CN101129341B - 口内崩解组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和其他辅料，其特征在于，各组分重量百分比如下：米氮平1～10％，崩解剂10～50％，填充剂35～80％。本发明还涉及该口内崩解组合物的制备方法。本发明的含有米氮平的口内崩解组合物在5分钟时的溶出量可达100％左右，起效快，疗效好。其制备方法简捷，成本较低，工厂投资少，易于工业化大生产。

Description

口内崩解组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种口内崩解组合物，具体涉及以米氮平为活性物质的口内崩解组合物。本发明也涉及该组合物的制备方法。

背景技术

米氮平(Mirtazapine)为哌嗪氮卓类衍生物，是四环类抗抑郁药，属于去甲肾上腺素和选择性5-HT再摄取抑制剂。可通过提高脑细胞神经递质水平，阻滞中枢NA能神经元及末梢突触前膜α2自身受体和5-HT能神经末梢突触前膜α2异体受体，从而促进NA和5-HT的释放，发挥抗抑郁作用。米氮平能阻断多种类型的5-HT受体(5-HT2A、5-HT2C、5-HT3等)而发挥强力的抗抑郁和抗焦虑作用，但对5-H1A、5-HT1B、5-HT1D受体的亲和能力较低，基本上不影响这些受体发挥作用，所以大大降低了如其他抗抑郁药所引起的失眠、性功能减退、恶心等不良反应的发生率。由于能阻断5-HT2和5-HT3受体所以米氮平具独特的改善睡眠和抗焦虑的作用。米氮平对中枢α2受体的亲和力要比外周的α2受体高10倍，故几乎没有外周作用，例如无升高血压的作用。米氮平对组胺H1受体有一定的亲和力，所以具有镇静作用。米氮平对M胆碱受体、多巴胺受体无阻断作用，几乎无胆碱和多巴胺的不良反应。同时也解除了对胃肠道副作用和性功能勃起障碍的影响，临床表明对严重抑郁症也有明显疗效。对创伤后应激障碍、原发性焦虑障碍、中枢性中风后疼痛和某些抑郁症，包括心境恶劣、发作性短暂抑郁症、季节性情感障碍、经前综合症、绝经后抑郁症等的治疗有效。而且总体起效快，耐受性良好。

米氮平由以色列泰瓦制药公司研发成功后，1994年10月由荷兰阿克苏诺伯公司在荷兰首先上市，1996年6月通过美国FDA。

专利00814204采用聚合物包衣工艺，将包衣颗粒直接压片制备米氮平口腔崩解片。该方法先将药物包在小颗糖上，再用Eudragit E100进行包衣制成包衣颗粒与剩余的赋形剂合并混合直接压片。该方法需用到特殊设备，增加产品成本，且溶出速度慢于将米氮平与辅料直接混合压片的产品。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种口内崩解组合物及其制备方法，以解决上述现有技术存在的成本高、溶出慢等问题。

本发明的目的在于提供的口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和其他辅料，各组分重量百分比如下：

米氮平                1～10％

崩解剂                10～50％

填充剂                35～80％

优选的各组分重量百分比如下：

米氮平                2～7.5％

崩解剂                25～45％

填充剂                50～75％

所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或其混合物，优选为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素的混合物，各组分占所述的口内崩解组合物的质量百分比为：

低取代羟丙基纤维素            4～6％

交联聚乙烯吡咯烷酮            3～5％

羧甲基淀粉钠                  7～9％

微晶纤维素                    19～21％。

所述的填充剂为甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或其混合物，优选甘露醇。

本发明的口内崩解组合物还可包含选自润滑剂、矫味剂或粘合剂等的其它药用辅料，所述的润滑剂可以是微粉硅胶、硬脂酸镁、聚乙二醇6000中的一种或其混合物，所述的矫味剂可以是阿斯巴甜、薄荷脑、香精、甜菊素、糖粉中的一种或其混合物，所述的粘合剂可以是乙醇溶液、水、PVP乙醇溶液中的一种或其混合物。

本发明的另一目的在于提供该口内崩解组合物的制备方法，包括将原辅料湿法制粒后压片的步骤。

本发明的含米氮平的口内崩解组合物是以正交设计筛选出崩解剂与其余辅料的合理配比，所以增加了药物的溶出速率有利于药物在体内吸收，本制剂在5分钟时溶出量可达到100％，从而提高了疗效。

本发明的制备工艺采用湿法制粒后压片法。可采用目前使用设备湿法制粒后压片制备口腔崩解片，无需添置专用设备，节约研发与生产成本，易于工业化大生产，工人操作熟练，有利于企业领导管理。

附图说明

图1、2和3分别为实施例1、3和5所得的米氮平口崩片的溶出曲线。

具体实施方式

实施例1：

米氮平                    15g

阿斯巴甜                  2g

薄荷脑                    1g

桔子香精                  4g

低取代羟丙基纤维素        20g

交联聚乙烯吡咯烷酮        16g

羧甲基淀粉钠              32g

微晶纤维素                80g

甘露醇                    222g

微粉硅胶                  4g

硬脂酸镁                  4g

0.2％薄荷油30％乙醇溶液   适量

制成                      1000片

制备工艺

将原料米氮平磨成细粉，过80目筛。

将辅料阿斯巴甜、薄荷脑、桔子香精、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、甘露醇分别磨成细粉，过80目筛。

将总量三分之二的低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠及其余原辅料细粉按等量递增法充分混合均匀，过60目筛2-3次，加入0.2％薄荷油30％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，于45℃±5℃烘干。

将干燥的颗粒，经整粒后，再加剩余的低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠及桔子香精、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后，用12mm圆型冲模进行压片。

实施例2：

米氮平                        45g

甜菊素                        10g

草莓香精                      4g

羧甲基淀粉钠                  50g

乳糖                          145g

甘露醇                        180g

微粉硅胶                      8g

硬脂酸镁                      8g

水                            适量

制成                          1000片

制备工艺

将原料米氮平磨成细粉，过80目筛。

将辅料甜菊素、草莓香精、羧甲基淀粉钠、乳糖、甘露醇分别磨成细粉，过80目筛。

将原辅料细粉按等量递增法充分混合均匀，过60目筛2-3次，加入水适量制成软材，过20目筛制粒，于55℃±5℃烘干。

将干燥的颗粒，经整粒后，再加草莓香精、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后，用13mm圆型冲模进行压片。

实施例3：

米氮平                            3g

糖粉                              12g

柠檬香精                          5g

交联羧甲基纤维素钠                50g

微晶纤维素                        100g

甘露醇                            105g

微粉硅胶                          12g

聚乙二醇6000                      6g

硬脂酸镁                          6g

0.5％PVPk₃₀50％乙醇溶液           适量

制成                              1000片

制备工艺

将原料米氮平磨成细粉，过80目筛。

将辅料砂糖、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、甘露醇分别磨成细粉，过80目筛。

将原辅料细粉按等量递增法充分混合均匀，过60目筛2-3次，加入0.5％PVPk₃₀50％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，于45℃±5℃烘干。

将干燥的颗粒，经整粒后，再加柠檬香精、微粉硅胶、聚乙二醇6000、硬脂酸镁，混匀后，用11mm圆型冲模进行压片。

实施例4：

米氮平                        12g

桔子香粉                      4g

甜菊素                        2g

羧甲基淀粉钠                  45g

低取代羟丙基纤维素            55g

乳糖                          130g

甘露醇                        130g

微粉硅胶                      10g

硬脂酸镁                      4g

0.5％PVPk₃₀50％乙醇溶液       适量

制成                          1000片

制备工艺

将原料米氮平磨成细粉，过80目筛。

将辅料甜菊素、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、乳糖、甘露醇分别磨成细粉，过80目筛。

将原辅料细粉按等量递增法充分混合均匀，过60目筛2-3次，加入0.5％PVPk₃₀50％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，于45℃±5℃烘干。

将干燥的颗粒，经整粒后，再加桔子香粉、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后，用12mm圆型冲模进行压片。

实施例5：

米氮平                        10g

樱桃香精                      5g

阿斯巴甜                      6g

羧甲基淀粉钠                  40g

交联聚乙烯吡咯烷酮            55g

微晶纤维素                    90g

甘露醇                        190g

微粉硅胶                      8g

硬脂酸镁                      8g

0.5％PVPk₃₀50％乙醇溶液       适量

制成                          1000片

制备工艺

将原料米氮平磨成细粉，过80目筛。

将辅料阿斯巴甜、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、甘露醇分别磨成细粉，过80目筛。

将原辅料细粉按等量递增法充分混合均匀，过60目筛2-3次，加入0.5％PVPk₃₀50％乙醇溶液适量制成软材，过20目筛制粒，于45℃±5℃烘干。

将干燥的颗粒，经整粒后，再加樱桃香精、微粉硅胶、硬脂酸镁，混匀后，用12mm圆型冲模进行压片。

实施例6：

分别取实施例1、3和5所得米氮平口腔崩解片一片，照中国药典2005年版二部附录XC，溶出度测定法第一法，以0.01mol/L盐酸溶液900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经一定时间，取溶液10ml，滤过，取续滤液适量，照中国药典2005年版二部附录IVA，分光光度法，在315nm的波长处测定吸收度，另精密称取米氮平对照品适量，同法操作，计算每片溶出量。测定结果见表1，溶出曲线见图1、2、3，其中横坐标为时间(秒)，纵坐标为溶出率(％)。结果表明，本品在5分钟时，三批样品溶出量均已达100％左右。

表1、米氮平口腔崩解片溶出结果

溶出时间(分)	实施例1所得样品	实施例3所得样品	实施例5所得样品
				0.512357.515304560	14.7630.8965.4381.14100.42100.08102.26102.54102.36101.92	21.3135.5467.0882.47100.59102.47102.02101.01101.60100.72	14.3729.8961.8877.7198.2699.43101.12101.11101.39101.13

Claims (4)

1.一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和其他辅料，其特征在于，各组分重量百分比如下：

米氮平    2～7.5％

崩解剂    25～45％

填充剂    50～75％；

其中米氮平、崩解剂、填充剂和其他辅料的重量百分比之和为100％；

所述的崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠的混合物；所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、山梨醇中的一种或其混合物；

所述口内崩解组合物由将原辅料湿法制粒后压片制得。

2.如权利要求1所述的口内崩解组合物，其特征在于，所述的崩解剂为低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠和微晶纤维素的混合物，各组分占所述的口内崩解组合物的重量百分比为：

低取代羟丙基纤维素    4～6％

交联聚乙烯吡咯烷酮    3～5％

羧甲基淀粉钠          7～9％

微晶纤维素            19～21％。

3.如权利要求1所述的口内崩解组合物，其特征在于，所述的填充剂为甘露醇。

4.权利要求1-3任一所述的口内崩解组合物的制备方法，其特征在于，包括将原辅料湿法制粒后压片的步骤。

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