JP2003511453A - ピラゾロ〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ¹³は定義される通りである又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグは、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ５型（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の強力かつ選択的な阻害剤であり、特に、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）と雌性の性機能不全（ＦＳＤ）の治療に有用性がある。 【式１】 【式２】 【式３】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、サイクリックグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラー
ゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥｓ）を阻害する、ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オンの系列に関する。より注目されることに、本発明の化合物は、サイクリッ
クグアノシン３’，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ５型（ｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ５）の強力かつ選択的な阻害剤であり、それ故多種多様な治療領域において有
用性を有する。

【０００２】 本発明の化合物は、哺乳動物の性的異常症の治療的又は予防的処置に有用であ
る。特に、本発明の化合物は、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機
能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害
、雌性の性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、並びに脊髄
損傷又は選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全のよ
うな、哺乳動物の性機能不全の治療において有用であるが、明らかに強力かつ選
択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用される他の医学的病態を治療するのにも
有用であろう。そのような病態には、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（
ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）
狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全
、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、例えば経皮経管的血管形成術後（
ＰＴＣＡ後）、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレル
ギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、視神経障害、黄斑変性、眼
内圧上昇、網膜又は動脈の閉塞のような眼の疾患及び病態、及び腸運動性の障害
により特徴づけられる疾患、例えば過敏性腸症候群（ＩＢＳ）が含まれる。

【０００３】 強力かつ選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用され、そして本発明の化合
物を用いた治療が有用であり得るさらなる医学的病態には、子癇前症、川崎病、
亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障
害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末
梢糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、
転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並びに血
液透析時の血圧の安定化が含まれる。

【０００４】 特に好ましい病態には、ＭＥＤ及びＦＳＤが含まれる。 ＰＣＴ出願、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９は、サイクリックグアノシン３’
，５’−一リン酸ホスホジエステラーゼ（ｃＧＭＰ ＰＤＥｓ）を阻害する、ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンの系列に関する。

【０００５】 従って、本発明は、式（Ｉ）：

【０００６】

【化２２】

【０００７】 の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はいずれかの実
体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物を提供する ［式中： Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又
はＣ₄〜Ｃ₆シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； Ｒ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであ
る場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル； Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ
アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される
１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸又はＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹（ここでＲ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ₂Ｒ⁹又はＳＯ₂Ｒ⁹からそれぞれ独立して
選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりＣ₁〜Ｃ₄ハ
ロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより置換される）； Ｈｅｔ¹； Ｈｅｔ²又はＨｅｔ³； から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹は、Ｈｅｔ⁴又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、
ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂
ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される１つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される）； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり； Ｒ¹³は、ＯＲ¹³又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ³は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジル
オキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴から選択
される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり（こ
こで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のようなハロ
アルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記Ｃ₃〜Ｃ₅シ
クロアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ又はハロ；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
ルキル；Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴により所望により置換され得る
）； Ｒ⁴は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
る）； Ｒ⁵及びＲ⁶は、Ｈ、及び、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで所
望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ₂Ｒ⁹又はＳＯ ₂ Ｒ⁹からそれぞれ独立して選択され； Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ又はフェニルで所望に
より置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり（ここで、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄ ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄ アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²
、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択
される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）； Ｒ¹⁰は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁
〜Ｃ₄アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＨｅ
ｔ⁴であり； Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
）又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ ₁ 〜Ｃ₄ハロアルコキシであり； Ｈｅｔ¹は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基
であり； Ｈｅｔ²は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素
環式基であり； Ｈｅｔ³は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式
基であるか、又はＨｅｔ³は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員
の複素環式基であり； Ｈｅｔ⁴は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有す
るＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＨＲ¹¹又はＮＨ
ＣＯＲ¹²から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、
及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している； 但し、（ａ）Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合、Ｈｅｔ¹はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ¹がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₃アル
キルである場合、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃
、ＯＣＦ₃又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されない］。

【０００８】 熟練した化学者により認識されるように、一般式（Ｉ）は、領域異性の（regi
o-isomeric）一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）により表すことが可能である。従って
、本発明は式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物：

【０００９】

【化２３】

【００１０】 を提供する（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ¹³は、上記に定義される通りである
）。 上記の定義において、特に断らなければ、３個又はそれ以上の炭素原子を有す
るアルキル、アルコキシ及びアルケニル基、並びに４個又はそれ以上の炭素原子
を有するアルカノイル基は、直鎖又は分岐鎖であり得る。例えば、Ｃ₄アルキル
置換基は、ノルマル−ブチル（ｎ−ブチル）、イソ−ブチル（ｉ−ブチル）、二
級−ブチル（ｓｅｃ−ブチル）又は三級−ブチル（ｔ−ブチル）の形態であり得
る。ハロ原子という用語には、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及びＩが含まれる。ハロアルキル
及びハロアルコキシは、好ましくは、それぞれ−ＣＦ₃及び−ＯＣＦ₃である。芳
香族という用語は、本明細書で定義されるように、完全に不飽和な系を意味する
。

【００１１】 式（Ｉ）の化合物は、１つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含有し、それ故、２
種又はそれ以上の立体異性形態で存在する。式（Ｉ）の化合物がアルケニル又は
アルケニレン基を含有する場合、シス（Ｅ）及びトランス（Ｚ）異性も起こり得
る。本発明には、式（Ｉ）の化合物の個々の立体異性体と、適宜、その個別の互
変異性形態、並びにそれらの混合物が含まれる。ジアステレオマー又はシス及び
トランス異性の分離は、従来技術、例えば式（Ｉ）の化合物の立体異性混合物又
はその好適な塩若しくは誘導体の分別結晶化、クロマトグラフィー又はＨ．Ｐ．
Ｌ．Ｃ．により達成され得る。式（Ｉ）の化合物の個々の鏡像異性体も、対応す
る光学的に純粋な中間体からか、又は対応するラセミ化合物の、好適なキラル・
サポートを使用するＨ．Ｐ．Ｌ．Ｃ．によるような分割、又は、対応するラセミ
化合物の、好適な光学活性の酸若しくは塩基との反応により適宜形成されるジア
ステレオマー塩の分別結晶化により、製造され得る。

【００１２】 すべての立体異性体が本発明の特許請求の範囲内に含まれる。 式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の諸化合物は互変異性の形態でも存在し得て、本発明
には、その混合物と個々の互変異性体がいずれも含まれる。

【００１３】 本発明にまた含まれるのは、生物学的試験に適している、式（Ｉ）、（ＩＡ）
及び（ＩＢ）の化合物の放射標識誘導体である。 塩基の中心を含有する、本発明の諸化合物の製剤的若しくは獣医学的に許容さ
れる塩は、例えば、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸
、カルボン酸又は有機スルホン酸と形成される無毒の酸付加塩である。この例に
は、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ、硫酸塩又は硫酸水素塩、硝酸塩、リン酸塩又はリン
酸水素塩、酢酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、糖酸塩、フマル酸塩、マレイン酸
塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩、カムシラート、メタンスル
ホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩及びパモエートの塩が含まれる。本発明の化合物はまた、製剤的若しくは獣
医学的に許容される金属塩、特に塩基との無毒なアルカリ及びアルカリ土類金属
の塩も提供し得る。例には、ナトリウム、カリウム、アルミニウム、カルシウム
、マグネシウム、亜鉛及びジエタノールアミンの塩が含まれる。好適な製剤塩に
関する概説については、Berge et al, J. Pharm, Sci., 66, 1-19, 1977 を参照
のこと。

【００１４】 本発明の化合物の製剤的に許容される溶媒和物にはその水和物が含まれる。 さらに本発明の化合物と様々な塩の特許請求範囲内に含まれるのは、その多形
体である。

【００１５】 式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物の好ましい群では、 式中：Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆アルケニルである（ここで前記アル
キル又はアルケニル基は分岐鎖又は直鎖であり得る）か、又はＲ¹がＣ₃〜Ｃ₆シ
クロアルキル又はＣ₄〜Ｃ₆シクロアルケニルである ｛及びここで、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； Ｒ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₄ 〜Ｃ₆シクロアルケニルである場合の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル又はシクロアルケニル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル； Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハ
ロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、
ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される
１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸又はＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹； Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ¹基； Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基である
Ｈｅｔ²基； Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅ
ｔ³基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基
であるＨｅｔ³基； （ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、本明細書ですでに定義された通りである
）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹が、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−
連結した４−又は５員の複素環式基であるＨｅｔ⁴基；Ｓ又はＯから選択される
１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨ
ｅｔ⁴基；３個の窒素ヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であ
るＨｅｔ⁴基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²
、ＣＯＲ¹¹、ＮＨＲ¹¹又はＮＨＣＯＲ¹²から選択される１つ又はそれ以上の置換
基により所望により置換される、１又は２個の窒素原子を含有し、所望によりＳ
、Ｏ又はＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含む、Ｃ−連結した６員の複素
環式基であるＨｅｔ⁴基である； ｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも
適宜飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、及びここで
前記複素環式基はいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、ハロ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＲ¹¹又はＮＨＲ¹¹から選択され
る１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る（ここでＲ¹¹は、上記に
定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮
合している｝； 又は、Ｒ¹が、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ¹²又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される１つ又
はそれ以上の置換基により所望により置換されるフェニルであり｛ここでＲ¹²は
、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ（ここで前記ハ
ロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）に
より所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルである｝； Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹³が、ＯＲ³であり； Ｒ³が、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジル
オキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニル
から選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルで
ある（ここで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のよ
うなハロアルキル基により所望により終結される場合がある）；か又はＲ³が、
Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、１−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）ピペリジニル、テトラヒド
ロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり； Ｒ⁴が、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
る）； Ｒ⁵及びＲ⁶が、Ｈ、及び、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで所
望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し； Ｒ¹⁰が、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁
〜Ｃ₄アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；Ｈｅｔ ⁴ である； （但し、Ｒ¹がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合、前記フ
ェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ；ＣＮ；ハロ；ＣＦ₃；ＯＣＦ₃；又はＣ₁〜Ｃ₄ アルキルにより置換されない）。

【００１６】 式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物のさらに好ましい群では、 式中：Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₆アルキルである（ここで前記アルキルは分岐鎖又は直鎖で
あり得る）か、又はＲ¹がＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである ｛及びここで、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； 及びここでＲ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである場合の前
記アルキル又はシクロアルキル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹又はＣＯＲ¹¹（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立
して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣＯ₂Ｒ⁹から選択され、ここでＲ⁹及びＲ¹¹は
、本明細書ですでに定義された通りである）； Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ¹基； Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
る、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅ
ｔ³基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基
であるＨｅｔ³基； から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹が、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−
連結した４員の複素環式基であるＨｅｔ⁴基であるか、又はＲ¹が、Ｓ又はＯから
選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式
基であるＨｅｔ⁴基である； ｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも
飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹¹又はＮＨＲ¹¹ から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換される（ここでＲ¹¹ 及びＲ¹²は、上記に定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基
のいずれもベンゾ縮合している｝； か又は、Ｒ¹が、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹か
ら選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されるフェニルであり（ここ
でＲ¹¹及びＲ¹²は、上記に定義される通りである）； Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹³が、ＯＲ³であり； Ｒ³が、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベ
ンジルオキシ、フェニル、ベンジル、フラン−３−イル、テトラヒドロフラン−
２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イル、
ピリジン−３−イル又はＮＲ⁵Ｒ⁶から選択される１又は２個の置換基で所望によ
り置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルのアルキルであり（ここで、Ｒ⁵及び
Ｒ⁶は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₂アルキルから選択される）； Ｒ⁴が、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
る）；及び Ｒ¹⁰が、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、そ
れぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル及びＣ₃アルケニルから選択される）か
ら選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₃アルキルであ
る。

【００１７】 本発明の好ましい化合物には： ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−
１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（イソ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７
Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（シクロプロピルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラ
ジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（シクロブチルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−１−メチルエチル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−ジメチルアミノエチル−３−エチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−
３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン、 ２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（
４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチ
ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ベンジルオキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル
）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
イソ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノー
ル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
、 ５−［（Ｒ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノー
ル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
｛（ピリジン−２−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ
エチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン、 ２−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（Ｓ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（
２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（Ｒ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（
２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−オン、 ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｓ）−（２
−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ
エチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オン、 ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｒ）−（２
−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ
エチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（
４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛２−［メチル（メチルスルホニル）
アミノ］エチル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン、 ２−シクロブチルプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエト
キシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イ
ル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
、 ２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４
−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｓ）−（２−メトキシプロピル）−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｒ）−（２−メトキシプロピル）−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロブチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロペンチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロペンチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエ
チル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエ
チル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチル
プロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ）−１−メチル
プロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４
−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ２−シクロプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）
−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）ピリジン−
３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエトキシ
）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン、及び ５−［２−エトキシ−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノンが含まれる。

【００１８】 式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物のなおさらに好ましい群では、 Ｒ¹が、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルである（ここでｎは０、１、
２又は３である）；か又は Ｒ¹が、１つ又はそれ以上のＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ置換基により置換されるメチル
、エチル、イソプロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基
は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イソプロピル
又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又は Ｒ¹が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキルから選択される１つ又
はそれ以上の置換基により所望により置換されるｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−
ブチルから選択されるＣ₄アルキル基であり； Ｒ²が、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹³が、ＯＲ³であり（ここで、Ｒ³は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ置換基
で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ここで前記Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のようなハロアルキル基により所望により
終結される場合がある）； Ｒ⁴が、単一の置換基を有するピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そ
のピペラジニル基の４位に単一の置換基Ｒ¹⁰を有し、所望によりその４−Ｎ−オ
キシドの形態であり； 及びＲ¹⁰が、メチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルである。

【００１９】 式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の特に好ましい群では： Ｒ¹が、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２
である）；か又は Ｒ¹が、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである（ここでｎは０である
）；か又は Ｒ¹が、シクロペンチルメチルである；か又は Ｒ¹が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か
又は Ｒ¹が、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり； Ｒ²が、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルであり； Ｒ¹³が、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル、
エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル又はｔ−ブチルである）；及びＲ⁴が、４−メチル、４−エチル、４−ｎ−プ
ロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル基である。

【００２０】 本発明のきわめて好ましい態様では、 Ｒ¹が、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２
である）；か又は Ｒ¹が、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルである（ここでｎは０である
）；か又は Ｒ¹が、シクロペンチルメチルである；か又は Ｒ¹が、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か
又は Ｒ¹が、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり； Ｒ²が、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹³が、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基
は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、
ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルであり；及びＲ⁴が、４−メチル若しくは４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル基である、式（ＩＢ）の化合物が提供され
る。

【００２１】 本発明によるきわめて好ましい化合物には、１−｛６−エトキシ−５−［３−
メチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−
ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−
４−エチルピペラジンとのその塩及び多形体が含まれる。１−｛６−エトキシ−
５−［３−メチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキ
ソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスル
ホニル｝−４−エチルピペラジンの好ましい塩は、硫酸塩、より好ましくは、そ
れぞれｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸
塩及びエタンスルホン酸塩、及び特にはベンゼンスルホン酸塩である。

【００２２】 本発明のさらなる側面によれば、一般式（Ｉ）：

【００２３】

【化２４】

【００２４】 の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はいずれかの実
体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物が提供される ［式中： Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又
はＣ₄〜Ｃ₆シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基；及びここでＲ¹がＣ₄〜Ｃ₆ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである場合の前記ア
ルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により、ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ（ここで前記ハロア
ルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）、ハロ
、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ ¹¹ 、ＣＯ₂Ｒ¹¹（ここでＲ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、
Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシであ
り、ここでＲ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノ
イル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシであり）から選択され
る１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル；ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸又
はＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹（ここでＲ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アル
ケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ⁹、ＳＯ₂Ｒ⁹からそれぞれ独立して選択さ
れ、ここで前記アルキル、アルケニル又はアルコキシ基は、所望によりＣ₁〜Ｃ₄ ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより置換され、及びここでＲ⁹は、
フェニルで所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ここで前記フェニル
基は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより所望により置換
されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹
、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択
される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）；Ｈｅｔ¹；Ｈ
ｅｔ²又はＨｅｔ³から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝
；か又は、Ｒ¹は、Ｈｅｔ⁴又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ₁
〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃ 、ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、Ｃ
ＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により
置換される）； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり； Ｒ¹³は、ＯＲ¹³又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ³は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジル
オキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴から選択
される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり（こ
こで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のようなハロ
アルキル基；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴ により所望により終結される場合がある）； Ｒ⁴は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
る）； Ｒ⁵及びＲ⁶は、Ｈ、及び、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで所
望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し； Ｒ¹⁰は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁
〜Ｃ₄アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル又はＨｅ
ｔ⁴であり； Ｈｅｔ¹は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基
であり； Ｈｅｔ²は、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望によ
り含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式
基であり； Ｈｅｔ³は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式
基であるか、又はＨｅｔ³は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員
の複素環式基であり； Ｈｅｔ⁴は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有す
るＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、ハロ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²又はＮＨＲ¹¹から選択される
１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、及び／又はここで前記複
素環式基のいずれもベンゾ縮合している； 但し、（ａ）Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合、Ｈｅｔ¹はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ¹がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₃アル
キルである場合、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃
、ＯＣＦ₃又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されない］。

【００２５】 さらなる側面では、本発明は、以下に説明されるように、式（Ｉ）、（ＩＡ）
及び（ＩＢ）の化合物、それらの製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、並び
にいずれかの実体の製剤的若しくは獣医学的に許容される溶媒和物の製造法を提
供する。当業者には、記載される方法のいくつかの範囲内で、利用される合成工
程の順序を変え得ること、特定の基質に存在する他の官能基の性質、主要な中間
体の利用可能性、及び（もしあれば）採用し得る保護基の戦略のような諸要因に
とりわけ依存することを理解されよう。明らかに、そのような要因はまた、前記
合成工程に使用される試薬の選択にも影響を及ぼすものである。保護基戦略を例
示するのは、アゼチジン類似体（実施例１８、１９及び２０）への合成ルートで
あり、その前駆体（それぞれ、製法６３、６６及び６１）は窒素保護基としてｔ
−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）を含有する。

【００２６】 式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特定化合物内での様々な標準置換基又は官
能基の相互変換及び変換が式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の他の化合物を提供
することも理解されるだろう。この例には、５−（ピリジン−３−イル）置換基
の２位でのアルコキシド交換（実施例３から実施例２７、実施例８から実施例２
８及び２９、実施例２１から実施例３２及び３３、実施例４から実施例４１、実
施例９から実施例４３、及び実施例６６から実施例７５への変換を参照のこと）
、５−（ピリジン−３−イル）置換基の２位でのアミン交換（実施例７から実施
例７８への交換を参照のこと）、還元的アルキル化（実施例１８から実施例２１
へ）、アセトアミド形成（実施例１８及び２０から、それぞれ実施例２２及び２
４へ）又はスルホンアミド形成（実施例６８及び６７から、それぞれ実施例２５
及び６２へ）のような窒素含有置換基での反応、及びニトロ官能基の還元による
アミノ基の提供（実施例６３から実施例６４へ）が含まれる。本明細書で記載さ
れ、実施例及び製法の部において説明されるような脱保護化及び転換は、「ワン
ポット（one-pot）」法において実効され得る（例えば、製法６５の化合物の実
施例２６の化合物への変換を参照のこと）。

【００２７】 以下の方法は、本発明の諸化合物を得るために採用され得る一般的な合成法を
例示する。 １．式（Ｉ）：

【００２８】

【化２５】

【００２９】 の化合物（ここで、式（Ｉ）は、一般式（ＩＡ）及び（ＩＢ）で等しく表し得て
、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ¹³は、すでに本明細書で定義された通りである）
は、一般式（ＩＸ）：

【００３０】

【化２６】

【００３１】 の化合物から製造され得る。ここで、Ｒ^Pは、Ｒ¹³（即ち、ＯＲ³又はＮＲ⁵Ｒ⁶）
又はＸであり、ここでＲ¹³、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は上記に定義される通りであり、
Ｘは脱離基であり、ここで一般式（ＩＸ）は、それぞれ式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ
）又は（ＩＸＣ）：

【００３２】

【化２７】

【００３３】 により表し得て、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、すでに本明細書で
定義された通りであり、ここでＸは脱離基であり、式−ＮＲ⁵Ｒ⁶のアミノ基又は
アルコキシ基により置換可能であり、ここで一般式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＢ）の
中間化合物は、一般式（Ｉ）を有する諸化合物についてすでに説明されたような
その領域異性の一般式により表し得る。ここでの使用に適した脱離基、Ｘには、
ハロゲン、アルコキシ、アミノ、トシレート基が含まれ、さらなる基については
以下で解説する。

【００３４】 １．１ Ｒ¹³＝ＮＲ⁵Ｒ⁶である式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＸＡ）：

【００３５】

【化２８】

【００３６】 （ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁶は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化
合物についてすでに本明細書で定義された通りであり）の環化により製造され得
る。好ましくは、この環化は塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又は
アミンのアルカリ金属塩を使用する。例えば、必要とされる環化は、約１〜５倍
、好ましくは１．２〜３．５倍過剰なカリウムｔ−ブトキシド、カリウムビス（
トリメチルシリル）アミド又は炭酸セシウムを使用して、所望により分子篩いの
存在下で、例えば不活性溶媒（例、ＤＭＦ又はＮＨＲ⁵Ｒ⁶、又はそれらの混合物
）のような好適な溶媒において、反応混合物の還流温度で、所望により約１モル
当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で実効され得るか、又はこの反
応は、所望により、密封容器において、約１００〜１３０℃で、所望により約１
モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で実行され得る。

【００３７】 １．２ 化合物（ＩＸＢ）を介した化合物（Ｉ）の合成についての一般ルート
はスキーム１に図示されるが、ここで前記中間化合物（ＩＸＢ）は、一般式：

【００３８】

【化２９】

【００３９】 を有し、ここでＲ¹、Ｒ²及びＲ⁴は、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物
について本明細書ですでに定義された通りであり、ここでＸは、ＯＲ³及び水酸
化物捕捉剤の存在下での反応により、上記に定義されるような脱離基である。（
ＩＸＢ）から（Ｉ）への変換は、段階法か又はワンポット法のいずれかにおいて
達成され得る。数多くの段階交換が実施可能であり、そのなかには他の亜集合が
ある。これらには： ｉ）環化（ＩＸＢからＸＸＸへ）に次ぐ置換（ＸＸＸからＩへ）； ｉｉ）環化（ＩＸＣａからＸＸＸへ）に次ぐ置換（ＸＸＸからＩへ）； ｉｉｉ）置換（ＩＸＢからＩＸＣへ）に次ぐ環化（ＩＸＣからＩへ）；及び ｉｖ）置換（ＩＸＣａからＩＸＣへ）に次ぐ環化（ＩＸＣからＩへ）が含まれ、
ここで化合物（ＸＸＸ）及び（ＩＸＣａ）は、一般式：

【００４０】

【化３０】

【００４１】 を有し、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＸは、本明細書ですでに定義される通りであ
り、ＯＲ^3aは、一般式（Ｉ）の最終化合物上にある所望のＯＲ³基とは異なり、
それにより置換可能であり、ここでＲ^3aは、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジルオキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ¹、Ｈ
ｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴から選択される１又は２個の置換基で所望により置
換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキル（ここで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコ
キシ基は、ＣＦ₃のようなハロアルキル基により所望により終結される場合があ
り、及びここで前記Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル基は、所望によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル
、ヒドロキシ又はハロにより置換され得る）；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル；Ｈｅｔ ¹ 、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴から選択される。好ましくは、Ｒ^3aは、Ｃ₁〜
Ｃ₆アルキルである。

【００４２】 有意な同時の環化を伴わずにはじめの置換を実効化するには、^-ＯＲ³での置換
（（ｉｉｉ）又は（ｉｖ））を約８０℃〜約９０℃の範囲で実行し、一般式（Ｉ
ＸＣ）の化合物を提供することが好ましい。一般式（Ｉ）の化合物への後続の環
化は、一般に約１１５℃より高い温度で実行される。

【００４３】 有意な同時の置換を伴わずにはじめの環化を実効化するには、（ＩＸＣａ）か
ら（ＸＸＸ）（（ｉｉ））では、Ｒ^3aＯＨにおいて、−ＯＲ^3aとともに約１１０
℃より高い温度で反応が実施されることが好ましい。一般式（Ｉ）の化合物への
後続の置換は、約８０℃〜約９０℃の範囲でＲ³ＯＨの−ＯＲ³とともに実行され
る。

【００４４】 （ＩＸＢ）の（Ｉ）への変換（即ち、上記（ｉ））では、一般式（ＩＸＢ）の
化合物から直接一般式（Ｉ）の化合物を得ることが好ましい場合がある。なぜな
ら、この反応の環化と置換の要素がいずれも「ワンポット」反応で実行され得る
からである。そのような「ワンポット」方法は、Ｒ³ＯＨの沸点がＲ^3aＯＨのそ
れよりも高く、Ｒ^3aＯＨの周囲沸点が約１１５℃未満である（即ち、周囲圧で環
化を起こすには低すぎる）場合、段階環化及び置換法（即ち、上記の（ｉｉ））
より低い気圧（より近い周囲気圧）で実施し得る。それでも、そのような方法を
ＨＯＲ³の沸点より高い温度、すなわちより高い気圧で操作することが必要であ
る場合もあることを銘記されたい。

【００４５】 ＸがＯＲ³である、以下に解説されるような一般式（ＩＸＣ）の化合物の場合
、一般式（Ｉ）の化合物は、補助塩基、水酸化物捕捉剤、及び適切な溶媒Ｒ³Ｏ
Ｈ若しくは不活性溶媒、又はそれらの組み合わせの存在下で反応することによる
直接環化により得ることが可能である。

【００４６】 （化合物（ＩＡ）及び（ＩＢ）の対応する形成のような）一般式（ＩＸＢ）の
化合物の一般式（Ｉ）の化合物への反応の温度は、好ましくは少なくとも約８０
℃、より好ましくは約８０〜約１３０℃、なおより好ましくは約１００〜１３０
℃、及び最も好ましくは約１１５〜約１２５℃である。これらの温度はまた、化
合物（ＸＸＸ）〜（Ｉ）への変換についても適用されるが、この場合の温度はま
た、環化が起こり得ないので、より低い（例えば、約６０℃）可能性がある。

【００４７】 好ましくは、式（Ｉ）、又は（ＩＡ）、又は（ＩＢ）化合物［ここで、 Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２
である）；か又は Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである（ここでｎは０である
）；か又は Ｒ¹は、シクロペンチルメチルである；か又は Ｒ¹は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か
又は Ｒ¹は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり； Ｒ²は、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹³は、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基
は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換
基で所望により置換されるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−
ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルである）；及びＲ⁴は、４
−メチル、４−エチル、４−ｎ−プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１
−イルスルホニル基である］は、一般式（ＩＸＢ）の化合物（ここで、ＸはＯＲ ³ であり、即ち、上記及び以後に解説されるような一般式（ＩＸＣ）の化合物）
から製造される。

【００４８】 このように、本発明のさらなる側面によれば、一般式（Ｉ）：

【００４９】

【化３１】

【００５０】 の化合物、又は一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物［式中： Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２
である）；か又は Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである（ここでｎは０である
）；か又は Ｒ¹は、シクロペンチルメチルである；か又は Ｒ¹は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換さ
れるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコ
キシ置換基は、当該ピラゾール環に直接連結したＣ原子以外の、当該エチル、イ
ソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か
又は Ｒ¹は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり； Ｒ²は、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹³は、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基
は、１又は２個のメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換
基で所望により置換されるメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−
ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルである）；及びＲ⁴は、４
−メチル、４−エチル、４−ｎ−プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１
−イルスルホニル基である］の製造のさらなる方法が提供され、前記方法は、一
般式（ＩＸＣ）の化合物：

【００５１】

【化３２】

【００５２】 （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴は、本明細書ですでに定義された通りである）を反
応させることを含んでなり、ここで前記反応は、^-ＯＲ³及び水酸化物捕捉剤の存
在下で実行されるか、又は他のやり方では、水酸化物捕捉剤及び補助塩基の存在
下で反応させることを含む。

【００５３】 一般式（ＩＸＣ）、及びより特定すると（ＩＸＣＡ）及び（ＩＸＣＢ）の中間
体は、本発明のさらなる側面を形成する。

【００５４】

【化３３】

【００５５】 水酸化物捕捉剤の使用の特別な利点は、この捕捉剤が存在しない場合の同じ反
応より高収率の最終生成物（式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物）を得る
ことができることである。

【００５６】 好ましくは、水酸化物捕捉剤はエステルである。より好ましくは、前記水酸化
物捕捉剤は、式：

【００５７】

【化３４】

【００５８】 のエステルであり、ここでＯＴは、ＯＲ³であるか、又はかさばったアルコール
又は非求核性アルコールの残基であるか、又はＴＯＨは、反応の間に共沸除去さ
れ得るアルコールであり；及びＣ（Ｏ）Ｖは、カルボン酸の残基である。例えば
、ＯＲ³が化合物（ＩＸＣ）のＯＥｔである場合、水酸化物捕捉剤（ＴＯＣ（Ｏ
）Ｖ）は、例えば、酢酸エチルかエチルピバラートであり得る。好ましくは、Ｖ
は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基である。

【００５９】 好ましくは、Ｘは、−ＯＲ³、ハロ、所望により置換されるアリールスルホニ
ルオキシからなる群から選択され、好ましくはフェニルスルホニルオキシ、より
好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基によるようにパラ置換されたアリール（フェニ
ル）、例えば、ｐ−トルエンスルホニルオキシ；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルオ
キシ、例えばメタンスルホニルオキシ；好ましくはパラ置換されたニトロ又はハ
ロ置換ベンゼンスルホニルオキシ、例えば、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキ
シ又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ；Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアリールオ
キシスルホニルオキシ、例えばトリフルオロメチルスルホニルオキシ；ベンゾイ
ルオキシのような所望により置換されるアロイルオキシ；トリフルオロアセチル
オキシのようなＣ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルカノイルオキシ；アセチルオキシのよ
うなＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ；ジアゾニウム；四級アンモニウムＣ₁〜Ｃ₄ア
ルキルスルホニルオキシ；ハロスルホニルオキシ、例えばフルオロスルホニルオ
キシ、及び他のフッ素化脱離基；及びジアリールスルホニルアミノ、例えばジト
シル（ＮＴｓ₂）である。

【００６０】 より好ましくは、Ｘは、Ｃ₁〜Ｃ₆一級若しくは二級アルコキシであり、特に、
エトキシ又はメトキシのようなＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基である。 ^-ＯＲ³は、（求核置換により脱離基を置換する）求核体としても（環化を生じ
させる）塩基としても作用し得る。

【００６１】 ^-ＯＲ³は、例えば、金属塩のような塩ＺＯＲ³（ここでＺはカチオンである）
から溶液状態で生成され得る。より特定すると、_-ＯＲ³の（ナトリウム又はカリ
ウムのような）アルカリ又はアルカリ土類金属の塩は溶液において_-ＯＲ³を生じ
る。もう１つの態様では、_-ＯＲ³は、Ｒ³ＯＨに補助塩基（即ち、_-ＯＲ³以外の
塩基）を加えることでその場で（in situ）形成される。しかしながら、別の系
では、ＺＯＲ³は、補助塩基とともに反応系で使用され得る。

【００６２】 理解されるように、この反応が生じる溶媒は、Ｒ³ＯＨ又は不活性溶媒（又は
両者の混合物）であり得る。不活性溶媒とは、この反応条件の下では求核体を形
成しないか、又は求核体が形成されるとしても、それが十分に妨害されているか
又は反応性がないので実質的には置換反応において競合しない溶媒を意味する。
Ｒ³ＯＨが^-ＯＲ³の供給源として使用される場合、分離溶媒は必ずしも必要とさ
れないが、（補助の）不活性溶媒（即ち、Ｒ³ＯＨ以外の溶媒）が反応における
助溶媒として使用される場合もある。

【００６３】 好適な溶媒は以下の通りである：Ｒ³ＯＨ、二級若しくは三級Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルカ
ノール、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルカノール、三級Ｃ₄〜Ｃ₁₂シクロアルカノール、二
級若しくは三級（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₂〜Ｃ₆アルカノール、Ｃ₃〜Ｃ₉ア
ルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、ジグリム、
テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼ
ン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スル
ホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、ピリジン、
及びそれらの混合物である。

【００６４】 より好ましくは、この溶媒は、Ｒ³ＯＨ、三級Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルカノール、三級Ｃ ₄ 〜Ｃ₁₂シクロアルカノール、三級（Ｃ₃〜Ｃ₇シクロアルキル）Ｃ₂〜Ｃ₆アルカ
ノール、Ｃ₃〜Ｃ₉アルカノン、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシ
エタン、ジグリム、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、トルエン、キシ
レン、クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２
−オン、ピリジン、及びそれらの混合物である。

【００６５】 最も好ましくは、この溶媒はＲ³ＯＨであり、これは^-ＯＲ³が補助塩基の存在
下のようにその場で形成されることを意味する。 広範囲の補助塩基が本発明の方法において使用され得る。典型的には、この塩
基は、好適にも立体的に妨害されることによるように、Ｘの求核置換において実
質的には_-ＯＲ³と競合しない。

【００６６】 好ましくは、補助塩基は、立体障害された塩基、金属ヒドリド、金属酸化物、
金属炭酸塩及び金属重炭酸塩からなる群から選択される。 立体障害された塩基は、有利にも、立体障害されたアルコール又はアミンの金
属塩である。

【００６７】 より好ましくは、本発明による補助塩基は、二級若しくは三級Ｃ₄〜Ｃ₁₂アル
カノール、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルカノール、及び二級若しくは三級（Ｃ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキル）Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノール、Ｎ−（二級若しくは三級Ｃ₃〜Ｃ₆アルキ
ル）−Ｎ−（一級、二級又は三級Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ₃〜Ｃ₈シ
クロアルキル）−Ｎ−（一級、二級又は三級Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル）アミン、ジ（Ｃ ₃ 〜Ｃ₈シクロアルキル）アミン又はヘキサメチルジシラザンのような立体障害さ
れたアルコール又はアミンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノ
ン−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；
金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩、及び重炭酸塩からなる群から選択される。

【００６８】 さらにより好ましくは、本発明による補助塩基は、三級Ｃ₄〜Ｃ₁₂アルカノー
ル、Ｃ₃〜Ｃ₁₂シクロアルカノール、及び三級（Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル）Ｃ₁〜
Ｃ₆アルカノール、Ｎ−（二級若しくは三級Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル）−Ｎ−（一級、
二級又は三級Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル）アミン、Ｎ−（Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキル）−Ｎ
−（一級、二級又は三級Ｃ₃〜Ｃ₆アルキル）アミン、ジ（Ｃ₃〜Ｃ₈シクロアルキ
ル）アミン又はヘキサメチルジシラザンのような立体障害されたアルコール又は
アミンの金属塩；１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン及び１
，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン；金属ヒドリド、酸化
物、炭酸塩、及び重炭酸塩からなる群から選択される。

【００６９】 なおより好ましくは、補助塩基は、上記パラグラフの立体障害された塩基（即
ち、金属ヒドリド、酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩以外のもの全部）から選択され
る。

【００７０】 なお最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノール又はｔ−アミルアルコール
のアルカリ若しくはアルカリ土類金属塩（例、Ｎａ／Ｋ）のような、三級Ｃ₄〜
Ｃ₆アルコールの金属塩であるか、又はこの塩基はＫＨＭＤＳである。

【００７１】 最も好ましくは、補助塩基は、ｔ−ブタノールのアルカリ金属塩（例、カリウ
ムｔ−ブトキシド）である。 ＺＯＲ³の塩と補助塩基の金属は、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、カ
リウム、ルビジウム、セシウム）又はアルカリ土類金属（ベリリウム、マグネシ
ウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム）から独立して選択され得る。好
ましくは、この金属は、ナトリウム、カリウム、リチウム又はマグネシウムであ
る。より好ましくは、金属は、ナトリウム又はカリウムである。

【００７２】 収率を最大化するために、Ｘが−ＯＲ³以外で上記に定義される任意の基であ
る場合、少なくとも約１モル当量の補助塩基及び_-ＯＲ³が使用されることがさら
に好ましい。_-ＯＲ³が塩基としても機能する（即ち、補助塩基が存在しない）な
らば、好ましくは、少なくとも約２モル当量の^-ＯＲ³が存在する。好適には、少
なくとも約１当量（好ましくは、少なくとも約２当量）の捕捉剤が存在する。Ｘ
＝ＯＲ³である、即ち、（ＩＸＢ）ではなく（ＩＸＣ）から出発する場合、理論
的には少なくとも１当量の塩基が必要とされ、ここで前記塩基は、−ＯＲ³又は
補助塩基である。

【００７３】 一般式（ＩＸＣ）の化合物の一般式（Ｉ）の化合物への反応（対応する化合物
（ＩＡ）及び（ＩＢ）の形成のような反応）の温度は、好ましくは少なくとも約
８０℃、より好ましくは約８０〜約１３０℃、なおより好ましくは約１００〜１
３０℃、及び最も好ましくは約１１５〜約１２５℃である。

【００７４】 一般式（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）又は（ＸＸＸ）の化合物の、一般式（Ｉ）の化
合物への変換を実効化するために達成され得る反応温度は、溶媒、^-ＯＲ³及びＸ
の性質に依存する。Ｘが^-ＯＲ^3aである（ここで、ＯＲ^3aはＯＲ³と同じではない
）、即ち、式（ＩＸＣ^a）の化合物であり、Ｒ³ＯＨが溶媒である場合、好ましく
は、（Ｃ₁〜Ｃ₆アルコールのような）ＸＨが、ＸＨ及びＲ³ＯＨの共沸温度でこ
の反応を実行することによって、Ｒ³ＯＨと共沸的に除去される（当然ながら、
反応容器は共沸混合物を蒸留するように形成されていなければならない）。この
ようにして、最終生成物の収率及び品質がさらに改善され得る。例えば、（Ｘが
アルコキシ、好ましくはエタノールである場合）（ＩＸＢ）、（ＩＸＣ）又は（
ＸＸＸ）の化合物の（Ｉ）への変換は、好ましくは、アルコール（即ち、ＸＨ（
好ましくはエタノール））のＲ³ＯＨとの共沸温度で実行される。Ｘ＝ＯＲ³であ
り、溶媒がＲ³ＯＨである場合、Ｒ³ＯＨを共沸除去する必要はない。

【００７５】 このように、本発明の好ましい態様では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ
）の化合物、特に一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物［ここで、Ｒ¹
は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは１又は２であ
る）；か又はＲ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₆）シクロアルキルである（ここで
ｎは０である）；か又はＲ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₅）シクロアルキルである（こ
こでｎは１である）である；か又はＲ¹は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又はｎ−
プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロピル又
はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ¹は、
ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；Ｒ²は、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルであり
；Ｒ¹³は、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基は、１又は２個のメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメチル
、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブ
チル又はｔ−ブチルである）；及びＲ⁴は、４−メチル、４−エチル、４−ｎ−
プロピル又は４−ｉ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル基である］の合
成法が提供され、ここで前記方法は、一般式（ＸＩＢ）、（ＸＩＣ）又は（ＸＩ
Ｄ）の化合物を、それぞれ： ａ）所望により不活性溶媒において、前記捕捉剤の存在下でＲ³ＯＨ及び補助塩
基と；又は ｂ）Ｒ³ＯＨ又は不活性溶媒、又はその両方において、前記捕捉剤の存在下で、
ＺＯＲ³及び補助塩基と；又は ｃ）Ｒ³ＯＨ又は不活性溶媒、又はその両方において、前記捕捉剤の存在下で、
ＺＯＲ³と反応させること、又は ｄ）一般式（ＩＸＣ）の化合物では、補助塩基、不活性溶媒又はＲ³ＯＨ、又は
その組み合わせ、及び水酸化物捕捉剤と反応させることを含む。

【００７６】 １．３ ＸがＯＲ³であり、アルコールが溶媒として選択される一般式（ＩＸ
Ｂ）の化合物については、式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＸＣ）：

【００７７】

【化３５】

【００７８】 （ここで、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、すでに式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（Ｉ
Ｂ）の化合物について本明細書で定義された通りである）の化合物の環化により
製造し得る。前記反応では、式Ｒ³ＯＨの適切なアルコールは、ピリジン環の２
位でのアルコキシド交換に関連した潜在的な問題を回避するための溶媒としてか
、不活性溶媒、又はその両者の混合物として利用されるべきである。本明細書で
定義されるような適切なアルコールとは、その溶媒アルコールがアルコキシ（−
ＯＲ³）置換基と同じアルキル鎖の長さであるべきことを意味し、例えば、−Ｏ
Ｒ³がエトキシである場合、適切なアルコールはエタノールである。好ましくは
、前記環化は塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール又はアミンのアルカ
リ金属塩を使用する。例えば、必要とされる環化は、約１〜８倍、好ましくは約
１〜５倍、より好ましくは１．２〜３．５倍過剰なカリウムｔ−ブトキシド又は
カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを使用して、所望により好適な乾燥条
件下で、即ち分子篩いの存在下であるか又は共沸条件下で、上記のような好適な
溶媒において、反応混合物の還流温度で、所望により約１〜２モル当量の酢酸エ
チル又はエチルピバラートのような水酸化物捕捉剤の存在下で実効され得るか、
又はこの反応は、所望により、密封容器において、約１００〜１３０℃で、所望
により約１〜２モル当量の酢酸エチル又はエチルピバラートのような水酸化物捕
捉剤の存在下で実行され得る。

【００７９】 ＸがＯＲ³である（ＩＸＣ）の化合物の環化反応についての他の反応条件は、
約１．２〜４．５モル当量のカリウムｔ−ブトキシド又はＫＨＭＤＳのような立
体障害された塩基とともに、所望により密封容器において約１００℃〜約１６０
℃で、溶媒として式Ｒ³ＯＨのアルコールではなく、溶媒として立体障害された
アルコール、例えば３−メチルペンタン−３−オールを用いて、約１〜２モル当
量の酢酸エチル又はエチルピバラートの存在下で、この反応を実行することであ
る。

【００８０】 ＸがＯＲ³である式（ＩＸＡ）の化合物又は式（ＩＸＢ）の化合物（即ち、一
般式（ＩＸＣ）の化合物）は、式（ＶＩＩ）：

【００８１】

【化３６】

【００８２】 （ここで、Ｒ¹及びＲ²は、式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）についてす
でに定義された通りである）と、それぞれ式（ＸＡ）、（ＸＢ）又は（ＸＣ）：

【００８３】

【化３７】

【００８４】 （ここで、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸも、式（ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸ
Ｃ）についてすでに定義された通りである）の化合物とのカップリング反応によ
り製造され得る。式（ＸＡ）の−ＮＲ⁵Ｒ⁶基にあるＲ⁵及び／又はＲ⁶のいずれか
がＨである場合、有利にも、好適なＮ−保護基戦略が利用され得る。既知の好適
な保護基戦略を使用し得る。

【００８５】 このカップリング反応は、従来のアミド結合形成技術を使用して、例えば、副
生成物（ＨＹ）の捕集剤として作用する、約５倍まで過剰なトリエチルアミン又
はピリジンのような三級アミンの存在下で、所望により４−ジメチルアミノピリ
ジンのような触媒の存在下で、ジクロロメタンのような好適な溶媒において、約
０℃〜ほぼ室温で、塩化アシル誘導体の（ＸＢ）又は（ＸＢ）を介して実行され
得る。簡便性のために、ピリジンはまた、溶媒としても使用され得る。

【００８６】 特に、多数あるアミノ酸カップリングの変法の任意の１つが使用され得る。例
えば、式（ＸＡ）、（ＸＢ）又は（ＸＣ）の酸又はその好適な塩（例えば、ナト
リウム塩）は、所望により１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び／又は
４−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、１，３−ジクロロへキシ
ルカルボジイミド又は１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロプ−１−イル
）カルボジイミドのようなカルボジイミドを使用すること、又はヘキサフルオロ
リン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウムのようなハロトリスアミノホス
ホニウムを使用すること、又は２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨージドの
ような好適なピリジニウム塩を使用することで活性化され得る。いずれのタイプ
のカップリングも、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、又はＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドのような好適な溶媒において、所望によりトリエチルアミン又は
Ｎ−エチルジイソプロピルアミンのような三級アミンの存在下で（例えば、式（
ＶＩＩ）の化合物、又は活性化剤のいずれか一方が酸付加塩の形態で存在してい
る場合）、約０℃からほぼ室温で、実施される。好ましくは、存在する１〜２モ
ル当量の活性化剤と１〜３モル当量の任意の三級アミンが利用される。

【００８７】 さらなる変法では、（ＸＡ）、（ＸＢ）又は（ＸＣ）のカルボン酸官能基が、
好適な溶媒、例えば酢酸エチル又はブタン−２−オンにおいて、ほぼ室温〜約８
０℃で、約５％まで過剰なＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールのような試薬を
使用してまず最初に活性化され得て、約２０℃〜約９０℃での中間体イミダゾリ
ドの（ＶＩＩ）との反応がそれに続く。

【００８８】 理解されるように、一般式（ＶＩＩ）は、領域異性式の（ＶＩＩＡ）及び（Ｖ
ＩＩＢ）：

【００８９】

【化３８】

【００９０】 によっても表し得る（ここでＲ¹及びＲ²は、すでに本明細書で定義された通りで
ある）。 一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）又は（ＶＩＩＢ）を有する４−アミノピラゾ
ール−５−カルボキサミド化合物は、一般式（ＸＩＩＩ）：

【００９１】

【化３９】

【００９２】 （ここで、Ｒ^qはＯＨ、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ又はＮＲ⁵Ｒ⁶から選択され、ここで
Ｒ⁵及びＲ⁶は上記に定義される通りである）のピラゾール化合物から、本明細書
の製法の部で解説される方法により、特に製法９６（ａ）〜（ｈ）に記載のよう
にして製造され得る。

【００９３】 一般式（ＸＡ）又は（ＸＣ）を有する化合物は、それぞれ一般式（ＶＩＩＩＡ
）、（ＶＩＩＩＢ）又は（ＶＩＩＩＣ）：

【００９４】

【化４０】

【００９５】 （ここで、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物
について定義される通りである）のカルボン酸化合物から、例えば４−メチルピ
ペラジンのような４−Ｒ¹⁰−ピペラジニル化合物との反応により製造され得る。
そのような反応は、約０℃〜ほぼ室温で、好ましくはＣ₁〜Ｃ₃アルコール又はジ
クロロメタンのような適切な溶媒の下で、所望により酸の副生成物（ＨＹ）を捕
集するのに適したトリエチルアミンのような塩基の存在下で、実施され得る。Ｒ ⁵ 又はＲ⁶のいずれか一方がＨである場合、好適なアミノ保護基戦略が以下に解説
されるように利用され得る。

【００９６】 一般式（ＶＩＩＩＡ）、（ＶＩＩＩＢ）又は（ＶＩＩＩＣ）の化合物は、それ
ぞれ一般式（ＸＩＡ）、（ＸＩＢ）又は（ＸＩＣ）：

【００９７】

【化４１】

【００９８】 （ここで、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化
合物について定義される通りである）の化合物から、アミノをＳＯ₂Ｙ基（ここ
で、Ｙはハロであり、好ましくはクロロである）へ変換するための既知方法の適
用により製造され得る。例えば、Ｙがクロロである場合は、約２倍過剰の亜硝酸
ナトリウムの、約−２５℃〜約１０℃での濃塩酸及び氷酢酸の混合物における作
用に次いで、約−１５℃〜ほぼ室温での過剰な液体二酸化イオウと約３倍過剰の
塩化銅の水性酢酸溶液を用いた処理による。Ｒ¹³が一級若しくは二級アミノ基を
含有する場合は、アセチル又はベンジルのような酸安定基で前記アミノ基を保護
化することが概して有利であろう。

【００９９】 一般式（ＸＩＡ）、（ＸＩＢ）及び（ＸＩＣ）の化合物は、それぞれ一般式（
ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩＢ）及び（ＸＩＩＣ）：

【０１００】

【化４２】

【０１０１】 （ここで、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、すでに定義された通りである）の化合物の
還元により製造され得る。一般式（ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩＢ）及び（ＸＩＩＣ）
の化合物の一般式（ＸＩＡ）、（ＸＩＢ）及び（ＸＩＣ）の化合物へのそのよう
な変換は、従来の触媒的水素化又は触媒転移水素化の方法により達成され得る。
典型的には、水素化は、ラネイ（ＲＴＭ）ニッケル触媒、又は１０％ Ｐｄ／活
性炭のようなパラジウム触媒を使用して、エタノールのような好適な溶媒におい
て、約３４５ｋＰａ（５０Ｐｓｉ）〜約４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）の水素圧に
おいて、ほぼ室温から約６０℃、好ましくは約４０℃〜約５０℃で達成される。

【０１０２】 上記の１．２及び１．３に記載される一般式（ＩＸＣ）の中間体は、一般式（
ＸＢ）の化合物と一般式（ＶＩＩ）の化合物とのカップリング反応により製造さ
れ得るが、ここで前記カップリングは、上記に記載の方法のいずれかにより達成
され得る。一般式（ＸＢ）の化合物は、スキーム２に概説されるルートにより製
造され得る。

【０１０３】 スキーム２では、式（ＸＢ）の中間体が式（ＸＩＶ）の化合物から形成される
が、正確な方法は脱離基のＸに依存する。 Ｘがアリールスルホニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ、Ｃ₁〜
Ｃ₄ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフ
ルオロアルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、４級アンモニウムＣ ₁ 〜Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ若しくはハロスルホニルオキシである化合物で
は、化合物（ＸＢ）は、化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＯＨであり、ＷはＯＨ
である）及び適切な誘導剤、より特定すると、アリールスルホニルハライド、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄アルキルスルホニルハライド、Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルキルスルホニル
ハライド、アリールハライド、Ｃ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルカノイルハライド、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄アルカノイルハライド、４級アンモニウムＣ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルハ
ライド又はハロスルホニルハライドのような適切なスルホニル化剤、又はアリー
ルハライドのような適切なアリール化剤、又はＣ₁〜Ｃ₄ペルフルオロアルカノイ
ルハライド又はＣ₁〜Ｃ₄アルカノイルハライドのような適切なアシル化剤から、
適切な溶媒において、それぞれ形成され得る（好ましくは、上記のハライド置換
基は、クロリドである）。式（ＸＩＶ）の化合物（ここで、ＱはＯＨであり、Ｗ
はＯＨである）は、水のような好適な溶媒における、加水分解剤、好ましくは水
酸化物の塩基（理想的には、２モル当量）、より好ましくは水酸化ナトリウムの
ような金属水酸化物の使用により、化合物（ＸＶ）（ここで、Ｐは加水分解され
得る基である）から形成され得る。水酸化塩基の金属は、（ＺＯＲの）Ｚについ
て上記に定義された通りであり得る。このことはまた、水酸化塩基／加水分解剤
が使用される、以下のスキーム２及び３の他の反応にも適用される。Ｐが水酸化
物により加水分解されない基である場合は、標準的な文献の方法により、好適な
脱保護化戦略が利用されるべきである。

【０１０４】 Ｘがクロロである式（ＸＢ）の化合物は、（ＱがＣｌであり、Ｗが（ＯＥｔの
ような）Ｐである）（ＸＩＶ）（即ち、式ＸＶ）と、水酸化ナトリウムのような
（理想的には、１モル当量の）水酸化塩基から、好ましくは、水のような適切な
溶媒と脱保護化剤において、形成され得る。

【０１０５】 好ましくは、本発明により本明細書で使用されるような脱保護化剤は、好まし
くは、水のような適切な溶媒中にある加水分解剤、より好ましくは水酸化物求核
体、有利には、水酸化ナトリウムのような（理想的には１モル当量）水酸化塩基
である。

【０１０６】 Ｘがジアゾニウムである式（ＸＢ）の化合物は、（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＮ
Ｈ₂であり、ＷはＯＨである）と亜硝酸から形成され得る。式（ＸＩＶ）の化合
物（ここで、ＱはＮＨ₂であり、ＷはＯＨである）は、式（ＸＩＶ）の化合物（
ここで、ＱはＮＨ₂であり、ＷはＰ、例えばＯＥｔである）と水酸化塩基、例え
ば水酸化ナトリウムのような脱保護化剤から、水のような適切な溶媒において形
成され得る。中間体（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＮＨ₂であり、ＷはＰ、例えばＯ
Ｅｔである）は、（ＸＶ）とアンモニアのようなアンモニア化剤から、水のよう
な適切な溶媒において形成される。

【０１０７】 Ｘがジアリールスルホニルアミノである式（ＸＢ）の化合物は、（ＸＩＶ）（
ここで、ＱはＮＨ₂であり、ＷはＯＨである）と適切な誘導化剤、好ましくはア
リールスルホニルハライド、好ましくはアリールスルホニルクロリド（理想的に
は、少なくとも２モル当量）のような適切なスルホニル化剤から、好ましくは、
トリエチルアミンのような塩基（理想的には、少なくとも２モル当量）の存在下
、適切な溶媒において形成され得る。

【０１０８】 ＸがＣ₁〜Ｃ₆（好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）好ましくは一級若しくは二級アルコシキ
である式（ＸＢ）の化合物は、（ＸＩＶ）（ここで、ＱはＣ₁〜Ｃ₆（好ましくは
Ｃ₁〜Ｃ₄）一級若しくは二級アルコシキであり、ＷはＯＥｔのようなＰである）
と（Ｐ＝ＯＥｔについての）脱保護化剤、好ましくは水酸化ナトリウムのような
水酸化塩基から、水のような適切な溶媒において形成され得る。式（ＸＩＶ）の
化合物（ここで、ＱはＣ₁〜Ｃ₆（好ましくはＣ₁〜Ｃ₄）一級若しくは二級アルコ
シキであり、ＷはＰ、例えばＯＥｔである）は、（ＸＶ）と、ナトリウムエトキ
シドのような適切なアルコキシド、ＯＲ^-から（ここで、Ｒは、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキ
ル、より好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₄一級若しくは二級アルキルである）トルエンのよ
うな適切な溶媒において形成され得る。最も好ましくは、トランスエステル化の
問題を回避するので、ＰはＸである（ここでＸはアルコキシである）。

【０１０９】 式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶＩ）の化合物から、モノ−Ｎ−置換ピペラジ
ン基（ここで、モノ置換基Ｒ¹⁰は、本明細書ですでに定義された通りである）を
用いた、所望により（スルホニルクロリド部分と不可逆的に反応しない）トリエ
チルアミンのような補助塩基の存在下での、好ましくはトルエンのような適切な
溶媒における反応により形成され得る。化合物（ＸＶ）及び（ＸＶＩ）における
「Ｄ」は、Ｃｌ又はＢｒである。モノ置換ピペラジン基はまた、１当量以上のモ
ノ置換ピペラジンが存在している塩基であり得る。好ましくは、約２当量が使用
される。

【０１１０】 補助塩基が使用される場合、それは（金属酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩のよう
な）スルホニルクロリド部分と反応しないか、又はそれは、スルホニルクロリド
部分を求核攻撃（例、トリエチルアミンのような三級アミン）に対して活性化さ
れたままにするようなやり方でスルホニルクロリドと反応する。アミンＮＨ（Ｒ
３）（Ｒ４）は塩基としても作用し得るが、その場合は、好ましくは１当量以上
、より好ましくは約２当量（又はそれ以上）が存在する。

【０１１１】 式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＸ）の化合物から、塩化チオニル又は臭化チ
オニルのような塩素化若しくは臭素化剤の存在下で、より好ましくはハロゲン化
触媒の存在下で、なおより好ましくはジメチルホルムアミドの存在下での塩化チ
オニル又は臭化チオニルの存在下で形成され得る。塩化／臭化チオニルはまた溶
媒としても作用し得るが、より好ましくは、この反応は、トルエンのような他の
適切な溶媒において生じる。そのような場合、化学理論量だけの塩化／臭化チオ
ニル、好ましくは少なくとも２モル当量、より好ましくは少なくとも５モル当量
が必要とされるだろう。

【０１１２】 （ＸＸ）の（ＸＢ）への４工程変換を、同一の溶媒（以下、「短縮化溶媒」）
を通して使用して、中間生成物の単離をせずに、単一の短縮（telescoped）工程
で実施することが可能である。このように、Ｘがアルコキシ基（−ＯＲ³）であ
る場合、工程（ＸＸ）〜（ＸＢ）は、水と非混合性の不活性有機溶媒のような単
一の溶媒をともに使用して、短縮化され得る。より好ましくは、（トルエン、キ
シレン、アニソール、クロロベンゼン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン
、デカン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンのような）炭化水素溶媒又は
（ジブチルエーテル、ジフェニルエーテルのような）エーテル又は（メチルイソ
ブチルケトン、メチレンケトンのような）ケトン又は（酢酸エチル、酢酸ブチル
のような）エステル又はジメチルホルムアミドである。なおより好ましくは、（
トルエン、キシレン、アニソール、クロロベンゼン、オクタン、ノナン、デカン
、メチルシクロヘキサンのような）炭化水素溶媒又は（ジブチルエーテル、ジフ
ェニルエーテルのような）エーテル又は（酢酸エチル、酢酸ブチルのような）エ
ステル又はジメチルホルムアミドである。なおより好ましくは、短縮化溶媒は、
トルエンである。

【０１１３】 式（ＸＸ）の中間体は、カルボン酸について保護基（Ｐ）を形成する（即ち、
−ＣＯＰ基を形成する）薬剤の存在下で、式（ＸＶＩＩ）の化合物から形成され
る。好ましくは、前記薬剤はエステル化剤であり、Ｃ₁〜Ｃ₆カルボン酸エステル
のようなカルボン酸エステル（ここで、例えばＰはアルコキシであり、保護基を
形成する薬剤はアルコールであろう）を形成し、これはこの反応スキームをとお
して運ばれて、塩基性条件の下で、化合物（ＸＢ）のカルボン酸官能基へ加水分
解される。最も好ましくは、エステル化剤は、エタノールである。トルエンのよ
うな追加の溶媒が適切な場合もある。

【０１１４】 式（ＸＶＩＩ）の中間体は、スルホニル化剤、より好ましくはＳＯ₃（理想的
には、少なくとも１モル当量のＳＯ₃）を含んでなる薬剤の存在下で、例えば有
機溶媒（例、ＴＨＦ、ジオキサン及びヘプタン）又は非プロトン溶媒（例、ニト
ロベンゼン、ニトロメタン、１，４−ジオキサン、ジクロロメタン）又は溶媒と
しての鉱酸（例、硫酸）又は溶媒としての液体カルボン酸（例、酢酸）又はＴＨ
Ｆ又はヘプタンの中でＳＯ₃を使用して、２−ヒドロキシニコチン酸又はその塩
から形成される。なおより好ましくは、スルホニル化剤は、約２０％〜３０％発
煙硫酸のような発煙硫酸（ＳＯ₃／硫酸）である。

【０１１５】 一般式（ＩＸＢ）の化合物は、上記に解説されたように、Ｎ，Ｎ’−カルボニ
ルジイミダゾールのようなカップリング剤と酢酸エチルのような好適な溶媒の存
在下で、一般式（ＸＢ）の中間体の一般式（ＶＩＩ）の化合物との反応により形
成される。

【０１１６】 一般式（ＶＩＩ）の化合物の製造法は以下に記載される。 スキーム２の好ましい態様では、Ｘは−ＯＲ³アルコキシ基であり、それで化
合物（ＸＩＶ）のＱは、ＯＲ³を表す。好ましくは、ＯＲ³はＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ
基であり、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄一級若しくは二級アルコキシ基であり、特に
エトキシである。しかしながら、他の脱離基でもスキーム２の一般法が適用され
る。

【０１１７】 このスキーム２の好ましい態様をスキーム３に示す。スキーム３では、式（Ｘ
Ｂ）の中間体が、有利には、好ましくは水及びトルエンのような適切な溶媒にお
ける水酸化ナトリウムのような水酸化塩基の存在下での鹸化により、脱保護化剤
により保護基Ｐの除去により、式（ＸＩＶ）の化合物から形成される。

【０１１８】 式（ＸＩＶ）の中間体は、（一級若しくは二級アルコキシドのような）適切な
Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシド求核体（−ＯＲ³）、好ましくは、ナトリウムエトキシド
のような式ＺＯＲ³の金属アルコキシド（ここで金属（Ｚ）はＺＯＲについて上
記に定義された通りである）の存在下で、好ましくはトルエン又はＲ³ＯＨ（こ
こでＲ³ＯＨは、上記のように定義され、好ましくはエトキシである）のような
適切な溶媒において、式（ＸＶ）の化合物から形成される。式（ＸＶ）及び（Ｘ
ＶＩ）の化合物中のＤはＣｌ又はＢｒであり、より好ましくは、ＤはＣｌである
。

【０１１９】 式（ＸＶ）の中間体は、好ましくは、トリエチルアミン又は過剰なＮ−Ｒ¹⁰ピ
ペラジンのような塩基の存在下で、好ましくはトルエンのような溶媒において、
Ｎ−Ｒ¹⁰ピペラジンとの反応により式（ＸＶＩ）の化合物から形成される。

【０１２０】 式（ＸＶＩ）の中間体は、塩化若しくは臭化チオニルのようなスキーム２の同
一工程について定義されたような塩素化若しくは臭素下剤、好ましくは塩化若し
くは臭化チオニル／ジメチルホルムアミドの存在下で、式（ＸＸ）の化合物から
形成される。前者はまた溶媒としても機能しうるが、より好ましくは、この反応
は、トルエンのような他の適切な溶媒において生じる。そのような場合、化学理
論量だけの塩化／臭化チオニル、好ましくは少なくとも２モル当量、より好まし
くは少なくとも５モル当量が必要とされるだろう。

【０１２１】 式（ＸＸ）の中間体は、上記に定義されるように、カルボン酸について保護基
（Ｐ）を形成する（即ち、−ＣＯＰ基を形成する）薬剤の存在下で、式（ＸＶＩ
Ｉ）の化合物から形成される。好ましくは、前記薬剤はエステル化剤であり、Ｃ ₁ 〜Ｃ₆カルボン酸エステルのようなカルボン酸エステル（ここで、例えばＰはア
ルコキシであり、保護基を形成する薬剤はアルコールであろう）を形成し、これ
はこの反応スキームをとおして運ばれて、塩基性条件の下で、化合物（ＸＢ）の
カルボン酸官能基へ加水分解される。最も好ましくは、エステル化剤は、エタノ
ールである。トルエンのような追加の溶媒も適宜利用され得る。

【０１２２】 式（ＸＶＩＩ）の中間体は、３０％発煙硫酸のようなスルホニル化剤を用いて
、２−ヒドロキシニコチン酸から形成される。 ここでも、（ＸＸ）の（ＸＢ）への４工程変換を、同一の溶媒（本明細書では
、「短縮化」溶媒）を通して使用して、中間生成物の単離をせずに、同一のポッ
トでの単一短縮工程で実施することが可能である。スキーム２に関して記載され
た溶媒のリストがここで直接適用される。最も好ましくは、溶媒はトルエンであ
る。

【０１２３】 例えば、化合物（ＸＶＩ）の形成後、過剰な塩素化／臭素化剤は、前記薬剤及
び短縮化溶媒の共沸温度で共沸除去され得る。化合物（ＸＶ）の形成後、形成さ
れるＨＢｒ／ＨＣｌ（即ち、ＨＤ）塩は（水中で）洗浄除去されるか、又は反応
容器から濾過され得て、（適用可能な場合）水性溶媒の残りは、いくらかの短縮
化溶媒とともに共沸除去され得る。化合物（ＸＩＶ）の形成において、ＯＲ³を
導入するために使用されるアルコキシドが（エタノールのような）溶媒に溶ける
ならば、この溶媒もまた、いくらかの短縮化溶媒とともに共沸除去され得る。固
形のアルコキシドが使用されるならば、この後半の共沸工程は、必要とされない
。最も好ましくは、スキーム３の短縮化工程についての短縮化溶媒は、トルエン
である。

【０１２４】 スキーム１〜３の化合物の塩は、関連する化合物をその塩へ（その場でか又は
分離工程としてのいずれかで）変換することによって形成され得ることが理解さ
れよう。また、式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、本発明により形成され得る。

【０１２５】 １．４．明らかに、Ｒ¹³がＯＲ³である式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特
定化合物については、本明細書の１．２及び２．１部に記載された環化及びアル
コキシド交換の方法を利用することによって、一般式（ＩＸＣａ）の化合物（こ
こで、前者の５−（ピリジン−３−イル）置換基の２−アルコキシ基は、後者の
それとは異なる）を「ワンポット反応」において直接生成させることが特に有利
であり得る。このことを達成するためには、代替アルコール（Ｒ³ＯＨ）が使用
されるべきであり、ここでアルコールの−Ｒ³基のアルカリ鎖は、一般式（ＩＸ
Ｃａ）の出発化合物上にある−Ｒ^3a基のそれとは異なる。代替２−アルコキシ基
（−ＯＲ³）を提供することになるアルコールはあまりにわずかで高額なので反
応溶媒として利用し得ないので、１，４−ジオキサンのような好適な代替物を反
応溶媒として、所望の変換を実効化するのに十分な量、典型的には約１〜約２モ
ル当量存在する所要のアルコール（Ｒ^3aＯＨ）とともに使用することが好便であ
ろう。

【０１２６】 ２．さらに概して適用可能な方法では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）
の化合物が一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の「代替」化合物から製造され
得て、ここで前記方法は、異なる−ＯＲ³基の相互変換、Ｘ及び−ＯＲ³基の相互
変換、又は−ＯＲ³及び−ＮＲ⁵Ｒ⁶基の相互変換のいずれか１つを含み得る（こ
こで、Ｘ、Ｒ³及びＮＲ⁵Ｒ⁶は上記に定義された通りである）。

【０１２７】 ２．１ すでに述べたように、式（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の特定化合物
は、５−（ピリジン−３ーイル）置換基の２位でアルコキシド交換又は置換を誘
発することによって、相互交換され得る。このことは、適切なアルコール（Ｒ^3a ＯＨの式、ここでＲ^3aアルキル基は上記に定義された通りであり、出発材料の（
Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）上にあるＲ³基とは異なる）を立体障害されたアル
コール若しくはアミンのアルカリ金属塩で処理し、次いで基質として反応する所
要のアルコキシドアニオンを生成することによって達成され得る。典型的には、
２工程法において、約１〜約８、より好ましくは約５〜約８、及び特に約４〜約
８モル当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドと溶媒として所要の（式
Ｒ^3aＯＨの）アルコールの混合物を、約８０℃〜約１００℃で、約２５分〜約１
時間加熱した後に、式（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物を加え、この反応混合物を
約１００℃〜約１３０℃で約６〜約２４時間加熱する。他のやり方では、１工程
法において、溶媒として所要のアルコールにおいて、約８０℃〜約１３０℃で、
約１．２〜約６、好ましくは約４〜約６モル当量の、例えば、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシド又は炭酸セシウムで基質を処
理し得る。水酸化物捕捉剤がこのようなアルコキシド交換反応に所望により含ま
れ得る。

【０１２８】 ２．２ 他のやり方では、（Ｒ¹³が−ＯＲ³である）一般式（Ｉ）、（ＩＡ）
又は（ＩＢ）の特定化合物が、一般式（ＸＸＸ）：

【０１２９】

【化４３】

【０１３０】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴は本明細書においてすでに定義された通りであり、こ
こでＸは−ＯＲ³以外のものである）の化合物から、−ＯＲ^3-の存在下での、所
望により、上記に定義されたような水酸化物捕捉剤の存在下での反応により入手
され得る。

【０１３１】 ２．３ なおさらなる代替合成では、Ｒ¹³がＮＲ⁵Ｒ⁶である式（Ｉ）、（ＩＡ
）又は（ＩＢ）の化合物が、Ｒ¹³＝ＯＲ³である式（Ｉ）の化合物から直接生成
され得る。Ｒ¹³がＯＲ³である場合、立体障害されたアミン又は好適な有機塩基
のような非求核塩基の過剰量の存在下で、好適な溶媒において、過剰なＲ⁵Ｒ⁶Ｎ
Ｈ又はその好適な酸付加塩で、この基質を処理し得る。典型的には、Ｒ⁵Ｒ⁶ＮＨ
は、フリーの塩基として、（基質に対して）約３倍過剰の、溶媒としてのカリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）とともに、約１００℃で使用
される。他のやり方では、過剰のＲ⁵Ｒ⁶ＮＨが溶媒として使用される場合があり
、この反応が５０％過剰の硫酸銅（ＩＩ）の存在下で、反応媒体の還流温度まで
で実施され得る。式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物上にある所望のアミ
ノ置換基が−ＮＲ⁵Ｒ⁶であり、Ｒ⁵又はＲ⁶のいずれか一方がＨである場合、この
交換反応は、適切なアミンと、硫酸銅（ＩＩ）五−又は七水和物、又は無水硫酸
銅（ＩＩ）又はＫＨＤＭＳとともにＤＭＦにおいて還流することによって実行さ
れ得る。典型的には、ＯＲ³基を（Ｒ⁵又はＲ⁶が、所望により酸素を含む脂肪族
若しくは環式アミン（例えばモルホリン）から選択される化合物のような）式−
ＮＲ⁵Ｒ⁶の代替アミンと交換するには、この反応は、好ましくは、適切なアミン
と約３当量のカリウムビス（トリメチルシリル）アミドで、ＤＭＦにおいて１０
０℃で約１８時間処理することによって実行される。

【０１３２】 ３．なおさらなる代替法では、一般式（Ｉ）の化合物が、それぞれ一般式（Ｉ
ＩＡ）又は（ＩＩＣ）：

【０１３３】

【化４４】

【０１３４】 （式中：Ｙはハロ、好ましくはクロロであり、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵及びＲ⁶は、
式（ＩＸＡ）及び（ＩＸＣ）についてすでに定義された通りである）の化合物か
ら、式（ＸＡ）及び（ＸＢ）の化合物の、それぞれ式（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩ
Ｂ）の化合物からの製造について記載されるように、４−Ｒ¹⁰−ピペラジニル化
合物との反応により製造され得る。

【０１３５】 他のやり方では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が、一般式（
ＩＩＢ）：

【０１３６】

【化４５】

【０１３７】 （式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＸは、すでに本明細書で定義された通りである）の
化合物から、４−Ｒ¹⁰−ピペラジニル化合物との反応に次いで、化合物（ＩＸＢ
）又は（ＸＸＸ）から化合物（Ｉ）の製造について上記で解説したように、水酸
化物捕捉剤及び−ＯＲ^3-の存在下での所望の置換反応により、製造され得る。

【０１３８】 ３．１ 一般式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）の化合物は、それぞ
れ一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）：

【０１３９】

【化４６】

【０１４０】 （式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、すでに本明細書で定義された通り
である）の化合物から、アミノをＳＯ₂Ｙ基（ここで、Ｙもまたすでに式（ＩＩ
Ａ）、（ＩＩＢ）及び（ＩＩＣ）について定義された通りである）へ変換するた
めの既知方法の適用により、製造され得る。そのような反応は、一般式（ＶＩＩ
ＩＡ）及び（ＶＩＩＩＢ）の化合物の、それぞれ一般式（ＸＩＡ）及び（ＸＩＢ
）の化合物からの製造についてすでに記載された通りである。

【０１４１】 一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物は、それぞれ一般式
（ＶＡ）又は（ＶＢ）又は（ＶＣ）：

【０１４２】

【化４７】

【０１４３】 （式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、すでに本明細書で定義された通り
である）の化合物の環化により製造され得るが、ここで環化の条件は、一般式（
ＩＸＡ）、（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物の環化についてすでに記載された
ものに類似している。

【０１４４】 式（ＶＡ）又は（ＶＢ）又は（ＶＣ）の化合物は、それぞれ式（ＶＩＡ）又は
（ＶＩＢ）又は（ＶＩＣ）：

【０１４５】

【化４８】

【０１４６】 （式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、一般式（ＶＡ）、（ＶＢ）及び（
ＶＣ）の化合物についてすでに本明細書で定義された通りである）の化合物の、
一般式（ＸＩＡ）又は（ＸＩＢ）の化合物のそれぞれ一般式（ＸＩＩＡ）又は（
ＸＩＩＢ）の化合物からの製造についてすでに解説されたような従来の触媒的水
素化又は触媒転移水素化の方法による還元により、製造され得る。

【０１４７】 式（ＶＩＡ）、（ＶＩＢ）又は（ＶＣ）の化合物は、本明細書ですでに定義さ
れたような式（ＶＩＩ）の化合物の、それぞれ式（ＸＩＩＡ）又は（ＸＩＩＢ）
又は（ＸＩＩＣ）：

【０１４８】

【化４９】

【０１４９】 （式中：Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、一般式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）又は（ＶＩ
Ｃ）の化合物についてすでに定義された通りである）の化合物との反応により製
造され得る。ここでも、すでに解説したように、ＮＲ⁵Ｒ⁶が一級若しくは二級ア
ミノ基である場合、（ＸＩＩＡ）には従来のアミン保護基戦略が好ましい。この
カップリング反応は、すでに本明細書で記載された一般式（ＸＡ）又は（ＸＢ）
又は（ＸＣ）の化合物と（ＶＩＩ）の反応に類似している。

【０１５０】 ３．２ 式（ＩＩＡ）又は（ＩＩＢ）又は（ＩＩＣ）の化合物は、上記に記載
されたように、それぞれ式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物か
ら製造され得るが、ここで一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の前
記化合物は、それぞれ一般式（ＶＩＡ）又は（ＶＩＢ）又は（ＶＩＣ）：

【０１５１】

【化５０】

【０１５２】 （式中：Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＸは、本明細書ですでに定義された通り
である）の化合物の直接環化により製造され得て、ここで前記直接環化の条件は
、一般式（ＩＸＡ）又は（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物についてすでに記載
の環化に類似していて、ここで前記環化に続いて生成した中間体が本明細書です
でに解説された方法により還元され、一般式（ＶＡ）又は（ＶＢ）又は（ＶＣ）
の化合物から一般式（ＩＶＡ）又は（ＩＶＢ）又は（ＩＶＣ）の化合物を提供す
る。

【０１５３】 ＸがＣｌである一般式（ＸＩＩＣ）の化合物は、２−ヒドロキシニコチン酸か
らニトロ化に次いでエステル化し、次いで、適切に保護されたニコチン酸の塩素
化と後続のエステル加水分解により、製造され得る。

【０１５４】 一般式（ＸＩＩＩＣ）の化合物（即ち、Ｘが−ＯＲ³である一般式ＸＩＩＩＢ
の化合物）は、本明細書ですでに解説された方法に類似して製造され得る。

【０１５５】 ４．一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物へのさらに一般に適用可能
な合成法は、合成の最終工程におけるＲ¹置換基の取込みを含む。このように、
一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物は、以下のような多数の既知方法
の１つ又はそれ以上を使用する、式（Ｉ^a）（ＩＡ^a）又は（ＩＢ^a）（ここで、
Ｒ¹は水素であり、Ｒ²、Ｒ¹³及びＲ⁴は、式（Ｉ）（ＩＡ）及び（ＩＢ）につい
てすでに定義された通りである）のアルキル化により製造され得る： （ｉ）式Ｒ¹Ｊ｛ここでＲ¹は一般式（Ｉ）（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物につい
てすでに定義された通りであり、Ｊは好適な脱離基、例えばハロ（好ましくは、
クロロ、ブロモ又はヨード）、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカンスルホニルオキシ、トリフルオ
ロメタンスルホニルオキシ又は（ベンゼンスルホニルオキシ又はｐ−トルエンス
ルホニルオキシのような）アリールスルホニルオキシである｝の化合物との、適
切な塩基の存在下、所望によりヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムの存在下、
約−７０℃〜約１００℃での反応。好ましくは、このアルキル化は、ほぼ室温〜
約１２０℃で実施される。好適な塩基−溶媒の組み合わせは以下から選択され得
る： （ａ）炭酸ナトリウム、カリウム又はセシウム、重炭酸ナトリウム若しくはカリ
ウム、又はトリエチルアミン又はピリジンのような三級アミンと、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
カノール、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサ
ン、アセトニトリル、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド又はＮ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド； （ｂ）水酸化ナトリウム若しくはカリウム、又はナトリウム若しくはカリウムＣ ₁ 〜Ｃ₄アルコキシドと、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノール、水、又はそれらの混合物； （ｃ）リチウム、ナトリウム又はカリウムヒドリド、リチウム、ナトリウム又は
カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド又は
ブチルリチウムと、トルエン、エーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒ
ドロフラン又は１，４−ジオキサン；又は （ｄ）相転移触媒作用の条件下で、テトラアルキルアンモニウムハロゲン化物若
しくは水酸化物と、水酸化ナトリウム若しくはカリウムの水溶液とジクロロメタ
ン、１，２−ジクロロエタン又はクロロホルムの混合物； 典型的には、約１０％過剰のナトリウムヒドリドを基質の好適な溶媒、例えば
無水テトラヒドロフランの溶液へ加えるか、又は炭酸セシウム／ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）を利用するかのいずれかであり、生成したアニオンを約１０％
過剰の所要のＲ^1Jで処理する。 （ｉｉ）典型的な Mitsunobu 法を使用する、式Ｒ¹ＯＨ（ここで、Ｒ¹は一般式
（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物についてすでに定義された通りである）
の化合物との反応。典型的な反応条件は、トリアリールホスフィン及びジ（Ｃ₁
〜Ｃ₄）アルキルアゾジカルボキシレートの存在下、テトラヒドロフラン又は１
，４−ジオキサンのような好適な溶媒において、約−５℃〜ほぼ室温で基質をア
ルコールで処理することを含む。 （ｉｉｉ）式Ｒ¹Ｍ｛ここで、Ｒ¹は所望により置換されるフェニル、Ｈｅｔ²、
Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴を表し、及びここで前記Ｈｅｔ基は芳香族であるか、又はＭ
へ付くＣ原子で部分的に不飽和であり、ここでＭは、所望により置換される金属
若しくはホウ素基を表し、前記金属若しくはホウ素基は、金属若しくはホウ素化
合物（例えジヒドロキシボラン）の交差カップリング反応に適している｝の化合
物との、適切な触媒系（例えば、酢酸銅（ＩＩ））の存在下か、又はいわゆる「
ゴールドベルグ（Goldberg）」条件下での反応。そのような交差カップリングは
、好ましくは、好適な塩基（例えば、ピリジン）と乾燥剤、典型的には４Ａ（オ
ングストローム）分子篩いの存在下、ジクロロメタン又はＮ−メチルピロリジン
のような好適な溶媒において、及び所望によりマイクロ波照射下で実行される。
（ｉｖ）式Ｒ¹Ｅ（ここで、Ｅはハロ、好ましくはブロモである）の化合物との
、ハロゲン化化合物の交差カップリングに適した条件下での反応（ここで、Ｒ¹
は（ｉｉ）に定義される通りである）。そのような反応は、典型的には、適切な
触媒系（例えば、白金触媒）の存在下、例えばナトリウムｔ−ブトキシドのよう
な好適な塩基の存在下、トルエンのような好適な溶媒において、典型的には約７
０℃で加熱しながら実行される。

【０１５６】 ４．１ このように、一般式（Ｉ^a）（ＩＡ^a）又は（ＩＢ^a）（ここで、Ｒ¹は
水素であり、Ｒ²、Ｒ¹³及びＲ⁴は、一般式（Ｉ）（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物
についてすでに定義された通りである）の化合物は、Ｒ¹が水素以外であるとき
の一般式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物のそれぞれ一般式（Ｉ）
（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物への変換に使用されるものと同じ条件の下で、そ
れぞれ式（ＩＸＡ^a）又は（ＩＸＢ^a）又は（ＩＸＣ^a）（ここで、Ｒ¹は水素であ
り、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁴とＸは、式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ
）についてすでに定義された通りである）の化合物から入手され得て、次いでこ
の反応混合物の酸化により約６のｐＨとする。

【０１５７】 ４．２ さらに代替的な一般に適用可能な合成ルートでは、本発明の化合物が
、一般式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の化合物の環化製造され得るが、
ここで一般式（ＩＸＡ）（ＩＸＢ）又は（ＩＸＣ）の前記化合物は、一般式（Ｉ ^a ）、（ＩＡ^a）又は（ＩＢ^a）の化合物の化合物の一般式（Ｉ）、（ＩＡ）及び
（ＩＢ）の化合物への変換について上記で解説されるような多数の既知方法の１
つ又はそれ以上を使用して、一般式（ＩＸＡ^a）、（ＩＸＢ^a）又は（ＩＸＣ^a）
（ここで、Ｒ¹は水素であり、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁴は、本明細書ですでに
定義された通りである）の化合物から入手される。そのような一般的な変換につ
いてすでに解説された方法のいずれでも使用し得る。そのような変換に好ましい
条件は、「約１．０〜１．３当量のナトリウムヒドリド／テトラヒドロフラン溶
媒、約−７８℃〜ほぼ室温」及び「約１．１〜約２．３当量のアルキル化剤、約
６０℃〜約７０℃」か、又は「２．２当量の炭酸セシウム（塩基として）／ジメ
チルホルムアミド（溶媒として）」及び「約１．１当量のアルキル化剤、約６０
℃」のいずれかを使用する。

【０１５８】 ５．なおさらなる代替的な合成では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の
化合物が、例えばアルキル塩化物及び好適な塩基、例えば炭酸セシウム及び塩化
メチルを用いるような好適なアルキル化反応により、Ｒ¹⁰がＨである一般式（Ｉ
）の化合物から入手し得る。

【０１５９】 本発明による化合物の製造に好ましい方法において、一般式（ＶＩＩＢ）の化
合物が、製法９６（ａ）〜（ｈ）に解説される方法により、一般式（ＸＩＩＩＢ
）の化合物から製造される。一般式（ＶＩＩＢ）のこれら化合物は、製法２９及
び９６（ｉ）に解説される方法により一般式（ＸＣ）の化合物とカップルされ、
一般式（ＩＸＣ）の化合物を提供する（ここで一般式（ＩＸＣ）の前記化合物は
、製法９５に解説される方法により製造される）。次いで、一般式（ＩＸＣ）の
化合物は、好ましくは、実施例８及び１０２に解説される方法により塩基性の条
件下で環化され、一般式（ＩＢ）（ここでＲ¹³はＯＲ³である）の化合物を形成
する。

【０１６０】 一般式（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＡ）及び（ＶＩＩＢ）の４−アミノピラゾール−
５−カルボキサミド、一般式（ＸＩＩＩ）のピラゾール、式（ＸＡ）、（ＸＢ）
、（ＸＩＩＡ）、（ＸＩＩＢ）、（ＸＩＩＣ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、
（ＶＩＩＣ）及び（Ｘ）のカルボン酸、又は一般式Ｒ¹Ｊ及びＲ¹Ｅの化合物は、
市販されていないか又は記載されていない場合、製法の部に記載の方法の類似か
、又は有機化学の標準的教科書又は先行文献による従来の合成法のいずれかによ
り、適切な試薬及び反応条件を使用して、容易に利用可能な出発材料から入手し
得る。

【０１６１】 さらに、当業者は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）により定義される化合物
が得られることを可能にする、以下の実施例及び製法の部に記載の方法の変法及
び代替法に気づかれるだろう。

【０１６２】 塩基中心を含有する式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の製剤的に許容
される酸付加塩もまた、従来のやり方で製造され得る。例を挙げると、式（Ｉ）
（より特定するとＩＡ及びＩＢ）の化合物の酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を、
そのままか又は好適な溶媒中のいずれかにおいて当モルか又は過剰量の適切な酸
と反応せさることによって形成され得る。次いで、この塩は溶液から析出され、
濾過により単離されるか、又は反応溶媒を真空蒸発のような従来法により除去し
得る。スキーム１〜３に使用され得る典型的な塩が、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５
１９に示される。化合物ＩＡ及びＩＢの塩の例は、それぞれｐ−トルエンスルホ
ン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、カンフルスルホン酸塩、及びエタンスルホン酸
塩である。

【０１６３】 製剤的に許容される塩基付加塩は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物
の溶液を適切な塩基で処理することによる、類似のやり方で入手し得る。いずれ
のタイプの塩も、イオン交換樹脂技術を使用して形成され得るか、又は相互に変
換され得る。

【０１６４】 本発明にはまた、式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される塩のあらゆる
好適な同位体変異物が含まれる。式（Ｉ）の化合物又はその製剤的に許容される
塩の同位体変異物とは、少なくとも１つの原子が、通常天然に見出される原子量
と異なる原子量であるが同じ原子数を有する原子に置き換えられているものとし
て定義される。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容される塩へ取込み得る同
位体の例には、²Ｈ、³Ｈ、¹³Ｃ、¹⁴Ｃ、¹⁵Ｎ、¹⁷Ｏ、¹⁸Ｏ、³¹Ｐ、³²Ｐ、³⁵Ｓ、 ¹⁸ Ｆ、及び³⁶Ｃｌのような、それぞれ水素、炭素、窒素、酸素、リン、イオウ、
フッ素、及び塩素の同位体が含まれる。式（Ｉ）の化合物及びその製剤的に許容
される塩の特定同位体変異物、例えば、³Ｈ及び¹⁴Ｃのような放射標識同位体が
取込まれているものは、薬物及び／又は基質の組織分布アッセイに有用である。
トリチウム化された（即ち、³Ｈ）同位体と炭素−１４（即ち、¹⁴Ｃ）同位体は
、その調製のし易さと検出可能性のために特に好ましい。さらに、重水素（即ち
、²Ｈ）のような同位体で置換すると、より大きな代謝安定性から生じる治療上
の利点（例えば、増加した in vivo 半減期、又は減少した必要投与量）を提供
し得るので、ある状況では好ましい場合がある。本発明の式（Ｉ）の化合物及び
その製剤的に許容される塩の同位体変異物は、好適な試薬の適切な同位体変異物
を使用して、代表的な方法によるような従来法か、又は以下の「実施例」及び「
製法」に記載の製法により概して製造され得る。

【０１６５】 当業者が理解されるように、最終の脱保護化段階に先行して合成される、式（
Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の特定の保護化誘導体は、そのものとして
は薬理活性を有さないかもしれないが、特定の例では、経口又は腸管外で投与さ
れ、その後体内で代謝され、薬理学的に活性である本発明の化合物を形成し得る
。従って、そのような誘導体は、「プロドラッグ」と記載される場合がある。さ
らに、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の特定化合物は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又
は（ＩＢ）の他の化合物のプロドラッグとして作用し得る。

【０１６６】 一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物のあらゆる保護化誘導体及びプ
ロドラッグが本発明の特許請求の範囲内に含まれる。本発明による使用に適した
保護基は、"Protecting Groups"『保護基』、P. J. Kocienski 編、Ｔｈｉｅｍ
ｅ，ニューヨーク、１９９４（特に、カルボキシ保護基についての４章、１１８
−１５４頁を参照のこと）；及び"Protecting Groups in Organic Synthesis"『
有機合成の保護基』、第２版、T. W. Greene & P. G. M. Wutz, ウィリーインタ
ーサイエンス（１９９１）（特に、カルボキシ保護基についての５章を参照のこ
と）に見出し得る。本発明の化合物に適したプロドラッグの例は、Drugs of Tod
ay, １９巻、９号、１９８３、４９９−５３８頁と Topics in Chemisitry，３
１章、３０６−３１６頁に記載される。

【０１６７】 本発明の化合物の生物学的活性を以下の試験法により決定した。 ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害活性 本発明の化合物は、強力かつ選択的なｃＧＭＰ ＰＤＥ阻害剤である。サイク
リックグアノシン３’，５’−一リン酸（ｃＧＭＰ）及びサイクリックアデノシ
ン３’，５’−一リン酸（ｃＡＭＰ）ホスホジエステラーゼに抗する in vitro
のＰＤＥ阻害活性は、それらのＩＣ₅₀値（酵素活性の５０％阻害に必要な化合物
の濃度）の測定により決定した。

【０１６８】 所要のＰＤＥ酵素は、ヒト海綿体、ヒト及びウサギの血小板、ヒト心室、ヒト
骨格筋及びウシ網膜を含む多種多様な源から、ほとんど W. J. Thompson and M.
M. Appleman (Biochem., 1971, 10, 311) の方法により単離した。特に、ｃＧ
ＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５）とｃＧＭＰ阻害性ｃＡＭＰ ＰＤＥ（ＰＤＥ３）
は、ヒト海綿体、ヒト血小板又はウサギ血小板から入手した；ｃＧＭＰ刺激性Ｐ
ＤＥ（ＰＤＥ２）は、ヒト海綿体から入手し；カルシウム／カルモジュリン（Ｃ
Ａ／ＣＡＭ）依存性ＰＤＥ（ＰＤＥ１）はヒト心室から；ｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ
（ＰＤＥ４）はヒト骨格筋から；及び光受容体ＰＤＥ（ＰＤＥ６）はウシ網膜か
ら入手した。ホスホジエステラーゼ７〜１１は、ＳＦ９細胞へトランスフェクト
した完全長のヒト組換えクローンから産生した。

【０１６９】 アッセイは、W. J. Thompson et al. (Biochem., 1979, 18, 5228) の「バッ
チ」法の修飾法を使用するか、又は製品コードＴＲＫＱ７０９０／７１００のア
マーシャムｐｌｃにより記載のプロトコールの修飾法を使用するＡＭＰ／ＧＭＰ
の直接検出についてのシンチレーション近似アッセイを使用するかのいずれかに
より実施した。要約すると、様々な阻害剤濃度と低濃度の基質（非標識：［³Ｈ
］−標識が３：１のｃＧＭＰ若しくはｃＡＭＰ、Ｋ_mの約１／３の濃度）の存在
下で、ＩＣ₅₀がほぼＫ_iになるように、一定量の酵素をアッセイすることによっ
てＰＤＥ阻害剤の効果を検討した。最終アッセイ量は、アッセイ緩衝液［２０ｍ
Ｍ トリス−ＨＣｌ，ｐＨ７．４，５ｍＭ ＭｇＣｌ₂，ウシ血清アルブミン１
ｍｇ／ｍｌ］で１００μｌとした。酵素を加えて反応を開始させ、３０℃で３０
〜６０分インキュベートし、＜３０％の基質の代謝回転を与え、（ＰＤＥ９及び
１１それぞれの非標識サイクリックヌクレオチド３ｍＭを含有する）珪酸イット
リウムＳＰＡビーズ５０μｌで停止させた。プレートを再シールし、２０分振盪
させた後、このビーズを暗所に３０分放置し、次いでＴｏｐＣｏｕｎｔプレート
リーダー（パッカード、メリデン、ＣＴ）上で計数した。放射活性を非阻害対照
（１００％）の活性％へ変換し、阻害剤の濃度に対してプロットし、「適合曲線
」マイクロソフト・エクセル拡張式を使用して、阻害剤のＩＣ₅₀値を得た。これ
らの試験からの結果は、本発明の化合物がｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ５の強力かつ選
択的な阻害剤であることを示す。

【０１７０】 実施例３〜１２、１４〜１７、１９、２１〜３０、３２、３３、３５〜４６、
４８〜５９、６１、６２、６５〜７５、７７、７９〜１０２のような、本発明の
好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有する。
実施例３〜１２、１４、１５、１７、２３〜３０、３２、３３、３５〜４６、４
８、５０〜５９、６１、６２、６５、６９〜７４、７９〜１０２のような、より
好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について約５ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有する。実
施例４〜１０、１５、１７、２３〜２８、３０、３２、３３、３５〜４２、４５
、４６、５２〜５６、５８、５９、６１、６２、６５、６９〜７４、７９〜９３
、９６、９８〜１０２のような、より好ましい化合物は、ＰＤＥ５酵素について
約２ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有する。

【０１７１】 本明細書で特に好ましいのは、ＰＤＥ５酵素について約１０ｎＭ未満、より好
ましくは約５ｎＭ未満、及び最も好ましくは約２ｎＭ未満のＩＣ₅₀値を有し、同
時にＰＤＥ６酵素に対してＰＤＥ５酵素について１０倍より大きい、より好まし
くは５０倍より大きい、最も好ましくは１００倍より大きい、特には２００倍よ
り大きい選択性を有する化合物である。

【０１７２】 機能活性 これは、S. A. Ballard et al. (Brit. J. Pharmacol., 1996, 118 (補遺）、
抄録 153ｐ) に記載のように、前収縮したウサギ海綿体組織切片のニトロプルシ
ドナトリウム誘発弛緩を増強する、本発明の化合物の能力を決定することによっ
て in vitro で評価した。

【０１７３】 in vivo 活性 Trigo-Rocha et al. (Neurourol. and Urodyn., 1994, 13, 71) に記載の方法
に基づいて、静脈内投与後に、ニトロプルシドナトリウムの鼻腔内注射により誘
発される陰茎海綿体の圧上昇を高める能力を決定するために、麻酔犬において化
合物をスクリーニングした。

【０１７４】 式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、その製剤的に許容される塩、及び
いずれの実体の製剤的に許容される溶媒和物は、単独でも投与し得るが、ヒトの
治療では、概して、意図される投与ルートと標準的な薬物療法に照らして選択さ
れる好適な製剤用の賦形剤、希釈剤又は担体とともに投与され得る。例えば、式
（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は、錠剤、
カプセル剤（軟ゲルカプセルを含む）、丸剤（ovules）、エリキシル剤、溶液又
は懸濁液の形態（芳香剤又は着色剤を含有し得る）で、持続−、二重−又は拍動
性のデリバリー適用のような、即時−、遅延−、修飾−又は制御−放出のために
、経口、頬内、又は舌下で投与され得る。本発明の化合物はまた、速分散性又は
速溶解性の剤形によるか、又は高エネルギー分散若しくは被覆粒子の形態でも投
与され得る。本発明の化合物に適した医薬製剤は、所望により被覆され得るか又
は被覆されない。

【０１７５】 そのような錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、
炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム、グリシン及びデンプン（好ましく
は、トウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）のような賦形剤、グリコ
ール酸ナトリウムデンプン、クロスカルメロースナトリウム及び特定の複合珪酸
塩のような崩壊剤、及びポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、スクロース、
ゼラチン及びアカシアのような造粒結合剤を含有し得る。さらに、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸、グリセリルベヘネート及びタルクのような潤滑剤
が含まれ得る。

【０１７６】 同様のタイプの固形組成物も、ゼラチンカプセルの充填剤として利用され得る
。この点で好ましい賦形剤には、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖、又
は高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。水性懸濁液及び／又はエリキシ
ル剤では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物が、様々な甘味剤又は芳香
剤、着色物質又は色素、乳化及び／又は懸濁剤、及び水、エタノール、プロピレ
ングリコール及びグリセリン、並びにそれらの複合物と複合され得る。

【０１７７】 修飾放出及び拍動放出の剤形には、即時放出剤形について列挙されるような賦
形剤とともに、放出速度修飾剤として作用する追加の賦形剤を含有し得るが、こ
れらは被覆される、及び／又は装置の内部に含まれる。放出速度修飾剤には、限
定されないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロース、酸化
ポリエチレン、キサンタンガム、カルボマー、アンモニオ−メタクリル酸コポリ
マー、水素化ヒマシ油、カルナウバ蝋、パラフィンワックス、酢酸セルロースフ
タレート、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メタクリル酸コポリ
マー、及びそれらの混合物が含まれる。修飾放出及び拍動放出の剤形は、放出速
度修飾賦形剤の１つ又は組み合わせを含有し得る。放出速度修飾賦形剤は、剤形
の内部（即ち、マトリックスの内部）及び／又は剤形上（即ち、表面又はコーテ
ィング上に）に存在し得る。

【０１７８】 速分散性又は溶解性の投与製剤（ＦＤＤＦ）は、以下の成分を含有し得る：ア
スパルテーム、アセスルフェイム（acesulfame）カリウム、クエン酸、クロスカ
ルメロースナトリウム、クロスポビドン、ジアスコルビン酸、アクリル酸エチル
、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステア
リン酸マグネシウム、マンニトール、メタクリル酸メチル、ミント芳香剤、ポリ
エチレングリコール、燻蒸シリカ、二酸化シリコン、デンプングリコール酸ナト
リウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、ソルビトール、キシリトール。ＦＤＤ
Ｆを記載するために本明細書で使用されるような分散若しくは溶解という用語は
、使用される薬物の溶解性に依存する。即ち、薬物が不溶性である場合は、速分
散性の剤形が調製され得て、薬物が可溶性である場合は、速溶解性の剤形が調製
され得る。

【０１７９】 本発明の化合物は、腸管外、例えば、鼻腔内、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内
、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下でも投与され得るか、又は
それらは、注入又は注射技術により投与され得る。そのような腸管外投与では、
それらは、無菌水溶液の形態で最もよく使用され、それには他の物質、例えば、
溶液を血液と等張にするのに十分な塩又はグルコースが含まれ得る。この水溶液
は、必要ならば、好適にも（好ましくは、３〜９のｐＨへ）緩衝化され得る。無
菌条件下での好適な腸管外製剤の調製は、当業者に周知の標準的な製剤技術によ
り容易に達成され得る。

【０１８０】 ヒト患者への経口及び腸管外投与では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）、又
はその塩若しくは溶媒和物の１日投与量レベルは、通常、（単回又は分割の用量
において）１０〜５００ｍｇである。

【０１８１】 このように、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその塩
若しくは溶媒和物の錠剤又はカプセル剤は、適宜、単回又は２回又はそれ以上の
投与について５ｍｇ〜２５０ｍｇの活性化合物を含有し得る。いずれの場合でも
、個別の患者に最も適している実際の投与量は医師が決定するものであり、それ
は、特定の患者の年齢、体重、応答性により変化するものである。上記の投与量
は、平均症例を代表するものである。当然ながら、より高いか又はより低い投与
量の範囲が有利である個別の事例があり得るが、そのようなものも本発明の特許
請求の範囲内にある。当業者も理解されるように、ある種の病態（ＭＥＤ及びＦ
ＳＤを含む）の治療においては、本発明の化合物は、「要求される」ベースで（
即ち、必要とされるか又は所望される場合に）単回用量として投与され得る。

【０１８２】 １０ｍｇ 錠剤製剤の例： 成分 ％ｗ／ｗ 実施例１０３のベシラート塩 １３．０３８^* ラクトース ６２．２２２ デンプン ２０．７４０ クロスカルメロースナトリウム ３．０００ ステアリン酸マグネシウム １．０００^* この量は薬物の活性に応じて調整される。

【０１８３】 このような錠剤は、標準法、例えば、直接打錠法又は湿式若しくは乾式造粒法
により製造され得る。錠剤の芯は、適切な被覆剤でコートされ得る。

【０１８４】 本発明の化合物はまた、鼻腔内か又は吸入により投与され得て、好便にも、好
適な噴霧剤（例、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジク
ロロテトラフルオロエタン、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ
１３４Ａ［登録商標］）又は１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロ
パン（ＨＦＡ ２２７ＥＡ［登録商標］）のようなヒドロフルオロアルカン、二
酸化炭素又は他の好適なガス）の使用により、乾燥粉末吸入器又は加圧容器、ポ
ンプ、スプレー又はネブライザーの形態でデリバリーされる。加圧エアゾールの
場合、投与量の単位は、目盛量をデリバリーするバルブを提供することによって
決定され得る。加圧容器、ポンプ、スプレー又はネブライザーは、例えば、エタ
ノール及び噴霧剤の混液を溶媒として使用し、さらに潤滑剤、例えばトリオレイ
ン酸ソルビタンを含有し得る、活性化合物の溶液又は懸濁液を含有し得る。吸入
器又は通気器に使用される（例えば、ゼラチンから製造される）カプセル及びカ
ートリッジは、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物とラクトース若しくは
デンプンのような好適な粉末基剤との粉末混合物を含有するように製剤化され得
る。

【０１８５】 エアゾール又は乾燥粉末の製剤は、好ましくは、患者へデリバリーされる式（
Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物の１〜５０ｍｇをそれぞれの目盛量又は「
パフ」が含有するように配置される。エアゾールを用いた全体の１日量は、１〜
５０ｍｇの範囲であり、これは単回用量か又は、より通常は、１日全体で分割さ
れた用量で投与され得る。

【０１８６】 本発明の化合物はまた、噴霧器によるデリバリーのために製剤化され得る。噴
霧器装置用の製剤は、可溶化剤、乳化剤又は懸濁剤として以下の成分を含有し得
る：水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコール、低分子量ポリエチ
レングリコール、塩化ナトリウム、フルオロカーボン、ポリエチレングリコール
エーテル、トリオレイン酸ソルビタン、オレイン酸。

【０１８７】 他のやり方では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はその塩若しく
は溶媒和物は、坐剤又はぺっサリーの形態で投与され得るか、又はそれらは、ゲ
ル、ヒドロゲル、ロ−ション、溶液、クリーム、軟膏又は散布剤の形態で局所に
適用され得る。式（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物又はその塩若しくは溶媒和物は
また皮内投与され得る。式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物又はその塩若
しくは溶媒和物はまた、例えば皮膚パッチの使用により、経皮的にも投与され得
る。それらはまた、眼、肺又は直腸の経路により投与され得る。

【０１８８】 眼への使用では、本発明の化合物は、等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水
の微小化懸濁液として、又は、好ましくは、所望により塩化ベンジルアルコニウ
ムのような保存剤と複合した等張のｐＨ調整された無菌の生理食塩水の溶液とし
て製剤化され得る。他のやり方では、それらは、ワセリンのような軟膏において
製剤化され得る。

【０１８９】 皮膚への局所適用では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその
塩若しくは溶媒和物は、例えば、以下の１種又はそれ以上の混合物に懸濁してい
るか又は溶解している活性化合物を含有する好適な軟膏として製剤化され得る：
鉱油、流動パラフィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水。他のやり方では、そ
れらは、例えば、以下の１種又はそれ以上の混合物に懸濁しているか又は溶解し
ている好適なローション又はクリームとして製剤化され得る：鉱油、モノステア
リン酸ソルビタン、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート
６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカ
ノール、ベンジルアルコール、及び水。

【０１９０】 式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物はまた、シクロデキストリンと複合
しても使用され得る。シクロデキストリンは、薬物分子と封入及び非封入複合体
を形成することが知られている。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬
物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ及び／又は安定特性を修飾
し得る。一般に、薬物−デキストリン複合体は、ほとんどの剤形と投与ルートに
有用である。薬物との直接的な複合化に代わる方法として、シクロデキストリン
は、補助添加剤、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用され得る。α−，
β−及びγ−シクロデキストリンはごく一般的に使用され、好適な例がＷＯ−Ａ
−９１／１１１７２、ＷＯ−Ａ−９４／０２５１８及びＷＯ−Ａ−９８／５５１
４８に記載されている。

【０１９１】 一般に、ヒトでは、本発明の化合物の経口投与が好ましいルートであって、最
も簡便であり、例えばＭＥＤでは、鼻腔内（ｉ．ｃ．）投与に関連したよく知ら
れた欠点を回避する。普通の男性のＭＥＤに好ましい経口投与量は、必要とされ
るとき，５〜２５０ｍｇの化合物である。レシピエントが嚥下障害や経口投与後
の薬物吸収障害を病んでいる状況では、薬物は、腸管外、舌下、又は頬内で投与
され得る。

【０１９２】 獣医学上の使用では、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその獣
医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロド
ラッグが、通常の獣医学的治療に従って好適に許容される製剤として投与され、
獣医は、特定の動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定するだろう
。

【０１９３】 本明細書で治療と言えば、治癒、一時緩和及び予防の処置を含むものとする。 このように、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその
製剤的に許容される塩、又はその製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラ
ッグを製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる医薬組成物を提供
する。

【０１９４】 それは、さらに式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的
に許容される塩、又はその獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ
を獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる獣医学用組成物を提
供する。

【０１９５】 本発明はまた、ヒトの医薬品として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は
（ＩＢ）の化合物、又はその製剤的に許容される塩、又はその製剤的に許容され
る溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬組成物を
提供する。

【０１９６】 さらに、それは、動物の医薬品として使用するための、式（Ｉ）、（ＩＡ）又
は（ＩＢ）の化合物、又はその獣医学的に許容される塩、又はその獣医学的に許
容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する獣医学
用組成物を提供する。

【０１９７】 さらにもう１つの側面では、本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用され
る医学的状態を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製
造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的に
許容される塩、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を
提供する。さらに、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５の阻害が所望される医学的状態の治療用
の医薬品の製造における、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、そ
の好適な塩、溶媒和物又はプロドラッグの使用が提供される。

【０１９８】 それはまた、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療的、一
時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、式（Ｉ）、
（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学的に許容される塩、又は獣医
学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの使用を提供する。

【０１９９】 さらに、本発明は、男性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、女性の性機能不全（
ＦＳＤ）、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の
性疼痛障害、女性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能
不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期
分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、
不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性
肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病
態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息
、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴
づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神
経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神
経障害とその症状、例えば胃麻痺、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮
膚壊死、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収
縮、並びに血液透析時の血圧の安定化を治療的、一時緩和的又は予防的に処置す
るためのヒト医薬品の製造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合
物、又は、その製剤的に許容される塩、又は製剤的に許容される溶媒和物若しく
はプロドラッグの使用を提供する。特に好ましい病態にはＭＥＤ及びＦＳＤが含
まれる。

【０２００】 それはまた、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ
）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛
障害、雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能不全、
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期分娩、
月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定
型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患
、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末
梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性
喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけら
れる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害
、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害
とその症状、例えば胃麻痺、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死
、癌、転移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、並
びに血液透析時の血圧の安定化を治療的、一時緩和的又は予防的に処置するため
の動物医薬品の製造についての、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又
は、その獣医学的に許容される塩、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくは
プロドラッグの使用を提供する。特に好ましい病態にはＭＥＤ及びＦＳＤが含ま
れる。

【０２０１】 さらに、本発明は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を（ヒ
トを含む）哺乳動物において治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は
、式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的又は獣医学的に
許容される塩、又はその製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロ
ドラッグ、又は上記のいずれかを含有する医薬／獣医学用製剤の治療有効量を前
記哺乳動物へ投与することを含む。

【０２０２】 なおさらに、本発明は、（ヒトを含む）哺乳動物における、雄性の勃起不全（
ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低
下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不
全（ＦＳＯＤ）、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤
（ＳＳＲＩ）誘発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（Ｂ
ＰＨ）、膀胱出口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭
心症、高血圧、肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、
動脈硬化症、血管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘
発性耐性、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾
患及び病態、腸運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜
硝酸塩耐性、多発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害
を含む神経障害、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢
糖尿病性神経障害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転
移、禿頭症、強蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、又は血液透
析時の血圧の安定化を治療するか又は予防する方法を提供し、前記方法は、式（
Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又はその製剤的又は獣医学的に許容され
る塩、又はその製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ
、又は上記のいずれかを含有する医薬組成物若しくは獣医学用製剤の治療有効量
を前記哺乳動物へ投与することを含む。

【０２０３】 本発明のなおさらなる側面では、一般式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合
物とＰＤＥ₅の阻害に有用なさらなる化合物との複合剤が提供され、ここで前記
複合剤は、（ヒトを含む）哺乳動物における、雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能
症、雌性の性機能不全（ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌
性の性覚醒障害、雌性の性疼痛障害、雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）
、脊髄損傷による性機能不全、選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）誘
発性の性機能不全、早期分娩、月経困難、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、膀胱出
口閉塞、失禁、安定型、不安定型及び異型（プリンツメタル）狭心症、高血圧、
肺性高血圧、慢性閉塞性肺疾患、冠動脈疾患、うっ血性心不全、動脈硬化症、血
管開存性の低下による病態、末梢血管系疾患、卒中、亜硝酸塩誘発性耐性、気管
支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、眼の疾患及び病態、腸
運動性の障害により特徴づけられる疾患、子癇前症、川崎病、亜硝酸塩耐性、多
発性硬化症、糖尿病性神経障害、自律神経障害及び末梢神経障害を含む神経障害
、及び特に、糖尿病性神経障害とその症状、例えば胃麻痺、末梢糖尿病性神経障
害、アルツハイマー病、急性呼吸不全、乾癬、皮膚壊死、癌、転移、禿頭症、強
蠕動収縮性食道、肛門裂傷、痔、低酸素性血管収縮、又は血液透析時の血圧の安
定化の治療又は予防に有用である。

【０２０４】 本発明にはまた、本明細書に記載の新規な中間体、例えば式（ＩＸＡ）、（Ｉ
ＸＢ）、（ＶＩＩＡ）、（ＶＩＩＢ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩＡ）及び（Ｘ
）のそれが含まれる。

【０２０５】 さらに本発明は、一般式（Ｉ）のｃＧＭＰ ＰＤＥ₅阻害剤の複合投与を含み
、ここで前記複合投与は、以下の（ａ）〜（ｖ）との同時、連続又は継続（join
t）投与の形態であり得る： （ａ）１種又はそれ以上の天然に存在するか又は合成のプロスタグランジン又は
そのエステル。本明細書での使用に適したプロスタグランジンには、アルプロス
タジル、プロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₀、１３，１４−ジヒド
ロプロスタグランジンＥ₁、プロスタグランジンＥ₂、エプロスチノール、２００
０年３月１４日発行の米国６，０３７，３４６号に記載され、参照により本明細
書に取り込まれるモノを含む、天然合成及び半合成プロスタグランジン及びその
誘導体、ＰＧＥ₀、ＰＧＥ₁、ＰＧＡ₁、ＰＧＢ₁、ＰＧＦ₁α、１９−ヒドロキシ
−ＰＧＡ₁、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₁、ＰＧＥ₂、ＰＧＢ₂、１９−ヒドロキシ
−ＰＧＡ₂、１９−ヒドロキシ−ＰＧＢ₂、ＰＧＥ３α、カルボプロスト、トロメ
タミンジノプロスト、トロメタミン、ジノプロストン、リポプロスト、ゲメプロ
スト、メテノプロスト、スルプロスツン、チアプロスト及びモキシシレート；及
び／又は （ｂ）α−アドレナリン受容体又はα−受容体又はα−ブロッカーとしても知ら
れる、１種又はそれ以上のα−アドレナリン作用性受容体拮抗性化合物。本明細
書での使用に適した化合物には：１９９８年６月１４日公開のＰＣＴ出願ＷＯ９
９／３０６９７号に記載されるようなα−アドレナリン作用性受容体（α−アド
レナリン作用性受容体に関連した開示内容は参照により本明細書に組込まれる）
が含まれ、さらに選択的α₁−アドレナリン受容体若しくはα₂−アドレナリン受
容体と非選択的アドレナリン受容体が含まれ、好適なα₁−アドレナリン受容体
には：フェントラミン、メシル酸フェントラミン、トラゾドン、アルフゾシン、
インドラミン、ナフトピジル、タムスロシン、ダピプラゾール、フェノキシベン
ズアミン、イダゾキサン、エファラキサン、ヨヒンビン、ラウオルフィアアルカ
ロイド、Ｒｅｃｏｒｄａｔｉ １５／２７３９、ＳＮＡＰ １０６９、ＳＮＡＰ
５０８９、ＲＳ１７０５３、ＳＬ ８９．０５９１、ドキサゾシン、テトラゾ
シン、アバノキル及びプラゾシン；ＵＳ６，０３７，３４６号［２０００年３月
１４日］からのα₂−ブロッカー、ジベナルニン、トラゾリン、トリマゾシン及
びジベナルニン；米国特許第４，１８８，３９０；４，０２６，８９４；３，５
１１，８３６；４，３１５，００７；３，５２７，７６１；３，９９７，６６６
；２，５０３，０５９；４，７０３，０６３；３，３８１，００９；４，２５２
，７２１及び２，５９９，０００号（このいずれも参照により本明細書に組込ま
れる）に記載のようなα−アドレナリン作用性受容体が含まれ；α₂−アドレナ
リン受容体には：所望によりピルキサミンのような強心薬の存在下でのクロニジ
ン、パパベリン、塩酸パパベリンが含まれる；及び／又は （ｃ）１種又はそれ以上のＮＯ−ドナー（ＮＯ−作動薬）化合物。本明細書での
使用に適したＮＯ−ドナー化合物には、三硝酸グリセリン（ニトログリセリンと
しても知られる）を含む、モノ−、ジ−又はトリ硝酸塩又は有機硝酸エステル、
５−モノ硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトール
、四硝酸エリスリチル、ニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ）、３−モルホリノ
シドノニミンモルシドミン、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−アセチルペニシラミン（ＳＮＡ
Ｐ）、Ｓ−ニトロソ−Ｎ−グルタチオン（ＳＮＯ−ＧＬＵ）、Ｎ−ヒドロキシ−
Ｌ−アルギニン、硝酸アミル、リンシドミン、塩酸リンシドミン、（ＳＩＮ−１
）Ｓ−ニトロソ−Ｎ−システイン、ジアゼニウムジオレート、（ＮＯＮＯエート
）、１，５−ペンタンジニトレート、Ｌ−アルギニン、チョウセンニンジン、ｚ
ｉｚｈｉ ｆｒｕｃｔｕｓ、モルシドミン、Ｒｅ−２０４７、公開されたＰＣＴ
出願ＷＯ ００１２０７５に記載のようなＮＭＩ−６７８−１１及びＮＭＩ−９
３７のようなニトロシル化マキシシライト（maxisylyte）誘導体が含まれる；及
び／又は （ｄ）１種又はそれ以上のカリウムチャネルオープナー。本明細書での使用に適
したカリウムチャネルオープナーには、ニコランジル、クロモカリム、レブクロ
マカリム、レマカリム、ピナシジル、クリアゾキシド、ミノキシジル、カリブド
トキシン、グリブリド、４−アミノピリジン、ＢａＣｌ₂が含まれる；及び／又
は （ｅ）１種又はそれ以上のドパミン作用剤。本明細書での使用に適したドパミン
作用剤には、プラミペキソール；アポモルフィンのようなＤ₂−作用薬が含まれ
る；及び／又は （ｆ）１種又はそれ以上の血管拡張剤。本明細書での使用に適した血管拡張剤に
は、ニモデピン、ピナシジル、シクランデレート、イソクスプリン、クロロプロ
マジン、ハロペリドール、Ｒｅｃ １５／２７３９、トラゾドン、ペントキシフ
リンが含まれる；及び／又は （ｇ）１種又はそれ以上のトロンボキサンＡ₂作用薬；及び／又は （ｈ）１種又はそれ以上のＣＮＳ活性剤；及び／又は （ｉ）１種又はそれ以上の麦角アルカロイド；好適な麦角アルカロイドは、２０
００年３月１４日発行の米国特許第６，０３７，３４６号に記載され、アセテル
ガミン、ブラゼルゴリン、ブロモメルグリド、シアネルゴリン、デロルゴトリル
、ジスレルギン、マレイン酸エルゴノビン、酒石酸エルゴタミン、エチスレルギ
ン、レルゴトリル、リセルギド、メスレルギン、メテルゴリン、メテルゴタミン
、ニセルゴリン、ペルゴリド、プロピセルギド、プロテルグリド、テルグリドを
包含する；及び／又は （ｋ）心房性ナトリウム利尿因子（心房性ナトリウム利尿ペプチドとしても知ら
れる）の作用を修飾する、中性エンドペプチダーゼ阻害剤のような、１種又はそ
れ以上の化合物；及び／又は （ｌ）エナラプリルのようなアンジオテンシン変換酵素を阻害する１種又はそれ
以上の化合物、及びオマパトリラットのようなアンジオテンシン変換酵素及び中
性エンドペプチダーゼの複合阻害剤；及び／又は （ｍ）ロサルタンのような、１種又はそれ以上のアンジオテンシン受容体拮抗薬
；及び／又は （ｎ）Ｌ−アルギニンのような、１種又はそれ以上のＮＯ−シンターゼ基質；及
び／又は （ｏ）アムロジピンのような、１種又はそれ以上のカルシウムチャネルブロッカ
ー；及び／又は （ｐ）エンドセリン受容体及び阻害剤、又はエンドセリン変換酵素の１種又はそ
れ以上の拮抗薬；及び／又は （ｑ）スタチン及びフィブラートのような、１種又はそれ以上のコレステロール
低下剤；及び／又は （ｒ）１種又はそれ以上の抗血小板剤及び抗トロンビン剤、例えばｔＰＡ、ｕＰ
Ａ、ワルファリン、ヒルジン及び他のトロンビン阻害剤、ヘパリン、トロンボプ
ラスチン活性化因子阻害剤；及び／又は （ｓ）レズリンのような１種又はそれ以上のインスリン増感剤とグリピジドのよ
うな血糖降下剤；及び／又は （ｔ）Ｌ−ＤＯＰＡ又はカルビドーパ；及び／又は （ｕ）ドネジピルのような、１種又はそれ以上のアセチルコリンエステラーゼ阻
害剤；及び／又は （ｖ）１種又はそれ以上のステロイド性若しくは非ステロイド性抗炎症剤。

【０２０６】 本発明の化合物と使用される中間体の合成を以下の実施例と製法により説明す
る。製法の部に含まれる多数の化合物は式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合
物であり、それにより本発明による化合物の例となる。

【０２０７】 ¹Ｈ−核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｕｎｉｔｙ ３０
０又はＶａｒｉａｎ Ｉｎｏｖａ ４００のいずれかの分光計を使用して記録し
、いずれの事例でも、仮定された構造に一致していた。特徴的な化学シフト（δ
）は、主要ピークを明示する従来の略号を使用して、トリメチルシランからの百
万分率下方磁場（downfield）で示す：例えば、ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，
三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード。

【０２０８】 Ｆｉｓｏｎｓ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｔｒｉｏの質量分析計をサーモスプ
レーイオン化モードで使用して、質量スペクトル（ｍ／ｚ）を記録した。 室温は、２０〜２５℃を意味する。

【０２０９】

【実施例】

実施例１ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２１０】

【化５１】

【０２１１】 製法２８からの表題化合物（５６０ｍｇ，１．０４ミリモル）とカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシド（２９２ｍｇ，２．４ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）混
合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下
で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機相を分離し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（１００：０か
ら９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、表題化合物、２２０ｍｇを得た。 実測値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，６．４３；Ｎ，１８．３９。Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・
３Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，６．４０；Ｎ，１８．８７％。

【０２１２】

【化５２】

【０２１３】 実施例２ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２１４】

【化５３】

【０２１５】 製法２７からの表題化合物（４２０ｍｇ，０．８０ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（２４０ｍｇ，１．２０ミリモル）のエタノール（
４０ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混
合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１
０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残
渣を精製し、表題化合物、１３０ｍｇを得た。

【０２１６】

【化５４】

【０２１７】 実施例３ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２１８】

【化５５】

【０２１９】 製法３０からの表題化合物（７４０ｍｇ，１．３４ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（３２１．５ｍｇ，１．６１ミリモル）のエタノー
ル（４０ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。Ｔｌｃ
分析が出発材料の残っていることを示したので、追加のカリウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド（３２１．５ｍｇ，１．６１ミリモル）を加え、この反応をさ
らに１８時間続けた。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水
の間で分画し、層を分離した。有機相を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メ
タノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１５０ｍｇを
得た。

【０２２０】

【化５６】

【０２２１】 実施例４ ２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−
１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２２２】

【化５７】

【０２２３】 製法３９からの表題化合物（４００ｍｇ，０．７５ミリモル）、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（２９８ｍｇ，１．５０ミリモル）、及び酢酸エチ
ル（７３μｌ，０．７５ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）混合物を密封容器
において１２０℃で１２時間加熱した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナ
トリウム水溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ
、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として
使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題
化合物、１６４ｍｇを得た。

【０２２４】

【化５８】

【０２２５】 実施例５〜９ 一般構造：

【０２２６】

【化５９】

【０２２７】 である以下の作表された実施例の化合物は、実施例４の記載に類似した方法に従
って、対応するカルボキサミドから製造した。

【０２２８】

【表１】

【０２２９】

【表２】

【０２３０】 １＝エーテル粉砕により精製した ２＝さらに、酢酸エチルから再結晶化した 実施例１０ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２３１】

【化６０】

【０２３２】 製法４２からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．４４ミリモル）、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（１３２ｍｇ，０．６６ミリモル）及び酢酸エチル
（４０μｌ，０．４１ミリモル）の３−メチル−３−ペンタノール（４ｍｌ）混
合物を密封容器において１２０℃で１８時間加熱した。Ｔｌｃ分析が出発材料の
残っていることを示したので、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（１３２ｍｇ，０．６６ミリモル）を加え、この反応液を還流下でさらに２４時
間続けた。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１
００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、６０ｍｇを得た。

【０２３３】

【化６１】

【０２３４】 実施例１１ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（ピラゾル−１−イル）エチル］−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２３５】

【化６２】

【０２３６】 製法４８からの表題化合物（３００ｍｇ，０．５２ミリモル）、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（３２０ｍｇ，１．５７ミリモル）、及び酢酸エチ
ル（５０μｌ，０．５２ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）混合物を密封容器
において１３０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣
を水とジクロロメタンの間で分画し、層を分離した。水相をジクロロメタンで抽
出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジク
ロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用す
るシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、酢酸エチル
で粉砕し、白色の固形物として表題化合物、８０ｍｇを得た。

【０２３７】

【化６３】

【０２３８】 実施例１２ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２３９】

【化６４】

【０２４０】 製法５４からの表題化合物（１３０ｍｇ，０．２４ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（５８ｍｇ，０．２９ミリモル）のエタノール（６
ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物
を減圧下で濃縮し、重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）に残渣を懸濁させ、酢
酸エチル（３ｘ１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニ
ア（８９：１０：１）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーを２回、さらに酢酸エチル：メタノール：ジエチルアミン（７８：２０：
２）を溶出液として繰り返し使用して残渣のガムを精製し、ベージュ色の泡状物
として表題化合物、３２ｍｇを得た。

【０２４１】

【化６５】

【０２４２】 実施例１３〜１５ 一般構造：

【０２４３】

【化６６】

【０２４４】 である以下の作表された実施例は、実施例１２の記載に類似した方法に従って、
対応するカルボキサミドから製造した。

【０２４５】

【表３】

【０２４６】 １＝ジクロロメタン：メタノールのカラム溶出液 実施例１６ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２４７】

【化６７】

【０２４８】 製法５３からの表題化合物（４７０ｍｇ，０．８６ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（６００ｍｇ，３．０ミリモル）のエタノール（４
５ｍｌ）混合物を１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮
し、重炭酸ナトリウム水溶液で溶液を希釈してｐＨ８とし、酢酸エチル（３ｘ）
で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ
た。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９１．７５：７．５：
０．７５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り粗生成物を精製し、表題化合物、１７０ｍｇを得た。

【０２４９】

【化６８】

【０２５０】 実施例１７ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−ジメチルアミノエチル−３−エチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２５１】

【化６９】

【０２５２】 製法５５からの表題化合物（１５０ｍｇ，０．２７ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（１０９ｍｇ，０．５５ミリモル）のｎ−ブタノー
ル（５ｍｌ）混合物を密封容器において１２０℃で１６時間加熱した。冷やした
反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。
合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン
：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し、白色の泡状物として表題化合物、２７ｍ
ｇを得た。

【０２５３】

【化７０】

【０２５４】 実施例１８ ２−（アゼチジン−３−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラ
ジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢
酸

【０２５５】

【化７１】

【０２５６】 製法６３からの表題化合物（３５０ｍｇ，０．５７ミリモル）のジクロロメタ
ン（３ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、この反応物を室温で２
．５時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣のガムをエーテルで数回
粉砕した。生じた懸濁液を１分間音波処理し、次いで固形物を濾過し、エーテル
で洗浄し、乾燥させて、白色の粉末として表題化合物、２８０ｍｇを得た。 実測値：Ｃ，４２．８２；Ｈ，４．８０；Ｎ，１４．９２。Ｃ₂₃Ｈ₃₂Ｎ₈Ｏ₄Ｓ；
２ＣＦ₃ＣＯ₂Ｈ；Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，４２．５２；Ｈ，４．７６；Ｎ，１４．
６９％。

【０２５７】

【化７２】

【０２５８】 実施例１９ ２−（アゼチジン−３−イル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（１−メチルブトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二
トリフルオロ酢酸

【０２５９】

【化７３】

【０２６０】 実施例１８の記載に類似した方法に従って、製法６６の表題化合物から、ベー
ジュ色の粉末として表題化合物（５１％）を得た。

【０２６１】

【化７４】

【０２６２】 実施例２０ ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキ
シピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二ト
リフルオロ酢酸

【０２６３】

【化７５】

【０２６４】 実施例１８の記載に類似した方法に従って、製法６６の表題化合物とトリフル
オロ酢酸から、白色の固形物として表題化合物（７９％）を得た。

【０２６５】

【化７６】

【０２６６】 実施例２１ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２６７】

【化７７】

【０２６８】 実施例１８からの表題化合物（２１５ｍｇ，０．２８ミリモル）、アセトアル
デヒド（１７．３μｌ，０．３１ミリモル）、酢酸（１６μｌ，０．２８ミリモ
ル）及びトリエチルアミン（７．９μｌ，０．２８ミリモル）のテトラヒドロフ
ラン（６ｍｌ）溶液へトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８１ｍｇ，０．
３８ミリモル）を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物
を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）で希釈し、この混合物を酢酸エチル
（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９０：１０）を溶出液とし
て使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製し、
表題化合物、１２０ｍｇを得た。

【０２６９】

【化７８】

【０２７０】 実施例２２ ２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−
エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２７１】

【化７９】

【０２７２】 実施例１８からの表題化合物（４３ｍｇ，０．０５６ミリモル）とトリエチル
アミン（８．５ｍｇ，０．０８６ミリモル）のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液へ
塩化アセチル（６ｍｇ，０．０７６ミリモル）を加え、この反応物を室温で３６
時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチル
（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で
蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９７：３から９５：５へ）の溶出勾
配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製
し、表題化合物、１９ｍｇを得た。

【０２７３】

【化８０】

【０２７４】 実施例２３ ２−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−
エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２７５】

【化８１】

【０２７６】 実施例２２の記載に類似した方法に従って、製法６８の化合物と塩化アセチル
から、表題化合物（３０％）を得た。

【０２７７】

【化８２】

【０２７８】 実施例２４ ２−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピ
ペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−
３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン

【０２７９】

【化８３】

【０２８０】 実施例２２の記載に類似した方法に従って、実施例２０の化合物と塩化アセチ
ルから、表題化合物（７４％）を得た。

【０２８１】

【化８４】

【０２８２】 実施例２５ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジン−
４−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン

【０２８３】

【化８５】

【０２８４】 実施例２２の記載に類似した方法に従って、製法６８の化合物とメタンスルホ
ン酸無水物から、表題化合物（３３％）を得た。

【０２８５】

【化８６】

【０２８６】 実施例２６ ２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（
４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチ
ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２８７】

【化８７】

【０２８８】 製法６５からの表題化合物（２８ｍｇ，０．０４３ミリモル）のジクロロメタ
ン（０．５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）を加え、この溶液を室
温で２．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルで数回
粉砕した。生じた沈澱物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、ベージュ色
の固形物を得た。

【０２８９】 この中間体のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（６１μｌ，
０．４４ミリモル）へ塩化アセチル（１６μｌ，０．２２ミリモル）を加え、こ
の反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）
を加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た。ジクロロメタン：メタノール
（９８：２から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、７ｍｇを得た。

【０２９０】

【化８８】

【０２９１】 実施例２７ ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０２９２】

【化８９】

【０２９３】 実施例３からの表題化合物（８０ｍｇ，０．１５ミリモル）の２−メチル−ｎ
−プロパノール（５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１
４９．７ｍｇ，０．７５ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１８時間撹
拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１０ｍｌ）に懸濁させ、
酢酸エチル（３ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から
９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製し、固形物として表題化合物、６７ｍｇを得た。 実測値：Ｃ，５４．９２；Ｈ，７．０８；Ｎ，１６．９２。Ｃ₂₆Ｈ₃₉Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・
０．７Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，７．０９；Ｎ，１７．０７％。

【０２９４】

【化９０】

【０２９５】 実施例２８〜３３ 一般構造：

【０２９６】

【化９１】

【０２９７】 である以下の作表された実施例の化合物は、実施例２７の記載に類似した方法に
従って、適切な２−エトキシピリジン−３−イルピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミ
ジノンとアルコールから製造した。

【０２９８】

【表４】

【０２９９】 ここで、実施例２８及び２９のＲ２はｎ−プロピルであり、実施例３０〜３３の
Ｒ２はエチルである。 実施例３４ ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３００】

【化９２】

【０３０１】 実施例２からの表題化合物（１５５ｍｇ，０．３１ミリモル）の２−メチル−
ｎ−プロパノール（１０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（３０６ｍｇ，１．５４ミリモル）を加え、この反応物を還流下で２４時間撹拌
した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００
：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラ
フィーにより残渣を精製し、固形物として表題化合物、８８ｍｇを得た。 実測値：Ｃ，５２．４５；Ｈ，６．４３；Ｎ，１７．３３。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・
１．１Ｈ₂Ｏの理論値：Ｃ，５２．０８；Ｈ，６．７７；Ｎ，１７．７１％。

【０３０２】

【化９３】

【０３０３】 実施例３５〜４０ 一般構造：

【０３０４】

【化９４】

【０３０５】 である以下の作表された実施例の化合物は、実施例３４の記載に類似した方法に
従って、実施例８の表題化合物と適切なアルコールから製造した。

【０３０６】

【表５】

【０３０７】

【表６】

【０３０８】 １＝酢酸エチル：メタノール（９５：５から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用
して精製した後、エーテル粉砕。 実施例４１ ２−（ｓｅｃ−ブチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３０９】

【化９５】

【０３１０】 実施例４からの表題化合物（１２９ｍｇ，０．２５ミリモル）の２−メトキシ
エタノール（１０ｍｌ）溶液を１１０℃で１５分加熱し、次いで冷やした。カリ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（２４９ｍｇ，１．５０ミリモル）を加え
、この反応物を１３０℃で２２時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重
炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄
）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出
液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、
黄色の泡状物として表題化合物、５９ｍｇを得た。

【０３１１】

【化９６】

【０３１２】 実施例４２ ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３１３】

【化９７】

【０３１４】 実施例４１の記載に類似した方法に従って、実施例７の表題化合物と２−メト
キシエタノールから、白色の固形物として表題化合物（６４％）を得た。

【０３１５】

【化９８】

【０３１６】 実施例４３ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ−１−メ
チルエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン

【０３１７】

【化９９】

【０３１８】 実施例４１の記載に類似した方法に従って、実施例９の表題化合物と２−メト
キシエタノールから、黄色の泡状物として表題化合物（５７％）を得た。

【０３１９】

【化１００】

【０３２０】 実施例４４ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２
−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン 及び 実施例４５ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２
−（２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン

【０３２１】

【化１０１】

【０３２２】 実施例８からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．４８ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（４８０ｍｇ，２．４１ミリモル）の１−メトキシ
−２−プロパノール（２０ｍｌ）混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷やし
た混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９
５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーによ
り残渣を精製し、白色の固形物を得た。ヘキサン：１％ジエチルアミン／イソプ
ロパノール（８５：１５）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２５０カ
ラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製し、実施例４４の表題化合物、４
９ｍｇ

【０３２３】

【化１０２】

【０３２４】 と実施例４５の表題化合物、３９ｍｇを得た。

【０３２５】

【化１０３】

【０３２６】 実施例４６ ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキ
シ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メト
キシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン 及び 実施例４７ ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキ
シ−１−メチルエトキシ）スルホニル）ピリジン−３−イル］−２−（２−メト
キシエチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３
−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３２７】

【化１０４】

【０３２８】 実施例３からの表題化合物（３４５ｍｇ，０．６５ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（６４５ｍｇ，３．２４ミリモル）の１−メトキシ
−２−プロパノール（２．５ｍｌ）混合物を１１０℃で１６時間加熱した。冷や
した混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで塩化アンモニウム水溶液、さらに水で
洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタ
ノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより残渣を精製し、黄色のガムを得た。ヘキサン：１％ジエチルアミン／
イソプロパノール（８５：１５）を溶出液とするＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２
５０カラムを使用するＨＰＬＣによりこの物質を精製し、実施例４６の表題化合
物、１７ｍｇ

【０３２９】

【化１０５】

【０３３０】 と実施例４７の表題化合物、６４ｍｇを得た。

【０３３１】

【化１０６】

【０３３２】 実施例４８ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−ヒド
ロキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン 及び 実施例４９ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３３３】

【化１０７】

【０３３４】 製法６０からの表題化合物（１２０ｍｇ，０．２ミリモル）の１−メトキシ−
２−プロパノール（１０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド
（２００ｍｇ，１．０ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間加熱し
た。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００
：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグ
ラフィーにより残渣を精製し、実施例４８の表題化合物、８ｍｇ

【０３３５】

【化１０８】

【０３３６】 と実施例４９の表題化合物を白色の固形物として得た。

【０３３７】

【化１０９】

【０３３８】 実施例５０ ２−（２−エトキシエチル）−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルス
ルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル
−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３３９】

【化１１０】

【０３４０】 製法７０からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．４５ミリモル）の２−メトキシ
エタノール（５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３５９
ｍｇ，１．８ミリモル）を加え、この反応物を還流下で６時間加熱した。Ｔｌｃ
分析が出発材料の残っていることを示したので、冷やした混合物へ追加のカリウ
ムビス（トリメチルシリル）アミド（９０ｍｇ，０．４５ミリモル）を加え、こ
の反応物をさらに４時間還流下で撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、
ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をエーテル及びペ
ンタンで粉砕し、結晶性の固形物として表題化合物、７５ｍｇを得た。 実測値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，６．５９；Ｎ，１７．３９。Ｃ₂₅Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₆Ｓの
理論値：Ｃ，５３．２７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１７．３９％。

【０３４１】

【化１１１】

【０３４２】 実施例５１ ２−（イソ−ブチル）−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５
−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３４３】

【化１１２】

【０３４４】 製法４０からの表題化合物（９５８ｍｇ，１．８４ミリモル）の２−メトキシ
エタノール（２０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（７３
２ｍｇ，１．８４ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１６時間撹拌した
。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２５ｍｌ）に溶かし、塩酸（２
Ｎ）を使用してｐＨを２へ調整した。この溶液を酢酸エチルで洗浄し、中和し、
生じた沈澱物を濾過して分取した。この固形物を酢酸エチルに溶かし、減圧下で
蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製し、表題化合物、５３ｍｇを得た。

【０３４５】

【化１１３】

【０３４６】 実施例５２ ２−（イソ−ブチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，
６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３４７】

【化１１４】

【０３４８】 製法３６からの表題化合物（１．０ｇ，１．８９ミリモル）の２−メトキシエ
タノール（８ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．８５
ｇ，９．３５ミリモル）を加え、この反応物を１２０℃で１８時間撹拌した。冷
やした混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（２００ｍｌ）とジクロロメタン（２
００ｍｌ）の間で分画した。生じた沈澱物を濾過して除き、層を分離した。水相
をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を減圧下で蒸
発させ、クリーム色の固形物を得た。単離した固形物を合わせ、ジクロロメタン
：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、２２０ｍｇを得
た。

【０３４９】

【化１１５】

【０３５０】 実施例５３ ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−
５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３５１】

【化１１６】

【０３５２】 実施例５２の記載に類似した方法に従って、製法４１の表題化合物と２−メト
キシエタノールから、ベージュ色の固形物として表題化合物（３１％）を得た。

【０３５３】

【化１１７】

【０３５４】 実施例５４ ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル
）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３５５】

【化１１８】

【０３５６】 製法５２からの表題化合物（９０ｍｇ，０．１５６ミリモル）、カリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（１５６ｍｇ，０．７８ミリモル）及び酢酸エチル
（１４ｍｇ，０．１５６ミリモル）のイソプロパノール（１２ｍｌ）混合物を密
封容器において１３０℃で６時間加熱した。冷やした反応混合物を飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（６０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得
た。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９２．６：６．６：０
．６）を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、３６ｍｇを得た。

【０３５７】

【化１１９】

【０３５８】 実施例５５〜５８ 一般構造：

【０３５９】

【化１２０】

【０３６０】 である以下の作表された実施例の化合物は、実施例５４の記載に類似した方法に
従って、対応するカルボキサミドとアルコールから製造した。

【０３６１】

【表７】

【０３６２】 実施例５９ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−１−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
３−エチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン 及び 実施例６０ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
−オン

【０３６３】

【化１２１】

【０３６４】 製法５９からの表題化合物（１４５ｍｇ，０．３０ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（２ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（１３ｍｇ，鉱油の６０％分散液、
０．３３ミリモル）を加え、この溶液を３０分撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（４０ｍｇ，０．０３４ミリモル）を加え、この反応物を
室温で１６時間、次いでさらに６０℃で１６時間撹拌した。冷やした混合物を重
炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍｌ）で抽
出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。
ジクロロメタン：メタノール（９６．５：３．５）を溶出液として使用し、酢酸
エチル：ジエチルアミン（９０：１０）を溶出液として繰り返し使用するシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、実施例５９の表題化
合物、２０ｍｇ

【０３６５】

【化１２２】

【０３６６】 と実施例６０の表題化合物、４５ｍｇを得た。

【０３６７】

【化１２３】

【０３６８】 実施例６１ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛２−［メチル（メチルスルホニル）
アミノ］エチル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−オン

【０３６９】

【化１２４】

【０３７０】 製法６２からの表題化合物（７６ｍｇ，０．１１７ミリモル）のジクロロメタ
ン（１ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、この溶液を室温で２．
５時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで十分粉砕し
、生じた沈澱物を濾過し乾燥させて、白色の粉末を得た。

【０３７１】 この中間体のジクロロメタン（２ｍｌ）溶液とトリエチルアミン（６５μｌ，
０．４７ミリモル）へ塩化メタンスルホニル（２０μｌ，０．２６ミリモル）を
加え、この反応物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム水溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２ｘ１０ｍｌ）で抽出した。合
わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させて、ガムを得た
。ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を溶出液として使用するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物とし
て表題化合物、３０ｍｇを得た。

【０３７２】

【化１２５】

【０３７３】 実施例６２ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［１−（メチルスルホニル）ピペリジ
ン−４−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン
−７−オン

【０３７４】

【化１２６】

【０３７５】 実施例６１に記載の方法に従って、製法６７の表題化合物と塩化メタンスルホ
ニルから、白色の固形物として表題化合物（３４％）を得た。

【０３７６】

【化１２７】

【０３７７】 実施例６３ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（４−ニトロフェニル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３７８】

【化１２８】

【０３７９】 製法４９からの表題化合物（２００ｍｇ，０．３３ミリモル）と酢酸エチル（
５０μｌ，０．５１ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）懸濁液へカリウムビス（
トリメチルシリル）アミド（１３４ｍｇ，０．６７ミリモル）を加え、この反応
混合物を密封容器において１２０℃で１２時間加熱した。冷やした反応物を減圧
下で濃縮し、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エ
チルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ
た。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、黄色のオイルとして表
題化合物、１０ｍｇを得た。

【０３８０】

【化１２９】

【０３８１】 実施例６４ ２−（４−アミノフェニル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３８２】

【化１３０】

【０３８３】 実施例６３からの表題化合物（１００ｍｇ，０．１７ミリモル）のメタノール
（２ｍｌ）溶液を鉄粉（２９ｍｇ，０．５２ミリモル）／塩化アンモニウム（４
５ｍｇ，０．８５ミリモル）の水（２ｍｌ）懸濁液へ加え、この反応物を６０℃
で１時間加熱した。冷やした混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させて、薄褐
色の固形物として表題化合物、９３ｍｇを得た。

【０３８４】

【化１３１】

【０３８５】 実施例６５ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］フ
ェニル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン

【０３８６】

【化１３２】

【０３８７】 実施例６４からの表題化合物（９３ｍｇ，０．１７ミリモル）の氷冷ピリジン
（２ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１５μｌ，０．１９ミリモル）を加え
、この反応物を室温へ温め、９０分撹拌した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残ってい
ることを示したので、追加の塩化メタンスルホニル（１５μｌ，０．１９ミリモ
ル）を加え、この反応物をさらに１時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液の追
加によりこの反応物を急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾
燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール：０．
８８アンモニア（９０：１０：１）を溶出液として使用し、さらにジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：１）を溶出液として繰り返し
使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の固形物を精製し、
表題化合物、３６ｍｇを得た。

【０３８８】

【化１３３】

【０３８９】 実施例６６ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−フェニル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラ
ゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３９０】

【化１３４】

【０３９１】 製法５８からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ
）一水和物（１４５ｍｇ，０．７２ミリモル）、ベンゼンボロン酸（１３２ｍｇ
，１．０８ミリモル）及び４Ａ（オングストローム）分子篩い（３９２ｍｇ）の
ジクロロメタン（５ｍｌ）混合物へピリジン（０．１ｍｌ，１．０８ミリモル）
を加え、この反応物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９７
：３：０．５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
により粗生成物を精製し、エーテル：ヘキサンで粉砕した。生じた固形物を濾過
し、イソプロパノール：ジクロロメタンから再結晶させ、固形物として表題化合
物、２００ｍｇを得た。

【０３９２】

【化１３５】

【０３９３】 実施例６７ ２−（４−シアノフェニル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０３９４】

【化１３６】

【０３９５】 製法５８からの表題化合物（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）、酢酸銅（ＩＩ
）一水和物（５８ｍｇ，０．２９ミリモル）、４−シアノベンゼンボロン酸（６
３ｍｇ，０．４４ミリモル）及び４Ａ（オングストローム）分子篩い（１５６ｍ
ｇ）のピリジン（１ｍｌ）及びＮ−メチルピロリジン（１ｍｌ）混合物に全力の
マイクロ波を３ｘ１０秒、次いで２ｘ２０秒照射した。この混合物を減圧下で蒸
発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５
）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製した。この生成物をジクロロメタン：イソプロパノールから再結晶させ、表
題化合物、４５ｍｇを得た。

【０３９６】

【化１３７】

【０３９７】 実施例６８ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸

【０３９８】

【化１３８】

【０３９９】 製法５８からの表題化合物（２００ｍｇ，０．４３ミリモル）のトルエン（３
ｍｌ）溶液へ、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８ｍｇ
，０．００９ミリモル）、Ｒ−ＢＩＮＡＰ（８ｍｇ，０．０１３ミリモル）、ナ
トリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４１ｍｇ，０．４３ミリモル）及び２−ブロモ
ピリジン（５０μｌ，０．５２ミリモル）を加え、この反応物を７０℃で１６時
間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール
（８０：２０）を溶出液として使用するシリカゲルに通して残渣を濾過した。ア
セトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５：９５から８５：１５へ）
の溶出勾配液を使用するシリカゲルの逆相ＨＰＬＣによりこの生成物を精製し、
固形物として表題化合物、１３ｍｇを得た。

【０４００】

【化１３９】

【０４０１】 実施例６９ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピラジン−２−イル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢酸

【０４０２】

【化１４０】

【０４０３】 製法５８からの表題化合物（５００ｍｇ，１．０８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１０ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（３５３ｍｇ，１．０９ミ
リモル）に次いで２−クロロピラジン（１００μｌ，１．１２ミリモル）を加え
、この反応物を１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発さ
せ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：１）を溶出
液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した
。アセトニトリル：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（５：９５から５０：５０
へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルの逆相ＨＰＬＣによりこの生成物をさら
に精製し、表題化合物、８６ｍｇを得た。

【０４０４】

【化１４１】

【０４０５】 実施例７０ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（チアゾル−２−イル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・トリフルオロ酢酸

【０４０６】

【化１４２】

【０４０７】 実施例６９の記載に類似した方法に従って、製法５８の表題化合物と２−ブロ
モチアゾールから、表題化合物（７％）を得た。

【０４０８】

【化１４３】

【０４０９】 実施例７１ ２−（６−クロロピリミジン−４−イル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エ
チルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４１０】

【化１４４】

【０４１１】 製法５８からの表題化合物（２５０ｍｇ，０．５４ミリモル）の氷冷テトラヒ
ドロフラン（５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（２２ｍｇ，鉱油の６０％分散
液、０．５５ミリモル）を加え、次いでこの溶液を室温へ温めた。４，６−ジク
ロロピリミジン（８０ｍｇ，０．５４ミリモル）を加え、この反応物を６５℃で
１８時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタ
ノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．５）を溶出液として使用するシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロ
ロメタンで粉砕し、薄黄色の固形物として表題化合物、５ｍｇを得た。

【０４１２】

【化１４５】

【０４１３】 実施例７２ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリジン−２−イル）−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４１４】

【化１４６】

【０４１５】 実施例７１の記載に類似した方法に従って、製法５８の表題化合物と２−クロ
ロピリミジンから、表題化合物（８％）を得た。 実測値：Ｃ，５３．３３；Ｈ，５．３６；Ｎ，２３．１２。Ｃ₂₄Ｈ₂₉Ｎ₉Ｏ₄Ｓの
理論値：Ｃ，５３．４２；Ｈ，５．４２；Ｎ，２３．３６％。

【０４１６】

【化１４７】

【０４１７】 実施例７３ ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピリミジン−２−イル
）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４１８】

【化１４８】

【０４１９】 製法６９からの表題化合物（２００ｍｇ，０．４１ミリモル）の氷冷テトラヒ
ドロフラン（４ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（１９ｍｇ，鉱油の６０％分散
液、０．４８ミリモル）を加え、この溶液を３０分撹拌した。２−クロロピリミ
ジン（５６ｍｇ，０．４８ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間撹
拌した。この混合物を減圧下で蒸発させ、残渣を水で希釈し、ジクロロメタンで
抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた
。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物、３１ｍｇを得た。

【０４２０】

【化１４９】

【０４２１】 実施例７４ ２−（１，３−ベンゾオキサゾル−２−イル）−５−［５−（４−エチルピペラ
ジン−１−イルスルホニル）−２−（メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−
７−オン

【０４２２】

【化１５０】

【０４２３】 実施例７３の記載に類似した方法に従って、製法６９の表題化合物と２−クロ
ロベンゾオキサゾールから、表題化合物（３５％）を得た。

【０４２４】

【化１５１】

【０４２５】 実施例７５ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−フェニル−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４２６】

【化１５２】

【０４２７】 実施例６６からの化合物（２００ｍｇ，０．３７ミリモル）の２−メトキシエ
タノール（１０ｍｌ）溶液へ、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２９
４ｍｇ，１．４７ミリモル）を加え、この反応物を還流下で１８時間加熱した。
この混合物を減圧下で蒸発させて、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アン
モニア（９７：３：０．６）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより残渣を精製した。この生成物をジクロロメタン：イソプロパ
ノールから再結晶させて、白色の固形物として所望の化合物、８２ｍｇを得た。
実測値：Ｃ，５７．０６；Ｈ，５．８３；Ｎ，１７．２７。Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅Ｓの
理論値：Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．８６；Ｎ，１７．２７％。

【０４２８】

【化１５３】

【０４２９】 実施例７６ ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−１−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−１，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４３０】

【化１５４】

【０４３１】 製法５７からの表題化合物（４４０ｍｇ，０．８２ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（１９６ｍｇ，０．９８ミリモル）のエタノール（
１５ｍｌ）混合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混
合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２０ｍｌ）と鹹水（１０ｍｌ）の間で残渣
を分画し、層を分離した。有機相を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で
蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出
勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製
し、薄黄色の固形物として表題化合物、２７５ｍｇを得た。

【０４３２】

【化１５５】

【０４３３】 実施例７７ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４３４】

【化１５６】

【０４３５】 製法５６からの表題化合物（１．０２ｇ，１．９ミリモル）とカリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド（５３３ｍｇ，４．７５ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）混
合物を密封容器において１００℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下
で濃縮し、酢酸エチル（５０ｍｌ）と鹹水（２５ｍｌ）の間で残渣を分画し、層
を分離した。有機相を鹹水（２５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減
圧下で蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の
溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を
精製し、薄黄色の固形物として表題化合物、６９８ｍｇを得た。 実測値：Ｃ，５３．００；Ｈ，６．３９；Ｎ，１８．８７。Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₅Ｓの
理論値：Ｃ，５３．１６；Ｈ，６．４０；Ｎ，１８．８７％。

【０４３６】

【化１５７】

【０４３７】 実施例７８ ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル］−２
，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４３８】

【化１５８】

【０４３９】 実施例７からの表題化合物（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）と硫酸銅・五水
和物（７４ｍｇ，０．３０ミリモル）のピロリジン（４ｍｌ）混合物を還流下で
１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノ
ール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を２回使用するシリカゲルのカ
ラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、薄褐色の固形物として表題化合物
、１０９ｍｇを得た。

【０４４０】

【化１５９】

【０４４１】 実施例７９ ２−シクロブチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−
１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−
７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４４２】

【化１６０】

【０４４３】 製法８３からの化合物（４４０ｍｇ，０．８３ミリモル）、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（５００ｍｇ，２．５１ミリモル）及び酢酸エチル（１
００μｌ，１．０ミリモル）のエタノール（１０ｍｌ）混合物を、密封容器にお
いて１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロ
ロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシ
リカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、２６３
ｍｇを得た。

【０４４４】

【化１６１】

【０４４５】 実施例８０ ２−シクロペンチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４４６】

【化１６２】

【０４４７】 製法８４からの化合物（２４３ｍｇ，０．４５ミリモル）のエタノール（５ｍ
ｌ）懸濁液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（４５０ｍｇ，２．２５
ミリモル）を加え、この混合物をＲｅａｃｔｉｖｉａｌ（登録商標）において１
００℃で２４時間加熱した。Ｔｌｃ分析が出発材料の残っていることを示したの
で、追加のカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２５０ｍｇ，１．２５ミ
リモル）と酢酸エチル（３滴）を加え、この反応物を１１１℃で１８時間加熱し
た。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、相を分
離した。水層を酢酸エチル（ｘ２）で抽出し、合わせた有機溶液を鹹水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタン
（２：９８）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より粗生成物を精製し、エーテルで粉砕して、白色の粉末として表題化合物、５
５ｍｇを得た。

【０４４８】

【化１６３】

【０４４９】 分析実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，６．６５；Ｎ，１８．１４。Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₄ Ｓの理論値：Ｃ，５６．６９；Ｈ，６．６６；Ｎ，１８．５１％。 実施例８１ ２−シクロペンチルメチル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン
−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ
−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４５０】

【化１６４】

【０４５１】 実施例８０に記載の方法に従って、製法８５の化合物から、表題化合物を白色
の粉末として収率４１％で得た。

【０４５２】

【化１６５】

【０４５３】 実施例８２ ２−シクロヘキシル−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−
イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ
−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４５４】

【化１６６】

【０４５５】 実施例８０の記載に類似した方法に従って、製法８６の化合物から、表題化合
物を白色の固形物として収率３５％で得た。

【０４５６】

【化１６７】

【０４５７】 分析実測値：Ｃ，５７．２３；Ｈ，６．９６；Ｎ，１７．５４。Ｃ₂₆Ｈ₃₇Ｎ₇Ｏ₄ Ｓの理論値：Ｃ，５７．４４；Ｈ，６．８６；Ｎ，１８．０３％。 実施例８３ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−２，６−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４５８】

【化１６８】

【０４５９】 製法７０からの化合物（１７０ｍｇ，０．３０ミリモル）と酢酸エチル（３０
ｍｇ，０．３３ミリモル）のエタノール（５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（２５６ｍｇ，１．２８ミリモル）を加え、この反応物を１
３０℃で６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン
：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより残渣の黄色い固形物を精製した。この生成物をイソプロピルエ
ーテルで粉砕し、次いでジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１
０へ）の溶出勾配液を使用するカラムクロマトグラフィーにより再精製し、表題
化合物、２０ｍｇを得た。

【０４６０】

【化１６９】

【０４６１】 分析実測値：Ｃ，５３．９７；Ｈ，６．６４；Ｎ，１８．１４。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７％。 実施例８４ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−［（１Ｓ）−１−メチル−２−メトキシエ
チル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オ
ン

【０４６２】

【化１７０】

【０４６３】 製法９０からの化合物（１．２０ｇ，２．１７ミリモル）と酢酸エチル（２０
μｌ，２．０２ミリモル）のエタノール（４０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（２．１０ｇ，１０．５ミリモル）を加え、この反応物を
密封容器において１３０℃で６時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し
、残渣を酢酸エチルと水の間で分画し、固体二酸化炭素の追加により中和した。
層を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄ ）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９６
：４へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
粗生成物を精製し、エーテル／ペンタンから生成物を結晶化させて、表題化合物
、２５０ｍｇを得た。

【０４６４】

【化１７１】

【０４６５】 分析実測値：Ｃ，５３．７９；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．２６。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３８％。 実施例８５ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−［（１Ｒ）−１−メチル−２−メトキシエチル
］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４６６】

【化１７２】

【０４６７】 実施例８４の記載に類似した方法に従って、製法８９の化合物から、表題化合
物を結晶性の固形物として収率１７％で得た。

【０４６８】

【化１７３】

【０４６９】 分析実測値：Ｃ，５３．６７；Ｈ，６．６２；Ｎ，１８．２７。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３８％。 実施例８６ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−２，６
−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４７０】

【化１７４】

【０４７１】 製法８８からの化合物（２００ｍｇ，０．３６ミリモル）の３−メチル−３−
ペンタノール（４ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１４
５ｍｇ，０．７２ミリモル）を加え、この反応物を１３０℃で１０時間加熱し、
次いで冷やした。この混合物を減圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール
（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より残渣を２回精製して、表題化合物、４０ｍｇを得た。

【０４７２】

【化１７５】

【０４７３】 実施例８７ ２−シクロブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
スルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０４７４】

【化１７６】

【０４７５】 製法８３からの化合物（２３８ｍｇ，０．４５ミリモル）とカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（４５０ｍｇ，２．２５ミリモル）の２−メトキシエタ
ノール（５ｍｌ）混合物を還流下で６時間撹拌した。冷やした混合物を酢酸エチ
ルと重炭酸ナトリウム溶液の間で分画し、層を分離した。有機相を鹹水で洗浄し
、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール
（９８：２）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より残渣の橙色のオイルを精製し、白色がかった泡状物として表題化合物、１５
０ｍｇを得た。

【０４７６】

【化１７７】

【０４７７】 分析実測値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，６．５９；Ｎ，１７．７７。Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５５．０３；Ｈ，６．４７；Ｎ，１７．９７％。 実施例８８〜９２ 以下の一般構造：

【０４７８】

【化１７８】

【０４７９】 である化合物は、実施例８７の記載に類似した方法に従って、対応するピラゾー
ルカルボキサミドと２−メトキシエタノールから製造した。

【０４８０】

【表８】

【０４８１】

【表９】

【０４８２】 １＝エーテル粉砕によりさらに精製した。 ２＝エーテル粉砕により精製した。 実施例９３ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０４８３】

【化１７９】

【０４８４】 製法２７からの化合物（１６２ｍｇ，０．３１ミリモル）のｎ−ブタノール溶
液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１２３ｍｇ，０．６２ミリモル
）を加え、この反応混合物を１２０℃で１８時間加熱した。冷やした混合物を減
圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９８：２：
０．２から９５：５：０．５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムク
ロマトグラフィーにより残渣の黄色いオイルを精製した。生成物をエーテルで粉
砕し、白色の固形物として表題化合物、７８ｍｇを得た。

【０４８５】

【化１８０】

【０４８６】 分析実測値：Ｃ，５３．６４；Ｈ，６．６４；Ｎ，１８．１５。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７％。 実施例９４ ３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｓ）−１−メチル
プロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０４８７】

【化１８１】

【０４８８】 製法９３からの化合物（５００ｍｇ，０．９６ミリモル）の２−メトキシエタ
ノール（１５ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（９６０ｍ
ｇ，４．８ミリモル）を加え、この反応物を１３０℃で５時間加熱した。冷やし
た反応混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、固体二酸化炭素を使用してこの混
合物を中和した。層を分離し、有機相を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９９：１から９６：４へ）
の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製し、オイルを得た。これをエーテルで粉砕し、白色の粉末として表題化合
物、１７０ｍｇを得た。

【０４８９】

【化１８２】

【０４９０】 分析実測値：Ｃ，５４．２０；Ｈ，６．６８；Ｎ，１８．３９。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５４．０８；Ｈ，６．７１；Ｎ，１８．４０％。 ［α］_D＋２６．０°（ｃ＝０．１，メタノール）。

【０４９１】 実施例９５ ３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４−メチルピペラジ
ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２−［（１Ｒ）−１−メチル
プロピル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０４９２】

【化１８３】

【０４９３】 実施例９４に記載の方法に従って、製法９４の化合物と２−メトキシエタノー
ルから、表題化合物を白色の粉末として収率２３％で得た。

【０４９４】

【化１８４】

【０４９５】 実施例９６ ２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４
−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０４９６】

【化１８５】

【０４９７】 実施例９５の記載に類似した方法に従って、製法９１の化合物と２−メトキシ
エタノールから、表題化合物を固形物として収率５４％で得た。

【０４９８】

【化１８６】

【０４９９】 実施例９７ ２−シクロプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）
−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−
２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０５００】

【化１８７】

【０５０１】 実施例９５の記載に類似した方法に従って、製法９２の化合物と２−メトキシ
エタノールから、表題化合物を固形物として収率４１％で得た。

【０５０２】

【化１８８】

【０５０３】 実施例９８ ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
−イルスルホニル）−２−（テトラヒドロ−２−フラニルメトキシ）ピリジン−
３−イル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０５０４】

【化１８９】

【０５０５】 実施例７からの化合物（２００ｍｇ，０．３８ミリモル）とカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（３７１ｍｇ，１．８６ミリモル）のテトラヒドロフル
フリルアルコール（２．５ｍｌ）混合物を還流下で１８時間加熱した。冷やした
混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：
１０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより
残渣を精製した。生成物をエーテルから再結晶させて、表題化合物、２０ｍｇを
得た。

【０５０６】

【化１９０】

【０５０７】 実施例９９ ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエトキシ
）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０５０８】

【化１９１】

【０５０９】 実施例９８の記載に類似した方法に従って、実施例８の化合物と２−メトキシ
エタノールから、表題化合物を固形物として得た。

【０５１０】

【化１９２】

【０５１１】 実施例１００ ５−［２−エトキシ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０５１２】

【化１９３】

【０５１３】 製法８２からのアミン（４００ｍｇ，１．１２ミリモル）の酢酸（５ｍｌ）溶
液と濃塩酸（５ｍｌ）の冷却（−２０℃）溶液へ亜硝酸ナトリウム（１１６ｍｇ
，１．６８ミリモル）を加え、この溶液を４時間にわたり室温へ温めた。次いで
、この溶液を−１５℃へ再冷却し、液体二酸化イオウ（３ｍｌ）に次いで、塩化
銅（ＩＩ）（４５０ｍｇ，３．３４ミリモル）の水（２ｍｌ）溶液を加え、この
溶液を２時間撹拌し、次いで室温へ温めた。この反応物を水で希釈し、ジクロロ
メタン（１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ
、減圧下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させた。生成物をエタノール（５ｍｌ
）に溶かし、Ｎ−イソプロピルピペラジン（５００μｌ，３．５６ミリモル）を
加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発さ
せて、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９６：４：０．５）
を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物
を精製した。生じた薄黄色の固形物をイソプロピルエーテル：ジクロロメタンか
ら再結晶させて、表題化合物、２１１ｍｇを得た。

【０５１４】

【化１９４】

【０５１５】 分析実測値：Ｃ，５４．００；Ｈ，６．６９；Ｎ，１８．２４。Ｃ₂₄Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₅ Ｓの理論値：Ｃ，５４．０２；Ｈ，６．６１；Ｎ，１８．３７％。 実施例１０１ ５−［２−エトキシ−５−（４−ｎ−プロピルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジノン

【０５１６】

【化１９５】

【０５１７】 実施例１００に記載の方法に従って、製法８２のアミンとｎ−プロピルピペラ
ジン（過剰のトリエチルアミンの存在下で、その臭酸塩から製造）から、表題化
合物を収率２１％で得た。

【０５１８】

【化１９６】

【０５１９】 実施例１０２ １−（６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル］−３−ピリジルスルホニル）−４−エチルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物

【０５２０】

【化１９７】

【０５２１】 実施例８の化合物を製造するために、Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−
１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５
−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミド（１．１８ｋｇ
，２．２モル）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５００ｇ，４．４モル）及び
酢酸エチル（１９３ｇ）のエタノール（１１．８Ｌ）混合物を１２０℃で２０時
間加熱した。次いで、この反応混合物を減圧下で濃縮し、全量約１０Ｌの溶媒を
蒸留した。この残渣へ水（２．９Ｌ）を加え、この混合物を室温で撹拌させなが
ら、ｐＨ７．５が得られるまでＨＣｌ水溶液を加えた。酢酸エチル（７．５Ｌ）
を加え、この２相の混合物を５５℃へ温めた。有機相を分離し、水相をさらなる
酢酸エチル（３．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機相を大気圧下で蒸留し、４Ｌ
の最終容量とした。沈澱した固形物を５℃で１時間粒状化し、濾過し、酢酸エチ
ル（１．２Ｌ）で洗浄し、真空下で乾燥させた。これにより、１−（６−エトキ
シ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−
オキソ−２Ｈ−ピラゾール［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジ
ルスルホニル）−４−エチルピペラジンを、明黄色の結晶性固形物として８７７
ｇ（７８％）得た。ｍ．ｐ．＝１５７℃。実測値：Ｃ，５２．６５；Ｈ，６．４
６；Ｎ，１７．７６。Ｃ₂₃Ｈ₃₃Ｎ₇Ｏ₅Ｓ・０．２Ｃ₂Ｈ₅ＣＯ₂ＣＨ₃の理論値：Ｃ
，５３．２１；Ｈ，６．４９；Ｎ，１８．２５％。

【０５２２】

【化１９８】

【０５２３】 このスペクトルはまた、酢酸エチルとの溶媒和物に対応するシグナルも有する。
ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ＝５２０（Ｍ＋１）⁺ 実施例１０３ １−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン

【０５２４】

【化１９９】

【０５２５】 実施例８及び実施例１０２の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル
−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾ
ロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エ
チルピペラジン・酢酸エチル溶媒和物の１０ｇ（０．０１９モル）へ１ｇあたり
１２ｍｌ（１２０ｍｌ）の１６％水／エチルアルコールを加えた。このスラリー
を還流まで加熱して溶液とし、１ｇあたり６ｍｌ（６０ｍｌ）を大気圧で蒸発さ
せた。この溶液を室温まで冷やすと、４０℃で結晶化が起きた。次いで、このス
ラリーを５〜１０℃へ冷やし、３０分粒状化した後で濾過し、１ｇあたり２ｍｌ
（２０ｍｌ）のエチルアルコールで洗浄した。この湿った固形物を真空において
５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量７．６ｇ，７６
％）。融点１６２〜１６５℃。

【０５２６】

【化２００】

【０５２７】 実施例１０３の方法では、水とメタノール、エタノール、プロパノール、ブタ
ノール及びそれらの混合物のような製剤的に許容されるアルコールが実施例８及
び１０２の化合物を製造するために使用され得る。

【０５２８】 実施例１０４ １−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・ベンゼンスルホン酸塩

【０５２９】

【化２０１】

【０５３０】 実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジ
ヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジ
ンの１７０ｇ（０．３３モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（１．７リットル）の水／
２−ブタノン（４％ ｖ／ｖ）を加え、還流まで温めた。この還流溶液へベンゼ
ンスルホン酸の５３ｇ（０．３３モル）を水（２３ｍｌ，７０％ ｖ／ｖ溶液を
生じる）に溶かしたものを３０分にわたり加えた。１ｇあたり５．３ｍｌ（０．
９リットル）の２−ブタノンを除去して置換して、このスラリーを冷やした。こ
のスラリーを５〜１０℃へ冷やし、２時間粒状化した後で濾過し、１ｇあたり２
ｍｌ（０．３リットル）の２−ブタノンで洗浄した。この塩を真空において５５
〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量２１５ｇ，９６．４
％）。融点２４２〜２４４℃。

【０５３１】

【化２０２】

【０５３２】 融点２４２〜２４４℃を有するこの塩の粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）パターンを
、θ−θゴニオメーター、自動ビーム分散スリット、二次モノクロメーター及び
シンチレーションカウンターの装着した、シーメンス Ｄ５０００粉末Ｘ線回折
計を使用して決定した。標本を回転させながら、４０ｋＶ／ｍＡで作動するＸ線
管の付いた黒鉛モノクロメーター（λ＝０．１５４０５ｎｍ）の装着した銅Ｋ−
α１ Ｘ線（波長＝１．５０４６オングストローム）を照射した。

【０５３３】 ＰＸＲＤパターンの主要ピーク（θ°）を表１に示す。 表１

【０５３４】

【表１０】

【０５３５】 表１に記載のＸＲＤパターンにより規定されるのと同じベシラート塩は、他の
経路により合成される場合、２３５〜２４６℃の範囲に融点を有し得る（パーキ
ンエルマーＤＳＣ７を使用して、２０℃／分の加熱速度で測定）。

【０５３６】 実施例１０４ １−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・ｐ−トルエンスルホン
酸塩

【０５３７】

【化２０３】

【０５３８】 実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジ
ヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジ
ンの５ｇ（０．００９６モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（５０ｍｌ）のエタノール
を加え、還流まで温めた。この還流溶液へｐ−トルエンスルホン酸の１．８６ｇ
（０．００９７モル）を１０ｍｌ エチルアルコールに溶かしたものを１５秒に
わたり加えた。この溶液を冷やし、室温未満で１時間粒状化した。このスラリー
を濾過し、１ｇあたり３ｍｌ（１５ｍｌ）のエチルアルコールで洗浄した。この
塩を真空において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た。収
量６．１２ｇ，９２．３％。融点２０８℃。

【０５３９】

【化２０４】

【０５４０】 実施例１０５ １−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン（＋）カンフルスルホン
酸塩

【０５４１】

【化２０５】

【０５４２】 実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジ
ヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジ
ンの３ｇ（０．００６モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（３０ｍｌ）の２−ブタノン
／水（４％ ｖ／ｖ）を加え、還流まで温めた。この還流溶液へカンフルスルホ
ン酸の１．４８ｇ（０．００６モル）を２−ブタノン（５ｍｌ）及び水（１ｍｌ
）に溶かしたものを１分未満で加えた。１ｇあたり３．３ｍｌ（１０ｍｌ）を共
沸除去して、このスラリー冷やすと、ほぼ４５℃で結晶化が起きた。このスラリ
ーを５〜１０℃へ冷やし、０．５時間粒状化した後で濾過し、１ｇあたり５ｍｌ
（１５ｍｌ）の２−ブタノンで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃で
一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量３．４ｇ，７７％）。融点２２
２〜２２５℃。

【０５４３】

【化２０６】

【０５４４】 実施例１０６ １−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン（＋／−）カンフルスル
ホン酸塩

【０５４５】

【化２０７】

【０５４６】 実施例１０３の化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジ
ヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジ
ンの１７ｇ（０．０３３モル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（１７０ｍｌ）のエチルア
ルコールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へラセミカンフルスルホン酸の
７．７５ｇ（０．０３５モル）を３０ｍｌ エチルアルコールに溶かしたものを
瞬時に加えた。この溶液を冷やすと、６５〜６６℃で結晶化が起きた。このスラ
リーを５〜１０℃へ冷やし、１時間粒状化した後で濾過し、１ｇあたり３ｍｌ（
５１ｍｌ）のエチルアルコールで洗浄した。この塩を真空において５５〜６０℃
で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た（収量２２．１ｇ，８９．８％）。

【０５４７】

【化２０８】

【０５４８】 実施例１０７ １−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７−ジヒドロ−２−（２−メトキ
シエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペラジン・エタンスルホン酸塩

【０５４９】

【化２０９】

【０５５０】 実施例１０２の表題化合物、１−｛６−エトキシ−５−［３−エチル−６，７
−ジヒドロ−２−（２−メトキシエチル）−７−オキソ−２Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−ピリジルスルホニル｝−４−エチルピペ
ラジンの５ｇ（９．６ミリモル）へ１ｇあたり１０ｍｌ（０．０５リットル）の
エタノールを加え、還流まで温めた。この還流溶液へエタンスルホン酸の１．１
ｇ（１０．５ミリモル）を２ｍｌ エタノールに希釈したものを加えた。このス
ラリーを冷やすと、２６〜３０℃で結晶化が起きた。このスラリーを粒状化し、
１ｇあたり２ｍｌ（０．０１リットル）のエタノールで洗浄した。この塩を真空
において５５〜６０℃で一晩乾燥させ、白色の結晶性固形物を得た。収量５．２
ｇ，８６．１％。融点２０５〜２１０℃。

【０５５１】

【化２１０】

【０５５２】 生物学的アッセイ 以下の表は、本発明のある範囲の化合物についてのｃＧＭＰ ＰＤＥ₅阻害剤
としての in vitro 活性と、並びにそのｃＧＭＰ ＰＤＥ₆に対するｃＧＭＰ
ＰＤＥ₅の選択性の両方を示す。

【０５５３】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ₅についてのＩＣ₅₀測定はヒト海綿体組織について得られる
データに基づき、桿状体（rod）ｃＧＭＰ ＰＤＥ₆についてのＩＣ₅₀測定はウシ
網膜組織について得られるデータに基づき、ここで、引用されるｃＧＭＰ ＰＤ
Ｅ₆に対するｃＧＭＰ ＰＤＥ₅の選択性比率は、ＩＣ₅₀ ＰＤＥ₅／ＩＣ₅₀ Ｐ
ＤＥ₆に基づく。 表

【０５５４】

【表１１】

【０５５５】 製法１ ３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピラゾール−５−カルボ
キサミド、及び 製法２ ３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロピラゾール−５−カルボ
キサミド

【０５５６】

【化２１１】

【０５５７】 ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９
８４９１６６）（１．７ｇ，８．８ミリモル）、２−ブロモエチルメチルエーテ
ル（０．８５ｍｌ，８．８５ミリモル）及び炭酸セシウム（２．９ｇ，９．０ミ
リモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物を室温で２０時間
撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１２５ｍｌ）と鹹水
（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。この相を分離し、有機層を乾燥（Ｎａ₂
ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：メタノール（９７：３）を溶
出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精
製し、製法１の表題化合物、１，８３１ｍｇ

【０５５８】

【化２１２】

【０５５９】 と製法２の表題化合物、２，７９３ｍｇを得た。

【０５６０】

【化２１３】

【０５６１】 製法３ １−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−
カルボキサミド、及び 製法４ ２−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−
カルボキサミド

【０５６２】

【化２１４】

【０５６３】 ４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（Ｗ
Ｏ，９８４９１６６）（７．３ｇ，３７．０ミリモル）、２−ブロモエチルメチ
ルエーテル（３．８５ｍｌ，４１．０ミリモル）及び炭酸セシウム（２４．０ｇ
，７４．０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍｌ）混合物を
７０℃で４時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（１０
０ｍｌ）と鹹水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画し、相を分離した。水層を酢酸
エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）さ
せ、減圧下で蒸発させた。この残渣をエーテルで粉砕し、生じた沈澱物を濾過し
、乾燥させて、Ｎ２異性体をいくらか得た。減圧下で濾液を蒸発させ、酢酸エチ
ル：メタノール（１００：０から９９：１へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。製法３の生成物をエーテ
ルに懸濁させ、この混合物を濾過し、減圧下で濾液を蒸発させて、製法３の表題
化合物、１．０７ｇを得た。

【０５６４】

【化２１５】

【０５６５】 より多くのＮ２異性体（製法４）も入手して、全量３．８５ｇを得た。

【０５６６】

【化２１６】

【０５６７】 製法５ ２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−３−
エチル−４−ニトロピラゾール−５−カルボキサミド

【０５６８】

【化２１７】

【０５６９】 ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９
８４９１６６）（４．９ｇ，２６．６ミリモル）、炭酸セシウム（２１．０ｇ，
６４．５ミリモル）及び（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
ラン（７．０ｇ，２９．０ミリモル）のアセトニトリル（４００ｍｌ）混合物を
８０℃で２０時間撹拌した。冷やした混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２
００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で残渣を分画した。層を分離し、有機相を水
（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。酢
酸エチルを溶出液として使用し、ペンタン：酢酸エチル（５０：５０から０：１
００へ）の溶出勾配液を繰り返し使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製し、所望の化合物をいくらか得た。

【０５７０】 Ｎ１及びＮ２異性体の両方を含有する粗生成物をペンタンで粉砕し、生じた沈
澱物を濾過し、乾燥させて、固形物として表題化合物（全量、１．７ｇ）を得た
。

【０５７１】

【化２１８】

【０５７２】 製法６ ３−ヨード−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０５７３】

【化２１９】

【０５７４】 ３−［（メチルスルホニル）オキシ］−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−
ブチル（Synlett; 1998; 379）（５．０ｇ，１９．９ミリモル）及びヨウ化カリ
ウム（１６．５ｇ，９９．４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５
ｍｌ）混合物を１００℃で４２時間撹拌した。冷やした混合物を水と酢酸エチル
の間で分画し、この相を分離した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で
濃縮し、キシレンとともに残渣を共沸させた。ジクロロメタンを溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物、３．２６ｇを得た。

【０５７５】

【化２２０】

【０５７６】 製法７ ３−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロピラゾル−１−イル
］−１−アゼチジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル

【０５７７】

【化２２１】

【０５７８】 ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９
８４９１６６）（６．５９ｇ，３５．８ミリモル）、炭酸セシウム（１２．２５
ｇ，３７．６ミリモル）、及び製法６の表題化合物（１０．３ｇ，３７．６ミリ
モル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）混合物を６０℃で３日間加
熱した。冷やした反応物を２％重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍｌ）へ注ぎ込
み、酢酸エチル（１ｘ２３０ｍｌ，１ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機
抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル：ペンタン（
５０：５０から１００：０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより残渣のオイルを精製し、Ｎ１−異性体（５．０ｇ）と製法
７の表題化合物、４．１ｇを得た。

【０５７９】

【化２２２】

【０５８０】 製法８ ２−［３−（アミノカルボニル）−５−エチル−４−ニトロピラゾル−１−イル
］エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル

【０５８１】

【化２２３】

【０５８２】 製法７の記載に類似した方法に従って、３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラ
ゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）と２−［（ベンジルオキ
シ）カルボニル（メチル）アミノ］エチルメタンスルホネート（J. Med. Chem.
37; 23; 1994; 3977）から得た（２５％）。

【０５８３】

【化２２４】

【０５８４】 製法９ ４−アミノ−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボ
キサミド

【０５８５】

【化２２５】

【０５８６】 製法２の表題化合物（５００ｍｇ，２．０７ミリモル）と１０％パラジウム／
活性炭（５０ｍｇ）のエタノール（２０ｍｌ）混合物を５０ｐｓｉ及び室温で１
８時間水素化した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過
し、この濾液を減圧下で蒸発させて、白色の固形物として表題化合物を得た。

【０５８７】

【化２２６】

【０５８８】 製法１０〜１２ 一般構造：

【０５８９】

【化２２７】

【０５９０】 である化合物は、製法９の記載に類似した方法に従って、対応するニトロピラゾ
ールから製造した。

【０５９１】

【表１２】

【０５９２】 製法１３ ２−［４−アミノ−３−（アミノカルボニル）−５−エチルピラゾル−１−イル
］エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル

【０５９３】

【化２２８】

【０５９４】 製法８の表題化合物（１．９２ｇ，５．２８ミリモル）、鉄粉（３．０４ｇ）
及び水（２．５ｍｌ）の酢酸（５０ｍｌ）混合物を室温で２５分撹拌した。この
反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過し、この濾液を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ）へゆっくり注いだ。固形の炭酸ナトリウムを
使用してこの溶液のｐＨを８へ調整し、次いでこの溶液を酢酸エチル（２ｘ３５
０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で
蒸発させ、表題化合物、１．５ｇを得た。

【０５９５】

【化２２９】

【０５９６】 製法１４ ４−アミノ−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボ
キサミド

【０５９７】

【化２３０】

【０５９８】 製法９の記載に類似した方法を使用して、製法１の表題化合物から、ジクロロ
メタン：メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するカラムクロマトグラ
フィーによる精製後に、得た（９５％）。

【０５９９】

【化２３１】

【０６００】 製法１５ ４−アミノ−１−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピルピラゾール−５−
カルボキサミド

【０６０１】

【化２３２】

【０６０２】 製法９に記載の方法を使用して、製法３の表題化合物から固形物として得た（
９９％）。

【０６０３】

【化２３３】

【０６０４】 製法１６ ピリジン−２−アミノ−５−スルホン酸

【０６０５】

【化２３４】

【０６０６】 ２−アミノピリジン（８０ｇ，０．８５モル）を少しずつ３０分にわたり発煙
硫酸（３２０ｇ）へ加え、生じた溶液を１４０℃で４時間加熱した。冷やしてす
ぐに、この反応物を氷（２００ｇ）上に注ぎ、この混合物を氷／塩浴においてさ
らに２時間撹拌した。生じた懸濁液を濾過し、固形物を氷水（２００ｍｌ）及び
冷ＩＭＳ（２００ｍｌ）で洗浄し、吸引下で乾燥させて、固形物として表題化合
物、１１１．３ｇを得た。 ＬＲＭＳ：ｍ／ｚ １７５（Ｍ＋１）⁺ 製法１７ ピリジン−２−アミノ−３−ブロモ−５−スルホン酸

【０６０７】

【化２３５】

【０６０８】 製法１６の表題化合物（１０８ｇ，０．６２ミリモル）の水（６００ｍｌ）温
溶液へ、一定の撹拌を維持するように、臭素（９９ｇ，０．６２モル）を１時間
にわたり１滴ずつ加えた。この追加が完了したらすぐに、この反応物を冷やし、
生じた混合物を濾過した。固形物を水で洗浄し、吸引下で乾燥させて、表題化合
物、５３．４ｇを得た。

【０６０９】

【化２３６】

【０６１０】 製法１８ ピリジン−３−ブロモ−２−クロロ−５−スルホニルクロリド

【０６１１】

【化２３７】

【０６１２】 亜硝酸ナトリウム（７．６ｇ，１１０．０ミリモル）の水（３０ｍｌ）溶液を
、製法１７の表題化合物（２５．３ｇ，１００．０ミリモル）の塩酸（１１５ｍ
ｌ，２０％）氷冷水溶液へ、温度を６℃未満に維持するように、１滴ずつ加えた
。この反応物を０℃で３０分、室温でさらに１時間撹拌した。この反応混合物を
減圧下で蒸発させ、残渣を７０℃で７２時間真空乾燥させた。この固形物、五塩
化リン（３０．０ｇ，１４４．０ミリモル）及びリンオキシクロリド（１ｍｌ，
１０．８ミリモル）の混合物を１２５℃で３時間加熱し、次いで冷やした。この
反応混合物を氷（１００ｇ）上に注ぎ、生じた固形物を濾過し、水で洗浄した。
生成物をジクロロメタンに溶かし、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ
、黄色の固形物として表題化合物、２６．５８ｇを得た。

【０６１３】

【化２３８】

【０６１４】 製法１９ ３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン

【０６１５】

【化２３９】

【０６１６】 １−エチルピペラジン（１１．３ｍｌ，８９．０ミリモル）及びトリエチルア
ミン（１２．５ｍｌ，８９．０ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液
を、製法１８の表題化合物（２３．０ｇ，７９．０ミリモル）の氷冷ジクロロメ
タン（１５０ｍｌ）溶液へ１滴ずつ加え、この反応物を０℃で１時間撹拌した。
この反応混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン：メタノール（９９：１から
９７：３へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
より褐色の残渣を精製し、橙色の固形物として表題化合物、１４．５ｇを得た。

【０６１７】

【化２４０】

【０６１８】 製法２０ ３−ブロモ−２−クロロ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン

【０６１９】

【化２４１】

【０６２０】 製法１８の表題化合物（１０．０ｇ，３４．５ミリモル）のエタノール（２０
０ｍｌ）溶液へＮ−メチルピペラジン（７．６５ｍｌ，６９．０ミリモル）を１
滴ずつ加え、この反応物を室温で３時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し
、残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分画し、層を
分離した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させて、黄色の固形
物として表題化合物、１０．５３ｇを得た。

【０６２１】

【化２４２】

【０６２２】 製法２１ ３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン

【０６２３】

【化２４３】

【０６２４】 製法１９の表題化合物（６．６０ｇ，１７．９ミリモル）とナトリウムエトキ
シド（６．０９ｇ，８９．５５ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）混合物を
還流下で１８時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を減圧下で濃縮し、
水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の間で残渣を分画し、この層を分
離した。水相を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾
燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、褐色の固形物として表題化合物、６
．４１ｇを得た。 実測値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，５．３３；Ｎ，１１．１１。Ｃ₁₃Ｈ₂₀ＢｒＮ₃Ｏ₃ Ｓの理論値：Ｃ，４１．３５；Ｈ，５．２８；Ｎ，１０．９９％。

【０６２５】

【化２４４】

【０６２６】 製法２２ ３−ブロモ−２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル
）ピリジン

【０６２７】

【化２４５】

【０６２８】 製法２０の表題化合物（１０．０ｇ，３９．１ミリモル）、カリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（５．９２ｇ，２９．７ミリモル）及びエタノール（３
．５ｍｌ）の混合物を室温で２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮
し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）と鹹水（５０ｍｌ）の間で分画した。層を
分離し、有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、表題
化合物、９．１ｇを得た。

【０６２９】

【化２４６】

【０６３０】 製法２３ ２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カル
ボン酸エチルピリジンエステル

【０６３１】

【化２４７】

【０６３２】 製法２１の表題化合物（６．４０ｇ，１６．９２ミリモル）、トリエチルアミ
ン（１２ｍｌ，８６．１ミリモル）及びパラジウム（０）トリス（トリフェニル
ホスフィン）のエタノール（６０ｍｌ）混合物を、一酸化炭素気体の存在下、１
００℃、２００ｐｓｉで１８時間加熱し、次いで冷やした。この反応混合物を減
圧下で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９７：３へ）の
溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製
し、橙色のオイルとして表題化合物、６．２ｇを得た。

【０６３３】

【化２４８】

【０６３４】 製法２４ ２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カル
ボン酸エチルピリジンエステル

【０６３５】

【化２４９】

【０６３６】 製法２３の記載に類似した方法を使用して、製法２２の表題化合物から、橙色
の固形物として得た（８５％）。

【０６３７】

【化２５０】

【０６３８】 製法２５ ２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カル
ボン酸ピリジン

【０６３９】

【化２５１】

【０６４０】 製法２３の表題化合物（４．９６ｇ，１３．３５ミリモル）と水酸化ナトリウ
ム水溶液（２５ｍｌ，２Ｎ，５０．０ミリモル）のエタノール（２５ｍｌ）混合
物を室温で２時間撹拌した。この反応混合物を減圧下でその半量まで濃縮し、エ
ーテルで洗浄し、４Ｎ塩酸を使用してｐＨ５へ酸性化した。この水溶液をジクロ
ロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）
させ、減圧下で蒸発させ、黄褐色に色づいた固形物として表題化合物、４．０２
ｇを得た。

【０６４１】

【化２５２】

【０６４２】 製法２６ ２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）−３−カル
ボン酸・塩酸ピリジン

【０６４３】

【化２５３】

【０６４４】 製法２４の表題化合物（７．５７ｇ，２１．０ミリモル）のジオキサン（１５
０ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド溶液（２１ｍｌ，２Ｍ，４２．０ミリモル）
を加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。塩酸を使用してこの混合物を中
和し、減圧下でジオキサンを除去し、塩酸を使用して、残存する水溶液をｐＨ２
へ酸性化した。この溶液を減圧下で蒸発させ、残渣を温エタノールに再懸濁させ
、濾過し、この濾液を再蒸発させて、表題化合物、５．４６ｇを得た。

【０６４５】

【化２５４】

【０６４６】 製法２７ ４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピ
ラゾール−５−カルボキサミド

【０６４７】

【化２５５】

【０６４８】 製法２６の表題化合物（５２２ｍｇ，１．４３ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１滴）の氷冷ジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ、塩化オキサリ
ル（５００ｍｌ，５．７３ミリモル）を１滴づつ加え、この反応物を２時間撹拌
した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンと数回共沸させて、中間体
の酸塩化物を得た。この生成物のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液を、製法９の
表題化合物（２５０ｍｇ，１．１８ミリモル）とトリエチルアミン（５００ｍｌ
，３．１８ミリモル）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ加え、この反応物を
室温で１８時間撹拌した。この混合物を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、
減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ
）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を
精製し、表題化合物、４２８ｍｇを得た。

【０６４９】

【化２５６】

【０６５０】 製法２８ ４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロ
ピルピラゾール−５−カルボキサミド

【０６５１】

【化２５７】

【０６５２】 製法２７に記載の方法に従って、製法１０及び２６の表題化合物から、白色の
固形物として表題化合物を得た（７９％）。

【０６５３】

【化２５８】

【０６５４】 製法２９ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）ピ
ラゾール−５−カルボキサミド

【０６５５】

【化２５９】

【０６５６】 製法２５の表題化合物（７．２５ｇ，２１．１ミリモル）、製法９の表題化合
物（４．４５ｇ，２０．９ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（３．７１ｇ，２７．４ミリモル）及びＮ−ジイソプロピルエチルアミン（１
０．９６ｍｌ，６３．３ミリモル）のジクロロメタン（７０ｍｌ）溶液へ、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５．２６
ｇ，２７．４ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合
物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、水（１００ｍｌ）、飽和重炭酸ナ
トリウム水溶液（１００ｍｌ）、及び鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｍｇ
ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０
から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより粗生成物を精製し、泡状物として表題化合物、１０．０５ｇを得た。

【０６５７】

【化２６０】

【０６５８】 製法３０ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロ
ピルピラゾール−５−カルボキサミド

【０６５９】

【化２６１】

【０６６０】 製法２５の表題化合物（１．０ｇ，２．６５ミリモル）、製法１０の表題化合
物（６００ｍｇ，２．６５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（４６５ｍｇ，３．４５ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル
）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６６０ｍｇ，３．４５ミリモル）のジク
ロロメタン（２０ｍｌ）溶液へ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．９２ｍ
ｌ，５．３ミリモル）を加え、この反応物を１８時間撹拌した。この反応混合物
を鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタ
ン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、７４０ｍ
ｇを得た。

【０６６１】

【化２６２】

【０６６２】 製法３１ ２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−４−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０６６３】

【化２６３】

【０６６４】 製法２７の記載に類似した方法に従って、製法２５及び１１の表題化合物から
、白色の固形物として得た（６７％）。

【０６６５】

【化２６４】

【０６６６】 製法３２ ２−｛３−（アミノカルボニル）−４−［（｛２−エトキシ−５−［（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）スルホニル］−３−ピリジニル｝カルボニル）アミノ］
−５−エチルピラゾール−１−イル｝エチル（メチル）カルバミン酸ベンジル

【０６６７】

【化２６５】

【０６６８】 製法２５の表題化合物（１．５ｇ，４．５ミリモル）、製法１３の表題化合物
（１．７ｇ，４．９５ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（
８３３ｍｇ，５．４４ミリモル）、及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２８ｇ，６．６８ミリモル）のジクロロ
メタン（５０ｍｌ）溶液へ、トリエチルアミン（１．０ｍｌ，７．２ミリモル）
を加え、この反応物を室温で３日間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し
、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で残渣を分画し、層を分離した
。この水相を酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（
ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９５：
５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生
成物を精製し、表題化合物、３．０ｇを得た。

【０６６９】

【化２６６】

【０６７０】 製法３３ ２−（１−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−４−［
２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−
３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０６７１】

【化２６７】

【０６７２】 製法３２の記載に類似した方法に従って、製法２５及び１２の表題化合物から
、表題化合物を得た（７２％）。

【０６７３】

【化２６８】

【０６７４】 製法３４ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキ
サミド

【０６７５】

【化２６９】

【０６７６】 製法２５の表題化合物（２１．７ｇ，６２．９ミリモル）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール水和物（１０．１ｇ，６６．０ミリモル）及びトリエチルアミ
ン（１３．１５ｍｌ，９４．３ミリモル）のジクロロメタン（２４０ｍｌ）溶液
へ、３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６
６）（９．２ｇ，５９．８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍ
ｌ）溶液を加えた。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩（１３．２６ｇ，６９．２ミリモル）を加え、この反応物を室温で
６時間撹拌した。減圧下でジクロロメタンを除去し、残存する溶液を酢酸エチル
（４００ｍｌ）へ注ぎ込み、この混合物を重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍｌ
）で洗浄した。生じた結晶性の沈澱物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で
乾燥させて、白色の粉末として表題化合物、２２ｇを得た。

【０６７７】

【化２７０】

【０６７８】 製法３５ ４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−１Ｈ−３−エチルピラゾール−５−カルボキ
サミド

【０６７９】

【化２７１】

【０６８０】 製法２６からの表題化合物（１０．０ｇ，２７．０ミリモル）とＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（１６０μｌ）の氷冷ジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へ、
塩化オキサリル（９．５ｍｌ，１０８ミリモル）を１滴づつ加え、追加が完了し
たらすぐに、この反応物を室温で５．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で蒸
発させ、残渣をトルエンと共沸させて、黄色の固形物を得た。

【０６８１】 この中間体の酸塩化物（１０．５ｇ，２７．３ミリモル）と４−アミノ−３−
エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（ＷＯ，９８４９１６６）（４
．２ｇ，２７．３ミリモル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）溶液へトリエチル
アミン（１１．２ｍｌ，８１．０ミリモル）を加え、この反応物を室温で１８時
間撹拌した。この混合物を水で希釈し、層を分離した。水相をジクロロメタン（
２ｘ）で抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発さ
せた。この粗生成物をエーテルで粉砕し、生じた固形物を濾過し、表題化合物、
１０．１ｇを得た。

【０６８２】

【化２７２】

【０６８３】 製法３６ ２−イソ−ブチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−
５−カルボキサミド

【０６８４】

【化２７３】

【０６８５】 製法３４からの表題化合物（７５０ｍｇ，１．５６ミリモル）と炭酸セシウム
（１．１２ｇ，３．４４ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ
）溶液へ、１−ブロモ−２−メチルプロパン（１８７μｌ，１．７２ミリモル）
を加え、この反応物を６０℃で１８時間撹拌した。冷やした混合物を水と酢酸エ
チルの間で分画し、層を分離した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で
濃縮し、トルエンと共沸させて、固形物を得た。この生成物をエーテルから再結
晶させ、白色の固形物として表題化合物、１５２ｍｇを得た。

【０６８６】

【化２７４】

【０６８７】 製法３７〜４１ 一般構造：

【０６８８】

【化２７５】

【０６８９】 である以下の作表された化合物は、製法３６の記載に類似した方法に従って、製
法３４の表題化合物と適切な臭化物から製造した。

【０６９０】

【表１３】

【０６９１】

【表１４】

【０６９２】 製法４２ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（テトラヒドロフラン−２
−イル）メチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０６９３】

【化２７６】

【０６９４】 製法３４の表題化合物（２．０ｇ，４．１８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍｌ）氷冷溶液へ炭酸セシウム（１．６３ｇ，５．０ミリモル
）を加え、この溶液を３０分撹拌した。臭化テトラヒドロフリル（０．６ｍｌ，
５．２８ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で７２時間撹拌した。冷やした
混合物を減圧下で蒸発させ、水とジクロロメタンの間で残渣を分画した。相を分
離し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン
：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲル
のカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１．２０ｇ
を得た。

【０６９５】

【化２７７】

【０６９６】 製法４３ ２−メトキシ−１−メチルエチルメタンスルホネート

【０６９７】

【化２７８】

【０６９８】 １−メトキシ−２−プロパノール（３ｍｌ，３０．７ミリモル）及びトリエチ
ルアミン（１０．２７ｍｌ，７３．３ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（１５０
ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（２．８６ｍｌ，３６．９ミリモル）を１滴
ずつ加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を水、次いで２Ｍ
塩酸で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させて、黄色のオイルと
して表題化合物、５．２４ｇを得た。

【０６９９】

【化２７９】

【０７００】 製法４４ ２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチルメタンスル
ホネート

【０７０１】

【化２８０】

【０７０２】 ２−ヒドロキシエチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Synth. Com
mun. 1993; 23(17); 2443）（４．５ｇ，２５．７ミリモル）の氷冷ピリジン（
４０ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（２．９８ｍｌ，３８．６ミリモル）を
加え、この反応物を２時間撹拌した。この溶液を水（１５０ｍｌ）へ注ぎ込み、
酢酸エチル（２ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を１０％クエン酸
水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：
ペンタン（３４：６６から４０：６０へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１．０ｇを得
た。

【０７０３】

【化２８１】

【０７０４】 製法４５ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチル−２−メトキ
シエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド

【０７０５】

【化２８２】

【０７０６】 製法３４からの表題化合物（７００ｍｇ，１．４６ミリモル）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（６４ｍｇ，鉱油の６０％分散液
、１．６ミリモル）を加え、この溶液を１０分撹拌した。製法４３からの表題化
合物（２７０ｍｇ，１．６０ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で３日間撹
拌した。冷やした混合物を酢酸エチルと重炭酸ナトリウム水溶液の間で分画し、
相を分離した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ ₄ ）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール（９８：２）を溶
出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
、白色の泡状物として表題化合物、３１０ｍｇを得た。

【０７０７】

【化２８３】

【０７０８】 製法４６ ２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−４−［２−
エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−
イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０７０９】

【化２８４】

【０７１０】 製法４５に記載の方法に従って、製法３４の表題化合物と４−［（メチルスル
ホニル）オキシ］−１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＷＯ，９３１
９０５９）から、表題化合物を得た（４３％）。

【０７１１】

【化２８５】

【０７１２】 製法４７ ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−
４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０７１３】

【化２８６】

【０７１４】 製法４５の記載に類似した方法に従って、製法３４及び４４の表題化合物から
この表題化合物を製造した。酢酸エチル：ジエチルアミン（９５：５）を溶出液
として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
、表題化合物を得た（３０％）。

【０７１５】

【化２８７】

【０７１６】 製法４８ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［２−（ピラゾル−１−イ
ル）エチル］ピラゾール−５−カルボキサミド

【０７１７】

【化２８８】

【０７１８】 製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．０９ミリモル）の氷冷テトラヒド
ロフラン（２５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（８８ｍｇ，鉱油の６０％分散
液、２．１９ミリモル）を加え、この溶液を１時間撹拌した。１−（２−クロロ
エチル）ピラゾール（ＷＯ９８４９１６６）（４１０ｍｇ，３．１４ミリモル）
を加え、この反応物を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で濃
縮し、水と酢酸エチルの間で残渣を分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで
抽出し、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジ
クロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を使用
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合
物、３００ｍｇを得た。

【０７１９】

【化２８９】

【０７２０】 製法４９ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（２−ニトロフェニル）ピ
ラゾール−５−カルボキサミド

【０７２１】

【化２９０】

【０７２２】 製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．０８ミリモル）の冷却（−７８℃
）テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（８０ｍｇ，鉱油
の８０％分散液、２．６７ミリモル）を加え、この混合物を室温までゆっくり温
めた。４−フルオロニトロベンゼン（０．５ｍｌ，４．７ミリモル）を加え、こ
の反応物を６５℃で７２時間加熱した。冷やした混合物を塩化アンモニウム水溶
液と酢酸エチルの間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機溶液を水、次いで鹹水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸
発させた。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９５：５へ）の溶出勾
配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し
、表題化合物、６３０ｍｇを得た。

【０７２３】

【化２９１】

【０７２４】 製法５０ ２−［３−ジメチルアミノ−ｎ−プロピル］−４−［２−エトキシ−５−（４
−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド
］−３−エチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０７２５】

【化２９２】

【０７２６】 ３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（６ｇ，５８．２ミリモル）及びトリ
エチルアミン（９．７ｍｌ，６９．８ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（２００
ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（４．９５ｍｌ，６４．０ミリモル）を加え
、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルと重炭酸ナト
リウム水溶液の間で分画し、相を分離した。酢酸エチルで水層を抽出し、合わせ
た有機溶液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：
メタノール（９０：１０）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより残渣を精製し、油状の固形物、１．５ｇを得た。これをジクロ
ロメタン（３ｍｌ）にすぐに再溶解し、濾過し、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
）で濾液を希釈した。

【０７２７】 製法３４からの表題化合物（７６０ｍｇ，１．５９ミリモル）の氷冷テトラヒ
ドロフラン（１５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（７０ｍｇ，鉱油の６０％分
散液、１．７５ミリモル）を少しずつ加え、この追加が完了したらすぐに、この
溶液を室温で１時間撹拌した。次いで、先に製造したメシレートの溶液を加え、
この反応物を７０℃で１６時間撹拌した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液（１２０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。
合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロ
メタン：メタノール：０．８８アンモニア（８９：１０：１）を溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物、１４０ｍｇを得た。

【０７２８】

【化２９３】

【０７２９】 製法５１ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）
ピラゾール−５−カルボキサミド・二トリフルオロ酢酸

【０７３０】

【化２９４】

【０７３１】 製法４６からの表題化合物（３０９ｍｇ，０．４７ミリモル）のジクロロメタ
ン（４ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）を加え、この反応物を２．５時
間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでよく粉砕した。生
じた固形物をエーテル中で１分間音波処理し、生じた沈澱物を濾過し、乾燥させ
て、白色の固形物として表題化合物、２７８ｍｇを得た。

【０７３２】

【化２９５】

【０７３３】 製法５２ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチルピペリジン−
４−イル）ピラゾール−５−カルボキサミド

【０７３４】

【化２９６】

【０７３５】 製法４６からの表題化合物（３２０ｍｇ，０．４８ミリモル）のジクロロメタ
ン（２ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（１．５ｍｌ）を加え、この溶液を室温で
２．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルでよ
く粉砕し、真空下で乾燥させて、白色の固形物を得た。

【０７３６】 この中間体アミンのジクロロメタン（８ｍｌ）溶液へホルムアルデヒド（２１
７μｌ，３７％水溶液、２．９０ミリモル）を加え、この溶液を３０分激しく撹
拌した。酢酸（８８μｌ，１．６９ミリモル）を加え、この溶液をさらに３０分
撹拌し、次いでトリアセトキシボロヒドリド（１６９ｍｇ，０．８０ミリモル）
を加え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリ
ウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８
アンモニア（９１．７５：７．５：０．７５）を溶出液として使用するシリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、７０ｍｇを得
た。

【０７３７】

【化２９７】

【０７３８】 製法５３ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−
３−イル）ピラゾール−５−カルボキサミド

【０７３９】

【化２９８】

【０７４０】 製法３３からの表題化合物（７００ｍｇ，１．１ミリモル）のジクロロメタン
（３．５ｍｌ）溶液へトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を加え、この溶液を室温
で２．５時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテルで
よく粉砕し、真空下で乾燥させた。この固形物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
懸濁させ、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。

【０７４１】 この中間体アミンのジクロロメタン（８ｍｌ）溶液へホルムアルデヒド（２８
０μｌ，３７％水溶液、４．４ミリモル）を加え、この溶液を３０分激しく撹拌
した。酢酸（５３μｌ，１．１ミリモル）を加え、この溶液をさらに３０分撹拌
し、次いでトリアセトキシボロヒドリド（２３８ｍｇ，１．１２ミリモル）を加
え、この反応物を室温で１６時間撹拌した。この反応混合物を重炭酸ナトリウム
水溶液（３０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わ
せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタ
ン：メタノール：０．８８アンモニア（９１．７５：７．５：０．７５）を使用
するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し、表題化合物、
４７０ｍｇを得た。

【０７４２】

【化２９９】

【０７４３】 製法５４ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エ
チル］ピラゾール−５−カルボキサミド

【０７４４】

【化３００】

【０７４５】 製法３２の表題化合物（２５０ｍｇ，０．３７ミリモル）と１０％パラジウム
／活性炭（３５ｍｇ）のメタノール（３ｍｌ）混合物を６０ｐｓｉ及び室温で１
６時間水素化した。この反応混合物をＡｒｂｏｃｅｌ（登録商標）に通して濾過
し、フィルターパッドをメタノールで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で蒸発させ
た。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９０：１０：０から８
９：１０：１へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィ
ーにより残渣を精製し、白色の泡状物として表題化合物（１３５ｍｇ，６８％）
を得た。

【０７４６】

【化３０１】

【０７４７】 製法５５ ２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−４−［２−エトキシ−５−（４−エチ
ルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３
−エチルピラゾール−５−カルボキサミド

【０７４８】

【化３０２】

【０７４９】 製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．１ミリモル）の氷冷テトラヒドロ
フラン（２５ｍｌ）溶液へナトリウムヒドリド（８８ｍｇ，鉱油の６０％分散液
、２．２ミリモル）を少しずつ加え、この溶液を３０分撹拌した。２−ジメチル
アミノエチルクロリド塩酸（４５１ｍｇ，３．１５ミリモル）を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液で処理し、この混合物をジクロロメタン（２ｘ１５ｍｌ）で抽出し
た。合わせた抽出物を室温、減圧下で濃縮して約２ｍｌの容量とし、この溶液を
テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈した。これを先に製造した溶液へ加え、
この反応物を還流下で２０時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。この有機抽出物を
減圧下で蒸発させ、酢酸エチル：ジエチルアミン（９５：５）を溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の泡状物を精製し、表
題化合物、３００ｍｇを得た。

【０７５０】

【化３０３】

【０７５１】 製法５６ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）ピ
ラゾール−５−カルボキサミド

【０７５２】

【化３０４】

【０７５３】 製法２７の記載に類似した方法に従って、製法２５及び１４の表題化合物から
この表題化合物を得た（７０％）。

【０７５４】

【化３０５】

【０７５５】 製法５７ ４−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−１−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロ
ピルピラゾール−５−カルボキサミド

【０７５６】

【化３０６】

【０７５７】 製法２６の表題化合物（５８５ｍｇ，１．７７ミリモル）、製法１５の表題化
合物（３００ｍｇ，１．３２ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水
和物（１８９ｍｇ，１．４０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）
−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６７ｍｇ，１．４０ミリモル）及びＮ−
エチルジイソプロピルアミン（０．３９ｍｌ，２．２５ミリモル）のジクロロメ
タン（２０ｍｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を鹹水（１０ｍ
ｌ）、次いで水（１０ｍｌ）で洗浄し、塩酸（１Ｍ，３ｘ２０ｍｌ）で抽出した
。合わせた酸性抽出物を、重炭酸ナトリウム溶液を使用して中和し、この水溶液
をジクロロメタン（３ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎ
ａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、白色の固形物として表題化合物、４４６ｍ
ｇを得た。

【０７５８】

【化３０７】

【０７５９】 製法５８ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジン−７−オン

【０７６０】

【化３０８】

【０７６１】 製法３４からの表題化合物（１０．０ｇ，２０．８ミリモル）と酢酸エチル（
２ｍｌ，２０ミリモル）のエタノール（１６０ｍｌ）溶液へカリウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（８．２８ｇ，４１．６ミリモル）を加え、この反応混合
物を密封容器において１２０℃で１２時間加熱した。冷やした混合物を減圧下で
蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：５：０．
５）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣
を精製し、表題化合物、３．７５ｇを得た。

【０７６２】

【化３０９】

【０７６３】 実施例５９ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０７６４】

【化３１０】

【０７６５】 製法３４からの表題化合物（５００ｍｇ，１．０４ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（４３６ｍｇ，２．１９ミリモル）のｎ−ブタノー
ル（１２ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１６時間加熱した。冷やし
た混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液へ注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、合わ
せた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタ
ン：メタノール（９６：４）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマ
トグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、１２８ｍｇを得た。

【０７６６】

【化３１１】

【０７６７】 製法６０ ２−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−５−
［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン
−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン

【０７６８】

【化３１２】

【０７６９】 製法３１の表題化合物（２．０２ｇ，３．１７ミリモル）とカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（９５０ｍｇ，４．７６ミリモル）の３−メチル−３−
ペンタノール（５０ｍｌ）混合物を還流下で８時間撹拌した。冷やした混合物を
減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）に懸濁させ、水（５０ｍｌ）
及び鹹水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた
。ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶出勾配液を
使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題
化合物、１２４ｍｇを得た。

【０７７０】

【化３１３】

【０７７１】 製法６１ ２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］エチル｝−
５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキ
シピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４
，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０７７２】

【化３１４】

【０７７３】 実施例１４からの表題化合物（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）とカリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１６１ｍｇ，０．８１ミリモル）のｎ−プロパ
ノール（３ｍｌ）混合物を１００℃で１６時間加熱した。冷やした反応混合物を
飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ３０ｍｌ
）で抽出し、合わせた有機抽出物を減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン：メタ
ノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフ
ィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、７１ｍｇを得た。

【０７７４】

【化３１５】

【０７７５】 製法６２ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−｛２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチ
ル）アミノ］エチル｝−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，
３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０７７６】

【化３１６】

【０７７７】 実施例１４からの表題化合物（１２３ｍｇ，０．２０ミリモル）、カリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミド（１９８ｍｇ，１．０ミリモル）及び酢酸エチル
（１８ｍｇ，０．２０ミリモル）のｎ−ブタノール（１２ｍｌ）混合物を密封容
器において１１０℃で８時間加熱した。冷やした混合物を飽和重炭酸ナトリウム
溶液（６０ｍｌ）へ注ぎ込み、酢酸エチル（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。合わせ
た有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。ジクロロメタン
：メタノール（９７：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマト
グラフィーにより粗生成物を精製し、ベージュ色の泡状物として表題化合物、３
６ｍｇを得た。

【０７７８】

【化３１７】

【０７７９】 製法６３ ２−（１−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−５−［２−エトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３
−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン

【０７８０】

【化３１８】

【０７８１】 製法３３からの表題化合物（１．３ｇ，２．０５ミリモル）とカリウムビス（
トリメチルシリル）アミド（４９０ｍｇ，２．４６ミリモル）のエタノール（３
５ｍｌ）混合物を密封容器において１３０℃で１６時間加熱した。冷やした混合
物を減圧下で濃縮し、残渣を水（１５ｍｌ）に溶かし、塩酸（２Ｎ）を使用して
この溶液を中和し、次いで飽和重炭酸ナトリウムを加えた。この水溶液をジクロ
ロメタン（５ｘ３０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）
させ、減圧下で蒸発させた。酢酸エチル：ジエチルアミン（９６：４）を溶出液
として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣のガムを精製
し、表題化合物、３５０ｍｇを得た。

【０７８２】

【化３１９】

【０７８３】 製法６４ ２−（１−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−５−［２−エトキシ−
５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３
−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
オン

【０７８４】

【化３２０】

【０７８５】 製法６３の記載に類似した方法に従って、製法４６の表題化合物からこの表題
化合物を製造した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を溶出液として使
用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化
合物を得た（６２％）。

【０７８６】

【化３２１】

【０７８７】 製法６５ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−
３−イル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン

【０７８８】

【化３２２】

【０７８９】 製法６１の記載に類似した方法に従って、製法６３の表題化合物とｎ−ブタノ
ールから表題化合物を得た（６３％）。

【０７９０】

【化３２３】

【０７９１】 製法６６ ２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアゼチジン−３−イル）−５−［５−
（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−１−メチルブトキシピリジン
−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］
ピリミジン−７−オン

【０７９２】

【化３２４】

【０７９３】 製法６３からの表題化合物（１００ｍｇ，０．１６ミリモル）とカリウムビス
（トリメチルシリル）アミド（１５７ｍｇ，０．７９ミリモル）の（Ｒ）−ペン
タン−２−オール（１ｍｌ）混合物を１２０℃で４日間加熱した。冷やした混合
物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３５ｍｌ）に懸濁させ、酢酸エチル（２ｘ３
５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で
蒸発させた。ジクロロメタン：メタノール：０．８８アンモニア（９５：４．７
：３）を溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより粗
生成物を精製し、表題化合物、１４ｍｇを得た。

【０７９４】

【化３２５】

【０７９５】 製法６７ ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
ピリジン−３−イル］−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−
４−イル）−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピ
リミジン−７−オン

【０７９６】

【化３２６】

【０７９７】 製法６２の記載に類似した方法に従って、製法４６の表題化合物とｎ−ブタノ
ールから表題化合物を得た（６９％）。

【０７９８】

【化３２７】

【０７９９】 製法６８ ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イル］−３−エチル−２−（ピペリジン−４−イル）−２，６−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン・二トリフルオロ酢
酸

【０８００】

【化３２８】

【０８０１】 製法６４からの表題化合物（４８ｍｇ，０．０７５ミリモル）のトリフルオロ
酢酸（０．５ｍｌ）及びジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を室温で２．５時間
撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をエーテルでよく粉砕した。次い
で、この固形物をエーテルにおいて１分間音波処理し、生じた沈澱物を濾過し、
乾燥させて、表題化合物、５４ｍｇを得た。

【０８０２】

【化３２９】

【０８０３】 製法６９ ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（２−メトキ
シエトキシ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
ラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン

【０８０４】

【化３３０】

【０８０５】 製法５８からの表題化合物（１．０ｇ，２．２ミリモル）とカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（２．１６ｇ，１０．８ミリモル）の２−メトキシエタ
ノール（２０ｍｌ）溶液を還流下で１８時間加熱した。冷やした混合物を減圧下
で蒸発させ、ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９０：１０へ）の溶
出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
、表題化合物、８６０ｍｇを得た。

【０８０６】

【化３３１】

【０８０７】 製法７０ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−２−（２−エトキシエチル）−３−エチルピ
ラゾール−５−カルボキサミド

【０８０８】

【化３３２】

【０８０９】 製法３４からの表題化合物（１．０ｇ，２．０９ミリモル）と炭酸セシウム（
８１６ｍｇ，２．５０ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）
混合物へ２−ブロモエチルエチルエーテル（０．２８ｍｌ，２．５０ミリモル）
を加え、この反応物を６０℃で１２時間撹拌した。この混合物を水（１００ｍｌ
）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、残渣をトルエンと共沸させた。こ
の粗生成物をエーテルで粉砕し、生じた固形物を濾過し、乾燥させて、結晶性の
固形物として表題化合物、５５０ｍｇを得た。

【０８１０】

【化３３３】

【０８１１】 製法７１ ４−メチルベンゼンスルホン酸シクロペンチルメチル

【０８１２】

【化３３４】

【０８１３】 シクロペンタンメタノール（１ｍｌ，９．２５ミリモル）のエーテル（２５ｍ
ｌ）溶液へｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．１２ｇ，１１．１ミリモル）
を加え、この溶液を氷／塩浴中で冷やした。新たに粉末化した水酸化カリウム（
４．７ｇ，８３．３ミリモル）を加え、この反応混合物を２時間にわたり室温へ
温めた。この反応物を水で希釈し、相を分離し、水層をエーテルで抽出した。合
わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、澄明なオイルと
して表題化合物、２．１８ｇを得た。

【０８１４】

【化３３５】

【０８１５】 製法７２ メタンスルホン酸テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル

【０８１６】

【化３３６】

【０８１７】 テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（２．０ｇ，１９．６ミリモル）及
びトリエチルアミン（３．５６ｍｌ，２５．５ミリモル）の氷冷ジクロロメタン
（２０ｍｌ）溶液へ塩化メタンスルホニル（１．８２ｍｌ，２３．５ミリモル）
を１滴ずつ１０分にわたり加え、次いでこの反応物を室温で７２時間撹拌した。
この反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏ₄）させ、減圧下で蒸発させ、静置すると固化する橙色のオイル、３．１ｇを
得た。

【０８１８】

【化３３７】

【０８１９】 分析実測値：Ｃ，３９．９０；Ｈ，６．７４。Ｃ₆Ｈ₁₂Ｏ₄Ｓの理論値：Ｃ，３９
．９９；Ｈ，６．７１％。 製法７３ メタンスルホン酸シクロへキシエステル

【０８２０】

【化３３８】

【０８２１】 Tetrahedron 41; 17; 1985; 3447 に記載の方法により、表題化合物を製造し
た。 製法７４ メタンスルホン酸（１Ｒ）−１−メチルプロピル

【０８２２】

【化３３９】

【０８２３】 （Ｒ）−２−ブタノール（４．０ｍｌ，４３．５ミリモル）及びトリエチルア
ミン（６．６５ｍｌ，４７．８ミリモル）の氷冷ジクロロメタン（７０ｍｌ）溶
液へ、メタンスルホン酸無水物（８．３３ｇ，４７．８ミリモル）のジクロロメ
タン（３０ｍｌ）溶液を３０分にわたり１滴ずつ加えた。次いで、この反応物を
室温へ温め、１８時間撹拌した。次いでこの混合物を水、２Ｎ塩酸で洗浄し、次
いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、薄黄色のオイルとして表題化
合物、７．０ｇを得た。

【０８２４】

【化３４０】

【０８２５】 製法７５ メタンスルホン酸（１Ｓ）−１−メチルプロピル

【０８２６】

【化３４１】

【０８２７】 製法７４に記載の方法に従って、（Ｓ）−２−ブタノール及びメタンスルホン
酸無水物から、オイルとして表題化合物を収率５４％で得た。

【０８２８】

【化３４２】

【０８２９】 製法７６ （２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−オール

【０８３０】

【化３４３】

【０８３１】 氷冷メタノール（１０００ｍｌ）へナトリウムメトキシド（５４ｇ，１．０モ
ル）を少しずつ加え、生じた溶液を氷浴において２０分撹拌した。（Ｒ）−プロ
ピレンオキシド（５８ｇ，１モル）を３０分にわたり１滴ずつ加え、追加が完了
したらすぐに、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃
縮し、（１Ｍ）エーテル性塩酸を使用して、氷冷しながら、酸性化し、生じた混
合物を１時間撹拌し、次いで濾過した。濾液を乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）させ、濾過し、
減圧下で蒸発させた。この残渣を乾燥酸化カルシウム上で３０分、７０℃まで加
熱し、次いで大気圧で蒸留して、オイルとして表題化合物、２５．４ｇを得た。
ｂ．ｐ．１１８〜１２０℃。

【０８３２】

【化３４４】

【０８３３】 製法７７ メタンスルホン酸（１Ｒ）−２−メトキシ−１−メチルエチル

【０８３４】

【化３４５】

【０８３５】 製法７６からのアルコール（５．０ｇ，５５ミリモル）のジクロロメタン（１
００ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（８．５ｍｌ，６１ミリモル）を加え、この
溶液を氷／アセトン浴で冷やした。メタンスルホン酸無水物（１０．６４ｇ，６
１ミリモル）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液を３０分にわたり１滴ずつ加え
、次いでこの反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を水、２Ｍ塩酸
で洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物、２
．７７ｇを得た。

【０８３６】

【化３４６】

【０８３７】 製法７８ メタンスルホン酸（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル

【０８３８】

【化３４７】

【０８３９】 新たに調製したナトリウム（７．０ｇ，０．３０モル）のメタノール（１００
ｍｌ）溶液へ、Ｓ−（−）プロピレンオキシド（１７．５８ｇ，０．３０モル）
を４５分にわたり１滴ずつ加え、この混合物を室温で１８時間撹拌した。この反
応物をペンタン（１５０ｍｌ）で希釈し、次いで、酢酸（１７ｍｌ，０．３０モ
ル）をゆっくりと加えた。生じた混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾
過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣のオイルを３０トルで蒸留し、３０℃で沸
騰する分画を採取し、約３０％のメタノールを含有するオイル、３．３ｇを得た
。

【０８４０】 このオイルのジクロロメタン（６０ｍｌ）溶液へトリエチルアミン（５．５６
ｍｌ，０．０４モル）を加え、次いでこの溶液を氷中で冷やした。メタンスルホ
ン酸無水物（７．０３ｇ，０．０４モル）のジクロロメタン（３０ｍｌ）溶液を
３０分にわたり１滴ずつ加え、この反応物を室温で１８時間撹拌した。この混合
物を水、さらに２Ｍ塩酸で洗浄し、次いで乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸
発させ、表題化合物、３．３ｇを得て、これをさらに精製せずに使用した。

【０８４１】

【化３４８】

【０８４２】 製法７９ ２−エトキシ−５−ニトロ−３−ピリジンカルボン酸

【０８４３】

【化３４９】

【０８４４】 ２−エトキシ−３−ピリジンカルボン酸（１６．４ｇ，９８ミリモル）及び炭
酸セシウム（３２ｇ，９８ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２４０
ｍｌ）懸濁液を室温で２時間撹拌した。ヨウ化エチル（７．８５ｍｌ，９８ミリ
モル）を加え、この反応物をさらに２４時間撹拌した。この反応混合物を減圧下
で濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）の
間で残渣を分画した。相を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１００ｍｌ）で抽出
した。合わせた有機溶液を鹹水で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸
発させ、薄黄色のオイルとしてエチルエステル、１８．０ｇを得た。

【０８４５】 このオイル（４．６６ｇ，２２．３ミリモル）の氷冷トリフルオロ酢酸無水物
（５０ｍｌ）溶液へ硝酸アンモニウム（５．３６ｇ，６６ミリモル）を加え、こ
の反応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を注意深く氷水（２００ｍ
ｌ）へ注ぎ込み、生じた懸濁液を１時間撹拌した。沈澱物を濾過して取り、水で
洗浄し、吸引下で乾燥させて、固形物としてニトロエステル、３．２９ｇを得た
。

【０８４６】 この固形物（５．１ｇ，２０ミリモル）のエタノール（１００ｍｌ）溶液へ水
酸化ナトリウム水溶液（４ｍｌ，５Ｎ，２０ミリモル）を１滴ずつ加え、この反
応物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水（
５０ｍｌ）に懸濁させ、塩酸でｐＨ３へ酸性化した。この水溶液を酢酸エチル（
３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を鹹水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させ、ベージュ色の固形物を得た。この粗
生成物を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、ベージュ色の結晶として、表
題化合物、３．３２ｇを得た。

【０８４７】

【化３５０】

【０８４８】 製法８０ ４−（２−エトキシ−５−ニトロピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−エ
チル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド

【０８４９】

【化３５１】

【０８５０】 製法７９からの酸（４．４６ｇ，２１．０ミリモル）、製法９からのピラゾー
ル（４．１５ｇ，１９．６ミリモル）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和
物（３．５１ｇ，２６．０ミリモル）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−
３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．９８ｇ，２６．０ミリモル）及びＮ−エ
チルジイソプロピルアミン（１０．３８ｍｌ，６０．０ミリモル）のジクロロメ
タン（１１０ｍｌ）混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物をジクロロメ
タン（１００ｍｌ）で希釈し、次いで、水（７０ｍｌ）、１０％重炭酸ナトリウ
ム水溶液（７０ｍｌ）、及び鹹水（７０ｍｌ）で順に洗浄し、次いで乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ₄）させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を
溶出液として使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣の黄色
い固形物を精製した。この生成物を酢酸エチルから再結晶させて、薄黄色の結晶
性固形物として表題化合物、３．９６ｇを得た。

【０８５１】

【化３５２】

【０８５２】 分析実測値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，５．３９；Ｎ，２０．６６。Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₆Ｏ₆ の理論値：Ｃ，５０．２４；Ｈ，５．４６；Ｎ，２０．６８％。 製法８１ ４−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イルカルボキサミド）−３−エ
チル−２−（２−メトキシエチル）ピラゾール−５−カルボキサミド

【０８５３】

【化３５３】

【０８５４】 製法８０からのニトロ化合物（３．８６ｇ，９．５０ミリモル）と１０％パラ
ジウム／活性炭（２００ｍｇ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）及びエタノール（
２５ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉ及び室温で２時間水素化した。この混合物をジ
クロロメタンで希釈し、次いでＳｏｌｋａｆｌｏｃ（登録商標）に通して濾過し
、濾液を減圧下で蒸発させて、表題化合物、３．６３ｇを得た。

【０８５５】

【化３５４】

【０８５６】 実施例８２ ５−（５−アミノ−２−エトキシピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２
−メトキシエチル）ピラゾール−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−
ｄ］ピリミジノン

【０８５７】

【化３５５】

【０８５８】 製法８１からのアミン（２．５３ｇ，６．７２ミリモル）とカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（５．５６ｇ，２７．９ミリモル）のエタノール（５０
ｍｌ）混合物を密封容器において１２０℃で８時間加熱した。冷やした混合物を
減圧下で蒸発させ、酢酸エチル：エタノール（１００：０から９６：４へ）の溶
出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製し
、表題化合物、１．９６ｇを得た。

【０８５９】

【化３５６】

【０８６０】 製法８３ ２−シクロブチル−４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イ
ルスルホニル）ピリジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチルピラゾール−
５−カルボキサミド

【０８６１】

【化３５７】

【０８６２】 製法３４からの化合物（１．８ｇ，３．７６ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（４０ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（２．７ｇ，８．３１ミリモル）
に次いで、シクロブチルブロミド（３８８μｌ，４．１３ミリモル）を加え、こ
の反応混合物を６０℃で３日間撹拌した。冷やした溶液を酢酸エチルと重炭酸ナ
トリウム溶液の間で分画し、層を分離した。水相を酢酸エチル（３ｘ）で抽出し
、合わせた有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。残渣の黄
色い固形物をエーテルで粉砕し、薄黄色の粉末として表題化合物、７６２ｍｇを
得た。

【０８６３】

【化３５８】

【０８６４】 製法８４〜８８ 以下の一般構造：

【０８６５】

【化３５９】

【０８６６】 である化合物は、製法８３の記載に類似した方法に従って、製法３４からの表題
化合物と適切なアルキル化剤から製造した。

【０８６７】

【表１５】

【０８６８】

【表１６】

【０８６９】 １＝ジクロロメタン：メタノール（９７：３）で溶出させるカラムクロマトグラ
フィーにより精製した生成物。 製法８９ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［（１Ｒ）−１−メチル−
２−メトキシエチル］ピラゾール−５−カルボキサミド

【０８７０】

【化３６０】

【０８７１】 製法３４からの化合物（２．０ｇ，４．１７ミリモル）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（３０ｍｌ）溶液へ、炭酸セシウム（３．００ｇ，９．２０ミリモル
）を加え、この混合物を３０分撹拌した。製法７８からのメシレート（０．７７
ｇ，４．５８ミリモル）を加え、この反応物を６０℃で８時間撹拌した。冷やし
た混合物を酢酸エチルと水の間で分画し、二酸化炭素を使用して、ｐＨを８へ調
整した。層を分離し、水相を酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機抽出
物を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）させ、減圧下で蒸発させた。メタノール：ジクロロメタ
ン（１：９９から８：９２へ）の溶出勾配液を使用するシリカゲルのカラムクロ
マトグラフィーにより粗生成物を精製し、表題化合物、３００ｍｇを得た。

【０８７２】

【化３６１】

【０８７３】 製法９０ ４−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
ジン−３−イルカルボキサミド］−３−エチル−２−［（１Ｓ）−１−メチル−
２−メトキシエチル］ピラゾール−５−カルボキサミド

【０８７４】

【化３６２】

【０８７５】 製法８９に記載の方法に従って、製法３４からの表題化合物と製法７７からの
メシレートから、表題化合物をオイルとして収率５２％で得た。

【０８７６】

【化３６３】

【０８７７】 製法９１〜９４ 以下の一般構造：

【０８７８】

【化３６４】

【０８７９】 である化合物は、製法８３の記載に類似した方法に従って、製法３５からの表題
化合物と適切なアルキル化剤から製造した。

【０８８０】

【表１７】

【０８８１】 １＝ジクロロメタン：メタノール（１００：０から９８：２へ）を使用するシリ
カゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製。 製法９５ ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸 （ａ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸 ３０％発煙硫酸（５８．１Ｋｇ）へ２−ヒドロキシニコチン酸（２７Ｋｇ，１
９４．２モル）を５０℃で少しずつ１時間にわたり加えた。これにより８２℃ま
での発熱を生じた。この反応混合物をさらに１４０℃へ加熱した。この温度を１
２時間保った後で、反応器の内容物を１５℃へ冷やし、濾過した。次いで、この
フィルターケーキを室温でアセトン（３３Ｋｇ）とともに再スラリー化し、濾過
し、乾燥させて、白色の固形物として表題化合物（３５．３Ｋｇ，８３％）を得
た。分解点 ２７３℃。

【０８８２】

【化３６５】

【０８８３】 ｍ／ｚ（実測値：２２０［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００％。Ｃ₆Ｈ₆ＮＯ₆Ｓの理論値：２２
０．１７）。 （ｂ）２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル ２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸（５００ｇ，２．２８ミリモル）を撹
拌しながらエタノール（２．５Ｌ）に溶かし、８０℃へ加熱した。３０分後、溶
媒０．５Ｌを蒸留除去し、次いで新鮮なエタノール（０．５Ｌ）に置き換え、８
０℃へ戻した。さらに６０分後、溶媒１．０Ｌを蒸留除去し、次いで新鮮なエタ
ノール（１．０Ｌ）に置き換え、８０℃へ戻した。さらに６０分後、溶媒１．０
Ｌを蒸留除去し、この反応物を２２℃へ冷やし、１６時間撹拌した。沈殿した生
成物を濾過し、エタノール（０．５Ｌ）で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、白
色の固形物として表題化合物（４１６ｇ，７４％）を得た。分解点 ２３７℃。

【０８８４】

【化３６６】

【０８８５】 ｍ／ｚ（実測値：２４８［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００％。Ｃ₈Ｈ₁₀ＮＯ₆Ｓの理論値：２
４８．２２）。 （ｃ）２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル ２−ヒドロキシ−５−スルホニコチン酸エチル（２４．７ｇ，０．１モル）を
塩化チオニル（２３８ｇ，２．０モル）及びジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ
）において撹拌させながらスラリー化した。次いで、この反応混合物を２．５時
間還流加熱した。大部分の塩化チオニルを真空下で除去し、残存した塩化チオニ
ルをトルエン共沸物で除去し、黄色のオイルとして粗製の表題化合物（３０．７
ｇ，１０８％）を得た。

【０８８６】

【化３６７】

【０８８７】 これを次の工程に直接使用した。 （ｄ）２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン
酸エチル 粗製２−クロロ−５−クロロスルホニコチン酸エチル（３０．７ｇ，推定０．
１モル）を撹拌させながら酢酸エチル（１５０ｍＬ）に溶かし、次いで氷冷した
。これへＮ−エチルピペラジン（１１．４ｇ，０．１モル）及びトリエチルアミ
ン（２２．５ｇ，０．２２モル）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、内部温度を
１０℃未満に保ちながら、３０分にわたり注意深く加えた。この追加が完了した
らすぐに、この反応物を２２℃まで温めて、１時間撹拌した。この固形物を濾過
して除き、残りの濾液を真空下で濃縮し、粗い黄色のガムとして粗製の表題化合
物（３７．１ｇ，１０３％）を得た。

【０８８８】

【化３６８】

【０８８９】 ｍ／ｚ（実測値：３６２［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００％。Ｃ₁₄Ｈ₂₁ＣｌＮ₃Ｏ₄Ｓの理論
値：３６２．８５）。 （ｅ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピリジニルスルホニル）ニコチン
酸エチル ２−クロロ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸エ
チル（３６．１ｇ，０．１モル）のエタノール（１８０ｍＬ）溶液を撹拌しなが
ら１０℃へ冷やした。ナトリウムエトキシド（１０．２ｇ，０，１５モル）を、
温度を２０℃未満に保ちながら、少しずつ加えた。次いで、この反応混合物を周
囲温度で１８時間撹拌した。沈澱物を濾過して除き、この濾液へ水（１８０ｍＬ
）を加えた。次いで、濾液を４０℃まで１時間加熱した。次いで、エタノール（
１８０ｍＬ）を周囲気圧で蒸留除去し、残る水溶液を周囲温度へ冷やした。次い
で、沈澱した生成物を濾過して取り、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、明
褐色の固形物として表題化合物（１２．６ｇ，３４％）を得た。融点 ６６〜６
８℃。

【０８９０】

【化３６９】

【０８９１】 ｍ／ｚ（実測値：３７２［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００％。Ｃ₁₆Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値：
３７２．４６）。 （ｆ）２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチ
ン酸 ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピリジニルスルホニル）ニコチン酸エ
チル（１０．２ｇ，０．０２７５モル）をトルエン（５０ｍＬ）に溶かし、水酸
化ナトリウム（１．１ｇ，０．０２７５モル）の水（２０ｍＬ）溶液をそれへ加
えた。次いで、この二相の混合物を周囲温度で一晩激しく撹拌した。水相を分離
して取り、濃塩酸の追加によりｐＨ＝５．６へ調整した。沈澱した生成物を１５
分間氷冷してスラリー化し、濾過し、水で洗浄し、５０℃で真空乾燥させて、白
色がかった固形物として表題化合物を得た。融点 ２０６〜２０７℃。

【０８９２】

【化３７０】

【０８９３】 ｍ／ｚ（実測値：３４４［Ｍ＋Ｈ］⁺，１００％。Ｃ₁₄Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₅Ｓの理論値：
３４４．３８）。 この工程９５（ｆ）は、ＰＣＴ／ＩＢ９９／００５１９（参照により本明細書
に組込まれる）の製法２３にすでに説明されていて、得られた収率は８８％であ
る。

【０８９４】 製法９６ Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピ
ラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスル
ホニル）ニコチンアミド （ａ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル

【０８９５】

【化３７１】

【０８９６】 ２，２−ジメトキシブタン（１０ｇ，８４．７ミリモル）の撹拌されたＣＨ₂
Ｃｌ₂（５０ｍＬ）溶液へ、窒素気体下、０℃でピリジン（１３．７ｍＬ，１６
９．５ミリモル）を加えた。この反応混合物を０℃に維持し、塩化トリクロロア
セチル（１８．９ｍＬ，１６９．５ミリモル）のＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍＬ）溶液を
、１時間にわたり、一定に撹拌させながら加えた。この黄橙色の溶液は、この反
応が進行するにつれて白色の固形物を沈澱しはじめる。この反応混合物を２０時
間にわたり室温へ温めた。この反応混合物をエタノール（１５０ｍＬ）で希釈し
、０℃へ再び冷やしてから、ヒドラジン水和物（８．２ｍＬ，１６９．５ミリモ
ル）のエタノール（３５ｍＬ）溶液で３０分にわたり処理した。この反応物を５
０℃へ加熱し、溶媒を大気圧で蒸留した。上限温度が７８℃に近づくまで温度を
高めた。さらに還流を２時間維持してから、室温へ冷やした。この反応混合物を
水（２５０ｍＬ）で希釈し、減圧での蒸発によりエタノールを除去した。生じた
混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥（Ｍ
ｇＳＯ₄）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、褐色のオイルとして表題化合物
、１２．０５ｇ（８５％）を得た。

【０８９７】

【化３７２】

【０８９８】 ＬＲＭＳ ｍ／ｚ＝１６７．１［Ｍ−Ｈ］⁺，Ｃ₈Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₂の理論値：１６８．
２ （ｂ）３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸エチル

【０８９９】

【化３７３】

【０９００】 製法９６（ａ）の表題化合物（６６．０ｇ，０．３９モル）の撹拌されたメタ
ノール懸濁液へ、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ；１００ｍｌ，１．０モル）
を１滴ずつ加え、生じた溶液を還流下で４時間加熱した。冷やした反応混合物を
減圧下で約２００ｍｌになるまで濃縮し、水（２００ｍｌ）で希釈し、この混合
物をトルエン（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄した。生じた水相を濃塩酸でｐＨ４へ酸
性化し、白色の沈澱物を採取し、吸引により乾燥して、表題化合物（３４．１ｇ
）を得た。

【０９０１】

【化３７４】

【０９０２】 （ｃ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸 撹拌された氷冷発煙硝酸（１６．０ｍｌ）へ発煙硫酸（１７．９ｍｌ）を１滴
ずつ加え、次いで、反応温度を６０℃未満に維持しながら、３−ｎ−プロピル−
１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（Chem. Pharm. Bull., 1984, 32, 1568;１
６．４ｇ，０．１０６モル ）を３０分にわたり少しずつ加えた。生じた溶液を
６０℃で１８時間加熱し、冷やし、次いで氷上へ注いだ。白色の沈殿物を採取し
、水で洗浄し、吸引により乾燥させて、表題化合物（１５．４ｇ）を得た。融点
１７０〜１７２℃。実測値：Ｃ，４２．３５；Ｈ，４．５６；Ｎ，２１．０７
。Ｃ₇Ｈ₉Ｎ₃Ｏ₄の理論値：Ｃ，４２．２１；Ｈ，４．４４；Ｎ，２１．１０％。

【０９０３】

【化３７５】

【０９０４】 （ｄ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸

【０９０５】

【化３７６】

【０９０６】 製法９６（ｃ）の方法に類似したやり方で、製法９６（ｂ）の表題化合物から
、褐色の固形物として得た（６４％）。

【０９０７】

【化３７７】

【０９０８】 （ｅ）４−ニトロ−３−ｎ−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド 製法９６（ｃ）の表題化合物（１５．４ｇ，０．０７７モル）の塩化チオニル
（７５ｍｌ）溶液を還流下で３時間加熱し、次いで、冷やした反応混合物を減圧
下で蒸発させた。残渣をテトラヒドロフラン（２ｘ５０ｍｌ）と共沸させ、引き
続きテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に懸濁させ、次いでこの撹拌した懸濁液を
氷冷し、ガス状アンモニアで１時間処理した。水（５０ｍｌ）を加え、生じた混
合物を減圧下で蒸発させて固形物を得て、これを水で粉砕し、吸引により乾燥さ
せて、表題化合物（１４．３ｇ）を得た。融点 １９７〜１９９℃。実測値：Ｃ
，４２．３５；Ｈ，５．０７；Ｎ，２８．３８。Ｃ₇Ｈ₁₀Ｎ₄Ｏ₃の理論値：Ｃ，
４２．４２；Ｈ，５．０９；Ｎ，２８．２７％。

【０９０９】

【化３７８】

【０９１０】 （ｆ）３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド

【０９１１】

【化３７９】

【０９１２】 製法９６（ｅ）の方法に類似したやり方で、製法９６（ｄ）の表題化合物から
、白色の固形物として得た（９０％）。

【０９１３】

【化３８０】

【０９１４】 （ｇ）（ｉ）５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピ
ラゾール−３−カルボキサミド

【０９１５】

【化３８１】

【０９１６】 ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２．５ｋ
ｇ，１３．６モル）、炭酸ナトリウム（１．８ｋｇ，１７．０モル）及び２−ブ
ロモエチルメチルエーテル（１．９８ｋｇ，１４．２モル）のＴＨＦ（２２．５
Ｌ）及び水（２．５Ｌ）の混合物を還流下で加熱し、２０時間撹拌した。この混
合物を周囲温度へ冷やし、ＣＨ₂Ｃｌ₂（６７．５Ｌ）及び水（２２．５Ｌ）を加
えた。生じた有機及び水の層を分離した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２２．５Ｌ）で抽
出し、合わせた有機溶液を大気圧下で蒸留し、酢酸エチル（３３Ｌ）で置換して
、１７Ｌの最終容量とした。冷やした混合物を周囲温度で２時間粒状化し、濾過
し、酢酸エチル（２．５Ｌ）で洗浄した。これにより、５−エチル−１−（２−
メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを白色
の結晶性固形物として、２．１ｋｇ（５７％）得た。融点＝１４０℃。実測値：
Ｃ，４４．４６；Ｈ，５．７９；Ｎ，２３．０１。Ｃ₉Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₄の理論値：Ｃ
，４４．６３；Ｈ，５．７９；Ｎ，２３．１４％。

【０９１７】

【化３８２】

【０９１８】 （ｇ）（ｉｉ）５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−
ピラゾール−３−カルボキサミド ３−エチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２５ｇ，
０１３６モル）、炭酸ナトリウム（１８ｇ，０．１７モル）及びヨウ化ナトリウ
ム（２０．４ｇ，０．１３６モル）の混合物を室温でエチルメチルケトン（１２
５ｍＬ）に懸濁した。２−ブロモエチルメチルエーテル（１２．８ｍＬ，０．１
４２モル）を加え、この混合物を還流へ加熱し、７０時間撹拌した。この混合物
を周囲温度へ冷やし、水（２５０ｍＬ）を加えた。生じたスラリーを還流まで温
め、その温度に３０分維持してから室温へ冷やした。生じた沈澱物を室温で３時
間粒状化し、濾過し、真空乾燥させて、５−エチル−１−（２−メトキシエチル
）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを黄色の結晶性固形物
として、２４．３ｇ（７４％）得た。データは、製法（ｇ）（ｉ）に記載の通り
。 （ｈ）４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾー
ル−３−カルボキサミド

【０９１９】

【化３８３】

【０９２０】 ５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−
３−カルボキサミド（２０ｇ，８２．６ミリモル）及び５％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）
のメタノール（２００ｍＬ）混合物を密封容器において５０ｐｓｉ／２５℃で加
圧し、１５時間撹拌した。この反応の終わりに、この混合物をａｒｂｏｃｅｌに
通して濾過し、フィルターケーキをメタノールで洗浄した。このメタノール溶液
を大気圧下で蒸留し、酢酸エチルで置換して、１００ｍＬの最終容量とした。冷
やした混合物を周囲温度で２時間粒状化し、濾過し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で
洗浄し、４−アミノ−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾ
ール−３−カルボキサミドを白色の結晶性固形物として、１５ｇ（８８％）得た
。融点＝１３１℃。実測値：Ｃ，５０．７５；Ｈ，７．６２；Ｎ，２６．３８。
Ｃ₉Ｈ₁₆Ｎ₄Ｏ₂の理論値：Ｃ，５０．９４；Ｈ，７．５５；Ｎ，２６．４２％。

【０９２１】

【化３８４】

【０９２２】 （ｉ）Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１
Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニ
ルスルホニル）ニコチンアミド

【０９２３】

【化３８５】

【０９２４】 ２−エトキシ−５−（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチン酸
（２．３１ｋｇ，６．７３モル）を酢酸エチル（１６．２Ｌ）に懸濁し、１，１
−カルボニルジイミダゾール（１．０９ｋｇ，６．７３モル）を室温で加えた。
この反応混合物を４５℃で４０分加熱し、次いでこの反応物をさらに４０分還流
下で撹拌した。周囲温度へ冷やした後で、冷やした混合物へ４−アミノ−５−エ
チル−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド（
１．５ｋｇ，７．０６モル）を加え、この反応物を還流下でさらに１５時間撹拌
した。この混合物を冷やし、濾過し、フィルターケーキを９０％ 水／１０％
酢酸エチル（２ｍＬ／ｇ）で洗浄し、Ｎ−［３−カルバモイル−５−エチル−１
−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−エトキシ−５−
（４−エチル−１−ピペラジニルスルホニル）ニコチンアミドを白色がかった結
晶性固形物として、３．１６ｋｇ（８８％）得た。融点＝１５６℃。実測値：Ｃ
，５１．３３；Ｈ，６．５６；Ｎ，１８．３６。Ｃ₂₃Ｈ₃₅Ｎ₇Ｏ₆Ｓの理論値：Ｃ
，５１．４０；Ｈ，６．５３；Ｎ，１８．２５％。

【０９２５】

【化３８６】

【０９２６】 さらに、本発明によれば、中間化合物（ＸＩＶ）及び（ＸＢ）（スキーム２及
び３に示される）は、市販の出発材料（２−ヒドロキシニコチン酸）から、ＰＣ
Ｔ／ＩＢ９９／００５１９の対応する反応系列より高い収率で製造され得る。例
えば、化合物（ＸＩＶ）（ここで、ＱとＷはＯＥｔである）は、ＰＣＴ／ＩＢ９
９／００５１９の製法１８（即ち、製法１、３、５、７及び１８の反応系列）で
は１４．５％の収率で形成されるが、同じ化合物が本発明によれば収率２３％で
製造される（製法９５を参照のこと）。より好ましくは、化合物（ＸＩＶ）及び
（ＸＢ）の形成についての反応系列の全体又は部分は、本発明によれば、さらに
よい収率を得るために、短縮され得る。このように、化合物（ＸＢ）（ここでＸ
はＯＥｔである）は、収率３５％で製造される（本明細書の製法９５を参照のこ
と）。さらに、本発明の反応スキームは、操作するのがより安全かつ安価であり
、短縮法の場合はまた、より少ない工程（並びに処理時間）を含む。

【０９２７】 理解されるように、式（ＸＢ）及び（ＸＩＶ）の化合物の（ＸＶ）からの形成
はそれぞれ独立した発明であり、好ましくは、本明細書に概説されるように、２
−ヒドロキシニコチン酸から製造される。同様に、スキーム２及び３のそれぞれ
の工程（並びに短縮工程）も独立した発明である。但し、好ましい側面では、式
（Ｉ）、（ＩＡ）及び（ＩＢ）の化合物は、スキーム２及び３によりニコチン酸
から製造される。

【０９２８】 このように、本発明のさらなる側面では、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物が、ＳＯ ₃ の存在下、ある溶媒において、２−ヒドロキシニコチン酸又はその塩を反応さ
せることによって形成される。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年１１月２２日（２００１．１１．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】請求項１

【補正方法】変更

【補正の内容】

【化１】 の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はその製剤的若
しくは獣医学的に許容される溶媒和物 ［式中： Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又
はＣ₄〜Ｃ₆シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
あり得て、及びここで、 Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； Ｒ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであ
る場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル； Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ
アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、Ｓ
Ｏ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで前記ハロアルキル及
びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される
１つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸又はＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹（ここでＲ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ₂Ｒ⁹又はＳＯ₂Ｒ⁹からそれぞれ独立して
選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりＣ₁〜Ｃ₄ハ
ロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより置換される）； Ｈｅｔ¹； Ｈｅｔ²又はＨｅｔ³； から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹は、Ｈｅｔ⁴又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ₁〜
Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、
ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂
ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される１つ又はそれ以上の置換基に
より所望により置換される）； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃〜Ｃ₆シク
ロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり； Ｒ¹³は、ＯＲ³又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ³は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジル
オキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴から選択
される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり（こ
こで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のようなハロ
アルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記Ｃ₃〜Ｃ₅シ
クロアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ又はハロ；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
ルキル；Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴により所望により置換され得る
）； Ｒ⁴は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
る）； Ｒ⁵及びＲ⁶は、Ｈ、及び、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで所
望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
はモルホリニル基を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ₂Ｒ⁹又はＳＯ ₂ Ｒ⁹からそれぞれ独立して選択され； Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ又はフェニルで所望に
より置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり（ここで、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄ ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄ アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²
、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択
される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）； Ｒ¹⁰は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁
〜Ｃ₄アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＨｅ
ｔ⁴であり； Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
）又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ ₁ 〜Ｃ₄ハロアルコキシであり； Ｈｅｔ¹は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
子を所望により含有するＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基
であり； Ｈｅｔ²は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素
環式基であり； Ｈｅｔ³は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式
基であるか、又はＨｅｔ³は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員
の複素環式基であり； Ｈｅｔ⁴は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有す
るＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも飽
和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
記複素環式基はいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
ルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＨＲ¹¹又はＮＨ
ＣＯＲ¹²から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、
及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している； 但し、（ａ）Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合、Ｈｅｔ¹はモルホリニルでもピ
ペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ¹がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₃アル
キルである場合、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ₃
、ＯＣＦ₃又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されない］。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/04 Ａ６１Ｐ 9/04 ４Ｈ０４９ 9/10 9/10 １０１ １０１ 9/12 9/12 9/14 9/14 11/00 11/00 11/02 11/02 11/06 11/06 13/02 13/02 13/08 13/08 13/10 13/10 15/06 15/06 15/08 15/08 15/10 15/10 17/00 17/00 17/06 17/06 17/14 17/14 25/00 25/00 25/02 25/02 １０３ １０３ 25/28 25/28 27/02 27/02 27/06 27/06 35/00 35/00 35/04 35/04 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ １７１ １７１ Ｃ０７Ｄ 213/80 Ｃ０７Ｄ 213/80 213/803 213/803 231/16 231/16 231/38 231/38 Ｂ 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｔ // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デヴリーズ，キース・マイケル アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ハリス，ローレンス・ジェームズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 レヴェット，フィリップ・チャールズ イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 マサイアス，ジョン・ポール イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ネグリ，ジョアンナ・テレサ アメリカ合衆国コネチカット州06340，グ ロトン，イースタン・ポイント・ロード， ファイザー・グローバル・リサーチ・アン ド・ディベロプメント (72)発明者 ストリート，スティーヴン・デレク・アル バート イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント (72)発明者 ウッド，アルバート・ショー イギリス国ケント シーティー13・９エヌ ジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲート・ ロード，ファイザー・グローバル・リサー チ・アンド・ディベロプメント Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC08 EE04 FF02 FF10 GG03 HH02 HH04 4C055 AA01 BA02 BA42 BB02 CA03 CA47 CA57 CB03 CB15 DA01 FA01 FA15 FA32 FA37 4C063 AA01 BB02 CC22 DD02 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 CB06 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA01 ZA15 ZA16 ZA20 ZA24 ZA33 ZA34 ZA36 ZA42 ZA45 ZA59 ZA66 ZA81 ZA89 ZA92 ZB11 ZB13 ZB26 ZC20 ZC35 ZC61 4H039 CA71 CB30 4H049 VN01 VP01 VQ02 VQ20 VR23 VR41 VU36 【要約の続き】 【式３】

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 の化合物、又はその製剤的若しくは獣医学的に許容される塩、又はその製剤的若
   しくは獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ ［式中： Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又
   はＣ₄〜Ｃ₆シクロアルケニルである｛ここで前記アルキル基は分岐鎖又は直鎖で
   あり得て、及びここで、 Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； Ｒ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルであ
   る場合の前記アルキル、アルケニル又はシクロアルキル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル； Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロ
   アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、Ｓ
   Ｏ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで前記ハロアルキル及
   びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される
   １つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸又はＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹（ここでＲ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ ₄ アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ₂Ｒ⁹又はＳＯ₂Ｒ⁹からそれぞれ独立して
   選択され、及びここで前記アルキル又はアルケニル基は、所望によりＣ₁〜Ｃ₄ハ
   ロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより置換される）； Ｈｅｔ¹； Ｈｅｔ²又はＨｅｔ³； から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹は、Ｈｅｔ⁴又はフェニルであり（ここで前記フェニル基は、Ｃ₁〜
   Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＣＦ₃、
   ＯＣＦ₃、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂
   ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される１つ又はそれ以上の置換基に
   より所望により置換される）； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又は（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃〜Ｃ₆シク
   ロアルキル）（ここでｎは０、１又は２である）であり； Ｒ¹³は、ＯＲ³又はＮＲ⁵Ｒ⁶であり； Ｒ³は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジル
   オキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴から選択
   される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルであり（こ
   こで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のようなハロ
   アルキル基により所望により終結される場合があり、及びここで前記Ｃ₃〜Ｃ₅シ
   クロアルキル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、ヒドロキシ又はハロ；Ｃ₃〜Ｃ₆シクロア
   ルキル；Ｈｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴により所望により置換され得る
   ）； Ｒ⁴は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
   位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
   る）； Ｒ⁵及びＲ⁶は、Ｈ、及び、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで所
   望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
   それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
   はモルホリニル基を形成し； Ｒ⁷及びＲ⁸は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ₂Ｒ⁹又はＳＯ ₂ Ｒ⁹からそれぞれ独立して選択され； Ｒ⁹は、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ又はフェニルで所望に
   より置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり（ここで、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄ ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシにより所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄ アルキル；Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²
   、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択
   される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換される）； Ｒ¹⁰は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁
   〜Ｃ₄アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
   置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル又はＨｅ
   ｔ⁴であり； Ｒ¹¹は、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、ＣＯ（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル
   ）又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルキルであり； Ｒ¹²は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ ₁ 〜Ｃ₄ハロアルコキシであり； Ｈｅｔ¹は、Ｓ、Ｎ又はＯから選択される１つ又はそれ以上のさらなるヘテロ原
   子を所望により含有するＮ−連結した４−、５−又は６員の窒素含有複素環式基
   であり； Ｈｅｔ²は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
   により含有する、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素
   環式基であり； Ｈｅｔ³は、Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望
   により含有する、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式
   基であるか、又はＨｅｔ³は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員
   の複素環式基であり； Ｈｅｔ⁴は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有す
   るＣ−連結した４−、５−又は６員の複素環式基であり；及び ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも飽
   和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり得て、及びここで前
   記複素環式基はいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ア
   ルコキシ、ハロ、ＣＦ₃、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＮＨＲ¹¹又はＮＨ
   ＣＯＲ¹²から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る、
   及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮合している； 但し、（ａ）Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合、Ｈｅｔ¹はモルホリニルでもピ
   ペリジニルでもなく、及び（ｂ）Ｒ¹がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₃アル
   キルである場合、前記フェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＮ、ハロ、ＣＦ₃
   、ＯＣＦ₃又はＣ₁〜Ｃ₄アルキルにより置換されない］。
2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物［式中：Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   又はＣ₃〜Ｃ₆アルケニルである（ここで前記アルキル又はアルケニル基は分岐鎖
   又は直鎖であり得る）か、又はＲ¹は、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₄〜Ｃ₆シ
   クロアルケニルである ｛及びここで、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； Ｒ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル又はＣ₄ 〜Ｃ₆シクロアルケニルである場合の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキ
   ル又はシクロアルケニル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₄シクロアルキル； Ｃ₁〜Ｃ₃アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハ
   ロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ₂、ＮＨＲ¹¹、ＮＨＣＯＲ¹²、ＮＨＳＯ₂Ｒ¹²、
   ＳＯ₂Ｒ¹²、ＳＯ₂ＮＨＲ¹¹、ＣＯＲ¹¹、ＣＯ₂Ｒ¹¹（ここで前記ハロアルキル及
   びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）から選択される
   １つ又はそれ以上の置換基で置換されるフェニル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＣＯＮＲ⁷Ｒ⁸又はＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹； Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ¹基； Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
   る、Ｏ、Ｓ又はＮのヘテロ原子を含有するＣ−連結した５員の複素環式基である
   Ｈｅｔ²基； Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
   る、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅ
   ｔ³基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基
   であるＨｅｔ³基； （ここで、Ｒ⁷、Ｒ⁸、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、請求項１にすでに定義された通りである
   ）から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−
   連結した４−又は５員の複素環式基であるＨｅｔ⁴基；Ｓ又はＯから選択される
   １、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨ
   ｅｔ⁴基；３個の窒素ヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であ
   るＨｅｔ⁴基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²
   、ＣＯＲ¹¹、ＮＨＲ¹¹又はＮＨＣＯＲ¹²から選択される１つ又はそれ以上の置換
   基により所望により置換される、１又は２個の窒素原子を含有し、所望によりＳ
   、Ｏ又はＮから選択されるさらなるヘテロ原子を含む、Ｃ−連結した６員の複素
   環式基であるＨｅｔ⁴基である； ｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも
   適宜飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、及びここで
   前記複素環式基はいずれも、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₄アルケニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、ハロ、ＣＯ₂Ｒ¹¹、ＳＯ₂Ｒ¹²、ＣＯＲ¹¹又はＮＨＲ¹¹から選択され
   る１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換され得る（ここでＲ¹¹は、上記に
   定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基のいずれもベンゾ縮
   合している｝； は又は、Ｒ¹は、ＣＦ₃、ＯＣＦ₃、ＳＯ₂Ｒ¹²又はＣＯ₂Ｒ¹¹から選択される１つ
   又はそれ以上の置換基により所望により置換されるフェニルであり｛ここでＲ¹² は、フェニル、Ｃ₁〜Ｃ₄ハロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄ハロアルコキシ（ここで前記
   ハロアルキル及びハロアルコキシ基は１つ又はそれ以上のハロ原子を含有する）
   により所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルである｝； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹³は、ＯＲ³であり； Ｒ³は、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ベンジル
   オキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、フェニル、フラニル、テトラヒドロフラニル又はピリジニル
   から選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アルキルで
   ある（ここで、前記Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のよ
   うなハロアルキル基により所望により終結される場合がある）；か又はＲ³は、
   Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、１−（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）ピペリジニル、テトラヒド
   ロフラニル又はテトラヒドロピラニルであり； Ｒ⁴は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
   位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
   る）； Ｒ⁵及びＲ⁶は、Ｈ、及び、Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで所
   望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルからそれぞれ独立して選択されるか、又は
   それらに付く窒素原子とともに、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル又
   はモルホリニル基を形成し； Ｒ¹⁰は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁
   〜Ｃ₄アルコキシで所望により置換されるフェニルから選択される１又は２個の
   置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキル；Ｃ₃〜Ｃ₆アルケニル；Ｈｅｔ ⁴ である （但し、Ｒ¹がフェニルにより置換されたＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合、前記フ
   ェニル基は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ；ＣＮ；ＣＦ₃；ハロ；ＯＣＦ₃；又はＣ₁〜Ｃ₄ アルキルにより置換されない）］。
3. 【請求項３】 請求項２に記載の化合物［式中：Ｒ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル
   である（ここで前記アルキルは分岐鎖又は直鎖であり得る）か、又はＲ¹がＣ₃〜
   Ｃ₆シクロアルキルである ｛及びここで、Ｒ¹がＣ₁〜Ｃ₃アルキルである場合の前記アルキル基； 及びここでＲ¹がＣ₄〜Ｃ₆アルキル又はＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキルである場合の前
   記アルキル又はシクロアルキル基は、所望により； ヒドロキシ； Ｃ₁〜Ｃ₂アルコキシ； Ｃ₃〜Ｃ₅シクロアルキル； ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷ＣＯＲ¹¹又はＣＯＲ¹¹（ここで、Ｒ⁷及びＲ⁸は、それぞれ独立
   して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣＯ₂Ｒ⁹から選択され、ここでＲ⁹及びＲ¹¹は
   、請求項１ですでに定義された通りである）； Ｎ−連結した４員のＮ含有複素環式基であるＨｅｔ¹基； Ｏ、Ｓ又はＮから選択される１つ又はそれ以上のヘテロ原子を所望により含有す
   る、Ｏ又はＳのヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基であるＨｅ
   ｔ³基か、又は、３個のＮヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式基
   であるＨｅｔ³基； から選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換される｝； か又は、Ｒ¹は、Ｓ、Ｏ又はＮから選択される１個のヘテロ原子を含有するＣ−
   連結した４員の複素環式基であるＨｅｔ⁴基であるか、又はＲ¹が、Ｓ又はＯから
   選択される１、２又は３個のヘテロ原子を含有するＣ−連結した６員の複素環式
   基であるＨｅｔ⁴基である； ｛ここで、前記複素環式基のＨｅｔ¹、Ｈｅｔ²、Ｈｅｔ³又はＨｅｔ⁴はいずれも
   飽和しているか、部分的に不飽和であるか、又は芳香族であり、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキ
   ル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、−ＣＯ₂Ｒ¹¹、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹¹又はＮＨＲ¹¹ から選択される１つ又はそれ以上の置換基で所望により置換される（ここでＲ¹¹ 及びＲ¹²は、上記に定義される通りである）、及び／又はここで前記複素環式基
   のいずれもベンゾ縮合している｝； か又は、Ｒ¹は、ＣＦ₃、−ＯＣＦ₃、−ＳＯ₂Ｒ¹²、−ＣＯＲ¹¹、−ＣＯ₂Ｒ¹¹か
   ら選択される１つ又はそれ以上の置換基により置換されるフェニルであり（ここ
   でＲ¹¹及びＲ¹²は、上記に定義される通りである）； Ｒ²は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルであり； Ｒ¹³は、ＯＲ³であり； Ｒ³は、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベ
   ンジルオキシ、フェニル、ベンジル、フラン−３−イル、テトラヒドロフラン−
   ２−イルメチル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、ピリジン−２−イル、
   ピリジン−３−イル又はＮＲ⁵Ｒ⁶から選択される１又は２個の置換基で所望によ
   り置換される、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ
   ｅｃ−ブチル、ｉ−ブチル又はｔ−ブチルのアルキルであり（ここで、Ｒ⁵及び
   Ｒ⁶は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ₁〜Ｃ₂アルキルから選択される）； Ｒ⁴は、ピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４
   位に置換基Ｒ¹⁰を有し（ここで、前記ピペラジニル基は、１又は２個のＣ₁〜Ｃ₄ アルキル基で所望により置換され、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であ
   る）；及び Ｒ¹⁰は、Ｈ；ヒドロキシ、ＮＲ⁵Ｒ⁶、ＣＯＮＲ⁵Ｒ⁶（ここで、Ｒ⁵及びＲ⁶は、そ
   れぞれ独立して、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル及びＣ₃アルケニルから選択される）か
   ら選択される１又は２個の置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₃アルキルであ
   る］。
4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物［式中：Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃ −Ｃ₅）シクロアルキルである（ここでｎは０、１、２又は３である）；か又は
   Ｒ¹が、１つ又はそれ以上のＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ置換基により置換されるメチル
   、エチル、イソプロピル又はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基
   は、当該エチル、イソプロピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ
   直接付き得る）；か又はＲ¹は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ又はＣ₃〜Ｃ₄シクロアルキ
   ルから選択される１つ又はそれ以上の置換基により所望により置換されるｉ−、
   ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルから選択されるＣ₄アルキル基であり；Ｒ²は、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄アルキルであり；Ｒ¹³は、ＯＲ³であり（ここで、Ｒ³は、１又は２個のＣ ₁ 〜Ｃ₄アルコキシ置換基で所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₄アルキルであり、ここ
   で前記Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル及びＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基は、ＣＦ₃のようなハロアル
   キル基により所望により終結される場合がある）；Ｒ⁴は、単一の置換基を有す
   るピペラジン−１−イルスルホニル基であって、そのピペラジニル基の４位に単
   一の置換基Ｒ¹⁰を有し、所望によりその４−Ｎ−オキシドの形態であり、及びこ
   こでＲ¹⁰は、メチル又はエチルである］。
5. 【請求項５】 一般式（ＩＡ）又は（ＩＢ）を有する、請求項４に記載の化
   合物： 【化２】 ［式中：Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは
   １又は２である）；か又はＲ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルで
   ある（ここでｎは０である）；か又はＲ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₅）シクロアルキ
   ルである（ここでｎは１である）；か又はＲ¹は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
   ロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又
   はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロ
   ピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ ¹ は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；Ｒ²は、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルで
   あり；Ｒ¹³は、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基は、１又は２個のメトキシ、
   エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメ
   チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
   −ブチル又はｔ−ブチルであり；及びＲ⁴は、４−メチル若しくは４−エチルピ
   ペラジン−１−イルスルホニル基である］。
6. 【請求項６】 一般式（ＩＢ）を有する、請求項５に記載の化合物： 【化３】 ［式中：Ｒ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₄）シクロアルキルである（ここでｎは
   １又は２である）；か又はＲ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₃−Ｃ₅）シクロアルキルで
   ある（ここでｎは０である）；か又はＲ¹は、−（ＣＨ₂）_n（Ｃ₅）シクロアルキ
   ルである（ここでｎは１である）；か又はＲ¹は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プ
   ロポキシ又はｉ−プロポキシにより置換されるメチル、エチル、ｉ−プロピル又
   はｎ−プロピルである（ここで前記アルコキシ置換基は、当該エチル、イソプロ
   ピル又はｎ−プロピル基の内部にある任意のＣ原子へ直接付き得る）；か又はＲ ¹ は、ｉ−、ｎ−、ｓｅｃ−又はｔ−ブチルであり；Ｒ²は、Ｃ₂〜Ｃ₄アルキルで
   あり；Ｒ¹³は、ＯＲ³であり（ここでＲ³アルキル基は、１又は２個のメトキシ、
   エトキシ、ｎ−プロポキシ又はｉ−プロポキシ置換基で所望により置換されるメ
   チル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ
   −ブチル又はｔ−ブチルであり；及びＲ⁴は、４−メチル若しくは４−エチルピ
   ペラジン−１−イルスルホニル基である］。
7. 【請求項７】 請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物であって： ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒド
   ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−２−［２−メトキシエチル］−３−ｎ−プロピル−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（ｓｅｃ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−
   １−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−
   ７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（イソ−ブチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１
   −イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒドロ−７
   Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（シクロプロピルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラ
   ジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒ
   ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（シクロブチルメチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジ
   ン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−ジヒド
   ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒド
   ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシ−１−メチルエチル］−２
   ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−（メチルアミノ）エチル］−２，６
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピ
   ペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−２
   ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−２−ジメチルアミノエチル−３−エチル−２，６−ジヒ
   ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）−２
   ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−｛２−［アセチル（メチル）アミノ］エチル｝−５−［５−（４−エチルピ
   ペラジン−１−イルスルホニル）−２−ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−
   ３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
   −オン、 ２−（１−アセチルアゼチジン−３−イル）−５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（
   ４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチ
   ル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
   ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−３−ｎ−プロピル−２
   ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジ
   ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
   （２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）
   −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−メチルアゼチジン−３−イル）
   −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル）
   −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ベンジルオキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル
   ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（１−エチルアゼチジン−３−イル
   ）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−イソ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル
   ）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，
   ６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
   ｎ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノール）−２，６
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
   イソ−プロポキシピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシエチル）−２，６
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［（Ｓ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル
   スルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノー
   ル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
   、 ５−［（Ｒ）−２−ｓｅｃ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イル
   スルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエタノー
   ル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
   、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
   ｛（ピリジン−２−イル）メチル｝ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ
   エチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−
   オン、 ２−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イ
   ルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６
   −ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１
   −イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２
   ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
   （Ｓ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（
   ２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
   ミジン−７−オン、 ３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−
   （Ｒ）−（２−メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（
   ２−メトキシエチル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリ
   ミジン−７−オン、 ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｓ）−（２
   −メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ
   エチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
   ］ピリミジン−７−オン、 ５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）−２−（Ｒ）−（２
   −メトキシ−１−メチルエトキシ）ピリジン−３−イル］−２−（２−メトキシ
   エチル）−３−ｎ−プロピル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ
   ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−ヒドロキシエチル）−２，６−ジヒ
   ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（２−ジメチルアミノエチル）−５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピ
   ペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（
   ４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−イソ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン−１−イル
   スルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］−２，６−
   ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−シクロブチルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−
   ５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２
   ，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−２−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］−
   ３−エチル−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７
   −オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−｛２−［メチル（メチルスルホニル）
   アミノ］エチル｝−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジ
   ン−７−オン、 ２−シクロブチルプロピルメチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエト
   キシ）−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イ
   ル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン
   、 ２−ｎ−ブチル−３−エチル−５−［２−（２−メトキシエトキシ）−５−（４
   −メチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−２，６−ジ
   ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−ｎ−ブトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）
   ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−（２−メトキシエチル）−２，６−ジ
   ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（２−エトキシエチル）−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
   −１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
   −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−（３−メトキシプロピル）−２，６−ジヒ
   ドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｓ）−（２−メトキシプロピル）−２，
   ６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−２−（Ｒ）−（２−メトキシプロピル）−２，
   ６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ２−（Ｓ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
   −１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
   −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、 ５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリ
   ジン−３−イル］−３−エチル−１−（２−メトキシエチル）−１，６−ジヒド
   ロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン又は ２−（Ｒ）−ｓｅｃ−ブチル−３−エチル−５−［５−（４−エチルピペラジン
   −１−イルスルホニル）−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−イル］
   −２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オンから
   選択される前記化合物、及びその製剤的に許容される塩若しくは多形体。
8. 【請求項８】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又
   は（ＩＢ）の化合物、又は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のその製剤的に
   許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロド
   ラッグを、製剤的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる、医薬組成物
   。
9. 【請求項９】 請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又
   は（ＩＢ）の化合物、又は、請求項１〜７のいずれか１項に記載のその獣医学的
   に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくはプ
   ロドラッグを、獣医学的に許容される希釈剤又は担体とともに含んでなる、獣医
   用組成物。
10. 【請求項１０】 ヒトの医薬品として使用するための、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的
    に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロ
    ドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、請求項８に記載の医薬組成物。
11. 【請求項１１】 動物の医薬品として使用するための、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学
    的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくは
    プロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、請求項９に記載の獣医学用組成
    物。
12. 【請求項１２】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療
    的又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、請求項１〜７のい
    ずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤
    的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプ
    ロドラッグの使用。
13. 【請求項１３】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を治療
    的、一時緩和的又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、請求
    項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又
    は、その獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶
    媒和物若しくはプロドラッグの使用。
14. 【請求項１４】 男性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、女性の性機能不全（
    ＦＳＤ）、陰核機能不全、女性の性欲低下性異常症、女性の性覚醒障害、女性の
    性疼痛障害又は女性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）を治療的、一時緩和的
    又は予防的に処置するためのヒト医薬品の製造についての、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的
    に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的に許容される溶媒和物若しくはプロ
    ドラッグの使用。
15. 【請求項１５】 雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（
    ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の
    性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）を治療的、一時緩和的
    又は予防的に処置するための動物医薬品の製造についての、請求項１〜７のいず
    れか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その獣医学
    的に許容される塩若しくは多形体、又は獣医学的に許容される溶媒和物若しくは
    プロドラッグの使用。
16. 【請求項１６】 ｃＧＭＰ ＰＤＥ５阻害剤が適用される医学的状態を（ヒ
    トを含む）哺乳動物において治療するか又は予防する方法であって、請求項１〜
    ７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、そ
    の製剤的又は獣医学的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的又は獣医学的
    に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、
    請求項８に記載の医薬組成物又は請求項９に記載の獣医学用組成物の治療有効量
    を前記哺乳動物へ投与することを含む、前記方法。
17. 【請求項１７】 雄性の勃起不全（ＭＥＤ）、不能症、雌性の性機能不全（
    ＦＳＤ）、陰核機能不全、雌性の性欲低下性異常症、雌性の性覚醒障害、雌性の
    性疼痛障害又は雌性の性オルガスム機能不全（ＦＳＯＤ）を（ヒトを含む）哺乳
    動物において治療するか又は予防する方法であって、請求項１〜７のいずれか１
    項に記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）又は（ＩＢ）の化合物、又は、その製剤的又は獣
    医学的に許容される塩若しくは多形体、又は製剤的又は獣医学的に許容される溶
    媒和物若しくはプロドラッグ、又は上記のいずれかを含有する、請求項８に記載
    の医薬組成物又は請求項９に記載の獣医学用組成物の治療有効量を前記哺乳動物
    へ投与することを含む、前記方法。
18. 【請求項１８】 式（ＩＸ）： 【化４】 の化合物（ここで、Ｒ^Pは、請求項１に記載のＲ¹³であるか、又はＲ^Pは、脱離基
    であるＸである）。
19. 【請求項１９】 式（Ｉ）： 【化５】 の化合物（ここで、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹³及びＲ⁴は、請求項１に定義される通りであ
    る）の製造法であって、式（ＩＸ）： 【化６】 の化合物（ここで、Ｒ^Pは、Ｒ¹³であるか、又はＲ^Pは、脱離基であるＸであり、
    Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＲ¹³は、請求項１に定義される通りである）の環化を含み、
    ここで前記環化反応に、必要とされる生成物の製剤的又は獣医学的に許容される
    塩、又は必要とされる生成物の製剤的又は獣医学的に許容される溶媒和物若しく
    はプロドラッグの形成が所望により後続する、前記方法。
20. 【請求項２０】 環化反応が塩基媒介性であり、立体障害されたアルコール
    又はアミンのアルカリ金属塩を使用する、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 一般式（ＶＩＩ）： 【化７】 の化合物（ここで、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１の式（Ｉ）の化合物について定義さ
    れる通りである）と式（Ｘ）： 【化８】 の化合物（ここで、Ｒ¹³及びＲ⁴は、請求項１の式（Ｉ）についてすでに定義さ
    れた通りである）とのカップリング反応による、一般式（ＩＸ）の化合物の製造
    法。
22. 【請求項２２】 カップリング反応が、従来のアミド結合形成技術を使用し
    て実行される、請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 一般式（ＶＩＩ）： 【化９】 の化合物（ここで、Ｒ¹及びＲ²は、請求項１の式（Ｉ）の化合物について定義さ
    れる通りである）。
24. 【請求項２４】 一般式（ＶＩＩＢ）： 【化１０】 の化合物（ここで、Ｒ¹はメトキシエチルであり、ここでＲ²はエチルである）。
25. 【請求項２５】 一般式（Ｘ）： 【化１１】 の化合物（ここで、Ｒ¹³はＯＲ³であって、ここでＲ³はエチルであり、ここでＲ ⁴ は、エチルピペラジン−１−イルスルホニルである）。
26. 【請求項２６】 式（ＸＩＶ）： 【化１２】 の化合物からの式（ＸＢ）の化合物又はその塩の製造法であって、 （ａ）Ｘがアリールスルホニルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ、Ｃ ₁ 〜Ｃ₄ペルフルオロアルキルスルホニルオキシ、アリールオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄ペル
    フルオロアルカノイルオキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシ、４級アンモニウム
    Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニルオキシ若しくはハロスルホニルオキシである式（Ｘ
    Ｂ）の化合物については、Ｑ及びＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物を、適切
    なスルホニル化、アリール化又はアシル化剤の存在下で反応させることを含み；
    （ｂ）ＸがＣｌである式（ＸＢ）の化合物については、ＱがＣｌであり、ＷがＰ
    であり、Ｐが保護基である式（ＸＩＶ）の化合物の、脱保護化剤との反応を含み
    ； （ｃ）Ｘがジアゾニウムである式（ＸＢ）の化合物については、ＱがＮＨ₂であ
    り、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物を、硝酸と反応させることを含み； （ｄ）Ｘが（ジアリールスルホニル）アミノである式（ＸＢ）の化合物について
    は、ＱがＮＨ₂であり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物を、Ｘに適したス
    ルホニル化剤の存在下で反応させることを含み； （ｅ）ＸがＯＲ³である（ここでＯＲ³は、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基である）式（Ｘ
    Ｂ）の化合物については、ＷがＰであり（ここでＰは保護基である）、ＱがＣ₁
    〜Ｃ₆一級又は二級アルコキシ基である式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護化剤と反
    応させることを含む前記方法。
27. 【請求項２７】 式（ＸＶ）： 【化１３】 の化合物（ここで、ＤはＣｌ又はＢｒであり、Ｐは保護基である）からの式（Ｘ
    ＩＶ）の化合物の請求項２６に示されるような製造法であって、 （ａ）ＱがＯＨであり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物については、式（
    ＸＶ）の化合物を、加水分解剤及び所望によりさらなる脱保護化剤と反応させる
    こと（ここで、Ｐは当該加水分解剤では脱保護化されない）を含み； （ｂ）ＱがＮＨ₂であり、ＷがＯＨである式（ＸＩＶ）の化合物については、式
    （ＸＶ）の化合物をアンモニア化剤と反応させて、ＱがＮＨ₂であり、ＷがＰ（
    保護基）である式（ＸＩＶ）の中間化合物を形成させ、次いで前記中間体（ＸＩ
    Ｖ）を脱保護化剤と反応させることを含み；及び （ｃ）Ｑが、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシであるＯＲ³であり、ＷがＰである式（ＸＩＶ
    ）の化合物については、式（ＸＶ）の化合物をＯＲ³の存在下で反応させること
    、を含む前記方法。
28. 【請求項２８】 式（ＸＶＩ）： 【化１４】 の化合物（ここで、ＤとＰは請求項２７に定義される通りである）の、Ｎ−Ｒ¹⁰ ピペラジン−１−イルスルホニル（ここで、Ｒ¹⁰は請求項１に定義される通りで
    ある）の存在下での反応を含んでなる、請求項２７に記載の、式（ＸＶ）の化合
    物の製造法。
29. 【請求項２９】 式（ＸＸ）： 【化１５】 の化合物（ここで、Ｐは請求項２７に定義される通りである）を塩素化若しくは
    臭素化剤と反応させることを含んでなる、請求項２８による式（ＸＶＩ）の化合
    物の製造法。
30. 【請求項３０】 式（ＸＶＩＩ）： 【化１６】 の化合物を、カルボン酸上に保護基（Ｐ）を形成させる薬剤の存在下で反応させ
    ることを含んでなる、式（ＸＸ）の化合物の製造についての請求項２９に記載の
    方法。
31. 【請求項３１】 ２−ヒドロキシニコチン酸又はその塩を溶媒においてＳＯ ₃ の存在下で反応させることを含んでなる、式（ＸＶＩＩ）の化合物の製造につ
    いての請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 ＳＯ₃が有機溶媒、非プロトン溶媒、鉱酸、又は液状カル
    ボン酸に存在する、請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 式（ＸＢ）、（ＸＩＶ）及び（ＸＶ）がそれぞれ： 【化１７】 である、請求項２６〜３２項のいずれか１項に記載の方法であって、ここでＸは
    Ｃ_1-6アルコキシ基であり、Ｑ及びＷは、請求項２６及び２７に定義される通り
    であり、化合物（ＸＢ）及び（ＸＩＶ）は、それぞれ請求項２６（ｅ）及び請求
    項２７（ｃ）の方法により形成され、化合物（ＸＶ）は、請求項２８の方法によ
    り、化合物（ＸＶＩ）をＮ−エチルピぺラジンラジン又はその塩と反応させるこ
    とによって形成される、前記方法。
34. 【請求項３４】 ＸがＯＥｔであり、化合物（ＸＢ）が化合物（ＸＩＶ）と
    脱保護剤との反応により形成され、そして化合物（ＸＩＶ）がＯＥｔの存在下で
    の化合物（ＸＶ）の反応により形成される、請求項３３に記載の方法。
35. 【請求項３５】 化合物（ＸＸ）が、保護基、ＯＥｔを形成させるために化
    合物（ＸＶＩＩ）又はその塩をエタノールと反応させることによって形成される
    、請求項３３又は３４に記載の方法。
36. 【請求項３６】 式（Ｉ）： 【化１８】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は請求項１に定義される通りであり、Ｒ¹³は請求項
    １に定義されるようにＯＲ³である）の化合物の製造法であって、式（ＸＸＸ）
    ： 【化１９】 （ここで、Ｘは脱離基であり、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は請求項１に定義される通りで
    ある）の化合物の変換を含み、前記変換反応には、必要とされる生成物の製剤的
    若しくは獣医学的に許容される塩、又は必要とされる生成物の製剤的若しくは獣
    医学的に許容される溶媒和物若しくはプロドラッグの形成が所望により後続する
    、前記方法。
37. 【請求項３７】 一般式（ＸＸＸ）： 【化２０】 （ここで、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ⁴は請求項１に定義される通りであり、Ｘは脱離基で
    ある）の化合物。
38. 【請求項３８】 一般式（ＩＸＢ）の化合物から： ｉ）環化（ＩＸＢからＸＸＸへ）に次ぐ置換（ＸＸＸからＩへ）； ｉｉ）環化（ＩＸＣａからＸＸＸへ）に次ぐ置換（ＸＸＸからＩへ）； ｉｉｉ）置換（ＩＸＢからＩＸＣへ）に次ぐ環化（ＩＸＣからＩへ）； ｉｖ）置換（ＩＸＣａからＩＸＣへ）に次ぐ環化（ＩＸＣからＩへ）［ここで、
    化合物（ＸＸＸ）及び（ＩＸＣａ）は、一般式： 【化２１】 を有し、ここでＲ¹、Ｒ²、Ｒ⁴及びＸは、請求項１にすでに定義される通りであ
    り、ＯＲ^3aは、一般式（Ｉ）の最終化合物上にある所望のＯＲ³基とは異なり、
    それにより置換可能であり、ここでＲ^3aは、所望により置換されるＣ₁〜Ｃ₆アル
    キルから選択される］；又は ｖ）（ＩＸＢ）の（Ｉ）への直接的な環化を介した、一般式（Ｉ）の化合物の製
    造法。