CN111714463B - 米氮平口服剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种米氮平口服剂及其制备方法。所述的米氮平口服剂的制备原料包括如下质量百分含量的各组分：米氮平2‑6％、稀释剂75‑85％、崩解剂3‑10％、粘合剂3‑8％，以及助流剂0.3‑2％。本发明的有益效果包括：本发明通过对稀释剂、崩解剂粘合剂以及助流剂这些辅料用量的综合调整，形成特定的米氮平口服剂原料配方，用该配方制备的口服剂，具有适口性好的效果，宠物能积极采食。同时，发明人还意外地发现，本发明原料配方适用于干压法制片，成型效果好，并且所得片剂中米氮平分布均匀。另外，本发明原料配方制备的口服剂，崩解度以及溶出度也较好。
Description
技术领域
本发明涉及兽用药物技术领域，特别是涉及一种米氮平口服剂及其制备方法。
背景技术
2016年至2019年，我国宠物市场规模呈现出高速增长，例如，宠物犬猫数量和养宠人数持续上升，保持着10％左右的增长势头。据《2019宠物行业消费白皮书》数据显示，2019年全国城镇宠物犬猫数量达9915万只，犬猫消费市场规模2024亿元，总体增长18.5％。宠物犬消费市场规模为1244亿元，比去年增长17.8％；宠物猫消费市场规模780亿元，比去年增长19.6％。
随着宠物经济的火爆，很多宠物的疾病也备受重视，常见的宠物疾病例如食欲紊乱、厌食等，常常继发许多慢性疾病，并加重疾病诱导的分解代谢。在犬、猫患急慢性疾病时，出现外科手术疼痛时，或者出现牙齿功能障碍、慢性肾衰竭等问题时，都会表现出不同程度的厌食。此外，老年宠物通常也会出现不明原因的食欲降低和体重下降。如犬、猫等出现食欲降低，用它们最喜欢吃的食物诱食无效时，就需要采用药物疗法来增进食欲，甚至需采取进一步医疗措施以补充足够的营养。因此，开发用于促进宠物食欲、增加采食量和控制体重下降的药物是很有必要的。
米氮平，是一种去甲肾腺素能特异性5-羟色胺能抗抑郁药，被很多国家批准用于治疗人抑郁症的药物，具有镇静作用，有较好的耐受性，几乎无抗胆碱作用，其治疗剂量对心血管系统无影响。在宠物医疗中，米氮平可用于改善犬猫等宠物食欲，治疗食欲不振和恶心并发的机能紊乱，如胃肠疾病、肝肾疾病，以及其他食欲不振和恶心症状同时存在的情况。
目前，还没有针对宠物开发的专属性米氮平类药品，在宠物医疗中以传统人用米氮平类药剂为主，例如一种口内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和稳定剂，各组分重量百分数如下：米氮平9-15％、填充剂45-70％、崩解剂15-40％以及稳定剂0-15％，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、魔芋精粉与钠基膨润土的混合物。该口内崩解组合物还可加入味觉增强剂、粘合剂等。再例如一种内崩解组合物，包含米氮平、崩解剂、填充剂和其他辅料，各组分重量百分比如下：米氮平1-10％，崩解剂10-50％，填充剂35-80％。在宠物医疗实践中，采用传统人用米氮平类药剂时，通常存在适口性差的问题，宠物抗拒服药，喂药困难。
发明内容
基于此，本发明的主要目的是提供一种米氮平口服剂及其制备方法。本发明配方的米氮平口服剂，适口性好，宠物主动采食。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供一种米氮平口服剂，所述的米氮平口服剂的制备原料包括如下质量百分含量的各组分：
在其中一个实施例中，所述米氮平口服剂的制备原料还包括风味增强剂。
在其中一个实施例中，所述风味增强剂为质量比为(0.5-1.5)：(4.5-5.5)：(0.008-0.012)的柠檬酸、宠物诱食剂以及三氯蔗糖的混合物。
在其中一个实施例中，所述宠物诱食剂选自鸡肝粉、牛肉粉以及酵母水解物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述风味增强剂在所述制备原料中的质量百分含量为4-8％。
在其中一个实施例中，所述稀释剂选自乳糖、微晶纤维素以及甘露醇中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙纤维素以及交联聚乙烯比咯烷酮中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述粘合剂选自β-环糊精、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯比咯烷酮中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述助流剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁以及滑石粉中的至少一种。
本发明的另一目的是提供如上所述的米氮平口服剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将所述米氮平、所述粘合剂、所述崩解剂、所述稀释剂以及所述助流剂制备成混合物；
用所述混合物制备口服剂。
在其中一个实施例中，所述口服剂为口服片剂。
在其中一个实施例中，所述米氮平过80-120目筛。
在其中一个实施例中，所述粘合剂、所述崩解剂、所述稀释剂以及所述助流剂过30-50目筛。
在其中一个实施例中，所述混合物中还添加有所述风味增强剂。
本发明的有益效果如下：
本发明通过对稀释剂、崩解剂、粘合剂以及助流剂这些辅料用量的综合调整，形成特定的米氮平口服剂原料配方，用该配方制备的口服剂，具有适口性好的优势，宠物能积极采食。同时，发明人还意外地发现，本发明原料配方适用于干压法制片，成型效果好，并且所得片剂中米氮平分布均匀。另外，本发明原料配方制备的口服剂，崩解度以及溶出度也较好。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将对本发明进行更全面的描述。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
本发明实施例提供一种米氮平口服剂，所述的米氮平口服剂的制备原料包括如下质量百分含量的各组分：
本发明实施例通过对稀释剂、崩解剂、粘合剂以及助流剂这些辅料用量的综合调整，形成特定的米氮平口服剂原料配方，用该配方制备的口服剂，具有适口性好的优势，宠物能积极采食。
干法压片的工艺相对简单，成本低，有利于大规模的生产。然而，干法压片对物料要求较高，选择什么样的物料种类特别是这些物料的配比如何，都会对压片的效果产生显著影响。发明人发现，本发明实施例通过采用合适用量的稀释剂、崩解剂、粘合剂以及助流剂制备米氮平片剂物料时，所得物料能够用于干法压片，成型效果好，例如表面光滑、硬度和脆碎度较好、片剂重量稳定，无断裂、龟裂和粉碎等现象，同时兼顾较好的崩解以及溶出效果。
本发明实施例选用适量稀释剂时充分考虑各辅料的气味及组合后产品的气味，并选择口感有类似蔗糖或甜味的辅料，在口腔中能够快速溶解吸热口感更佳，增加对宠物愉悦的气味和口感；米氮平原料过筛后形成一定静电，物料分散度变差，加入适量的润滑剂和助流剂等，可以附着与物料表面，减少原料的表面净电荷，减少物料之间的摩擦力，增加物料的流动性。同时与主成分混堆密度相近物料合过筛，再采用递增稀释的方法可以使低含量的原料均匀分布。
本发明实施例的米氮平片是宠物用药，药用成分米氮平含量相对较低，当该药用成分含量低时，往往存在药用成分不易分布均匀的问题。本发明实施例通过对稀释剂、崩解剂粘合剂以及助流剂这些辅料用量的综合调整，所得辅料在与米氮平混合形成压片物料时，能确保米氮平片中药用成分均匀分布。
优选地，所述米氮平口服剂的制备原料还包括风味增强剂。本发明实施例所涉“风味增强剂”，是能刺激味觉或者嗅觉受体的物质的统称，一般分为甜味剂、酸味剂、苦味剂、咸味剂、鲜味剂和其他调味剂等。可以理解的是，为了进一步诱导宠物取食米氮平片，添加的风味增强剂种类及含量不受限制，针对不同物种的宠物提供米氮平口服剂时，可以根据该物种宠物的具体情况，酌情选择相应的风味增强剂的种类，可以选用单一种类的风味增强剂，也可以选择不同的多种风味增强剂组合使用。
优选地，所述风味增强剂为质量比为(0.5-1.5)：(4.5-5.5)：(0.008-0.012)的柠檬酸、宠物诱食剂以及三氯蔗糖的混合物。对于挑食比较严重的宠物，例如猫，采用该风味增强剂，即便在其食欲特别不好的情况下，也能起到较好的诱食效果。
可以理解是，本发明实施例对宠物诱食剂的种类不做特别限定，包括但不限于：鸡肝粉、牛肉粉、酵母水解物等。
优选地，所述风味增强剂在所述制备原料中的质量百分含量为4-8％。
可以理解是，本发明实施例对稀释剂的种类不做特别限定，包括但不限于如下种类：乳糖、微晶纤维素、甘露醇等。
可以理解是，本发明实施例对崩解剂的种类不做特别限定，包括但不限于如下种类：所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮等。
可以理解是，本发明实施例对粘合剂的种类不做特别限定，包括但不限于如下种类：β-环糊精、麦芽糊精、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮K30等。聚乙烯吡咯烷酮例如为聚乙烯吡咯烷酮K30。
可以理解是，本发明实施例对助流剂的种类不做特别限定，包括但不限于如下种类：微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉等。
本发明实施例还提供如上所述的米氮平口服剂的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
将所述米氮平、所述粘合剂、所述崩解剂、所述稀释剂以及所述助流剂制备成混合物；
用所述混合物制备口服剂。
可以理解的是，在制备上述混合物时，不同种类的制备原料可以同时混合，也可以分步混合，同一种类的制备原料，可以一次性加入，也可以分次加入。具体方式包括但不限于如下：可以先将米氮平、粘合剂以及崩解剂混合制备混合物，再向该混合物中加入稀释剂以及助流剂。
优选地，所述口服剂为口服片剂。制备该口服片剂采用压片的方式，优选地，所述压片采用的压力范围为20-30N。
优选地，所述米氮平过80-120目筛。
优选地，所述粘合剂、所述崩解剂、所述稀释剂以及所述助流剂过30-50目筛。
实施例1
本实施例提供一种米氮平片及其制备方法。
该米氮平片的制备原料如下表所示：
表1
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)将柠檬酸、三氯蔗糖和少量的鸡肝粉预混合，再加入余量鸡肝粉混合均匀；3)将步骤1)和2)配制的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
实施例2
本实施例提供一种米氮平片及其制备方法。
该米氮平片的制备原料如下表所示：
表2
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过80目筛、其他原料需过30目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)将柠檬酸、三氯蔗糖和少量的水解鸡肝粉预混合，再加入余量水解鸡肝粉混合均匀；3)向步骤1)和2)配制的物料加入少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力20N进行压片。
实施例3
本实施例提供一种米氮平片及其制备方法。
该米氮平片的制备原料如下表所示：
表3
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过120目筛、其他原料需过50目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)将柠檬酸、三氯蔗糖和少量的鸡肝粉预混合，再加入余量鸡肝粉混合均匀；3)向步骤1)和2)配制的物料加入甘露醇混合后，再在其中加入微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力30N进行压片。
实施例4
本实施例提供一种米氮平片及其制备方法。
该米氮平片的制备原料如下表所示：
表4
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)将柠檬酸、三氯蔗糖和少量的鸡肝粉预混合，再加入余量鸡肝粉混合均匀；3)向步骤1)和2)配制的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素(稀释剂)混合后，再在其中加入微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
实施例5
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的变化之处在于，不含有风味增强剂。
本实施例的米氮平片的制备原料如下表所示：
表5
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)向步骤1)的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
实施例6
本实施例是实施例1的变化例，相对于实施例1的变化之处在于，风味增强剂的种类不同。
该米氮平片的制备原料如下表所示：
表6
制备方法参照实施例1，该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)向步骤1)和水解鸡肝粉配制的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
对比例1
本对比例是实施例5的对比例，相对于实施例5的主要差别在于制备原料用量。具体如下：
本实施例的米氮平片的制备原料如下表所示：
表7
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)向步骤1)的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
对比例2
本对比例是实施例5的对比例，相对于实施例5的差别在于制备原料的用量。具体如下：
本对比例的米氮平片的制备原料如下表所示：
表8
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)向步骤1)的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
对比例3
本对比例是实施例5的对比例，相对于实施例5的差别在于制备原料的用量。具体如下：
本对比例的米氮平片的制备原料如下表所示：
表9
该米氮平片的制备方法，采用干法直接压片，包括如下步骤：
1、称量：按照处方称量各物料，米氮平过100目筛、其他原料需过40目筛，备用；
2、混合：1)将米氮平、β-环糊精(粘合剂)、羧甲基淀粉钠(崩解剂)混合均匀，备用；2)向步骤1)的物料加入甘露醇和少量乳糖(稀释剂)混合后，再在其中加入余量乳糖(稀释剂)、微晶纤维素和微粉硅胶(助流剂)混合均匀。
3、压片：调整片重140mg/片、压力25N进行压片。
性能测试
(一)适口性试验
试验选择犬，分为9组，每组6只。分别投喂上述实施例和对比例提供的米氮平片，观察2分钟内，犬只是否主动采食，记录采食犬数量，按照如下公式计算从采食率：采食率(％)＝采食犬/试验犬×100％，评价适口性。
表10
| 试验犬 | 采食犬 | 采食量率(％) | |
| 实施例1 | 6只 | 6 | 100％ |
| 实施例2 | 6只 | 5 | 83.33％ |
| 实施例3 | 6只 | 5 | 83.33％ |
| 实施例4 | 6只 | 5 | 83.33％ |
| 实施例5 | 6只 | 5 | 83.33％ |
| 实施例6 | 6只 | 4 | 66.67％ |
| 对比例1 | 6只 | 2 | 33.33％ |
| 对比例2 | 6只 | 2 | 33.33％ |
| 对比例3 | 6只 | 1 | 16.67％ |
(二)成型性能
1、硬度测定
测试方法：取10片样品，置于片剂硬度测定仪上，取其平均值。
测试结果：
表11
2、脆碎度测定
取若干片样品，总重约为6.5g，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，脆碎度仪置圆筒中，转动100次。
取出，同法除去粉末，精密称重，测减少重量，及碎裂情况。
表12
| 测定前/g | 测定后/g | 减重/g | 碎裂情况 | |
| 实施例1 | 6.5317 | 6.5241 | 0.12％ | 无碎裂 |
| 实施例2 | 6.5307 | 6.5202 | 0.16％ | 无碎裂 |
| 实施例3 | 6.5402 | 6.5332 | 0.10％ | 无碎裂 |
| 实施例4 | 6.5426 | 6.4961 | 0.71％ | 无碎裂 |
| 实施例5 | 6.2238 | 6.2146 | 0.15％ | 无碎裂 |
| 实施例6 | 6.3752 | 6.3682 | 0.11％ | 无碎裂 |
| 对比例1 | 6.5432 | 6.4021 | 2.16％ | 有碎裂 |
| 对比例2 | 6.6891 | 6.6792 | 0.15％ | 无碎裂 |
| 对比例3 | 6.3392 | 6.3243 | 0.24％ | 无碎裂 |
3、片重差异检查
取供试样品20片，精密称定总重量，求得平均片重后，再分别精密称定每片的重量。每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度的不得多于2粒，并不得有片超出限度1倍。0.3g以下，重量差异限度±7.5％。
表13
| 片重差异％ | 超出片数 | 是否合格 | |
| 实施例1 | 1.12％ | 0 | 合格 |
| 实施例2 | 2.08％ | 0 | 合格 |
| 实施例3 | 3.86％ | 1 | 合格 |
| 实施例4 | 3.57％ | 1 | 合格 |
| 实施例5 | 0.68％ | 0 | 合格 |
| 实施例6 | 1.57％ | 0 | 合格 |
| 对比例1 | 2.35％ | 0 | 合格 |
| 对比例2 | 5.35％ | 1 | 合格 |
| 对比例3 | 1.86％ | 0 | 合格 |
4、溶出度测定
采用浆法测定，待溶出度仪中溶出介质(0.9％盐酸溶液)温度恒定在37℃±0.5℃后，取供试品6片，分别投入溶出杯中，转速50转/分，经15分钟后，取溶液适量，滤过，稀释为供试品溶液，在315nm波长处测定吸光度；
另取米氮平对照品稀释成相同浓度，作为对照品溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量80％，应符合规定。
表14
| 编号 | 测定吸光值 | CX溶出量 | 溶出度 | 是否合格 |
| 实施例1 | 0.31 | 7.05 | 93.37％ | 合格 |
| 实施例2 | 0.30 | 6.82 | 90.33％ | 合格 |
| 实施例3 | 0.32 | 7.27 | 96.29％ | 合格 |
| 实施例4 | 0.29 | 6.59 | 87.28％ | 合格 |
| 实施例5 | 0.32 | 7.27 | 96.29％ | 合格 |
| 实施例6 | 0.31 | 7.05 | 93.37％ | 合格 |
| 对比例1 | 0.30 | 6.82 | 90.33％ | 合格 |
| 对比例2 | 0.26 | 5.984 | 78.78％ | 不合格 |
| 对比例3 | 0.25 | 5.71 | 75.75％ | 不合格 |
综上，本发明通过对稀释剂、崩解剂粘合剂以及助流剂这些辅料用量的综合调整，形成特定的米氮平片剂原料配方，用该配方制备的片剂，具有适口性好的效果，宠物能积极采食。同时，发明人还意外地发现，本发明原料配方适用于干压法制片，成型效果好，并且所得片剂中米氮平分布均匀。另外，本发明原料配方制备的片剂，崩解度以及溶出度也较好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (7)
1.一种米氮平口服剂，其特征在于，所述的米氮平口服剂的制备原料由如下质量百分含量的各组分组成：
所述稀释剂由乳糖、微晶纤维素和甘露醇组成，所述的乳糖、微晶纤维素和甘露醇在所述原料中的质量百分含量分别为42％、36.01％、5.99％；
所述崩解剂为羧甲基淀粉钠；
所述粘合剂为β-环糊精；
所述助流剂为微粉硅胶；
所述米氮平口服剂为口服片剂。
2.权利要求1所述的米氮平口服剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
将所述米氮平、所述粘合剂、所述崩解剂、所述稀释剂以及所述助流剂制备成混合物；
用所述混合物制备口服剂。
3.根据权利要求2所述的米氮平口服剂的制备方法，其特征在于，所述米氮平过80-120目筛。
4.根据权利要求2所述的米氮平口服剂的制备方法，其特征在于，所述粘合剂过30-50目筛。
5.根据权利要求2所述的米氮平口服剂的制备方法，其特征在于，所述崩解剂过30-50目筛。
6.根据权利要求2所述的米氮平口服剂的制备方法，其特征在于，所述稀释剂过30-50目筛。
7.根据权利要求2所述的米氮平口服剂的制备方法，其特征在于，所述助流剂过30-50目筛。
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