JP2005533552A - インプラントおよびインプラント表面を処理するための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、≦１μｍの細孔直径、≦５００ｎｍの細孔深さ、および細孔深さの１／２での細孔直径の１５〜１５０％のピーク幅を有する細孔およびピークからなるミクロ粗さがを与えられる、骨組織中へのインプラント化を意図したインプラント表面を処理する方法に関する。本発明は上記の特徴を有する表面を含むインプラントにも関する。

Description

本発明は骨組織内へのインプラント化のためのインプラントに関し、またインプラント表面を有するインプラントの生体適合性を改善するために、骨組織内へのインプラント化が意図されるインプラント表面を処理する方法に関する。

一般に金属である整形外科または歯科のインプラントを骨組織内にインプラントするために、今日ほとんどの場合、１段階方式が採用されている。

１段階方式では、第１のインプラント部品例えば歯科固定具が骨組織内に外科的に入れられ、また治療キャップまたは第２のインプラント部品例えば支台が、外科手術の直後に第１のインプラント部品に続いて取り付けられる。その後、治療キャップまたは第２のインプラント部品のまわりに柔軟な組織が回復することが可能になる。治療キャップが使用されるとき、なんらの外科的手順なしに僅かな週または月の後にキャップが取り外され、そして第２のインプラント部品例えば支台および仮歯冠が第１のインプラント部品に取り付けられる。この１段階方式は例えばＬ Ｃｏｏｐｅｒらの“Ａ ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ １２−ｍｏｎｔｈ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｉｎｇｌｅ−ｔｏｏｔｈ ｉｍｐｌａｎｔｓ ｒｅｓｔｏｒｅｄ ３ ｗｅｅｋｓ ａｆｔｅｒ １−ｓｔａｇｅ ｓｕｒｇｅｒｙ”，Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒａｌ
＆ Ｍａｘｉｌｌｏｆａｃｉａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ，Ｖｏｌ １６，Ｎｏ ２（２００１）中に記載されている。

いくつかの歯科症例での使用が未だに必要である２段階方式は、第１の段階で第１のインプラント部品例えば歯科固定具を骨組織内に外科的に入れることを包含し、インプラントが骨組織に良好に取り付けられうるように、この骨組織内で固定具が数カ月またはそれ以上の治癒期間にわたって未装着そして不動のままにされることができ、インプラントを覆う柔軟な組織中の切り傷がインプラント上で治癒することができ、また第２の段階でインプラントを覆う柔軟な組織を切開しそして第２のインプラント部品例えば歯科支台および／または修復歯を第１のインプラント部品例えば上記の固定具を取り付け、最終的なインプラント構造物を形成することを包含する。この方式は例えばＢｒａｅｎｅｍａｒｋらによって“Ｏｓｓｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｉｍｐｌａｎｔｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｄｅｎｔｕｌｏｕｓ Ｊａｗ，Ｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ ｆｒｏｍ ａ １０−ｙｅａｒ ｐｅｒｉｏｄ”，Ａｌｍｑｕｉｓｔ ＆ Ｗｉｋｓｅｌｌ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｓｔｏｃｋｈｏｌｍ，Ｓｗｅｄｅｎに記載されている。

しかしながら、治癒期間に際してインプラントが装着されるべきでないということは、第２のインプラント部品が第１のインプラント部品に取り付けられることができずそして／または３カ月またはそれ以上の治癒期間の際に使用されることができないことを意味する。このことに関連する不快に鑑みて、上記した第１段階のために必要な期間を最小にするか、インプラント化手順全体を単一の操作で実施さえする、つまり１段階方式を用いることが望ましい。

ある患者にとっては、１段階方式および２段階方式の双方について、インプラントを機能的に装着する前に少なくとも３カ月待つほうが良いと考えられるであろう。しかしながら、１段階方式を用いる別法はインプラント化の直後に（即時装着）またはインプラント化後の僅かな週で（早期装着）プラントを機能させることである。これらの方式は例えば、Ｄ Ｍ ＥｓｐｏｓｉｔｏによってＴｉｔａｎｉｕｍ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｍａｔｅｒｉａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｓｕｒｆａｃｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（２００１）の８３６〜８３７ページに記載されている。

インプラントが十分な安定性およびインプラントと骨組織との間の結合を達成して上記に開示したインプラントの即時または早期の装着を可能にすることが必須的である。

インプラントの即時または早期の装着は骨の形成に好都合であることにも留意すべきである。

骨インプラントのために使用されるチタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブ、またはこれらの合金のような金属または合金のいくつかは、骨組織と比較的強い結合を形成することができ、この結合は骨組織そのものと同様に強力であり、ときにはより強いであろう。この種の金属インプラント材料の最も注目すべき例はチタンおよびその合金であり、これらのこの点での特性は大体１９５０年以来知られている。金属と骨組織との間のこの結合はＢｒａｅｎｅｍａｒｋらによって『ｏｓｓｅｏｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ（オセオインテグレーション）』と称されている。

金属例えばチタンと骨組織との間の結合は比較的強力であろうが、この結合を強化するのが好ましい。

インプラントの取り付けをより良くし、従って、オセオインテグレーションをするために、今日金属インプラントを処理するためのいくつかの方法がある。これらのいくつかには、例えば、未処理の表面と比較して表面の粗さを大きくするためにインプラント表面上に比較的大きな不規則性を生じることによりインプラントの形態を変更することが関与する。表面粗さの増大はより大きな接触およびインプラントと骨組織との間の接触部域を与え、これによってより良好な機械的保持および強度を得ることができる。表面粗さは例えばプラズマ噴霧、ブラスチングまたはエッチングことにより得られるであろう。

インプラント表面の粗いエッチングは、フッ化水素酸（ＨＦ）または塩化水素酸（ＨＣｌ）と硫酸（Ｈ₂ＳＯ₄）との混合物のような還元性の酸によって実施されることができる。このような粗いエッチング工程の目的は、２〜１０μｍの範囲内の細孔直径および１〜５μｍの範囲内の細孔深さのようなやや大きい不規則性を有するインプラント表面を得ることである。

骨組織へのインプラントの取り付けをより良くするための他の方法には、インプラント表面の化学的特性の変更が関与する。例えばこのような方法の１つは、特に、骨組織の再生を刺激するためにヒドロキシアパタイトのようなセラミック物質の層をインプラント表面に施すことを包含する。しかしながら、セラミックコーティングは脆弱であり得、またインプラント表面から剥がれ落ちまたは外れることがあり、このことはインプラントの最終的な破損につながるであろう。

インプラント表面の改変に関して上記に開示した方法のほかに、酸素との接触で、チタン、ジルコニウム、ハフニウム、タンタル、ニオブおよびこれらの合金は薄い酸化物層によって瞬時に覆われることに留意すべきである。チタンインプラントの酸化物層は、少量のＴｉ₂Ｏ₃およびＴｉＯを伴うチタン（ＩＶ）ジオキサイド（ＴｉＯ₂）から主としてなる。酸化チタンは約４〜８ｎｍの厚さを一般に有する。しかしながら、約２０μｍまでの酸化物層厚さを有するチタンインプラントは陽極酸化を用いて製造されることができる。さらにまた、酸化チタンの結晶性は酸化物の層の厚さが増大するにつれ大きくなる。従っ
て、酸化物層をより厚くすることによりインプラント表面を粗くすることができる。

本発明者の先行する出願ＷＯ ９５／１７２１７には、金属インプラント（ブラスチングされたまたはブラスチングされていない）が好ましくは３０秒の処理期間にわたってフッ化水素酸の０.２％溶液で室温で処理されるプロセスが記載されている。ＷＯ ９５／１７２１７によるとインプラント表面の形態はこの処理によって影響されない。つまり表面の顕著なエッチングは起きない。インプラントはその表面上にフッ素および／またはフッ化物を保持するために改善された生体適合性を有すると言われている。

本発明の目的は、上記した手術後の治癒期間（１段階方式または２段階方式のいずれかを用いる）を短縮しそして／またはインプラントの即時または早期の装着を可能にするように、インプラントと骨組織との間への付着の速さが改善されている、骨組織内へのインプラント化のためのインプラントを提供することである。

本発明の他の目的は、骨組織との機械的により大きい結合を生じるインプラントを提供することである。従って、骨組織内へのインプラント化のために企図される生体適合性が改善されたインプラントが提供されるべきである。

本発明のさらに別な目的は、骨組織内へのインプラント化のために企図されるインプラント表面例えば整形外科または歯科のインプラント表面を処理することにより本発明のインプラントを得る方法を提供することである。

本発明の第１の局面によると、これらのおよび他の目的は、≦１μｍ、例えば１ｎｍ〜１μｍ、好ましくは５０ｎｍ〜１μｍの範囲内の細孔直径、≦５００ｎｍ、例えば１ｎｍ〜５００ｎｍ、好ましくは５０〜５００ｎｍの範囲内の細孔深さ、および細孔深さの１／２での細孔直径の１５〜１５０％のピーク幅を有する細孔およびピークからなるミクロ粗さをインプラント表面上に与えることからなる、骨組織内にインプラントするために企図されるインプラント表面を処理するための方法によって達成される。

本発明の方法の１つの態様は、金属インプラント表面を好ましくは０.５Ｍ、一層好ましくは０.１Ｍの濃度を有するフッ化水素酸の水溶液で処理する結果、１８０秒までの、一層好ましくは６０秒までのエッチング時間にわたって室温（２４±１℃）でエッチングすることからなる。このようにして、上記に規定されたミクロ粗さが付与される。

骨組織内にインプラントされ、上記に規定した微小なミクロ粗さがあるインプラント表面を有するインプラントについて驚くべきほど良好な生体適合性が得られることが示されている。取り付けの速さの改善、およびインプラント表面と骨組織との間のより強い結合がともに得られる。従って、ミクロ粗さはオセオインテグレーション過程を改善する。

本発明の第２の局面によると、上記の目的および他の目的は、インプラント表面の少なくとも一部分、例えば０.１〜９９.９％の面積が上記に記載した本発明の方法によって処理されている、骨組織内にインプラントするためのインプラントを用いて達成される。

本発明の第３の局面によると、上記の目的および他の目的は、あるインプラント表面を有する、骨組織内にインプラントするためのインプラントを用いて達成され、この場合、インプラント表面の少なくとも一部分、例えば０.１〜９９.９％の面積が、≦１μｍ、例えば１ｎｍ〜１μｍ、好ましくは５０ｎｍ〜１μｍの範囲内の細孔直径、≦５００ｎｍ、
例えば１ｎｍ〜５００ｎｍ、好ましくは５０〜５００ｎｍの範囲内の細孔深さ、および細孔深さの１／２での細孔直径の１５〜１５０％のピーク幅を有するピークおよび細孔からなるミクロ粗さを含む。

本発明の他の特質および有利性は以下に記載する態様および付属する特許請求の範囲から明白になるであろう。

本発明に関連して用いる場合、用語『エッチング』は、それに際してＨ₂（ｇ）がインプラント表面で生成される処理期間中に生起する過程をさす。エッチング期間はインプラント表面にＨ₂（ｇ）の最初の気泡の生成から測定される。本発明の脈絡でのエッチングは、ここに述べた所望のミクロ粗さを付与する、インプラント表面の極めて穏和なエッチングに関する。

本記載で用いる場合、用語『ミクロ粗さ』は、１μｍまたはそれ以下の細孔直径および１μｍまたはそれ以下んの細孔深さを有する細孔からなる表面粗さをさす。

本記載で用いる場合、用語『マクロ粗さ』は、１μｍより大きい寸法を有する表面の不規則性からなる表面粗さをさす。

本記載で用いる場合、用語『インプラント』は、その範囲に脊椎動物、特にヒトのような哺乳動物の身体内にインプラントされるべく企図された任意の手段を包含する。インプラントは人体組織に置き換わりそして／または身体の任意の機能を回復するために使用することができる。

一般にインプラントは１つまたはいくつかのインプラント部品からなる。例えば歯科インプラントは通常、第２のインプラント部品例えば支台および／または修復歯に結合された歯科固定具からなる。しかしながら、インプラント化のために企図される歯科固定具のような任意の手段は、他の部品がそれに連結されるべきであるにせよ単独でインプラントと称される。

本記載で用いる場合、用語『骨組織内にインプラントするために（企図される）インプラント』は、歯科インプラント、整形外科インプラントなどのように、骨組織内に少なくとも部分的にインプラントするために企図されるインプラントをさす。骨組織内にインプラントするためにインプラントは骨組織インプラントとも称される。

本記載で用いる場合、用語『インプラント表面』はインプラントの規定された少なくとも１つの表面領域をさす。従って、規定された表面領域にはインプラントの全表面積またはその一部分が含まれる。

骨組織内にインプラントするために企図されるインプラント表面の例は、患者の顎骨内にインプラントするために企図されそして骨組織と接触されるべき歯科固定具の表面である。

骨組織内にインプラントするために企図されるインプラント表面の他の例は、患者の大腿骨の首部内にインプラントするために企図される股関節の表面である。

用語『細孔直径』（Ｄ）、『細孔深さ』（ｈ）および『細孔深さの１／２でのピーク幅』（ｘ）は図１に定義されている。これらの用語はミクロ粗さとの関連で用いられる。図１においてミクロ粗さはマクロ粗さに重畳される。しかし、このマクロ粗さを欠く表面上に与えられているミクロ粗さに対して同じ用語が用いられる。

細孔直径（Ｄ）は図１に定義されるように隣接する２つのピークの最高点の間の距離である。最高であるとされうるいくつかの点が同一水準にあるなら、細孔に最も近接する点を選定すべきである。『ピーク』の幅が極めて広いなら（つまり表面が明確なピークを欠くように思われるなら）、表面は、その上に散らばる細孔（上記のミクロ粗さを形成する）間に本質的に平坦な表面プロフィールを有するということができる。この場合の細孔直径は、表面プロフィールが、本質的に平坦な表面プロフィールから外れ始め、そうしてこの細孔を形作る点の間の距離である。これは図１に示す上記の定義と合致する。

細孔深さ（ｈ）は、隣り合う２つのピークの最高点と、細孔の底部（最低点）との間に引かれる想像上の直線間の距離として定義される（図１参照）。この距離は細孔のこの最低点の接線に対して垂直な方向で測定される。最低水準にいくつかの点があるなら、これらの点から想像上の直線までの距離の平均値が細孔深さとして算出される。明確なピークが存在しないなら想像上の直線は、表面プロフィールが、本質的に平坦な表面プロフィールから外れ始め、そうしてこの細孔を形作る点の間で引かれる。

細孔深さ（ｈ）の１／２でのピーク幅（ｘ）は図１に示すように定義される。

本発明は、≦１μｍの細孔直径、≦５００ｎｍの細孔深さ、および細孔深さの１／２での細孔直径の１５〜１５０％のピーク幅からなるミクロ粗さを付与することからなる、骨組織内にインプラントするために企図されるインプラント表面を処理するための方法に関する。

従って、ピーク幅は７.５ｎｍ〜１.５μｍの範囲にあるのが好ましい。さらに一層好ましいのは、細孔深さの１／２での細孔直径の３０〜１５０％のピーク幅を有するピークである。最も好ましいのは、細孔深さの１／２での細孔直径の６０〜１５０％のピーク幅を有するピークである。

この特定の表面形態は抵抗力が極めて大きい成長下の骨を与える。この特定の形態をもつと、インプラント表面の表面不規則性内へと成長する新規に形成された骨は古い骨から容易には破断しない。加えて、インプラント表面のピークはインプラントから容易には破断しない。

さらにまた、インプラント表面のほんの一部分または相当な部分はここに規定した表面不規則性を有してよいことに留意すべきであり、このことは細孔およびピークが表面にわたっていくつかの領域にグループ化されてよいことを意味する。従って、細孔および／またはピークの間の距離は表面にわたって変化するであろう。インプラント表面の好ましくは＞１０％の面積、一層好ましくは＞４０％の面積、さらに一層好ましくは＞７０％の面積が上記の表面不規則性を有するのがよい。インプラント表面の全体が、表面にわたって均一に分散した上記の表面不規則性を有するのが最も好ましい。

表面粗さはしばしば原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）を使用して評価される。このような測定から二乗平均平方根粗さ（Ｒ_qおよび／またはＳ_q）を得ることができる。二乗平均平方根粗さは、１つの試料採取長さにわたっての平均的な直線からのプロフィルの二乗平均平方根偏差に相当する。Ｒ_qは２次元で測定された二乗平均平方根粗さであり、またＳ_qは３次元で測定された二乗平均平方根粗さである。

ＡＦＭは表面の特性把握に関して極めて敏感な方法である。しかしながら、ミクロ粗さが分析されそして下にある表面構造例えばブラスチングされたまたは機械加工された表面は分析されないように慎重に分析を実施せねばならない。

二乗平均平方根粗さは、インプラント表面のＳＥＭ図上に示される表面形態に基づき算出されまたは表面の特性把握に関する他の任意の方法によって得られる結果から推定することもできる。

このようにして、≦１μｍの細孔直径および≦５００ｎｍの細孔深さを用いる計算によって、当業者に知られた二乗平均平方根粗さ（Ｒ_q）の定義に基づき≦２５０ｎｍの二乗平均平方根粗さ（Ｒ_q）が与えられる。

インプラント表面は金属のインプラント表面例えばチタンインプラント表面であるのが好ましい。

金属インプラント表面は金属インプラントの一部分であってよく、または非金属のインプラント例えばセラミック、プラスチック、または複合材料に施された金属表面であってよいであろう。さらにまた、金属インプラント表面は、部分的に金属のインプラントの一部分であってもよく、これによって部分的に金属のインプラント表面が与えられる。

本発明に従って規定されるミクロ粗さは、穏和なエッチング、マイクロファブリケーション（ｍｉｃｒｏ ｆａｂｒｉｃａｔｉｏｎ）、陽極酸化、溶射、電気化学処理、レーザー、放電加工、または表面変性に好適な他の任意の方法を用いて付与されることができる。

ミクロ粗さは金属インプラント表面をフッ化水素酸（ＨＦ）の水溶液で処理することにより付与されるのが好ましく、これがエッチング過程になる。

フッ化水素酸の濃度は０.５Ｍより小さいのが好ましく、０.１Ｍであるのが一層好ましい。

金属インプラント表面は１８０秒まで、一層好ましくは６０秒までの時間にわたって室温（２４±１℃）で処理されるのが望ましい。エッチングが開始する前に、自然のままの酸化物層は酸によって除去され、また酸がインプラント表面と接触する時、エッチング過程が開始しそして上記に開示したミクロ粗さがインプラント表面のエッチング過程によって与えられる。

ＨＦ（ａｑ）による処理は、室温つまり約２０〜３０℃（通常の大気圧）、好ましくは２４±１℃で実施するのが好ましい。２４±１℃より高い温度を用いるなら、当業者に知られるようにエッチング過程はより早く開始しまたエッチング過程は一層急速である。つまり所望の結果を得るためには、２４±１℃でエッチングするためにここに示す時間より短いエッチング期間が必要である。従って、２４±１℃より低い温度を用いるなら、所望の結果を得るためには２４±１℃でのエッチングのためにより長い期間が必要である。

エッチング期間、ＨＦ（ａｑ）の温度および濃度はエッチングされた部分、つまりエッチングされた部域つまりミクロ粗さを有する部域と、エッチングされていない部域との間の比率を決定する。

本方法は、ミクロ粗さを付与する前にインプラント表面上にマクロ粗さを付与することをさらに包含するのが好ましい。従って、マクロ粗さの上に重畳したミクロ粗さを有するインプラントが得られる。マクロ粗さは、二酸化チタン粒子によってブラスチングする、一層好ましくはチタンインプラント表面をブラスチングするこれによって与えるのが好ましい。

マクロ粗さはエッチング、マイクロファブリケーション、陽極酸化、溶射、任意の電気化学処理、レーザー、放電加工、機械加工、きざみ付け、または表面変性に好適な他の任意の方法によって付与されることもできる。

さらにまた、マクロ粗さを有するまたは有さないインプラント表面はねじ切りされてよくまたはねじ切りされなくてよい。

この金属インプラント表面は商業的純度のチタンまたはチタン合金からつくらてよいが、インプラント表面はジルコニウムもしくはその合金、ハフニウムもしくはその合金、ニオブもしくはその合金、タンタルもしくはその合金、クロム−バナジウム合金、またはこれらの材料の任意の組み合わせのような生体適合性の他の任意の金属材料からつくらてもよい。

本発明の骨組織内にインプラントするためのインプラントは、歯科インプラントまたは整形外科インプラントであるのが好ましい。

本発明は、その少なくとも一部分が上記した本発明に従う方法によって処理されているインプラント表面を有する、骨組織内にインプラントするためのインプラントにも関する。

このようにして、上記した特性を有するインプラント表面を有する、骨組織内にインプラントするためのインプラントもまた本発明の一部をなす。

以下の非限定的な例によってここに本発明を説明する。

実施例
試料の調製
商業的純度（ｃ.ｐ.）のチタンの外科用インプラントを使用した。
各々のインプラントをＥｃｏｓｏｌｖｅ（登録商標）（７０〜１００％のエチル−２−ヒドロキシプロピオネート）中で５分、その後エタノール（７０％）中で５分超音波で脱気した。
その後、インプラントのいくつかを二酸化チタン粒子によってブラスチングした。二酸化チタンの２つの異なる粒子寸法範囲つまり６.８〜９０μｍ（細かい＝Ｆ）および１０６〜１８０μｍ（粗い＝Ｃ）を用いた。しかしながら、１８０〜３００μｍのようなさらに粗い粒子寸法もまた使用できる。
次いで、ブラスチングされたインプラントを脱イオン水中で超音波によって２×５分、そしてエタノール中で２×５分リンスして、残留するすべてのブラスチング粒子を除去した。

次に以下の方法に従ってインプラントを処理した：
ａ）対照インプラント
上記に従ってクリーニングされたブラスチングされていないおよびブラスチングされたインプラント（ＦおよびＣ）を以下に述べる検討のための対照物として用意した。

ｂ）先行技術での方法（ＷＯ ９５／１７２１７）
上記に従ってクリーニングされたブラスチングされていないおよびブラスチングされたインプラント（ＦおよびＣ）を室温（約２４±１℃）で９０秒０.１ＭのＨＦ（ａｑ）中に浸漬した。この処理期間に際してＨ₂（ｇ）は生成せず、従って、エッチングは起きなかった。
その後、インプラントを脱イオン水中に２０秒浸漬し、その後に乾燥した。

ｃ）方法Ｉ
上記に従ってクリーニングされたブラスチングされていないおよびブラスチングされたインプラント（ＦおよびＣ）をエタノール（９９.５％）中に２秒そして脱イオン水中に５秒浸漬した。
その後、本発明に従ってインプラントを室温（約２４±１℃）で４０±５秒のエッチング期間にわたって０.１ＭのＨＦ（ａｑ）の撹拌された溶液中に浸漬した。次に表面の面積の約８０〜９０％をエッチングすることによりミクロ粗さを付与した。しかしながら、ブラスチングされていないインプラントの場合、エッチング過程はブラスチングされたインプラントより緩慢であることが示されているので、これらのインプラントは似た程度のエッチングを行うのに、６０±５秒のようにより長い時間にわたってエッチングされるのが好ましい。エッチング期間は、インプラント表面でのＨ₂（ｇ）の最初の気泡の形成から測った。インプラント表面のエッチングは、酸が純粋なチタンと直接接触する時、つまりチタン表面を覆う酸化チタンが除去される時に開始する。
その後インプラントを撹拌された脱イオン水中に２０秒浸漬した。
インプラントをエタノール（２０％）中で３分、そして脱イオン水中で４分超音波によってリンスした。
次いでインプラントをエタノール（９９.５％）中で５秒リンスし、拭き、そして乾燥した。
この方法によって処理したインプラントは実施例１と称する。

ｃ）方法ＩＩ
上記に従ってクリーニングされたブラスチングされていないおよびブラスチングされたインプラント（ＦおよびＣ）をエタノール（９９.５％）中に２秒そして脱イオン水中に５秒浸漬した。
その後、本発明に従ってインプラントを室温（約２４±１℃）で４０±５秒のエッチング期間にわたって０.１ＭのＨＦ（ａｑ）の溶液中に撹拌しつつ浸漬した。次に表面の面積の約８０〜９０％をエッチングすることによりミクロ粗さを付与した。上記に説明した理由から、ブラスチングされていないインプラントのいくつかを６０±５秒にわたってエッチングした（これらの試料はＡＦＭ測定のためのみに使用した）。エッチング期間は、インプラント表面でのＨ₂（ｇ）の最初の気泡の形成から測った。
次にインプラントを拭きそして乾燥した。
この方法に従って処理するインプラントは実施例２と称する。

生体内評価
上記の方法に従って処理されるインプラント表面を、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２３
（２００２）の２２０１〜２２０９ページにＨ Ｊ，Ｒｏｎａｌｄ、およびＪ Ｅ Ｅｌｌｉｎｇｓｅｎによって記載されている引っ張り試験を用いて生体内で評価した。

インプラントは直径が６.２５ｍｍそして高さが１.９５ｍｍの硬貨状であった。インプラント硬貨状物の片面をこの方法によって処理した。ロードセルに取り付けるためのネジ付きの孔を硬貨状物の他の面の中心に設けた。

試験動物としてニュージーランド白ウサギを使用した。標準化されまた正確な位置決めを確実にするためにドリルガイドを用い、直径１.０ｍｍのツイストドリル（Ｍｅｄｉｃｏｎ（登録商標）、ドイツ）を使用して、各々のウサギの脛骨の１つに案内孔を鑽孔した。次に、生理食塩水がふんだんに潅注される低速歯科インプラントドリルに取り付けられた特注製の直径７.０５ｍｍのステンレス鋼のバーを使用して、各々のインプラント貨幣状物について空所を用意した。

表１に従って処理したおよび処理してないインプラント表面を空所内にいれそしてこれを、二個の１.２×３ｍｍ²のチタン螺子（Ｍｅｄｉｃｏｎ（登録商標ＣＭＳ、ドイツ）によって皮質性骨内に保持されている、予め成型された０.２ｍｍのチタン製上顎顔面板（登録商標ＣＭＳ、ドイツ）によって安定化した。これによって、治療期間にわたってインプラントの受動固定が確実になる。インプラントの垂直面に向かう骨の成長および骨の過大な成長に対抗するようにポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）キャップを導入した。皮下の柔軟な組織および表面層を再度位置決めしそして縫合した。

処理した表面は骨組織と接触したが、垂直面および貨幣状物の裏面は骨組織と直接接触しなかった。
次いでインプラント貨幣状物を７週間試験１の下におき、そして試験２の下に８週間おいた。
試験１では１８頭のウサギをそして試験２では２０頭のウサギを使用した。

この期間の終了時に、ウサギを殺し、そしてインプラントの固定化物およびＰＴＦＥキャップを除去した。次いで、試験手順に際して骨を安定化するために、脛骨を特別に設計したリグに固定した。予め作成したネジ付きの孔を用いることにより、ボール頭のあるネジ付きのピンをインプラント貨幣状物に取り付け、そしてレベルチューブを使用して組み立て物をロードセルに対して垂直となるように調整した。次に、較正された１００Ｎのロードセルを装備したＬｌｏｙｄｓ ＬＲＸ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ試験機を使用して引っ張り試験を実施した。クロスヘッドの速度範囲は１.０ｍｍ／分に設定した。インプラントが骨から引き離されるまで負荷を加えそして加えた力を負荷対変位のプロット上に記録した。このプロットでインプラント貨幣状物の引き離しは、負荷の垂直な低下を伴う明確な折れ点として示された。処理の異なる貨幣状物を抜き出すのに必要な力の平均値を表１に示す。記録された力はインプラント貨幣状物と骨との間の連結強度の直接的評価を与える。記録された力が大きいほど連結がより強い。

第１の試験には、細かい（Ｆ）二酸化チタン粒子でブラスチングされた対照用貨幣状物、および先行技術の方法、つまり上記に概説した方法Ｉ、および方法ＩＩに従って処理されたブラスチングされた（Ｆ）貨幣状物が含まれる。

第２の試験には、細かい（Ｆ）二酸化チタン粒子でブラスチングされた対照用貨幣状物、粗い（Ｃ）二酸化チタン粒子でブラスチングされた対照用貨幣状物、および上記に概説した方法Ｉ、および方法ＩＩに従って処理されたブラスチングされた（Ｃ）貨幣状物が含まれる。

表１から分かるように、方法ＩおよびＩＩに従って処理したインプラント貨幣状物は、対照用貨幣状物および先行技術方法に従って処理した貨幣状物と比較して改善された骨への取り付けがなされた。

さらにまた、粗い（Ｃ）二酸化チタン粒子でブラスチングされた貨幣状物インプラントは、細かい（Ｆ）二酸化チタン粒子でブラスチングされた貨幣状物インプラントより良好な骨への取り付けがなされたことに留意すべきである。

表面の特性把握
上記に開示した本発明の方法によって処理されたインプラントの表面の特性を、原子間力顕微鏡法（ＡＦＭ）、および走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）を用いて評価した。

インプラント表面の形態を測定するためにＡＦＭ（ＡＦＭ ＤｕａｌＳｃｏｐｅ、ＤＭＥ ＡＳ、デンマーク）を使用した。２つの寸法の試料部域、５×５μｍ（ｘ−方向およびｙ−方向における２５６点の試料採取）および１０×１０μｍ（ｘ−方向およびｙ−方向における２５６点の試料採取）をそれぞれ測定した（図８〜１０参照）。図８〜１０に示す３次元図（５×５μｍ）のｚ−方向の倍率は４倍に増大されている。

表面形態を視覚的に調べるためにＳＥＭ（Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ＸＬ−３０ ＥＳＥＭ、Ｐｈｉｌｌｉｐｓ、オランダ）を使用した（図２〜７参照）。

上記に開示した方法に従って処理したインプラントの表面特性を評価した。ブラスチングされていないインプラントおよび粗い（Ｃ）二酸化チタン粒子でブラスチングされたインプラントを調べた。

インプラント表面をＳＥＭおよびＡＦＭによって調べた。
処理されていず、粗くブラスチングされた（Ｃ）対照用インプラント表面を図２（倍率、×５００および×１００００）に示す。

上記に記載した先行技術方法に従って処理されたブラスチングされていないインプラント表面のＳＥＭ図を図３（倍率、×２５００および×１００００）に示す。この表面のＡＦＭグラフを図８に示す。

方法Ｉに従って処理された、ブラスチングされていないおよび粗くブラスチングされた（Ｃ）インプラント表面のＳＥＭ図を図４（倍率、×２５００および×１００００）および図５（倍率、×６００００および×１２００００）にそれぞれ示す。図４に示すブラスチングされていない表面のＡＦＭグラフを図９に示す。

方法ＩＩに従って処理された、ブラスチングされていないおよび粗くブラスチングされた（Ｃ）インプラント表面のＳＥＭ図を図６（倍率、×２５００および×１００００）および図７（倍率、×５００および×１００００）にそれぞれ示す。図６に示すブラスチングされていない表面のＡＦＭグラフを図１０に示す。

これらの結果は、方法ＩおよびＩＩに従って処理されたブラスチングされたおよびブラスチングされていないインプラントは、細孔直径が１００〜６００ｎｍ、より厳密には主として２５０〜３００ｎｍ近辺にあり、細孔深さが５０〜３００ｎｍ、より厳密には主として６０〜１５０ｎｍ近辺にあり、そして細孔深さの１／２でのピーク幅が１５０〜６７０ｎｍである細孔を有することを示した。

ブラスチングされていない表面についてＡＦＭを使用して得たミクロ粗さのパラメータを表２に示す。インプラント表面の２つの領域に関するパラメータ値を記録しそしてこれらの値を表２に示す。

本発明の態様である実施例１および２のインプラントについて、Ｓ_aおよびＳ_qは表２に見てとれるように、それぞれ約０.０７〜０.１３μｍおよび０.０８〜０.１６μｍである。

さらにまた、表面の増大比（Ｓ_dr）つまり平滑な部域と比べた表面積の増加は、対照インプラントおよび先行技術のインプラントと比較して実施例１および実施例２のインプラントについて増加する。

さらに、先行技術の方法に従って処理されたインプラント表面の表面形態は、対照インプラント表面と似ている、つまり表面には影響しないことが表２から見てとれ、このことはＳＥＭ図（図３）によっても確認される。得られた値（表２に示される）は機械痕跡による蓋然性が最も大きい。

精度を改善しそしてブラスチングされた表面に関するＡＦＭ測定のより大きな解像度を得るために、ＡＦＭスキャナーを制御試料台内に入れた。方法Ｉに従ってブラスチングされた（Ｃ）表面を、この改変された計測装置で分析した。これらの値を表６に示す。

表３に見てとれるように、実施例１の粗くブラスチングされたインプラントについて、Ｓ_aおよびＳ_qはそれぞれ約０.１１〜０.１９μｍおよび０.１３〜０.２２μｍである。

ＳＥＭ図（図４〜７）およびＡＦＭの結果（図９および図１０参照）は、本発明の方法、つまり本例では方法Ｉおよび方法ＩＩに従って処理した、ブラスチングされたおよびブラスチングされていない表面のミクロ粗さはほとんど同じであることを示す。さらにまた、、先行技術の方法で処理されたインプラントは影響されない、つまり表面は未処理の対照インプラントとほとんど同じであることが見てとれる。

本発明をその特定の態様に関して詳細に説明したが、本発明の趣意および範囲から逸脱することなく様々な変化および変更を行うことができることは当業者にとって明らかであろう。

用語『細孔直径』（Ｄ）、『細孔深さ』（ｈ）および『細孔深さの１／２でのピーク幅』（ｘ）を定義する。 粗くブラスチングされた対照インプラント表面のＳＥＭ図を示す。 ここに記載しそして分析したＷＯ ９５／１７２１７に従う先行技術のインプラント表面のＳＥＭ図を示す。 本発明によるインプラント表面の１態様のＳＥＭ図を示す。インプラント表面はブラスチングされていずまた方法Ｉに従って処理されている（実施例１、ブラスチングされていない）。 本発明によるインプラント表面の１態様のＳＥＭ図を示す。インプラント表面は粗くブラスチングされておりまた方法Ｉに従って処理されている（実施例１、粗くブラスチングされている）。 本発明によるインプラント表面の１態様のＳＥＭ図を示す。インプラント表面はブラスチングされておらずまた方法ＩＩに従って処理されている（実施例２、ブラスチングされていない）。 本発明によるインプラント表面の１態様のＳＥＭ図を示す。インプラント表面は粗くブラスチングされておりまた方法ＩＩに従って処理されている（実施例２、粗くブラスチングされている）。 図３に示す表面（先行技術のインプラント）のＡＦＭプロフィルを例示する。 図４に示す表面（実施例１、ブラスチングされていない）のＡＦＭプロフィルを例示する。 図６に示す表面（実施例２、ブラスチングされていない）のＡＦＭプロフィルを例示する。

Claims (20)

1. ≦１μｍの細孔直径、≦５００ｎｍの細孔深さ、および細孔深さの１／２での細孔直径の１５〜１５０％のピーク幅を有する細孔およびピークからなるミクロ粗さを与えることを特徴とする、骨組織中へのインプラント化を意図したインプラント表面を処理する方法。
2. 細孔直径が５０ｎｍ〜１μｍの範囲にありまた細孔深さが５０〜５００ｎｍの範囲にある請求項１に記載の方法。
3. 二乗平均平方根粗さ（Ｒ_qおよび／またはＳ_q）≦２５０ｎｍが与えられる請求項１または２に記載の方法。
4. インプラント表面が金属インプラント表面である請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
5. ミクロ粗さが金属インプラント表面をフッ化水素酸の水溶液によって処理することにより与えられる請求項４に記載の方法。
6. フッ化水素酸の濃度が０.５Ｍより低い請求項５に記載の方法。
7. 金属インプラント表面が室温で１８０秒までのエッチング時間にわたって処理される請求項６に記載の方法。
8. フッ化水素酸の濃度が０.１Ｍでありそして室温でのエッチング時間が６０秒までである請求項７に記載の方法。
9. ミクロ粗さを与える前にインプラント表面上にマクロ粗さを与えることをさらに包含する請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
10. マクロ粗さがインプラント表面をブラスチングすることにより与えられる請求項９に記載の方法。
11. 金属インプラント表面が商業的純度のチタンまたはチタン合金からできている請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
12. 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法によって少なくとも一部分が処理されているインプラント表面を有する、骨組織内へのインプラント化のためのインプラント。
13. インプラント表面の少なくとも一部分が、≦１μｍの細孔直径、≦５００ｎｍの細孔深さを、および細孔深さの１／２での細孔直径の１５〜１５０％のピーク幅を有する細孔およびピークを含むミクロ粗さを有することを特徴とするインプラント表面を有する、骨組織内にインプラント化するためのインプラント。
14. 細孔直径が５０ｎｍ〜１μｍの範囲にありそして細孔深さが５０〜５００ｎｍの範囲にある請求項１３に記載のインプラント。
15. ミクロ粗さが二乗平均平方根粗さ（Ｒ_qおよび／またはＳ_q）≦２５０ｎｍを有する請求項１３または１４に記載のインプラント。
16. インプラント表面がマクロ粗さをさらに有する請求項１３〜１５のいずれか１項に記載のインプラント。
17. インプラントが金属インプラントである請求項１３〜１６のいずれか１項に記載のインプラント。
18. 金属インプラントが商業的純度のチタンまたはチタン合金からできている請求項１７に記載のインプラント。
19. インプラントが歯科インプラントである請求項１３〜１８のいずれか１項に記載のインプラント。
20. インプラントが整形外科インプラントである請求項１３〜１８のいずれか１項に記載のインプラント。

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