JP2003511403A - ミルタザピンの新しい配合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 活性成分として抗うつ剤ミルタザピンを含み、口で崩壊するタイプである経口投薬単位は新規である。本発明の投薬ユニットは、経口投与時に迅速に崩壊する一方で、従来の錠剤と生物学的に等価であるが、副作用、効力、不安緩解効果、睡眠改善効果および作用の開始に関して様々な利点をもたらし得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、活性物質としてのミルタザピンの薬学的配合物と、薬学的に受容可
能な賦形剤とを含む経口投与用の投薬単位に関する。

【０００２】 ミルタザピン（レメロン（登録商標））は、特にうつ病を治療するための医薬
品として知られている。抗うつ剤として、ミルタザピンは、特別なクラスに属し
ており、シナプス後部のセロトニンの５−ＨＴ_２受容体および５−ＨＴ_３受容体
を遮断しながら、シナプス前部のα_２−アドレナリン受容体における拮抗作用に
よってノルアドレナリン作動性およびセロトニン作動性の両方の神経伝達を亢進
ノルアドレナリン作動性で、かつ特異的なセロトニン作動性の抗うつ剤（ＮａＳ
ＳＡ）として認識されている。

【０００３】 ミルタザピンを経口投与するための投薬単位が従来の錠剤の形態で知られてい
る。その医学的に活性な成分の量は、ミルタザピンが１５ｍｇから４５ｍｇの範
囲にある。これらの既知の錠剤は、その医学的活性に関する限り、一般に受ける
入れることができ、ミルタザピンは、安全で、かつ十分に許容される効果的な抗
うつ剤であることが明らかにされている。それにも関わらず、抗うつ剤薬物の分
野では回避することができないと考えられるように、ミルタザピンもまた改善の
余地がある。そのような改善は、特に、様々な副作用を軽減することにおいて求
められている。ミルタザピンの場合、このような副作用として、具体的には、食
欲増加、体重増加、日常的な嗜眠、性的機能不全、胃腸副作用、浮腫、下肢不穏
状態、口内乾燥、過度な鎮静作用が含まれる。ミルタザピンの場合には特に、そ
の有益な効果のいくつか、例えば、より良好な睡眠およびより強い不安緩解効果
をさらに改善し、抗うつ作用をより早く開始させることもまた望まれていた。後
者は、精神医学においては特に重要である。既知の抗うつ剤は、一般に、抗うつ
活性が現れるまでに数週間の期間を必要とする。この期間を、好ましくは１週間
未満にまで短くすることが望まれている。

【０００４】 ミルタザピンの改善された投薬形態物がこの分野で開示されている。欧州特許
ＥＰ４３６２５２には、ミルタザピンの液状の経口用薬学的配合物を調製するた
めに有用な粉末化された粒子物または顆粒物が開示されている。これらの顆粒物
は、適量の水に導入され、攪拌されたときに、ミルタザピンの飲みやすい懸濁物
をもたらす。欧州特許ＥＰ４３１６６３には、非経口投与または経口投与に好適
なミルタザピンの安定化溶液が開示されている。同時係属中の公開されていない
特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２２７７には、ミルタザピンの別の経口用水溶液
または水性懸濁物が開示されている。この製剤は、ミルタザピンの濃度が５ｍｇ
／ｍｌから１１０ｍｇ／ｍｌの範囲にあり、ｐＨが２．０から３．５の範囲にあ
り、増粘剤を含むことを特徴としている。水を加えることによって、または治療
される人の唾液と単に接触することによってこのような経口用の溶液または懸濁
物を得ることができる混合物もまた開示されている。この混合物は、ＰＣＴ／Ｅ
Ｐ９９／０２２７７に記載されているような溶液または懸濁物をもたらさなけれ
ばならないことに留意が必要である。すなわち、予備混合物は、上記のｐＨ条件
を有する溶液または懸濁物をもたらすような性質でなければならない。ヒト唾液
の緩衝能を考慮すると、このことは、２．０から３．５もの低いｐＨを有する溶
液を生じさせることを予備混合物が意図している場合、予備混合物は比較的多量
の酸を含有しなければならないことを意味している。

【０００５】 ミルタザピンのそのような代替的な配合物が有用であり得ることが認識される
場合でさえ、本発明は、レメロン（登録商標）の商品名で販売されている既知の
錠剤の代用物として十分に役立ち得る経口投与される別の投薬単位を提供するこ
とに明らかに関係している。従って、従来の錠剤と同じ量を有し、かつ生物学的
に等価である別の経口投与用投薬ユニットで投与されたときにミルタザピンの改
善を提供することが本発明の目的である。

【０００６】 この目的のために、本発明には、冒頭の段落で規定されているようなミルタザ
ピンの経口投与用の投薬単位がある。この投薬単位は、口で崩壊するタイプであ
り、そして配合物は、ミルタザピンが口で（すなわち、胃腸管よりも口内で）放
出されることを実質的に妨げる手段を含む。

【０００７】 このようにして提供される別個の経口投薬単位は、１５ｍｇ、３０ｍｇおよび
４５ｍｇの既知の錠剤と同じ量を有し、（あと知恵によって判断することなく考
察したときには明らかではないが）そのような既知の錠剤と生物学的に等価であ
る。すべての副作用がすべての患者において軽減され得るかのような印象を与え
ることを意図するものではないが、驚くべきことに本発明の投薬単位は、抗うつ
作用の１週間以内の開始などのミルタザピンの改善された効果をもたらすために
使用することができ、体重増加および過度な鎮静作用などの副作用を軽減した。

【０００８】 本発明は、上記に規定される投薬単位の様々な特徴に関して、より詳しく下記
に開示される。

【０００９】 投薬単位は、ヒト患者に対する単位投薬物として好適な物理的に分離している
単位であって、そのそれぞれが、所定量の活性な物質を、この場合には１５ｍｇ
から４５ｍｇのミルタザピンを含有する単位であり、例えば、錠剤、ピル剤など
である。

【００１０】 経口投与は、薬物が、その後、どのような手段で放出および吸収されるとして
も、投薬単位が患者の口を介して投与されることを意味する。

【００１１】 薬学的配合物は、活性物質だけを含む（その場合、配合物は活性物質と同じで
ある）組成物であるか、または医学的に活性な薬剤として認識されていないが、
活性物質を含有することに単に寄与するだけの他の成分との組合せで活性物質を
含む組成物である。そのような（不活性な）成分は、典型的には、希釈剤、増量
剤、安定化剤および他の補助剤である。

【００１２】 ミルタザピンは化合物１，２，３，４，１０，１４β−ヘキサヒドロ−２−メ
チルピラゾ［２，１−ａ］ピリド［２，３−ｃ］［２］ベンゾアゼピンであるが
、ミルタザピンには、そのような化合物自体ならびにその薬学的に受容可能な塩
が含まれるものとする。この化合物は、米国特許第４，０６２，８４８号（ｖａ
ｎ ｄｅｒ Ｂｕｒｇ）に開示されているようにして調製することができる。

【００１３】 ミルタザピンはキラリティー中心を含むことが理解される。本発明には、ミル
タザピンの個々の（Ｒ）エナンチオマーおよび（Ｓ）エナンチオマーのそれぞれ
、それ以外のエナンチオマーを実質的に含まない形態のその塩（すなわち、エナ
ンチオマー純度が９５％よりも大きく、好ましくは９９％よりも大きい形態の塩
）、ならびにラセミ混合物を含む、任意の割合にあるエナンチオマーの混合物が
含まれる。

【００１４】 用語「薬学的に受容可能な賦形剤」は当分野で広く知られており、薬学的配合
物が活性物質に加えて含むことができ、そしてこの目的に関して安全であると認
識されているそのような、一般には不活性な物質のすべてを示すものとして使用
されている。そのような賦形剤には、キャリア、希釈剤、結合剤、滑沢剤、グリ
ダント（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、着色剤、風味剤、安定化剤などが含まれる
。これらのタイプの成分は当業者には知られており、さらなる説明を要しない。
これに関する様々な教本が存在する。例えば、英語による標準的な教本、Ｇｅｎ
ｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、１
９９０年、特に、第８部：薬学的調製物およびその製造）を参照のこと。これに
は、錠剤、カプセル剤およびピル剤の製造方法ならびにそれらのそれぞれの成分
が記載されている。本発明が主に関連している固体の経口用投薬形態物は８９章
に記載されている。

【００１５】 「口で崩壊する投薬単位」は、本発明が関連するタイプの投薬単位を従来の錠
剤から区別する用語である。従って、この用語は、経口投与されたときに、胃ま
たは胃腸管ではなく、むしろ口内および／または食道内で崩壊する投薬単位を示
す。これは、一般には、６０秒未満の崩壊時間を伴い得る。例には、発泡性錠剤
、迅速溶解性錠剤、迅速融解性錠剤、舌下錠剤が含まれる。

【００１６】 本発明による配合物をより明瞭に規定するために、区別され得る下記の３つの
基本的に異なるカテゴリーの固体投薬形態物が参照される。これらはすべて、口
を介して薬物を投与するために役立つという点で共通している。

【００１７】 （ａ）飲み込むことができ、そして胃または胃腸管において崩壊し、その結果
、そこで薬物が放出される投薬単位；薬物の吸収は胃腸経路を介して生じる；例
には、標準的な圧縮成形錠剤および顆粒充填カプセルが含まれる； （ｂ）口で崩壊する舌下投薬単位または口内投薬単位；これらは、唾液と接触
したときに口内で迅速に崩壊するので、効果的に飲み込んだり、または噛むこと
ができない；これらは、舌下ポーチまたは口内ポーチで薬物を局所的に放出する
；薬物の吸収は舌下粘膜または口内粘膜を介して生じる；例には、舌下錠剤およ
び口内錠剤が含まれる； （ｃ）一体的に飲み込むことができないが、口内で自発的に崩壊するか、ある
いは咀嚼またはしゃぶりによって崩壊する、口で崩壊する投薬単位；崩壊した粒
子から、薬物が食道内または胃内で放出され、その結果、吸収が胃腸管を介して
生じる；例：発泡性錠剤または多粒子錠剤であり、それぞれが、コーティングさ
れた薬剤またはそうでない場合にはカプセル化された薬物を含むか、あるいは固
有的には粘膜を介して吸収されない薬物を含む。

【００１８】 本発明により、口で崩壊する錠剤は、カテゴリー（ｃ）の錠剤、すなわち、ミ
ルタザピンが、少なくともより多くの部分について、通常的な経口経路によるの
と同じ様式で吸収されるような性質の錠剤である。肝臓−胃−腸の初回通過代謝
によるのではなく、むしろ活性物質の直接的な粘膜吸収を有するために設計され
ている舌下経路または口内経路の場合、提供された錠剤は、一般に、通常的な経
口用錠剤とは生物学的に等価ではない。本発明により、既存の通常的な圧縮成形
錠剤と基本的には類似しているが、口での崩壊により見出される予想外の効果を
有するミルタザピンの投薬形態物が提供される。

【００１９】 口で崩壊する薬学的配合物自体は当業者には知られている。例えば、欧州特許
ＥＰ６３６３６４、欧州特許ＥＰ７３７４７３、米国特許第５，１７８，８７８
号、米国特許第６，０２４，９８１号および米国特許第５，４６４，６３２号に
おける開示が参照される。これらの開示はすべて、経口投与されたときに迅速に
崩壊するような方法で粒子が一緒に保持されている、活性成分の粒子の配合物を
示している。欧州特許ＥＰ’３６４では、崩壊が、水で崩壊し得る圧縮成形可能
な炭水化物および結合剤によってもたらされる。米国特許第５，１７８，８７８
号では、開示された薬学的な投薬形態物は、錠剤で提供されたマイクロ粒子を発
泡性崩壊剤とともに含む。錠剤が経口投与された場合、発泡性崩壊剤は錠剤の迅
速な崩壊を助け、マイクロ粒子の放出を可能にし、そして薬学的成分がマイクロ
粒子から放出される前にマイクロ粒子が飲み込まれる。米国特許第５，４６４，
６３２号には、別の迅速に崩壊し得る多粒子錠剤が開示されている。この錠剤は
、錠剤が６０秒未満で口内で崩壊するような崩壊速度をもたらすのに好適である
賦形剤混合物を含有する。この場合、活性物質は、コーティングされた微結晶ま
たはマイクロ顆粒の形態で存在する。本発明における口で崩壊する配合物として
好適であり得る別の薬学的配合物が米国特許第５，２２５，１９７号に開示され
ている。これは、クエン酸−重炭酸ナトリウムなどの発泡性の組合せと一緒に、
マンニトールなどの咀嚼可能な基剤に分散された医薬品を含む咀嚼錠剤である。

【００２０】 ミルタザピンが口で放出されることを実質的に妨げる手段は、舌下配合物また
は口内配合物の場合にようにミルタザピンが吸収されることを妨げることにおけ
る機能を有する。理論的には、例えば、口での吸収を妨げることができるミルタ
ザピンの塩が考案されることがあるが、化合物そのものは変化させないままにし
ておくことが好ましく、口での放出を妨げる手段は、実際には、飲み込まれるま
ではミルタザピンを遮蔽している。そのような手段は、口で崩壊する投薬単位に
関する開示だけでなく、欧州特許ＥＰ３１３３２８などの持続放出組成物に関す
る開示からも知られている。好適な手段は、活性薬剤上のコーティング層である
。これは、コーティング層が口内では変化しないままであり、そして所望すると
きに活性物質を遊離させるように溶解し、または崩壊し（またはそうでない場合
には開く）ようなタイプである。本発明による投薬単位と従来の錠剤との所望す
る生物学的等価性を考慮すると、真の持続放出型コーティング物は好ましくない
が、当業者は、過度な実験を行うことなく、ミルタザピンに対するそのようなコ
ーティング物を検討し、酸性環境における単純な溶解試験によって胃での必要と
される放出時間を確立することができる。そのような試験は、上記のＧｅｎｎａ
ｒｏ参考文献（３１章）に記載されている。

【００２１】 活性物質に対する好適なコーティング物は、特に、口で崩壊する投薬単位に関
する上記開示（欧州特許ＥＰ６３６３６４、米国特許第５，１７８，８７８号お
よび米国特許第５，４６４，６３２号）に記載されている。上記に述べたように
、ＥＰ’３６４は、ミルタザピンの口での放出を妨げるコーティング物として同
様に好適であるいくつかの味覚遮蔽組成物を示している。この開示をここに省略
せずに繰り返すよりもむしろ、欧州特許ＥＰ６３６３６４に開示された方法およ
び材料が参照される。これらのコーティング物は、それに詳細に記載されている
ように混合物であり得る。コーティング物は１つの材料のみからなることが好ま
しい。そのような材料は、ＥＰ’３６４によれば、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシエチルセルロース、オイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）（登録
商標）Ｅ１００（Ｒｏｈｍ Ｐｈａｒｍａ ＧｍｂＨから入手可能なメタクリル
酸メチルアミノエチルおよび天然のメタクリル酸エステル）、またはヒドロキシ
プロピルメチルセルロースであり得る。米国特許第５，１７８，８７８号には、
他のオイドラギット（登録商標）物質を含む同様の保護物質が開示されている。

【００２２】 本発明の投薬単位は、唾液と接触したときに２から３．５のｐＨに到達しなけ
ればならない場合に望ましくないほどの多量の酸を有する必要がないことに留意
しなければならない。本質的には、国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９９／０２２７７
の経口用の溶液または懸濁物においては、低いｐＨが、局所的な麻酔効果を防止
するために必要である。本発明によれば、ミルタザピンが口で放出されることを
妨げる手段は、同時に、局所的な麻酔効果に対する遮蔽剤としてだけでなく、味
覚遮蔽剤として機能し得る。

【００２３】 ミルタザピンのアルカリ性質を考慮すると、この化合物は、口内で見出される
７．４の天然の弱アルカリ性において密閉構造を有し、胃の非常に酸性の環境に
おいてより開いた構造を有し、それによってミルタザピンを従来の状態と本質的
には同じ方法で放出するポリマーコーティングを施すことにおいて好適であるこ
とは驚くべき発見であった。ｐＨに依存する立体配座の変化を受けることによっ
てその効果を発揮すると考えられポリマーは、当業者に知られている。上記のオ
イドラギット（登録商標）Ｅ１００が好ましい。

【００２４】 上記のように、口で崩壊する投薬単位は、小粒子、マイクロ粒子または他の粒
状物を含むことが多い。前記粒子は活性成分を含んでもよい。その場合、粒子そ
のものが、それに含まれるミルタザピンの口での放出を防げるように機能し得る
。あるいは、ミルタザピンの場合には好適であるが、活性物質がそのような小粒
子にコーティングされる。小粒子は、整った球状（球様）形状を有する非常に均
一な糖粒子としてこの分野では既知の、いわゆる「ノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａ
ｒｅｉｌ）」であることはさらに好ましい。薬物をそれにコーティングするため
にそのようなノンパレイルを使用することがこの分野では知られている。上記に
示されているように、ミルタザピンはその状態で、好ましくは、オイドラギット
Ｅ１００などのポリマーでコーティングされる。

【００２５】 まとめると、本発明の経口用投薬単位は、口で崩壊するタイプの投薬単位にお
ける抗うつ剤ミルタザピンの新しい組合せである。本発明の投薬単位は、経口投
与されたときに迅速に崩壊する一方で、従来の錠剤と生物学的に等価であるが、
副作用および作用開始に関して様々な利点をもたらし得る。抗うつ作用の開始は
、通常の場合、錠剤が毎日投与されながら数週間の期間で考慮されるので、抗う
つ作用の開始は一般には崩壊時間に関連していないことに留意しなければならな
い。抗うつ作用はいくつかの方法で測定されるが、主に、ハミルトンうつ病評価
尺度、臨床的な全体的印象尺度、および／またはモンゴメリー・アスベルグうつ
病評価尺度によって測定される。

【００２６】 本発明はまた、うつ病の治療における医薬品を製造するためのミルタザピンの
使用にある。この場合、医薬品は、上記の、口で崩壊するタイプの投薬単位であ
り、ミルタザピンは、口で放出されることが実質的に妨げられる。本発明はさら
に、上記の、口で崩壊するタイプの投薬単位の少なくとも１つを、当該治療を必
要とするヒト患者に投与することを伴う治療方法である。この場合、ミルタザピ
ンは、口で放出されることが実質的に妨げられる。すべての場合において、ミル
タザピンの９０％以上が口で放出されない場合、最も好ましくは、ミルタザピン
が全く放出されない場合が好ましい。従って、示された投薬単位は、好ましくは
、上記に記載されているように、コーティング物が施されたミルタザピンを含む
。

【００２７】 本発明を、下記の実施例を参照してさらに説明する。

【００２８】 実施例１ それぞれが３０ｍｇのミルタザピンを含有する、口で崩壊する錠剤を、下記の
賦形剤を使用して調製する：マンニトール、クロスポピドン、重炭酸ナトリウム
、クエン酸、微結晶性セルロース、アスパルテーム、ステアリン酸マグネシウム
、香料、ノンパレイユ、ポビドン、ヒドロキシメチルセルロース、オイドラギッ
トＥ１００。ノンパレイユは従来の様式でミルタザピンのコーティング層に施さ
れる。その後、これらのミルタザピンコーティング粒子に、欧州特許ＥＰ６３６
３６４に記載されているような様式でオイドラギットＥ１００の層をコーティン
グする。得られたコーティング粒子を、続いて、米国特許第５，１７８，８７８
号の実施例Ｉに従って発泡性配合物に残りの賦形剤とともに混合する。

【００２９】 実施例２ 絶食条件下での単回経口投与後における、実施例１によるミルタザピンの口で
崩壊する錠剤の生物等価性試験。これは、レメロン（登録商標）の商品名で販売
されている同じ量のミルタザピン（３０ｍｇ）を含有する市販の錠剤との比較で
ある。

【００３０】 方法論：オープンで、無作為の、２治療、２期、２系列の交差試験 被験者数：４０名の被験者から成る（２０名の男性および２０名の女性）。そ
のすべてが試験を終了した。４０名の被験者は２つの治療のすべてを受けた。

【００３１】 治療Ｔ（試験）：絶食条件下での、実施例Ｉによる錠剤の１錠の単回経口投薬
。水は錠剤とともに与えられなかった。

【００３２】 治療Ｒ（参照）：絶食条件下での、レメロン（登録商標）（３０ｍｇのミルタ
ザピンを含有する）の１錠の単回経口投薬、その後、２００ｍｌの非炭酸化水。

【００３３】 治療の継続期間：少なくとも２週間のウォッシュアウトにより隔てられた２つ
の単回用量投与。

【００３４】 薬物動態学：ミルタザピン濃度測定用の血液サンプルを、投薬前、ミルタザピ
ンを投与した１５分後、３０分後、４５分後、６０分後および９０分後、ならび
に２時間後、２．５時間後、３時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時
間後、１６時間後、２４時間後、３６時間後、４８時間後、７２時間後および９
６時間後に採取した。個々の血漿中濃度対時間曲線から下記のパラメーターを求
めた：Ｃ_ｍａｘ、ｔ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}、ｔ_１／２、λ_ＺおよびＡＵ
Ｃ_０−∞。Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣ_{０−ｔｌａｓｔ}およびＡＵＣ_０−∞の一次パラメー
ターから、真の「試験／参照」比のパラメーター点推定値を、分散分析から導か
れるその９０％信頼区間（増加モデル）で計算した。パラメーターは、９０％の
信頼区間が許容範囲（０．８０から１．２５）に完全に含まれる場合に生物学的
に等価であると見なされた。ｔ_ｍａｘについては、古典的な仮説検定を、順位に
基づくＡＮＯＶＡを使用して行った。

【００３５】 結果：表１を参照のこと。

【００３６】 結論：参照配合物および試験配合物は、最大濃度、０から最後の測定可能な濃
度の時間までの曲線下の面積、および０から無限までの曲線下面積に関して生物
学的に等価である。

【００３７】 実施例３ 大うつ病エピソード（ＤＳＭ−ＩＶ基準に従う）を有するヒト被験者に本発明
による投薬単位を投与する結果としての、抗うつ活性の開始、ならびにミルタザ
ピンに関連する体重増加、性的機能不全および他の作用に対する試験。被験者は
、抗うつ活性が治療の第１週以内および第２週以内に見出されることが評価され
る。さらなる評価が２週間毎に行われる。

【００３８】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＺ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，Ｃ Ｚ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，Ｍ Ｚ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 活性物質としてのミルタザピンの薬学的配合物と、薬学的に
   受容可能な賦形剤とを備える経口投与用の投薬単位であって、前記投薬単位が口
   で崩壊するタイプであり、前記配合物が、ミルタザピンが口で放出されることを
   実質的に妨げる手段を含むことを特徴とする投薬単位。
2. 【請求項２】 ミルタザピンが口で放出されることを実質的に妨げる手段が
   、ポリマー層をコーティングしたミルタザピンであることを特徴とする、請求項
   １に記載の投薬単位。
3. 【請求項３】 前記ポリマーがオイドラギット（Ｅｕｄｒａｇｉｔ）Ｅ１０
   ０であることを特徴とする、請求項２に記載の投薬単位。
4. 【請求項４】 前記ミルタザピンがその状態で、不活性な粒子にコーティン
   グされていることを特徴とする、請求項２に記載の投薬単位。
5. 【請求項５】 前記粒子がノンパレイル（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）であるこ
   とを特徴とする、請求項４に記載の投薬単位。