[go: up one dir, main page]

EA004982B1 - ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО [4,3-d]ПИРИМИДИНА - Google Patents

ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО [4,3-d]ПИРИМИДИНА Download PDF

Info

Publication number
EA004982B1
EA004982B1 EA200200337A EA200200337A EA004982B1 EA 004982 B1 EA004982 B1 EA 004982B1 EA 200200337 A EA200200337 A EA 200200337A EA 200200337 A EA200200337 A EA 200200337A EA 004982 B1 EA004982 B1 EA 004982B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
ethyl
compound
ylsulfonyl
Prior art date
Application number
EA200200337A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200337A1 (ru
Inventor
Марк Эдвард Баннейдж
Кит Майкл Девриз
Лоренс Джеймс Харрис
Филип Чарлз Леветт
Джон Пол Матайас
Джоанна Териза Негри
Стивен Дерек Алберт Стрит
Алберт Шо Вуд
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26244757&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004982(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9924063.2A external-priority patent/GB9924063D0/en
Priority claimed from GB0018656A external-priority patent/GB0018656D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200200337A1 publication Critical patent/EA200200337A1/ru
Publication of EA004982B1 publication Critical patent/EA004982B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I), где R, R, Rи Rявляются такими, как определено, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соль или полиморф, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ-ФДЭ5) и полезны при лечении, среди прочего, мужской эректильной дисфункции (МЭД) и женской половой дисфункции (ЖПД).

Description

Данное изобретение относится к серии пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-онов, которые ингибируют фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ-ФДЭ). Особо примечательно, что соединения по изобретению являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата типа 5 (цГМФ-ФДЭ5) и поэтому полезны в ряде терапевтических областей.
Соединения по изобретению имеют ценность для куративного или профилактического лечения половых расстройств у млекопитающих. В частности, эти соединения имеют ценность при лечении половых дисфункций у млекопитающих, например мужской эректильной дисфункции (МЭД), импотенции, женской половой дисфункции (ЖПД), клиторальной дисфункции, женского расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание, женского расстройства полового возбуждения, женского полового болевого расстройства или женской половой оргазмической дисфункции (ЖПОД), а также половой дисфункции вследствие повреждения спинного мозга или половой дисфункции, индуцированной избирательным ингибитором обратного захвата серотонина (ИОЗС). Однако ясно, что они также будут полезны для лечения других медицинских состояний, для которых показан сильнодействующий и избирательный ингибитор цГМФ-ФДЭ5. Такие состояния включают преждевременные роды, дисменорею, доброкачественную гиперплазию простаты (ДГП), синдром инфравезикальной обструкции, недержание, стабильную, нестабильную и вариантную (Принцметала) стенокардию, гипертензию, легочную гипертензию, хроническую обструктивную болезнь легких, коронарную артериальную болезнь, застойную сердечную недостаточность, атеросклероз, состояния пониженной проходимости кровеносных сосудов, например, после чрескожной транслюминальной коронаропластики (роз!-РТСА), заболевание периферических сосудов, удар, нитрат-индуцированную толерантность, бронхит, аллергическую астму, хроническую астму, аллергический ринит, заболевания и состояния глаза, такие как глаукома, оптическая невропатия, дегенерация желтого пятна, повышенное внутриглазное давление, ретинальная или артериальная окклюзия и заболевания, характеризующиеся расстройствами перистальтики кишечника, например синдром раздраженного кишечника (СРК).
Дополнительные медицинские состояния, для которых показан сильнодействующий и избирательный ингибитор цГМФ-ФДЭ5 и для которых полезным может быть лечение соединениями по изобретению, включают преэклампсию, синдром Кавасаки, толерантность к нитратам, рассеянный склероз, диабетическую нефропатию, невропатию, включая автономную и периферическую невропатию и, в частности, диабетическую невропатию и ее симптомы, например парез желудка, периферическую диабетическую невропатию, болезнь Альцгеймера, острую респираторную недостаточность, псориаз, некроз кожи, рак, метастазирование, облысение, щелкающий пищевод, трещину заднего прохода, геморрой, гипоксическую вазоконстрикцию, а также стабилизацию кровяного давления во время гемодиализа.
Особенно предпочтительные состояния включают в себя МЭД и ЖПД.
Заявка РСТ/1В 99/00519 относится к ряду пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-онов, которые ингибируют фосфодиэстеразы циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ-ФДЭ).
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I
или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, или фармацевтически или ветеринарно приемлемые сольваты любого из вышеуказанного, где В1 представляет собой С1-С6алкил или С3С6алкенил, С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, где указанная алкильная группа может быть разветвленной или прямоцепочечной, и где, когда В1 представляет собой С1-С3алкил, тогда указанная алкильная группа замещена, и где, когда В1 представляет собой С4-С6алкил, С3-С6алкенил или С3-С6циклоалкил, тогда указанная алкильная, алкенильная или циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С4алкокси; С3-С6циклоалкила; фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С3алкила, С1С4алкокси, С1-С4галогеноалкила, С1-С4галогеноалкокси, галогено, СЫ, ΝΟ2, ΝΗΒ11, ИНСОВ12, ΝΗδΟ2Β12, 3Ο2Β12, 8Ο2ΝΗΒ11, СОВ11 или СΟ2Β11, где указанные галогеноалкильные и галогеноалкоксигруппы содержат один или более чем один атом галогена; ЫВ7В8, СΟNΒ7Β8 или NΒ7СΟΒ11, где В7 и В8, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила, С3-С4алкенила, ί.’Ο2Ρ9, или ΞΟΑ9. где указанные алкильные или алкенильные группы возможно замещены С1-С4галогеноалкилом или С1-С4галогеноалкокси; Не!1; Не!2 или Не!3;
либо В1 представляет собой Не!4 или фенил, где указанная фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С3-С4алкенила, С1-С4алкокси, галогено, ΟΝ, СР3, ОСР3, ΝΟ2, ΝΗΚ11, ΝΗ^Κ12, ΝΗ8Ο2Κ12, 8Ο2Κ12, 8Ο2ΝΗΚ11, СОК11, СО^11;
Κ2 представляет собой С1-С6алкил, С3-С6 алкенил или (СН2)П(С3-С6циклоалкил), где η равно 0, 1 или 2;
Κ13 представляет собой ΟΚ3 или ΝΚ5Κ6;
Κ3 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидрокси, С1-С4алкокси, бензилокси, ΝΚ5Κ6, фенила, Ηΐ1, Ис!2. ΗοΙ3 или Ис!4, где С1-С6алкильные и С1-С4алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СР3, и где С3-С5циклоалкильная группа возможно может быть замещена С1-С4алкилом, гидрокси или галогено; С3-С6циклоалкил; Ηοΐ1, ΗοΙ2, ΗοΙ3 или ΗοΙ4;
Κ4 представляет собой пиперазин-1-илсульфонильную группу, имеющую заместитель Κ10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа возможно замещена одной группой или двумя С1-С4 алкильными группами и возможно находится в форме 4-Ы-оксида;
Κ5 и Κ6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4алкила, возможно замещенного С3-С5циклоалкилом или С1-С4алкокси, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолинильную группу;
Κ7 и Κ8, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила, С3-С4алкенила, ίΌ;Κ4 или 8Ο2Κ9;
Κ9 представляет собой С1-С4алкил, возможно замещенный С1-С4галогеноалкилом, С1С4галогеноалкокси или фенилом, где указанная фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, возможно замещенного С1-С4галогеноалкилом или С1-С4галогеноалкокси, С1-С4 алкокси, галогено, СН ΝΟ2, ΝΗΚ11, ΝΗΟΟΚ12, ΝΗ8Ο2Κ12, 8Ο2Κ12, 8Ο2ΝΗΚ11, ССЖ ' или ^Κ11;
Κ10 представляет собой Н; С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, ΝΚ5Κ6, ΟΟΝΚΈ6, фенила, возможно замещенного С1С4алкилом или С1-С4алкокси; С3-С6алкенил или Ηοί1;
Κ11 представляет собой Н, С1-С4алкил, С3С4алкенил, СО(С1-С4алкил) или С1-С4галогеноалкил;
Κ12 представляет собой С1-С4алкил, С3-С4 алкенил, С1-С4галогеноалкил или С1-С4галогеноалкокси;
ΗοΙ1 представляет собой Ν-связанную 4-,
5- или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный гетероатом, выбранный из 8, Ν или О;
ΗοΙ2 представляет собой С-связанную 5членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, 8 или Ν, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8;
ΗοΙ3 представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, либо ΗοΙ3 представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
ΗοΙ4 представляет собой С-связанную 4-, 5или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из 8, О или Ν; и где любая из указанных гетероциклических групп Ηοΐ1, ΗοΙ2, ΗοΙ3 или ΗοΙ4 может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, и где любая из указанных гетероциклических групп возможно может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С3-С4алкенила, С1-С4алкокси, галогено, СР3, №2ΚΠ, №Κη, 8Ο2Κ12, ΝΗΚ11 или ΝΗΟΟΚ12, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
при условиях, что (а) когда Κ1 представляет собой С1-С3алкил, тогда ΗοΙ1 не является морфолинилом или пиперидинилом, и (б) когда Κ1 представляет собой С1-С3алкил, замещенный фенилом, тогда указанная фенильная группа не замещена С1-С4алкокси, галогено, СИ, СР3, ΟСΡ3 или С1-С4алкилом.
Как будет понятно специалисту-химику, общая формула (I) может быть представлена региоизомерными общими формулами (ΙΑ) и (ΙΒ). Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены соединения формул (ΙΑ) и (ΙΒ)
где Κ1, Κ2, Κ4 и Κ13 являются такими, как определено здесь выше.
В приведенных выше определениях, если не указано иное, алкильные, алкокси и алкенильные группы, имеющие три или более чем три атома углерода, и алканоильные группы, имеющие четыре или более чем четыре атома углерода, могут быть прямоцепочечными или разветвленными. Например, заместитель С4алкил может находиться в форме нормального бутила (н-бутила), изобутила (изобутила), вторичного бутила (втор-бутила) или третично го бутила (трет-бутила). Термин атом галогена включает в себя С1, Вг, Р или I. Галогеноалкил и галогеноалкокси предпочтительно представляют собой -СР3 и -ОСР3 соответственно. Термин ароматический, как определено здесь, означает полностью ненасыщенную систему.
Соединение формулы (I) содержит один или более чем один асимметрический атом углерода и, следовательно, существует в двух или более чем двух стереоизомерных формах. Если соединение формулы (I) содержит алкенильную или алкениленовую группу, то может иметь место также цис (Е) или транс (Ζ) изомерия. Настоящее изобретение охватывает индивидуальные стереоизомеры соединений формулы (I) и, если это свойственно, их индивидуальные таутомерные формы, и их смеси. Разделение диастереоизомеров или цис и транс изомеров может быть выполнено стандартными методами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или ВЭЖХ смеси стереоизомеров соединения формулы (I) или его подходящей соли или производного. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) может быть получен также из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения либо разделением, например ВЭЖХ, соответствующего рацемата с использование подходящей хиральной фазы, либо фракционной кристаллизацией диастереоизомерных солей, образованных путем взаимодействия соответствующего рацемата с подходящей оптически активной кислотой или основанием, где как подходит.
Все стереоизомеры входят в объем изобретения.
Соединения формул ЦА) и (ГВ) могут также существовать в таутомерных формах, и данное изобретение охватывает как их смеси, так и индивидуальные таутомеры.
В объем изобретения также входят меченные радиоактивными изотопами производные соединений формул (I), ЦА) и (ГВ), которые пригодны для биологических исследований.
Фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли соединений по изобретению, которые содержат основной центр, представляют собой, например, нетоксичные соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, йодоводородная, серная и фосфорная кислоты, с карбоновыми кислотами или с органосульфоновыми кислотами. Примеры включают соли НС1, НВг, ΗΣ, сульфат или бисульфат, нитрат, фосфат или гидрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, сахарат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, камсилат, метансульфонат, этансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат и памоат. Соединения по изобретению могут также образовывать с основаниями фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли металлов, в частности нетоксичные соли щелочных или щелочно-земельных металлов. Примеры включают соли натрия, калия, алюминия, кальция, магния, цинка и диэтаноламинные соли. Подходящие фармацевтические соли рассмотрены в В с где еГ а1., Т Рйатт.
8с1., 66, 1-19, 1977.
Фармацевтически приемлемые сольваты соединений по изобретению включают их гидраты.
В объем соединения и различных солей по изобретению включены также их полиморфы.
Предпочтительную группу соединений формул (I), ЦА) и (ТВ) составляют соединения, где К? представляет собой С1-С6алкил или С3С6алкенил, где указанные алкильные или алкенильные группы могут быть разветвленными или прямоцепочечными, либо К1 представляет собой С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, и где, когда К1 представляет собой С1-С3алкил, тогда указанная алкильная группа замещена; и где, когда К1 представляет собой С4-С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6циклоалкил или С4С6циклоалкенил, тогда указанная алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С4алкокси; С3-С4циклоалкила; фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С3алкила, С1С4алкокси, С1-С4галогеноалкила или С1С4галогеноалкокси, галогено, СИ, ΝΟ2, ИНК11, ИНСОВ12, ИН8О2К12, 8О2К12, 8О2ИНК11, СОК11, СО2К11, где указанные галогеноалкильные и галогеноалкокси группы содержат один или более чем один атом галогена; ИК7К8, СОИК7К8 или ИК7СОК11; группы Не!1, которая представляет собой Ν-связанную 4-членную Νсодержащую гетероциклическую группу; группы Не!2, которая представляет собой Ссвязанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, 8 или Ν, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из Ν, О или 8; группы Не!3, которая представляет собой С-связанную
6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, либо группы Не!3, которая представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
где К7, К8, К11 и К12 являются такими, как определено здесь ранее, либо К1 представляет собой группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 4- или 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из 8, О или Ν; группу Не!4, которая представляет собой Ссвязанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из 8 или О; группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три
Ί гетероатома азота; группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома азота, которая замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С1-С4алкокси, СО2КП, 8О2К12, СОК11, ΝΗΚ11 или ЯНСОК12, и которая возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из 8, О или Ν, где любая из указанных гетероциклических групп Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4 является насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, как подходит, и где любая из указанных гетероциклических групп возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С3-С4алкенила, С1-С4алкокси, галогено, СО2К11, 8О2К12, СОК11 или ЯНК11, где К11 является таким, как определено здесь выше, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
либо К1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из СР3, ОСР3, 8О2К12 или СО2К12, где К12 представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен фенилом, С1-С4 галогеноалкил или С1-С4галогеноалкокси, причем указанные галогеноалкильные и галогеноалкокси группы содержат один или более чем один атом галогена;
К2 представляет собой С1-С6алкил;
К13 представляет собой ОК3;
К3 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидрокси, С1-С4алкокси, бензилокси, ЯК5К6, фенила, фуранила, тетрагидрофуранила или пиридинила, где указанные С1-С6алкильные и С1-С4 алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СР3; либо К3 представляет собой С3-С6циклоалкил, 1(С1 -С4алкил)пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил;
К4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа возможно замещена одной или двумя С1-С4алкильными группами и возможно находится в форме 4-Я-оксида;
К5 и К6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4алкила, возможно замещенного С3-С5циклоалкилом или С1-С4алкокси, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолинильную группу; и
К10 представляет собой Н; С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, ЯК5К6, СОЯК5К6, фенила, возможно замещенного С1
С4алкилом или С1-С4алкокси; С3-С6алкенил;
Не!4;
при условии, что когда К1 представляет собой С1-С3алкил, замещенный фенилом, тогда указанная фенильная группа не замещена С1С4алкокси, СИ, галогено, СР3, ОСР3 или С1С4алкилом.
Следующую предпочтительную группу соединений формул (I), (ΙΑ) и (ΙΒ) составляют соединения, где К1 представляет собой С1С6алкил, где указанный алкил может быть разветвленным или прямоцепочечным, либо К1 представляет собой С3-С6циклоалкил, и где, когда К1 представляет собой С1С3алкил, тогда указанная алкильная группа замещена, и где, когда К1 представляет собой С4С6алкил или С3-С6циклоалкил, тогда указанная алкильная или циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С2алкокси; С3-С5циклоалкила; ЯК7К8, ЯК7СОКП или СОК11, где К7 и К8 каждый независимо выбран из Н, С1-С4алкила или СО2К9, где К9 и К11 являются такими, как определено здесь ранее; группы Не!1, которая представляет собой Νсвязанную 4-членную Ν-содержащую гетероциклическую группу; группы Не!3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, либо группы Не!3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
либо К1 представляет собой группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 4членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из 8, О или Ν, либо К1 представляет собой группу Не!4, которая представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранных из 8 или О;
где любая из указанных гетероциклических групп Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4 является насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической и возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С1-С4алкокси, -СО2К11, -8О2К12, -СОК11 или ХНК11, где К11 и К12 являются такими, как определено здесь выше, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
либо К1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из СР3, -ОСР3, -8О2К12, -СОК11,
-СО2К11, где К11 и К12 являются такими, как определено здесь выше;
К2 представляет собой С1-С6алкил;
К13 представляет собой ОК3;
Н3 представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из циклопропила, циклобутила, гидрокси, метокси, этокси, бензилокси, фенила, бензила, фуран-3ила, тетрагидрофуран-2-илметила, тетрагидрофуран-3-илметила, пиридин-2-ила, пиридин-3ила или ΝΚ5Η6, где К5 и К6 каждый независимо выбран из Н и С1-С2алкила;
К4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа возможно замещена одной или двумя С1С4алкильными группами и возможно находится в форме 4-№оксида; и
К10 представляет собой Н, С1-С3алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, ΝΚ5Κ6, ΟΘΝΚ5Κ6, где К5 и К6 каждый независимо выбран из Н, С1-С4алкила и С3алкенила.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению включают
5- [2-этокси-5 -(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-2- [2-метоксиэтил]-3 -нпропил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5- [2-этокси-5 -(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-7он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-2- [2-метоксиэтил]-3 -нпропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
2-(втор-бутил)-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-(изо-бутил)-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-(циклопропилметил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6 -дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
2-(циклобутилметил)-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3 -ил] -3 -этил2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7 -он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил] -3 -этил-2-[2-метоксиэтил] -2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-7 -он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-[2-метокси1-метилэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[2-(метиламино)этил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
2-(2-диметиламиноэтил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(1 -метилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-диметиламиноэтил3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(1 -этилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он1
2-{2-[ацетил(метил)амино]этил}-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксипиридин-3 -ил]-3 -этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
2- (1 -ацетилазетидин-3 -ил)-5-[2-н-бутокси5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3ил]-3 -этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-изобутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-3н-пропил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
3- этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(1 -метилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й] пиримидин-7-он,
5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(1 -этилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-бензилокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(1 -этилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-изо-бутокси-5 -(4-метилпиперазин-1илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
3-этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксипиридин-3-ил] -2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
3-этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-изо-пропоксипиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5-[(8)-2-втор-бутокси-5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5-[(Н)-2-втор-бутокси-5-(4-этилпиперазин-
1- илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-{(пиридин-2-ил)метил}пиридин-3-ил]-2(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3й] пиримидин-7-он,
2-втор-бутил-3 -этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2- циклобутилметил-3 -этил-5-[5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси) пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
3- этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(8)-(2-метокси-1-метилэтокси)пиридин3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7 -он,
3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(Н)-(2-метокси-1 -метилэтокси)пиридин3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7 -он,
5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2(8)-(2-метокси-1 -метилэтокси)пиридин-3-ил]-2(2-метоксиэтил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2(Н)-(2-метокси-1 -метилэтокси)пиридин-3-ил]-2(2-метоксиэтил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(2-гидроксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
2-(2-диметиламиноэтил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6 -дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
2-изобутил-3-этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-ил]-2,6-дигидро -7Н -пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
2-изобутил-3 -этил-5 -[5 -(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-циклобутилметил-3 -этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5- [2-н-бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-(диметиламино)-
2- оксоэтил]-3 -этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7 -он,
5- [2-н-бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-{2- [метил (метилсульфонил)амино]этил}-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-циклобутилпропилметил-3-этил-5-[2-(2метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -й] пиримидин-7 -он,
2-н-бутил-3 -этил-5 -[2-(2-метоксиэтокси)-5 (4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин7-он,
5- [2-н-бутокси-5 -(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
2-(2-этоксиэтил)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(3 -метоксипропил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-й] пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(8)-(2-метоксипропил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(Н)-(2-метоксипропил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он,
2-(8)-втор-бутил-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-1-(2-метоксиэтил)-
1.6- дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7он,
2-(Н)-втор-бутил-3 -этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-циклобутил-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-циклопентил-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-циклопентилметил-5 -[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
2-циклогексил-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(2-этоксиэтил)-3-этил-
2.6- дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7он,
5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[( 18)-1-метил-213 метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7-он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[( 1В)-1- метил-2метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7-он,
5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(3 -метокси-нпропил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он,
2- циклобутил-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидин-7-он,
5- [2-н-бутокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидинон,
3- этил-5 -[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-2[(18)-1 -метилпропил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидинон,
3-этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-2[(1В)-1 -метилпропил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] -пиримидинон,
2-н-бутил-3-этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидинон,
2-циклопропилметил-3 -этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидинон,
2- циклобутилметил-3 -этил-5-[5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(тетрагидро-2-фуранилметокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -6]пиримидинон,
3- этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтокси)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6] пиримидинон,
5- [2-этокси-5 -(4-изо-пропилпиперазин-1илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидинон и
5- [2-этокси-5 -(4-н-пропилпиперазин-1илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-6] пиримидинон.
Еще одну предпочтительную группу соединений формул (I), (ΙΑ) и (ΙΒ) составляют соединения, где
В1 представляет собой -(СН2)П(С3-С6) циклоалкил, где η равно 0, 1, 2 или 3; либо
В1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, замещенные одним или более чем одним заместителем С3-С4алкокси, где указанный заместитель алкокси может быть присоединен непосредственно к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или н пропильной групп, кроме атома С, непосредственно связанного с пиразольным кольцом; либо
В1 представляет собой С4алкильную группу, выбранную из изо-, н-, втор- или третбутила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1С4алкокси или С3-С4циклоалкила;
В2 представляет собой С1-С4алкил;
В13 представляет собой ОВ3, где В3 представляет собой С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями С1С4алкокси, где указанные С1-С4алкильные и С1С4алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СЕ3;
В4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую единственный заместитель В10 в положении 4 пиперазинильной группы и возможно находится в форме 4-Ы-оксида;
и В10 представляет собой метил, этил, нпропил или изопропил.
Особо предпочтительную группу соединений формул (I), (ΙΑ) и (ΙΒ) составляют соединения, где
В1 представляет собой -(СН2)П(С3-С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо
В1 представляет собой -(СН2)П(С3-С6)циклоалкил, где η равно 0; либо
В1 представляет собой циклопентилметил; либо
В1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, которые замещены метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, где указанный заместитель алкокси может быть непосредственно присоединен к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или нпропильной групп, кроме атома С, непосредственно связанного с пиразольным кольцом; либо
В1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил;
В2 представляет собой С2-С4алкил;
В13 представляет собой ОВ3, где алкильная группа В3 представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, изобутил, н-бутил, вторбутил или трет-бутил, возможно замещенные одним или двумя заместителями метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси; и
В4 представляет собой 4-метильную, 4этильную, 4-н-пропильную или 4-изопропилпиперазин-1-илсульфонильную группу.
В очень предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложено соединение формулы (ΙΒ), где
В1 представляет собой -(СН2)П(С3-С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо
В1 представляет собой -(СН2)П(С3-С5)циклоалкил, где η равно 0; либо
В1 представляет собой циклопентилметил; либо
В1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, которые замещены метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, где ука15 занный заместитель алкокси может быть непосредственно присоединен к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или нпропильной групп, кроме атома С, непосредственно связанного с пиразольным кольцом; либо
К1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил;
К2 представляет собой С2-С4алкил;
К13 представляет собой ОК3, где алкильная группа К3 представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, изобутил, н-бутил, вторбутил или трет-бутил; и
К4 представляет собой 4-метильную или 4этилпиперазин-1 -илсульфонильную группу.
Очень предпочтительные соединения согласно настоящему изобретению включают 1-{6этокси-5-[3 -этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7 оксо-2Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин- 5 -ил] -3 -пиридилсульфонил}-4-этилпиперазин и его соли и полиморфы. Предпочтительными солями 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо2Н-пиразоло[4,3-д]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина являются соли сульфоновой кислоты, более предпочтительно птолуолсульфонат, бензолсульфонат, камфорсульфонат и этансульфонат соответственно, и особенно бензолсульфонат.
Согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложены соединения общей формулы I
или их фармацевтически или ветеринарно приемлемые соли, либо фармацевтически или ветеринарно приемлемые сольваты любого из вышеуказанного, где
К1 представляет собой С1-С6алкил или С3С6алкенил, С3-С6циклоалкил или С3-С6циклоалкенил, где указанная алкильная группа может быть разветвленной или прямоцепочечной, и где когда К1 представляет собой С1С3алкильную группу, тогда указанная алкильная группа замещена, и где когда К1 представляет собой С4-С6алкил, С3-С6алкенил или С3С6циклоалкил, тогда указанная алкильная, алкенильная или циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С4алкокси; С3-С6циклоалкила; фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С3алкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеноалкила или С1-С4галогеноалкокси, где указанные галогеноалкильные и галогеноалкокси группы содержат один или более чем один атом галогена, галогено, СЯ, ΝΟ2, ЯНК11, ЯН8О2К12, 8О2К12, 8О2ЯНК11, СОК11, СО2Кп, где К11 представляет собой Н, С1-С4алкил, С2-С4алкенил, С1С4алканоил, С1-С4галогеноалкил или С1С4галогеноалкокси, и где К12 представляет собой С1-С4 алкил, С2-С4алкенил, С1-С4алканоил, С1-С4галогеноалкил или С1-С4галогеноалкокси; ЯК7К8, СОЯК7К8 или ЯК7СОК11, где К7 и К8, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С1-С4алкокси, СО2К9, 8О2К9, где указанные алкильные, алкенильные или алкоксигруппы возможно замещены С1С4галогеноалкилом или С1-С4галогеноалкокси, и где К9 представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен фенилом, где указанная фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, возможно замещенного С1С4галогеноалкилом или С1-С4галогеноалкокси, С1-С4 алкокси, галогено, СЯ, ЯО2, ЯНК11, ЯН8О2К12, 8О2К12, 8О2ЯНК11, СОК11 или СО2К11; Не!1; Не!2 или Не!3;
либо К1 представляет собой Не!4 или фенил, где указанная фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С2-С4 алкенила, С1-С4алкокси, галогено, СЯ, СГ3, ОСГ3, \О;. ЯНК11, ЯН8О2К12, 8О2К12, 8О2ЯНК11, СОК11, СО2К11;
К2 представляет собой С1-С6алкил, С3-С6 алкенил или (СН2)П(С3-С6циклоалкил), где η равно 0, 1 или 2;
К13 представляет собой ОК3 или ЯК5К6;
К3 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидрокси, С1-С4алкокси, бензилокси, ЯК5К6, фенила, Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4, где С1-С6алкильные и С1-С4алкокси группы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СГ3; С3-С6циклоалкил; Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4;
К4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы, причем указанная пиперазинильная группа возможно замещена одной или двумя С1-С4 алкильными группами и возможно находится в форме 4-Я-оксида;
К5 и К6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4алкила, возможно замещенного С3-С5циклоалкилом или С1-С4алкокси, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолинильную группу; 10
К10 представляет собой Н; С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, ЯК5К6, СОЯК5К6, фенила, возможно замещенного С1-С4 алкилом или С1-С4алкокси; С2-С6алкенил или Не!4;
Не!1 представляет собой Ν-связанную 4-, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный гетероатом, выбранный из 8, N или О;
Не!2 представляет собой С-связанную 5членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, 8 или Ν, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О или 8;
Не!3 представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, либо Не!3 представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
Не!4 представляет собой С-связанную 4-, 5или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранные из 8, О или Ν; и где любая из указанных гетероциклических групп Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4 может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, и где любая из указанных гетероциклических групп возможно может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С2-С4алкенила, С1-С4алкокси, галогено, СО2К11, СОК11, 8О2К12 или ΝΚΚ11, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
при условиях, что (а) когда К1 представляет собой С1-С3алкил, тогда Не!1 не является морфолинилом или пиперидинилом, и (б) когда К1 представляет собой С1-С3алкил, замещенный фенилом, тогда указанная фенильная группа не замещена С1-С4алкокси, галогено, СН СЕ3, ОСЕ3 или С1-С4алкилом.
Согласно следующему аспекту изобретения предложены способы получения соединений формул (I), (ΙΑ) и (ΙΒ), их фармацевтически и ветеринарно приемлемых солей и фармацевтически и ветеринарно приемлемых сольватов любого из вышеуказанного, как проиллюстрировано ниже. Специалистам в данной области техники должно быть понятно, что в пределах некоторых из описанных способов порядок используемых стадий синтеза можно варьировать, и он будет зависеть, среди прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступность ключевых промежуточных соединений и выбранная стратегия защитных групп (если она есть). Ясно, что такие факторы будут также влиять на выбор реагентов для использования на указанных стадиях синтеза. Иллюстрацией стратегии защитных групп является путь до азетидиновых аналогов (примеры 18, 19 и 20), предшественник которых (подготовительные примеры 63, 66 и 61 соответственно) содержит трет-бутоксикарбонил (Вос) в качестве защитной группы для азота.
Очевидно также, что различные стандартные взаимные превращения и трансформации заместителей или функциональных групп в пределах определенных соединений формул (I), (ΙΑ) или (ΙΒ) будут давать другие соединения формул (I), (ΙΑ) или (ΙΒ). Примерами являются алкоксидный обмен по положению 2 заместителя 5-(пиридин-3-ил) (см. превращения соединения примера 3 в соединения примера 27, соединения примера 8 в соединения примеров 28 и 29, соединения примера 21 в соединения примеров 32 и 33, соединения примера 4 в соединения примера 41, соединения примера 9 в соединение примера 43 и соединения примера 66 в соединение примера 75), аминный обмен по положению 2 заместителя 5-(пиридин-3-ил) (см. превращения соединения примера 7 в соединения примера 78), реакции по заместителю, содержащему атом азота, такие как восстановительное алкилирование (соединение примера 18 в соединение примера 21), образование ацетамида (соединения примеров 18 и 20 в соединения примеров 22 и 24 соответственно) или образование сульфонамида (соединения подготовительных примеров 68 и 67 в соединения примеров 25 и 62 соответственно) и восстановление функциональной нитрогруппы с получением аминогруппы (соединение примера 63 в соединение примера 64). Удаления защиты и трансформации, описанные здесь и проиллюстрированные в разделах Примеры и Подготовительные примеры, могут быть осуществлены по методике в одном реакторе (см., например, превращение соединения подготовительного примера 65 в соединение примера 26).
Следующие способы являются иллюстрацией общих способов синтеза, которые могут быть использованы с целью получения соединений по изобретению.
1. Соединение формулы (Ι)
где формула (Ι) может в равной степени быть представленной общими формулами (ΙΑ) и (ΙΒ) и где К1, К2, К4 и К13 являются такими, как определено здесь ранее, можно получить из соединения общей формулы (ΙΧ)
где Кр представляет собой К13 (то есть ОК3 или ЫК5К6) или X, где К13, К3, К5 и К6 являются такими, как определено выше, а X представляет собой уходящую группу, и где общая формула (IX) может быть представлена формулами (ΙΧΑ), (ΙΧΒ) или (1ХС) соответственно
где К1, К2, К3, К4, К5 и К6 являются такими, как определено здесь ранее, и где X представляет собой уходящую группу и может представлять собой любую группу, которая способна к замещению на аминогруппу формулы -ЫК5К6 или алкоксигруппу, и где промежуточные соединения общих формул (IXΑ) и (1X13) могут быть представлены их региоизомерными общими формулами, как ранее проиллюстрировано для соединений, имеющих общие формулы (I). Здесь подходящие уходящие группы X включают галоген, алкокси, амино, тозилат и другие группы, детализированные ниже.
1.1 Соединение формулы (I), где К13=ЫК5К6, можно получить циклизацией соединения общей формулы (IXΑ)
где К1, К2, К4, К5 и К6 являются такими, как определено здесь ранее для соединений формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΒ). Предпочтительно, эту циклизацию опосредуют основанием, используя соль щелочного металла стерически затрудненного спирта или амина. Например, требуемая циклизация может быть осуществлена с использованием примерно 1-5-кратного, предпочтительно 1,2-3,5-кратного избытка трет-бутоксида калия, бис(триметилсилил)амида калия или карбоната цезия, возможно в присутствии молекулярных сит, в подходящем растворителе, таком как, на пример, инертный растворитель, например ДМФ (диметилформамид) или ЫНК5К6 или их смеси, при температуре дефлегмации реакционной смеси, возможно в присутствии примерно 1 молярного эквивалента этилацетата или этилпивалата, либо эта реакция возможно может быть проведена в запаянном сосуде при температуре примерно 100-130°С, возможно в присутствии примерно 1 молярного эквивалента этилацетата или этилпивалата.
1.2 Общий путь синтеза соединений (I) через соединения (ΚΒ) проиллюстрирован на схеме 1, где указанные промежуточные соединения (ΚΒ) имеют общую формулу
(1ХВ) где К1, К2 и К4 являются такими, как определено здесь ранее для соединений формулы (I), ДА) и (Ш) и где X представляет собой уходящую группу, как она определена здесь выше, реакцией в присутствии -ОК3 и агента, захватывающего гидроксид. Превращение (ΚΒ) в (I) может быть предпринято либо постадийно, либо в одном реакторе. Реально выполнимым является ряд постадийных превращений, некоторые из которых являются подмножеством других. Они включают
1) циклизацию (ΚΒ до XXX) с последующим замещением (XXX до I);
2) циклизацию (КСа до XXX) с последующим замещением (XXX до I);
3) замещение (ΚΒ до КС) с последующей циклизацией (КС до I) и
4) замещение (КСа до КС) с последующей циклизацией (КС до I), где соединения (XXX) и (КСа) имеют общие формулы
где К1, К2, К4 и X являются такими, как определено здесь выше, а ОК3а представляет собой алкоксигруппу, которая отличается от желаемой ОК3 группы и замещается на эту ОК3 группу на конечных соединениях общей формулы (I), и где К3а выбран из С1-С6алкила, возможно замещенного одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидрокси, С1-С4 алкокси, бензилокси, ЫК5К6, фенила, Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4, где С1-С6алкильные и С1-С4алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СР3, и где С3-С5циклоалкильная группа возможно может быть замещена С1-С4алкилом, гидрокси или галогено; С3-С6циклоалкила; Не!1, Не!2, Не!3 или Не!4. Предпочтительно, К3а представляет собой С1-С6алкил.
Для осуществления исходного замещения без значительной одновременной циклизации замещение на группу -ОК3 (в (3) или (4)) предпочтительно проводить при температуре в пределах от примерно 80 до примерно 90°С с получением соединения общей формулы (1ХС). Последующую циклизацию до соединения общей формулы (I) в общем случае проводят при температуре выше примерно 115°С.
Для осуществления исходной циклизации без значительного одновременного замещения на -ОК3 в К3аОН, для (1ХСа) до (XXX) (в (II)), реакцию предпочтительно проводить при температуре выше примерно 110°С. Последующее замещение до соединения общей формулы (I) в общем случае проводят с ΌΚ3 в К3аОН при температуре в пределах от примерно 80 до примерно 90°С.
Для превращения ДХВ) в (I) (то есть (1) выше) предпочтительным может быть получение соединения общей формулы (I) непосредственно из соединений общей формулы ДХВ), поскольку оба компонента данного взаимодействия, как циклизацию, так и замещение, можно проводить в одном реакторе. Такой способ в одном реакторе может быть выполнен при более низких давлениях (то есть ближе к давлению окружающей среды), чем постадийный процесс циклизации и замещения (то есть (2) выше), если точка кипения К3ОН выше, чем точка кипения К3аОН, и если точка кипения К3аОН составляет менее примерно 115°С (то есть слишком низкая, чтобы осуществлять циклизацию при давлении окружающей среды). Следует отметить, что все же может возникнуть необходимость осуществлять такие способы при температурах, более высоких, чем точка кипения НОК3, то есть при более высоком давлении.
В случае соединений общей формулы ДХС), как они подробно описаны здесь ниже, где Х представляет собой ОК3, соединения общей формулы (I) можно получить прямой циклизацией посредством реакции в присутствии вспомогательного основания, агента, захватывающего гидроксид, и соответствующего растворителя К3ОН, или инертного растворителя, или их комбинации.
Температура реакции соединений общей формулы ДХВ) до соединений общей формулы (I) (такой как соответствующее образование соединений ДА) и ДВ)) предпочтительно составляет по меньшей мере примерно 80°С, более предпочтительно от примерно 80 до примерно 130°С, еще более предпочтительно от примерно 100 до примерно 130°С и наиболее предпочтительно от примерно 115 до примерно 125°С. Эти температуры также подходят для превращения соединений (ХХХ) в (I), хотя в этом случае температура, вероятно, могла бы быть более низкой (например примерно 60°С), поскольку циклизация не происходит.
Предпочтительно, соединения формулы (I), или (ТА), или ДВ), где
К1 представляет собой (СН2)П(С3-С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо
К1 представляет собой (СН2)П(С3-С6)циклоалкил, где η равно 0; либо
К1 представляет собой циклопентилметил; либо
К1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, замещенные метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, где указанный заместитель алкокси может быть непосредственно присоединен к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или н-пропильной групп, кроме атома С, непосредственно связанного с пиразольным кольцом; либо
К1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил;
К2 представляет собой С2-С4алкил; К13 представляет собой ОК3, где алкильная группа К3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, возможно замещенные одним или двумя заместителями метокси, этокси, нпропокси или изопропокси; и К4 представляет собой 4-метильную, 4-этильную, 4-н-пропильную или 4-изопропилпиперазин-1-илсульфонильную группу, получают из соединений общей формулы ДХВ), где Х представляет собой ОК3 (то есть соединений общей формулы ДХС), как подробно описано здесь выше и ниже).
Соответственно, согласно следующему аспекту настоящего изобретения предложен еще один способ получения соединения общей формулы (I)
или соединения общей формулы ДА) или (ХВ), где
К1 представляет собой (СН2)П(С3-С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо
К1 представляет собой (СН2)П(С31-С6)циклоалкил, где η равно 0; либо
К1 представляет собой циклопентилметил; либо
К1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, замещенные метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, причем указанный заместитель алкокси может быть непосредственно присоединен к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или н-пропильной групп, кроме атома С, непосредственно связанного с пиразольным кольцом; либо
К1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил;
К2 представляет собой С2-С4алкил; К13 представляет собой ОК3, где алкильная группа К3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, возможно замещенные одним или двумя заместителями метокси, этокси, нпропокси или изопропокси; и К4 представляет собой 4-метильную, 4-этильную, 4-н-пропильную или 4-изопропилпиперазин-1-илсульфонильную группу, при котором соединения общей формулы (1ХС)
(1ХС) где К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено здесь ранее, подвергают реакции, причем указанную реакцию проводят в присутствии -ОК3 и агента, захватывающего гидроксид, или, альтернативно, подвергают реакции в присутствии агента, захватывающего гидроксид, и вспомогательного основания. Промежуточные соединения общей формулы (1ХС) и, более конкретно, (1ХСА) и (1ХСВ) составляют следующие аспекты изобретения.
Особое преимущество от использования агента, захватывающего гидроксид, состоит в том, что можно получить более высокий выход конечного продукта (соединений общей формулы (I), (1А) или (1В)), чем при той же реакции, где захватывающий агент не присутствует.
Предпочтительно, агент, захватывающий гидроксид, представляет собой сложный эфир. Более предпочтительно, указанный агент, захватывающий гидроксид, представляет собой сложный эфир формулы
где ОТ представляет собой ОК3 или остаток объемистого спирта или не нуклеофильного спирта, либо ТОН представляет собой спирт, который может быть азеотропно удален в процессе реакции; и С(О)У представляет собой остаток карбоновой кислоты. Например, если ОК3 представляет собой ОБ! в соединении (1ХС), агентом, захватывающим гидроксид (ТОС(О)У), может быть, например, этилацетат или этилпивалат. Предпочтительно, V представляет собой С1-С4алкильную группу.
Предпочтительно, Х выбран из группы, состоящей из -ОК3, галогено, возможно замещенной арилсульфонилоксигруппы, предпочтительно фенилсульфонилоксигруппы, более предпочтительно паразамещенный арил (фенил), например замещенный С1-С4алкильной группой, например п-толуолсульфонилоксигруппы; С1-С4алкилсульфонилоксигруппы, например метансульфонилоксигруппы; бензолсульфонилоксигруппы, которая замещена нитро или галогено, предпочтительно паразамещенной, например п-бромбензолсульфонилоксигруппы или п-нитробензолсульфонилоксигруппы; С1-С4перфторалкилсульфонилоксигруппы, например трифторметилсульфонилоксигруппы; возможно замещенной ароилоксигруппы, такой как бензоилокси; С1-С4перфторалканоилоксигруппы, такой как трифторацетилокси; С1-С4алканоилоксигруппы, такой как ацетилокси; диазония; четвертичный аммонийС1-С4алкилсульфонилоксигруппы; галогеносульфонилоксигруппы, например фторсульфонилокси и другие фторированные уходящие группы; и диарилсульфониламиногруппы, например дитозил (ЫТз2).
Более предпочтительно, Х представляет собой первичную или вторичную С1-С6алкоксигруппу и особенно С1-С4алкоксигруппу, такую как этокси или метокси.
-ОК3 может действовать и как нуклеофил (чтобы замещать уходящую группу нуклеофильным замещением), и как основание (чтобы вызывать циклизацию).
-ОК3 может образовываться в растворе из, например, соли 7ОК3 (где Ζ представляет собой катион), такой как металлическая соль. Более конкретно, соль щелочного металла (такого как натрий или калий) или щелочно-земельного металла -ОК3 в подходящем растворителе будет образовывать -ОК3 в растворе. В другом воплощении -ОК3 образуется ίη зйи из К3ОН плюс вспомогательное основание (то есть основание, иное чем -ОК3). Однако в другой системе ΖОК3 можно использовать в реакционной системе со вспомогательным основанием.
Понятно, что растворитель, в котором эта реакция протекает, может представлять собой К3ОН или инертный растворитель (либо смесь обоих). Под инертным растворителем авторы изобретения подразумевают растворитель, который не будет образовывать нуклеофил в реакционных условиях, или если нуклеофил образуется, то он является в достаточной степени стерически затрудненным или нереактивным, так что, в сущности, не конкурирует в реакции замещения. Если в качестве источника -ОК3 используют К3ОН, то отдельный растворитель по существу не требуется, но (вспомогательный) инертный растворитель (то есть растворитель, иной чем К3ОН) можно использовать в качестве сорастворителя в этой реакции.
Подходящими растворителями являются следующие растворители: К3ОН, вторичный или третичный С4-С12алканол, С3-С12циклоалканол, третичный С4-С12циклоалканол, вторичный или третичный (С3-С7циклоалкил)С2-Сбалканол, С3С9алканон, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, диглим, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамид, Ы-метилпирролидин-2-он, пиридин и их смеси.
Более предпочтительно, растворитель представляет собой К3ОН, третичный С4-С12алканол, третичный С4-С12циклоалканол, третичный (С3-С7циклоалкил)С2-С6алканол, С3-С9алканон, 1,2-диметоксиэтан, 1,2-диэтоксиэтан, диглим, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, толуол, ксилол, хлорбензол, 1,2-дихлорбензол, ацетонитрил, диметилсульфоксид, сульфолан, диметилформамид, Ы-метилпирролидин-2-он, пиридин и их смеси.
Наиболее предпочтительно, растворитель представляет собой К3ОН, что означает, что ΌΚ3 образуется ίη Ли, например в присутствии вспомогательного основания.
В способе по изобретению можно использовать широкий ряд вспомогательных оснований. Типично, эти основания практически не должны конкурировать с ΌΚ3 в нуклеофильном замещении X (то есть, они не должны быть нуклеофильными), если они являются соответственно стерически затрудненными.
Предпочтительно, вспомогательное основание выбирают из группы, состоящей из стерически затрудненного основания, гидрида металла, оксида металла, карбоната металла и бикарбоната металла.
Стерически затрудненное основание предпочтительно представляет собой металлическую соль стерически затрудненного спирта или амина.
Более предпочтительно, вспомогательные основания в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из металлических солей стерически затрудненного спирта или амина, такого как вторичный или третичный С4С12алканол, С3-С12циклоалканол и вторичный или третичный (С3-С8циклоалкил)С1-С6алканол, ^(вторичный или третичный С3-С6алкил)-П(первичный, вторичный или третичный С3С6алкил)амин, П-(С3-С8циклоалкил)-П-(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил) амин, ди-(С3-С8 циклоалкил)амин или гексаметилдисилазан; 1,5 -диазабицикло [4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ен; гидрида, оксида, карбоната и бикарбоната металла.
Еще более предпочтительно, вспомогательные основания в соответствии с изобретением выбирают из группы, состоящей из металлических солей стерически затрудненного спир та или амина, такого как третичный С4-С12 алканол, С3-С12циклоалканол и третичный (С3С8циклоалкил)С1-С6алканол, Ы-(вторичный или третичный С3-С6алкил)-№(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил)амин, Ы-(С3С8циклоалкил)-№(первичный, вторичный или третичный С3-С6алкил)амин, ди-(С3-С8циклоалкил)амин или гексаметилдисилазан; 1,5-диазабицикло[4,3,0]нон-5-ен и 1,8-диазабицикло [5,4,0]ундец-7-ен; гидрида, оксида, карбоната и бикарбоната металла.
Еще более предпочтительно, вспомогательное основание выбирают из стерически затрудненных оснований предыдущего параграфа (то есть всех из них, за исключением гидрида, оксида, карбоната и бикарбоната металла).
Наиболее предпочтительно, вспомогательное основание представляет собой металлическую соль третичного С4-С6спирта, такую как соли щелочных или щелочно-земельных металлов (например Να/Κ) трет-бутанола или третамилового спирта, либо это основание представляет собой ΚΠΜΌ8 (гексаметилдисилазан калия, или бис(триметилсилил)амид калия).
Наиболее предпочтительно, вспомогательное основание представляет собой соль щелочного металла трет-бутанола (например третбутоксид калия).
Металл соли 2ОК3 и вспомогательного основания независимо может быть выбран из щелочных металлов (литий, натрий, калий, рубидий, цезий) или щелочно-земельных металлов (бериллий, магний, кальций, стронций, барий). Предпочтительно, металл представляет собой натрий, калий, литий или магний. Более предпочтительно, металл представляет собой натрий или калий.
Когда X представляет собой любую группу, определенную здесь выше, за исключением -ОК3, для максимизации выходов предпочтительно также использовать по меньшей мере примерно 1 молекулярный эквивалент вспомогательного основания и -ОК3. Если -ОК3 функционирует также как основание (то есть вспомогательное основание не присутствует), то предпочтительно присутствует по меньшей мере примерно 2 эквивалента -ОК3. Соответственно, присутствует по меньшей мере 1 эквивалент захватывающего агента (предпочтительно по меньшей мере примерно 2 эквивалента). В случае если Х=ОК3 (то есть исходным соединением является (1ХС), а не (1ХВ)), то теоретически требуется по меньшей мере 1 эквивалент основания, причем указанное основание может представлять собой -ОК3 или вспомогательное основание.
Температура реакции соединений общей формулы (1ХС) до соединений общей формулы (I) (например соответствующее образование соединений (ΙΑ) и (1В)) предпочтительно составляет по меньшей мере примерно 80°С, более предпочтительно от примерно 80 до при27 мерно 130°С, еще более предпочтительно от примерно 100 до примерно 130°С и наиболее предпочтительно от примерно 115 до примерно 125°С.
Температура реакции, достигаемая для осуществления превращения соединений общих формул (ΙΧΒ), (1ХС) или (XXX) в соединения общей формулы (I), зависит от растворителя, природы ΌΡ3’ и X. Когда X представляет собой ΟΒ3а (причем ΟΒ3а и ΟΒ3 не являются одинаковыми), т.е. соединение формулы (КС3), и растворителем является ВАН, тогда предпочтительно удалять ХН (такой как С1-С6спирт) азеотропной перегонкой (разумеется, реакционный сосуд должен быть изготовлен с расчетом на перегонку азеотропной смеси) с ВЮН, проводя реакцию при температуре азеотропной смеси ХН и ВАН. Таким путем можно повысить выход и качество конечного продукта. Например, (в случае, когда X представляет собой алкокси, предпочтительно этанол) превращение соединения (XXX), (IXΒ) или (ШС) в (I) предпочтительно проводят при температуре азеотропной смеси спирта (то есть ХН (предпочтительно этанола)) с ВАН. Когда X=ΟΒ3, а растворитель представляет собой ВАН, нет необходимости отгонять ВАН азеотропной перегонкой.
Соответственно, в предпочтительном воплощении настоящего изобретения предложен способ синтеза соединений общей формулы (I), (ΙΑ) или (ΣΒ) и, в частности, соединений общей формулы (I), ЦА) или (ΣΒ), где В1 представляет собой (СН2)П(С3-С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо В1 представляет собой (СН2)П(С3-С6) циклоалкил, где η равно 0; либо В1 представляет собой (СН2)п(С5)циклоалкил, где η равно 1; либо В1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, которые замещены метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси, где указанный заместитель алкокси может быть присоединен непосредственно к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или нпропильной групп; либо В1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил; В2 представляет собой С2-С4алкил; В13 представляет собой ΟΒ3, где алкильная группа В3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, нбутил, втор-бутил или трет-бутил, возможно замещенные одним или двумя метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси; и В4 представляет собой 4-метильную, 4-этильную, 4-н-пропильную или 4-изопропилпиперазин-1-илсульфонильную группу, при котором соединение общей формулы (IXΒ), (ШС) или (X®) соответственно подвергают взаимодействию
а) с ВАН и вспомогательным основанием в инертном растворителе и в присутствии указанного захватывающего агента; или
б) с ΖΟΒ3 и вспомогательным основанием в ВАН либо в инертном растворителе, либо в обоих в присутствии указанного захватывающего агента; или
в) с ΖΟΒ3 и ВЮН либо в инертном растворителе, либо в обоих в присутствии указанного захватывающего агента; или
г) со вспомогательным основанием в инертном растворителе, либо в ВАН, либо в их комбинации и с агентом, захватывающим гидроксид, для соединений общей формулы (ШС).
1.3 Для соединений общей формулы (ШВ), где X представляет собой ΟΒ3, а в качестве растворителя выбран спирт, соединение формулы (I) можно получить циклизацией соединения общей формулы (ШС)
(1ХС) где В1, В2, В3 и В4 являются такими, как определено здесь ранее для соединений формулы (I), ЦА) и (ΣΒ). В указанной реакции в качестве растворителя следует использовать соответствующий спирт формулы ВАН, чтобы избежать потенциальных проблем, связанных с алкоксидным обменом по положению 2 пиридинового кольца, либо инертный растворитель, либо смесь этих двух растворителей. Соответствующий спирт, как определено здесь, означает, что спирт-растворитель должен иметь такую же длину алкильной цепи, как и заместитель алкокси (ЮВ3); например, если ЮВ3 представляет собой этокси, соответствующим спиртом является этанол. Предпочтительно, указанную циклизацию опосредуют основанием, причем используют соль щелочного металла стерически затрудненного спирта или амина. Например, требуемая циклизация может быть осуществлена с использованием примерно 1-8-кратного, предпочтительно примерно 1-5-кратного, более предпочтительно 1,2-3,5-кратного избытка третбутоксида калия или бис(триметилсилил)амида калия, возможно в подходящих условиях сушки, то есть в присутствии молекулярных сит или в условиях азеотропной перегонки, в подходящем растворителе, как описано выше, при температуре дефлегмации реакционной смеси, возможно в присутствии примерно 1-2 молярных эквивалентов агента, захватывающего гидроксид, такого как этилацетат или этилпивалат, либо эта реакция возможно может быть проведена в запаянном сосуде при температуре примерно 100130°С, возможно в присутствии примерно 1-2 молярных эквивалентов агента, захватывающего гидроксид, такого как этилацетат или этилпивалат.
Альтернативными реакционными условиями для реакций циклизации соединений (ШС), где X представляет собой ΟΒ3, являются проведение этой реакции примерно с 1,2-4,5 молекулярными эквивалентами стерически затрудненного основания, такого как третбутоксид калия или КНМЭЗ, возможно в запа29 янном сосуде при температуре от примерно 100 до примерно 150°С, с использованием в качестве растворителя стерически затрудненного спирта, например 3-метилпентан-3-ола, а не спирта формулы К3ОН, возможно в присутствии примерно 1-2 молярных эквивалентов этилацетата или этилпивалата.
Соединение формулы ЦХА) или соединение общей формулы ЦХВ), где X представляет собой ОК3 (то есть соединение общей формулы ЦХС)), можно получить реакцией сочетания между соединением формулы (VII)
где К1 и К2 являются такими, как определено здесь ранее для формул ЦХА), ЦХВ) или ЦХС), и соединением формулы (ХА), (ХВ) или (ХС) соответственно
где К3, К4, К5, К6 и Х также являются такими, как определено здесь ранее для формул ЦХА), ЦХВ) или (ЕХС). Когда любой из К5 и/или К6 в группе -ИК5К6 соединения формулы (ХА) представляет собой Н, тогда предпочтительно использовать подходящую стратегию Ν-защитных групп. Можно использовать любую известную подходящую стратегию защитных групп.
Реакцию сочетания можно проводить, используя общепринятые методики образования амидной связи, то есть через ацилхлоридное производное соединения (ХА) или (ХВ) в присутствии вплоть до примерно пятикратного избытка третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, который действует в качестве соединения, связывающего кислотный побочный продукт (НУ) для его удаления, возможно в присутствии катализатора, такого как 4диметиламинопиридин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры. Для удобства, пиридин можно также использовать в качестве растворителя.
В частности, можно использовать любой из множества вариантов аминокислотного сочетания. Например, кислоту формулы (ХА), (ХВ) или (ХС) или ее подходящую соль (например натриевую соль) можно активировать, используя карбодиимид, такой как 1,3-дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопроп-1-ил)карбодиимид, возможно в присутствии 1-гидроксибензотриазола гидрата и/или катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, либо используя галогенотрисаминофосфониевую соль, такую как бромтрис(пирролидино) фосфония гексафторфосфат, либо используя подходящую пиридиниевую соль, такую как 2хлор-1-метилпиридиния йодид. Сочетание любого типа проводят в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид, возможно в присутствии третичного амина, такого как триэтиламин или Ν-этилдиизопропиламин (например, когда либо соединение формулы (VII), либо активирующий реагент присутствует в форме соли присоединения кислоты), при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры. Предпочтительно используют от 1 до 2 молекулярных эквивалентов активирующего реагента и от 1 до 3 молекулярных эквивалентов любого присутствующего третичного амина.
В еще одном варианте карбоновокислотную функциональную группу соединения (ХА), (ХВ) или (ХС) можно сначала активировать, используя вплоть до примерно 5% избыток реагента, такого как Ν,Ν-карбонилдиимидазол, в подходящем растворителе, например в этилацетате или бутан-2-оне, при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 80°С с последующим взаимодействием промежуточного имидазолида с соединением (VII) при температуре от примерно 20 до примерно 90°С.
Понятно, что общая формула (VII) может быть также представлена региоизомерными формулами ^ПА) и (УИВ)
где К1 и К2 являются такими, как определено здесь ранее.
4-Аминопиразол-5-карбоксамидные соединения, имеющие общие формулы (VII), (МкА) или (ΥΠΉ), можно получить из пиразольных соединений общей формулы (ХШ)
где Кд выбран из ОН, С1-С6алкокси или ИК5К6, где К5 и К6 являются такими, как определено здесь выше, согласно методикам, подробно описанным здесь в разделе Подготовительные примеры и, в частности, описанным в подготовительных примерах 96(а)-96(з).
Соединения, имеющие общие формулы (ХА) или (ХС), можно получить из карбоновых кислот общих формул (УША), (νΐΙΒ) или (УШС) соответственно
где К3, К5 и К6 являются такими, как определено для соединений общих формул (I), (ΙΑ) и (ΙΒ), путем взаимодействия с 4-К10-пиперизинильным соединением, таким как, например, 4метилпиперизин. Такое взаимодействие может быть проведено при температуре от примерно 0°С до примерно комнатной температуры, предпочтительно в присутствии соответствующего растворителя, такого как С1-С3алканол или дихлорметан, возможно в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, для удаления побочного кислотного продукта (ΗΥ). В случаях, когда либо К5, либо К6 представляет собой Н, можно использовать подходящую стратегию защиты аминогруппы, как подробно описано здесь выше.
Соединения общих формул (УША), (νΐΙΙΒ) или (УШС) можно получить из соединений общих формул (ΧΙΑ), (ΧΙΒ) или (ХШ) соответственно
где К3, К5, К6 и X также являются такими, как определено для соединений общих формул (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), применяя известные методы превращения аминогруппы в группу 8Ο2Υ, где Υ представляет собой галогено, предпочтительно хлоро. Например, когда Υ представляет собой хлоро, действуют примерно двукратным избытком нитрита натрия в смеси концентрированной соляной кислоты и ледяной уксусной кислоты при температуре от примерно -25°С до примерно 0°С с последующей обработкой избытком жидкого диоксида серы и раствором примерно трехкратного избытка хлорида меди в водной уксусной кислоте при температуре от примерно -15°С до примерно комнатной температуры. Когда К13 содержит первичную или вторичную аминогруппу, как правило, предпочтительной будет защита указанной аминогруппы кислотостойкой группой, такой как ацетил или бензил.
Соединения общей формулы (ΧΙΑ), (ΧΙΒ) и (ХШ) можно получить восстановлением соединений общих формул (ΧΙΙΑ), (ΧΙΙΒ) и (ХПС) соответственно (ΧΙΙΑ) (ΧΙΙΒ) (ХПС) где К3, К5, К6 и Χ являются такими, как определено ранее. Такого превращения соединений общих формул (ΧΙΙΑ), (ΧΙΙΒ) и (ХПС) в соединения общих формул (ΧΙΑ), (ΧΙΒ) и (ΧΙί.’) можно достичь общепринятыми способами каталитического гидрирования или гидрирования путем каталитического переноса водорода. В типичном случае, гидрирование осуществляют, используя катализатор никель Ренея (КТМ) или палладиевый катализатор, такой как 10% Рб на углероде, в подходящем растворителе, таком как этанол, при давлении водорода от примерно 345 кПа (50 фунт/кв. дюйм) до примерно 414 кПа (60 фунт/кв. дюйм) при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 60°С, предпочтительно от примерно 40 до примерно 50°С.
Промежуточные соединения общей формулы (ШС), как описано здесь выше в 1.2 и 1.3, можно получить реакцией сочетания между соединением общей формулы (ХВ) и соединением общей формулы (νΙΙ), где указанного сочетания можно достичь любым из способов, описанных здесь выше. Соединения общей формулы (ХВ) можно получить путем, изображенным на схеме 2.
В соответствии со схемой 2 промежуточное соединение формулы (ХВ) образуется из соединения формулы (ΧΙν), причем конкретный способ зависит от уходящей группы Χ.
Для соединений формулы (ХВ), где Χ = арилсульфонилокси, С1 -С4алкилсульфонилокси, С1 -С4перфторалкилсульфонилокси, арилокси, С1 -С4перфторалканоилокси, С1 -С4алканоилокси, четвертичный аммонийС1 -С4 алкилсульфонилокси или галогеносульфонилокси, соединение (ХВ) может быть образовано из соединений (ΧΙν) (где 0=ΟΗ и \ν=ΟΗ) и соответствующего дериватизирующего агента, более конкретно соответствующего сульфонилирующего агента, такого как арилсульфонилгалогенид, С1-С4алкилсульфонилгалогенид, С1 -С4перфторалкилсульфонилгалогенид, арилгалогенид, С1-С4перфторалканоилгалгенид, С1 -С4алканоилгалогенид, четвертичный аммонийС1-С4алкилсульфонилгалогенид или галогеносульфонилгалогенид, либо соответствующего арилирующего агента, такого как арилгалогенид, либо соответствующего ацилирующего агента, такого как С1С4перфторалканоилгалогенид или С1-С4алканоилгалогенид соответственно (предпочтительно заместитель галогенид вышеуказанных соединений представляет собой хлорид), в подходящем растворителе. Соединения формулы (ΧΙν) (где 0=ΟΗ и ν=ΟΗ) могут быть образо ваны из соединений (XV) (где Р представляет собой способную гидролизоваться группу) с использованием гидролизующего агента, предпочтительно гидроксидного основания (идеально 2 молярных эквивалента), более предпочтительно гидроксида металла, такого как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как вода. Металл этого гидроксидного основания может быть таким, как определено здесь выше для Ζ (в ΖОК). Это основание также используется для других реакций, приведенных ниже на схемах 2 и 3, где используется гидроксидное основание/гидролизующий агент. Если Р представляет собой группу, которая не способна гидролизоваться под действием гидроксида, то следует использовать подходящую стратегию удаления защиты согласно стандартной литературной практике.
Соединения формулы (ХВ), где X = хлоро, могут быть образованы из (XIV), где О = С1 и
V = Р (такой как ОЕ!) (то есть соединения формулы XV), и гидроксидного основания (идеально 1 молярный эквивалент), такого как гидроксид натрия, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как вода, и агента, удаляющего защиту.
Предпочтительно агент, удаляющий защиту, используемый здесь, в соответствии с изобретением представляет собой гидролизующий агент, более предпочтительно гидроксидный нуклеофил, предпочтительно гидроксидное основание (идеально 1 молярный эквивалент), такое как гидроксид натрия, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как вода.
Соединения формулы (ХВ), где X = диазоний, может быть образовано из соединения (XIV) (где О = Ν^, V = ОН) и азотной кислоты. Соединения формулы (XIV) (где О = ХН2,
V = ОН) могут быть образованы из соединений формулы (XIV) (где О = ХН2, V = Р, например ОЕ!) и агента, удаляющего защиту, такого как гидроксидное основание, например гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как вода. Промежуточное соединение (XIV) (где О = ХН2, V = Р, например ОЕ!) образуется из соединения (XV) и аммонирующего агента, такого как аммиак, в подходящем растворителе, таком как вода.
Соединения формулы (ХВ), где X = диарилсульфониламино, могут быть образованы из соединения (XIV) (где О=ХН2, ν^Π) и подходящего дериватизирующего агента, предпочтительно соответствующего сульфонилирующего агента, такого как арилсульфонилгалогенид, предпочтительно арилсульфонилхлорид (идеально по меньшей мере 2 молярных эквивалента), и предпочтительно в присутствии основания (идеально его 2 молярных эквивалента), такого как триэтиламин, в подходящем растворителе.
Соединения формулы (ХВ), где X = предпочтительно первичная или вторичная С1-С6 (предпочтительно С1-С4) алкоксигруппа, может быть образовано из соединения (XIV), (где О = первичная или вторичная С1-С6 (предпочтительно С1-С4) алкоксигруппа, и V = Р, такой как ОЕ!) и агента, удаляющего защиту (для Р = ОЕ!), предпочтительно гидроксидного основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как вода. Соединения формулы (XIV), (где О = первичная или вторичная С1-С6 (предпочтительно С1-С4) алкоксигруппа, и V = Р, например ОЕ!) может быть образовано из соединения (XV) и подходящего алкоксида, ОК-, где К представляет собой С1-С6алкил, более предпочтительно С1-С4 первичный или вторичный алкил, такого как этоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как толуол. Наиболее предпочтительно Р = X (где X представляет собой алкокси), поскольку это позволяет избежать трансэтерификации.
Соединения формулы (XV) могут быть образованы из соединений формулы (XVI) путем взаимодействия с моно-Ы-замещенной пиперазиновой группой, где монозаместитель К10 является таким, как определено здесь выше, возможно в присутствии добавочного основания (которое не взаимодействует необратимо с сульфонилхлоридной группировкой), такого как триэтиламин, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как толуол. «Ό» в соединениях (XV) и (XVI) представляет собой С1 или Вг. Монозамещенная пиперазиновая группа может также представлять собой основание, где присутствует более чем один эквивалент монозамещенного пиперазина. Предпочтительно используют 2 эквивалента.
Если используют дополнительное основание, оно либо не взаимодействует с сульфонилхлоридной группировкой (например оксид, карбонат или бикарбонат металла), либо взаимодействует с сульфонилхлоридной группировкой таким образом, чтобы сохранять ее активированной для нуклеофильной атаки (например третичный амин, такой как триэтиламин). Амин ХН(К3)(К4) может также действовать в качестве основания, причем в этом случае предпочтительно присутствие более чем одного эквивалента, более предпочтительно примерно 2 эквивалентов (или более).
Соединения формулы (XVI) могут быть образованы из соединений формулы (XX) в присутствии хлорирующего или бромирующего агента, такого как тионилхлорид или тионилбромид, более предпочтительно в присутствии катализатора галогенирования, еще более предпочтительно тионилхлорида или тионилбромида в присутствии диметилформамида. Тионилхлоро/бромо может также действовать как растворитель, но более предпочтительно эта реакция протекает в другом подходящем растворителе, таком как толуол. В этом случае потребуются только стехиометрические количества тионилхлорида/бромида, предпочтительно по меньшей мере 2 молярных эквивалента, более предпочти35 тельно по меньшей мере 5 молярных эквивалентов.
Четвертую стадию превращения соединения (XX) в соединение (ХВ) можно выполнять в одну телескопическую стадию без выделения промежуточного продукта, используя один и тот же растворитель на протяжении всей стадии (здесь ниже телескопический растворитель). Так, если X представляет собой алкоксигруппу (группу -ОК3), то стадии превращения (XX) в (ХВ) можно складывать, используя единый растворитель, такой как не смешиваемый с водой инертный органический растворитель. Более предпочтительно использовать углеводородный растворитель (такой как толуол, ксилол, анизол, хлорбензол, гексан, гептан, октан, нонан, декан, циклогексан, метилциклогексан), или простые эфиры (такие как дибутиловый эфир, дифениловый эфир), или кетоны (такие как метилизобутилкетон, метилэтилкетон), или сложные эфиры (такие как этилацетат, бутилацетат), или диметилформамид. Еще более предпочтительно использовать углеводородный растворитель (такой как толуол, ксилол, анизол, хлорбензол, октан, нонан, декан, метилциклогексан), или простые эфиры (такие как дибутиловый эфир, дифениловый эфир), или сложные эфиры (такие как этилацетат, бутилацетат). Еще более предпочтительным телескопическим растворителем является толуол.
Промежуточное соединение формулы (XX) образуется из соединения формулы ^УЧ) в присутствии агента, который образует защитную группу (Р) для карбоновой кислоты (то есть образует группу -СОР). Предпочтительно, указанный агент представляет собой агент этерификации для образования сложного эфира карбоновой кислоты (где, например, Р будет представлять собой алкокси, а агент, образующий защиту, будет представлять собой спирт), такой как С1-С6эфир карбоновой кислоты, который будет проходить по реакционной схеме и подвергаться гидролизу в основных условиях до образования карбоновокислотной функциональной группы соединения (ХВ). Наиболее предпочтительно, этот агент этерификации представляет собой этанол. Дополнительный растворитель, такой как толуол, может быть уместным.
Промежуточное соединение формулы ^νΕ) образуется из 2-гидроксиникотиновой кислоты или ее соли в присутствии сульфонилирующего агента, более предпочтительно агента, содержащего 8О3 (идеально по меньшей мере 1 молекулярный эквивалент 8О3), например с использованием 8О3 в органическом растворителе (например в ТГФ, диоксане или гептане), либо в апротонном растворителе (например в нитробензоле, нитрометане, 1,4-диоксане, дихлорметане), либо в минеральной кислоте в качестве растворителя (например в серной кислоте), либо в жидкой карбоновой кислоте в качестве растворителя (например в уксусной кислоте), либо в ТГФ, либо в гептане. Еще более предпочтительно сульфонилирующий агент представляет собой олеум (8О3 в серной кислоте), такой как примерно 20-30% олеум.
Соединения общей формулы (IXΒ) образуется в результате взаимодействия промежуточных соединений общей формулы (ХВ) с соединениями общей формулы (УЧ), как подробно описано здесь выше, в присутствии агента сочетания, такого как Ν,Ν-карбонилдиимидазол, и подходящего растворителя, такого как этилацетат.
Способы получения соединений общей формулы (УН) описаны ниже.
В предпочтительном воплощении способа схемы 2 X представляет собой алкоксигруппу -ОК3, и поэтому О в соединении ^У) представляет собой ОК3. Предпочтительно ОК3 представляет собой С1-С6алкоксигруппу, более предпочтительно первичную или вторичную С1С4алкоксигруппу и особенно этоксигруппу. Однако для других уходящих групп можно применять общий способ для схемы 2.
Данное предпочтительное воплощение способа схемы 2 проиллюстрировано на схеме
3. На схеме 3 промежуточное соединение формулы (ХВ) образуется из соединения формулы ^Ιν) удалением защитной группы Р с помощью агента, удаляющего защиту, предпочтительно омылением в присутствии гидроксидного основания, такого как гидроксид натрия, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как вода и толуол.
Промежуточное соединение формулы даУ) образуется из соединения формулы (XV) в присутствии подходящего С1-С6алкоксидного нуклеофила (-ОК3) (такого как первичный или вторичный алкоксид), предпочтительно алкоксида металла формулы 2ОК3, где металл (Ζ) является таким, как определено здесь выше для ΖОК, такого как этоксид натрия, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как толуол или К3ОН, где К3ОН является таким, как определено выше, и предпочтительно представляет собой этокси. Ό в соединениях формул ^У) и ^У!) представляет собой С1 или Вг, более предпочтительно Ό представляет собой С1.
Промежуточное соединение формулы ^У) образуется из соединения формулы ^УО в результате взаимодействия с Ν-К10 пиперазином, предпочтительно в присутствии основания, такого как триэтиламин, или избытка Ν-К10 пиперазина, предпочтительно в подходящем растворителе, таком как толуол.
Промежуточное соединение формулы ^УО образуется из соединения формулы (XX) в присутствии хлорирующего или бромирующего агента, как определено для такой же стадии на схеме 2, такого как тионилхлорид или бромид, предпочтительно тионилхлорид или бромид/диметилформамид. Первый может также действовать как растворитель, но более предпочтительно эта реакция протекает в другом подходящем растворителе, таком как толуол. В этом случае потребуются только стехиометрические количества тионилхлорида/бромида, предпочтительно по меньшей мере 2 молярных эквивалента, более предпочтительно по меньшей мере 5 молярных эквивалентов.
Промежуточное соединение формулы (XX) образуется из соединения формулы (XVII) в присутствии агента, который будет образовывать защитную группу (Р) для карбоновой кислоты (то есть образовывать группу -СОР), как определено выше. Предпочтительно, указанный агент представляет собой агент этерификации для образования сложного эфира карбоновой кислоты, такой как С1-С6эфир карбоновой кислоты, который будет проходить по реакционной схеме и подвергаться гидролизу в основных условиях до карбоновокислотной функциональной группы соединения (ХВ). Наиболее предпочтительно этот агент этерификации представляет собой этанол. Можно использовать дополнительный растворитель, такой как толуол, если это уместно.
Промежуточное соединение формулы (XVII) образуется из 2-гидроксиникотиновой кислоты с сульфонилирующим агентом, таким как 30% олеум.
Опять же, возможно осуществление четвертой стадии превращения соединения (XX) в соединение (ХВ) в одну совмещенную стадию (как изложено выше) в одном реакторе без выделения промежуточного продукта, используя один и тот же растворитель на всем протяжении (здесь телескопический растворитель). Перечень растворителей, описанных в отношении схемы 2, применим непосредственно здесь. Наиболее предпочтительно, этот растворитель представляет собой толуол.
Например, после образования соединения (XVI) избыток хлорирующего/бромирующего агента можно удалить азеотропной перегонкой при температуре азеотропной смеси указанного агента и телескопического растворителя. После образования соединения (XV) НВг/НС1 соли (то есть НО), которые образуются, можно отмыть (в водном растворе) или отфильтровать из реакционного сосуда, а остаток водного растворителя (если его использовали) можно удалить азеотропной перегонкой с некоторым количеством телескопического растворителя. При образовании соединения (XIV), если алкоксид, используемый для введения ОК3, растворяют в растворителе (таком как этанол), то этот растворитель снова можно удалить азеотропной перегонкой с некоторым количеством телескопического растворителя. Если используют твердый алкоксид, то эта последняя стадия азеотропной перегонки не требуется. Более предпочтительным телескопическим растворителем для любых телескопических стадий схемы 3 является толуол.
Понятно, что соли соединений из схем 1-3 можно образовать в соответствии с изобретением путем превращения соответствующего соединения в его соль (либо ίη мш, либо на отдельной стадии). Соль присоединения кислоты соединения формулы (I) также можно образовать в соответствии с изобретением.
1.4. Ясно, что для некоторых соединений формул (I), ЦА) или (ΊΒ), где К13 представляет собой ОК3, используя методологию циклизации и алкоксидного обмена, описанную в разделах 1.2 и 2.1, можно, что чрезвычайно предпочтительно, образовать соединение формулы (I), ЦА) или (ΣΒ) из соединения общей формулы (ШСа), где 2-алкоксигруппа заместителя 5-(пиридин-3ил) в первом отличается от таковой в последнем, прямо в одном реакторе. Чтобы достичь этого, следует использовать альтернативный спирт (К3ОН), где алкильная цепь группы -К3 этого спирта отличается от алкильной цепи группы -К3а исходного соединения общей формулы (ШСа). В том случае, когда спирт, который должен давать альтернативную 2алкоксигруппу (-ОК3), является слишком дефицитным или дорогостоящим, чтобы применять его в качестве растворителя в реакционной смеси, более целесообразно использовать подходящую альтернативу, такую как 1,4-диоксан, в качестве растворителя с требуемым спиртом (К3аОН), присутствующим в количестве, достаточном для осуществления желаемого превращения, в типичном случае от примерно 1 до примерно 2 молекулярных эквивалентов. (ШСа) и К3а являются такими, как определено выше.
2. При еще одном обычно применяемом способе соединения общей формулы (I), ПА) или (ΣΒ) можно получить из «альтернативных» соединений общей формулы (I), ЦА) или (ΣΒ), причем при указанном способе либо подвергают взаимному превращению различные группы -ОК3, либо подвергают взаимному превращению группы X и -ОК3, либо подвергают взаимному превращению группы -ОК3 и -ХК5К6, где X, К3 и ХК5К6 являются такими, как определено выше.
2.1. Как упомянуто ранее, некоторые соединения формул (I), ЦА) и (ΣΒ) могут быть подвергнуты взаимному превращению путем индуцирования алкоксидного обмена или замещения по положению 2 заместителя 5-(пиридин3-ил). Этого можно достичь путем обработки соответствующего спирта формулы К3аОН, где алкильная группа К3а является такой, как определено выше, и отличается от группы К3 в исходном веществе формулы (I), ЦА) или (Ш) тем, что является солью щелочного металла стерически затрудненного спирта или амина, чтобы образовать необходимый алкоксидный анион, который затем взаимодействует с субстратом. В типичном случае, по двухстадийной методике смесь от примерно 1 до примерно 8, более предпочтительно от примерно 5 до примерно 8, и особенно от примерно 4 до примерно 8 молекулярных эквивалентов бис(триметилсилил)амида калия и требуемого спирта (формулы Κ3αΟΗ) в качестве растворителя нагревают при температуре от примерно 80 до примерно 100°С в течение от примерно 25 мин до примерно 1 ч с последующим добавлением соединения формулы (ΙΑ) или (ΙΒ) и нагреванием этой реакционной смеси при температуре от примерно 100 до примерно 130°С в течение от примерно 6 до примерно 24 ч. Альтернативно, по одностадийной методике субстрат можно прямо обработать в требуемом спирте как растворителе например бис(триметилсилил) амидом калия, третбутоксидом калия или карбонатом цезия в количестве от примерно 1,2 до примерно 6, предпочтительно от примерно 4 до примерно 6 молекулярных эквивалентов при температуре от примерно 80 до примерно 130°С. В такие реакции алкоксидного обмена возможно можно включать агент, захватывающий гидроксид.
2.2. Альтернативно, некоторые соединения общей формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), где Κ13 представляет собой -ΟΚ3, можно получить из соединений общей формулы (XXX)
где Κ1, Κ2, Κ4 являются такими, как определено здесь ранее, и где X представляет собой любую группу, кроме -ΟΚ3, реакцией в присутствии -ΟΚ3-, возможно в присутствии агента, захватывающего гидроксид, как определено здесь выше.
2.3. При еще одном альтернативном синтезе соединения общей формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), где Κ13 представляет собой ΝΚ5Κ6, можно образовать непосредственно из соединения общей формулы (Ι), где Κ13 = ΟΚ3. Когда Κ13 представляет собой ΟΚ3, субстрат можно обработать избытком Κ5Κ6ΝΗ или его подходящей солью присоединения кислоты в присутствии избытка не нуклеофильного основания, такого как стерически затрудненный амин или подходящее неорганическое основание, в подходящем растворителе. Типично, Κ5Κ6ΝΗ используют в виде свободного основания в примерно 3-кратном избытке (по отношению к субстрату) бис(триметилсилил)амида калия (ΚΗΜΌ8) в диметилформамиде (ДМФ) в качестве растворителя при примерно 100°С. Альтернативно, в качестве растворителя можно использовать избыток Κ5Κ6ΝΗ и проводить эту реакцию в присутствии примерно 50% избытка сульфата меди (ΙΙ) при температуре вплоть до температуры дефлегмации реакционной среды. Если желаемый заместитель амино на соединении формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) представляет собой -ΝΚ5Κ6 и один из либо Κ5, либо Κ6 представляет собой Н, то реакцию обмена можно проводить при кипячении с обратным холодильником соответствующего амина и сульфата меди(П) пента- или гептагидрата или безводного сульфата меди(П) или ΚΗΜΌ8 в ДМФ. Типично, для обмена группы ΟΚ3 на альтернативные амины формулы ΝΗΚ5Κ6, такие как соединения, где Κ5 или Κ6 выбраны из алифатических или циклических аминов, возможно включающих в себя атом кислорода (например морфолин), эту реакцию предпочтительно проводят путем обработки соответствующим амином и примерно 3 эквивалентами бис(триметилсилил)амида калия в ДМФ в течение примерно 18 ч при 100°С.
3. При еще одном альтернативном способе соединение общей формулы (Ι) можно получить из соединения общей формулы (ПА) или (ПС)
где Υ представляет собой галогено, предпочтительно хлоро, а Κ1, Κ2, Κ3, Κ5 и Κ6 являются такими, как определено ранее для формул (ΚΑ) и (КС), путем взаимодействия с 4Κ10пиперазинильным соединением, как описано для получения соединений формулы (ХА) и (ХВ) из соединений формулы (νΙΙΑ) и (νΙΙΒ) соответственно.
Альтернативно, соединение общей формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) можно получить из соединения общей формулы (ПВ)
где Κ1, Κ2, Κ4 и X являются такими, как определено ранее, путем взаимодействия с 4Κ10пиперазинильным соединением с последующей возможной реакцией замещения в присутствии агента, захватывающего гидроксид, и -ΟΚ3-, как подробно описано здесь выше для получения соединения (Ι) из соединения (КВ) или (XXX).
3.1 Соединение общей формулы (ПА), или (ПВ), или (ПС) можно получить из соединения общей формулы (ΙνΑ), или (ΙνΒ), или (ГУС) соответственно
где В1, В2, В3, В5, В6 и Х являются такими, как определено здесь ранее, применяя известные способы превращения аминогруппы в группу 8О2У, где Υ также является таким, как определено ранее для формул (ГГА), (11В) и (ГГС). Такие реакции описаны ранее для получения соединений общих формул (VIII А) и (УШВ) из соединений общих формул (ΧΙΑ) и (ΧΙΒ) соответственно.
Соединение общей формулы (ГУА), или (1УВ), или (ГУС) можно получить циклизацией соединения общей формулы (УА), или (УВ),
где В1, В2, В3, В5, В6 и Х являются такими, как определено здесь ранее, и где условия циклизации аналогичны условиям, описанным ранее для циклизации соединений общих формул (ΙΧΑ), (ΙΧΒ) или (ГХС).
Соединение формулы (УА), или (УВ), или (УС) можно получить восстановлением соединения формулы (УГА), или (УГВ), или (УГС) соответственно
где В1, В2, В3, В5, В6 и X являются такими, как определено ранее для соединений общих формул УА, УВ и УС, общепринятыми методами каталитического гидрирования или гидрирования с каталитическим переносом водорода, как подробно описано ранее для получения соединений общих формул (ХГА) или (ХГВ) из соединений общих формул (ХГГА) или (ХГГВ) соответственно.
Соединение формулы (УГА), (УГВ) или (УГС) можно получить путем взаимодействия соединения формулы (УГГ), как оно определено здесь ранее, с соединением формулы (ХГГА), или (ХГГВ), или (ХГГС) соответственно
где В3, В5, В6 и X являются такими, как определено ранее для соединений общих формул (УГА), или (УГВ), или (УГС). И опять, как подробно описано ранее, предпочтительной является общепринятая стратегия защиты амина защитной группой для (ХГГА), когда ХВ5В6 представляет собой первичную или вторичную аминогруппу. Эта реакция сочетания аналогична реакциям соединения (УГГ) с соединениями общих формул (ХА), или (ХВ), или (ХС), уже описанным здесь.
3.2. Соединение общих формул (ГГА), или (ГГВ), или (ГГС) можно получить из соединения формулы (ГУА), или (ГУВ), или (ГУС) соответственно, как описано здесь выше, причем указанное соединение общей формулы (ГУА), или (ГУВ), или (ГУС) можно получить прямой циклизацией соединения общей формулы (УГА), или (УГВ), или (УГС) соответственно
νο2 ыог <νΐΑ) (νιΒ)
МОг (МС) где В1, В2, В3, В5, В6 и Х являются такими, как определено здесь ранее, и где условия указанной прямой циклизации аналогичны условиям, описанным ранее для циклизации соединений общих формул (ГХА), или (ГХВ), или(ГХС), и причем за указанной циклизацией следует восстановление полученных промежуточных соединений согласно способам, подробно описанным здесь ранее для получения соединений об щих формул (ίνΑ), или (ΐνΒ), или (1УС) из соединений общих формул (νΑ), или (νΒ), или (νο.
Соединения общей формулы (Х11С), где X представляет собой С1, можно получить из 2гидроксиникотиновой кислоты нитрованием с последующей этерификацией, а затем хлорированием соответственно защищенной никотиновой кислоты и последующим гидролизом сложного эфира.
Соединения общей формулы (Х111С) (то есть соединения общей формулы (ХШВ), где X представляет собой -ОВ3) можно получить способами, аналогичными способам, подробно описанным здесь ранее.
4. Следующий общеприменимый путь синтеза соединений общей формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) включает в себя введение заместителя В1 на конечной стадии синтеза. Так, соединение общей формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) можно получить алкилированием соединения формулы (1а), (ΙΑα) или (ΙΒα), где В1 представляет собой водород, а В2, В13 и В4 являются такими, как определено ранее для формул (Ι), (ΙΑ) и (ΙΒ), с использованием одного или более чем одного из множества общеизвестных способов, таких как (1) взаимодействие с соединением формулы ВТ, где В1 является таким, как определено ранее для соединений общих формул (Ι), (ΙΑ) и (ΙΒ), а 1 представляет собой подходящую уходящую группу, например галогено (предпочтительно хлоро, бромо или йодо), С1-С4алкансульфонилокси, трифторметансульфонилокси или арилсульфонилокси (например бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси), в присутствии соответствующего основания, возможно в присутствии йодида натрия или йодида калия, при температуре от примерно -70 до примерно 100°С. Предпочтительно, алкилирование проводят при температуре от примерно комнатной температуры до примерно 120°С. Подходящие комбинации основание - растворитель могут быть выбраны из
а) карбоната натрия, калия или цезия, бикарбоната натрия или калия, или третичного амина, такого как триэтиламин или пиридин, вместе с С1-С4алканолом, 1,2-диметоксиэтаном, тетрагидрофураном, 1,4-диоксаном, ацетонитрилом, пиридином, Ν,Ν-диметилформамидом или Ν,Ν-диметилацетамидом;
б) гидроксида натрия или калия или С1-С4 алкоксида натрия или калия вместе с С1-С4алканолом, водой или их смесями;
в) гидрида лития, натрия или калия, или бис(триметилсилил)амида лития, натрия или калия, диизопропиламида лития или бутиллития вместе с толуолом, эфиром, 1,2-диметоксиэтаном, тетрагидрофураном или 1,4-диоксаном; или
д) в условиях катализа фазового переноса, галогенида или гидроксида тетраалкиламмония вместе со смесью водного раствора гидроксида натрия или калия и дихлорметана, 1,2дихлорэтана или хлороформа.
Типично, либо примерно 10% избыток гидрида натрия добавляют к раствору субстрата в подходящем растворителе, например в безводном тетрагидрофуране, либо используют карбонат цезия в диметилформамиде (ДМФ) и полученный в результате анион обрабатывают примерно 10% избытком требуемого ВЕ;
(2) взаимодействие с соединением формулы В1ОН, где В1 является таким, как определено ранее для соединений общих формул (Ι), (ΙΑ) и (ΙΒ), с использованием классической методики Мицунобу. Типичные реакционные условия включают в себя обработку субстрата алканолом в присутствии триарилфосфина и ди(С1С4)алкилазодикарбоксилата в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран или 1,4диоксан, при температуре от примерно -5°С до примерно комнатной температуры;
(3) взаимодействие с соединением формулы В!М, где В1 представляет собой возможно замещенный фенил, Не!2, Не!3 или Не!4, причем указанные Не! группы являются либо ароматическими, либо частично ненасыщенными по атому С, который присоединен к М, где М представляет собой возможно замещенную группу металла или бора, причем указанная группа металла или бора пригодна для реакций кросссочетания (соединений металла или бора), например дигидроксиборан, в присутствии подходящей каталитической системы (например ацетата меди(П)), или в так называемых условиях Голдберга. Такое кросс-сочетание предпочтительно проводят в присутствии подходящего основания (например пиридина) и высушивающего агента, обычно молекулярных сит 4А, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан или Ν-метилпирролидин, и возможно в условиях облучения микроволновым излучением;
(4) взаимодействие с соединением формулы Р'Е. где Е представляет собой галогено, предпочтительно бромо, в условиях, подходящих для кросс-сочетания галогенированных соединений, где В1 является таким, как определено в (3). Такое взаимодействие обычно проводят в присутствии подходящей каталитической системы (например палладиевого катализатора) в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид калия, в подходящем растворителе, таком как толуол, при нагревании, типично при температуре примерно 70°С.
4.1. Соответственно, соединение общей формулы (Г), (ΙΑα) или (ΙΒα), где В1 представляет собой водород, а В2, В13 и В4 являются такими, как определено ранее для соединений общих формул (Ι), (ΙΑ) и (ΙΒ), можно получить из соединения формулы (ΙΧΑα), или (ΙΧΒα), или (ЕХСа) соответственно, где В1 представляет собой водород, а В2, В3, В5, В6, В4 и X являются такими, как определено ранее для формул (1ХА), (1ХВ) или (1ХС), в условиях, таких же, как условия, используемые для превращения соединения общей формулы (1ХА), (1ХВ) или (1ХС) в соединение общей формулы (I), (1А) или (1В) соответственно, когда К является иным, чем водород, с последующим подкислением реакционной смеси до рН примерно 6.
4.2. В еще одной альтернативе общеприменимого пути синтеза соединения по настоящему изобретению можно получить циклизацией соединений общих формул (1ХА), (1ХВ) или (1ХС), где указанные соединения общих формул (1ХА), (1ХВ) или (1ХС) получены из соединений общих формул (1ХАа), (1ХВа) или (1ХСа), где К1 представляет собой водород, а К2, К3, К5, К6 и К4 являются такими, как определено здесь ранее, с использованием одного или более чем одного из множества общеизвестных способов, таких как способы, подробно описанные здесь выше для превращения соединений общих формул (1а), (1Аа) и (1Ва) в соединения общих формул (I), (1А) и (1В). Можно использовать любой из способов, подробно описанных ранее для такого общего превращения. Предпочтительными условиями такого превращения являются использование либо от примерно 1,0 до 1,3 эквивалентов гидрида натрия в тетрагидрофуране в качестве растворителя при температуре от примерно -78°С до примерно комнатной температуры и использование от примерно 1,3 до примерно 2,3 эквивалентов алкилирующего агента при температуре от примерно 60 до примерно 70°С, либо примерно 2,2 эквивалентов карбоната цезия в качестве основания в диметилформамиде в качестве растворителя и примерно 1,1 эквивалента алкилирующего агента при температуре примерно 60°С.
5. При еще одном альтернативном синтезе соединения общей формулы (I), (1А) или (1В) можно получить из соединений общей формулы (I), где К10 представляет собой Н, путем подходящей реакции алкилирования, такой как, например, с использованием алкилгалогенида и подходящего основания, например карбоната цезия и метилхлорида.
При предпочтительном способе получения соединений по настоящему изобретению соединения общей формулы (УПВ) получают из соединений общей формулы (ХШВ) согласно способу, подробно описанному в подготовительных примерах 96(а)-(з). Эти соединения общей формулы (УПВ) подвергают сочетанию с соединениями общей формулы (ХС) согласно способу, подробно описанному в подготовительных примерах 29 и 96(и) с получением соединения общей формулы (КС), причем указанное соединение общей формулы (КС) получают согласно способу, подробно описанному в подготовительном примере 95. Соединение общей формулы (КС) затем предпочтительно подвергают циклизации в основных условиях согласно способу, подробно описанному в примерах 8 и 102, с образованием соединений общей формулы
ЦВ), где К13 представляет собой ОК3.
4-Аминопиразол-5-карбоксамиды общих формул (VII), (ЛИА) и (УПВ), пиразолы общей формулы (ХШ), карбоновые кислоты формул (ХА), (ХВ), (ХИА), (ХИВ), (ХИС), (УПА), (УПВ), (УИС) и (Х) или соединения общей формулы КЗ и Ке, когда они не являются ни коммерчески доступными, ни впоследствии описанными, могут быть получены либо по аналогии со способами, описанными в разделе подготовительные примеры, либо общепринятыми способами в соответствии со стандартными руководствами по органической химии или литературным прецедентом из легко доступных исходных веществ с использованием соответствующих реагентов и условий реакций.
Более того, специалисты в данной области техники должны знать варианты и альтернативы способов, описанных здесь ниже в разделах Примеры и Подготовительные примеры, которые дают возможность получить соединения, охарактеризованные формулами (I), ПА) или ЦВ).
Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты соединений формул (I), ЦА) или (ГВ), которые содержат основной центр, также можно получить общепринятым способом. В качестве иллюстрации, соли присоединения кислоты соединений формулы (I) (более конкретно К и Ш) могут быть образованы путем взаимодействия соединения формулы (I) с эквимолярным или избыточным количеством соответствующей кислоты, либо в чистом виде, либо в подходящем растворителе. Эту соль затем можно осадить из раствора или выделить фильтрованием, либо растворитель реакции можно удалить обычными способами, такими как выпаривание в вакууме. Типичные соли, которые можно использовать в схемах 1-3, приведены в РСТДВ 99/00519. Примерами солей соединений К и Ш являются п-толуолсульфонат, бензолсульфонат, камфорсульфонат и этансульфонат соответственно.
Фармацевтически приемлемые соли присоединения основания могут быть получены аналогичным образом путем обработки раствора соединения формулы (I), ДА) или ЦВ) соответствующим основанием. Оба типа соли можно образовать или взаимно превратить, используя методики на основе ионообменных смол.
Настоящее изобретение также охватывает все подходящие изотопные варианты соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Изотопный вариант соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли характеризуется как вариант, в котором по меньшей мере один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но имеющий атомную массу, отличающуюся от атомной массы, обычно обнаруживаемой в природе. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 18О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно. Некоторые изотопные варианты соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, например те, в которые введен радиоактивный изотоп, такой как 3Н или 14С, полезны в исследованиях на распределение лекарственного средства и/или субстрата в ткани. Изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, особенно предпочтительны в связи с простотой их получения и обнаружения. Кроме того, замещение изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества за счет их большей метаболической стабильности, например увеличенного периода полураспада ίη νίνο, или снижения требований к дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным при некоторых обстоятельствах. Изотопные варианты соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей по данному изобретению, как правило, можно получить с помощью общепринятых методик, как например, проиллюстрированными способами или способами получения, описанными в примерах и подготовительных примерах здесь ниже, с использованием соответствующих изотопных вариантов подходящих реагентов.
Специалистам в данной области техники будет также понятно, что некоторые защищенные производные соединений формул (I), (ΊΑ) или (ГВ), которые могут быть получены до конечной стадии удаления защиты, сами по себе могут не обладать фармакологической активностью, но в некоторых случаях их можно вводить перорально или парентерально, и после этого они претерпевают метаболизм в организме с образованием соединений по изобретению, которые являются фармакологически активными. Такие производные, следовательно, могут быть определены как пролекарства. К тому же, некоторые соединения формул (I), ДА) или ДВ) могут действовать как пролекарства других соединений формул (I), ДА) или (1В).
Все защищенные производные и пролекарства соединений общих формул (I), ДА) или (1В) входят в объем изобретения. Подходящие защитные группы для использования в соответствии с изобретением можно найти в «Рто!ес!шд Сгоирк» ебкеб Ьу Р.1. Коаепккт, ТЫете, Νονν Уогк, 1994 -см., в частности, главу 4, с. 118-154, в отношении защитных групп для карбокси; и «Рто!ес1ке Сгоирк ίη Огдашс 8уЩ11ек1К» 2'1 еб1!ίοη, Έν. Сгеепе & Р.С.М. \Уи1х. ΧνίΕνШеткаепсе (1991) - см., в частности, главу 5 в отношении защитных групп для карбокси. Примеры подходящих пролекарств для соединений по настоящему изобретению описаны в Эгидк о!
Тобау, Уо1ите 19, ШтЬег 9, 1983, рр. 499-538 и в Торкк ίη СЬет1к!ту, СЬар!ет 31, рр. 306-316.
Биологическую активность соединений по настоящему изобретению определяли следующими тест-методами.
Ингибиторная активность в отношении фосфодиэстеразы (ФДЭ)
Соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами цГМФ-ФДЭ5. Ы νίΙΐΌ ФДЭ-ингибиторную активность против фосфодиэстераз циклического гуанозин-3',5'-монофосфата (цГМФ) и циклического аденозин-3',5'монофосфата (цАМФ) определяли измерением их значений Κ'.'50 (концентрация соединения, необходимая для 50% ингибирования ферментативной активности).
Необходимые ферменты ФДЭ выделяли из ряда источников, включая пещеристое тело человека, тромбоциты человека и кролика, желудочек сердца человека, скелетную мышцу человека и сетчатку быка, по существу по методу XV.к Ткотркоп аиб М.М. Арр1етаη (ВюсЬет., 1971, 10, 311). В частности, цГМФспецифичную ФДЭ (ФДЭ5) и цГМФингибируемую ФДЭ цАМФ (ФДЭ3) получали из ткани пещеристого тела человека, тромбоцитов человека или тромбоцитов кролика; цГМФстимулируемую ФДЭ (ФДЭ2) получали из пещеристого тела человека; кальций/кальмодулин (Са/САМ)-зависимую ФДЭ (ФДЭ1) получали из желудочка сердца человека; цАМФспецифичную ФДЭ (ФДЭ4) получали из скелетной мышцы человека и фоторецепторную ФДЭ (ФДЭ6) получали из сетчатки быка. Фосфодиэстеразы 7-11 были получены из полноразмерных человеческих рекомбинантных клонов, которыми трансфецировали клетки 8Р9.
Анализы проводили, используя либо модификацию метода групповой обработки по V. 1. ТЬοтркοη е! а1. (ВюсЬет., 1979, 18, 5228), либо сцинтилляционный анализ приближений для прямого обнаружения АМФ/ГМФ с использованием модификации протокола, описанного АтегкЬат р1с под кодом продукции ТККО7090/7100. В кратком изложении, воздействие ингибиторов ФДЭ исследовали анализом фиксированного количества фермента в присутствии варьирующих концентраций ингибитора и небольшого количества субстрата (цГМФ или цАМФ в соотношении [3Н]-немеченого к [3Н]меченому 3:1 в концентрации ~1/3 Кт), так что ^50 = К1. Конечный объем, взятый для анализа, доводили до 100 мкл аналитическим буфером [20 мМ Трис-НС1 рН 7,4, 5 мМ МдС12, 1 мг/мл бычьего сывороточного альбумина]. Реакции инициировали ферментом, инкубировали в течение 30-60 мин при 30°С с получением <30% обмена субстрата и останавливали 50 мкл 8РА гранул силиката иттрия (содержащих 3 мМ соответствующего немеченого циклического нуклеотида для ФДЭ 9 и 11). Планшеты повторно запаивали и встряхивали в течение 20 мин, после чего гранулам давали возможность осесть в течение 30 мин в темноте, а затем считали на считывающем устройстве для планшетов ТорСоип! (Раскагб, Мелбен, СТ). Единицы радиоактивности переводили в % активности не ингибированного контроля (100%), наносили на график против концентрации ингибитора и получали значения Κ'.'50 ингибитора, используя расширение 'Ей Сигуе' М1сгозой Ехсе1. Результаты этих тестов показывают, что соединения по настоящему изобретению являются сильнодействующими и избирательными ингибиторами цГМФ-специфичной ФДЭ5.
Предпочтительные соединения по настоящему изобретению, такие как соединения примеров 3-12, 14-17, 19, 21-30, 32, 33, 35-46, 48-59, 61, 62, 65-75, 77, 79-102 имеют значения Κ.’50 менее примерно 10 нМ для фермента ФДЭ5. Более предпочтительные соединения, такие как соединения примеров 3-12, 14, 15, 17, 23-30, 32, 33, 35-46, 48, 50-59, 61, 62, 65, 69-74, 79-102 имеют значения КА, менее 5 нМ для фермента ФДЭ5. Особенно предпочтительные соединения, такие как соединения примеров 4-10, 15, 17, 23-28, 30, 32, 33, 35-42, 44, 45, 46, 50, 52-56, 58, 59, 61, 62, 65, 69-74, 79-93, 96, 98-102 имеют значения Κ''50 менее примерно 2 нМ для фермента ФДЭ5.
Особенно предпочтительными являются соединения, которые имеют значение Κ''50 менее примерно 10, более предпочтительно менее примерно 5 и наиболее предпочтительно менее примерно 2 нМ для фермента ФДЭ5 в сочетании с более чем 10-кратной избирательностью, более предпочтительно с более чем 50-кратной, более предпочтительно более чем 100-кратной и особенно более чем 200-кратной избирательностью для фермента ФДЭ5 по сравнению с ферментом ФДЭ6.
Функциональная активность
Данную активность оценивали ίη уйго определением способности соединения по изобретению усиливать индуцированную нитропруссидом натрия релаксацию предварительно сокращенных полосок ткани пещеристого тела кролика, как описано 3. А. Ва11агб е! а1. (Вгй. 1. Рбагшасок, 1996, 118 (зиррк), аЬз!гас! 153Р).
Активность ίη у1уо
Скрининг соединений проводили на анестезированных собаках, чтобы определить их способность после внутривенного (в.в.) введения усиливать повышение давления в пещеристом теле пениса, индуцированное внутрикавернозной инъекцией нитропруссида натрия, используя способ, основанный на способе, описанном Тйдо-Восба е! а1. (Ыеигоигок Ап6 Игобуа, 1994, 13, 71).
Соединения формул (I), ОА) или ЦВ), их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически приемлемые сольваты любого из них можно вводить сами по себе, но при тера пии человека их будут, как правило, вводить в смеси с подходящим фармацевтическим эксципиентом, разбавителем или носителем, выбранным с учетом назначенного пути введения и стандартной фармацевтической практики. Например, соединения формул (I), ЦА) или ЦВ), либо их соли или сольваты можно вводить перорально, трансбуккально или сублингвально в форме таблеток, капсул (включая мягкие желатиновые капсулы), овулей, эликсиров, растворов или суспензий, которые могут содержать корригирующие или красящие агенты, для применений немедленного, замедленного, модифицируемого или регулируемого высвобождения, например пролонгированной, дуальной или импульсной доставки. Соединения по изобретению можно также вводить внутрикавернозной инъекцией. Соединения по изобретению можно также вводить посредством быстродиспергируемых или быстрорастворимых лекарственных форм, либо в форме высокоэнергичной дисперсии, либо в виде частиц, покрытых оболочкой. Подходящие фармацевтические препараты соединений по изобретению могут быть в форме, покрытой или не покрытой оболочкой, по желанию.
Такие таблетки могут содержать эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, глицин и крахмал (предпочтительно кукурузный, картофельный или тапиоковый крахмал), разрыхлители, такие как крахмальный гликолят натрия, натриевая кроскармелоза и некоторые комплексные силикаты, и гранулирующие связывающие агенты, такие как поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, в состав могут быть включены смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеариновая кислота, глицерилбегенат и тальк.
Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные эксципиенты в этом отношении включают лактозу, крахмал, целлюлозу, молочный сахар или высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для водных суспензий и/или эликсиров соединения формулы (I), ЦА) или (ГВ) можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом или красителями, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль и глицерин, и их комбинациями.
Лекарственные формы модифицированного высвобождения и импульсного высвобождения могут содержать эксципиенты, такие как те, которые подробно описаны для лекарственных форм немедленного высвобождения, вместе с дополнительными эксципиентами, которые дей51 ствуют в качестве модификаторов скорости высвобождения, причем устройство ими покрыто и/или они находятся внутри устройства. Модификаторы скорости высвобождения включают, но не ограничены исключительно ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, этил целлюлозу, ацетат целлюлозы, полиэтиленоксид, смолу ХапГйап, СагЬотег, сополимер аммониометакрилат, гидрогенированное касторовое масло, карнаубский воск, парафиновый воск, фталат ацетата целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сополимер метакриловой кислоты и их смеси. Лекарственные формы модифицированного высвобождения и импульсного высвобождения могут содержать один эксципиент, модифицирующий скорость высвобождения, или комбинацию таких эксципиентов. Эксципиенты, модифицирующие скорость высвобождения, могут находиться как внутри лекарственной формы, то есть внутри матрицы, так и/или на лекарственной форме, то есть на поверхности или покрытии.
Быстродиспергируемые или быстрорастворимые лекарственные препараты (БДРЛП) могут содержать следующие ингредиенты: аспартам, ацесульфам калия, лимонную кислоту, натриевую кроскармелозу, кросповидон, диаскорбиновую кислоту, этилакрилат, этилцеллюлозу, желатин, гидроксипропилметилцеллюлозу, стеарат магния, маннит, метилметакрилат, мятный корригент, полиэтиленгликоль, белую сажу, диоксид кремния, крахмальный гликолят натрия, стеарилфумарат натрия, сорбит, ксилит. Термины диспергируемые или растворимые используют здесь для описания БДРЛП в зависимости от растворимости применяемого лекарственного вещества; то есть, если лекарственное вещество является нерастворимым, можно получить быстродиспергируемую лекарственную форму, а если лекарственное вещество является растворимым, можно получить быстрорастворимую лекарственную форму.
Соединения по изобретению можно также вводить парентерально, например внутрикавернозно, внутривенно, внутриартериально, внутрибрюшинно, внутриоболочечно, интравентрикулярно, интрауретрально, интрастернально, интракраниально, внутримышечно или подкожно, либо их можно вводить инфузией или безыгольной инъекцией. Для такого парентерального введения их лучше всего использовать в форме стерильного водного раствора, который может содержать другие вещества, например достаточное количество солей или глюкозы, чтобы сделать этот раствор изотоническим с кровью. Если необходимо, водные растворы следует соответственно забуферить (предпочтительно до рН от 3 до 9). Приготовление подходящих парентеральных препаратов в стерильных условиях легко осуществить по стандартным фармацевтическим методикам, общеизвестным специалистам в данной области техники.
Для перорального и парентерального введения пациентам-людям суточный уровень дозировки соединений формулы (I), 0А) или ЦВ) либо их солей или сольватов будет обычно составлять от 10 до 500 мг (в однократной дозе или в разделенных дозах).
Так, например, таблетки или капсулы соединений формул (I), ПА) или ЦВ) либо их солей или сольватов могут содержать от 5 мг до 250 мг активного соединения для введения по одной, по две или более одновременно, как целесообразно. Врач в любом случае будет определять фактическую дозировку, которая будет наиболее подходящей для любого индивидуального пациента, и она будет варьировать в зависимости от возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерными для среднего случая. Разумеется, могут быть отдельные случаи, когда более высокие или более низкие диапазоны дозировки заслуживают внимания, и такие случаи входят в объем данного изобретения. Специалисту в данной области техники будет также понятно, что при лечении некоторых состояний (в том числе МЭД и ЖПД) соединения по изобретению можно принимать в однократной дозе на основе по потребности (то есть, как необходимо или желательно).
Пример препарата
Таблетки 10 мг
Ингредиент мас.%
Бесилатная соль соединения примера 103 13,038*
Лактоза 62,222
Крахмал 20,740
Натриевая кроскармелоза 3,000
Стеарат магния 1,000 * Количество, регулируемое в соответствии с активностью лекарственного средства.
Такие таблетки могут быть изготовлены стандартными способами, например прямым прессованием или способом влажного или сухого гранулирования. Ядра таблеток можно покрыть подходящими оболочками.
Соединения по изобретению можно также вводить интраназально или путем ингаляции, и их удобно доставлять в форме сухого порошкового ингалятора или аэрозольного спрея из контейнера под давлением, насоса, распылителя или небулайзера с применением подходящего пропеллента, например дихлордифторметана, трихлорфторметана, дихлортетрафторэтана, гидрофторалкана, такого как 1,1,1,2-тетрафторэтан (НРА 134А [товарный знак]) или
1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (НРА 227ЕА [товарный знак]), диоксида углерода или другого подходящего газа. В случае аэрозоля под давлением дозировочную единицу можно определять, установив клапан для доставки отмеренного количества. Контейнер под давлением, насос, распылитель или небулайзер может содержать раствор или суспензию активного соединения, причем используют, например, смесь этанола и пропеллента в качестве растворителя, которая может дополнительно содержать смазывающий агент, например сорбитана триолеат. Могут быть изготовлены капсулы и картриджи (например из желатина) для использования в ингаляторе или инсуффляторе, которые содержат порошковую смесь соединения формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΒ) и подходящую порошковую основу, такую как лактоза или крахмал.
Аэрозоль или сухие порошкообразные препараты предпочтительно готовят так, чтобы каждая отмеренная доза, или пшик, содержала от 1 до 50 мг соединения формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΒ) для доставки пациенту. Общая суточная доза с аэрозолем будет в пределах от 1 до 50 мг, и ее можно вводить в однократной дозе или, более обычно, в разделенных дозах в течение суток.
Соединения по изобретению можно также включать в состав препаратов для доставки посредством пульверизатора. Препараты для пульверизаторов могут содержать следующие ингредиенты в качестве солюбилизаторов, эмульгаторов или суспендирующих агентов: воду, этанол, глицерин, низкомолекулярные полиэтиленгликоли, хлорид натрия, фторуглероды, полиэтиленгликолевые эфиры, сорбитана триолеат, олеиновую кислоту.
Альтернативно, соединения формул (I), (ΙΑ) или (ΙΒ) либо их соли или сольваты можно вводить в форме суппозитория или пессария, либо их можно применять местно в форме геля, гидрогеля, лосьона, раствора, крема, мази или присыпки. Соединения формул (I), (ΙΑ) или (ΙΒ) либо их соли или сольваты можно также вводить дермально. Соединения формул (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) либо их соли или сольваты можно также вводить трансдермально, например с использованием кожного пластыря. Их также можно вводить глазным, легочным или ректальным путями.
Для глазного применения соединения можно включать в состав препаратов в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с заданным рН или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом стерильном физиологическом растворе с заданным рН, возможно в комбинации с консервантом, таким как бензилалкония хлорид. Альтернативно, их можно включать в состав препарата в виде мази, такой как вазелин.
Для местного нанесения на кожу соединения формул (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) либо их соли или сольваты можно включать в состав препаратов в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в, например, смеси с одним или более чем одним из следующего: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленполиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, их можно включать в состав препаратов в виде подходящего лосьона или крема суспендированными или растворенными в, например, смеси одного или более чем одного из следующего: минеральное масло, сорбитана моностеарат, полиэтиленгликоль, жидкий парафин, полисорбат 60, цетилэфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Соединения формул (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) можно также применять в комбинации с циклодекстрином. Известно, что циклодекстрины образуют комплексы включения и не включения с молекулами лекарственного средства. Образование комплекса лекарственное средствоциклодекстрин может модифицировать растворимость, скорость растворения, биодоступность и/или стабильность молекулы лекарственного средства. Комплексы лекарственное средствоциклодекстрин, как правило, полезны для большинства лекарственных форм и путей введения. В качестве альтернативы прямому комплексообразованию с лекарственным средством циклодекстрин можно использовать в качестве вспомогательной добавки, например в качестве носителя, разбавителя или солюбилизатора. Наиболее широко используют альфа-, бета- и гамма-циклодекстрины, и подходящие примеры описаны в А'О-А-91/11172, ΑΌ-Α-94/02518 и ΑΌ-Α-98/55148.
Как правило, у людей пероральное введение соединений по изобретению является предпочтительным путем, поскольку он является наиболее удобным и, например, при МЭД позволяет избежать общеизвестных недостатков, связанных с внутрикавернозным (в.к.) введением. Предпочтительный режим перорального дозирования при МЭД для типичного мужчины составляет от 25 до 250 мг соединения по потребности. В обстоятельствах, когда реципиент страдает расстройством глотания или нарушением всасывания лекарственного средства после перорального введения, лекарственное средство можно вводить парентерально, сублингвально или буккально.
Для ветеринарного применения соединение формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его ветеринарно приемлемую соль, либо их ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство вводят в виде подходящего приемлемого препарата в соответствии с обычной ветеринарной практикой, и ветеринарный врач будет определять режим дозирования и путь введения, который будет наиболее подходящим для конкретного животного.
Следует иметь в виду, что здесь все ссылки на лечение включают куративное, паллиативное и профилактическое лечение.
Соответственно, согласно изобретению предложена фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически приемлемую соль, либо их фармацевтически приемлемые сольват или пролекарство вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем.
Предложен также ветеринарный препарат, содержащий соединение формулы (I), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его ветеринарно приемлемую соль, либо их ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство, вместе с ветеринарно приемлемыми разбавителем или носителем.
Согласно изобретению также предложено соединение формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически приемлемая соль, либо их фармацевтически приемлемые сольват или пролекарство, либо фармацевтическая композиция, содержащая любое из вышеуказанного, для применения в качестве лекарства для человека.
Кроме того, предложено соединение формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его ветеринарно приемлемая соль, либо их ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство, либо ветеринарный препарат, содержащий любое из вышеуказанного, для применения в качестве лекарства для животного.
В еще одном аспекте изобретения предложено применение соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически приемлемой соли, либо их фармацевтически приемлемых сольвата или пролекарства для производства лекарства для человека для куративного, паллиативного или профилактического лечения медицинского состояния, для которого показан ингибитор цГМФ-ФДЭ5. Предложено также применение соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически приемлемой соли, либо их фармацевтически приемлемых сольвата или пролекарства для производства лекарства для лечения медицинского состояния, для которого желательно ингибирование цГМФФДЭ5.
Также предложено применение соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его ветеринарно приемлемой соли, либо их ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства для производства лекарства для животного для куративного, паллиативного или профилактического лечения медицинского состояния, для которого показан ингибитор цГМФ-ФДЭ5.
Далее, согласно изобретению предложено применение соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически приемлемой соли, либо их фармацевтически приемлемых сольвата или пролекарства для производства лекарства для человека для куративного, паллиативного или профилактического лечения мужской эректильной дисфункции (МЭД), импотенции, женской половой дисфункции (ЖПД), клиторальной дисфункции, женского расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание, женского расстройства полового возбуждения, женского полового болевого расстройства, женской половой оргазмической дисфункции (ЖПОД), половой дисфункции вследствие повреждения спинного мозга, половой дисфункции, индуцированной избирательным ингибитором обратного захвата серотонина (ИОЗС), преждевременных родов, дисменореи, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), синдрома инфравезикальной обструкции, недержания, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, коронарной артериальной болезни, застойной сердечной недостаточности, атеросклероза, состояний пониженной проходимости кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, удара, нитрат-индуцированной толерантности, бронхита, аллергической астмы, хронической астмы, аллергического ринита, заболеваний и состояний глаза, заболеваний, характеризующихся расстройствами перистальтики кишечника, преэклампсии, синдрома Кавасаки, толерантности к нитратам, рассеянного склероза, диабетической нефропатии, невропатии, включая автономную и периферическую невропатию и, в частности, диабетическую невропатию и ее симптомы, например парез желудка, болезни Альцгеймера, острой респираторной недостаточности, псориаза, некроза кожи, рака, метастазирования, облысения, щелкающего пищевода, трещины заднего прохода, геморроя, гипоксической вазоконстрикции или стабилизации кровяного давления во время гемодиализа. Особенно предпочтительные состояния включают в себя МЭД и ЖПД.
Предложено также применение соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его ветеринарно приемлемой соли, либо их ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства для производства лекарства для животного для куративного, паллиативного или профилактического лечения мужской эректильной дисфункции (МЭД), импотенции, женской половой дисфункции (ЖПД), «литоральной дисфункции, женского расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание, женского расстройства полового возбуждения, женского полового болевого расстройства, женской половой оргазмической дисфункции (ЖПОД), половой дисфункции вследствие повреждения спинного мозга, половой дисфункции, индуцированной избирательным ингибитором обратного захвата серотонина (ИОЗС), преждевременных родов, дисменореи, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), синдрома инфравезикальной обструкции, недержания, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, коро57 нарной артериальной болезни, застойной сердечной недостаточности, атеросклероза, состояний пониженной проходимости кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, удара, нитрат-индуцированной толерантности, бронхита, аллергической астмы, хронической астмы, аллергического ринита, заболеваний и состояний глаза, заболеваний, характеризующихся расстройствами перистальтики кишечника, преэклампсии, синдрома Кавасаки, толерантности к нитратам, рассеянного склероза, диабетической нефропатии, невропатии, включая автономную и периферическую невропатию и, в частности, диабетическую невропатию и ее симптомы, например парез желудка, болезни Альцгеймера, острой респираторной недостаточности, псориаза, некроза кожи, рака, метастазирования, облысения, щелкающего пищевода, трещины заднего прохода, геморроя, гипоксической вазоконстрикции или стабилизации кровяного давления во время гемодиализа. Особенно предпочтительные состояния включают в себя МЭД и ЖПД.
Дополнительно, согласно изобретению предложен способ лечения или предупреждения медицинского состояния, для которого показан ингибитор цГМФ-ФДЭ5, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства, либо фармацевтической композиции или ветеринарного препарата, содержащих любое из вышеуказанного.
Кроме того, согласно изобретению предложен способ лечения или предупреждения мужской эректильной дисфункции (МЭД), импотенции, женской половой дисфункции (ЖПД), клиторальной дисфункции, женского расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание, женского расстройства полового возбуждения, женского полового болевого расстройства, женской половой оргазмической дисфункции (ЖПОД), половой дисфункции вследствие повреждения спинного мозга, половой дисфункции, индуцированной избирательным ингибитором обратного захвата серотонина (ИОЗС), преждевременных родов, дисменореи, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), синдрома инфравезикальной обструкции, недержания, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, коронарной артериальной болезни, застойной сердечной недостаточности, атеросклероза, состояний пониженной проходимости кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, удара, нитрат-индуцированной толерантности, бронхита, аллергической астмы, хронической астмы, аллергического ринита, заболеваний и состояний глаза, заболеваний, характеризующихся расстройствами перистальтики кишечника, преэклампсии, синдрома Кавасаки, толерантности к нитратам, рассеянного склероза, диабетической нефропатии, невропатии, включая автономную и периферическую невропатию и, в частности, диабетическую невропатию и ее симптомы, например парез желудка, болезни Альцгеймера, острой респираторной недостаточности, псориаза, некроза кожи, рака, метастазирования, облысения, щелкающего пищевода, трещины заднего прохода, геморроя, гипоксической вазоконстрикции или стабилизации кровяного давления во время гемодиализа у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ), либо его фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства, либо фармацевтической композиции или ветеринарного препарата, содержащего любое из вышеуказанного.
В еще одном дополнительном аспекте настоящего изобретения предложена комбинация соединений общей формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) с дополнительными соединениями, полезными в ингибировании ФДЭ5, причем указанная комбинация пригодна для лечения или предупреждения мужской эректильной дисфункции (МЭД), импотенции, женской половой дисфункции (ЖПД), клиторальной дисфункции, женского расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание, женского расстройства полового возбуждения, женского полового болевого расстройства, женской половой оргазмической дисфункции (ЖПОД), половой дисфункции вследствие повреждения спинного мозга, половой дисфункции, индуцированной избирательным ингибитором обратного захвата серотонина (ИОЗС), преждевременных родов, дисменореи, доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП), синдрома инфравезикальной обструкции, недержания, стабильной, нестабильной и вариантной (Принцметала) стенокардии, гипертензии, легочной гипертензии, хронической обструктивной болезни легких, коронарной артериальной болезни, застойной сердечной недостаточности, атеросклероза, состояний пониженной проходимости кровеносных сосудов, заболевания периферических сосудов, удара, нитрат-индуцированной толерантности, бронхита, аллергической астмы, хронической астмы, аллергического ринита, заболеваний и состояний глаза, заболеваний, характеризующихся расстройствами перистальтики кишечника, преэклампсии, синдрома Кавасаки, толерантности к нитратам, рассеянного склероза, диабетической нефропатии, невропатии, включая автономную и периферическую невропатию и, в частности, диабетическую невропатию и ее симптомы, например парез желудка, болезни Альцгеймера, острой респираторной недостаточности, псориаза, некроза кожи, рака, метастазирования, облысения, щелкающего пищевода, трещины заднего прохода, геморроя, гипоксической вазоконстрикции или стабилизации кровяного давления во время гемодиализа у млекопитающего (включая человека).
Изобретение также охватывает любые новые промежуточные соединения, описанные здесь, например соединения формул (ΚΑ), (КВ), (Ш), (УПВ), (VIII), (УША) и (X).
В объем настоящего изобретения дополнительно включено совместное введение ингибитора цГМФ-ФДЭ5 общей формулы (I), причем указанное совместное введение может быть в форме одновременного, последовательного или объединенного введения с (а) одним или более чем одним из встречающихся в природе или синтетических простагландинов или их сложных эфиров; подходящие простагландины для применения здесь включают такие соединения, как альпростадил, простагландин Е1, простагландин Е0, 13,14дигидропростагландин Е1, простагландин Е2, эпростинол, природные, синтетические и полусинтетические простагландины и их производные, в том числе те, которые описаны в И8 6037346, выданном 14 марта 2000 года и включенном сюда ссылкой, ПГЕ0, ПГЕ1, ПГА1, ПГВ1, ПГЕ1, а,19-гидрокси-ПГА1, 19-гидрокси-ПГВ1, ПГЕ2, ПГВ2, 19-гидрокси-ПГА2, 19-гидроксиПГВ2, ПГЕ3а, карбопрост-трометаминдинопрост, трометамин, динопростон, липопрост, гемепрост, метенопрост, сульпростан, тиапрост и моксизилат; и/или (б) одним или более соединениямиантагонистами а-адренергических рецепторов, также известных как а-адреноцепторы, или арецепторы, или а-блокаторы; подходящие соединения для применения здесь включают: аадренергические рецепторы, как они описаны в заявке РСТ VО99/30697, опубликованной 14 июня 1998 года, описание которой относится к а-адренергическим рецепторам, которая включена сюда ссылкой, и включают избирательные а1-адреноцепторы или а2-адреноцепторы и неизбирательные адреноцепторы, причем подходящие а1-адреноцепторы включают: фентоламин, фентоламина мезилат, тразодон, альфузозин, индорамин, нафтопидил, тамсулозин, дапипразол, феноксибензамин, идазоксан, эфараксан, йохимбин, алкалоиды раувольфии, Кесог6а!1 15/2739, 8ΝΑΡ 1069, 8ΝΑΡ 5089, К8 17053, 8Ь 89.0591, доксазозин, теразозин, абанохил и празозин; а2-блокаторы из И8 6037346 [14 марта 2000] дибенамин, толазолин, тримазозин и дибенамин; а-адренергические рецепторы, описанные в патентах США 4188390, 4026894, 3511836, 4315007, 3527761, 3997666, 2503059, 4703063, 3381009, 4252721 и 2599000, каждый из которых включен сюда ссылкой; а2адреноцепторы включают: клонидин, папаверин, папаверина гидрохлорид, возможно в присутствии кардиотонического агента, такого как пирксамин; и/или (в) одним или более чем одним соединением-ИО-донором (NО-агонистом); подходящие соединения-ИО-доноры для применения здесь включают органические нитраты, такие как моно-, ди- или тринитраты или органические нитратные сложные эфиры, в том числе глицерилбинитрат (также известный как нитроглицерин), изосорбида 5-мононитрат, изосорбида динитрат, пентаэритрола тетранитрат, эритритила тетранитрат, нитропруссид натрия (8ΝΡ), 3морфолинозиднонимина молзидомин, 8нитрозо-М-ацетилпенициллиамин (8ΝΑΡ), 8нитрозо-М-глутатион (8NО-С^υ). Ν-гидроксиЬ-аргинин, амилнитрат, линзидомин, линзидомина хлоргидрат, (8ΕΝ-1) 8-нитрозо-К-цистеин, диазения диолаты (NОNОаты), 1,5пентандинитрат, Ь-аргинен, женьшень, плоды ююбы (китайского финика), молзидомин, Ке2047, нитрозилированные производные максисилита, такие как ΝΜΕ678-11 и ΝΜΕ937, как описано в опубликованной заявке РСТ VО 0012075; и/или (г) одним или более чем одним открывателем калиевого канала; подходящие открыватели калиевого канала для применения здесь включают никорандил, кромокалим, левкромакалим, лемакалим, пинацидил, клиазоксид, миноксидил, харибдотоксин, глибурид, 4-аминипиридин, ВаС12; и/или (д) одним или более чем одним дофаминергическим агентом; подходящие дофаминергические соединения для применения здесь включают О2-агонисты, такие как прамипексол, апоморфин; и/или (е) одним или более чем одним вазодилататором; подходящие вазодилататоры для применения здесь включают нимодепин, пинацидил, цикланделат, изоксуприн, хлорпрумазин, галоперидол, Кес 15/2739, тразодон, пентоксифиллин; и/или (ж) одним или более чем одним агонистом тромбоксана А2; и/или (з) одним или более чем одним ЦНСактивным агентом; и/или (и) одним или более чем одним алкалоидом спорыньи; подходящие алкалоиды спорыньи описаны в патенте США 6037346, опубликованном 14 марта 2000 года, и включают ацетергамин, бразерголин, бромергурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, эргоновина малеат, эрготамина тартрат, этисулергин, лерготрил, лизергид, мезулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, пропизергид, протергурид, тергурид; и/или (к) одним или более чем одним соединением, которое модулирует действие предсердного натруретического фактора (также известного как предсердный натруретический пептид), таким как ингибиторы нейтральной эндопептидазы; и/или (л) одним или более чем одним соединением, которое ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, таким как энаприл, и комбинированным ингибитором ангиотензинпревращающего фермента и нейтральной эндопептидазы, таким как омапатрилат; и/или (м) одним или более чем одним антагонистом рецепторов ангиотензина, таким как лозартан; и/или (н) одним или более чем одним субстратом для NО-синтазы, таким как Ь-аргинин; и/или (о) одним или более чем одним блокатором кальциевых каналов, таким как амлодипин; и/или (п) одним или более чем одним антагонистом рецепторов эндотелина и ингибитором эндотелин-превращающего фермента; и/или (р) одним или более чем одним агентом, снижающим холестерин, таким как статины и фибраты; и/или (с) одним или более чем одним антитромбоцитарным или антитромботическим агентом, например !РА, иРА, варфарином, гирудином и другими ингибиторами тромбина, гепарином, ингибитором тромбопластин-активирующего фактора; и/или (т) одним или более чем одним инсулинсенсибилизирующим агентом, таким как резулин, и гипогликемическим агентом, таким как глипизид; и/или (у) I,-1)ОРА или карбидопа; и/или (ф) одним или более чем одним ингибитором ацетилхолинэстеразы, таким как донезиприл; и/или (х) одним или более чем одним стероидным или нестероидным противовоспалительным агентом.
Синтез соединений по изобретению и промежуточных соединений для применения здесь проиллюстрирован следующими примерами и подготовительными примерами. Ряд соединений, входящих в раздел Подготовительные примеры, представляют собой соединения формулы (Ι), (ΙΑ) или (ΙΒ) и следовательно представляют собой примеры соединений согласно настоящему изобретению.
Спектры 1Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимали, используя либо спектрометр Уапап ип1!у 300, либо Уапап Ιηονα 400, и во всех случаях они соответствовали предполагаемым структурам. Характеристические химические сдвиги (6) приведены в миллионных долях по нисходящей от тетраметилсилана с использованием общепринятых сокращений для обозначения основных пиков: например, 8 - синглет; ά - дублет; ! - триплет; ц - квартет; т мультиплет; Ъг - широкий.
Масс-спектры (т/ζ) снимали, используя масс-спектрометр ΡΪ8οη8 Ызй-итепй Тгю в режиме термораспылительной ионизации (ТР).
Комнатная температура означает 20-25°С.
Пример 1. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-метоксиэтил]-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4.3-й]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 28 (560 мг, 1,04 ммоль), и трет-бутоксида калия (292 мг, 2,4 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при 100°С в запаянном сосуде в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой. Органическую фазу отделяли, высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 220 мг.
Обнаружено: С, 52,65; Н, 6,43; Ν, 18,39; С2зНззN7О58·0,3 Н2О требует С, 53,16; Н, 6,40; Ν, 18,87%.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 1.84 (2Н, т), 2.28 (3Н, 8), 2.52 (4Н, т), 3.01 (2Н, !),
3.15 (4Н, т), 3.30 (3Н, 8), 3.90 (3Н, 8), 4.45 (2Н, !), 4.77 (2Н, ц), 8.62 (1Н, 8), 9.02 (1Н, 8), 10.61 (1Н, 8).
МСНР (масс-спектроскопия низкого разрешения): т/ζ 520 (М+1)+
Пример 2. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 27 (420 мг, 0,80 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (240 мг, 1,20 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при
100°С в запаянном сосуде в течение 18 ч. Охла63 жденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 130 мг.
δ (СЭСЬ): 1.40 (3Н, ΐ), 1.58 (3Н, ΐ), 2.27 (3Н, δ), 2.50 (4Н, т), 3.10 (6Н, т), 3.30 (3Н, δ),
3.92 (2Н, ΐ), 4.45 (2Н, ΐ), 4.75 (2Н, ς), 8.62 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά), 10.65 (1Η, δ).
МСНР (масс-спектроскопия низкого разрешения): т/ζ 506 (М+1)+
Пример 3. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-метоксиэтил]-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Η-пиразоло [4,3-б]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 30 (740 мг, 1,34 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (321,5 мг, 1,61 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 100°С в течение 18 ч в запаянном сосуде. Анализ ТСХ (тонкослойная хроматография) показал остаточный исходный материал, поэтому добавляли дополнительное количество бис(триметилсилил)амида калия (321,5 мг, 1,61 ммоль), и реакцию продолжали в течение еще 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между водой и этилацетатом, и слои разделяли. Органическую фазу выпаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 150 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (6Н, т), 1.58 (3Н, ΐ), 1.83 (2Н, т), 2.41 (2Н, ς), 2.56 (4Н, т), 3.01 (2Н, ΐ),
3.14 (4Н, т), 3.29 (3Н, δ), 3.90 (2Н, δ), 4.44 (2Н, ΐ), 4.75 (2Н, ς), 8.61 (1Η, δ), 9.02 (1Η, δ), 10.61 (1Н, δ).
МС11Р:п^ 534(Μ+1)+
Пример 4. 2-(втор-Бутил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил] -3 этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 39 (400 мг, 0,75 ммоль), бис(триметилсилил)амида калия (298 мг, 1,50 ммоль) и этилацетата (73 мкл, 0,75 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°С в запаянном сосуде в течение 12 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия и слои разделяли. Органическую фазу высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан: метанол (98:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 164 мг.
δ (СЭС13): 0.79 (3Н, ΐ), 1.02 (3Н, ΐ), 1.56 (6Н, т), 1.90 (1Н, т), 2.21 (1Н, т), 2.41 (2Н, ц),
2.57 (4Н, т), 2.98-3.18 (6Н, т), 4.41 (1Н, т), 4.75 (2Н, ς), 8.61 (1Н, δ), 9.02 (1Η, δ), 10.58 (1Η, δ).
Примеры 5-9.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей структуры
были получены из соответствующих карбоксамидов, следуя методике, подобной описанной в примере 4.________________________________
Пример Κι Выход(%) Данные
5 .^уСН3 сн3 23 6 (СРСЬ): 0-97 (6Н, 8). 1.02 (ЗН, 1). 1.40 (ЗН, (), 1.58 (ЗН, (), 2.41 (ЗН, т), 2.56 (4Н, т), 3.01 (2Н, д), 3.14 (4Н, т), 4.10 (2Н, ф, 4.75 (2Н, η), 8.61 (1Н, 5), 9.02 (1Н. 8),10.61 (1Н. 8).
61 28 δ (СОСЬ): 0.47 (2Н, т), 0.63 (2Н, т), 1.01 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1), 1.48-1.72 (4Н, т), 2.45 (2Н. η), 2.56 (4Н, т), 3.04 (2Н, д), 3.15 (4Н, т), 3.47 (2Н, д). 4.20 (2Н,
Пример 11. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2(пиразол-1-ил)этил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-д]пиримидин-7-он
0), 4.76 (2Н, ч), 8.61 (1Н, 8),9.02 (1Н, 5), 10.60 (1Н, а). МСНР: πί/ζ 516 (М+1)-
7П О 48 6 (С0С1з): 1.01 (ЗН, 1), 1.20 (ЗН, 1). 1.40 (ЗН. ΐ). 1.56 (4Н, гл). 1.88 (4Н, пл), 2.07 (2Н, ш), 2.40 (2Н, Ч), 2.56 (4Н, т), 3.00 (2Η, т), 3.15 (4Н, т), 4.34 (2Н, 8), 4.76 (2Н, ч), 8.61 (1Н, 8), 9.02 (1Н, 5), Ю.60 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 530 (М+1)*
82 27 Обнаружено: С, 53,18; Н, 6,48; Ν, 18,14; С2зНмЛО530,20СгН5СОгСНз требует С, 53,21; Н, 6,49; Ν, 18,25%. δ (СЮСЬ): 1,04 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1). 1.58 (ЗН, 1).2.41 (2Н, ч), 2.57 (4Н, т), 3.08 (2Н, ч), 3.14 (4Н, т), 3.30 (ЗН, з), 3.92 (2Н, 1), 4.46 (2Н, 1), 4.75 (2Н, ч), 8.62 (1Н, б), 9.04 (1Н.6), 10.61 (1Н,5). МСНР: т/ζ 520 (М+1)* Т.пл. 161-162С
9 сн3 • сн3 47 δ (СОСГз): 1.02 (ЗН, 1). 1.38 (ЗН. 1), 1.58 (6Н, т), 2.41 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 3.05 (2Н, т), 3.14 (4Н, т), 3.22 (ЗН, 8), 3.96 (1Н, (И), 4.73 (ЗН, т), 8.61 (1Н, 8), 9.02 (1Н, 8), 10 56(1Н, 8). МСНР: т/ζ 534 (М+1)*
= очищали растиранием с эфиром = дополнительно перекристаллизовывали из этилацетата
Пример 10. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)метил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-д]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 42 (250 мг, 0,44 ммоль), бис(триметилсилил)амида калия (132 мг, 0,66 ммоль) и этилацетата (40 мкл, 0,41 ммоль) в 3-метил-3-пентаноле (4 мл) нагревали при 120°С в запаянном сосуде в течение 18 ч. Анализ ТСХ показал остаточный исходный материал, поэтому добавляли дополнительное количество бис(триметилсилил)амида калия (132 мг, 0,66 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение еще 24 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 60 мг.
δ (СОС13): 1.03 (3Н, т), 1.40 (Н, ΐ), 1.58 (3Н, ΐ), 1.84 (3Н, т), 2.08 (1Н, т), 2.41 (2Н, ς),
2.56 (4Н, т), 3.14 (6Н, т), 3.70-3.90 (2Н, т), 4.30-
4.50 (3Н, т), 4.75 (2Н, ς), 8.62 (1Н, δ), 9.02 (1Н, δ), 10.62 (1Н, δ).
МСНР:т// 546(Μ+1)+
О=5=О
I
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 48 (300 мг, 0,52 ммоль), бис(триметилсилил)амида калия (320 мг, 1,57 ммоль) и этилацетата (50 мкл, 0,52 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 130°С в запаянном сосуде в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между водой и дихлорметаном и разделяли слои. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном, объединенные органические растворы высушивали (Να28Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 90:10), и растирали с этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 80 мг.
δ (СЭС13): 1.01 (3Н, ΐ), 1.18 (3Н, ΐ), 1.57 (3Н, ΐ), 2.41 (2Н, ς), 2.58 (6Н, т), 3.14 (4Н, т),
4.77 (6Н, т), 6.08 (1Н, т), 6.96 (1Н, ά), 7.57 (1Н, ά), 8.62 (1Н, ά), 9.00 (1Н, ά), 10.67 (1Н, δ).
МСНР:т// 556(Μ+1)+
Пример 12. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-[2(метиламино)этил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-он
0=5=0
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 54 (130 мг, 0,24 ммоль) и бис(триметилсилил)амида калия (58 мг, 0,29 ммоль) в этаноле (6 мл) нагревали при 130°С в течение 16 ч в запаянном сосуде. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в растворе бикарбоната натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточную смолу дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол:диэтиламин (78:20:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 32 мг, в виде бежевой пены.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.41 (3Н, ΐ), 1.58 (3Н, ΐ), 2.41 (2Н, ф, 2.56 (7Н, т), 3.10 (6Н, т),
3.27 (2Н, ΐ), 4.47 (2Н, ΐ), 4.77 (2Н, ς), 8.61 (1Н, δ), 9.00 (1Н, δ), 10.50-10.80 (1Н, Ьг δ).
МСНР:т/г 519(Μ+1)+
Примеры 3-15.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей структуры
О=5=О
были получены из соответствующих карбоксамидов, следуя методике, подобной описанной в примере 12. _________________
Пример Κι Выход(%) ’Н ЯМР ’ ' “
131 81 δ (С£ЭС1а): 1.02 (ЗН. 1), 1.42 (ЗН, 1). 1.58 (ЗН, 1), 2.30 (6Н, в), 2.41 (2Н, η), 2.56 (4Н. т), 2.90 (2Н, 1), 3.05 (2Н, Я), 3.14 (4Н, т), 4.40 (2Н, 1), 4.75 (2Н, я), 8.61 (1Н, 5), 9.02 (1Н,з), 10.62 (1Н, 5).
141 21 δ (οσαι3}: 1.03 (зн, ι), 1.4о (зн, 1). 1.44 (9Н. 5). 1.58 (ЗН. ί), 2.41 (2Н, Я), 2.54-2.68 (7Н, пл), 3.01 (2Н, я). 3-16 (4Н, т), 3.78 (2Н, 1), 4.47 (2Н, т), 4.78 (2Н, я), 8.63 (1Н, з), 9.04 (1Н, з), 10.66 (1Н, Ьг з).
151 58 δ (СОСЬ): 1.02 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН. 1). 1.58 (ЗН, 1), 1.93 (2Н. т). 2.16 (2Н,т),2 36 (ЗН, 3),2 41 (2Н, я), 2.56 (6Н, т), 3.04 (4Н, т). 3.14 (4Н, т), 4.22 (1Н, т), 4.77 (2Н, Я), 8.62 (1Н, й), 9.01 (1Н. й), 10.54 (1Н, з).
= колоночный элюент - смесь дихлорметан:метанол
Пример 16. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(1метилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-б] пиримидин-7 - он
центрировали при пониженном давлении, раствор разбавляли водным раствором бикарбоната натрия до рН 8 и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (91,75:7,5:0,75) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 170 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.38 (3Н, ΐ), 1.58 (3Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.50 (3Н, δ), 2.57 (4Н, т), 3.01 (2Н, ф, 3.16 (4Н, т), 3.79 (2Н, ΐ), 3.90 (2Н, ΐ), 4.78 (2Н, ф, 5.12 (1Н, т), 8.62 (1Н, б). 9.01 (1Н, б), 10.62 (1Н, δ).
Пример 17. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-диметиламиноэтил-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 55 (150 мг, 0,27 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (109 мг, 0,55 ммоль) в н-бутаноле (5 мл) нагревали при 120°С в течение 16 ч в запаянном сосуде. Охлажденную реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан: метанол (90:10) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 27 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (6Н, т), 1.42 (3Н, ΐ), 1.57 (2Н, т), 1.95 (2Н, т), 2.30 (6Н, δ), 2.41 (2Н, ф,
2.57 (4Н, т), 2.90 (2Н, ΐ), 3.05 (2Н, ф, 3.16 (4Н, т), 4.40 (2Н, ΐ), 4.66 (2Н, ΐ), 8.61 (1Н, б), 9.01 (1Н, ΐ), 10.60 (1Н, δ).
Пример 18. 2-(Азетидин-3-ил)-5-[2-этокси5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-она дитрифторацетат
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 53 (470 мг, 0,86 ммоль) и бис(триметилсилил)амида калия (600 мг, 3,0 ммоль) в этаноле (45 мл) нагревали при 130°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь кон69
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 63 (350 мг, 0,57 ммоль), в дихлорметане (3 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаточную смолу растирали несколько раз с эфиром. Полученную суспензию обрабатывали ультразвуком в течение минуты, затем твердое вещество отфильтровывали, промывали эфиром и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, 280 мг.
Обнаружено: С, 42,82; Н, 4,80; Ν, 14,92; С23Н32Х8О48-2СЕэСО2Н:Н2О требует С, 42,52; Н, 4,76; Ν, 14,69%.
δ (ДМСО ά6): 1.14 (3Н, т), 1.21 (3Н, !), 1.34 (3Н, !), 2.70-3.44 (12Н, т), 4.47 (6Н, т), 5.68 (1Н, т), 8.24 (1Н, §), 8.74 (1Н, з), 9.14-9.30 (2Н, т), 12.02 (1Н, з).
Пример 19. 2-(Азетидин-3-ил)-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(1-метилбутокси) пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4.3 -й]пиримидин-7-она дитрифторацетат
Указанное в заголовке соединение было получено в виде порошка бежевого цвета (51%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 66, следуя методике, подобной описанной в примере 18.
δ (ДМСО ά): 0.86 (3Н, !), 1.07-1.46 (12Н, т), 2.41-3.50 (12Н, т), 4.49 (4Н, т), 5.38 (1Н, т), 5.68 (1Н, т), 8.26 (1Н, з), 8.74 (1Н, з), 9.00 (1Н, т), 9.26 (1Н, т), 11.96 (1Н, з).
Пример 20. 5-[5-(4-Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксипиридин-3-ил]-3-этил2-[2-(метиламино)этил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она дитрифтор ацетат
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества (79%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 61, и трифторуксусной кислоты, следуя методике, подобной описанной в примере 18.
δ (ДМСО ά6): 0.94 (3Н, !), 1.12 (3Н, т), 1.26 (3Н, !), 1.73 (2Н, т), 2.41 (6Н, т), 2.60 (3Н, з), 2.68-3.60 (7Н, т), 4.39 (2Н, !), 4.60 (2Н, !), 8.23 (1Н, з), 8.57 (2Н, т), 8.74(1Н, з), 11.94 (1Н, з).
Пример 21. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(1этилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он
Триацетоксиборгидрид натрия (81 мг, 0,38 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 18 (215 мг, 0,28 ммоль), ацетальдегида (17,3 мкл, 0,31 ммоль), уксусной кислоты (16 мкл, 0,28 ммоль) и триэтиламина (7,9 мкл, 0,28 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (30 мл), и смесь экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточную смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя смесь дихлорметан:метанол (90:10) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 120 мг.
δ (СЭС13): 1.04 (6Н, т), 1.38 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 2.41 (2Н, ц), 2.57 (4Н, т), 2.68 (2Н, ц), 3.01 (2Н, ц), 3.15 (4Н, т), 3.76 (2Н, т), 3.95 (2Н, т), 4.76 (2Н, ц), 5.16 (1Н, т), 8.63 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά), 10.68 (1Н, з).
Пример 22. 2-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-5[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он
Ацетилхлорид (6 мг, 0,076 ммоль) добавляли к смеси соединения, указанного в заголовке примера 18 (43 мг, 0,056 ммоль) и триэтиламина (8,5 мг, 0,086 ммоль) в дихлорметане (2 мл), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 36 ч при комнатной температуре. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточную смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 97:3 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 19 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.38 (3Н, ΐ), 1.60 (3Н, ΐ), 1.98 (3Н, 8), 2.42 (2Н, ς), 2.58 (4Н, т), 3.02 (2Н, φ, 3.16 (4Н, т), 4.50 (2Н, т), 4.59 (1Н, т), 4.78 (2Н, ф, 5.05 (1Н, т), 5.31 (1Н, т), 8.62 (1Н, й), 9.01 (1Н, й), 10.70 (1Н, 8).
Пример 23. 2-(1-Ацетилпиперидин-4-ил)-5[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4.3-й]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено (30%) из соединения подготовительного примера 68 и ацетилхлорида, следуя методике, описанной в примере 22.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.40 (3Н, ΐ), 1.56 (3Н, ΐ), 2.00 (2Н, т), 2.17 (3Н, 8), 2.23-2.44 (4Н, т), 2.55 (4Н, т), 2.78 (1Н, т), 3.09 (6Н, т), 3.27 (1Н, т), 4.06 (1Н, т), 4.50 (1Н, т), 4.70-4.90 (3Н, т), 8.62 (1Н, й), 9.02 (1Н, й), 10.60 (1Н, 8).
Пример 24. 2-(2-[Ацетил(метил)амино] этил)-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2н-пропоксипиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4.3-й]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено (74%) из соединения примера 20 и ацетилхлорида, следуя методике, описанной в примере 22.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.14 (3Н, ΐ), 1.40 (3Н, ΐ), 1.99 (2Н, т), 2.06 (3Н, 8), 2.42 (2Н, φ,
2.57 (4Н, т), 2.80 (3Н, 8), 3.01 (2Н, φ, 3.16 (4Н, т), 3.93 (2Н, ΐ), 4.50 (2Н, ΐ), 4.62 (2Н, ΐ), 8.62 (1Н, й), 9.04 (1Н, й), 10.66 (1Н, 8).
Пример 25. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1- илсульфонил )пиридин-3- ил ]- 3-этил-2-[1(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4.3-й]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено (33%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 68 и метансульфонового ангидрида, следуя методике, подобной описанной в примере 22.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.40 (3Н, ΐ), 1.58 (3Н, ΐ), 2.10 (2Н, т), 2.40 (2Н, φ, 2.56 (6Н, т),
2.90 (3Н, 8), 3.00-3.20 (8Н, т), 4.01 (2Н, т), 4.21 (1Н, т), 4.78 (2Н, ф, 8.62 (1Н, й), 9.01 (1Н, 8),
10.61 (1Н, 8).
Пример 26. 2-(1-Ацетилазетидин-3-ил)-5[2-н-бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он
Трифторуксусную кислоту (0,5 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 65 (28 мг, 0,043 ммоль), в дихлорметане (0,5 мл) и этот раствор перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток растирали с эфиром несколько раз. Полученный осадок отфильтровывали, промывали эфиром и высуши вали с получением твердого вещества бежевого цвета.
К раствору этого промежуточного соединения в дихлорметане (3 мл) и триэтиламине (61 мкл, 0,44 ммоль) добавляли ацетилхлорид (16 мкл, 0,22 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли водный насыщенный раствор бикарбоната натрия (10 мл) и эту смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением смолы. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 98:2 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 7 мг.
δ (СБС13): 1.02 (6Н, т), 1.38 (3Н, !), 1.57 (2Н, т), 1.94 (5Н, т), 2.40 (2Н, ц), 2.47 (4Н, т), 3.02 (2Н, ς), 3.14 (4Н, т), 4.50 (2Н, т), 4.59 (1Н, т), 4.67 (2Н, т), 5.06 (1Н, т), 5.31 (1Н, т), 8.62 (1Н, б), 9.01 (1Н, 6), 10.68 (1Н, §).
Пример 27. 5-[2-изо-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-6]пиримидин-7-он
I
Бис(триметилсилил)амид калия (149,7 мг, 0,75 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 3 (80 мг, 0,15 ммоль) в 2-метил-н-пропаноле (5 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток суспендировали в воде (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3x10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 67 мг, в виде твердого вещества.
Обнаружено: С, 54,92; Н, 7,08; Ν, 16,92; С26Нэ9АО58-0,7 Н2О требует С, 54,38; Н, 7,09; Ν, 17,07%.
δ (СБС13): 1.03 (6Н, т), 1.14 (6Н, 6), 1.83 (2Н, т), 2.30 (1Н, т), 2.41 (2Н, ц), 2.55 (4Н, т), 3.01 (2Н, !), 3.13 (4Н, т), 3.30 (3Н, §), 3.90 (2Н, !), 4.46 (4Н, т), 8.61 (1Н, §), 9.01 (1Н, §), 10.60 (1Н, 8).
Примеры 28-33.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
были получены из соответствующих 2этоксипиридин-3 -илпиразоло [4,3-6] пиримидинона и спирта, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 27.
Пример К, Данные
28 Обнаружено: С. 54,88; Н, 7,08; Ν, 17,13; 026Η39Ν7053·0,6Η20 требует С, 54,55; Н, 7,08; Ν, 17,13%. δ (СОС1Э): 1.02 (6Н, 2x1), 1,40 (ЗН, 1). 1.56 (2Н, т), 1.83 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.41 (2Н, ч), 2,55 (4Н, т), 3.00 (2Н, 1), 3.16 (4Н, т), 3.30 (ЗН, в), 3.92 (2Н, 1), 4.45 (2Н, 1), 4.67 (2Н, (), 8.61 (1Н, 5), 9.01 (1Н, 5), 10.60 (1Н, а)·
29 Обнаружено: С, 52,90; Н, 6,79; Ν, 16,86; С25Нз7Ы7О55 требует С, 53,27; Н, 6,62; Ν, 17,36%. δ (СОС1Э): 1.02 (6Н, гл), 1.84 (2Н, т), 2.42 (2Н. ч), 2.56 (4Н, т), 3.01 (2Н, 1), 3.15 (4Н, т), 3.29 (ЗН, 5), 3.57 (ЗН, 5), 3.88 (4Н, т), 4.44 (2Н, ί), 4.78 (2Н, 1), 8.61 (1Н, $), 8.98 (1Н, з), 10.76 (1Н, б). МСНР: т/ζ 564 (М+1)+
30 н-Ви 5 (СОСЬ): 1.02 (6Н, 1), 1.38 (ЗН, ί), 1.57 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.41 (2Н, ч), 2.50 (ЗН, б), 2.56 (4Н, т), 3.00 (2Н, ч), 3.15 (4Н, т), 3.79 (2Н, 1), 3.94 (2Н, 1), 4.68 (2Н, 1), 5.12 (1Н, т), 8.62 (1Н, 8), 9.01 (1Н, 8), 10.61 (1Н. з).
31 .Си> р СА δ (СОСЬ): 1-01 (ЗН, 1), 1.37 (ЗН, 1), 2.40 (2Н, ч), 2.55 (7Н, т), 3.00 (2Н, ч), 3.13 (4Н, т), 3.25 (2Н, 1), 3.80 (2Н, 1), 3.95 (2Н, 1). 4.88 (2Н, 1), 5.12 (1Н, т). 7.22 )2Н, т), 7.38 (ЗН, т), 8.62 (1Н, 8), 9.00 (1Н, 8), 10.49 (1Н, з).
32 Р^ н-Ви δ (СОСЬ): 1.02 (ЭН, 1), 1.38 (ЗН, 1), 1.57 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.41 (2Н. ч). 2.56 (4Н, т), 2.67 (2Н, ч), 3.01 (2Н, ч). 3.15 (4Н. т), 3.74
(2Н, 1), 3.90 (2Н, 1), 4.68 (2Н. 1), 5.17 (1Н, т). 8.62 (1Н, 8),9.01 (1Н, 8), 10.60 (1Н, б).
33 Р^ СГ- δ (СОСЬ): 1.02 (6Н, пп). 1 37 (ЗН, (), 241 (2Н, ч), 2.57 (4Н, т), 2.69 (2Н, ч), 3.01 (2Н, Ч), 3.15 (4Н, т), 3.76 (2Н, 1). 3.95 (2Н, 1), 5.18 (1Н, т), 5.77 (2Н, з), 7.38 (ЗН, т), 7.50 (2Н. т), 8.63 (1Н, 8), 9.00 (1Н, 8), 10.59 (1Н, Ьг з).
где для примеров 28 и 29 В2 представляет собой н-пропил, а для примеров 30-33 В2 представляет собой этил.
Пример 34. 5-[2-изо-Бутокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,36]пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (306 мг, 1,54 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке примера 2 (155 мг, 0,31 ммоль), в 2-метил-н-пропаноле (5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 24 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 88 мг, в виде твердого вещества.
Обнаружено: С, 52,45; Н, 6,43; Ν, 17,33; СЛзИуОзЗ-М Н2О требует С, 52,08; Н, 6,77; Ν, 17,71%.
δ (СЭС13): 1.14 (6НД), 1.41 (3Н, !), 2.30 (4Н, т), 2.52 (4Н, т), 3.07 (2Н, ς), 3.15 (4Н, т),
3.30 (3Н, 8), 3.92 (2Н, !), 4.46 (4Н, т), 8.62 (1Н, 8), 9.03 (1Н, 8).
МСНР:т/г 534(М+1)+
Примеры 35-40.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
были получены из соединения, указанного в заголовке примера 8, и соответствующего спирта, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 34.
Пример Данные
35 И.С' 3 (СОС(3): 1.02 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1), 1.52 (ЗН, 1), 1.96 (2Н, гл), 2.40 (2Н, я), 2.57 (4Н, т), 3.14 (6Н, т), 3.32 (ЗН, з), 3.94 (2Н, 1), 4.46 (2Н, 1), 4.62 (2Н, ί), 8.61 (1Н. 5), 9.02 (1Н,з), 10.62 (1Н,з). МСНР: т/ζ 534 (М+1)*
36 3 (СОСИ): 1.04 (6Н, 2x1), 1.40 (ЗН, 1), 1.55 (2Н, гл). 1.95 (2Н, т), 2.42 (2Н, я), 2.55 (4Н, т), 3.07 (2Н, я), 3.15 (4Н, т), 3.30 (ЗН. з), 3.92 (2Н, 1), 4.46 (2Н, 1), 4.66 (2Н, 1), 8.62 (1Н, з), 9.02 (1Н, з), 10.60 (1Н, ε). МСНР: т/ζ 548 (М+1)*
37 Обнаружено: С, 54,77; Н, 6,82; Ν, 17,75; СиНзуЫтО^ требует С, 54,83; Н, 6,81; Ν, 17,90%. 5 (СОС13): 1.02 (ЗН, 1), 1.12 (6Н. б), 1.40 (ЗН. 1), 2.30 (1Н, т), 2.42 (2Н, я). 2.57 (4Н, т), 3.08 (2Н, я), 3.13 (4Н, т), 3.30 (ЗН, з), 3.90 (2Н, 1), 4.46 (4Н, т), 8.62
(1Н, з), 9.02 (1Н,з), 10.60 (1Н, з). МСНР: т/г548(М+1)*
381 н3с Η,Ο^· Обнаружено: С, 54,76; Н, 6,79; Ν, 17,72; С25Н37Ы7053 требует С, 54,83; Н, 6,81; Ν, 17,90%. δ (СОС13): 1.03 (6Н, ш), 1.40 (ЗН, 1), 1.50 (ЗН, б), 1.85 (1Н, гп), 1.98 (1Н, гл), 2.41 (2Н, я), 2.58 (4Н, т), 3.07 (2Н, я), 3.15 (4Н, т), 3.30 (ЗН, з), 3.92 (2Н, 1), 4.47 (2Н, ί), 5.57 (1Н. т), 8.61 (1Н, з), 9.03 (1Н, з), 10.65 (1Н, з). МСНР: т/ζ 548 (М+1)*
391 нас. н,сД. Обнаружено: С, 55,03; Н, 6,97; Ν, 16,84; С25НЭ7Ы7053 требует С, 54,83; Н, 6,81; Ν, 17,90%. В (СОСЬ): 1.04 (6Н, (). 1.40 (ЗН, 1), 1.50 (ЗН, б). 1.83 (1Н, т), 1.98 (1Н, т). 2.42 (2Н, я), 2.58 (4Н, т), 3.07 (2Н, я), 3.15 (4Н, т), 3.30 (ЗН, 8), 3.92 (2Н, ί), 4.46 (2Н, 1), 5.55 (1Н, т), 8.61 (1Н, з), 9.04 (1Н, з), 10.64 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 548 (М+1)*
40 Сг· Обнаружено: С, 54,91; Н, 5,91; Ν, 18,85; 027Η34Ν8053·0,5Η20 требует С, 54.81; Н, 5.96; Ν, 18,94%. δ (СОС13): 1.02 (ЗН, (), 1.42 (ЗН, 1), 2.42 (2Н, я), 2.57 (4Н, т), 3.12 (6Н, т), 3.30 (ЗН, в), 3.94 (2Н, 1), 4.46 (2Н, 1), 5.90 (2Н, з), 7.35 (2Н, т), 7.78 (1Н, т), 8.59 (1Н, з), 8.84 (2Н, т), 12.70 (1Н, в). МСНР: т/ζ 583 (М+1)*
= очищали, используя градиентное элюирование смесью этилацетат:метанол (от 95:5 до 90:10) с последующим растиранием с эфиром
Пример 41. 2-(втор-Бутил)-3-этил-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Раствор соединения, указанного в заголовке примера 4 (129 мг, 0,25 ммоль) в 2метоксиэтаноле (10 мл) нагревали при 110°С в течение 15 мин, затем охлаждали. Добавляли бис(триметилсилил)амид калия (249 мг, 1,50 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 22 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, и слои разделяли. Органическую фазу высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (98:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде желтой пены, 59 мг.
δ (СЭС13): 0.79 (3Н, !), 1.03 (3Н, !), 1.39 (3Н, !), 1.60 (3Н, ά), 1.90 (1Н, т), 2.22 (1Н, т),
2.41 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 2.97-3.18 (6Н, т), 3.57 (3Н, 8), 3.85 (2Н, т), 4.40 (1Н, т), 4.78 (2Н, т),
8.62 (1Н, 8), 8.98 (1Н, 8), 10.76 (1Н, 8).
МСНР:т/г 548(М+1)+
ΊΊ
Пример 42. 2-Циклобутилметил-3-этил-5[5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества (64%) из соединения, указанного в заголовке примера 7, и 2-метоксиэтанола, следуя методике, описанной в примере 41.
δ (СОС13): 1.01 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1), 1.801.98 (5Н, ш), 2.05 (2Н, ш), 2.40 (2Н, ς), 2.54 (4Н, ш), 3.00 (2Н, ш), 3.15 (4Н, ш), 3.55 (ЗН, з), 3.83 (2Н, 1), 4.30 (2Н, ά), 4.76 (2Н, 1), 8.60 (1Н, з), 8.96 (ΙΗ, ά), 10.74 (1Н, Ьг з).
Пример 43. 3-Этил-5-[5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3ил]-2-(2-метокси-1-метилэтил)-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено в виде желтой пены (57%) из соединения, указанного в заголовке примера 9, и 2метоксиэтанола, следуя методике, описанной в примере 41.
δ (СОС13): 1.02 (ЗН, 1), 1.38 (ЗН, 1), 1.59 (ЗН, ά), 2.41 (2Н, ς), 2.56 (4Н, ш), 3.05 (6Н, ш), 3.22 (ЗН, з), 3.56 (ЗН, 8), 3.72 (1Н, ш), 3.84 (2Н, ш), 3.96 (ΙΗ, άά), 4.71 (1Н, ш), 4.78 (2Н, ш), 8.61 (1Н, 8), 8.97 (1Н, 8), 10.78 (1Н, Ьг δ).
Пример 44. 3-Этил-5-[5-(4-этилпиперазин1 -илсульфонил)-2-(2-метокси-1 -метилэтокси) сульфонилпиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4.3 -ά] пиримидин-7-он и
Пример 45. 3-Этил-5-[5-(4-этилпиперазин1 -илсульфонил)-2-(2-метокси-1 -метилэтокси) сульфонилпиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке примера 8 (250 мг, 0,48 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (480 мг, 2,41 ммоль) в 1-метокси-2-пропаноле (20 мл) нагревали при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением белого твердого вещества. Это вещество очищали ВЭЖХ, используя колонку СЫга1рак Αϋ 250, с использованием смеси гексан: 1% диэтиламина в изопропаноле (85:15) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения примера 44, 49 мг, δ (СОС13): 1.02 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1), 1.50 (ЗН, ш), 2.42 (2Н, ς), 2.57 (4Н, ш), 3.06 (2Н, ш),
3.15 (4Н, ш), 3.30 (ЗН, 8), 3.55 (ЗН, δ), 3.64 (1Н, ш), 3.92 (2Н, 1), 4.45 (2Н, 1), 5.60 (1Н, ш), 8.60 (1Н, 8), 8.90 (1Н, 8), 10.80 (ΙΗ, δ),
МСНР:т/г 564(М+1)+ и соединения, указанного в заголовке примера 45, 39 мг, δ (СОС13): 1.04 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1), 1.50 (ЗН, ά), 2.42 (2Н, ς), 2.57 (4Н, ш), 3.07 (2Н, ш),
3.16 (4Н, ш), 3.29 (ЗН, 8), 3.56 (ЗН, δ), 3.64 (1Н, ш), 3.75 (1Н, ш), 3.90 (2Н, 1), 4.45 (2Н, 1), 5.60 (1Н, ш), 8.60 (1Н, 8), 8.90 (ΙΗ, δ), 10.80 (ΙΗ, δ).
МСНР: т/ζ 564(М+1)+
Пример 46. 5-[5-(4-Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1 -метилэтокси)сульфонилпиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-3-нпропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он и
Пример 47. 5-[5-(4-Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1 -метилэтокси)сульфонилпиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-3-нпропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-с1]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке примера 3 (345 мг, 0,65 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (645 мг, 3,24 ммоль) в
1-метокси-2-пропаноле (2,5 мл) нагревали при
110°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь раз79 бавляли этилацетатом, затем промывали водным раствором хлорида аммония, высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (97:3) в качестве элюента, с получением желтой смолы. Это вещество очищали ВЭЖХ, используя колонку С’1пга1рак АО 250, с использованием смеси гексан:1% диэтиламина в изопропаноле (85:15) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения примера 46, 17 мг, δ (СВОД: 1.02 (6Н, т), 1.50 (3Н, й), 1.81 (2Н, т), 2.41 (2Н, ф, 2.56 (4Н, т), 3.00 (2Н, т),
3.14 (4Н, т), 3.28 (3Н, з), 3.55 (3Н, з), 3.62-3.78 (2Н, т), 3.90 (2Н, 1), 4.44 (2Н, 1), 5.60 (1Н, т),
8.60 (1Н, з), 8.89 (1Н, з), 10.80 (1Н, з),
МСНР:тА 578(М+1)+ и соединения, указанного в заголовке примера 47, 64 мг, δ (СВОД: 1.01 (6Н, т), 1.48 (3Н, й), 1.81 (2Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.54 (4Н, т), 2.99 (2Н, 1),
3.10 (4Н, т), 3.27 (3Н, з), 3.51 (3Н, з), 3.60-3.76 (2Н, т), 4.87 (2Н, 1), 4.44 (2Н, 1), 5.59 (1Н, т),
8.60 (1Н, з), 8.86 (1Н, з).
МСНР:тА 578(М+1)+
Пример 48. 3-Этил-5-[5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)-2-(2-метокси-1-метилэтокси) пиридин-3-ил]-2-(2-гидроксиэтил)-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он и
Пример 49. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2гидроксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й] пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (200 мг, 1,0 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 60 (120 мг, 0,2 ммоль), в 1-метокси-2пропаноле (10 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения примера 48, 8 мг, δ (СВС13): 1.02 (3Н, 1), 1.40 (3Н, 1), 1.50 (3Н, й), 2.41 (2Н, ф, 2.58 (4Н, т), 3.10 (7Н, т),
3.58 (3Н, з), 3.70 (2Н, т), 4.20 (2Н, т), 4.40 (2Н, т), 5.59 (1Н, т), 8.61 (1Н, й), 8.88 (1Н, й), 10.90 (1Н, з),
МСНР:тА 550(М+1)+ и соединения, указанного в заголовке примера 49, в виде белого твердого вещества, δ (СВС13): 1.02 (3Н, 1), 1.40 (3Н, 1), 1.58 (3Н, 1), 2.41 (2Н, ф, 2.56 (4Н, т), 2.87 (1Н, Ьг з), 3.02-3.19 (6Н, т), 4.22 (2Н, т), 4.42 (2Н, 1), 4.77 (2Н, ф, 8.62 (1Н, з). 9.02(1 Н, з), 10.66 (1Н, з).
МСНР:тА 506(М+1)+.
Пример 50. 2-(2-Этоксиэтил)-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси) пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (359 мг, 1,8 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 70 (250 мг, 0,45 ммоль), в 2-метоксиэтаноле (5 мл), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Анализ ТСХ показал остаточное исходное вещество, поэтому к охлажденной смеси добавляли дополнительное количество бис(триметилсилил)амида калия (90 мг, 0,45 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение следующих 4 ч при температуре дефлегмации. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (95:5) в качестве элюента. Продукт растирали с эфиром и пентаном с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, 75 мг.
Обнаружено: С, 52,88; Н, 6,59; Ν, 17,39; С25Нэ7^О68 требует С, 53,27; Н, 6,62; Ν, 17,39%.
δ (СВС13): 1.02 (3Н, 1), 1.12 (3Н, 1), 1.40 (3Н, 1), 2.41 (2Н, ф, 2.57 (5Н, т), 3.06 (2Н, ф,
3.15 (4Н, т), 3.42 (2Н, ф, 3.57 (3Н, з), 3.85 (2Н, 1), 3.94 (2Н, 1), 4.44 (2Н, 1), 4.78 (2Н, 1), 8.61 (1Н, з), 8.98 (1Н, з), 10.78 (1Н, з).
Пример 51. 2-(изо-Бутил)-3-этил-5-[2-(2метоксиэтокси)-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он.
0=5=0
Бис(триметилсилил)амид калия (732 мг, 3,68 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 40 (958 мг, 1,84 ммоль), в 2-метоксиэтаноле (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при 120°С. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (25 мл) и доводили рН до 2, используя соляную кислоту (2 н.). Раствор промывали этилацетатом, нейтрализовали, и полученный осадок отфильтровывали.
Твердое вещество растворяли в этилацетате, выпаривали при пониженном давлении, и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 53 мг.
δ (СЭС13): 0.97 (6Н, ά), 1.40 (3Н, !), 2.28 (4Н, т), 2.52 (4Н, т), 3.02 (2Н, ς), 3.16 (4Н, т),
3.57 (3Н, з), 3.86 (2Н, !), 4.10 (2Н, ά), 4.78 (2Н, !),
8.61 (1Н, ά), 8.98 (1Н, ά), 10.79 (1Н, з).
МСНР:тА 534(М+1)+
Пример 52. 2-(изо-Бутил)-3-этил-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7- он.
Бис(триметилсилил)амид калия (1,85 г, 9,35 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 36 (1,0 г, 1,89 ммоль), в 2-метоксиэтаноле (8 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при 120°С. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между водой (200 мл) и дихлорметаном (200 мл). Полученный осадок отфильтровывали и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2x200 мл), и объединенные органические растворы выпаривали при пониженном давлении с получением кремового твердого вещества. Выделенные твердые вещества объединяли и очищали коло ночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (90:10) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, 220 мг.
δ (СЭС13): 0.95 (6Н, ά), 1.05 (3Н, !), 1.40 (3Н, ά), 2.40 (3Н, т), 2.55 (4Н, т), 3.00 (2Н, ς),
3.10 (4Н, т), 3.55 (3Н, з), 3.85 (2Н, !), 5.05 (2Н, ά), 4.80 (2Н, !), 8.60 (1Н, з), 8.95 (1Н, з), 10.80 (1Н, з).
МСНР:т/г 549(М+1)+
Пример 53. 2-циклобутилметил-3-этил-5[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено в виде бежевого твердого вещества (31%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 41, и 2-метоксиэтанола, используя методику, подобную методике, описанной в примере 52.
δ (СЭС13): 1.41 (3Н, !), 1.88 (4Н, т), 2.07 (2Н, т), 2.26 (3Н, з), 2.52 (4Н, т), 3.00 (3Н, т),
3.15 (4Н, т), 3.57 (3Н, з), 3.86 (2Н, т), 4.33 (2Н, ά), 4.79 (2Н, !), 8.62 (1Н, з), 8.98 (1Н, з), 10.75 (1Н, з).
Пример 54. 5-[2-изо-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил2-(1-метилпиперидин-4-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 52 (90 мг, 0,156 ммоль), бис(триметилсилил)амида калия (156 мг, 0,78 ммоль) и этилацетата (14 мг, 0,156 ммоль) в изопропаноле (12 мл) перемешивали при 130°С в течение 6 ч в запаянном сосуде. Охлажденную реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (60 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением смолы. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорме тан:метанол:0,88 аммиак (92,6:6,6:0,6), с полу чением указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены, 36 мг.
δ (СБС13): 1.01 (3Н, 1), 1.12 (6Н, ά), 1.39 (3Н, 1), 1.94 (2Н, т), 2.15 (2Н, т), 2.22-2.44 (6Н, т), 2.55 (6Н, т), 3.02 (4Н, т), 3.14 (4Н, т), 4.22 (1Н, т), 4.43 (2Н, ά), 8.60 (1Н, ά), 9.00 (1Н, ά),
10.54 (1Н, 8).
Примеры 55-58.
Соединения следующих приведенных в таблице примеров общей формулы
были получены из соответствующих карбоксамида и спирта, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 54.
Пример Вз Данные
55 Г*--м'сн’ Лэ н-Ви δ (СОС13): 1.02 (6Н, гл), 1.40 (ЗН, 1), 1.57 (2Н, гл), 1.94 (4Н, т), 2.16 (2Н, т), 2.37 (ЗН, 5), 2.41 (2Н, я), 2.56 (6Н, т), 3.03 (4Н, т), 3.15 (4Н, т). 4.22 (1Н, т), 4.66 (2Н, 1), 8.62 (1 Η, б), 9.01 (1Н, ά), 10.55 (1Н, з).
56 δ (СОС13): 1.02 (ЗН, 1). 1.12 (6Н, ά), 1.42 (ЗН, 1), 2.31 (7Н, т), 2.42 (2Н, я), 2.57 (4Н, т), 2.90 (2Н, ί), 3.06 (2Н, я), 3.16 (4Н, т), 4.38-4.47 (4Н, гл), 8.61 (1Н.С1), 9.01 (1Η,ά), 10.60 (1Н, з).
57 сн, н-Ви δ (СОС13): 1.01 (6Н, 1), 1.40 (ЗН, 1), 1.56 (2Н, гл), 1.95 (2Н, т), 2.17 (2Н, т), 2.21 (6Н, 6), 2.24 (2Н, 1), 2.40 (2Н, Я), 2.57 (4Н, т), 3.06 (2Н, я), 3.17 (4Н, т), 4.37 (2Н, 1), 4.65 (2Н, ΐ), 8.61 (1 Η, ά), 9.02 (1 Η, ά). 10.59 (1Н, з). МСНР: т/ζ 548 (М+1 Г
58 СК, СГ- δ (СОС13): 1.02 (ЗН, 1), 1.40 (ЗН, 1), 2.17 (2Н, т), 2.21 (6Н, з), 2.27 (2Н, 1), 2.40 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 3.05 (2Н, Я), 3.17 (4Н, т), 4.37 (2Н, 1), 5.77 (2Н. 5), 7.39 (ЗН, гл), 7.52 (2Н, гл), 8.63 (1Н, ό), 9.01 (1Η.ά), 10.54 (1Н, з).
Пример 59. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил] - 1-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-3-этил-1,6-дигидро7Н-пиразоло |4.3-ά| пиримидин-7-он и
Пример 60. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтил]-3-этил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3^]пиримидин-7-он
Гидрид натрия (13 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,33 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 59 (145 мг, 0,30 ммоль), в тетрагидрофуране (2 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2-хлор-Ы,М-диметилацетамид (40 мг, 0,034 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем в течение следующих 16 ч при 60°С. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x15 мл).
Объединенные органические экстракты высушивали (Мд§О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (96,5:3,5) в качестве элюента, и повторяли, используя этилацетат:диэтиламин (90:10) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения примера 59, 20 мг, δ (СОС13): 1.03 (6Н, 1), 1.41 (3Н, 1), 1.59 (2Н, т), 1.95 (2Н, т), 2.41 (2Н, ф, 2.57 (4Н, т), 3.00 (5Н, т), 3.15 (7Н, т), 4.66 (2Н, 1), 5.44 (2Н, 8), 8.63 (1Н, ά), 9.10 (1Н, ά), 10.85 (1Н, 8), и соединения, указанного в заголовке примера 60, 45 мг, δ (СБС13): 1.01 (6Н, 1), 1.42 (3Н, 1), 1.55 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.55 (4Н, т), 3.00 (5Н, т), 3.14 (7Н, т), 4.64 (2Н, 1), 5.19 (2Н, 8), 8.61 (1Н, ά), 9.01 (1Н, ά), 10.58 (1Н, 8).
Пример 61. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2{2-[метил(метилсульфонил)амино]этил}-2,6дигидро -7Н -пиразо ло [4.3-ά] пиримидин-7-он
Трифторуксусную кислоту (1 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 62 (76 мг, 0,117 ммоль), в дихлорметане (1 мл) и этот раствор перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре. Смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток хорошо растирали с эфиром и полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением белого порошка.
К раствору этого промежуточного соединения в дихлорметане (2 мл) и триэтиламине (65 мкл, 0,47 ммоль) добавляли метансульфонилхлорид (20 мкл, 0,26 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении с получением смолы. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (96:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены, 30 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (6Н, !), 1.42 (3Н, !), 1.54 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.41 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т),
2.65 (3Н, 8), 2.80 (3Н, 8), 3.13 (6Н, т), 3.76 (2Н, !), 4.52 (2Н, !), 4.67 (2Н, !), 8.62 (1Н, б), 9.04 (1Н, б), 10.68 (1Н, 8).
Пример 62. 5-[5-2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил2-[1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества (34%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 67, и метансульфонилхлорида, следуя методике, описанной в примере 61.
δ (СЭС13): 1.01 (6Н, !), 1.40 (3Н, !), 1.55 (2Н, т), 1.95 (2Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.42 (2Н, ς),
2.57 (6Н, т), 2.90 (3Н, 8), 3.01-3.18 (8Н, т), 4.01 (2Н, т), 4.42 (1Н, т), 4.66 (2Н, !), 8.62 (1Н, б), 9.01 (1Н, б), 10.50 (1Н, 8).
Пример 63. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(4нитрофенил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б] пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (134 мг, 0,67 ммоль) добавляли к суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 49 (200 мг, 0,33 ммоль), и этилацетата (50 мкл, 0,51 ммоль) в этаноле (5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при 120°С в запаянном сосуде в течение 12 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между этилацетатом и водой, и разделяли слои. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические растворы высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (98:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, в виде желтого масла, 10 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, !), 1.36 (3Н, !), 1.60 (3Н, !), 2.41 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 3.17 (6Н, т),
4.78 (2Н, ς), 7.82 (2Н, б), 8.42 (2Н, б), 8.66 (1Н, б), 9.07 (1Н, б), 10.78 (1Н, Ьг 8).
МСНР:т/г 583(М+1)+
Пример 64. 2-(4-Аминофенил)-5-[2-этокси5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пи-
Раствор соединения, указанного в заголовке примера 63 (100 мг, 0,17 ммоль), в метаноле (2 мл) добавляли к суспензии порошка железа (29 мг, 0,52 ммоль) в хлориде аммония (45 мг, 0,85 ммоль) в воде (2 мл), и эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 1 ч. Охлажденную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого твердого вещества, 93 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, !), 1.26 (3Н, !), 1.59 (3Н, !), 2.41 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 3.03 (2Н, я),
3.16 (4Н, т), 3.94 (2Н, 8), 4.77 (2Н, я), 6.78 (2Н, б), 7.27 (2Н, б), 8.63 (1Н, б), 9.07 (1Н, б), 10.66 (1Н, 8). МСНР:т/г 553(М+1)+
Пример 65. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-(4[(метилсульфонил)амино]фенил)-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Метансульфонилхлорид (15 мкл, 0,19 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке при87
МСНР:т/г 538(М+1)+
Пример 67. 2-(4-Цианофенил)-5-[2-этокси5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3мера 64 (93 мг, 0,17 ммоль), в пиридине (2 мл) и этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали ее в течение 90 мин. Анализ ТСХ показал остаточное исходное вещество, поэтому добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (15 мкл, 0,19 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение еще 1 ч. Реакцию гасили добавлением водного раствора хлорида аммония, и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (90:10:1) в качестве элюента, затем повторяли, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 36 мг.
δ (СЭС13): 1.03 (3Н, !), 1.34 (3Н, !), 1.59 (3Н, !), 2.42 (2Н, ς), 2.58 (4Н, т), 3.14 (9Н, т),
4.78 (2Н, ς), 6.92 (1Н, 8), 7.44 (2Н, ά), 7.58 (2Н, ά), 8.65 (1Н, ά), 9.07 (1Н, ά), 10.75 (1Н, 8).
МСНР:т/г 631 (М+1)+
Пример 66. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4.3^]пиримидин7-он
Пиридин (0,1 мл, 1,08 ммоль) добавляли к смеси соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58 (250 мг, 0,54 ммоль), ацетата меди(П) моногидрата (145 мг, 0,72 ммоль), бензолбороновой кислоты (132 мг, 1,08 ммоль) и молекулярных сит 4А (392 мг) в дихлорметане (5 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (97:3:0,5) в качестве элюента, и растирали со смесью эфир: гексан. Полученное в результате твердое вещество фильтровали и перекристаллизовывали из смеси изопропанол :дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 200 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, !), 1.47 (3Н, !), 1.60 (3Н, !), 2.42 (2Н, ς), 2.58 (4Н, т), 3.10 (2Н, ς),
3.17 (4Н, т), 4.76 (2Н, ς), 7.40 (1Н, т), 7.51 (2Н, т), 7.80 (2Н, ά), 8.67 (1Н, ά), 9.16 (1Н, 8), 10.90 (1Н, 8).
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58 (100 мг, 0,22 ммоль), ацетата меди(П) моногидрата (58 мг, 0,29 ммоль), 4-цианобензолбороновой кислоты (63 мг, 0,44 ммоль) и молекулярных сит 4А (156 мг) в пиридине (1 мл) и Ν-метилпирролидине (1 мл) подвергали воздействию микроволнового излучения полной мощности в течение 3x10 с, а затем 2x20 с. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:5:0,5) в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорметан: изопропанол с получением указанного в заголовке соединения, 45 мг.
δ (СБС13): 1.03 (3Н, !), 1.49 (3Н, !), 1.62 (3Н, !), 2.42 (2Н, ς), 2.58 (4Н, т), 3.08 (2Н, ς),
3.17 (4Н, т), 4.58 (2Н, ς), 7.79 (2Н, ά), 8.14 (2Н, ά), 8.70 (1Н, ά), 9.16 (1Н, ά), 11.09 (1Н, 8).
МСНР:т/г 563(М+1)+
Пример 68. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(пиридин-2-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-она дитрифторацетат
Трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (8 мг, 0,009 ммоль), К-ΒΙΝΑΡ (8 мг, 0,013 ммоль), трет-бутоксид натрия (41 мг, 0,43 ммоль) и 2-бромпиридин (50 мкл, 0,52 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58 (200 мг, 0,43 ммоль), в толуоле (3 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток фильтровали через силикагель, используя дихлорметан: метанол (80:20) в качестве элюента. Этот продукт очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью ацетонитрил:0,1% водная трифторуксусная кислота (от 5:95 до 85:15), с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 13 мг.
δ (СЭС13): 1.36 (3Н, !), 1.48 (3Н, !), 1.57 (3Н, !), 3.00 (2Н, т), 3.14 (6Н, т), 3.70 (2Н, т),
3.96 (2Н, т), 4.77 (2Н, я), 7.52 (1Н, т), 8.15-8.26 (2Н, т), 8.69 (2Н, т), 8.92 (1Н, ά), 10.80-11.00 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 539(М+1)+
Пример 69. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(пиразин-2-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-она дитрифторацетат
Карбонат цезия (353 мг, 1,09 ммоль), а затем 2-хлорпиразин (100 мкл, 1,12 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58 (500 мг, 1,08 ммоль), в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (98:2:1) в качестве элюента. Этот продукт далее очищали ВЭЖХ с обращенной фазой на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью ацетонитрил:0,1% водная трифторуксусная кислота (от 5:95 до 50:50), с получением указанного в заголовке соединения, 86 мг.
δ (СЭС13): 1.38 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 2.98-
3.22 (6Н, т), 3.54 (2Н, я), 3.76 (2Н, т), 4.00 (2Н, т), 4.78 (2Н, я), 8.57-8.74 (3Н, т), 8.98 (1Н, ά),
9.57 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 540(М+1)+
Пример 70. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2(тиазол-2-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^] пиримидин-7-она трифторацетат
Указанное в заголовке соединение было получено (7%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58, и 2 бромтиазола, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 69.
δ (СОзОО): 1.28-1.41 (6Н, т), 1.48 (3Н, !),
3.20-3.34 (6Н, т), 4.65 (2Н, я), 7.59 (1Н, ά), 7.78 (1Н, ά), 8.58 (1Н, ά), 8.78 (1Н, ά).
МСНР:т/г 545(М+1)+
Пример 71. 2-(6-Хлорпиримидин-4-ил)-5[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он
Гидрид натрия (22 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,55 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58 (250 мг, 0,54 ммоль), в тетрагидрофуране (5 мл) и этому раствору затем давали нагреться до комнатной температуры. Добавляли 4,6-дихлорпиримидин (80 мг, 0,54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол :0,88 аммиак (95:5:0,5) в качестве элюента. Продукт растирали с дихлорметаном с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества, 5 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, !), 1.40 (3Н, !), 1.60 (3Н, !), 2.42 (2Н, ς), 2.58 (4Н, т), 3.16 (4Н, т),
3.62 (2Н, ς), 4.78 (2Н, я), 8.40 (1Н, з), 8.67 (1Н, ά), 8.97 (1Н, з), 9.10 (1Н, ά), 10.79 (1Н, з).
МСНР:т/г 574, 576(М+1)+
Пример 72. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(пиримидин-2-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^] пиримидин-7-он
0=5=0
Указанное в заголовке соединение было получено (8%) из соединения из подготовительного примера 58 и 2-хлорпиримидина, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 71.
Обнаружено: С, 53,33; Н, 5,36; Ν, 23,12.
СНЬ.Х.ОУ требует С, 53,42; Н, 5,42; Ν,
23,36%.
δ (СБС13): 1.03 (3Н, !), 1.37 (3Н, !), 1.59 (3Н, !), 2.41 (2Н, ς), 2.58 (4Н, т), 3.17 (4Н, т),
3.55 (2Н, ς), 4.78 (2Н, я), 7.42 (1Н, т), 8.64 (1Н, ά), 8.95 (2Н, ά), 9.11 (1Н, ά), 10.73 (1Н, §).
МСНР: т/7540(М+1)+
Пример 73. 5-[5-(4-Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]3-этил-2-(пиримидин-2-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он
0=5=0
Гидрид натрия (19 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 0,48 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 69 (200 мг, 0,41 ммоль), в тетрагидрофуране (4 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли 2-хлорпиримидин (56 мг, 0,48 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении, остаток разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 31 мг.
δ (СБС13): 1.02 (3Н, !), 1.36 (3Н, !), 2.42 (2Н, ц), 2.58 (4Н, т), 3.18 (4Н, т), 3.50 (2Н, я),
3.58 (3Н, §), 3.88 (2Н, !), 4.80 (2Н, !), 7.42 (1Н, т), 8.64 (1Н, ά), 8.95 (2Н, ά), 9.02(1Н, ά), 10.82 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 570(М+1)+
Пример 74. 2-(1,3-Бензоксазол-2-ил)-5-[5(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-ά] пиримидин-7- он
О=8=О δ (СБС13): 1.02 (3Н, !), 1.50 (3Н, !), 2.42 (2Н, ц), 2.58 (4Н, т), 3.18 (4Н, т), 3.59 (3Н, 8),
3.62 (2Н, я), 3.87 (2Н, !), 4.80 (2Н, !), 7.43 (2Н, т), 7.64 (1Н, т), 7.80 (1Н, т), 8.65 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά), 10.98 (1Н, 8).
МСНРт/ζ 609(М+1)+
Пример 75. 3-Этил-5-[5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3ил]-2-фенил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пи-
Бис(триметилсилил)амид калия (294 мг, 1,47 ммоль) добавляли к раствору соединения из примера 66 (200 мг, 0,37 ммоль) в 2метоксиэтаноле (10 мл) и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (97:3:0,5) в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из смеси дихлорметан:изопропанол с получением целевого соединения в виде белого твердого вещества, 82 мг.
Обнаружено: С, 57,06; Н, 5,83; Ν, 17,27. С^Н^О^ требует С, 57,13; Н, 5,86; Ν, 17,27%.
δ (СБС13): 1.02 (3Н, !), 1.46 (3Н, !), 2.42 (2Н, я), 2.57 (4Н, т), 3.16 (2Н, я), 3.17 (4Н, т),
3.56 (3Н, 8), 3.84 (2Н, !), 4.58 (2Н, !), 7.38 (1Н, т), 7.48 (2Н, т), 7.80 (2Н, т), 8.64 (1Н, т), 9.04 (1Н, т), 11.10 (1Н, Ьг 8).
МСНР: т/ζ 568(М+1)+
Пример 76. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-1-(2-метоксиэтил)-3-н-пропил-1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено (35%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 69, и 2хлорбензоксазола, следуя методике, описанной в примере 73.
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 57 (440 мг, 0,82 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (196 мг, 0,98 ммоль) в этаноле (15 мл) нагревали при
120°С в течение 18 ч в запаянном сосуде. Охла93 жденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между этилацетатом (20 мл) и рассолом (10 мл) и разделяли слои. Органическую фазу отделяли, высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 275 мг, в виде бледно-желтого твердого вещества.
δ (СЭС1э): 1.02 (3Н, ΐ), 1.60 (3Н, ΐ), 1.86 (2Н, т), 2.29 (3Н, 8), 2.52 (4Н, т), 2.95 (2Н, ΐ),
3.16 (4Н, т), 3.35 (3Н, 8), 3.87 (2Н, ΐ), 4.78 (4Н, т), 8.64 (1Н, 8), 9.09 (1Н, 8), 10.81 (1Н, 8).
МСНР:т^ 520(М+1)+
Пример 77. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-1-(2метоксиэтил)-1,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й] пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 56 (1,02 г, 1,9 ммоль), и трет-бутоксида калия (533 мг, 4,75 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревали при 100°С в запаянном сосуде в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между этилацетатом (50 мл) и рассолом (25 мл) и разделяли слои. Органическую фазу промывали рассолом (25 мл), высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 698 мг, в виде бледно-желтого твердого вещества.
Обнаружено: С, 53,00; Н, 6,39; Ν, 18,87. С;,Н,.\О,8 требует С, 53,16; Н, 6,40; Ν, 18,87%.
δ (СЭС1э): 1.03 (3Н, ΐ), 1.40 (3Н, ΐ), 1.59 (3Н, ΐ), 2.41 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 3.00 (2Н, ф,
3.15 (4Н, т), 3.35 (3Н, 8), 3.88 (2Н, ΐ), 4.78 (4Н, т), 8.63 (1Н, 8), 9.09 (1Н, 8), 10.83 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 520(М+1)+
Пример 78. 2-Циклобутилметил-3-этил-5[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(пирролидин-1-ил)пиридин-3-ил]-2.6-дигидро-7Н-пиразоло[4.3-й]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке примера 7 (200 мг, 0,38 ммоль), и сульфата меди пентагидрата (74 мг, 0,30 ммоль) в пирролидине (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого твердого вещества, 109 мг.
δ (СЭС1э): 1.04 (3Н, т), 1.38 (3Н, ΐ), 1.90 (8Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.37-2.68 (5Н, т), 3.00 (2Н, Я), 3.14 (4Н, т), 3.42 (4Н, т), 4.32 (2Н, й), 8.00 (1Н, 8), 8.58 (1Н, 8).
МСНР:т^ 555(М+1)+
Пример 79. 2-Циклобутил-5-[2-этокси-5(4-этилпиперазин-1 -илсульсфонил)пиридин-3ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он
Смесь соединения из подготовительного примера 83 (440 мг, 0,83 ммоль), бис(триметилсилил)амида калия (500 мг, 2,51 ммоль) и этилацетата (100 мкл, 1,0 ммоль) в этаноле (10 мл) нагревали при 120°С в запаянном сосуде в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 263 мг.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.01 (3Н, ΐ),
1.35 (3Н, ΐ), 1.58 (3Н, ΐ), 1.96 (2Н, т), 2.38-2.60 (8Н, т), 2.98 (4Н, т), 3.14 (4Н, т), 4.76 (2Н, я),
4.96 (1Н, т), 8.61 (1Н, й), 9.02 (1Н, й), 10.59 (1Н, 8). +
МСНР: т/ζ 516(МН+)
Пример 80. 2-Циклопентил-5-[2-этокси-5(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-395 ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (450 мг, 2,25 ммоль) добавляли к суспензии соединения из подготовительного примера 84 (243 мг, 0,45 ммоль) в этаноле (5 мл) и эту смесь нагревали при 100°С в реакционном сосуде Кеас!Ма1® в течение 24 ч. Анализ ТСХ показал остаточное исходное вещество, поэтому добавляли дополнительное количество бис(триметилсилил) амида калия (250 мг, 1,25 ммоль) и этилацетат (3 капли) и реакционную смесь нагревали при 111°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия и разделяли фазы. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х), объединенные органические растворы промывали рассолом, высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя метанол:дихлорметан (2:98) в качестве элюента, и растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, 55 мг.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1.02 (3Н, !),
1.39 (3Н, !), 1.55 (3Н, !), 1.72 (2Н, т), 2.05 (2Н, т), 2.17 (2Н, т), 2.30 (2Н, т), 2.40 (2Н, ц), 2.56 (4Н, т), 3.04 (2Н, ц), 3.16 (4Н, т), 4.76 (2Н, ц),
4.82 (1Н, т), 8.61 (1Н, к), 9.02 (1Н, к), 10.55 (1Н, к).
МСНР: т/ζ 530,8 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 57,17; Н, 6,65; Ν, 18,14. С25Н35^О48 требует С, 56,69; Н, 6,66; Ν, 18,51%.
Пример 81. 2-Циклопентилметил-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3б]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого порошка с выходом 41% из соединения из подготовительного примера 85, следуя методике, описанной в примере 80.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1.01 (3Н, !),
1.30 (4Н, т), 1.40 (3Н, !), 1.54 (5Н, т), 1.70 (2Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.56 (4Н, т), 2.63 (1Н, т), 3.02 (2Н, ф, 3.12 (4Н, т), 4.20 (2Н, б), 4.74 (2Н, ф,
8.61 (1Н, б), 9.03 (1Н, б), 10.60 (1Н, к).
МСНР: т/ζ 547,7 (МН+)
Пример 82. 2-Циклогексил-5-[2-этокси-5(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества с выходом 35% из соединения подготовительного примера 86, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 80.
1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ: 1.02 (3Н, !),
1.30-1.50 (6Н, т), 1.58 (3Н, !), 1.78 (1Н, т), 1.98 (4Н, т), 2.22 (2Н, т), 2.41 (2Н, ф, 2.55 (4Н, т), 3.05 (2Н, ф, 3.16 (4Н, т), 4.23 (1Н, т), 4.75 (2Н, ф, 8.61 (1Н, к), 9.01 (1Н, к), 10.54 (1Н, к).
МСНР: т/ζ 548,8 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 57,23; Н, 6,96; Ν, 17,54. С26Н37^О48 требует С, 57,44; Н, 6,86; Ν, 18,03%.
Пример 83. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(2-этоксиэтил)-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (256 мг, 1,28 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 70 (170 мг, 0,30 ммоль) и этилацетата (30 мг, 0,33 ммоль) в этаноле (5 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 130°С в
Пример 85. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2[(1К)-1-метил-2-метоксиэтил]-2,6-дигидро-7Нпиразоло |4.3-ά| пиримидин-7-он течение 6 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и желтое остаточное твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (97:3) в качестве элюента. Продукт растирали с изопропиловым эфиром, затем повторно очищали колоночной хроматографией, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 20 мг.
1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ: 1.00 (3Н, !),
1.10 (3Н, !), 1.40 (3Н, !), 1.54 (3Н, !), 2.40 (2Н, ф,
2.50 (4Н, т), 3.05 (2Н, ф, 3.10 (4Н, т), 3.40 (2Н, ф, 3.90 (2Н, !), 4.42 (2Н, !), 4.70 (2Н, ф, 8.60 (1Н, з), 9.00 (1Н, з), 10.60 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 535 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 53,97; Н, 6,64; Я, 18,14. С24Н35Я7О58 требует С, 54,02; Н, 6.61: Я,. 18.37%.
Пример 84. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2[(18)-1 -метил-2 -метоксиэтил]-2,6-дигидро -7Н пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-он
Бис(триметилсилил)амид калия (2,10 г, 10,5 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 90 (1,20 г, 2,17 ммоль) и этилацетата (200 мкл, 2,02 ммоль) в этаноле (40 мл) и эту реакционную смесь нагревали в запаянном сосуде при 130°С в течение 6 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом и водой и нейтрализовали добавлением твердого диоксида углерода. Слои разделяли, водную фазу экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические растворы высушивали (Яа28О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 99:1 до 96:4), и продукт кристаллизовали из смеси эфир/пентан с получением указанного в заголовке соединения, 250 мг.
1Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ: 1.02 (3Н, !),
1.39 (3Н, !), 1.58 (6Н, т), 2.41 (2Н, ф, 2.56 (4Н, т), 3.08 (6Н, т), 3.22 (3Н, з), 3.74 (1Н, т), 3.98 (1Н, т), 4.74 (3Н, т), 8.62 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά),
10.58 (1Н, з).
Аналитически обнаружено: С, 53,79; Н, 6,61; Я, 18,26. С24Н35Я7О58 требует С, 54,02; Н, 6,61; Я, 18,38%.
Указанное в заголовке соединение было получено в виде кристаллического твердого вещества с выходом 17% из соединения из под готовительного примера 89, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 84.
1Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ: 1.02 (3Н, !),
1.39 (3Н, !), 1.58 (6Н, т), 2.40 (2Н, д), 2.55 (4Н, т), 3.08 (6Н, т), 3.22 (3Н, з), 3.70 (1Н, т), 3.98 (1Н, т), 4.72 (3Н, т), 8.61 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά),
10.58 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 534,4 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 53,67; Н, 6,62; Я, 18,27. С24Н35Я7О58 требует С, 54,02; Н, 6,61; Я, 18,38%.
Пример 86. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(3метокси-н-пропил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-он
0=5=0
Бис(триметилсилил)амид калия (145 мг, 0,72 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 88 (200 мг, 0,36 ммоль) в 3-метил-3-пентаноле (4 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 10 ч, затем охлаждали. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток дважды очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (97:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 40 мг.
'|| ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ: 1.00 (3Н, !),
1.40 (3Н, !), 1.57 (3Н, !), 2.20 (2Н, т), 2.42 (2Н,
т), 2.60 (4Н, т), 3.03 (2Н, ф, 3.15 (4Н, т), 3.30 (3Н, з), 3.35 (2Н, !), 4.40 (2Н, !), 4.72 (2Н, ф, 8.60 (1Н, з), 9.00 (1Н, з), 10.60 (1Н, Ьг з).
100
МСНР: т/ζ 535 (МН+)
Пример 87. 2-Циклобутил-3-этил-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-7-он
Смесь соединения из подготовительного примера 83 (238 мг, 0,45 ммоль) и бис(триметилсилил)амида калия (450 мг, 2,25 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (5 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 6 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия и разделяли слои. Органическую фазу промывали рассолом, высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточное оранжевое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (98:2) в качестве элюента, с получе нием указанного в заголовке соединения в виде беловатой пены, 150 мг.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.00 (3Н, ΐ),
1.38 (3Н, ΐ), 1.85-2.05 (2Н, т), 2.40 (2Н, ς), 2.45 (2Н, т), 2.54 (4Н, т), 2.90-3.05 (4Н, т), 3.15 (4Н, т), 3.55 (3Н, δ), 3.80 (2Н, т), 4.74 (2Н, т), 4.95 (1Н, т), 8.60 (1Н, δ), 8.98 (1Н, δ), 10.75 (1Н, δ).
МСНР: т/ζ 546,4 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 54,53; Н, 6,59; Ν, 17,77. СвВДДЗ требует С, 55,03; Н, 6,47; Ν, 17,97%.
Примеры 88-92.
Соединения следующей общей структуры
Аналитически обнаружено: С, 54,88; Н, 6,89; Ν, 16,63; СгтНзэМтОбЗНгО требует
Аналитически обнаружено: С, 52,68; Н,
6,27; Ν, 17,19; СгаНзбЬЬОбЗНгО требует
МСНР: т/ζ 580,4 (МН )
Аналитически обнаружено: С, 55,30; Н, 6,79; Ν, 17,49; Ο25Η3γΝ7θ55 требует С, = дополнительно очищали растиранием с эфиром = очищали растиранием с эфиром
Пример 93. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил] -3 -этил-2-(2метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пи римидинон
были получены из соответствующих пиразола карбоксамида и 2-метоксиэтанола способом, подобным способу, описанному в примере
87.
Бис(триметилсилил)амид калия (123 мг,
0,62 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 27 (162 мг, 0,31 ммоль) в н-бутаноле и эту реакционную смесь
101
102
Пример 95. 3-Этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-ил]-3-этил-2-[(1К)-1-метилпропил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидинон нагревали при 120°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточное желтое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (от 98:2: 0,2 до 95:5:0,5). Продукт растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 78 мг.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.03 (3Н, ΐ),
1.41 (3Н, 1), 1.54 (2Н, т), 1.94 (2Н, т), 2.28 (3Н, з), 2.51 (4Н, т), 3.07 (2Н, т), 3.14 (4Н, т), 3.30 (3Н, з), 3.95 (2Н, 1), 4.46 (2Н, 1), 4.67 (2Н, 1), 8.63 (1Н, т), 9.04 (1Н, т), 10.60 (1Н, т).
Аналитически обнаружено: С, 53,64; Н, 6,64; Ν, 18,15. С24Н35^О58 требует С, 54,02; Н, 6,61; Ν, 18,37%.
Пример 94. 3-Этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-ил]-2-[(18)-1-метилпропил]-2,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-й]пиримидинон
о
Бис(триметилсилил)амид калия (960 мг, 4,8 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 93 (500 мг, 0,96 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (15 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 5 ч. Охлажденную реакционную смесь распределяли между этилацетатом и водой и эту смесь нейтрализовали, используя твердый диоксид углерода. Слои разделяли, органическую фазу промывали водой, высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 99:1 до 96:4), с получением масла. Это масло растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, 170 мг.
1Н ЯМР (СЭС13. 400 МГц) δ: 0.80 (3Н, 1),
1.40 (3Н, 1), 1.60 (3Н, й), 1.90 (1Н, т), 2.20 (1Н,т), 2.22 (3Н, з), 2.50 (4Н, т), 3.00 (2Н, т),
3.10 (4Н, т), 3.58 (3Н, з), 3.80 (2Н, т), 4.40 (1Н, т), 4.80 (2Н, т), 8.60 (1Н, з), 9.00 (1Н, з), 10.70 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 534,6 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 54,20; Н, 6,68; Ν, 18,39. С24Н35^О58 требует С, 54,08; Н, 6,71; Ν, 18,40%.
[α]ο +26,0° (с=0,1, метанол).
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого порошка с выходом 23% из соединения из подготовительного примера 94 и 2-метоксиэтанола, следуя методике, описанной в примере 94.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0.80 (3Н, 1),
1.40 (3Н, 1), 1.60 (3Н, й), 1.90 (1Н, т), 2.20 (1Н, т), 2.22 (3Н, з), 2.50 (4Н, т), 3.00 (2Н, т), 3.10 (4Н, т), 3.58 (3Н, з), 3.80 (2Н, т), 4.40 (1Н, т),
4.80 (2Н, т), 8.60 (1Н, з), 9.00 (1Н, з), 10.70 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 534,6 (МН+)
Пример 96. 2-н-Бутил-3-этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-й]пиримидинон
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества с выходом 54% из соединения из подготовительного примера 91 и 2-метоксиэтанола, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 95.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0.95 (3Н, 1),
1.40 (5Н, т), 1.97 (2Н, т), 2.35 (3Н, з), 2.58 (4Н, т), 3.01 (2Н, ς), 3.18 (4Н, т), 3.56 (3Н, з), 3.85 (2Н, 1), 4.28 (2Н, 1), 4.78 (2Н, 1), 8.62 (1Н, й), 8.98 (1Н, й), 10.75 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 535 (МН+)
Пример 97. 2-Циклопропилметил-3-этил-5[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1илсульфонил)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-й]пиримидинон
103
104
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества с выходом 41% из соединения из подготовительного примера 92 и 2-метоксиэтанола, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 95.
Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 0.46 (2Н, т), 0.62 (2Н, т), 1.40 (4Н, т), 2.27 (3Н, 8), 2.50 (4Н, т), 3.05 (2Н, ς), 3.16 (4Н, т), 3.57 (3Н, 8), 3.84 (2Н, !), 4.20 (2Н, б), 4.58 (2Н, !), 8.61 (1Н, б), 8.98 (1Н, б). 10.77 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 532.2 (МН+)
Пример 98. 2-Циклобутилметил-3-этил-5[5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)-2-(тетрагидро-2-фуранилметокси)пиридин-3-ил]-2,6дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидинон о
Смесь соединения из примера 7 (200 мг, 0,38 ммоль) и бис(триметилсилил)амида калия (371 мг, 1,86 ммоль) в тетрагидрофурфуриловом спирте (2,5 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 90:10). Продукт перекристаллизовывали из эфира с получением указанного в заголовке соединения, 20 мг.
2Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.01 (3Н, !),
1.40 (3Н, !), 1.75-2.18 (10Н, т), 2.40 (2Н, я), 2.55 (4Н, т), 3.00 (3Н, т), 3.15 (4Н, т), 3.88 (1Н, т),
4.16 (1Н, т), 4.30 (2Н, б), 4.38 (1Н, т), 4.59 (1Н, т), 4.75 (1Н, т), 8.60 (1Н, б), 8.98 (1Н, б), 10.73 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 587 (МН+)
Пример 99. 3-Этил-5-[5-(4-этилпиперазин-
1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3ил]-2-(2-метоксиэтокси)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидинон
Указанное в заголовке соединение было получено в виде твердого вещества из соединения из примера 8 и 2-метоксиэтанола, следуя методике, подобной методике, описанной в примере 98.
Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.02 (6Н, т),
1.84 (2Н, т), 2.42 (2Н, я), 2.56 (4Н, т), 3.01 (2Н, !), 3.15 (4Н, т), 3.29 (3Н, 8), 3.57 (3Н, 8), 3.88 (2Н, т), 4.44 (2Н, !), 4.78 (2Н, !), 8.61 (1Н, 8), 8.98 (1Н, 8), 10.76 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 564 (МН+)
Пример 100. 5-[2-Этокси-5-(4-изопропилилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б]пиримидинон
Нитрит натрия (116 мг, 1,68 ммоль) добавляли к охлажденному (-20°С) раствору амина из подготовительного примера 82 (400 мг, 1,12 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл), концентрированной соляной кислоте (5 мл) и этому раствору давали нагреться до комнатной температуры в течение 4 ч. Затем этот раствор повторно охлаждали до -15°С, добавляли жидкий диоксид серы (3 мл), а затем раствор хлорида меди(П) (450 мг, 3,34 ммоль) в воде (2 мл) и этот раствор перемешивали в течение 2 ч, затем давали ему нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали ^^Ο^ концентрировали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Этот продукт растворяли в этаноле (5 мл), добавляли Ν-изопропилпиперазин (500 мкл, 3,56 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали
105
106 колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (96:4:0,5) в качестве элюента. Полученное в результате бледно-желтое твердое вещество перекристаллизовывали из смеси изопропиловый эфир:дихлорметан с получением указанного в заголовке соединения, 211 мг.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.00 (6Н, 2x8),
1.40 (3Н, !), 1.56 (3Н, !), 2.60 (4Н, т), 2.66 (1Н, т), 3.08 (6Н, т), 3.27 (3Н, 8), 3.92 (2Н, !), 4.45 (2Н, !), 4.75 (2Н, я), 8.61 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά),
10.61 (1 Н, 8).
МСНР: т/ζ 534,5 (МН+)
Аналитически обнаружено: С, 54,00; Н, 6,69; Ν, 18,24. С24Н35^О58 требует С, 54,02; Н, 6,61; Ν, 18,37%.
Пример 101. 5-[2-Этокси-5-(4-н-пропилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-
2-(2-метоксиэтокси)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло |4,3-0|ниримидинон о
Указанное в заголовке соединение было получено с выходом 21% из амина подготовительного примера 82 и н-пропилпиперазина (получен из гидробромидной соли в присутствии избытка триэтиламина), следуя методике, описанной в примере 100.
1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0.84 (3Н, !),
1.40 (3Н, !), 1.55 (5Н, т), 2.30 (2Н, т), 2.55 (4Н, т), 3.08 (6Н, т), 3.28 (3Н, 8), 3.94 (2Н, !), 4.44 (2Н, !), 4.75 (2Н, я), 8.62 (1Н, ά), 9.03 (1Н, ά),
10.61 (1 Н, 8).
МСНР: т/ζ 534,4 (МН+)
Пример 102. 1-(6-Этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразол [4.3-ά] пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил)-4-этилпиперазинэтилацетата сольват
Для получения соединения примера 8 смесь Ν-[3 -карбамоил-5-этил-1-(2-метоксиэтил)1Н-пиразол-4-ил]-2-этокси-5-(4-этил-1-пипера зинилсульфонил)никотинамида (1,18 кг, 2,2 моль), трет-бутоксида калия (500 г, 4,4 моль) и этилацетата (193 г) в этаноле (11,8 л) нагревали при 120°С в течение 20 ч. Реакционную смесь затем концентрировали при пониженном давлении, при этом в сумме отгоняли приблизительно 10 л растворителя. К остатку добавляли воду (2,9 л) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре, одновременно добавляя водную НС1 до тех пор, пока рН не достигал значения 7,5. Добавляли этилацетат (7,5 л), и двухфазную смесь нагревали до 55°С. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали дополнительным количеством этилацетата (3,0 л). Объединенные органические фазы перегоняли при атмосферном давлении до конечного объема 4 л. Выпавшие в осадок твердые вещества гранулировали при 5°С в течение 1 ч, фильтровали, промывали этилацетатом (1,2 л) и сушили под вакуумом. Это дало 1-(6-этокси-5-[3этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Нпиразол [4,3^]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил)-4-этилпиперазин в виде светло-желтого кристаллического твердого вещества, 877 г, 78%. Т.пл. = 157°С. Обнаружено: С, 52,65; Н, 6,46; Ν, 17,76. С^Н^О^-0,2 С2Н5СО2СН3 требует С, 53,21; Н, 6,49; Ν, 18,25%.
δ (СОС13): 1.07 (3Н, !), 1.42 (3Н, !), 1.61 (3Н, !), 2.44 (2Н, ς), 2.57 (4Н, т), 3.08 (2Н, я),
3.15 (4Н, т), 3.32 (3Н, 8), 3.92 (2Н, я), 4.48 (2Н, ς), 4.77 (2Н, ς), 8.65 (1Н, ά), 9.06 (1Н, ά).
Этот спектр имеет также сигналы, которые соответствуют сольвату с этилацетатом.
МСНР:т^ 520(М+1)+
Пример 103. 1-{6-Этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-5-ил ]-3-пиридилсульфонил }4-этилпиперазин
Загружали 10 г (0,019 моль) соединения примера 8 и примера 102, 1-{6-этокси-5-[3-этил6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-5 -ил]-3-пиридилсу льфонил}-4-этилпиперазина этилацетата сольвата, а затем 12 мл/г (120 мл) 16% воды в этиловом спирте. Суспензию нагревали до температуры дефлегмации до получения раствора и 6 мл/г (60 мл) отгоняли при атмосферном давлении. Затем раствор охлаждали до комнатной температуры, при этом при 40°С происходила кристаллизация. Затем суспензию охлаждали до 5-10°С и
107
108 гранулировали в течение 30 мин, после чего ее фильтровали и промывали 2 мл/г этилового спирта (20 мл). Влажное твердое вещество высушивали в вакууме в течение ночи при 55-60°С с получением белого кристаллического твердого вещества. (Выход 7,6 г, 76%). Т.пл. 162-165°С.
δ (СБС13): 1.05 (3Н, !), 1.42 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 2.43 (2Н, я), 2.57 (4Н, !), 3.09 (2Н, ί), 3.15 (4Н, !), 3.30 (3Н, з), 3.93 (2Н, I), 4.48 (2Н, I), 4.90 (2Н, я), 8.65 (1Н, ά), 9.05 (14,ά), 10.65 (1Н,з).
В способе примера 103 воду и фармацевтически приемлемые спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, бутанол и их смеси, можно использовать для получения соединения примеров 8 и 102.
Пример 104. 1-{6-Этокси-5-[3-этил-6.7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил }4-этилпиперазина бензолсульфонатная соль
Загружали 170 г (0,33 моль) соединения примера 103, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил }-4-этилпиперазина, а затем воду/2-бутанон (4 об.%) 10 мл/г (1,7 л) и смесь нагревали до температуры дефлегмации. 53 г (0,33 моль) бензолсульфоновой кислоты, растворенной в воде (23 мл, в результате 70 мас.% раствор), добавляли к дефлегмирующему раствору в течение 30 мин. 5,3 мл/г (0,9 л) 2-бутанона удаляли и заменяли, и суспензию охлаждали. Суспензию охлаждали до 5-10°С и гранулировали в течение 2 ч, после чего ее фильтровали и промывали 2 мл/г (0,3 л) 2-бутанона. Соль высушивали в течение ночи в вакууме при 55-60°С с получением белого кристаллического твердого вещества. Выход 215 г, 96,4%. Т.пл. 242-244°С.
δ (ДМСО): 1.17 (3Н, !), 1.28 (3Н, !), 1.35 (3Н, !), 2.73 (2Н, я), 2.97 (2Н, я), 3.2 (3Н, з), 3.58 (2Н, !), 3.78 (3Н, !), 3.81 (2Н, !), 4.49 (2Н, I), 4.51 (2Н, ς), 7.29-7.33 (3Н, т), 7.57-7.60 (2Н, т), 8.28 (1Н, ά), 8.73 (1Н, ά), 9.13 (1Н, з), 11.90 (1Н, з).
Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) для этой соли, имеющей т.пл. 242-244°С, определяли, используя дифрактометр 81етепз Ό5000, оснащенный тэта-тэта гониометром, автоматической щелью расходимости пучка, вторичным монохроматором и сцинтилляционным счетчиком. Образец вращали, облучая его рентгеновскими лучами Кальфа1 меди (длина волны = 1,5046 Ангстрем), фильтруемыми графитовым монохроматором (λ=0,15405 нм) с рентгеновской трубкой, работающей при 40 кВ/мА.
Основные пики (в градусах 9) картины ДРЛП приведены в табл. 1.
Таблица 1
картиной ДРЛ, представленной в табл. 1, при получении альтернативным путями может иметь точку плавления в пределах 235-246°С (измеренную с использованием Регкт Е1тег Э8С7 при скорости нагревания 20°С/мин).
Пример 104. 1-{6-Этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил }4-этилпиперазина п-толуолсульфонатная соль
Загружали 5 г (0,0096 моль) соединения примера 103, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-ά] пи109
110
Пример 106. 1-{6-Этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил }4-этилпиперазина (+/-)-камфорсульфонатная римидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, а затем 10 мл/г (50 мл) этилового спирта и нагревали до температуры дефлегмации. 1,86 г (0,0097 моль) п-толуол-сульфоновой кислоты, растворенной в 10 мл этилового спирта, добавляли к дефлегмирующему раствору в течение 15 с. Раствору давали возможность охладиться и гранулироваться в течение 1 ч при температуре ниже комнатной. Суспензию фильтровали и промывали 3 мл/г (15 мл) этилового спирта. Соль высушивали в течение ночи в вакууме при 55-60°С с получением белого кристаллического твердого вещества. Выход 6.12 г, 92,3%. Т.пл. 208°С.
δ (ДМСО): 1.18 (3Н, !), 1.28 (3Н, !), 1.36 (3Н, !), 2.28 (3Н, к), 2.78 (2Н, ф, 2.99 (2Н, ф,
3.23 (4Н, !), 3.25 (3Н, к), 3.55 (2Н, !), 3.80 (2Н, !),
3.82 (2Н, !), 4.51 (2Н, !), 4.53 (2Н, ф, 7.11 (2Н, б),
7.47 (2Н, б), 8.30 (1Н, б), 8.73 (1Н, б), 9.2 (1Н, к),
11.90 (1Н, к).
Пример 105. 1-{6-Этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}4-этилпиперазина (+)-камфорсульфонатная соль
Загружали 3 г (0,006 моль) соединения примера 103, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, а затем 2-бутанон/воду (4 об.%) из расчета 10 мл/г (30 мл) и нагревали до температуры дефлегмации. 1,48 г (0,006 моль) (+)камфорсульфоновой кислоты, растворенной в 5 мл 2-бутанона и 1 мл воды, добавляли к дефлегмирующему раствору в течение <1 мин. Отгоняли 3,3 мл/г (10 мл) и раствор охлаждали; при этом примерно при 45°С происходила кристаллизация. Суспензию охлаждали до 5-10°С и гранулировали в течение 0,5 ч, после чего ее фильтровали и промывали 5 мл/г (15 мл) 2бутанона. Соль высушивали в течение ночи в вакууме при 55-60°С с получением белого кристаллического твердого вещества (выход 3,4 г, 77%). Т.пл. 222-225°С.
δ (ДМСО): 0.75 (3Н, к), 1.03 (3Н, к), 1.18 (3Н, !), 1.28 (3Н, !), 1.36 (3Н, !), 1.20-1.40 (2Н, т), 1.79-1.98 (3Н, т), 2.2-2.3 (1Н, т), 2.5-2.62 (2Н, т), 2.78 (2Н, ф, 2.99 (2Н, ф, 3.02 (1Н, б),
3.23 (4Н, !), 3.25 (3Н, к), 3.55 (2Н, !), 3.79 (2Н, !),
3.82 (2Н, !), 4.51 (2Н, !), 4.50 (2Н, ф, 8.29 (1Н, б),
8.73 (1Н, б), 9.33 (1Н, к), 11.85 (1Н, к).
соль
Загружали 17 г (0,033 моль) соединения примера 103, 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина, а затем этиловый спирт из расчета 10 мл/г (170 мл) и нагревали до температуры дефлегмации. 7,75 г (0,035 моль) рацемической камфорсульфоновой кислоты, растворенной в 30 мл этилового спирта, мгновенно добавляли к дефлегмирующему раствору. Раствор оставляли охлаждаться; при этом при 65-66°С происходила кристаллизация. Суспензию охлаждали до 510°С и гранулировали в течение 1 ч, после чего ее фильтровали и промывали 3 мл/г (51 мл) этилового спирта. Соль высушивали в течение ночи в вакууме при 55-60°С с получением белого кристаллического твердого вещества (выход
22,1 г, 89,8%).
δ (ДМСО): 0.75 (3Н, к), 1.03 (3Н, к). 1.18 (3Н, !), 1.28 (3Н, !), 1.36 (3Н, !), 1.20-1.40 (2Н, т), 1.79-1.98 (3Н, т), 2.2-2.3 (1Н, т), 2.5-2.62 (2Н, т), 2.78 (2Н, ф, 2.99 (2Н, ф, 3.02 (1Н, б),
3.23 (4Н, !), 3.25 (3Н, к), 3.55 (2Н, !), 3.79 (2Н, !),
3.82 (2Н, !), 4.51 (2Н, !), 4.50 (2Н, ф, 8.29 (1Н, б),
8.73 (1Н, б), 9.33 (1Н, к), 11.85 (1Н, к).
Пример 107. 1-{6-Этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил}4-этилпиперазина этансульфонатная соль
Загружали 5 г (9,6 ммоль) соединения, указанного в заголовке примера 102, 1-{6-этокси-5[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо2Н-пиразоло[4,3-б]пиримидин-5-ил]-3-пиридилсульфонил }-4-этилпиперазина, а затем 10 мл/г
111
112 (0,05 л) этанола и нагревали до температуры дефлегмации. 1,1 г (10,5 ммоль) этансульфоновой кислоты, разбавленной в 2 мл этанола, добавляли к дефлегмирующему раствору. Суспензию охлаждали; при этом при 26-30°С происходила кристаллизация. Суспензию гранулировали, фильтровали и промывали 2 мл/г (0,01 литра) этанола. Соль высушивали в течение ночи в вакууме при 55-60°С с получением белого кристаллического твердого вещества. Выход 5,2 г, 86,1%. Т.пл. 205-210°С.
δ (СБС13): 1.16 (3Н, !), 1.39 (3Н, !), 1.41 (3Н, !), 1.52 (3Н, !), 2.73 (2Н, ц), 3.03 (2Н, !), 3.09 (2Н, ς), 3.16 (2Н. !), 3.30 (3Н, 8), 3.35 (2Н, !), 3.65 (2Н, !), 3.89 (2Н, !), 3.90 (2Н, ц), 4.46 (2Н, !), 4.71 (2Н, ц), 8.63 (1Н, ά), 8.71 (1Н, ά), 10.76 (1Н, 8), 11.29 (1Н, 8).
Биологическая активность
В нижеследующей таблице представлены ίη уйго активность для ряда соединений по изобретению как ингибиторов цГМФ-ФДЭ5, а также их избирательность в отношении цГМФФДЭ5 по сравнению с цГМФ-ФДЭ6.
Измерения !С50 для цГМФ-ФДЭ5 были основаны на данных, полученных на ткани пещеристого тела человека, а измерения для цГМФ-ФДЭ6 палочек сетчатки были основаны на данных, полученных на ткани бычьей сетчатки, причем приведенный показатель избирательности для цГМФ-ФДЭ5 относительно цГМФ-ФДЭ6 базируется на ФДЭ5ЛС50
ФДЭ6.
ПРИМЕР 1Са(нМ) Избирательность (ФДЭ 5/6)
5 1.0
3 1,68 223,8
17 0,90 254,1
22 6,4 325,3
24 1,52 134,9
27 0,85 161
53 1,09 -
60 0,45 343,7
Подготовительный пример 1. 3-Этил-1-(2метоксиэтил)-4-нитропиразол-5-карбоксамид и
Подготовительный пример 2. 3-Этил-2-(2метоксиэтил)-4-нитропиразол-5-карбоксамид
Смесь 3-этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамида (^О 98/49166) (1,7 г, 8,8 ммоль), 2бромэтилметилового эфира (0,85 мл, 8,85 ммоль) и карбоната цезия (2,9 г, 9,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Эту реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (125 мл) и рассолом (100 мл). Фазы разделяли, органический слой высушивали (Να28Θ4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали коло ночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат:метанол (97:3) в качестве элюента, с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 1, 831 мг.
δ (ДМСОдв): 1.19 (3Н, !), 2.82 (2Н, ς), 3.20 (3Н, 8), 3.68 (2Н, !), 4.22 (2Н, !), 8.18 (1Н, 8), 8.38 (1Н, 8).
ΜίΊΙΡ:ηι/ζ 260(М+18)+, и соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 2, 793 мг, δ (СБСЬ): 1.18 (3Н, !), 2.98 (2Н, ς), 3.22 (3Н, 8), 3.70 (2Н, !), 4.28 (2Н, !), 7.65 (1Н,8), 7.94 (1 Н, 8).
ΜίΊΙΡ:ηι/ζ 243(М+1)+
Подготовительный пример 3. 1-(2-Метоксиэтил)-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид и
Подготовительный пример 4. 2-(2-Метоксиэтил)-4-нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбокса-
Смесь 4-нитро-3-н-пропил-1Н-пиразол-5карбоксамида (^О 98/49166) (7,3 г, 37,0 ммоль), 2-бромэтилметилового эфира (3,85 мл, 41,0 ммоль) и карбоната цезия (24,0 г, 74,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) нагревали при 70°С в течение 4 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между этилацетатом (100 мл) и рассолом (100 мл) и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические растворы высушивали (КагЗОд) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток растирали с эфиром и полученный в результате осадок фильтровали и высушивали с получением некоторого количества Ν2 изомера. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью этилацетат:метанол (от 100:0 до 99:1). Продукт подготовительного примера 3 суспендировали в эфире, эту смесь фильтровали и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 3, 1,07 г.
δ (СБСЬ): 1.00 (3Н, !), 1.74 (2Н, т), 2.88 (2Н, !), 3.35 (3Н, 8), 3.78 (2Н, !), 4.47 (2Н, !), 6.06 (1Н, 8), 7.24 (1Н, 8).
МСНР:т^ 257(М+1)+
Больше Ν2 изомера (подготовительный пример 4) было также получено с получением в сумме 3,85 г.
δ (ДΜСΘά6): 1.04 (3Н, !), 1.68 (2Н, т), 2.98 (2Н, !), 3.30 (3Н, 8), 3.79 (2Н, !), 4.29 (2Н, !), 5.85 (1Н, 8), 7.35 (1Н, 8).
113
114
МСНР:т/г 257(М+1)+
Подготовительный пример 5. 2-(2{[третбутил(диметил)силил] окси }этил)-3-этил-4-нитропиразол-5-карбоксамид
Смесь 3-этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамида (^О 98/49166) (4,9 г, 26,6 ммоль), карбоната цезия (21,0 г, 64,5 ммоль) и (2бромэтокси)-трет-бутилдиметилсилана (7,0 г, 29,0 ммоль) в ацетонитриле (400 мл) перемешивали при 80°С в течение 20 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (200 мл) и водой (100 мл). Слои разделяли, органическую фазу промывали водой (3x50 мл), высушивали (№28О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат в качестве элюента, и повторяли, используя градиентное элюирование смесью пентан :этилацетат (от 50:50 до 0:100), с получением некоторого количества целевого соединения. Сырой продукт, содержащий оба изомера Ν1 и Ν2, растирали с пентаном. Полученный в результате осадок отфильтровывали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (в сумме 1,7 г).
δ (СЭС13): -0.05 (6Н, 8), 0.81 (9Н, 8), 1.28 (3Н, ΐ), 3.08 (2Н, ц), 4.03 (2Н, ΐ), 4.24 (2Н, ΐ), 5.80 (1Н, 8), 7.34 (1Н, 8).
МСНР:т/г 343(М+1)+
Подготовительный пример 6. трет-Бутил-
3-йод-1-азетидинкарбоксилат
Смесь трет-бутил-3-[(метилсульфонил) окси]-1-азетидинкарбоксилата (8уп1еЬ; 1998; 379) (5,0 г, 19,9 ммоль) и йодида калия (16,5 г, 99,4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (25 мл) нагревали при 100°С в течение 42 ч. Охлажденную смесь распределяли между водой и этилацетатом и слои разделяли. Органическую фазу высушивали (М§8О4), концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали азеотропной перегонке с ксилолом. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 3,26 г.
δ (СЭС13): 1.43 (9Н, 8), 4.28 (2Н, т), 4.46 (1Н, т), 4.62 (2Н, т).
МСНР: т/ζ 284(М+1)+
Подготовительный пример 7. трет-Бутил3-[3-(аминокарбонил)-5-этил-4-нитропиразол-1ил]-1-азетидинкарбоксилат
Смесь 3-этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамида (№Ό 98/49166) (6,59 г, 35,8 ммоль), карбоната цезия (12,25 г, 37,6 ммоль) и соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 6 (10,3 г, 37,6 ммоль), в Ν,Νдиметилформамиде (60 мл) нагревали при 60°С в течение 3 суток. Охлажденную реакционную смесь вливали в 2% водный раствор бикарбоната натрия (250 мл) и экстрагировали этилацетатом (1x230 мл, 1x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью этилацетат: пентан (от 50:50 до 100:0), с получением N1-изомера (5,0 г) и соединения подготовительного примера 7, 4,1 г.
δ (СЭС13): 1.25 (3Н, ΐ), 1.46 (9Н, 8), 2.96 (2Н, ф, 4.37 (2Н, т), 4.44 (2Н, т), 5.06 (1Н, т),
5.82 (1Н, 8), 6.63 (1Н, 8).
Подготовительный пример 8. Бензил-2-[3(аминокарбонил)-5-этил-4-нитропиразол-1-ил] этил(метил)карбамат
Был получен (25%) из 3-этил-4-нитро-1Нпиразол-5-карбоксамида (№О 98/49166) и 2[(бензилокси)карбонил(метил)амино]этилметансульфоната (I. Мей. СЬет. 37; 23; 1994; 3977), следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 7.
δ (СОС13): (ротамеры в соотношении
0,42:0,58) 1.03 и 1.20 (3Н, ΐ), 2.69 и 2.87 (2Н, ц),
2.80 и 2.92 (3Н, 8), 3.72 (2Н, т), 4.20 и 4.33 (2Н, ΐ), 5.02 и 5.14 (2Н, 8), 5.86 (1Н, т), 7.35 (6Н, т).
Подготовительный пример 9. 4-Амино-3этил-2-(2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид о
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 2 (500 мг, 2,07 ммоль), и 10% палладия на углероде (50 мг) в этаноле (20 мл) гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (344,738 кПа) и комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1® и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества.
115
116 δ (ДМСОб6): 1.03 (3Н, ΐ), 2.57 (2Н, ς), 3.20 (3Н, δ), 3.63 (2Н, ΐ), 4.09 (2Н, δ), 4.39 (2Н, δ), 6.90 (1Н, δ), 7.01 (1Н, δ).
МСНР:т/7 213(Μ+1)+
Подготовительные примеры 10-12.
Соединения общей структуры
были получены из соответствующего нитропиразола, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 9.
Подготовитель-
Подготовительный пример 13. Бензил-2-[4амино-3-(аминокарбонил)-5-этилпиразол-1-ил] этил(метил)карбамат
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 8 (1,92 г, 5,28 ммоль), порошка железа (3,04 г) и воды (2,5 мл) в уксусной кислоте (50 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 25 мин. Эту реакционную смесь фильтровали через АгЬоееГ® и фильтрат медленно вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (400 мл). рН раствора доводили до 8, используя твердый карбонат натрия, и этот раствор затем экстрагировали этилацетатом (2x350 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 1,5 г.
δ (СЭС13): (ротамеры в соотношении
0,46:0,54) 1.00 и 1.14 (3Н, ΐ), 2.38 и 2.50 (2Н, ф,
2.68 и 2.80 (3Н, δ), 3.63 (2Н, т), 3.95 (2Н, δ), 4.04 и 4.17 (2Н, ΐ), 5.10 и 5.14 (2Н, δ), 6.53 (1Н, δ),
7.36 (5Н, т).
Подготовительный пример 14. 4-Амино-3этил-1 -(2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
Получен из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 1 (95%), с использованием методики, подобной методике, описанной в подготовительном примере 9, и после очистки колоночной хроматографией с использованием смеси дихлорметан: метанол (90:10) в качестве элюента.
δ (СВОД: 1.26 (3Н, ΐ), 2.58 (2Н, ф, 3.37 (3Н, δ), 3.60 (2Н, δ), 3.82 (2Н, ΐ), 4.50 (2Н, ΐ).
МСНР:т/7 213(М+1)+
Подготовительный пример 15. 4-Амино-1(2-метоксиэтил)-3-н-пропилпиразол-5-карбокса мид
Получен в виде твердого вещества (99%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 3, с использованием методики, описанной в подготовительном примере 9.
δ (СВОД: 0.95 (3Н, ΐ), 1.63 (2Н, т), 2.48 (2Н, ΐ), 3.30 (3Н, δ), 3.78 (2Н, ΐ), 4.46 (2Н, ΐ).
МСНР:т/7 227(М+1)+ Подготовительный пример 16. Пиридин-2амино-5-сульфоновая кислота
0=8=0
ОН
2-Аминопиридин (80 г, 0,85 моль) добавляли порциями в течение 30 мин к олеуму (320 г) и полученный в результате раствор нагревали при 140°С в течение 4 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали на лед (200 г) и эту смесь перемешивали в бане лед/соль в течение еще 2 ч.
Полученную в результате суспензию фильтровали, твердое вещество промывали ледяной водой (200 мл) и холодным 1М8 (денатуратом) (200 мл) и высушивали под разряжением с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 111,3 г. МСНР: т/ζ 175(М+1)+ .
Подготовительный пример 17. Пиридин-2амино-3-бром-5-сульфоновая кислота
Бром (99 г, 0,62 моль) добавляли по каплям в течение часа к горячему раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 16 (108 г, 0,62 моль), в воде (600 мл)
117
118 так, чтобы поддерживать стабильную дефлегмацию. По окончании добавления реакционную смесь охлаждали и полученную смесь фильтровали. Твердое вещество промывали водой и высушивали под разряжением с получением указанного в заголовке соединения, 53,4 г.
δ (Ή^Οά,, 300 МГц): 8.08 (1Н, δ), 8.14 (1Н, δ).
МСНР: т/ζ 253 (М)+
Подготовительный пример 18. Пиридин-3бром-2-хлор-5-сульфонилхлорид
Раствор нитрита натрия (7,6 г, 110,0 ммоль) в воде (930 мл) добавляли по каплям к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 17 (25,3 г, 100,0 ммоль), в водной соляной кислоте (115 мл, 20%) так, чтобы поддерживать температуру ниже 6°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С и в течение еще 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток высушивали в вакууме при 70°С в течение 72 ч. Смесь твердого вещества, пентахлорида фосфора (30,0 г, 144,0 ммоль) и оксихлорида фосфора (1 мл, 10,8 ммоль) нагревали при 125°С в течение 3 ч, а затем охлаждали. Реакционную смесь наливали на лед 9100 г и полученное в результате твердое вещество фильтровали и промывали водой. Продукт растворяли в дихлорметане, высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества, 26,58 г.
δ (СЭС13, 300 МГц): 8.46 (1Н, δ), 8.92 (1Н, δ).
Подготовительный пример 19. 3-Бром-2хлор-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин
Раствор 1-этилпиперазина (11,3 мл, 89,0 ммоль) и триэтиламина (12,5 мл, 89,0 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли по каплям к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 18 (23,0 г, 79,0 ммоль), в дихлорметане (150 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение часа. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаточное коричневое масло очищали коло ночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 99:1 до 97:3), с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого твердого вещества, 14,5 г.
δ (СЭС13, 300 МГц): 1.05 (3Н, ΐ), 2.42 (2Н, ς), 2.55 (4Н, т), 3.12 (4Н, т), 8.24 (1Η, δ), 8.67 (1Η, δ).
Подготовительный пример 20. 3-Бром-2хлор-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин ψ·
0=^=0 о Ν I
Ν-Метилпиперазин (7,65 мл, 69,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 18 (10,0 г, 34,5 ммоль), в этаноле (200 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток распределяли между дихлорметаном (200 мл) и водой (100 мл) и разделяли слои. Органическую фазу высушивали (Να28Ο4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 10,53 г, в виде желтого твердого вещества.
δ (СЭС13): 2.28 (3Н, δ), 2.51 (4Н, т), 3.14 (4Н, т), 8.24 (1Н, δ), 8.67 (1Н, δ).
Подготовительный пример 21. 3-Бром-2этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 19 (6,60 г, 17,9 ммоль), и этоксида натрия (6,09 г, 89,55 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждали. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между водой (100 мл) и этилацетатом (100 мл), и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x100 мл), объединенные органические растворы высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого твердого вещества, 6,41 г.
119
120
Обнаружено: С, 41,27; Н, 5,33; Я,11,11. С13Н20ВгЯ3О38 требует С, 41,35; Н, 5,28; Я, 10,99%.
δ (СПС13, 300 МГц): 1.06 (3Н, !), 1.48 (3Н, !), 2.42 (2Н, ς), 2.56 (4Н, т), 3.09 (4Н, т), 4.54 (2Н, ς), 8.10 (1Н, з), 8.46 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 378, 380(М+1)+
Подготовительный пример 22. 3-Бром-2этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, 6,2 г.
δ (СЭС13, 300 МГц): 1.02 (3Н, !), 1.39 (3Н, !), 1.45 (3Н, !), 2.40 (2Н, я), 2.54 (4Н, т), 3.08 (4Н, т), 4.38 (2Н, я), 4.55 (2Н, я), 8.37 (1Н, з),
8.62 (1Н, з).
МСНР:т/г 372(М+1)+
Подготовительный пример 24. Пиридин 2этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-3карбоновой кислоты этиловый эфир
Ό
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 20 (10,0 г, 39,1 ммоль), бис(триметилсилил)амида калия (5,92 г, 29,7 ммоль) и этанола (3,5 мл) в тетрагидрофуране (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между этилацетатом (150 мл) и рассолом (50 мл). Слои разделяли, и органическую фазу высушивали (Яа28О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения,
9,1 г.
δ (СПС13): 1.44 (3Н, !), 2.29 (3Н, з), 2.51 (4Н, т), 3.08 (4Н, т), 4.54 (2Н, я), 8.10 (1Н, з),
8.44 (1Н.з).
МСНР: т/ζ 365 (М+1)+
Подготовительный пример 23. Пиридин 2этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-3карбоновой кислоты этиловый эфир
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 21 (6,40 г, 16,92 ммоль), триэтиламина (12 мл, 86,1 ммоль) и палладий(0)трис(трифенилфосфина) в этаноле (60 мл) нагревали при 100°С и 200 фунт/кв.дюйм (1379 кПа) в атмосфере монооксида углерода в течение 18 ч, затем охлаждали. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 97:3) с получением
Получен (85%) в виде оранжевого твердого вещества из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 22, с использованием методики, подобной методике, описанной в подготовительном примере 23.
δ (СОС13): 1.40 (3Н, !), 1.46 (3Н, !), 2.28 (3Н, з), 2.50 (4Н, т), 3.09 (4Н, т), 4.40 (2Н, я),
4.57 (2Н, ς), 8.40 (1Н, з), 8.63 (1Н, з).
МСНР: т/ζ 358(М+1)+ Подготовительный пример 25. Пиридин 2этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-3карбоновая кислота
0=5=0
I
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 23 (4,96 г, 13,35 ммоль), и водного раствора гидроксида натрия (25 мл, 2 н., 50,0 ммоль) в этаноле (25 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до половины ее объема, промывали эфиром и подкисляли до рН 5, используя 4 н. соляную кислоту. Водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл), объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества желтокоричневого цвета, 4,02 г.
δ (ДМСОά6, 300 МГц): 1.18 (3Н, !), 1.37 (3Н, !), 3.08 (2Н, ς), 3.17-3.35 (8Н, т), 4.52 (2Н,
Я), 8.30 (1Н, з), 8.70 (1Н, з).
Подготовительный пример 26. Пиридин 2этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-3карбоновой кислоты гидрохлорид
121
122
Раствор гидроксида
42,0 ммоль) добавляли к натрия (21 мл, 2М, раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 24 (7,57 г, 21,0 ммоль), в диоксане (150 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь нейтрализовали, используя соляную кислоту, диоксан удаляли при пониженном давлении и остаточный водный раствор подкисляли до рН 2, используя соляную кислоту. Этот рас твор выпаривали при пониженном давлении, остаток ресуспендировали в горячем этаноле, фильтровали и фильтрат повторно выпаривали с получением указанного в заголовке соединения,
5,46 г.
δ (ДМСОй6): 1.37 (3Н, 1), 2.50 (4Н, т), 2.72 (3Н, з), 3.13-3.39 (4Н, т), 4.53 (2Н, ς), 8.30 (1Н, з), 8.75(1 Н, з).
МСНР:т^ 330(М+1)+
Подготовительный пример 27. 4-[2Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(2метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
ο=δ=ο ι
I
Оксалилхлорид (500 мл, 5,73 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 26 (522 мг, 1,43 ммоль), и Ν,Ν-диметилформамида (1 капля) в дихлорметане (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении и несколько раз подвергали азеотропной перегонке с дихлорметаном с получением промежуточного хлорангидрида. Раствор этого продукта в дихлорметане (20 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 9 (250 мг, 1,18 ммоль), и триэтиламина (500 мкл, 3,18 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали водой, высушивали (Να28Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до
95:5) с получением указанного в заголовке соединения, 428 мг.
δ (СРС13): 1.20 (3Н, 1), 1.59 (3Н, 1), 2.28 (3Н, з), 2.50 (4Н, т), 2.95 (2Н, т), 3.10 (4Н, т),
3.36 (3Н, з), 3.80 (2Н, 1), 4.25 (2Н, 1), 4.78 (2Н, ς),
5.26 (1Н, з), 6.65 (1Н, з), 8.65 (1Н, з), 8.85 (1Н, з), 10.51 (1 Н, з).
МСНР: т/ζ 524(М+1)+
Подготовительный пример 28. 4-[2Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3 -илкарбоксамидо]-2-(2-метоксиэтил)3-н-про-пилпиразол-5-карбоксамид
0=5=0 сн,
Указанное в заголовке соединение было получено в виде белого твердого вещества (79%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 10 и 26, следуя методике, описанной в подготовительном примере 27.
δ (СРС13): 0.92 (3Н, 1), 1.58 (5Н, т), 2.24 (3Н, з), 2.47 (4Н, т), 2.90 (2Н, 1), 3.10 (4Н, т),
3.35 (3Н, з), 3.78 (2Н, 1), 4.23 (2Н, 1), 4.78 (2Н, ς),
5.42 (1Н, Ьг з), 6.68 (1Н, Ьг з), 8.62 (1Н, й), 8.82 (1Н, й), 10.48 (1Н, з).
МСНР:т^ 538(М+1)+
Подготовительный пример 29. 4-[2Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (5,26 г, 27,4 ммоль) добавляли к раствору соединений, указанных в заголовках подготовительного примера 25 (7,25 г, 21,1 ммоль) и подготовительного примера 9 (4,45 г, 20,9 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (3,71 г, 27,4 ммоль) и Ν-диизопропилэтиламина (10,96 мл, 63,3 ммоль) в дихлорметане (70 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), промывали водой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном дав
123
124 лении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5) с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, 10,05 г.
δ (СЭС13): 1.03 (3Н, !), 1.20 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 2.40 (2Н, ς), 2.54 (4Н, т), 2.95 (2Н, ς),
3.10 (4Н, т), 3.37 (3Н, 8), 3.80 (2Н, !), 4.26 (2Н, !), 4.78 (2Н, ς), 5.27 (1Н, 8), 6.66 (1Н, 8), 8.65 (1Н, 8), 8.85 (1Н, 8), 10.51 (1Н, 8).
МСНР:тА 538(М+1)+
Подготовительный пример 30. 4-[2Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-2-(2-метоксиэтил)-3н-пропилпиразол-5-карбоксамид
Получен в виде белого твердого вещества (67%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 25 и 11, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 27.
δ (СЭС13): 0.00 (6Н, 8), 0.85 (9Н, 8), 1.04 (3Н, !), 1.22 (3Н, !), 1.57 (3Н, !), 2.40 (2Н, ς), 2.53 (4Н, т), 2.94 (2Н, ς), 3.10 (4Н, т), 4.02 (2Н, !),
4.19 (2Н, !), 4.78 (2Н, ς), 5.39 (1Н, 8), 6.66 (1Н, 8),
8.64 (1Н, 8), 8.83 (1Н, 8), 10.49 (1Н, 8).
МСНР:тА 638(М+1)+
Подготовительный пример 32. Бензил 2{3-(аминокарбонил)-4-[({2-этокси-5-[(4-этил-1пиперазинил)сульфонил ]-3-пиридинил } карбонил)амино]-5-этилпиразол-1-ил } этил(метил) карбамат
Ν-Диизопропилэтиламин (0,92 мл, 5,3 ммоль) добавляли к раствору соединений, указанных в заголовках подготовительного примера 25 (1,0 г, 2,65 ммоль) и подготовительного примера 10 (600 мг, 2,65 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (465 мг, 3,45 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (660 мг, 3,45 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Смесь промывали рассолом, высушивали ^βδΟ^ и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 740 мг.
δ (СЭС13): 0.94 (3Н, !), 1.03 (3Н, !), 1.59 (5Н, т), 2.40 (2Н, ς), 2.54 (4Н, т), 2.92 (2Н, !),
3.11 (4Н, т), 3.37 (3Н, 8), 3.80 (2Н, !), 4.25 (2Н, !), 4.78 (2Н, ς), 5.26 (1Н, 8), 6.66 (1Н, 8), 8.65 (1Н, 8), 8.83 (1Н, 8), 10.48 (1Н, 8).
МСНР:тА 52(М+1)+
Подготовительный пример 31. 2-(2-{[третБутил(диметил)силил] окси }этил)-4-[2-этокси-5(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этилпиразол-5-карбоксамид
Триэтиламин (1,0 мл, 7,2 ммоль) добавляли к раствору соединений, указанных в заголовках подготовительного примера 25 (1,5 г, 4,5 ммоль) и подготовительного примера 13 (1,7 г, 4,95 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (833 мг, 5,44 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (1,28 г, 6,68 ммоль) в дихлорметане (50 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2x50 мл), объединенные органические растворы высушивали ^βδΟ^ и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 3,0 г.
δ (СЭС13): 1.00-1.20 (6Н, т), 1.58 (3Н, !),
2.40 (2Н, ς), 2.54 (4Н, т), 2.70-2.91 (5Н, т), 3.10 (4Н, т), 3.70 (2Н, т), 4.16-4.32 (2Н, т), 4.79 (2Н, ς), 5.12 (2Н, т), 5.24 (1Н, 8), 6.62 (1Н, 8), 7.37 (5Н, т), 8.64 (1Н, 8), 8.82 (1Н, 8), 10.50 (1Н, 8).
Подготовительный пример 33. 2-(1-третБутоксикарбонилазетидин-3-ил)-4-[2-этокси-5(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этилпиразол-5-карбоксамид
125
126
Указанное в заголовке соединение было получено (72%) из соединений, указанных в заголовках подготовительного примера 25 и подготовительного примера 12, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 32.
δ (СОС13): 1.01 (3Н, ΐ), 1.19 (3Н, ΐ), 1.47 (9Н, δ), 1.58 (3Н, ΐ), 2.40 (2Н, ς), 2.54 (4Н, т), 2.86 (2Н, ς), 3.10 (4Н, т), 4.38 (2Н, т), 4.41 (2Н, т), 4.79 (2Н, ς), 5.10 (1Н, т), 5.30 (1Н, Ьгз), 6.77 (1Н, Ьг δ), 8.63 (1Н, ά), 8.82 (1Н, ά), 10.57 (1Н, δ).
Подготовительный пример 34. 4-[2Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-1 Н-3-этилпиразол-5карбоксамид
Раствор 3 -этил-1 Н-пиразол-5-карбоксамида (^О 98/49166) (9,2 г, 59,8 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (60 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 25 (21,7 г, 62,9 ммоль), 1гидроксибензотриазола гидрата (10,1 г, 66,0 ммоль) и триэтиламина (13,15 мл, 94,3 ммоль) в дихлорметане (240 мл). Добавляли 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (13,26 г, 69,2 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Дихлорметан удаляли при пониженном давлении, остаточный раствор вливали в этилацетат (400 мл) и эту смесь промывали водным раствором бикарбоната натрия (400 мл). Полученный в результате кристаллический осадок фильтровали, промывали этилацетатом и высушивали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка, 22 г.
δ (СОС13+ 1 капля ДМСОдб): 0.96 (3Н, ΐ),
1.18 (3Н, ΐ), 1.50 (3Н, ΐ), 2.25-2.56 (6Н, т), 2.84 (2Н, ς), 3.00 (4Н, т), 4.70 (2Н, ς), 5.60 (1Н, Ьг δ),
6.78 (1Н, Ьг δ), 8.56 (1Н, ά), 8.76 (1Н, ά), 10.59 (1Н, δ), 12.10-12.30 (1Н, δ).
МСНР:т/ 480(Μ+1)+
Подготовительный пример 35. 4-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-1Н-3-этилпиразол-5карбоксамид
Оксалилхлорид (9,5 мл, 108 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 26 (10,0 г, 27,0 ммоль), и Ν,Ν-диметилформамида (160 мкл) в дихлорметане (150 мл) и по окончании добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5,5 ч. Смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением желтого твердого вещества. К раствору промежуточного хлорангидрида (10,5 г, 27,3 ммоль) и 4-амино-3-этил-1Н-пиразол-5-карбоксамида (^О 98/49166) (4,2 г, 27,3 ммоль) в дихлорметане (150 мл) добавляли триэтиламин (11,2 мл, 81,0 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х) и объединенные органические растворы высушивали (№28О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт растирали с эфиром и полученное в результате твердое вещество фильтровали с получением указанного в заголовке соединения, 10,1 г.
δ (СОС13): 1.21 (3Н, ΐ), 1.59 (3Н, ΐ), 2.26 (3Н, δ), 2.50 (4Н, т), 2.94 (2Н, ς), 3.10 (4Н, т),
4.79 (2Н, ς), 5.50 (1Н, Ьг δ), 6.80 (1Н, Ьг δ), 8.64 (1Н. ά), 8.84 (1Н, ά), 10.65 (1Н, δ).
Подготовительный пример 36. 2-изо-Бутил-4-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -илкарбоксамидо]-3 -этилпиразол-5 -карбоксамид
1-Бром-2-метилпропан (187 мкл, 1,72 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера (750 мг, 1,56 ммоль), и карбоната цезия (1,12 г, 3,44 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15 мл)
127
128 и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Охлажденную смесь распределяли между водой и этилацетатом, и слои разделяли. Органический слой высушивали (Мд§О4), концентрировали при пониженном давлении и смесь подвергали азеотропной перегонке с толуолом с получением твердого вещества. Этот продукт перекристаллизовывали из эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 152 мг.
δ (СБС13): 0.96 (6Н, б), 1.02 (3Н, !), 1.19 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 2.26 (1Н, т), 2.40 (2Н, ф,
2.52 (4Н, т), 2.94 (2Н, ф, 3.10 (4Н, т), 3.88 (2Н, б), 4.78 (2Н, ф, 5.25 (1Н, к), 6.65 (1Н, к), 8.64 (1Н, б), 8.83 (1Н, б), 10.54 (1Н, к).
МСНР: т/ζ 536(М+1)+
Подготовительный пример 37-41.
Следующие приведенные в таблице соединения общей формулы
были получены из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34, и соответствующего бромида, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 36.
Подготовительный пример к, Кю Выход (%) ΠΊ/Ζ (М+1)+ Ή ЯМР
37 Е( 48 534 δ (С0С1з): 0.42 (2Н, гл), 0.63 (2Н, гл), 1.02 (ЗН, 1), 1.20 (ЗНа ΐ), 1.58 (ЗН, 1), 2.40 (2Н, ч), 2.54 (4Н, т), 2.95 (2Н, Ч). 3.10 (4Н, т), 3.47 (1Н, т), 3.98 (2Н, φ, 4.78 (2Н, ф, 5.22 (1Н, Ьг б), 6.65 (1Н, Ьг з). 8.63 (1Н, а), 8.83 (1Н, 5), 10.57(14,5).
38 -О Е1 51 548 8 (СОС13): 1.01 (ЗН, 1), 1.18 (ЗН, т), 1.58 (ЗН, 1), 1.80-1.97 (4Н, т), 2.08 (2Н, т), 2.40 (2Н, ч), 2.54 (4Н,
т), 2.80-2.97 (ЗН, пл). 3.10 (4Н, т), 4.10 (2Н, ό), 4.78 (2Н, η), 5.11 (1Н, Ьг 5), 6.53 (1Н, Ьг 5), 8,63 (1Н. з), 8.83(1 Н, з). 10.53 (1Н, з).
39 СН3 .АДсн, Е1 51 536 й (С0С13): 0.83 (ЗН, 1). 1.03 (ЗН, ί), 1.21 (ЗН, ΐ), 1.48 (ЗН, ф, 1.60 (ЗН, ΐ). 1,80 (1Н, т), 2.00 (1Н, т), 2.40 (2Н, η), 2.55 (4Н, т), 2.90 (2Н, т). 3.12 (4Н, т), 4.24 (1Н, т), 4.78 (2Н, ч), 5.22 (1Н, Ьг ф, 6.70 (1Н, Ьг 8), 8.64 (1Н, 8), 8.83 (1Н, 5), 10.50 (1Н.з).
40 сн, Ме 44 522 δ (СОСГ3): 0.96 (6Н, ό). 1.17 (ЗН, 1), 1.59 (ЗН, 1), 2.27 (4Н, т), 2.48 (4Н. т), 2.91 (2Н, Ч), 3.09 (4Н, т), 3.88 (2Н, 6), 4.78 (2Н, ч). 5.24 <1Н, Ьг з), 6.67 (1Н, Ьг в), 8.65 (1Н, т), 8.84 <1Н. т), 10.54 (1Н, 5).
41 Ме 33 546 й (СОС!з>: 1-19 (ЗН, 1), 1.58 (ЗН, т), 1.87 (4Н, т), 2.10 (2Н, т), 2.26 (ЗН, 5), 2.48 (4Н, т), 2.92 (ЗН, т), 3.10 (4Н, т), 4.10 (2Н, 8), 4.79 (2Н, η), 5.24
(1Н, Ьг в), 6.65 (1Н, Ьг в). 8.64 (1Η,ΰ), 8.84 (1Н, Ь). 10.55 (1Н.з).
Подготовительный пример 42. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(тетрагидрофуран-2-ил)метилпиразол-5-карбоксамид
Карбонат цезия (1,63 г, 5,0 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (2,0 г, 4,18 ммоль), в Ν,Νдиметилформамиде (40 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин. Добавляли тетрагидрофурилбромид (0,6 мл, 5,28 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 72 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток распределяли между водой и дихлорметаном. Фазы разделяли и органический слой высушивали (Мд§О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 1,20 г.
δ (СБС13): 1.01 (3Н, !), 1.18 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 1.70-2.12 (4Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.54 (4Н,
129
130
т), 2.97 (2Н, т), 3.10 (4Н, т), 3.74-3.94 (2Н, т),
4.16 (2Н, т), 4.32 (1Н, т), 4.78 (2Н, ф, 5.32 (1Н, Ьге), 6.64 (1Н, Ьге), 8.63 (1Н, δ), 8.82 (1Н, δ),
10.50 (1Н, δ).
МСНРт/ζ 564(М+1)+
Подготовительный пример 43. 2-Метокси1-метилэтилметансульфонат „БО-Ме О 2
Метансульфонилхлорид (2,86 мл, 36,9 ммоль) добавляли по каплям к охлажденному во льду раствору 1-метокси-2-пропанола (3 мл, 30,7 ммоль) и триэтиламина (10,27 мл, 73,7 ммоль) в дихлорметане (150 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали водой, затем 2М соляной кислотой, высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, 5,24 г.
δ (СЭС13): 1.39 (3Н, б), 3.03 (3Н, δ), 3.39 (3Н, δ), 3.46 (2Н, т), 4.88 (1Н, т).
МСНРт/ζ 186(М+18)+
Подготовительный пример 44. 2-[(третБутоксикарбонил)(метил)амино]этилметансульфонат
Метансульфонилхлорид (2,98 мл, 38,6 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору трет-бутил-2-гидроксиэтил(метил)карбамата (8упШ. Соттип. 1993; 23 (17); 2443) (4,5 г, 25,7 ммоль) в пиридине (40 мл) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Раствор вливали в воду (150 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты промывали 10% водным раствором лимонной кислоты, высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью этилацетат:пентан (от 34:66 до 40:60), с получением указанного в заголовке соединения, 1,0 г.
δ (СЭС13): 1.46 (9Н, δ), 2.96 (3Н, δ), 3.02 (3Н, δ), 3.56 (2Н, т), 4.34 (2Н, т).
Подготовительный пример 45. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(1-метил-2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
Гидрид натрия (64 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,6 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (700 мг, 1,46 ммоль), в тетрагидрофуране (10 мл) и этот раствор перемешивали в течение 10 мин. Добавляли соединение, указанное в заголовке подготовительного примера 43 (270 мг, 1,60 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 суток. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия, и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом, объединенные органические слои высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (98:2) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 310 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.22 (3Н, т), 1.50 (3Н, б), 1.59 (3Н, ΐ), 2.40 (2Н, ф, 2.55 (4Н, т),
2.92 (2Н, т), 3.10 (4Н, т), 3.30 (3Н, δ), 3.60 (1Н, т), 3.78 (1Н, т), 4.57 (1Н, т), 4.78 (2Н, ц), 5.25 (1Н, Ьг δ), 6.68 (1Н, Ьг δ), 8.64 (1Н, δ), 8.83 (1Н, δ), 10.48 (1Н, δ).
МСНРт/ζ 552(М+1)+
Подготовительный пример 46. 2-(1-третБутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-4-[2-этокси5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3илкарбоксамидо]-3-этилпиразол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено (43%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34, и трет-бутил-4-[(метилсульфонил)окси]-1-пиперидинкарбоксилата (XVО 93/19059), следуя методике, описанной в подготовительном примере 45.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.23 (3Н, ΐ), 1.49 (9Н,
δ), 1.57 (3Н, т), 1.93 (2Н, т), 2.16 (2Н, т), 2.40 (2Н, ф, 2.54 (4Н, т), 2.82-2.97 (4Н, т), 3.10 (4Н,
т), 4.30 (3Н, т), 4.79 (2Н, ф, 5.23 (1Н, δ), 6.65 (1Н, δ), 8.63 (1Н, б), 8.82 (1Н, б), 10.57 (1Н, δ).
131
132
Подготовительный пример 47. 2-{2-[(третБутоксикарбонил)(метил)амино]этил}-4-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этилпиразол-5-карбоксамид
0=5=0
Указанное в заголовке соединение было получено из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 34 и 44, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 45. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат: диэтиламин (95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 30%.
δ (СОС13): 1.02 (3Н, !), 1.20 (3Н, !), 1.46 (9Н, 8), 1.57 (3Н, !), 2.40 (2Н, ς), 2.53 (4Н, т),
2.88 (3Н, 8), 3.10 (4Н, т), 3.58 (1Н, т), 3.64 (2Н, т), 4.22 (2Н, т), 4.30 (1Н, т), 4.79 (2Н, ς), 5.24 (1Н, 8), 6.65 (1Н, 8), 8.62 (1Н, ά), 8.82 (1Н, ά), 10.53 (1Н, 8).
Подготовительный пример 48. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-[2-(пиразол-1-ил) этил]пиразол-5-карбоксамид
Гидрид натрия (88 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,19 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (1,0 г, 2,09 ммоль), в тетрагидрофуране (25 мл) и этот раствор перемешивали в течение часа. Добавляли 1-(2-хлорэтил)пиразол (АО 98/49166) (410 мг, 3,14 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток распределяли между водой и этилацетатом и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические растворы высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали ко лоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 300 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (6Н, т), 1.58 (3Н, !), 2.40 (2Н, ς), 2.56 (6Н, т), 3.10 (4Н, т), 4.50 (2Н, !),
4.63 (2Н, !), 4.78 (2Н, ф, 6.20 (1Н, т), 7.06 (1Н, т), 7.58 (1Н, т), 8.63 (1Н, ά), 8.80 (1Н,6), 10.46 (1Н, 8).
Подготовительный пример 49. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(4-нитрофенил)пиразол-5-карбоксамид
О=5=О
Гидрид натрия (80 мг, 80% дисперсия в минеральном масле, 2,67 ммоль) добавляли к охлажденному (-78°С) раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (1,0 г, 2,08 ммоль), в тетрагидрофуране (10 мл), и этой смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры. Добавляли 4-фторнитробензол (0,5 мл, 4,7 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 72 ч. Охлажденную смесь распределяли между водным раствором хлорида аммония и этилацетатом, и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом, объединенные органические растворы промывали водой, затем рассолом, высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 95:5), с получением указанного в заголовке соединения, 630 мг, δ (СЭС13): 0.93 (6Н, т), 1.52 (3Н, !), 2.32 (2Н, т), 2.44 (4Н, т), 2.98 (6Н, т), 4.72 (2Н, ф,
5.96 (1Н, 8), 6.76 (1Н, 8), 7.62 (2Н, ά), 8.32 (2Н, ά), 8.58 (1Н, ά), 8.75 (1Н, ά), 10.63 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 601 (М+1)+ Подготовительный пример 50. 2-[3-Диметиламино-н-пропил]-4-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этилпиразол-5-карбоксамид
133
134
Метансульфонилхлорид (4,95 мл, 64,0 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору 3-диметиламино-1-пропанола (6 г, 58,2 ммоль) и триэтиламина (9,7 мл, 69,8 ммоль) в дихлорметане (200 мл) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь распределяли между этилацетатом и водным раствором бикарбоната натрия и фазы разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические растворы высушивали (Νίζ^Οι) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток немедленно очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (90:10) в качестве элюента, с получением маслянистого твердого вещества, 1,5 г. Это вещество немедленно повторно растворяли в дихлорметане (3 мл), фильтровали и фильтрат разбавляли тетрагидрофураном (10 мл).
Гидрид натрия (70 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 1,75 ммоль) добавляли порциями к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (760 мг, 1,59 ммоль), в тетрагидрофуране (15 мл) и сразу по окончании добавления раствор перемешивали при комнатной температуре в течение часа. Затем добавляли предварительно полученный раствор мезилата и реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 16 ч. Охлажденную смесь вливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия (120 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Νίζ^Οι) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (89:10:1) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 140 мг.
δ (СБС13): 1.02 (3Н, !), 1.21 (3Н, !), 1.58 (3Н, !), 2.32 (6Н, з), 2.40 (2Н, я), 2.54 (4Н, т),
2.78 (2Н, !), 2.92 (2Н, ф, 3.08 (4Н, т), 4.18 (2Н, !), 4.78 (2Н, ς), 5.25 (1Н, з), 6.66 (1Н, з), 8.64 (1Н, з), 8.83 (1Н, з), 10.54 (1Н, з).
МСНР:т^601 (М+1)+
Подготовительный пример 51. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(пиперидин-4-ил) пиразол-5-карбоксамида дитрифторацетат
Трифторуксусную кислоту (3 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 46 (309 мг, 0,47 ммоль), в дихлорметане (4 мл) и этот раствор перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток растирали с эфиром. Полученное в результате твердое вещество обрабатывали ультразвуком в эфире в течение 1 мин. Полученный осадок фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 278 мг.
δ (ДМСОά6): 1.15 (6Н, т), 1.46 (3Н, !), 2.04 (2Н, т), 2.20 (2Н, т), 2.40-2.84 (6Н, т), 3.00-
3.22 (6Н, т), 3.25-3.60 (4Н, т), 3.76 (1Н, т), 4.62 (4Н, т), 7.27 (1Н, з), 7.40 (1Н, з), 8.41 (2Н, т),
8.70 (2Н, т), 10.24 (1Н, з).
Подготовительный пример 52. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(1-метилпиперидин-4-ил)пиразол-5-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 46 (320 мг, 0,48 ммоль), в дихлорметане (2 мл) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток хорошо растирали с эфиром и высушивали в вакууме с получением белого твердого вещества.
К раствору этого промежуточного амина в дихлорметане (8 мл) добавляли формальдегид (217 мкл, 37% водный, 2,90 ммоль) и этот раствор энергично перемешивали в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (88 мкл, 1,69 ммоль), раствор перемешивали в течение следующих 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (169 мг, 0,80 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь вливали в водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высу135
136
Подготовительный пример 54. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-[2-(метиламино) этил]пиразол-5-карбоксамид шивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (91,75:7,5: 0,75) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 70 мг.
δ (СБС13): 1.02 (3Н, 1), 1.22 (3Н, 1), 1.58 (3Н, 1), 1.92 (2Н, т), 2.14 (2Н, т), 2.25-2.45 (7Н, т), 2.54 (4Н, т), 2.91 (2Н, ς), 2.99-3.16 (6Н, т), 4.08 (1Н, т), 4.78 (2Н, ς), 5.11 (1Н, Ьг8), 6.65 (1Н, Ьг 8), 8.63 (1Н, ά), 8.83 (1Н, ά), 10.53 (1Н, 8).
Подготовительный пример 53. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-(1-метилазетидин3-ил)пиразол-5-карбоксамид
Трифторуксусную кислоту (2,5 мл) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 33 (700 мг, 1,1 ммоль), в дихлорметане (3,5 мл) и этот раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении и остаток хорошо растирали с эфиром и высушивали в вакууме. Твердое вещество суспендировали в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия, экстрагировали этилацетатом и объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении.
К раствору этого промежуточного амина в дихлорметане (8 мл) добавляли формальдегид (280 мкл, 37% водный, 4,4 ммоль) и этот раствор энергично перемешивали в течение 30 мин. Добавляли уксусную кислоту (53 мкл, 1,1 ммоль), раствор перемешивали в течение следующих 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (238 мг, 1,12 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь вливали в водный раствор бикарбоната натрия (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (91,75: 7,5:0,75), с получением указанного в заголовке соединения, 470 мг.
δ (СБС13): 1.01 (3Н, 1), 1.18 (3Н, 1), 1.58 (3Н, 1), 2.40 (2Н, ς), 2.48 (3Н, 8), 2.54 (4Н, т),
2.85 (2Н, ς), 3.10 (4Н, т), 3.59 (2Н, 1), 3.82 (2Н, 1), 4.79 (2Н, ς), 4.96 (1Н, т), 5.32 (1Н, Ьг8), 6.79 (1Н, Ьг8), 8.64 (1Н, ά), 8.82 (1Н, ά), 10.52 (1Н, 8).
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 32 (250 мг, 0,37 ммоль), и 10% палладия на углероде (35 мг) в метаноле (3 мл) гидрировали при 60 фунт/кв.дюйм (413,686 кПа) и комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь фильтровали через АгЬосе1®, фильтровальную прокладку промывали метанолом и объединенные фильтраты выпаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (от 90:10:0 до 89:10: 1), с получением указанного в заголовке соединения (135 мг, 68%) в виде белой пены.
δ (СБС13): 1.02 (3Н, 1), 1.20 (3Н, 1), 1.60 (3Н, 1), 2.40 (2Н, ς), 2.48 (3Н, 8), 2.52 (4Н, т),
2.94 (2Н, ς), 3.10 (6Н, т), 4.22 (2Н, 1), 4.79 (2Н, Я), 5.28 (1Н, 8), 6.67 (1Н, 8), 8.64 (1Н, 8), 8.83 (1Н, 8), 10.54 (1Н, 8).
Подготовительный пример 55. 2-[2-(Диметиламино)этил]-4-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3этилпиразол-5-карбоксамид
Гидрид натрия (88 мг, 60% дисперсия в минеральном масле, 2,2 ммоль) добавляли к охлажденному во льду раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (1,0 г, 2,1 ммоль), в тетрагидрофуране (25 мл) и этот раствор перемешивали в течение 30 мин.
2-Диметиламиноэтилхлорида гидрохлорид (451 мг, 3,15 ммоль) обрабатывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и эту смесь экстрагировали дихлорметаном (2x15 мл).
Объединенные экстракты концентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре до объема примерно 2 мл и этот раствор
137
138 разбавляли тетрагидрофураном (10 мл). Затем этот раствор добавляли к ранее полученному раствору и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденную смесь вливали в водный насыщенный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический экстракт выпаривали при пониженном давлении и остаточную пену очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат:диэтиламин (95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 300 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, ΐ), 1.22 (3Н, ΐ), 1.59 (9Н, т), 2.40 (2Н, ς), 2.54 (4Н, т), 2.78 (2Н, ΐ),
2.94 (2Н, ς), 3.09 (4Н, т), 4.19 (2Н, ΐ), 4.78 (2Н, ς), 5.25 (1Н, 8), 6.65 (1Н, 8), 8.62 (1Н, 8), 8.83 (1Н, 8), 10.54 (1Н, 8).
Подготовительный пример 56. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-1-(2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
о=
Указанное в заголовке соединение было получено (70%) из соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 25 и 14, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 27.
δ (СЭС13): 1.04 (3Н, ΐ), 1.27 (3Н, ΐ), 1.59 (3Н, ΐ), 2.42 (2Н, φ, 2.57 (4Н, т), 2.72 (2Н, φ,
3.12 (4Н, т), 3.38 (3Н, 8), 3.85 (2Н, ΐ), 4.55 (2Н, ΐ), 4.77 (2Н, φ, 5.57 (14ΐ 8), 7.92 (1Н, 8), 8.68 (1Н, 8), 8.86 (1Н, 8), 9.82 (1Н, 8).
МСНР:т/г 538(М+1)+
Подготовительный пример 57. 4-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-1-(2-метоксиэтил)-3-нпропилпиразол-5-карбоксамид
ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (267 мг, 1,40 ммоль) и Ν-диизопропилэтиламина (0,39 мл, 2,25 ммоль) в дихлорметане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту смесь промывали рассолом (10 мл), затем водой (10 мл), а затем экстрагировали соляной кислотой (1М, 3x20 мл). Объединенные кислотные экстракты нейтрализовали, используя раствор бикарбоната натрия, и этот водный раствор экстрагировали дихлорметаном (3x30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№38О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 446 мг.
δ (СЭС13): 0.97 (3Н, ΐ), 1.67 (5Н, т), 2.28 (3Н, 8), 2.50 (4Н, т), 2.65 (2Н, ΐ), 3.10 (4Н, т),
3.37 (3Н, 8), 3.82 (2Н, ΐ), 4.52 (2Н, ΐ), 4.76 (2Н, φ,
5.57 (1Н, 8), 7.87 (1Н, 8), 8.67 (1Н, 8), 8.85 (1Н, 8),
9.77 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 538(М+1)+
Подготовительный пример 58. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он
0=5=0 ι
Бис(триметилсилил)амид калия (8,28 г, 41,6 ммоль) добавляли к раствору соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (10,0 г, 20,8 ммоль), и этилацетата (2 мл, 20 ммоль) в этаноле (160 мл) и эту реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 12 ч в запаянном сосуде. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол: 0,88 аммиак (95:5:0,5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 3,75 г.
δ (СЭС13): 1.03 (3Н, ΐ), 1.42 (3Н, ΐ), 1.60 (3Н, ΐ), 2.42 (2Н, φ, 2.58 (4Н, т), 3.02 (2Н, φ,
3.16 (4Н, т), 4.78 (2Н, φ, 8.66 (1Н, й), 9.08 (1Н, й), 11.00 (1Н, 8), 11.05-11.20 (1Н, Ьг 8).
МСНР:тА 462(М+1)+
Подготовительный пример 59. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4.3й]пиримидин-7-он
Смесь соединений, указанных в заголовках подготовительных примеров 26 (585 мг, 1,77 ммоль) и 15 (300 мг, 1,32 ммоль), 1-гидроксибензотриазола гидрата (189 мг, 1,40
139
140
δ (СБС13): -0.08 (6Н, δ), 0.81 (9Н, δ), 1.02 (3Н, ΐ), 1.40 (3Н, ΐ), 1.57 (3Н, ΐ), 2.41 (2Н, ς), 2.56 (4Н, т), 3.14 (6Н, т), 4.15 (2Н, ΐ), 4.40 (2Н, ΐ),
4.74 (2Н, ς), 8.62 (1Н, δ), 9.03(1 Η, δ), 10.68 (1Η,
δ).
МСЫР:тА 620(Μ+1)+
Подготовительный пример 61. 2-{2-[(третБутоксикарбонил)(метил)амино]этил}-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксипиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Ы-пиразоло[4,3Щ]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (500 мг, 1,04 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (436 мг, 2,19 ммоль) в н-бутаноле (12 мл) нагревали при 130°С в течение 16 ч в запаянном сосуде. Охлажденную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (96:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 128 мг.
δ (СБС13): 1.04 (6Н, т), 1.42 (3Н, ΐ), 1.59 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.46 (2Н, т), 2.60 (4Н, т), 3.01 (2Н, ς), 3.19 (4Н, т), 4.70 (2Н, ΐ), 8.64 (1Н, ά), 9.03 (1Н, ά), 11.09 (1Η, δ).
МСНР: т/ζ 490(Μ+1)+
Подготовительный пример 60. 2-(2-{[третБутил (диметил)силил ] окси } этил)-5-[2-этокси-5(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4.3Щ]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 31 (2,02 г, 3,17 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (950 мг, 4,76 ммоль) в 3-метил-3-пентаноле (50 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 8 ч. Охлажденную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в этилацетате (100 мл), промывали водой (50 мл) и рассолом (50 мл), высушивали (Μ§8Ο4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан: метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 124 мг.
Смесь соединения, указанного в заголовке, из примера 14 (100 мг, 0,16 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (161 мг, 0,81 ммоль) в н-пропаноле (3 мл) нагревали при 100°С в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (20 мл), экстрагировали этилацетатом (2x30 мл) и объединенные органические экстракты выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (97:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 71 мг.
δ (СБС13): 1.03 (3Н, ΐ), 1.14 (3Н, ΐ), 1.41 (3Н, ΐ), 1.45 (9Н, δ), 2.00 (2Н, т), 2.42 (2Н, ς),
2.58 (7Н, т), 3.01 (2Н, ς), 3.16 (4Н, т), 3.78 (2Н, ΐ), 4.46 (2Н, т), 4.63 (2Н, ΐ), 8.63 (1Н, ά), 9.04 (1Н, ά), 10.66 (1Н, Ьг δ).
Подготовительный пример 62. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-{2-[(трет-бутоксикарбонил)(метил) амино]этил}-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3Щ]пиримидин-7-он
Смесь соединения, указанного в заголовке из примера 14 (123 мг, 0,20 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (198 мг, 1,0 ммоль) и этилацетата (18 мг, 0,20 ммоль) в нбутаноле (12 мл) нагревали при 110°С в течение ч в запаянном сосуде. Охлажденную смесь
141
142 вливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия (60 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x60 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (97:3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевой пены, 36 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (6Н, !), 1.40 (3Н, !), 1.45 (9Н, з), 1.55 (2Н, т), 1.95 (2Н, т), 2.41 (2Н, ц),
2.58 (7Н, т), 3.01 (2Н, ц), 3.16 (4Н, т), 3.78 (2Н, !), 4.45 (2Н, т), 4.67 (2Н, !), 8.63 (1Н, ά), 9.03 (1Н, ά), 10.64 (1Н, з).
Подготовительный пример 63. 2-(1-Бутоксикарбонилазетидин-3-ил)-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он
0=5=0
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 33 (1,3 г, 2,05 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (490 мг, 2,46 ммоль) в этаноле (35 мл) нагревали при 130°С в запаянном сосуде в течение 16 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в воде (15 мл), этот раствор нейтрализовали, используя соляную кислоту (2 н.), а затем добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Этот водный раствор экстрагировали дихлорметаном (5x30 мл), объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточную смолу очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя этилацетат:диэтиламин (96:4) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 350 мг.
δ (СЭС13): 1.02 (3Н, !), 1.38 (3Н, !), 1.48 (9Н, з), 1.58 (2Н, т), 2.40 (2Н, ц), 2.57 (4Н, т), 3.02 (2Н, ц), 3.14 (4Н, т), 4.37 (2Н, !), 4.42 (2Н, т), 4.77 (2Н, ц), 5.25 (1Н, т), 8.64 (1Н, з), 8.81 (1Н, з), 10.57 (1Н, з).
Подготовительный пример 64. 2-(1-Бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-он
0=^=0
Указанное в заголовке соединение было получено из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 46, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 63. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол (95:5) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения (62%).
δ (СЭС13): 1.03 (3Н, !), 1.38-1.60 (15Н, т),
1.94 (2Н, т), 2.41 (4Н, т), 2.57 (4Н, т). 2.90 (2Н, т), 3.10 (6Н, т), 4.26-4.48 (3Н, т), 4.77 (2Н, ц), 8.62 (1Н, ά), 9.02 (1Н, ά), 10.60 (1Н, з).
Подготовительный пример 65. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(1-трет-бутоксикарбонилазетидин3-ил)-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^] пиримидин-7-он
О=5=О
Указанное в заголовке соединение было получено (67%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 63, и нбутанола, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 61.
δ (СЭС13): 1.02 (6Н, !), 1.38 (3Н, !), 1.48 (9Н, з), 1.57 (2Н, т), 1.96 (2Н, т), 2.41 (2Н, ц),
2.57 (4Н, т), 3.02 (2Н, ц), 3.15 (4Н, т), 4.39 (2Н, т), 4.68 (4Н, т), 5.26 (1Н, т), 8.62 (1Н, т), 9.02 (1Н, т), 10.67 (1Н, з).
Подготовительный пример 66. 2-(1-третБутоксикарбонилазетидин-3-ил)-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-1-метилбутоксипиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3ά]пиримидин-7-он
143
144
0=5=0
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 63 (100 мг, 0,16 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (157 мг, 0,79 ммоль) в (К)-пентан-2-оле (1 мл) нагревали при 120°С в течение 4 суток. Охлажденную реакционную смесь суспендировали в водном насыщенном растворе бикарбоната натрия (35 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x35 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан:метанол:0,88 аммиак (95:4,7:0,3) в качестве элюента, с получением указанного в заголовке соединения, 14 мг.
δ (СБС13): 1.02 (6Н, т), 1.38 (3Н, 1), 1.48 (12Н, т), 1.80 (1Н, т), 1.98 (1Н, т), 2.42 (2Н, ц),
2.58 (4Н, т), 3.02 (2Н, ц), 3.16 (4Н, т), 4.40 (2Н, 1), 4.67 (2Н, т), 5.25 (1Н, т), 8.62 (1Н, з), 9.02 (1Н, з), 10.70 (1Н, з).
Подготовительный пример 67. 5-[2-н-Бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-ил)-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3й] пиримидин-7- он
О=^=О
Указанное в заголовке соединение было получено (69%) из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 46, и нбутанола, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 62.
δ (СБС13): 1.01 (6Н, 1), 1.34-1.60 (14Н, т),
1.93 (4Н, т), 2.41 (4Н, т), 2.57 (4Н, т), 2.90 (2Н, т), 3.00-3.20 (6Н, т), 4.38 (3Н, т), 4.66 (2Н, 1),
8.61 (1Н, й), 9.00 (1Н, з), 10.58 (1Н, з).
Подготовительный пример 68. 5-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-ил]-3-этил-2-(пиперидин-4-ил)-2,6-дигидро7Н-пиразоло[4,3-й]пиримидин-7-она дитрифторацетат
Раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 64 (48 мг, 0,075 ммоль), в трифторуксусной кислоте (0,5 мл) и дихлорметане (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Эту смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток хорошо растирали с эфиром. Затем твердое вещество обрабатывали ультразвуком в эфире в течение минуты и полученный в результате осадок фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения, 54 мг.
δ (ДМСОй6): 1.16 (3Н, 1), 1.22-1.38 (6Н, т),
2.10 (2Н, т), 2.38 (2Н, т), 3.00 (2Н, ц), 3.07-3.54 (14Н, т), 4.50 (2Н, ц), 5.85 (1Н, т), 8.24 (1Н, з),
8.44 (1Н, Ьг з), 8.74 (2Н, т), 11.90 (1Н, з).
Подготовительный пример 69. 5-[5-(4Этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Нпиразоло[4,3-й]пиримидин-7-он
0=8=0
Смесь соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 58 (1,0 г, 2,2 ммоль), и бис(триметилсилил)амида калия (2,16 г, 10,8 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (20 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью дихлорметан:метанол (от 100:0 до 90:10), с получением указанного в заголовке соединения, 860 мг.
δ (СРС13): 1.03 (3Н, 1), 1.42 (3Н, 1), 2.43 (2Н, я), 2.59 (4Н, т), 3.02 (2Н, я), 3.18 (4Н, т),
3.59 (3Н, з), 4.80 (2Н, 1), 8.63 (1Н, й), 9.00 (1Н, й), 11.25 (1Н, Ьг з).
МСНР:т^ 492(М+1)+
Подготовительный пример 70. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-2-(2-этоксиэтил)-3-этилпиразол-5-карбоксамид
145
146
2-Бромэтилэтиловый эфир (0,28 мл, 2,50 ммоль) добавляли к смеси соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 34 (1,0 г, 2,09 ммоль), и карбоната цезия (816 мг, 2,50 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 12 ч. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), выпаривали при пониженном давлении и остаток подвергали азеотропной перегонке с толуолом. Сырой продукт растирали с эфиром, полученное в результате твердое вещество фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества, 550 мг.
δ (ДΜСΘά6): 0.92 (3Н, !), 1.10 (6Н, ь), 1.44 (3Н, !), 2.30 (2Н, я), 2.42 (4Н, т), 2.80 (2Н, я),
2.96 (4Н, т), 3.40 (2Н, я), 3.78 (2Н, !), 4.24 (2Н, !), 4.63 (2Н, я), 7.29 (1Н, 8), 7.40 (1Н, 8), 8.40 (1Н, ά), 8.66 (1Н, ά), 10.40 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 552(М+1)+
Подготовительный пример 71. Циклопентилметил-4-метилбензолсульфонат
СгА-О' -----> 0 п-Толуолсульфонилхлорид (2,12 г, 11,1 ммоль) добавляли к раствору циклопентанметанола (1 мл, 9,25 ммоль) в эфире (25 мл) и этот раствор охлаждали в бане лед/соль. Добавляли свежеприготовленный измельченный гидроксид калия (4,7 г, 83,3 ммоль) и этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой, фазы разделяли и водный слой экстрагировали эфиром. Объединенные органические растворы высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла, 2,18 г.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1.20 (2Н, т), 1.55 (4Н, т), 1.74 (2Н, т), 2.20 (1Н, т), 2.43 (3Н, 8), 3.92 (2Н, ά), 7.36 (2Н, ά), 7.80 (2Н, ά).
МСНР:т^ 277(ΜΝα+) Подготовительный пример 72. Тетрагидро2Н-пиран-4-илметансульфонат
Метансульфонилхлорид (1,82 мл, 23,5 ммоль) добавляли по каплям в течение 10 мин к охлажденному во льду раствору тетрагидро-2Нпиран-4-ола (2,0 г, 19,6 ммоль) и триэтиламина (3,56 мл, 25,5 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (10 мл), высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением оранжевого масла, которое отвердевало при стоянии, 3,1 г.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1.88 (2Н, т), 2.03 (2Н, т), 3.01 (3Н, 8), 3.55 (2Н, т), 3.95 (2Н, т), 4.90 (1Н, т).
МСНР: т/ζ Ι98(\1\Ί ΙΎ
Аналитически обнаружено: С, 39,90; Н, 6,74. С6Н12О48 требует С, 39,99; Н, 6,71%.
Подготовительный пример 73. Метансульфоновой кислоты циклогексиловый эфир
Указанное в заголовке соединение было получено согласно способу, описанному в Те!гаМгоп 41; 17; 1985; 3447.
Подготовительный пример 74. (1К)-1-Метилпропилметансульфонат
Раствор метансульфонового ангидрида (8,33 г, 47,8 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин к охлажденному во льду раствору (К)-2-бутанола (4,0 мл, 43,5 ммоль) и триэтиламина (6,65 мл, 47,8 ммоль) в дихлорметане (70 мл). Затем этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Затем смесь промывали водой, 2 н. соляной кислотой, затем высушивали (На28О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла, 7,0 г.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 0.98 (3Н, !),
1.40 (3Н, ά), 1.62-1.80 (2Н, т), 3.00 (3Н, 8), 4.76 (1 Н, т).
Подготовительный пример 75. (18)-1-Метилпропилметансульфонат
Указанное в заголовке соединение было получено в виде масла с выходом 54% из (8)-2бутанола и метансульфонового ангидрида, следуя методике, описанной в подготовительном примере 74.
147
148 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ: 0.96 (3Н, ΐ),
1.38 (3Н, ά), 1.60-1.76 (2Н, т), 2.96 (3Н, δ), 4.70 (1 Н, т).
Подготовительный пример 76. (2В)-1-Метоксипропан-2-ол
Метоксид натрия (54 г, 1,0 моль) добавляли порциями к охлажденному во льду метанолу (1000 мл) и полученный в результате раствор перемешивали в течение 20 мин в ледяной бане. Добавляли по каплям (В)-пропиленоксид (58 г, 1 моль) в течение 30 мин и сразу после окончания добавления эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и подкисляли при охлаждении во льду, используя (1 М) эфирный раствор соляной кислоты и полученную в результате смесь перемешивали в течение часа, затем фильтровали. Фильтрат высушивали (К2СО3) и выпаривали при пониженном давлении. Остаток нагревали до 70°С над высушенным оксидом кальция в течение 30 мин, затем дистиллировали при атмосферном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 25,4 г. Т. кип. 118-120°С.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.16 (3Н, ά),
2.28 (1Н, ά), 3.20 (1Н, т), 3.36 (1Н, т), 3.40 (3Н, δ), 3.97 (1Н, т).
[α]ο -20.83° (с=1,02, дихлорметан).
Подготовительный пример 77. (1В)-2-Метокси-1-метилэтилметансульфонат
Триэтиламин (8,5 мл, 61 ммоль) добавляли к раствору спирта из подготовительного примера 76 (5,0 г, 55 ммоль) в дихлорметане (100 мл) и этот раствор охлаждали в бане лед/ацетон. Добавляли по каплям раствор метансульфонового ангидрида (10,64 г, 61 ммоль) в дихлорметане (50 мл) в течение 30 мин, затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь промывали водой, 2 н. соляной кислотой, затем высушивали (№8О.|) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 2,77 г.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.39 (3Н, ά), 3.03 (3Н, δ), 3.38 (3Н, δ), 3.44 (2Н, т), 4.87 (1 Н, т).
Подготовительный пример 78. (18)-2Метокси-1-метилэтилметансульфонат
8(-)-пропиленоксид (17,58 г, 0,30 моль) добавляли по каплям в течение 45 мин к свежеприготовленному раствору натрия (7,0 г, 0,30 моль) в метаноле (100 мл) и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь разбавляли пентаном (150 мл), затем медленно добавляли уксусную кислоту (17 мл, 0,30 моль). Полученную в результате смесь фильтровали через Се!|1е®, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаточное масло дистиллировали при давлении 30 торр (мм рт.ст.) и собирали фракции, кипящие при 30°С, с получением 3,3 г масла, содержащего примерно 30% метанола.
Триэтиламин (5,56 мл, 0,04 моль) добавляли к раствору этого масла в дихлорметане (60 мл), затем этот раствор охлаждали во льду. Добавляли по каплям раствор метансульфонового ангидрида (7,03 г, 0,04 моль) в дихлорметане (30 мл) в течение 30 мин, затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали водой и 2 н. соляной кислотой, затем высушивали (Мд8О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 3,3 г, которое использовали без дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.39 (3Н, ά), 3.03 (3Н, δ), 3.38 (3Н, δ), 3.44 (2Н, т), 4.87(1 Н, т).
Подготовительный пример 79. 2-Этокси-5нитро-3-пиридинкарбоновая кислота
Суспензию 2-этокси-3-пиридинкарбоновой кислоты (16,4 г, 98 ммоль) и карбоната цезия (32 г, 98 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (240 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли этилйодид (7,85 мл, 98 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение следующих 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток распределяли между водным раствором карбоната натрия (100 мл) и этилацетатом (100 мл). Фазы разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические растворы промывали рассолом, высушивали (№28О4) и выпаривали при пониженном давлении с получением этилового эфира, 18,0 г, в виде бледно-желтого масла.
К охлажденному во льду раствору этого масла (4,66 г, 22,3 ммоль) в трифторуксусном ангидриде (50 мл) добавляли порциями нитрат аммония (5,36 г, 66 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь осторож-
149
150 но вливали в ледяную воду (200 мл) и полученную в результате суспензию перемешивали в течение часа. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали под разряжением с получением нитроэфира в виде твердого вещества, 3,29 г.
К раствору этого твердого вещества (5,1 г, 20 ммоль) в этаноле (100 мл) добавляли по каплям водный раствор гидроксида натрия (4 мл, 5 н., 20 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток суспендировали в воде (50 мл) и подкисляли до рН 3 соляной кислотой.
Этот водный раствор экстрагировали этилацетатом (3x100 мл), объединенные органические слои промывали рассолом (100 мл), высушивали (№:3С)|) и выпаривали при пониженном давлении с получением бежевого твердого вещества. Этот сырой продукт перекристаллизовывали из этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения, 3,32 г, в виде бежевых кристаллов.
1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.55 (3Н, !),
4.78 (2Н, ς), 9.17 (1Н, 8), 9.23 (1Н, 8).
Подготовительный пример 80. 4-(2-Этокси-5-нитропиридин-3-илкарбоксамидо)-3-этил2-(2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
Смесь кислоты из подготовительного примера 79 (4,46 г, 21,0 ммоль), пиразола из подготовительного примера 9 (4,15 г, 19,6 ммоль), 1гидроксибензотриазола гидрата (3,51 г, 26,0 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (4,98 г, 26,0 ммоль) и Ν-этилдиизопропиламина (10,38 мл, 60,0 ммоль) в дихлорметане (110 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Эту реакционную смесь разбавляли дихлорметаном (100 мл), затем последовательно промывали водой (970 мл), 10% водным раствором бикарбоната натрия (70 мл) и рассолом (70 мл), затем высушивали (№:δΟ.|) и концентрировали при пониженном давлении. Остаточное желтое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя дихлорметан: метанол (95:5) в качестве элюента. Продукт перекристаллизовывали из этилацетата с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого кристаллического твердого вещества, 3,96 г.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1.21 (3Н, !),
1.59 (3Н, !), 2.94 (2Н, я), 3.35 (3Н, 8), 3.80 (2Н, !)
4.27 (2Н, !), 4.83 (2Н, я), 5.29 (1Н, Ьг8), 6.62 (1Н,
Ьг 8), 9.15 (1Н, б), 9.32 (1Н, б), 10.51 (1Н, Ьг 8).
МСНР:тА 407,5 (МН)+
Аналитически обнаружено: С, 50,21; Н, 5,39; Ν, 20,66. ^γ^^Οβ требует С, 50,24; Н, 5,46; Ν, 20,68%.
Подготовительный пример 81. 4-(5-Амино2-этоксипиридин-3-илкарбоксамидо)-3-этил-2(2-метоксиэтил)пиразол-5-карбоксамид
Смесь нитросоединения из подготовительного примера 80 (3,86 г, 9,50 ммоль) и 10% палладия на углероде (200 мг) в дихлорметане (75 мл) и этаноле (25 мл) гидрировали при 50 фунт/кв.дюйм (344,738 кПа) и комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном, затем фильтровали через 3о1кайос® и фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения, 3,63 г.
1Н ЯМР ^М^бе,, 400 МГц) δ: 1.06 (3Н, !),
1.37 (3Н, !), 2.75 (2Н, я), 3.23 (3Н, 8), 3.72 (2Н, !)
4.24 (2Н, !), 4.39 (2Н, я), 5.02 (2Н, Ьг 8), 7.25 (1Н, Ьг 8), 7.37 (1Н, Ьг8), 7.70 (2Н, т), 10.33 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 377,2 (МН+)
Подготовительный пример 82. 5-(5-Амино2-этоксипиридин-3-ил)-3-этил-2-(2-метоксиэтил)пиразол-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3-б] пиримидинон
Смесь амина из подготовительного примера 81 (2,53 г, 6,72 ммоль) и бис(триметилсилил)амида калия (5,56 г, 27,9 ммоль) в этаноле (50 мл) нагревали при 120°С в запаянном сосуде в течение 8 ч. Охлажденную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью этилацетат: этанол (от 100:0 до 96:4), с получением указанного в заголовке соединения, 1,96 г.
1Н ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ: 1.40 (3Н, !),
1.51 (9Н, 8), 3.06 (2Н, я), 3.30 (3Н, 8), 3.57 (2Н, Ьг
8), 3.90 (2Н, !), 4.45 (2Н, !), 4.55 (2Н, я), 7.77 (1Н,
б), 8.18 (1Н, б), 11.03 (1Н, Ьг 8).
МСНР: т/ζ 359,1 (МН+)
Подготовительный пример 83. 2-Циклобутил-4-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсуль151
152 фонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этилпиразол-5-карбоксамид
0=5=0
Карбонат цезия (2,7 г, 8,31 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 34 (1,8 г, 3,76 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (40 мл) с последующим добавлением циклобутилбромида (388 мкл, 4,13 ммоль) и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 суток. Охлажденный раствор распределяли между этилацетатом и раствором бикарбоната натрия и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х), объединенные органические растворы высушивали (М§8О4) и выпаривали при пониженном давлении. Остаточное желтое твердое вещество растирали с эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого порошка, 762 мг.
1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ: 1.00 (3Н, !),
1.20 (3Н, !), 1.57 (3Н, !), 1.88 (2Н, т), 2.40 (4Н, т), 2.52 (4Н, т), 2.70 (2Н, т), 2.82 (2Н, ц), 3.08 (4Н, т), 4.78 (3Н, т), 5.24 (1Н, Ьг з), 6.75 (1Н, Ьг з), 8.62 (1Н, з), 8.81 (1Н, з), 10.50 (1Н, з).
Примеры получения 84-88.
Соединения следующей общей структуры
были получены из соединения из подготовительного примера 34 и соответствующего алкилирующего агента, следуя методике, подобной методике, описанной в подготовительном примере 83.
= продукт очищали колоночной хроматографией, элюируя смесью дихлорметан:метанол (97:3).
Алкипипример бромид
Подготовительный рующий агент
Выход (%)
Подготовительный пример 89. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-[(1К)-1-метил-2-метоксиэтил]пиразол-5-карбоксамид
153
154
8), 3.61 (1Н, т), 3.78 (1Н, т), 4.56 (1Н, т), 4.78 (2Н, я), 5.25 (1Н, Ьг 8), 6.66 (1Н, Ьг 8), 8.63 (1Н,
ά), 8.82 (1Н, ά), 10.48 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 552,4 (МН+)
Примеры получения 91-94.
Соединения следующей общей структуры
Карбонат цезия (3,00 г, 9,20 ммоль) добавляли к раствору соединения из подготовительного примера 34 (2,0 г, 4,17 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (30 мл) и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Добавляли мезилат из подготовительного примера 78 (0,77 г, 4,58 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 8 ч. Охлажденную смесь распределяли между этилацетатом и водой и доводили рН до 8, используя твердый диоксид углерода. Слои разделяли и водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х). Объединенные органические растворы высушивали (Nа28О4) и выпаривали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование смесью метанол: дихлорметан (от 1:99 до 8:92) с получением указанного в заголовке соединения, 300 мг.
2Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.02 (3Н, !),
1.23 (3Н, !), 1.48 (3Н, ά), 1.58 (3Н, !), 2.40 (2Н, я),
2.52 (4Н, т), 2.90 (2Н, т), 3.08 (4Н, т), 3.30 (3Н, 8), 3.60 (1Н, т), 3.78 (1Н, т), 4.56 (1Н, т), 4.78 (2Н, ц), 5.30 (1Н, Ьг 8), 6.66 (1Н, Ьг 8), 8.63 (1Н, ά), 8.82 (1Н, ά), 10.48 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ 552,3 (МН+)
Подготовительный пример 90. 4-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-илкарбоксамидо]-3-этил-2-[(18)-1-метил2-метоксиэтил]пиразол-5-карбоксамид
Указанное в заголовке соединение было получено в виде масла с выходом 52% из соединения из подготовительного примера 34 и мезилата из подготовительного примера 77, следуя методике, описанной в подготовительном примере 89.
2Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ: 1.01 (3Н, !), 1.22 (3Н, !), 1.48 (3Н, ά), 1.58 (3Н, !), 2.40 (2Н, я),
2.54 (4Н, т), 2.90 (2Н, т), 3.08 (4Н, т), 3.30 (3Н,
О=5=О
были получены из соединения из подготовительного примера 35 и соответствующего алкилирующего агента способом, подобным способу, описанному в подготовительном примере 83.
Подготовительный пример к Алкилирующий агент Выход (%) Данные
9Г Бромид 34 Ή ЯМР (СОС131 400 МГц) δ: 0.95 (ЗН, 1), 1.20 (ЗН, 1), 1.40 (2Н, гл), 1.60 (ЗН, 1), 1.86 (2Н, т), 2.25 (ЗН, а), 2.46 (4Н, т). 2.88 (2Н, η), 3.09 (4Н, т), 4.05 <2Н, 1), 4.75 (2Н, 1), 5.25 (1Н, Ьг з), 6.65
(1Н, Ьг з), 8.65 (1Н, з), 8.85 ' (1Н, з), 10.55 (1Н, з).
92 •^7 Бромид 47 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0.41 (2Н, гл), 0.62 1 (2Н, т), 1.22 (4Н, гл), 1.59 (ЗН, 1), 2.26 (ЗН, з), 2.48 (4Н, т), 2.98 (2Н, η), 3.10 (4Н, гл), 3.98 (2Н, 6), 4.78 (2Н, я), 5.27 (1Н, Ьг з), 6.68 (1Н, Ьг 3), 8.65 (1Н, Я), 8.85 (1Н, 6), 10.57 (1Н,з).
93 мезилат 45 ’Н ЯМР (СОС!3, 400 МГц) δ: 0.82 (ЗН, 1), 1.22 (ЗН, 1), 1.22 (ЗН, 1), 1.60 (6Н, т), 1.80 (1Н, гл), 2.00 (1Н, т), 2.23 (ЗН, з), 2.50 (4Н, т), 2.85 (2Н, гл), 3.10 (4Н, т), 4.22 (1Н, т), 4.80 (2Н, я), 5.20 (1Н, Ьг з), 6.70 (1Н, Ьг з), 8.60 (1Н, з), 8.82 (1Н, б), 10.50 (1Н, 8). МСНР: т/ζ 522,0 (МН+)
94 мезилат 42 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ: 0.82 (ЗН, 1), 1.22 (ЗН, 1), 1.60 (6Н, гл), 1.80 (1Н, т), 2.00 (1Н, т), 2.23 (ЗН, з), 2.50 (4Н, гл), 2.85 (2Н, т), 3.10 (4Н, т), 4.22 (1Н, т), 4.80 (2Н, ς), 5.20 (1Н, Ьг з), 6.70 (1Н, Ьг з), 8.60 (1Н, 8), 8.82 (1Н, 5), 10.50 (1Н,з). МСНР: т/ζ 522,0 (МН*)
= продукт очищали колоночной хроматографией, используя дихлорметан:метанол (от 100:0 до
98:2).
155
156
Подготовительный пример 95. 2-Этокси-5(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиновая кислота.
а) 2-Гидрокси-5-сульфоникотиновая кислота
2-Гидроксиникотиновую кислоту (27 кг, 194,2 моль) добавляли порциями к 30% олеуму (58,1 кг) при 50°С в течение 1 ч. Это вызывало экзотермию до 82°С. Реакционную смесь нагревали далее до 140°С. После поддерживания этой температуры в течение 12 ч содержимое реактора охлаждали до 15°С и фильтровали. Осадок на фильтре затем ресуспендировали с ацетоном (33 кг) при комнатной температуре, фильтровали и высушивали с получением указанного в заголовке соединения (35,3 кг, 83%) в виде белого твердого вещества. Т.кип. 273°С с разложением.
δ (ДМСО6б): 7.93 (1Н, 6), 8.42 (1Н, 6). т/ζ (Обнаружено: 220 [М+Н]+, 100%, С6Н&ИО68 требует 220,17).
б) Этил-2-гидрокси-5-сульфоникотиноат
2-Гидрокси-5-сульфоникотиновую кислоту (500 г, 2,28 моль) растворяли в этаноле (2,5 л) при перемешивании и нагревали до 80°С. Через 30 мин 0,5 л растворителя отгоняли, затем заменяли свежим этанолом (0,5 л) и снова нагревали до 80°С. Через следующие 60 мин 1,0 л растворителя отгоняли, затем заменяли свежим этанолом (1,0 л) и снова нагревали до 80°С. Через следующие 60 мин 1,0 л растворителя отгоняли, реакционную смесь охлаждали до 22°С и перемешивали в течение 16 ч. Выпавший в осадок продукт фильтровали, промывали этанолом (0,5 л) и высушивали при 50°С в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (416 г, 74%) в виде белого твердого вещества. Т.кип. 237°С с разложением.
δ (ДМСО66): 1.25 (3Н, !), 4.19 (2Н, ф, 7.66 (1Н, 6), 8.13 (1Н, 6). т/ζ (Обнаружено: 248 [М+Н]+, 100%, С8Нк0МО68 требует 248,22).
в) Этил-2-хлор-5-хлорсульфоникотиноат.
Этил-2-гидрокси-5-сульфоникотиноат (24,7 г, 0,1 моль) суспендировали в тионилхлориде (238 г, 2,0 моль) и диметилформамиде (1,0 мл) при перемешивании. Затем эту реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации в течение 2,5 ч. Основную массу тионилхлорида удаляли в вакууме с удалением остаточного тионилхлорида с азеотропом с толуолом с получением сырого соединения, указанного в заголовке (30,7 г, 108%), в виде желтого масла.
δ (СБС13): 1.46 (3Н, !), 4.50 (2Н, ф, 8.72 (1Н, 6), 9.09 (1Н, 6).
Это соединение использовали непосредственно на следующей стадии.
г) Этил-2-хлор-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиноат.
Сырой этил-2-хлор-5-хлорсульфоникотиноат (30,7 г, 0,1 моль, расчетный) растворяли в этилацетате (150 мл) при перемешивании, затем охлаждали во льду. К этому раствору осторожно добавляли раствор Ν-этилпиперазина (11,4 г, 0,1 моль) и триэтиламина (22,5 г, 0,22 моль) в этилацетате (50 мл) в течение 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру ниже 10°С. Сразу после окончания добавления реакционной смеси давали нагреться до 22°С и перемешивали в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали, и остаточный фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого соединения, указанного в заголовке (37,1 г, 103%), в виде сырой желтой смолы.
δ (СБ13): 1.10 (3Н, !), 1.42 (3Н, т), 2.50 (2Н, т), 2.60 (4Н, т), 3.19 (4Н, т), 4.43 (2Н, ф, 8.40 (1Н, 6), 8.80 (1Н, 6). т/ζ (Обнаружено: 362 [М+Н]+, 100%. С14Н21СШэО48 требует 362,85).
д) Этил-2-этокси-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиноат.
Раствор этил-2-хлор-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиноата (36,1 г, 0,1 моль) в этаноле (180 мл) охлаждали до 10°С при перемешивании. Добавляли порциями этоксид натрия (10,2 г, 0,15 моль), поддерживая температуру ниже 20°С. Затем реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Осадок отфильтровывали, и к фильтрату добавляли воду (180 мл). Затем фильтрат нагревали до 40°С в течение 1 ч. Затем этанол (180 мл) отгоняли при давлении окружающей среды, и остаточному водному раствору давали охладиться до температуры окружающей среды. Затем осажденный продукт отфильтровывали, промывали водой и высушивали в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения (12,6 г, 34%) в виде светло-коричневого твердого вещества. Т.пл. 66-68°С.
δ (СБС13): 1.04 (3Н, !), 1.39 (3Н, !), 1.45 (3Н, !), 2.41 (2Н, ф, 2.52 (4Н, т), 3.08 (4Н, т),
4.38 (2Н, ф, 2.57 (2Н, ф, 8.38 (1Н, 6), 8.61 (1Н, 6). т/ζ (Обнаружено: 372 [М+Н]+, 100%.
С16Н2&ЫзО58 требует 372,46).
е) 2-Этокси-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиновая кислота.
Этил-2-этокси-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиноат (10,2 г, 0,0275 моль) растворяли в толуоле (50 мл) и добавляли к нему раствор гидроксида натрия (1,1 г, 0,0275 моль) в воде (20 мл). Затем эту двухфазную смесь энергично перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Водную фазу отделяли и доводили рН до 5,6 добавлением концентрированной соляной кислоты. Выпавший в осадок продукт суспендировали при охлаждении во льду в течение 15 мин, фильтровали, промывали водой и высушивали в вакууме при 50°С с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. Т.пл. 206-207°С.
δ (СБС13): 1.25 (3Н, !), 1.39 (3Н, !), 2.82 (2Н, ф, 3.03 (4Н, т), 3.25 (4Н, т), 4.50 (2Н, ф,
157
158
8.25 (1Н, ά), 8.56 (1Н, ά). т/ζ (Обнаружено: 344 [М+Н]+, 100%. С14Н22Ы3О58 требует 344,38).
Эта стадия 95(е) уже изложена в подготовительном примере 23 РСТ/Ш99/00519 (включена сюда путем ссылки), и достигнутый выход составляет 88%.
Подготовительный пример 96. Ы-[3-Карбамоил-5-этил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4ил]-2-этокси-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотинамид.
а) Этил-3-этил-1Н-пиразол-5-карбоксилат
К перемешиваемому раствору 2,2диметоксибутана (10 г, 84,7 ммоль) в СН2С12 (50 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли пиридин (13,7 мл, 169,5 ммоль). Эту реакционную смесь поддерживали при 0°С и добавляли раствор трихлорацетилхлорида (18,9 мл, 169,5 ммоль) в СН2С12 (35 мл) в течение 1 ч при постоянном перемешивании. По мере протекания реакции из этого желто-оранжевого раствора начинает осаждаться белое твердое вещество. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 20 ч. Реакционную смесь разбавляли этанолом (150 мл) и повторно охлаждали до 0°С, после чего обрабатывали гидразингидратом (8,2 мл, 169,5 ммоль) в виде раствора в этаноле (35 мл) в течение 30 мин. Эту реакционную смесь нагревали до 50°С и растворитель отгоняли при атмосферном давлении. Температуру повышали до тех пор, пока головная температура не достигала 78°С. Флегмообразование поддерживали в течение следующих 2 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли водой (250 мл) и этанол удаляли выпариванием при пониженном давлении. Полученную в результате смесь экстрагировали СН2С12 (3x200 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и выпаривали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде коричневого масла, 12,05 г, 85%.
1Н ЯМР (СОД, 300 МГц) δ: 1.20 (4Н, 1),
1.28 (4Н, 1), 2.67 (2Н, ς), 4.29 (2Н, ς), 6.55(1 Н, 8), 12.56 (1Н, 8).
МСНР т/ζ =167,1 [М-Н]+, С8Н12Ы2О2 требует 168,2.
б) Этил-3-этил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Водный раствор гидроксида натрия (10М; 100 мл, 1,0 моль) добавляли по каплям к перемешиваемой суспензии соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 96(а) (66,0 г, 0,39 моль), в метаноле и полученный в результате раствор нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении примерно до 200 мл, разбавляли водой (200 мл) и эту смесь промывали толуолом (3x100 мл). Полученную в результате водную фазу подкисляли концентрированной соляной кислотой до рН 4 и белый осадок собирали и высушивали под разряжением с получением указанного в заголовке соединения (34,1 г).
δ (ДМСОά6): 1.13 (3Н, 1), 2.56 (2Н, ς), 6.42 (1Н, 8).
в) 4-Нитро-3-н-пропил-1Н-пиразол-5-карбоновая кислота.
Дымящую серную кислоту (17,8 мл) добавляли по каплям к перемешиваемой, охлаждаемой во льду дымящей азотной кислоте (16,0 мл).
Полученный в результате раствор нагревали до 50°С, затем добавляли порциями 3-нпропил-1Н-пиразол-5-карбоновую кислоту (Сьет. РЬагт. Ви11., 1984, 32, 1568; 16,4 г, 0,106 ммоль) в течение 30 мин, поддерживая в это время температуру реакционной смеси ниже 60°С. Полученный в результате раствор нагревали в течение 18 ч при 60°С, давали охладиться, затем наливали на лед. Белый осадок собирали, промывали водой и высушивали под разряжением с получением указанного в заголовке соединения (15,4 г), т.пл. 170-172°С. Обнаружено: С, 42,35; Н, 4,56; Ν, 21,07. С7Н9Ы3О4 требует С, 42,21; Н, 4,55; Ν, 21,10%.
δ (ДМСОά6): 0.90 (3Н, 1), 1.64 (2Н, т), 2.83 (2Н, т), 14.00 (1Н, 8).
г) 3 -Этил-4-нитро-1 Н-пиразол-5-карбоновая кислота
Получен из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 96(б), способом, аналогичным способу подготовительного примера 96(в), в виде коричневого твердого вещества (64%). δ (ДМСОά6): 1.18 (3Н, 1), 2.84 (2Н,т), 13.72 (1Н,8).
д) 4-Нитро-3-н-пропил-1Н-пиразол-5-карбоксамид.
Раствор соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 96(в) (15,4 г, 0,077 моль), в тионилхлориде (75 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем эту охлажденную реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток подвергали азеотропной перегонке с тетрагидрофураном (2x50 мл), после чего суспендировали в тетрагидрофуране (50 мл), затем перемешанную суспензию охлаждали во льду и обрабатывали газообразным аммиаком в течение 1 ч. Добавляли воду (50 мл) и полученную в результате смесь выпаривали при пониженном давле159
160 нии с получением твердого вещества, которое после растирания с водой и сушки под разряжением дало соединение, указанное в заголовке (14,3 г), т.пл. 197-199°С. Обнаружено: С, 42,35; Н, 5,07; Ν, 28,38. С7Н1(МО3 требует С, 42,42; Н, 5,09; Ν, 28,27%.
δ (ДМСОй6): 0.90 (3Н, ΐ), 1.68 (2Н, т), 2.86 (2Н, ΐ), 7.68 (1Н, 8), 8.00 (1Н, 8).
е) 3-Этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамид
ο2ν
Получен из соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 96(г), по аналогии с примером получения 96(д), в виде белого твердого вещества (90%).
δ (ДМСОй6): 1.17 (3Н, ΐ), 2.87 (2Н, т), 7.40 (1Н, 8), 7.60 (1Н, 8), 7.90 (1Н,8).
МСНР: т^185(М+1)+.
(ж) (1) 5-Этил-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро1Н-пиразол-3-карбоксамид
Смесь 3 -этил-4-нитро-1 Н-пиразол-5-карбоксамида (2,5 кг, 13,6 моль), карбоната натрия (1,8 кг, 17,0 моль) и 2-бромэтилметилового эфира (1,98 кг, 14,2 моль) в ТГФ (22,5 л) и воде (2,5 л) нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 20 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли СН2С12 (67,5 л) и воду (22,5 л). Полученные в результате органический и водный слои разделяли. Водную фазу экстрагировали СН2С12 (22,5 л), и объединенный органический раствор дистиллировали при атмосферном давлении и заменяли этилацетатом (33 л) до конечного объема 17 л. Охлажденную смесь гранулировали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, фильтровали и промывали этилацетатом (2,5 л). Это дало 5-этил-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1Нпиразол-3-карбоксамид в виде белого кристаллического твердого вещества, 2,10 кг, 57%.
Т.пл. = 140°С. Обнаружено: С, 44,46; Н, 5,79; Ν, 23,01. СЩ^Од требует С, 44,63; Н, 5,79; Ν, 23,14%.
δ (СБС13): 1.18 (3Н, ΐ), 2.98 (2Н, ς), 3.22 (3Н, 8), 3.77 (2Н, ΐ), 4.28 (2Н, ς), 6.03 (1Н, 8), 7.36 (1 Н, 8).
МСНР:т^ = 243(М+1)+.
(ж) (2) 5-Этил-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро1Н-пиразол-3-карбоксамид.
Смесь 3-этил-4-нитро-1Н-пиразол-5-карбоксамида (25 г, 0,136 моль), карбоната натрия (18 г, 0,17 моль) и йодида натрия (20,4 г, 0,136 моль) суспендировали в этилметилкетоне (125 мл) при комнатной температуре. Добавляли 2бромэтилметиловый эфир (12,8 мл, 0,142 моль) и эту смесь нагревали с обратным холодильником и перемешивали в течение 70 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и добавляли воду (250 мл). Полученную в результате суспензию нагревали до температуры дефлегмации и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученный в результате осадок гранулировали при комнатной температуре в течение 3 ч, фильтровали и высушивали в вакууме с получением 5-этил-1-(2метоксиэтил)-4-нитро-1 Н-пиразол-3карбоксамида в виде желтого кристаллического твердого вещества, 24,3 г, 74%. Данные такие же, как данные, приведенные для соединения примера (ж) (1).
(з) 4-Амино-5-этил-1-(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-3-карбоксамид
Смесь 5-этил-1-(2-метоксиэтил)-4-нитро-1 Н-пиразол-3-карбоксамида (20 г, 82,6 ммоль) и 5% Рй/С (1 г) в метаноле (200 мл) герметизировали при 50 фунт/кв.дюйм (344,74 кПа)/25°С в запаянном сосуде и перемешивали в течение 15
ч. В конце реакции смесь фильтровали через АгЬосе1 и осадок на фильтре промывали метанолом. Этот метанольный раствор дистиллировали при атмосферном давлении и заменяли этилацетатом до конечного объема 100 мл. Охлажденную смесь гранулировали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, фильтровали и промывали этилацетатом (20 мл) с получением 4-амино-5-этил-1-(2-метоксиэтил)-1Нпиразол-3-карбоксамида в виде белого кристаллического твердого вещества, 15 г, 88%. Т.пл. = 131°С. Обнаружено: С, 50,75; Н, 7,62; Ν, 26,38. С9ВДО2 требует С, 50,94; Н, 7,55; Ν, 26,42%.
δ (СВОД: 1.20 (3Н, ΐ), 2.63 (2Н, ф, 3.32 (3Н, 8), 3.74 (2Н, ΐ), 3.95 (2Н, 8), 4.15 (2Н, ΐ), 5.27 (1Н, 8), 6.59 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ = 213(М+1)+.
(и) №[3-Карбамоил-5-этил-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-этокси-5-(4-этил-1пиперазинилсульфонил)никотинамид о
2-Этокси-5-(4-этил-1-пиперазинилсульфонил)никотиновую кислоту (2,31 кг, 6,73 моль) суспендировали в этилацетате (16,2 л) и добав161
162 ляли 1,1-карбонилдиимидазол (1,09 кг, 6,73 моль) при комнатной температуре. Эту реакционную смесь нагревали при 45°С в течение 40 мин, а затем реакционную смесь перемешивали в течение следующих 40 мин при кипячении с обратным холодильником. После охлаждения до температуры окружающей среды к этой охлажденной смеси добавляли 4-амино-5-этил-1(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-3-карбоксамид (1,5 кг, 7,06 моль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение следующих 15 ч при кипячении с обратным холодильником. Смесь охлаждали, фильтровали, и осадок на фильтре промывали смесью 90% воды/10% этилацетата (2 мл/г) с получением И-[3-карбамоил-5-этил-1-(2метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-этокси-5-(4этил-1-пиперазинилсульфонил)никотинамида в виде не совсем белого кристаллического твердого вещества, 3,16 кг, 88%. Т.пл. = 156°С. Обнаружено: С, 51,33; Н, 6,56; Ν, 18,36.
С23Н35И7О68 требует С, 51,40; Н, 6,53; Ν, 18,25%.
δ (СБС13): 1.04 (3Н, !), 1.22 (3Н, !), 1.60 (3Н, !), 2.44 (2Н, ф, 2.54 (4Н, т), 2.96 (2Н, ф,
3.12 (4Н, т), 3.36 (3Н, 8), 3.81 (2Н, !), 4.27 (2Н, !), 4.80 (2Н, ф, 5.35 (1Н, 8), 6.68 (1Н, 8), 8.66 (1Н, ά), 8.86 (1Н, ά), 10.51 (1Н, 8).
МСНР: т/ζ = 539(М+1)+.
Дополнительно, в соответствии с изобретением промежуточные соединения (XIV) и (ХВ) (как показано на схемах 2 и 3) можно получить из коммерчески доступных исходных веществ (2-гидроксиникотиновой кислоты) с лучшим выходом, чем в результате осуществления последовательности соответствующих реакций в РСТЛВ 99/00519. Например, соединение (Х^) (где О и представляют собой ОЕ!) образуется с выходом 14,5% в подготовительном примере 18 РСТЛВ 99/00519 (то есть в результате осуществления последовательности реакций подготовительного примера 1, 3, 5, 7 и 18), тогда как в соответствии с настоящим изобретением (см. подготовительный пример 95) то же соединение получено с выходом 23%. Более предпочтительно, всю или часть последовательности реакций образования соединений (Х!V) и (ХВ) можно сложить в соответствии с изобретением с получением даже лучшего выхода. Так, соединение (ХВ) (где Х представляет собой ОЕ!) получают с выходом 35% (см. подготовительный пример 95 здесь). Кроме того, реакционная схема по настоящему изобретению является более безопасной и дешевой, и в случае телескопического процесса также включает в себя меньше стадий (и занимает меньше времени).
Следует иметь в виду, что образование соединений формулы (ХВ) и (Х^) из (Х^ соответственно является независимым изобретением, и их предпочтительно получают из 2гидроксиникотиновой кислоты, как указано в данном описании изобретения. Подобным образом любая и каждая стадия (и телескопическая стадия) на схемах 2 и 3 представляют собой независимые изобретения, хотя в предпочтительном аспекте соединения формулы (I), ЛА) и (Σβ) получают из никотиновой кислоты в соответствии со схемами 2 и 3.
Соответственно, в следующем аспекте изобретения образование соединения формулы (ХУП) осуществляют реакцией 2-гидроксиникотиновой кислоты или ее соли в присутствии 8О3 в растворителе.

Claims (53)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически или ветеринарно приемлемая соль, или фармацевтически или ветеринарно приемлемый сольват, или пролекарство, где К1 представляет собой С1-С6алкил или С3-С6алкенил, С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, где указанная алкильная группа может быть разветвленной или прямоцепочечной и где, когда К1 представляет собой С1-С3 алкил, тогда указанная алкильная группа замещена, и где когда К1 представляет собой С4-С6 алкил, С3-С6алкенил или С3-С6циклоалкил, тогда указанная алкильная, алкенильная или циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С4алкокси; С3-С6циклоалкила; фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С3алкила, С1-С4алкокси, С1-С4галогеноалкила, С1-С4галогеноалкокси, галогено, СИ, ИО2, ИНК11, ИНСОК12, ИН8О2К12, 8О2К12, 8О2ИНК11, СОК11 или СО2К11, где указанные галогеноалкильные и галогеноалкоксигруппы содержат один или более чем один атом галогена; ИК7К8, СОИК7К8 или ИК7СОК11, где К7 и К8, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила, С3-С4алкенила, СО2К9 или 8О2К9, где указанные алкильные или алкенильные группы возможно замещены С1-С4 галогеноалкилом или С1-С4галогеноалкокси; Не!1; Не!2 или Не!3;
    либо К1 представляет собой Не!4 или фенил, где указанная фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С3-С4 алкенила, С1-С4алкокси, галогено, СИ, СР3, ОСР3, ИО2, ИНК11, ИНСОК12, ИН8О2К12, 8О2К12, 8О2ИНК11, СОК11, СО2К11;
    К2 представляет собой С1-С6алкил, С3-С6 алкенил или (СН2)п(С3-С6циклоалкил), где п равно 0, 1 или 2;
    К13 представляет собой ОК3 или ИК5К6;
    163
    164
    К3 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидрокси, С1-С4алкокси, бензилокси, ΝΚ5Κ6, фенила, Не!1, Неб, Неб или Неб, где С1-С6алкильные и С1-С4алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СЕз, и где С3-С5циклоалкильная группа возможно может быть замещена С1-С4алкилом, гидрокси или галогено; С3-С6циклоалкил; Неб, Неб, Неб или Неб;
    К4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа возможно замещена одной или двумя С1С4алкильными группами и возможно находится в форме 4Ш-оксида;
    К5 и К6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4алкила, возможно замещенного С3-С5 циклоалкилом или С1-С4алкокси, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолинильную группу; 7 8
    К7 и К8, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила, С3-С4алкенила, СО2К9 или ЗО2К9;
    К9 представляет собой С1-С4алкил, возможно замещенный С1-С4галогеноалкилом, С1С4галогеноалкокси или фенилом, где указанная фенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, возможно замещенного С1-С4 галогеноалкилом или С1-С4галогеноалкокси, С1С4алкокси, галогено, ΟΝ, NО2, NΠК11, \ПСОК \ ЧПЗО-К/ ЗО2К12, ЗО^НК11, СОК11 или СО2К11;
    К10 представляет собой Н; С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, NК5К6, СОNК5К6, фенила, возможно замещенного С1С4алкилом или С1-С4алкокси; С3-С6алкенил или Неб;
    К11 представляет собой Н, С1-С4алкил, С3С4алкенил, СО(С1-С4алкил) или С1-С4галогеноалкил;
    К12 представляет собой С1-С4алкил, С3-С4 алкенил, С1-С4галогеноалкил или С1-С4галогеноалкокси;
    Неб представляет собой Ν-связанную 4-, 5- или 6-членную азотсодержащую гетероциклическую группу, возможно содержащую один или более чем один дополнительный гетероатом, выбранный из З, N или О;
    Неб представляет собой С-связанную 5членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, З или Ν, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из Ν, О или З;
    Неб представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или З, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, З или Ν, либо Неб представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
    Неб представляет собой С-связанную 4-, 5или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранные из З, О или Ν; и где любая из указанных гетероциклических групп Неб, Неб, Неб или Неб может быть насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, и где любая из указанных гетероциклических групп возможно может быть замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С3-С4алкенила, С1-С4алкокси, галогено, СЕ3, СО2КП, СОК11, ЗО2К12, NΠК11 или NΠСОК12, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
    при условиях, что (а) когда К1 представляет собой С1-С3алкил, тогда Неб не является морфолинилом или пиперидинилом, и (б) когда К1 представляет собой С1-С3алкил, замещенный фенилом, тогда указанная фенильная группа не замещена С1-С4алкокси, ΟΝ, галогено, СЕ3, ОСЕ3 или С1-С4алкилом.
  2. 2. Соединение по п.1, где К1 представляет собой С1-С6алкил или С3-С6алкенил, где указанные алкильные или алкенильные группы могут быть разветвленными или прямоцепочечными, либо К1 представляет собой С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, и где, когда К1 представляет собой С1С3алкил, тогда указанная алкильная группа замещена; и где когда К1 представляет собой С4С6алкил, С3-С6алкенил, С3-С6циклоалкил или С4-С6циклоалкенил, тогда указанная алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С4алкокси; С3-С4циклоалкила; фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С3алкила, С1-С4 алкокси, С1-С4галогеноалкила или С1-С4галогеноалкокси, галогено, ΟΝ, NО2, NΠК11, ЕНСОК12, ЕНЗО^12, ЗО2К12, ЗО^К11, СОК11, СО2К11, где указанные галогеноалкильные и галогеноалкоксигруппы содержат один или более чем один атом галогена; ХК7К8, ΓΌΝ^Ε8 или :№7СОКп; группы Неб, которая представляет собой Ν-связанную 4-членную Νсодержащую гетероциклическую группу; группы Неб, которая представляет собой Ссвязанную 5-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О, З или Ν, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из Ν, О или З; группы Неб, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или З, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, З или Ν, либо группы Неб,
    165
    166 которая представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
    где Κ7, Κ8, Κ11 и Κ12 являются такими, как определено здесь ранее, либо Κ1 представляет собой группу Ηβΐ4, которая представляет собой С-связанную 4- или 5-членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из 8, О или Ν; группу Ηβΐ4, которая представляет собой Ссвязанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранные из 8 или О; группу Ηβΐ4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома азота; группу Ηβΐ4, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома азота, которая замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С1-С4алкокси, 8Ο2Κ12, ίΌΚ11, ΝΗΚ11 или ΝΗίΌΚ12, и которая возможно включает в себя дополнительный гетероатом, выбранный из 8, О или Ν, где любая из указанных гетероциклических групп Ηεΐ1, Ηβΐ2, Ηβΐ3 или Ηβΐ4 является насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической, как подходит, и где любая из указанных гетероциклических групп возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкила, С3-С4алкенила, С1-С4алкокси, галогено, ^ζΚ11, 8Ο2Κ12, ΤΟΚ11 или ΝΗΚ11, где Κ11 является таким, как определено выше, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
    либо Κ1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из СР3, ΟСΡ3, 8Ο2Κ12 или ίΌ2Κ12, где Κ12 представляет собой С1-С4алкил, который возможно замещен фенилом, С1С4галогеноалкил или С1-С4галогеноалкокси, где указанные галогеноалкильные и галогеноалкоксигруппы содержат один или более чем один атом галогена;
    Κ2 представляет собой С1-С6алкил;
    Κ13 представляет собой ΟΚ3;
    Κ3 представляет собой С1-С6алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из С3-С5циклоалкила, гидрокси, С1-С4алкокси, бензилокси, ΝΚ5Κ6, фенила, фуранила, тетрагидрофуранила или пиридинила, где указанные С1-С6алкильные и С1-С4 алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СР3; либо Κ3 представляет собой С3-С6циклоалкил, 1(С1 -С4алкил)пиперидинил, тетрагидрофуранил или тетрагидропиранил;
    Κ4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель Κ10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа воз можно замещена одной или двумя С1-С4алкильными группами и возможно находится в форме 4-Ы-оксида;
    Κ5 и Κ6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С4алкила, возможно замещенного С3-С5циклоалкилом или С1-С4алкокси, либо вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют азетидинильную, пирролидинильную, пиперидинильную или морфолинильную группу; и
    Κ10 представляет собой Н; С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, ΝΚ5Κ6, СΟNΚ5Κ6, фенила, возможно замещенного С1С4алкилом или С1-С4алкокси; С3-С6алкенил; Ηβΐ4;
    при условии, что когда Κ1 представляет собой С1-С3алкил, замещенный фенилом, тогда указанная фенильная группа не замещена С1С4алкокси, СК, СР3, галогено, ΟСΡ3 или С1С4алкилом.
  3. 3. Соединение по п.2, где Κ1 представляет собой С1-С6алкил, где указанный алкил может быть разветвленным или прямоцепочечным, либо Κ1 представляет собой С3-С6циклоалкил, и где когда Κ1 представляет собой С1С3алкил, тогда указанная алкильная группа замещена, и где когда Κ1 представляет собой С4С6алкил или С3-С6циклоалкил, тогда указанная алкильная или циклоалкильная группа возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из гидрокси; С1-С2алкокси; С3С5циклоалкила; ΝΚ7Κ8, ΝΚΤ’ΟΚ11 или ^Κ11, где Κ7 и Κ8 каждый независимо выбран из Н, С1С4алкила или СΟ2Κ9, где Κ9 и Κ11 являются такими, как определено здесь ранее; группы Ηβΐ1, которая представляет собой Ν-связанную 4-членную Ν-содержащую гетероциклическую группу; группы Ηβΐ3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую гетероатом О или 8, возможно содержащую один или более чем один гетероатом, выбранный из О, 8 или Ν, либо группы Ηβΐ3, которая представляет собой С-связанную 6-членную гетероциклическую группу, содержащую три гетероатома Ν;
    либо Κ1 представляет собой группу Ηβΐ4, которая представляет собой С-связанную 4членную гетероциклическую группу, содержащую один гетероатом, выбранный из 8, О или Ν, либо Κ1 представляет собой группу Ηβΐ4, которая представляет собой С-связанную 6членную гетероциклическую группу, содержащую один, два или три гетероатома, выбранные из 8 или О;
    где любая из указанных гетероциклических групп Ηεΐ1, Ηβΐ2, Ηβΐ3 или Ηβΐ4 является насыщенной, частично ненасыщенной или ароматической и возможно замещена одним или более чем одним заместителем, выбранным из
    С1-С4алкила, С1-С4алкокси, ^Ο^11, -8Ο2Κ12, ^ΟΚ11 или ΝΗΚ11, где Κ11 и Κ12 являются таки167
    168 ми, как определено здесь выше, и/или где любая из указанных гетероциклических групп является бензоконденсированной;
    либо К1 представляет собой фенил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из СР3, -ОСР3, -8О2К12, -СОК11, -СО2К11, где К11 и К12 являются такими, как определено выше;
    К2 представляет собой С1-С6алкил;
    К13 представляет собой ОК3;
    К3 представляет собой метил, этил, нпропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из циклопропила, циклобутила, гидрокси, метокси, этокси, бензилокси, фенила, бензила, фуран-3ила, тетрагидрофуран-2-илметила, тетрагидрофуран-3-илметила, пиридин-2-ила, пиридин-3ила или Кк5К6, где К5 и К6, каждый независимо, выбран из Н и С1-С2алкила;
    К4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы, где указанная пиперазинильная группа возможно замещена одной или двумя С1С4алкильными группами и возможно находится в форме 4-К-оксида; и
    К10 представляет собой Н, С1-С3алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из гидрокси, ΝΙ<Ί<6, СОКК5К6, где К5 и К6, каждый независимо, выбран из Н, С1-С4алкила и С3алкенила.
  4. 4. Соединение по п.3, где К1 представляет собой -(СН2)П(С3-С5)циклоалкил, где η равно 0, 1, 2 или 3; либо К1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, замещенные одним или более чем одним заместителем С1С4алкокси, где указанный заместитель алкокси может быть присоединен непосредственно к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или н-пропильной групп; либо К1 представляет собой С4алкильную группу, выбранную из изо-, н-, втор- или трет-бутила, возможно замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из С1-С4алкокси или С3-С4циклоалкила;
    К2 представляет собой С1-С4алкил;
    К13 представляет собой ОК3, где К3 представляет собой С1-С4алкил, возможно замещенный одним или двумя заместителями С1С4алкокси, где указанные С1-С4алкильные и С1С4алкоксигруппы возможно могут оканчиваться галогеноалкильной группой, такой как СР3;
    К4 представляет собой пиперазин-1илсульфонильную группу, имеющую единственный заместитель К10 в положении 4 пиперазинильной группы и возможно находится в форме 4-К-оксида; и где К10 представляет собой метил или этил.
  5. 5. Соединение по п.4, имеющее общую формулу (ΙΑ) или (ΙΒ) где К1 представляет собой -(СН2)П(С3С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо К1 представляет собой -(СН2)П(С3-С5)циклоалкил, где η равно 0; либо К1 представляет собой -(СН2)п(С5)циклоалкил, где η равно 1; либо К1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, замещенные метокси, этокси, нпропокси или изопропокси, где указанный заместитель алкокси может быть присоединен непосредственно к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или н-пропильной групп; либо К1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил; К2 представляет собой С2С4алкил; К13 представляет собой ОК3, где алкильная группа К3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, возможно замещенные одним или двумя заместителями метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси; и К4 представляет собой 4-метильную или 4этилпиперазин-1-илсульфонильную группу.
  6. 6. Соединение по п.5, имеющее общую где К1 представляет собой -(СН2)п(С3-С4)циклоалкил, где η равно 1 или 2; либо К1 представляет собой -(СНДДСг^циклоалкил, где η равно 0; либо К1 представляет собой -(СНДД^циклоалкил, где η равно 1; либо К1 представляет собой метил, этил, изопропил или н-пропил, замещенные метокси, этокси, нпропокси или изопропокси, где указанный заместитель алкокси может быть присоединен непосредственно к любому атому С в пределах этильной, изопропильной или н-пропильной группы; либо К1 представляет собой изо-, н-, втор- или трет-бутил; К2 представляет собой С2С4алкил; К13 представляет собой ОК3, где алкильная группа К3 представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, изобутил, н-бутил, втор-бутил или трет-бутил, возможно замещенные одним или двумя заместителями метокси, этокси, н-пропокси или изопропокси; и К4 представляет собой 4-метильную или 4этилпиперазин-1-илсульфонильную группу.
  7. 7. Соединение по любому из пп.1-4, выбранное из
    169
    170
    5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-метоксиэтил]-3-нпропил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-
    2.6- дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-2- [2-метоксиэтил]-3 -нпропил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-(втор-бутил)-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-она,
    2-(изобутил)-5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2,6дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-она,
    2-(циклопропилметил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-(циклобутилметил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6 -дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[2-метоксиэтил]-
    2.6- дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[2-метокси-1-метилэтил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-[2-(метиламино) этил] -2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-(2-диметиламиноэтил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6 -дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(1 -метилазетидин-3 -ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-н-бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-2-диметиламиноэтил3-этил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(1 -этилазетидин 3-ил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-{2-[ацетил(метил)амино] этил }-5-[5-(4этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксипиридин-3-ил]-3-этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -она,
    2-(1 -ацетилазетидин-3 -ил)-5-[2-н-бутокси5-(4-этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3ил]-3 -этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-она,
    5- [2-изобутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-3н-пропил-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    3-этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(1 -метилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-она,
    5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(1 -этилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-она,
    5- [2-бензилокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(1 -этилазетидин-3-ил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3^]пиримидин-7-она,
    5- [2-изобутокси-5 -(4-метилпиперазин-1илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтанол)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-она,
    3-этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-н-пропоксипиридин-3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-н-бутокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(2-метоксиэтанол)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    3-этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-изопропоксипиридин-3-ил] -2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5-[(8)-2-втор-бутокси-5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтанол)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^]пиримидин-7-она,
    5-[(К)-2-втор-бутокси-5-(4-этилпиперазин1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтанол)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3^] пиримидин-7-она,
    3-этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-{(пиридин-2-ил)метил}пиридин-3-ил]-2(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-втор-бутил-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3-ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-она,
    2- циклобутилметил-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси) пиридин-3 -ил] -2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    3- этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(8)-(2-метокси-1 -метилэтокси)пиридин
    171
    172
    3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(К)-(2-метокси-1-метилэтокси)пиридин3-ил]-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2(8)-(2-метокси-1 -метилэтокси)пиридин-3-ил]-2(2-метоксиэтил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-она,
    5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2(К)-(2-метокси-1 -метилэтокси)пиридин-3-ил]-2(2-метоксиэтил)-3-н-пропил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(2-гидроксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-(2-диметиламиноэтил)-5-[2-этокси-5-(4этилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3-ил]-3этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-изобутил-3-этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин3-ил]-2,6-дигидро -7Н -пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-изобутил-3 -этил-5 -[5 -(4-этилпиперазин-
    1- илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-она,
    2-циклобутилметил-3 -этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил) пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-н-бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-2-[2-(диметиламино)-
    2- оксоэтил]-3 -этил-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -она,
    5- [2-н-бутокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-{2- [метил (метилсульфонил)амино]этил}-2,6-дигидро-7Нпиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-циклобутилпропилметил-3-этил-5-[2-(2метоксиэтокси)-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7 -она,
    2-н-бутил-3-этил-5-[2-(2-метоксиэтокси)-5(4-метилпиперазин-1 -илсульфонил)пиридин-3ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин7-она,
    5- [2-н-бутокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3 -этил-2-(2-метоксиэтил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    2-(2-этоксиэтил)-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5- [2-этокси-5 -(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-2-(3-метоксипропил)-2,6-дигидро -7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7-она,
    5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(8)-(2-метоксипропил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3Ш]пиримидин-7-она,
    5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3-ил]-3-этил-2-(К)-(2-метоксипропил)-2,6-дигидро-7Н-пиразоло[4,3Ш]пиримидин-7-она,
    2-(8)-втор-бутил-3-этил-5-[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло |4,3-ά| пиримидин-7-она,
    5-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)пиридин-3 -ил]-3-этил-1-(2-метоксиэтил)1,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3-ά] пиримидин-7она или
    2-(К)-втор-бутил-3 -этил-5 -[5-(4-этилпиперазин-1-илсульфонил)-2-(2-метоксиэтокси)пиридин-3 -ил]-2,6-дигидро-7Н-пиразоло [4,3Ш]пиримидин-7-она и их фармацевтически приемлемых солей или полиморфов.
  8. 8. Соединение по п.1, выбранное из 1-{6этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)7-оксо-2Н-пиразоло [4,3Ш]пиримидин-5-ил]-3 пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина и его солей и полиморфов.
  9. 9. Соединение по п.1, выбранное из птолуолсульфоната, бензолсульфоната, камфорсульфоната и этансульфоната 1-{6-этокси-5-[3этил-6,7-дигидро-2-(2-метоксиэтил)-7-оксо-2Нпиразоло [4,3Ш]пиримидин-5-ил]-3 -пиридилсульфонил}-4-этилпиперазина.
  10. 10. Соединение по п.1, представляющее собой 1-{6-этокси-5-[3-этил-6,7-дигидро-2-(2метоксиэтил)-7-оксо-2Н-пиразоло [4,3 -ά] пиримидин-5 -ил]-3 -пиридилсульфонил }-4-этилпиперазин.
  11. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I), ПА) или (ΣΒ), как определено в любом из пп.1-10, либо его фармацевтически приемлемые соль или полиморф, либо их фармацевтически приемлемые сольват или пролекарство по любому из пп.1-10 вместе с фармацевтически приемлемыми разбавителем или носителем.
  12. 12. Ветеринарный препарат, содержащий соединение формулы (I), 0А) или (ΣΒ) по любому из пп.1-10, либо его ветеринарно приемлемые соль или полиморф, либо их ветеринарно приемлемые сольват или пролекарство по любому из пп.1-10 вместе с ветеринарно приемлемыми разбавителем или носителем.
  13. 13. Применение соединения формулы (I), 0А) или (ΣΒ), либо его фармацевтически приемлемой соли или полиморфа, либо их фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10 в качестве лекарства для человека.
  14. 14. Применение соединения формулы (I), 0А) или (ΣΒ), либо его ветеринарно приемлемой соли или полиморфа, либо их ветеринарно при173
    174 емлемого сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10 в качестве лекарства для животного.
  15. 15. Применение фармацевтической композиции по п.11 в качестве лекарства для человека.
  16. 16. Применение ветеринарного препарата по п.12 в качестве лекарства для животного.
  17. 17. Применение соединения формулы (Г), (ГА) или (ГВ), либо его фармацевтически приемлемых соли или полиморфа, либо их фармацевтически приемлемых сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10 для производства лекарства для человека для куративного или профилактического лечения медицинского состояния, для которого показан ингибитор цГМФ-ФДЭ5.
  18. 18. Применение соединения формулы (Г), (ГА) или (ГВ), либо его ветеринарно приемлемых соли или полиморфа, либо их ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10 для производства лекарства для животного для куративного, паллиативного или профилактического лечения медицинского состояния, для которого показан ингибитор цГМФ-ФДЭ5.
  19. 19. Применение соединения формулы (Г), (ГА) или (ГВ), либо его фармацевтически приемлемых соли или полиморфа, либо их фармацевтически приемлемых сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10 для производства лекарства для человека для куративного, паллиативного или профилактического лечения мужской эректильной дисфункции (МЕБ, та1е егесШе άγδίύποΐίοπ), импотенции, женской половой дисфункции (Ρ8Ό, 1ета1е δеxиа1 όνδίιιποΐιοπ), клиторальной дисфункции, женского расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание, женского расстройства полового возбуждения, женского полового болевого расстройства или женской половой оргазмической дисфункции (Т8О1), 1ета1е δеxиа1 огщшшс άγδίύποΐίοπ).
  20. 20. Применение соединения формулы (Г), (ГА) или (ГВ), либо его ветеринарно приемлемых соли или полиморфа, либо их ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10 для производства лекарства для животного для куративного, паллиативного или профилактического лечения эректильной дисфункции у самца (МЕБ), импотенции, половой дисфункции самки (Ρ8Ό), клиторальной дисфункции, расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание у самки, расстройства полового возбуждения самки, полового болевого расстройства у самки или половой оргазмической дисфункции у самки (Р8ОБ).
  21. 21. Способ лечения или предупреждения медицинского состояния, для которого показан ингибитор цГМФ-ФДЭ5, у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (Г), (ГА) или (ГВ), либо его фармацевтически или ветеринарно приемлемых соли или полиморфа, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства по любому из пп.1-10, либо фармацевтической композиции по п.11 или ветеринарного препарата по п.12, содержащих любое из вышеуказанного.
  22. 22. Способ лечения или предупреждения эректильной дисфункции у самца (МЕБ), импотенции, половой дисфункции самки (Ρ8Ό), клиторальной дисфункции, расстройства, представляющего собой гипоактивное половое желание у самки, расстройства полового возбуждения самки, полового болевого расстройства у самки или половой оргазмической дисфункции у самки (Р8ОБ), у млекопитающего (включая человека), при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (Г), (ГА) или (ГВ), либо его фармацевтически или ветеринарно приемлемых соли или полиморфа, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства по любому из пп.110, либо фармацевтической композиции по п.11 или ветеринарного препарата по п.12, содержащих любое из вышеуказанного.
  23. 23. Соединение формулы (ГХ) где Вр представляет собой В13, как определено в п.1, либо Вр представляет собой Х, который является уходящей группой.
  24. 24. Способ получения соединения формулы (Г) где В1, В2, В13 и В4 являются такими, как определено в п.1, при котором соединение формулы (ГХ) где Вр представляет собой В13, либо Вр представляет собой Х, который является уходящей группой, а В1, В2, В4 и В13 являются такими, как определено в п.1, подвергают циклизации, причем после указанной реакции циклизации возможно осуществляют образование фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли тре1Ί5
    1Ί6 буемого продукта, либо фармацевтически или ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства требуемого продукта.
  25. 25. Способ по п.24, где реакцию циклизации опосредуют основанием, используя соль щелочного металла стерически затрудненного спирта или амина.
  26. 26. Способ получения соединений общей формулы (IX) через реакцию сочетания между соединениями общей формулы (VII)
    Н/ЮС-^-Ν
    Л й1 <νιι>
    где К1 и К2 являются такими, как определено для соединений формулы (I) в п.1, и соединениями формулы (X) (X) где К13 и К4 являются такими, как определено ранее для формулы (I) в п.1.
  27. 27. Способ по п.26, где реакцию сочетания проводят, используя общепринятые методики образования амидной связи.
  28. 28. Соединения общей формулы (VII) (VII) где К1 и К2 являются такими, как определено для соединений формулы (I) в п.1.
  29. 29. Соединения общей формулы (ГИВ) (νΐΙΒ) где К1 представляет собой метоксиэтил, а К2 представляет собой этил.
  30. 30. Соединения общей формулы (X) (X) где К13 представляет собой ОК3, где К3 представляет собой этил и где К4 представляет собой этилпиперазин-1-илсульфонил.
  31. 31. Способ получения соединения формулы (ХВ) где X представляет собой арилсульфонилокси, С1-С4алкилсульфонилокси, С1-С4перфторалкилсульфонилокси, арилокси, С1-С4перфторалканоилокси, С1-С4алканоилокси, четвертичный аммонийС1-С4 алкилсульфонилокси или галогеносульфонилокси, или его соли, при котором соединение формулы (XIV) где О и V представляют собой ОН, подвергают реакции в присутствии подходящего для X сульфонилирующего, арилирующего или ацилирующего агента.
  32. 32. Способ получения соединения формулы (ХВ), показанной в п.31, где X представляет собой С1, или его соли, при котором соединение формулы (XIV), показанной в п.31, где О представляет собой С1, V представляет собой Р, а Р представляет собой защитную группу, подвергают взаимодействию с агентом, удаляющим защиту.
  33. 33. Способ получения соединения формулы (ХВ), показанной в п.31, где X представляет собой диазоний, или его соли, при котором соединение формулы (XIV), показанной в п.31, где О представляет собой ΝΙΗ V представляет собой ОН, подвергают взаимодействию с азотистой кислотой.
  34. 34. Способ получения соединения формулы (ХВ), показанной в п.31, где X представляет собой (диарилсульфонил)амино, или его соли, при котором соединение формулы (XIV), показанной в п.31, где О Ν1Ρ а V=ОН, подвергают реакции в присутствии подходящего для X сульфонилирующего агента.
  35. 35. Способ получения соединения формулы (ХВ), показанной в п.31, где X представляет собой ОК3, где ОК3 представляет собой С1С6алкоксигруппу, или его соли, при котором соединение формулы (XIV), показанной в п.31, где V представляет собой Р, где Р представляет собой защитную группу, а О представляет собой первичную или вторичную С1-С6алкоксигруппу, подвергают взаимодействию с агентом, удаляющим защиту.
    177
    178
  36. 36. Способ получения соединений формулы (XIV), показанной в п.31, где 9 представляет собой ОН и представляет собой ОН, при котором соединение формулы (XV) м (XV) где Ώ представляет собой С1 или Вг, а Р представляет собой защитную группу, подвергают взаимодействию с гидролизующим агентом и возможно с дополнительным агентом, удаляющим защиту, если защитная группа Р не удаляется гидролизующим агентом.
  37. 37. Способ получения соединений формулы (XIV), показанной в п.31, где представляет собой N112, а представляет собой ОН, при котором соединение формулы (XV), определенной в п.36, подвергают взаимодействию с аммонирующим агентом с образованием промежуточного соединения формулы (XIV), где О представляет собой N112, а представляет собой Р (защитную группу), и указанное промежуточное соединение (XIV) подвергают взаимодействию с агентом, удаляющим защиту.
  38. 38. Способ получения соединений формулы (XIV) , показанной в п.31, где представляет собой ΟΒ3, который представляет собой С1-6ал-кокси, а представляет собой Р, при котором соединение формулы (XV), определенной в п.36, подвергают реакции в присутствии ЮВ3.
  39. 39. Способ получения соединения формулы (XV) по пп.36-38, при котором соединения формулы (XVI) зор (XVI) где Ώ и Р являются такими, как определено в п.36, подвергают реакции в присутствии Ν-В10 пиперазин-1-илсульфонила, где В10 является таким, как определено в п.1.
  40. 40. Способ получения соединения формулы (XVI) по п.39, при котором соединение формулы (XX) (XX) где Р является таким, как определено в п.36, подвергают взаимодействию с хлорирующим или бромирующим агентом.
  41. 41. Способ по п. 40 получения соединения формулы (XX), при котором соединение формулы (XVII) он
    ЗО,Н : (XVII) подвергают реакции в присутствии агента, который будет образовывать защитную группу (Р) на карбоновой кислоте.
  42. 42. Способ по п.41 получения соединения формулы (XVII), при котором 2-гидроксиникотиновую кислоту или ее соль подвергают реакции в присутствии δΟ3 в растворителе.
  43. 43. Способ по п.42, где δΟ3 находится в органическом растворителе, в апротонном растворителе, в минеральной кислоте или в жидкой карбоновой кислоте.
  44. 44. Способ по любому из пп.35, 38-43, где соединения формул (ХВ), (XIV) и (XV) представляют собой соответственно где X представляет собой С1-6алкоксигруппу, О и являются такими, как определено в пп.35 и 38, и соединения (ХВ) и (XIV) образованы согласно способам пп.35 и 38 соответственно, а соединение (XV) образовано согласно способу п.39 взаимодействием соединения (XVI) с Νэтилпиперазином или его солью.
  45. 45. Способ по п.44, где X представляет собой ΟΕ! и соединение (ХВ) образовано взаимодействием соединения (XIV) с агентом, удаляющим защиту, а соединение (XIV) образовано реакцией соединения (XV) в присутствии ΟΕ!.
  46. 46. Способ по п.44 или 45, где соединение (XX) образовано взаимодействием соединения (XVII) или его соли с этанолом до образования защитной группы ΟΕ!.
  47. 47. Способ получения соединения формулы (I)
    179
    180 где В1, В2 и В4 являются такими, как определено в п.1, а В13 представляет собой ОВ3, как определено в п.1, при котором соединение формулы (XXX) (XXX) где X представляет собой уходящую группу, а В1, В2 и В4 являются такими, как определено в п.1, подвергают превращению, и после указанной реакции превращения возможно осуществляют образование фармацевтически или ветеринарно приемлемой соли требуемого продукта, либо фармацевтически или ветеринарно приемлемых сольвата или пролекарства требуемого продукта.
  48. 48. Соединение общей формулы (XXX) (XXX) где В1, В2 и В4 являются такими, как определено в п.1, а X представляет собой уходящую группу.
  49. 49. Способ по п.24, где В13 представляет собой ОВ3, а Вр представляет собой X, при котором осуществляют циклизацию (К) с последующим замещением уходящей группы на ОВ3.
  50. 50. Способ по п.49, где X представляет собой ОВ3а, где ОВ3а представляет собой алкоксигруппу, которая отличается от желаемой группы ОВ3 и способна к замещению на эту группу на конечных соединениях общей формулы (Ι), и где В3а выбран из С1-С6алкила, возможно замещенного.
  51. 51. Способ по п.24, где В13 представляет собой ОВ3, а Вр представляет собой X, при котором осуществляют замещение уходящей группы на ОВ3 с последующей циклизацией (К).
  52. 52. Способ по п.51, где X представляет собой ОВ3а, где ОВ3а представляет собой алкоксигруппу, которая отличается от желаемой группы ОВ3 и способна к замещению на эту группу на конечных соединениях общей формулы (Ι), и где В3а выбран из С1-С6алкила, возможно замещенного.
  53. 53. Способ по п.24, где В13 представляет собой ОВ3, а Вр представляет собой X, при котором осуществляют прямую циклизацию (К) с замещением уходящей группы на ОВ3.
EA200200337A 1999-10-11 2000-10-11 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО [4,3-d]ПИРИМИДИНА EA004982B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9924063.2A GB9924063D0 (en) 1999-10-11 1999-10-11 Pharmaceutically active compounds
GB0018656A GB0018656D0 (en) 2000-07-28 2000-07-28 Pharmaceutically active compounds
PCT/IB2000/001457 WO2001027113A2 (en) 1999-10-11 2000-10-11 PYRAZOLO `4,3-d! PYRIMIDINE DERIVATIVES

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200337A1 EA200200337A1 (ru) 2002-10-31
EA004982B1 true EA004982B1 (ru) 2004-10-28

Family

ID=26244757

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200337A EA004982B1 (ru) 1999-10-11 2000-10-11 ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО [4,3-d]ПИРИМИДИНА

Country Status (49)

Country Link
US (4) US6677335B1 (ru)
EP (1) EP1220856B1 (ru)
JP (1) JP3834236B2 (ru)
KR (1) KR100549152B1 (ru)
CN (3) CN1204138C (ru)
AP (1) AP1238A (ru)
AT (1) ATE284404T1 (ru)
AU (1) AU779065B2 (ru)
BG (1) BG106678A (ru)
BR (1) BR0014698A (ru)
CA (1) CA2387357C (ru)
CO (1) CO5251477A1 (ru)
CR (2) CR6617A (ru)
CU (1) CU23198A3 (ru)
CZ (1) CZ20021158A3 (ru)
DE (1) DE60016615T2 (ru)
DK (1) DK1220856T3 (ru)
DZ (1) DZ3220A1 (ru)
EA (1) EA004982B1 (ru)
EE (1) EE05181B1 (ru)
EG (1) EG24411A (ru)
ES (1) ES2232502T3 (ru)
GE (2) GEP20033068B (ru)
GT (1) GT200000171A (ru)
HK (3) HK1050367A1 (ru)
HR (1) HRP20020317B1 (ru)
HU (1) HUP0203450A3 (ru)
IL (2) IL149026A0 (ru)
IN (4) IN2002MU00385A (ru)
IS (1) IS2181B (ru)
MA (1) MA26825A1 (ru)
MX (1) MX228340B (ru)
MY (1) MY130319A (ru)
NO (1) NO322856B1 (ru)
NZ (1) NZ518078A (ru)
OA (1) OA12061A (ru)
PA (1) PA8504501A1 (ru)
PE (1) PE20010737A1 (ru)
PH (1) PH12000002783B1 (ru)
PL (1) PL357536A1 (ru)
PT (1) PT1220856E (ru)
RS (1) RS50476B (ru)
SI (1) SI1220856T1 (ru)
SK (1) SK4602002A3 (ru)
SV (1) SV2002000195A (ru)
TN (1) TNSN00199A1 (ru)
TR (1) TR200200989T2 (ru)
TW (1) TWI265925B (ru)
WO (1) WO2001027113A2 (ru)

Families Citing this family (99)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7235625B2 (en) 1999-06-29 2007-06-26 Palatin Technologies, Inc. Multiple agent therapy for sexual dysfunction
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
CA2406947A1 (en) * 2000-04-19 2001-10-25 Johns Hopkins University Methods for prevention and treatment of gastrointestinal disorders
US6271228B1 (en) * 2000-04-28 2001-08-07 Pfizer Inc. Blood pressure stabilization during hemodialysis
US6420557B1 (en) 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent
US6407259B1 (en) 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
EP1176142A1 (en) * 2000-07-28 2002-01-30 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
YU4703A (sh) * 2000-07-28 2006-01-16 Pfizer Inc. Kristalni terapeutski agens
GB0025782D0 (en) * 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
FR2820319B3 (fr) * 2001-02-08 2003-12-05 Ellipse Pharmaceuticals Procede de fabrication d'un comprime flottant incluant de l'alfuzosine et comprime obtenu
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
KR20050004195A (ko) * 2002-05-23 2005-01-12 화이자 인코포레이티드 신규 조합 제제
GB0214784D0 (en) * 2002-06-26 2002-08-07 Pfizer Ltd Novel combination
DE10229778A1 (de) * 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Neue Verwendung von Imidazotriazinonen
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
US7323462B2 (en) 2002-12-10 2008-01-29 Pfizer Inc. Morpholine dopamine agonists
SI1572173T1 (sl) 2002-12-13 2010-08-31 Warner Lambert Co Alfa-2-delta ligand za zdravljenje simptomov spodnjega dela sečil
PE20050521A1 (es) 2003-02-27 2005-09-11 Uriach Y Compania S A J Derivados de pirazolopiridina
AU2004234158B2 (en) 2003-04-29 2010-01-28 Pfizer Inc. 5,7-diaminopyrazolo[4,3-D]pyrimidines useful in the treatment of hypertension
WO2004108138A1 (en) * 2003-06-10 2004-12-16 Pfizer Limited Therapeutic combinations comprising pde inhibitors and vasopressin receptor antagonists for the treatment of dysmenorrhoea
JP2006219373A (ja) * 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
US7572799B2 (en) 2003-11-24 2009-08-11 Pfizer Inc Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7649002B2 (en) 2004-02-04 2010-01-19 Pfizer Inc (3,5-dimethylpiperidin-1yl)(4-phenylpyrrolidin-3-yl)methanone derivatives as MCR4 agonists
JP2007532526A (ja) 2004-04-07 2007-11-15 ファイザー・インク ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン類
EP1863795B1 (en) 2005-03-21 2008-10-29 Pfizer Limited Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
PL1881985T3 (pl) 2005-05-12 2011-05-31 Pfizer Bezwodne krystaliczne postacie N-[1-(2-etoksyetylo)-5-(N-etylo-N-metyloamino)-7-(4-metylopirydyn-2-yloamino)-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyno-3-karbonylo]metano-sulfonoamidu
WO2006133261A2 (en) 2005-06-06 2006-12-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2009512711A (ja) 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
TW200733975A (en) * 2005-12-20 2007-09-16 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combination for the treatment of luts
JP2009520806A (ja) * 2005-12-21 2009-05-28 ファイザー・プロダクツ・インク ＰＤＥ−５阻害薬と５−α還元酵素阻害薬の医薬組合せ
UY30111A1 (es) * 2006-02-03 2007-04-30 Recordati Ireland Ltd Sales de adicion de acido de n-(3-(4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil)-propil)-7-oxo-5-trifluormetil-7h-tieno (3,2-b) piran-3-carboxamida
US20070244143A1 (en) * 2006-03-08 2007-10-18 Braincells, Inc Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100216734A1 (en) * 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
US20100009983A1 (en) * 2006-05-09 2010-01-14 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
MX2008014320A (es) 2006-05-09 2009-03-25 Braincells Inc Neurogenesis mediada por el receptor de 5-hidroxitriptamina.
MX2008015489A (es) 2006-06-06 2009-01-13 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US20080051413A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Kaohsiung Medical University Nitrophenylpiperazine derivative of xanthine which relaxes tracheal airway and increases respiratory performance
MX2009002496A (es) * 2006-09-08 2009-07-10 Braincells Inc Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina.
EP2066355A2 (en) * 2006-09-19 2009-06-10 Braincells, Inc. Combination comprising a peroxisome proliferator activated receptor agent and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder, increasing neurodifferentiation and increasing neurogenesis
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080081816A1 (en) * 2006-10-03 2008-04-03 Kaohsiung Medical University Anti-inflammation activity of newly synthesized xanthine derivatives kmup-1 and kmup-3
EP2089034A4 (en) 2006-12-05 2010-07-28 Intra Cellular Therapies Inc NEW USES
MX2010006208A (es) 2007-12-06 2010-12-21 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
US8697710B2 (en) 2008-12-06 2014-04-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Optionally substituted 3-amino-4-(thioxo or imino)-4,5-dihydro-2H-pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-6(7H)-ones
AU2009322903A1 (en) 2008-12-06 2010-06-10 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP2367428B1 (en) 2008-12-06 2016-04-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
MX2011005933A (es) 2008-12-06 2011-12-16 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos organicos.
MA32941B1 (fr) 2008-12-06 2012-01-02 Intra Cellular Therapies Inc Composes organiques
MA32937B1 (fr) 2008-12-06 2012-01-02 Intra Cellular Therapies Inc Composes organiques
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
JP2012526810A (ja) 2009-05-13 2012-11-01 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 有機化合物
EP2576551A4 (en) 2010-05-31 2014-04-16 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS
TW201206937A (en) 2010-05-31 2012-02-16 Intra Cellular Therapies Inc Organic compounds
EP2590657A4 (en) 2010-05-31 2014-02-12 Intra Cellular Therapies Inc ORGANIC COMPOUNDS
US9434730B2 (en) 2010-05-31 2016-09-06 Intra-Cellular Therapies, Inc. PDE1 inhibitor compounds
JP6051210B2 (ja) 2011-06-10 2016-12-27 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 有機化合物
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2013109738A1 (en) 2012-01-17 2013-07-25 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
AR091507A1 (es) 2012-06-21 2015-02-11 Intra Cellular Therapies Inc SALES DE (6aR,9aS)-5,6a,7,8,9,9a-HEXAHIDRO-5-METIL-3-(FENILAMINO)-2-((4-(6-FLUOROPIRIDIN-2-IL)FENIL)METIL)-CICLOPENT[4,5]IMIDAZO[1,2-a]PIRAZOLO[4,3-e]PIRIMIDIN-4(2H)-ONA
JP6549040B2 (ja) 2013-02-17 2019-07-24 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規使用
ES2871327T3 (es) 2013-03-15 2021-10-28 Intra Cellular Therapies Inc Inhibidores de la PDE1 para uso en el tratamiento y/o prevención de enfermedades o trastornos de SNC o SNP
US9598426B2 (en) 2013-03-15 2017-03-21 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
CA2916393C (en) * 2013-06-21 2022-03-22 Intra-Cellular Therapies, Inc. Free base crystals
WO2015009930A2 (en) 2013-07-17 2015-01-22 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Novel phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
AR102315A1 (es) * 2014-04-02 2017-02-22 Bayer Cropscience Ag Derivados de pirazolil-nicotin(tio)amida sustituidos y su uso como fungicidas
WO2015196186A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
US9546175B2 (en) 2014-08-07 2017-01-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Organic compounds
EP3177627B1 (en) 2014-08-07 2019-07-24 Intra-Cellular Therapies, Inc. Imidazo[1,2-a]-pyrazolo[4,3-e]-pyrimidin-4-one derivatives with pde1 inhibiting activity
US10285992B2 (en) 2014-08-07 2019-05-14 Intra-Cellular Therapies, Inc. Combinations of PDE1 inhibitors and NEP inhibitors and associated methods
MX2017003646A (es) 2014-09-17 2017-07-13 Intra Cellular Therapies Inc Compuestos y metodos.
JP2019510039A (ja) 2016-03-28 2019-04-11 イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドＩｎｔｒａ−Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｔｈｅｒａｐｉｅｓ， Ｉｎｃ． 新規組成物および方法
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists
US20180072741A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
ES2927104T3 (es) 2016-09-09 2022-11-02 Incyte Corp Derivados de pirazolopiridina como moduladores de HPK1 y usos de los mismos para el tratamiento del cáncer
WO2018049214A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Incyte Corporation Pyrazolopyridine derivatives as hpk1 modulators and uses thereof for the treatment of cancer
EP3509589B1 (en) 2016-09-12 2021-11-17 Intra-Cellular Therapies, Inc. Novel uses
WO2018152220A1 (en) 2017-02-15 2018-08-23 Incyte Corporation Pyrazolopyridine compounds and uses thereof
WO2019051199A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Incyte Corporation 6-CYANO-INDAZOLE COMPOUNDS AS HEMATOPOIETIC PROGENITOR KINASE 1 (HPK1) MODULATORS
JP7401442B2 (ja) 2018-01-31 2023-12-19 イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド 新規使用
LT3755703T (lt) 2018-02-20 2022-10-10 Incyte Corporation N-(fenil)-2-(fenil)pirimidin-4-karboksamido dariniai ir susiję junginiai, kaip hpk1 inhibitoriai, skirti vėžio gydymui
US10745388B2 (en) 2018-02-20 2020-08-18 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
WO2019164847A1 (en) 2018-02-20 2019-08-29 Incyte Corporation Indazole compounds and uses thereof
US11299473B2 (en) 2018-04-13 2022-04-12 Incyte Corporation Benzimidazole and indole compounds and uses thereof
US10899755B2 (en) 2018-08-08 2021-01-26 Incyte Corporation Benzothiazole compounds and uses thereof
US11111247B2 (en) 2018-09-25 2021-09-07 Incyte Corporation Pyrazolopyrimidine compounds and uses thereof
CR20220097A (es) 2019-08-06 2022-06-01 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de hpk1
US11590209B2 (en) 2020-01-21 2023-02-28 Palatin Technologies, Inc. Use of bremelanotide in patients with controlled hypertension
CN113493459B (zh) * 2020-04-07 2022-12-13 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 Pde5抑制剂化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2089971A (en) 1937-08-17 Condensation products of
DE425921C (de) * 1923-08-11 1926-02-27 Ernst Otto Baum Pressluftzugmaschine fuer Bergwerke
US4871843A (en) 1983-10-18 1989-10-03 Dropic-Societe Civile De Gestion De Droits De Propriete Industrielle Cyclic benzenesulfonamides, process for their preparation and their use as active substance of pharmaceutical compositions
FR2558263B1 (fr) * 1984-01-12 1986-04-25 Commissariat Energie Atomique Accelerometre directif et son procede de fabrication par microlithographie
US4663326A (en) 1985-04-04 1987-05-05 Warner-Lambert Company Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-5,7-(4H,6H)dione or -5-thione-7-one analogs
US4666908A (en) 1985-04-05 1987-05-19 Warner-Lambert Company 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use
US5075310A (en) 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
GB8817651D0 (en) 1988-07-25 1988-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
IL95975A (en) 1989-10-24 1997-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd N-benzyl- 2-alkylbenzimidazole derivatives, their production and pharmaceutical compositions containing them
GB9013750D0 (en) * 1990-06-20 1990-08-08 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5250534A (en) 1990-06-20 1993-10-05 Pfizer Inc. Pyrazolopyrimidinone antianginal agents
GB9114760D0 (en) 1991-07-09 1991-08-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9119704D0 (en) 1991-09-14 1991-10-30 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9121028D0 (en) 1991-10-03 1991-11-13 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9126260D0 (en) 1991-12-11 1992-02-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9202238D0 (en) 1992-02-03 1992-03-18 Wellcome Found Compounds
US5294612A (en) 1992-03-30 1994-03-15 Sterling Winthrop Inc. 6-heterocyclyl pyrazolo [3,4-d]pyrimidin-4-ones and compositions and method of use thereof
US5734053A (en) 1992-06-26 1998-03-31 Pfizer Inc Purinone antianginal agents
GB9213623D0 (en) 1992-06-26 1992-08-12 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9218322D0 (en) 1992-08-28 1992-10-14 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9311920D0 (en) * 1993-06-09 1993-07-28 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9315017D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
US5728705A (en) 1993-10-04 1998-03-17 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Method of inducing vasorelaxation to treat pulmonary hypertension
GB9423911D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
GB9423910D0 (en) 1994-11-26 1995-01-11 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5656629A (en) 1995-03-10 1997-08-12 Sanofi Winthrop, Inc. 6-substituted pyrazolo (3,4-d)pyrimidin-4-ones and compositions and methods of use thereof
KR19980702892A (ko) 1995-03-10 1998-08-05 보먼 메리 피 6-아릴 피라졸로[3,4-디]피리미딘-4-온 및 그의 조성물 및 그의사용 방법
US5952006A (en) 1995-09-29 1999-09-14 L.A.M. Pharmaceuticals, Llc Drug preparations for treating impotency
DE19540642A1 (de) 1995-11-01 1997-05-07 Stief Christian Georg Priv Doz Verwendung von Inhibitoren der Phosphodiesterase bei der Behandlung von Prostataerkrankungen
GB9612514D0 (en) 1996-06-14 1996-08-14 Pfizer Ltd Novel process
KR100390612B1 (ko) 1997-04-25 2003-07-07 화이자 인코포레이티드 타입 5 시클릭 구아노신 3',5'-모노포스페이트포스포디에스테라제를 억제하는 성기능 장애 치료용피라졸로피리미디논 제조용 중간체의 제조 방법
BR9809848A (pt) 1997-05-19 2000-06-27 Zonagen Inc Composição
CA2291256A1 (en) 1997-05-29 1998-12-03 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for erection dysfunction
ATE318602T1 (de) 1997-12-16 2006-03-15 Pfizer Prod Inc Kombination aus einem alpha-1-adrenorezeptor antagonisten und einem cgm pdev hemmer zur behandlung von impotenz
CN1134442C (zh) 1998-04-20 2004-01-14 美国辉瑞有限公司 吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制剂、其制备方法及用途及中间体
AU4068599A (en) 1998-05-20 1999-12-06 Schering Corporation Combination of phentolamine and cyclic gmp phosphodiesterase inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
US6087368A (en) 1998-06-08 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
WO2000020033A1 (fr) 1998-10-05 2000-04-13 Eisai Co., Ltd. Comprimes se delitant immediatement dans la cavite buccale
JP2000119198A (ja) 1998-10-16 2000-04-25 Eisai Co Ltd 苦味等の隠蔽されたホスフォジエステラーゼ阻害剤含有経口製剤
CA2251255A1 (en) 1998-10-20 2000-04-20 Mcgill University The use of dopaminergic agents in the management of sexual dysfunction
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
JP2002528456A (ja) 1998-10-23 2002-09-03 ファイザー・インク 性的機能障害の処置のためのピラゾロピリミジノン系ｃＧＭＰ阻害薬
GB9823101D0 (en) 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
GB9828340D0 (en) 1998-12-22 1999-02-17 Novartis Ag Organic compounds
JP3199115B2 (ja) * 1998-12-24 2001-08-13 モトローラ株式会社 デジタル・アナログ変換回路
DE19903087A1 (de) 1999-01-27 2000-08-10 Forssmann Wolf Georg Behandlung von erektilen Dysfunktionen mit C-Typ Natriuretischem Polypeptid (CNP) als Monotherapie oder in Kombination mit Phosphodiesterasehemmern
CA2362918A1 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Elizabeth Stoner Methods and compositions for treating erectile dysfunction
IL137429A0 (en) 1999-07-28 2001-07-24 Pfizer Prod Inc Methods and compsitions for treating diseases and conditions of the eye
WO2001008659A1 (en) 1999-07-30 2001-02-08 Lakefield Minerals Ltd. Pharmaceutical compositions for topical application to treat erectile dysfunction
JP2003506394A (ja) 1999-08-10 2003-02-18 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 視力の保持を容易にするために視神経、脈絡膜、および網膜の血流を増大させるための方法
US6436944B1 (en) 1999-09-30 2002-08-20 Pfizer Inc. Combination effective for the treatment of impotence
TWI265925B (en) 1999-10-11 2006-11-11 Pfizer Pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-ones useful in inhibiting type 5 cyclic guanosine 3',5'-monophosphate phosphodiesterases(cGMP PDE5), process and intermediates for their preparation, their uses and composition comprising them
YU59100A (sh) 1999-10-11 2003-10-31 Pfizer Inc. Postupak za dobijanje pirazolo (4,3-d) pirimidin-7-ona-3-piridilsulfonil jedinjenja i njihova intermedijera
US6407259B1 (en) * 2000-07-28 2002-06-18 Pfizer Inc. Process for the preparation of pyrazoles
US6420557B1 (en) * 2000-07-28 2002-07-16 Pfizer Inc. Crystalline therapeutic agent

Also Published As

Publication number Publication date
IN2005MU00080A (ru) 2006-05-19
US20100035891A1 (en) 2010-02-11
JP2003511453A (ja) 2003-03-25
AP1238A (en) 2004-01-29
EP1220856B1 (en) 2004-12-08
GEP20033142B (en) 2003-12-25
CN1572792A (zh) 2005-02-02
IN2006MU00264A (ru) 2007-06-08
CN1680378A (zh) 2005-10-12
IS6320A (is) 2002-03-21
IN2007MU00567A (ru) 2007-08-31
NO322856B1 (no) 2006-12-11
PH12000002783B1 (en) 2006-02-21
CU23198A3 (es) 2007-03-23
HRP20020317A2 (en) 2004-04-30
WO2001027113A3 (en) 2001-10-25
PT1220856E (pt) 2005-02-28
WO2001027113A2 (en) 2001-04-19
HK1069577A1 (en) 2005-05-27
DK1220856T3 (da) 2005-03-14
NZ518078A (en) 2003-10-31
CZ20021158A3 (cs) 2003-03-12
AU7678400A (en) 2001-04-23
GEP20033068B (en) 2003-09-25
IL149026A0 (en) 2002-11-10
ES2232502T3 (es) 2005-06-01
TR200200989T2 (tr) 2002-09-23
CN1387531A (zh) 2002-12-25
CN100378100C (zh) 2008-04-02
US6677335B1 (en) 2004-01-13
KR100549152B1 (ko) 2006-02-06
RS50476B (sr) 2010-03-02
CA2387357C (en) 2007-10-02
CA2387357A1 (en) 2001-04-19
MXPA02003627A (en) 2002-08-01
YU31402A (sh) 2005-03-15
US20040152712A1 (en) 2004-08-05
IN2002MU00385A (ru) 2005-08-26
CN100383141C (zh) 2008-04-23
JP3834236B2 (ja) 2006-10-18
CR6617A (es) 2004-02-23
PL357536A1 (en) 2004-07-26
NO20021694L (no) 2002-05-27
KR20020038942A (ko) 2002-05-24
DE60016615D1 (de) 2005-01-13
PA8504501A1 (es) 2003-06-30
AU779065B2 (en) 2005-01-06
SI1220856T1 (en) 2005-06-30
CO5251477A1 (es) 2003-02-28
DZ3220A1 (fr) 2001-04-19
HUP0203450A3 (en) 2003-05-28
AP2002002456A0 (en) 2002-06-30
SK4602002A3 (en) 2003-04-01
EA200200337A1 (ru) 2002-10-31
MA26825A1 (fr) 2004-12-20
HRP20020317B1 (en) 2007-08-31
PE20010737A1 (es) 2001-07-19
BR0014698A (pt) 2002-06-18
DE60016615T2 (de) 2005-12-22
CN1204138C (zh) 2005-06-01
BG106678A (bg) 2003-01-31
CR10191A (es) 2008-10-10
HK1078574A1 (en) 2006-03-17
HUP0203450A2 (hu) 2003-01-28
EG24411A (en) 2009-05-25
ATE284404T1 (de) 2004-12-15
EE200200195A (et) 2003-08-15
NO20021694D0 (no) 2002-04-10
MY130319A (en) 2007-06-29
US7176311B2 (en) 2007-02-13
US20060293347A1 (en) 2006-12-28
TWI265925B (en) 2006-11-11
EP1220856A2 (en) 2002-07-10
TNSN00199A1 (fr) 2002-05-30
HK1050367A1 (en) 2003-06-20
IL149026A (en) 2010-05-17
IS2181B (is) 2006-12-15
SV2002000195A (es) 2002-07-16
OA12061A (en) 2006-05-03
MX228340B (en) 2005-06-07
GT200000171A (es) 2002-04-03
EE05181B1 (et) 2009-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004982B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛО [4,3-d]ПИРИМИДИНА
EP2884977B1 (en) N-ALKYLATED INDOLE AND INDAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
JP3721077B2 (ja) 性的不全を治療するためのピラゾロピリミジノンｃＧＭＰＰＤＥ５阻害剤
ES2241994T3 (es) Compuestos pirazolo(4,3-d)pirimidinona como inhibidores de gmpc.
KR20020038941A (ko) 포스포디에스테라아제 억제제로서의5-(2-치환된-5-헤테로사이클릴설포닐피리드-3-일)-디하이드로피라졸로[4,3-ｄ]피리미딘-7-온
AU2018237123B2 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
KR20170038877A (ko) 브로모도메인에 대하여 활성을 갖는 화합물
WO2017066014A1 (en) Bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitors
JP2004523585A (ja) サイクリックグアノシン３’，５’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ阻害剤
BRPI0208811B1 (pt) Derivados de pirazol, seu uso e processo de preparação, bem como composição farmacêutica compreendendo os mesmos
KR20230116838A (ko) 헤테로아릴카르복시아미드 화합물
JP2002322180A (ja) 薬学的に活性な化合物
UA72773C2 (en) Pyrazole [4,3-d] pyrimidine derivatives, a method for the preparation thereof, intermediary compounds, pharmaceutical and veterinary compositions
MXPA00010388A (en) Pyrazolopyrimidinone cgmp pde5 inhibitors for the treatment of sexual dysfunction
NZ621436B2 (en) Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU