融点：２２０−２２１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：２．７２（ｄｘｄ，２Ｈ），２．９５（ｄｘｄ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ）。

１．３ ７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート
（化合物１）
段階１．２で得た生成物３．５ｇ（９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．４８ｇ（２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド２．６６ｍｌ（２１ｍｍｏｌ）を５００ｍｌの反応装置中に入れる。還流しながら、反応混合物を２４時間加熱し、次に、減圧下で濃縮する。生じた生成物を、酢酸エチル１００ｍｌ中に採取する。水１００ｍｌで２回、次に、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで１回、有機相を洗浄する。続いて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗生成物５．９６ｇを得る。混合物を、シリカ・カラム上でクロマトグラフィ（溶出は、シクロヘキサン及び酢酸エチルの混合物で実施）により精製する。このようにして、求める生成物２．２ｇを単離し、イソプロパノールから再結晶させて、最終生成物１．５ｇ（３．７７ｍｍｏｌ）を生成する。

融点：１４１−１４２℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ（ｐｐｍ）：１．９５（ｔ，３Ｈ），２．６（ｔ，３Ｈ），２．９７（ｔ，２Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．４（ｑ，２Ｈ），３．５２（ｑ，２Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ）．

（化合物２）
７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート
トルエン２５ｍｌ中の、実施例１の段階１．３で得た７−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート０．７ｇ（１．７６ｍｍｏｌ）及び２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン１．２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の溶液を、還流しながら２時間攪拌し、その後、冷却する。該混合物を、酢酸エチル１００ｍｌ上に注ぐ。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍｌで２回、水１００ｍｌ、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍＬで有機相を洗浄する。沈殿によって有機相を分離させ、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカ・カラム上でクロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン及び酢酸エチルの混合物）によって精製した後、イソプロパノールから再結晶させて、求める生成物５００ｍｇ（１．２６ｍｍｏｌ）を得る。

融点：１５９−１６０℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．０４（ｔ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），３．２８（ｑ，２Ｈ），３．５５（ｑ，２Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），７．７（ｍ，５Ｈ），７．９（ｄｘｄ，１Ｈ）．

（化合物３及び４）
７−クロロ−２−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物３）及び７−クロロ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物４）
３．１ ６−クロロ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフトエ酸メチル
油中の６０％水素化ナトリウム１０．１ｇ（２５２ｍｍｏｌ），トルエン６２１ｍｌ及び炭酸ジメチル１４．１８ｍｌ（１６３ｍｍｏｌ）を、２ｌの反応装置中に入れる。還流しながら、反応混合物を１時間攪拌する。続いて、トルエン２６８ｍｌ中の６−クロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン１５．２ｇ（８４ｍｍｏｌ）溶液を加える。還流しながら、反応混合物を２４時間加熱する。続いて、反応混合物を０℃まで冷却した後、酢酸９２ｍｌを加えて酸性化する。水１１４ｍｌを添加し、分離された有機相を、沈殿によって分離し、水１５０ｍｌで３回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。シリカ・カラム上でクロマトグラフィ（溶出は、シクロヘキサン及びジクロロメタンの混合物を用いて実施される。）によって、残留物を精製して、以下の段階で使用される、求める生成物１２．８ｇ（５３．６ｍｍｏｌ）を得る。

３．２ ７−クロロ−１−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール
段階３．１で得られた生成物２８ｇ（１１７ｍｌ）及びヒドラジン一水和物２８．６ｍｌ（５８６．６ｍｍｏｌ）を、２ｌの反応装置中に入れる。酢酸７８２ｍｌ中に混合物を溶解し、還流しながら、４時間加熱する。次に、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮する。酢酸エチル３００ｍｌ及び水３００ｍｌ中に、得られた生成物を採取する。有機相を、沈殿によって分離し、水２００ｍｌで２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌで１回洗浄する。つづいて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られた残渣を、エチルエーテル２００ｍｌから粉末にして、次に、ろ過して、求める生成物２５ｇ（１１３．３ｍｏｌ）を得る。

融点：２３２−２３３℃
３．３． ７−クロロ−１−ヒドロキシ−２−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール及び７−クロロ−１−ヒドロキシ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール
工程３．２で得た生成物１５．２ｇ（６８．８ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン１６．９５ｇ（８２．６６ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン４．１４ｍｌ（３４．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅１．３１ｇ（６．８９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム３６．５５ｇ（１７２．２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で２ｌの反応装置中に入れる。反応混合物を、ジオキサン６９０ｍｌ中に懸濁化し、２４時間還流させた後、冷却する。混合物を、減圧下で濃縮した後、水２００ｍｌに採取する。この水相を、酢酸の連続添加によってｐＨ５まで酸性化する。懸濁液を３０分間攪拌した後、得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥して、異性体の混合物の形態を採る、求めるＮ−アリール化生成物１６．６ｇ（５５．７ｍｍｏｌ）を得る。

ＬＣ−ＭＳ：６０．４％及び３８％に、［ＭＨ］^＋＝２９８に一致する２つのピーク。

３．４ ７−クロロ−２−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物３）及び７−クロロ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物４）
段階３．３で得た異性体の混合物１３ｇ（４３．６６ｍｍｏｌ）、細かく粉砕した炭酸カリウム１８．１ｇ（１３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルクロリド１１．０７ｍｌ（８７．３２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、２ｌの反応装置中に入れる。反応混合物を、アセトニトリル１ｌ中に懸濁し、２４時間還流した後、冷却する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成物を、酢酸エチル３００ｍｌ及び水３００ｍｌ中に採取する。沈殿によって有機相を分離し、水２００ｍｌで２回、飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌで１回洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた生成物は、２個の位置異性体（化合物３及び４）を含む。後者をカラムクロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ １５−４０ミクロン・シリカ３００ｇ、溶出液：ヘプタン及び酢酸エチルの混合物）によって分離する。

７−クロロ−２−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物３）
上記のようにして単離された、生成物 Ｎｏ．３を、イソプロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液中に溶解することによって、塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物２．３ｇ（５．７９ｍｍｏｌ）を得る。

融点：２５０−２５１℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．０８（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），２．９８（ｍ，４Ｈ），３．３（ｑ，２Ｈ），３．６８（ｑ，３Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．３８（ｄｘｄ，１Ｈ），７．４６（ｄｘｄ，１Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８，８７（ｄ，２Ｈ）。

７−クロロ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物４）
上記のようにして単離された生成物 Ｎｏ．４を、イソプロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液中に溶解することによって、塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物６．２ｇ（１５．６２ｍｍｏｌ）を得る。

融点：２２４−２２６℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．１８（ｔ，３Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），３．０２（ｔ，２Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），７．２０（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄｘｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，２Ｈ），８．９８（ｄ，２Ｈ）．

（化合物５）
８−メトキシ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩
４．１ ６−メトキシ−２−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフトエ酸メチル
油中の６０％水素化ナトリウム３．４ｇ（８５．１２ｍｍｏｌ）、トルエン１８０ｍｌ及び炭酸ジメチル４．７８ｍｌ（５６．７５ｍｍｏｌ）を、１ｌの反応装置中に入れる。還流しながら、反応混合物を１時間攪拌する。続いて、トルエン１００ｍｌ中の７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ナフタレン−２−オン５ｇ（２８．３７ｍｍｏｌ）溶液を加える。反応混合物を、還流しながら２４時間加熱する。続いて、反応混合物を０℃まで冷却した後、酢酸３０ｍｌを加えることによって酸性化する。水３０ｍｌを加えて、分離された有機相を沈殿により分離し、水５０ｍｌで２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。シリカ・カラム上で、クロマトグラフィ（溶出液：塩化メチレン及びヘプタンの混合物）により精製した後、求める生成物３．９ｇ（１６．６４ｍｍｏｌ）を得て、以下の段階で使用する。

４．２ １−ヒドロキシ−８−メトキシ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール
工程４．１で得た生成物３．９ｇ（１６．６５ｍｍｏｌ）及びヒドラジン一水和物４．０６ｍｌ（８３．２４ｍｍｏｌ）を、０．５ｌの反応装置中に入れる。酢酸１６６ｍｌ中に混合物を溶解して、還流しながら４時間加熱する。続いて、反応混合物を冷却した後、減圧下で濃縮する。酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍｌの中に、得られた生成物を溶解する。有機相を沈殿によって分離し、水１００ｍｌで２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液１００ｍｌで洗浄した。つづいて、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、エチルエーテル５０ｍｌで粉砕し、次いで、ろ過して、求める生成物２．４ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）を得る。

４．３ １−ヒドロキシ−８−メトキシ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール
段階４．２で得た生成物１．２ｇ（５．５ｍｍｏｌ）、４−ヨードピリジン１．３６ｇ（６．６６ｍｍｏｌ）、トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．３３ｍｌ（２．７７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．１０５ｇ（０．５５ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム２．９４ｇ（１３．８７ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、０．１ｌの反応装置中に入れる。ジオキサン５５ｍｌ中に反応混合物を懸濁させ、２４時間還流させた後、冷却する。続いて、混合物を水及び酢酸エチルの１／１混合物１Ｌ中に採取する。沈殿により有機相を分離し、次に、水５０ｍｌで洗浄する。この水相を、酢酸の連続添加によってｐH５まで酸性化する。得られた沈殿物をろ過し、水で洗浄した後、減圧下で乾燥して、求めるN−アリール化生成物０．２ｇ（０．６８ｍｍｏｌ）を生成する。硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、シリカ・カラム上でクロマトグラフィ（溶出液：ジクロロメタン及びメタノールの混合物）によって精製し，求めるN−アリール化生成物０．５７ｇ（１．９４ｍｍｏｌ）をさらに生成する。

^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：２．８９（ｄｘｄ，２Ｈ），３．０９（ｄｘｄ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），６．２（ｄｘｄ，１Ｈ），７．１（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，２Ｈ），８．６（ｍ，２Ｈ）．
４．４ ８−メトキシ−３−（ピリド−４−イル）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバメート塩酸塩（化合物５）
段階４．３で得た生成物０．７７ｇ（２．６３ｍｍｏｌ）、細かく粉砕した炭酸カリウム１．０９ｇ（７．８８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド０．６７ｍｌ（５．２５ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で、０．１ｌの反応装置中に入れる。反応混合物を、アセトニトリル３０ｍｌ中に懸濁させ、２４時間還流した後、冷却する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた生成物を、酢酸エチル１００ｍｌ及び水１００ｍＬ中に採取する。沈殿により有機相を分離し、水５０ｍｌで２回、次いで、飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌで１回洗浄する。つづいて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥し、減圧下で濃縮する。得られる生成物を、カラム・クロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ １５−４０ミクロン・シリカ９０ｇ、溶出液：ヘプタン及び酢酸エチルの混合物）によって精製する。このようにして単離した化合物を、イソプロパノールから再結晶させ、次に、イソプロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液中に再溶解する。乾燥状態になるまで、減圧下でこの溶液を濃縮する。エチルエーテルからの倍散後、ろ過し、減圧下で乾燥して、求める化合物２３４ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を得る。

融点：２２５−２２７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．１５（ｔ，３Ｈ）１．３（ｔ，３Ｈ），２．９２（ｔ，２Ｈ），３．２−３．４（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），６．８（ｍ，２Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．９８（ｄ，２Ｈ），８．８２（ｄ，２Ｈ）。

（化合物８２）
７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（ピリド−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾールイル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート塩酸塩
実施例３の段階３．３で得た、異性体の混合物２．３ｇ（７．７２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３０ｍｌ中の溶液を、不活性雰囲気下及び０℃で、１ｌ反応装置内のジメチルホルムアミド１７ｍｌ中の水素化ナトリウム０．４ｇ（１０．０４ｍｍｏｌ）懸濁液に、滴下添加する。常温で１時間攪拌後、ジメチルホルムアミド３０ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルカルバモイルクロリド１．３９ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を滴下添加する。反応混合物を、常温で１８時間攪拌した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を酢酸エチル３００ｍｌ及び水３００ｍｌ中に採取する。酢酸の添加によって、水相をｐＨ５にする。沈殿によって有機相を分離し、水２００ｍｌで２回、ついで、飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌで１回洗浄する。続いて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、カラム・クロマトグラフィ（Ｍｅｒｃｋ １５−４０ミクロン・シリカ３００ｇ、溶出液：ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物）によって精製する。このようにして単離した生成物を、イソプロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液中に溶解することによって、塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物１．２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得る。

融点：２３７−２６９℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．２９（ｍ，１２Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｍ，１Ｈ），４．２（ｍ，１Ｈ），７．２（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｘｄ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，２Ｈ），８．７（ｄ，２Ｈ）。

（化合物８４）
７−クロロ−３−（ピリド−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルカルバメート塩酸塩
実施例５に記載の方法に従って調製した、７−クロロ−４，５−ジヒドロ−３−（ピリド−４−イル）−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インダゾール１−イル Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−カルバメート１．６５ｇ（３．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクンイミド１．１０５ｇ（６．２１ｍｍｏｌ）及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）０．１２７ｇ（０．７８ｍｍｏｌ）を、１００ｍｌの反応装置に加える。四塩化炭素４０ｍｌ中に溶解した混合物を、還流しながら２４時間攪拌し、次に、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、ジクロロメタン３００ｍｌ及び濃アンモニア水溶液２ｍｌ中に採取する。有機相を分離し、水２００ｍｌ及び飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌで洗浄する。つづいて、硫酸マグネシウム上で有機相を乾燥した後、減圧下で濃縮する。得られた生成物を、アルミナ・カラム上で（溶出液：ジクロロメタン及びメタノールの混合物）、次に、シリカ・カラム上で（溶出液：ジクロロメタン及び酢酸エチルの混合物）、クロマトグラフィにより精製する。このようにして単離した生成物を、イソプロパノール中の０．１Ｎ塩酸溶液に溶解することによって塩酸塩に変換する。減圧下で、乾燥状態になるまで溶液を濃縮する。エチルエーテルで粉砕後、ろ過し、減圧下で乾燥して、最終生成物１．２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）を得る。

融点：２３４−２４８℃
^１Ｈ ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：δ（ｐｐｍ）：１．４２（ｍ，１２Ｈ），４．０２（ｍ，１Ｈ），４．４１（ｍ，１Ｈ），７．６（ｄｘｄ，１Ｈ），７．８（ｍ，３Ｈ），７．９２（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｄ，１Ｈ），８．７９（ｄ，２Ｈ）。

本発明による一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造及び物理的特性について、以下の表２に示す。

本表の「塩」の欄において、「ＨＣｌ」は、塩酸塩を示し、「−」は、塩基の状態の化合物を示す。塩基：酸のモル比は、反対側に示されている。「融点」欄は、生成物の融点を示し、非晶質化合物は、質量分析（ＭＳ）の結果により特徴付けられる。

本発明の化合物は、薬理試験にされ、治療活性を有する物質としての有利性が実証された。

本発明の化合物は、また、優れたインビボ活性を促進する水への溶解特性を示す。

［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の、末梢型ベンゾジアゼピン受容体（ＰＢＲ又はｐ部位）への結合の検討

本発明の化合物のＰＢＲ又はｐ部位（ベンゾジアゼピンに対する末梢型の結合部位）に対する親和性を測定した。

ｐ部位受容体は、［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の存在下でインキュベートされたラットの腎臓膜中に選択的に標識することができる。本発明の化合物は、これらの受容体に対する親和性に関して、インビトロ研究の主題を成した。

使用した動物は、体重１８０ないし３００ｇのオスのスプラーグドーリーラット（Ｉｆｆａ Ｃｒｅｄｏ）である。断頭後、腎臓を摘出し、ＮａＨ_２ＰＯ_４でｐＨを７．５に調整した、５０ｍＭのＮａＨ_２ＰＯ_４リン酸緩衝液３５容量中で、最大速度の６／１０の速度で、２分間、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ^ＴＭホモジナイザを用いて、組織を４℃でホモゲナイズする。ガーゼを通して、膜ホモジェネートをろ過し、緩衝液で１０倍希釈する。

試験化合物を含む緩衝液１ｍｌの最終容量中、膜ホモジェネートの１００μｌの存在下で、濃度０．５ｎＭの［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４（比放射能：７０−９０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ）をインキュベートする。

０℃で３時間インキュベートした後、低温（０℃）のインキュベーション緩衝液４．５ｍｌで２回洗浄した、Ｗｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂ^ＴＭフィルタを通すろ過によって、膜を回収する。フィルタに保持された放射活性の量は、液体シンチグラフィによって計測する。

検討された化合物のそれぞれの濃度に対して、［^３Ｈ］Ｒｏ５−４８６４の結合の阻害パーセントを決定し、次いで、ＩＣ_５０濃度、すなわち、特異的結合の５０％を阻害する濃度を決定する。

本発明の最も活性な化合物のＩＣ_５０値は、０．５ｎＭないし３００ｎＭに分布する。特に、表２中の化合物１４、２０及び５６は、それぞれ、１．６ｎＭ、２．８ｎＭ及び１．４ｎＭのＩＣ_５０値を示す。

従って、本発明の化合物は、末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対して親和性を有するリガンドである。

神経防護活性の検討
生後４日のラットの顔面神経を切断後の運動ニューロンの生存試験

未成熟ラットの顔面神経の損傷後、顔面神経核の運動ニューロンは、アポトーシスによりニューロンの死を経験する。ニューロンの生存は、ニューロンの計数及び組織学的方法を用いて、評価される。

生後4日の未成熟ラットに、ペンタバルビタールで麻酔をかける（３ｍｇ／ｋｇ腹腔内投与による）。右顔面神経を露出し、茎乳突孔からの出口で切断する。麻酔から覚めた時点で、この幼若ラットを母親のもとへ戻し、7日間、経口又は腹腔内経路によって、１ないし１０ｍｇ／ｋｇの投与量で、１日に１又は２回投与することによって処置する。

損傷から7日後、この動物を断頭し、−４０℃のイソペンタン中で、その脳を凍結する。クリオスタットを用いて、１０μｍの幅で、顔面細胞全体を切断する。運動ニューロンを、クレシル・バイオレットで染色して、Ｈｉｓｔｏ^ＴＭソフトウェア（Ｂｉｏｃｏｍ^ＴＭ）を用いて計測する。

このモデルでは、本発明の化合物は、３８から７８％まで、神経生存率を増加させる。表の化合物１４、２０及び５６に対する運動ニューロンの生存試験の結果を以下の表３に示す。

試験の結果は、本発明のほとんどの活性化合物が、神経防護を促進させることを示している。

本発明の化合物は、このように、薬剤の調製、特に、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が関与する病変の予防又は治療のための薬剤の調製に使用することが可能である。

このように、別の態様によると、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される酸との該化合物の付加塩、又は水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。

これらの薬剤は、治療において利用され、特に、外傷性もしくは虚血性の神経障害、感染性の、アルコール依存性の、糖尿病性の、医薬もしくは遺伝的な神経障害などの様々な種類の末梢神経障害、及び、脊髄性筋萎縮及び筋萎縮性側索硬化症などの運動ニューロン疾患の予防及び／又は治療において採用される。これらの薬剤は、また、脳卒中並びに頭蓋及び脊髄の外傷などの急性型の、または、自己免疫疾患（多発性硬化症）、アルツハイマ病、パーキンソン病及び神経保護因子／向神経因子の投与が治療効果をもつと予想されるその他の任意の疾患などの慢性型の中枢神経系の神経変性病の治療において利用を見出す。

本発明の化合物は、また、不安、癲癇及び睡眠障害の予防及び／又は治療用の薬剤を調製するために使用することも可能である。これは、ミトコンドリア膜の外側から内側へのコレステロールの移動を促進することによって、ＰＢＲ又はｐ部位のリガンドが、プレグネノロン、デヒドロエピアンドロステロン及び３α−ヒドロキシ−５α−プレグナン−２０−オン等の神経ステロイドの生成を刺激するからである。これらの神経ステロイドは、ＧＡＢＡ_Ａ−塩化物チャンネル高分子複合体の活性を調節し、このようにして、抗不安薬、抗けいれん剤及び鎮静活性を生成することができる。

本発明の化合物は、また、急性又は慢性の腎不全、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、心虚血及び心不全、心筋梗塞症、下肢虚血、冠攣縮性狭心症、狭心症、心臓弁関連疾患、炎症性心疾患、心臓毒性薬剤による、又は、心臓外科手術の結果としての副作用、アテローム性動脈硬化症及びその血栓閉塞性合併症、再狭窄、移植片拒絶又は平滑筋細胞の不適当な増殖又は移動関連疾患の治療に使用することも可能である。

さらに、最近の文献データでは、末梢型ベンゾジアゼピン受容体が、細胞増殖及び癌化過程の調節において、基礎的な役割を演じている可能性があると示されている。一般に、及び正常組織と比べて、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の増大した濃度は、腫瘍及び癌の様々な種類において、観察される。

ヒトの星状細胞腫において、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の発現レベルは、腫瘍の悪性度、増殖指数及び患者の生存率に相関している。ヒトの脳腫瘍においては、末梢型ベンゾジアゼピン受容体数の増加は、医療用画像における診断指標として、また、末梢型ベンゾジアゼピン受容体のリガンド及び細胞増殖抑制剤から形成された抱合物に対する治療上の標的として、使用される。卵巣癌及び肺癌においても、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の高い密度が観察される。後者に関しては、末梢型ベンゾジアゼピン受容体の発現レベルは、腫瘍が悪性である可能性と関連していることが示されている。さらに、末梢型ベンゾジアゼピン受容体アゴニストの存在は、乳癌系列の成長を促進する。

癌化過程における末梢型ベンゾジアゼピン受容体の有害な機能を示唆するこれらの複合結果は、阻害する効果の能力がある末梢型ベンゾジアゼピン受容体に対して特異的な合成リガンドを検索するための関連する基礎を構成する。

従って、本化合物は、腫瘍及び癌の治療のために使用することができる。

末梢型ベンゾジアゼピン受容体は、皮膚内にも存在し、この点において、本発明に従って使用可能な化合物は、皮膚のストレスの予防又は治療用に使用できる。

「皮膚のストレス」という用語は、このようなストレスを引き起こす因子がいかなるものであれ、特に表皮に対して損傷を引き起こし得る、様々な状況を意味する。この因子は、化学又はフリーラジカル剤などの体内及び／又は体外に存在するもの、さもなければ、紫外線などのように体外的なものである可能性がある。

このように、本発明に従って使用可能な化合物は、皮膚炎症、乾燥斑、紅斑、知覚不全、熱感覚異常、皮膚及び／又は粘膜のかゆみ又は老化の予防及び防除を目的とするものであり、さらに、例えば、乾癬、痒疹疾患、疱疹、光線皮膚症、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、苔癬、痒疹、掻痒、虫刺されなどの皮膚疾患において、繊維症及びコラーゲン成熟のその他の疾患において、免疫疾患において、又は湿疹などの皮膚病において、使用できる。

本発明の化合物は、慢性炎症疾患、特に、リュウマチ性関節炎及び肺炎症性疾患の予防と治療用にも使用できる。

本発明の他の態様によると、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む薬学的組成物に関する。これらの薬学的組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩、水和物もしくは溶媒和物の有効量と、及び薬学的に許容できる少なくとも１つの賦形剤とを含む。賦形剤は、薬学的な形態及び所望される投与方法により、当業者に公知の一般的な賦形剤から選択される。

経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮又は直腸投与のための本発明の薬学的組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、または、場合により使用されるその塩、水和物もしくは溶媒和物は、単位投与形態で、慣用の薬学的賦形剤との混合物として、上記疾患又は疾病の予防又は治療のために、動物及びヒトに投与できる。

適切な単位投与形態は、錠剤、軟質もしくは硬質ゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口液剤もしくは懸濁液などの経口形態、又は、舌下、口腔、気管支内、眼球内及び鼻腔内投与形態、吸入による投与形態、局所、経皮、皮下、筋肉内もしくは静脈内投与形態、直腸投与形態及びインプラントを含む。

本発明による化合物は、局所用として、クリーム状、ゲル状、軟膏及びローション状で使用できる。

一例として、錠剤の形態における本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含むことができる。

本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシ澱粉 １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
該単位形態は、薬学的投与形態に応じて、体重１ｋｇ当たり活性成分０．００１ないし２０ｍｇを毎日投与できるようにするための投与量を含む。さらに高い又は低い投与量が適切である、具体的な事例が存在し得る。このような投与量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例によると、各患者に適切な投与量は、投与の方法及び該患者の体重及び応答に従って、医師によって決定される。

本発明の他の態様によると、本発明は、本発明による化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩もしくは水和物もしくは溶媒和物のうちの１つの有効用量を患者に投与することを含む、上記の病変の治療方法に関する。

Claims (12)

1. 塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシ基を表し、
   Ｙは、（Ｎ２）又は（Ｎ３）の位置にあり、
   Ｙが（Ｎ２）の位置にあるときは、Ｙは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   Ｙが（Ｎ３）の位置にあるときは、Ｙは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される１個以上の原子又は基によって場合により置換され、
   Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、ベンジル基又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、１個以上のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基又はベンジル基によって場合により置換された複素環を形成する。）に対応する化合物。
2. Ｗが、酸素原子又は硫黄原子を表し、
   Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を表し、
   Ｘ_４が、水素原子を表し、
   Ｙが、（Ｎ２）又は（Ｎ３）の位置にあり、
   Ｙが（Ｎ２）の位置にあるときは、Ｙは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   Ｙが（Ｎ３）の位置にあるときは、Ｙは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基が、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基から選択される１個以上の原子又は基によって場合により置換されており、
   Ｃ４−Ｃ５位置の結合が、二重又は単結合であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２が、それらを担持する窒素原子とともに、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基により場合により置換された複素環を形成する、ことを特徴とする、塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
3. Ｗが、酸素又は硫黄原子を表し、
   Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３は、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を表し、
   Ｘ_４が、水素原子を表し、
   Ｙが、（Ｎ２）又は（Ｎ３）の位置にあり、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基が、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基から選択される１個以上の原子又は基によって場合により置換され、
   Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基によって場合により置換された複素環を形成する、ことを特徴とする、塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物。
4. Ｗが、酸素原子又は硫黄原子を表し、
   Ｘ_１、Ｘ_２及びＸ_３が、それぞれ、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基又はＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基を表し、
   Ｘ_４が、水素原子を表し、
   Ｙが、（Ｎ３）の位置にあり、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基及びＣ_１−Ｃ_６−アルコキシ基から選択される１個以上の原子又は基によって場合により置換され、
   Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、１又は２個のＣ_１−Ｃ_６−アルキル基によって場合により置換された複素環を形成する、ことを特徴とする、塩基の、または酸付加塩の形態、及び水和物又は溶媒和物の形態を採る、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
   一般式（Ｖａ）及び（Ｖｂ）
   

   

   (式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ)おいて定義されたとおりであり、Ｙ基は、それぞれ、ピラゾール環の（Ｎ２）位置及び（Ｎ３）の位置にある。）の位置異性体から構成される混合物を、塩基の存在下で、一般式 ＣｌＣ（Ｗ）ＮＲ_１Ｒ_２（式中、Ｗ、Ｒ_１及びＲ_２は、請求項１に記載の一般式（Ｉ)おいて定義されたとおりである。）の塩化カルバモイル誘導体と反応させ、
   分離後に、一般式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）
   

   

   の化合物を取得し、続いて、Ｃ４−Ｃ５位の単結合を場合により脱水素化して、二重結合を形成する
   ことを特徴とする、前記調整方法。
6. 式（Ｉａ）の化合物
   

   

   （式中、
   Ｗは、酸素原子又は硫黄原子を表し、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシ基を表し、
   Ｙは、（Ｎ２）の位置にあり、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基は、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される１個以上の原子又は基によって場合により置換され、
   Ｃ４−Ｃ５位置の結合は、二重又は単結合であり、
   Ｒ_１及びＲ_２は、それぞれ、互いに独立に、アリール基、ベンジル基又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基を表し、さもなければ、Ｒ_１及びＲ_２は、それらを担持する窒素原子とともに、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基又はベンジル基により場合により置換された複素環を形成する。）を調製する方法であって、
   一般式（Ｖａ）の化合物
   

   

   （式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４及びＹは、上記の一般式（Ｉａ）において定義されたとおりである。）
   を、一般式 ＣｌＣ（Ｗ）ＮＲ_１Ｒ_２の塩化カルバモイル誘導体（式中、Ｗ、Ｒ_１及びＲ_２は、上記の一般式（Ｉａ）において定義されたとおりである。）と、塩基の存在下で、反応させ、続いて、二重結合を形成するために、Ｃ４−Ｃ５位の単結合を場合により脱水素化する、ことを特徴とする、前記調整方法。
7. 式（Ｖａ）の化合物
   

   

   （式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシ基を表し、
   Ｙは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される１個以上の原子又は基により置換される。）。
8. 式（Ｖｂ）の化合物
   

   

   （式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３及びＸ_４は、それぞれ、互いに独立に、水素原子もしくはハロゲン原子、又はシアノ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基もしくはＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルコキシ基を表し、
   Ｙは、アリール基又はヘテロアリール基を表し、
   該アリール基又はヘテロアリール基は、場合により、ハロゲン原子又はＣ_１−Ｃ_６−アルキル基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルコキシ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキルチオ基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ_１−Ｃ_６−アルキル−Ｓ（Ｏ）_２−基又はＣ_１−Ｃ_６−フルオロアルキル基から選択される１個以上の原子又は基により置換される。）。
9. 請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容される酸と、該化合物の付加塩、又は式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
10. 請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、又は、該化合物の、薬学的に許容される塩、水和物若しくは溶媒和物と、及び薬学的に許容される少なくとも１つの賦形剤とを含むことを特徴とする薬学的組成物。
11. 末梢型ベンゾジアゼピン受容体が関与する病状を予防又は治療することが企図される薬剤の調製のための、請求項１ないし４の何れか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
12. 末梢神経障害、運動ニューロン状態、中枢神経系の神経変性疾患、不安、癲癇、睡眠障害、急性又は慢性の腎不全、糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、心虚血及び心不全、心筋梗塞症、下肢虚血、冠攣縮性狭心症、狭心症、心臓弁関連疾患、炎症性心疾患、心臓毒性薬剤による、又は、心臓外科手術の結果としての副作用、アテローム性動脈硬化症及びその血栓閉塞性合併症、再狭窄、移植片拒絶、平滑筋細胞の不適当な増殖及び不適当な遊走に関連する症状、腫瘍及び癌、皮膚ストレス、慢性炎症性疾患、特に、関節リウマチ、及び肺炎症性疾患を予防又は治療することが企図される薬剤調製のための、請求項１１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。