JP2003505411A - カルシウムアンタゴニストを投与するための経皮治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの治療的投与のための経皮治療系、その製造方法および医学におけるその使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの治療的投与のた
めの経皮治療系、その製造方法および医学におけるその使用に関する。 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストは、細胞内、特に平滑筋の細
胞内へのカルシウムイオンの流入に影響を与える化合物である。このようなジヒ
ドロピリジン型の化合物は、例えば米国特許第３,７９９,９３４号、米国特許第
３,６４４,６２７号、米国特許第４,２６４,６１１号、および米国特許第４,８
０１,５９９号に記載されており、これらの特許は、参照によって本明細書中に
組み込まれるものとする。

【０００２】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストとしては、本発明の範囲をど
のようにも限定するものではないが、例えばアムロジピン（amlodipine）、フェ
ロジピン（felodipine）、イスラジピン（isradipine）、ラシジピン（lacidipi
ne）、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン（nilvadipine）、ニモジピ
ン（nimodipine）、ニソルジピン（nisoldipine）、およびニトレンジピン（nit
rendipine）がある。

【０００３】 （Ｅ）−４−［２−［（tert−ブチルカルボニル）ビニル］フェニル−１，４
−ジヒドロ−２，６−ジメチルピリジン−３,５−ジカルボン酸ジエチル［ラシ
ジピン（Lacidipine）］は、好ましいジヒドロピリジン型の化合物の１つである
。英国特許第２１６４３３６号に記載されているラシジピンは、高血圧を治療す
るために特に有用である有効な長時間作用性カルシウムアンタゴニストである。
この化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、虚血性心疾患およ
びうっ血性心不全を包含するその他の心臓血管障害の治療のためにも有用である
ことができる。

【０００４】 米国特許第３,６４４,６２７号に記載されているニフェジピンは、もう１つの
好ましいジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストである。

【０００５】 経皮薬剤送達系は、特定された期間にわたる血中薬剤濃度の高度な制御を得る
ための手段を提供する。経皮的に薬剤を送達するために多くの系が開発され、使
用されてきた。しかしながら、一般に、もし特定の薬剤物質が以前にその経路に
よって投与されたことがないならばどの特定の系がその特定の薬剤物質について
満足すべき送達系を提供するであろうか予言することは可能ではないことは、広
く認められている。

【０００６】 我々は、このたび、ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストが、ジヒ
ドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストおよび少なくとも１種の皮膚透過増
強剤より成る溶液を含有する薬剤溜め（reservoir）から有利に経皮投与される
ことができることを発見した。

【０００７】 こうして１つの態様において本発明は、ジヒドロピリジン型のカルシウムアン
タゴニストを投与するための経皮治療系（本明細書中で以後ＴＴＳ）であって、
（ａ）このデバイスの上表面を確定する裏打ち層、（ｂ）ジヒドロピリジン型の
カルシウムアンタゴニストおよび少なくとも１種の皮膚透過増強剤より成る溶液
を含有する薬剤溜め、（ｃ）活性成分の放出を制御するための膜、（ｄ）この系
を皮膚に貼り付けるための感圧接着剤層、およびもし必要ならばこの接着剤層の
外面上の剥離ライナー、より成り、ここで上記裏打ち層と上記膜とが連結して薬
剤溜めを形成している経皮治療系を提供する。

【０００８】 さらに別の態様において本発明は、高血圧を包含する心臓血管障害の治療のた
めにジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストをあらかじめ決定された面
積の無傷皮膚を通して投与するためのＴＴＳの製造のためのジヒドロピリジン型
のカルシウムアンタゴニストの使用を提供する。

【０００９】 好ましい態様においては、本発明は、スキンパッチの形の、ジヒドロピリジン
型のカルシウムアンタゴニスト、特にラシジピンまたはニフェジピン、を投与す
るためのＴＴＳを提供する。

【００１０】 添付されている図面の図１は、本発明に従う経皮治療系の略断面図を示す。 添付されている図面の図２は、充填およびシール前の本発明に従う経皮治療系
の上面図を示す。

【００１１】 本発明に従う経皮治療系のためには、裏打ち層（１）は、好ましくは、ジヒド
ロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの溶液に対して事実上不透過性である
軟質材料のシートまたはフィルムでできている。この層は、好ましくは厚さが５
０〜２００μｍのオーダーであって、場合により着色されていてもよい。好都合
には裏打ち層（１）は、制御膜（３）にヒートシールすることができる。

【００１２】 この層（１）は、好ましくは、デバイスが皮膚の輪郭に従い、そして湾曲部の
関節のような皮膚の領域上に気持ちよく身につけられることを可能にする材料か
らできている。裏打ち層のために有用な軟質重合体の例には、ポリエチレン、ポ
リプロピレン、ポリエステルなどがあり、これらは、フィルムまたは積層品とし
て提供されうる。好ましい軟質重合体は、商標スコッチパック（Scotchpack）(
商標) 1006 で３Ｍ（商標）から入手することができる、着色されたポリエチレ
ンアルミニウム蒸気被覆ポリエステルおよび中密度ポリエチレンまたはエチレン
酢酸ビニルヒートシール層より成る積層品である。

【００１３】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストおよび少なくとも１種の皮膚
透過促進剤より成る溶液は、液体、半固体またはチキソトロープ形であることが
できて、薬剤溜め（２）内に含有される。 溶液中に存在するジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの適量は、
全溶液の１−２０重量％、例えば１−１０重量％、の範囲内である。

【００１４】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの溶液を製造するための適当
な溶媒の例としては、アルカノール例えばエタノール、プロパノールまたはイソ
プロパノールまたはＮ−メチル−２−ピロリジノンまたはそれらの混合物類、例
えばエタノールおよびＮ−メチル−２−ピロリジノン、がある。

【００１５】 本発明の適当な皮膚透過増強剤の例としては、飽和および不飽和脂肪酸エステ
ル類、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−デシルアルコールな
どのようなアルコール類、ピロリドン誘導体（すなわちＮ−メチル−２−ピロリ
ドン）または（＋）１−メチル−４−（１−メチルエテニル）シクロヘキセン：
（（＋）リモネン）がある。

【００１６】 好都合には脂肪酸エステル増強剤としては、Ｃ８からＣ₁₆までの炭素原子を含
むカルボン酸のエステルがある。好ましいのは、パルミチン酸、ステアリン酸ま
たはラウリン酸から誘導されるエステルである。

【００１７】 好都合には、本発明において使用するための脂肪酸エステルとしては、ソルビ
トール、グリセロールまたはプロピレングリコールのようなポリヒドロキシアル
コールの脂肪酸エステルがある。特に好ましい脂肪酸エステルとしては、ソルビ
トールから誘導されるものがあり、そしてそれらのうちでソルビタンパルミテー
ト［スパン(Span)(商標)４０］が特に好ましい。

【００１８】 ２種以上の皮膚透過増強剤化合物の組み合わせ物の使用は、しばしばより大き
な経皮吸収のような優れた結果を生じることができる。こうして、エタノール、
Ｎ−メチル−２−ピロリドンおよびソルビタンパルミテート［スパン(Span)(商
標)４０］の混合物は、好ましい皮膚透過増強混合物であることがわかった。

【００１９】 存在するエタノールの量は、好都合には全溜め溶液の１０〜６０重量％、例え
ば３０〜４０重量％の範囲内である。スパン(Span)(商標)４０の量は、好都合に
は全溜め溶液の０.５〜６.０％、例えば１〜５％の範囲内である。存在するＮ−
メチル−２−ピロリドンの量は、好都合には全溜め溶液の２０〜７０重量％、例
えば４０〜７０重量％の範囲内である。

【００２０】 特に好ましい本発明の溜め溶液は、全溜め溶液の、３〜５重量％、例えば４重
量％のラシジピンのようなジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニスト、３
０〜４０重量％、例えば３６.５重量％のエタノール、３〜５重量％、例えば３.
５重量％のスパン(Span)(商標)４０、および５０〜６０重量％、例えば５６重量
％のＮ−メチル−２−ピロリドンを含有する。

【００２１】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストならびに１種以上の皮膚透過
増強剤より成る溶液は、本発明のさらに別の態様を形成する。この溶液は、ジヒ
ドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストを通常の手順を用いて増強剤および
溶媒の溶液中に溶解させることによって製造することができる。

【００２２】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの放出を制御するための膜（
３）は、時間または溜め中に残留する活性成分の量と無関係に一定した薬剤放出
速度を与える、薄い、軟質均一微孔性の、フラットシート膜である。好ましい膜
は、ヘキスト・セラニース（Hoechst Celanese）から入手可能な商標セルガード
(Celgard)(商標)２４００またはセルガード(Celgard)(商標)２５００で公知の食
品用銘柄のポリプロピレンおよびポリエチレン樹脂で作製されたフラットシート
膜である。セルガード(Celgard)(商標)２４００が好ましい膜である。その他の
適当な膜としては、微孔性ポリエチレン膜ソルポール(Solupor)(商標)またはＥ
ＶＡ膜、例えばコ・トラン(Co Tran)(商標)がある。

【００２３】 触圧接着剤層（４）は、長期皮膚接触のために適当な感圧接着剤である。それ
はまた、使用するジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストおよび賦形剤
と物理的および化学的に適合性でなくてはならない。さらにまた活性成分は、薬
剤が裏打ち層内には分配しないが皮膚内には分配するであろうように、接着剤に
可溶性でなくてはならない。好都合には、触圧接着剤層はまた、膜（３）にも接
着する。

【００２４】 適当な接着剤としては、シリコーン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、
ポリウレタン、可塑化エチレン、酢酸ビニル共重合体、ポリスチレン−イソプレ
ン共重合体およびその混合物がある。今好ましい触圧接着剤は、ポリアクリレー
ト、シリコーンおよびポリウレタンである。 特に好ましいのは、ダウ・コーニング社（Dow Corning Corp.）から入手可能
なＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７−４３０１のような、耐アミン性のシリコーンを基にし
た感圧接着剤である。

【００２５】 剥離ライナー（５）は、皮膚への適用前に接着剤層を保護するためにのみ役立
つ使い捨て要素である。典型的には、この剥離ライナーは、薬剤、賦形剤および
接着剤に対して不透過性であり、そして触圧接着剤から容易に取り除かれる材料
から形成される。 剥離ライナーは、典型的にはシリコーンまたはフルオロカーボンで処理される
。３Ｍから入手することができる、商標スコッチパッチ(Scotchpatch)(商標)１
０２２のフルオロ被覆ポリエステルフィルムが特に好ましい。

【００２６】 さらに別の態様において本発明は、高血圧およびその他の心臓血管疾患の制御
のために、ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストをあらかじめ決定さ
れた面積の無傷皮膚に限定された期間にわたってそしてジヒドロピリジン型のカ
ルシウムアンタゴニストの有効治療量に到達してこれを保持する投与速度で投与
する方法を提供する。薬剤の有効血液水準に到達するためには、好ましい投与速
度は、皮膚面積２.０〜９０cm²、より好ましくは１０〜４０cm²を通して０.１〜
２μｇ／時間、より好ましくは０.４〜０.６μｇ／時間の範囲である。皮膚内に
送達される薬剤の量は、皮膚パッチサイズ、初期薬剤負荷の程度、皮膚透過増強
剤の選択および制御放出膜を包含する多くの因子によって制御することができる
。

【００２７】 要求される速度で要求される時間規模にわたってジヒドロピリジン型のカルシ
ウムアンタゴニストを送達するための経皮治療系の効力は、一般的な試験管内お
よび生体内試験手順を用いて決定することができる。こうして例えば Franz J.T
. Journal of Investigative Dermatology 64(3) 190-5 1975 によって記載され
ている試験管内手順を用いて決定する。

【００２８】 本発明はまた、本発明に従う経皮治療系の製造方法をも提供し、この方法は、
以下の工程： ａ）剥離ライナー（５）を接着剤層（４）で被覆し、この接着剤層（４）を次
に制御膜（３）と貼り合わせること； ｂ）開口部（６）を有するサッシェ（８）を得るためにシール（７）によって
裏打ち層（１）を制御膜（３）に固定すること； ｃ）開口部（６）によってサッシェ（８）中の溜め（２）をジヒドロピリジン
型のカルシウムアンタゴニストおよび少なくとも１種の皮膚透過増強剤より成る
溶液で充填し、その後開口部（６）をシールすること より成る。

【００２９】 開いた溜めサッシェ（８）の製造においては、裏打ち層（１）およびシート形
の構成員（３）、（４）および（５）より成る積層品を使用することが便利であ
り、上記裏打ち層を上記積層品にシールするとき、所望のサイズおよび形のサッ
シェ（８）をその形成と同時にまたはその後の操作において押し抜くかまたは打
ち抜くことができる。

【００３０】 個々のＴＴＳは、当技術分野における標準法を使用して適当な包装材料内にシ
ールすることができる。使用するために好都合な包装材料は、紙、重合体（すな
わちポリエチレン）およびアルミニウムフィルムの積層品より成る。個々のＴＴ
Ｓを適当な包装材料内にシールするための適当な手段の例は、デュポン（Du Pon
t）から入手可能であって商標サーリン(Surlyn)(商標)で公知のポリエチレン重
合体である。

【００３１】 以下に示す実施例は、本発明を具体的に説明するためのもので本発明の範囲を
どのようにも限定するものではない： 実施例１ ａ）ラシジピン−１パッチ当たりの用量を含有する溜め溶液の製造 Ｎ−メチルピロリドン（１.１２ｇ）およびソルビタンパルミテート［スパン(
Span)(商標)４０］（０.０７ｇ）をエタノール（０.７３７ｇ）に加えて、得ら
れた溶液を約３０分間攪拌した。次にラシジピン（８０mg）を攪拌しながら加え
て、均一な溶液を得た。

【００３２】 ｂ）経皮治療系（ＴＴＳ）の製造 シリコーン接着剤（４）［ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｑ７−４３０１：シリコーン樹脂
、耐アミン性、高粘着性２００ｇ／cm²］の溶液を剥離ライナー（５）［スコッ
チパック(Scotchpak)(登録商標)１０２２］上に塗布した。次に制御膜（３）［
セルガード(Celgard)(登録商標)２４００］を、乾燥させた接着剤層に貼り合わ
せた。裏打ち層（１）［スコッチパック(Scotchpak)(登録商標)１００６］を次
にヒートシール（７）で制御膜に固定させて、開口部（６）に連結した薬剤溜め
（２）を有するサッシェ（８）を形成させた。その後、開口部（６）を通して薬
剤溜め（２）をラシジピンおよび少なくとも１種の皮膚透過増強剤より成る溶液
で充填し、その後開口部（６）をヒートシールした。 下記の実施例のパッチを、同様にして製造した。

【００３３】 実施例２ ニフェジピン−１パッチ当たりの用量を含有する溜め溶液の製造 （＋）−リモネン（０.３７ｇ）をエタノール（１.６０ｇ）に加えて、得られ
た溶液を攪拌した。次にニフェジピン（３６mg）を攪拌しながら加えて、均一な
溶液を得た。

【００３４】 実施例３ ニフェジピン−１パッチ当たりの用量を含有する溜め溶液の製造 Ｎ−メチルピロリドン（１.１２ｇ）およびソルビタンパルミテート［スパン(
Span)(商標)４０］（０.０７ｇ）をエタノール（０.７３７ｇ）に加えて、得ら
れた溶液を約３０分間攪拌した。次にニフェジピン（８２mg）を攪拌しながら加
えて、均一な溶液を得た。

【図面の簡単な説明】

【図１】 本発明に従う経皮治療系の略断面図を示す。

【図２】 充填およびシール前の本発明に従う経皮治療系の上面図を示す。

【符号の説明】

１ 裏打ち層 ２ 溜め ３ 制御膜 ４ 接着剤層 ５ 剥離ライナー ６ 開口部 ７ シール ８ サッシェ

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１３年８月２９日（２００１．８．２９）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【手続補正２】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】０００４

【補正方法】変更

【補正の内容】

【０００４】 米国特許第３,６４４,６２７号に記載されているニフェジピンは、もう１つの
好ましいジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストである。 米国特許第４,９８３,３９５号は、溜めが、ニカルジピン−塩酸塩、(登録商
標)クルセル(Klucel)ＨＦおよび、エタノール、水、グリセロールおよびグリセ
ロールモノオレエートの混合物、より成るゲルを包含することができる経皮薬剤
送達デバイスに関する。 ニフェジピンのような薬剤とスクロースココエートおよびラウリン酸メチルよ
り成る二元透過促進剤との同時投与のための経皮薬剤送達デバイスは、米国特許
第４,９５６,１７１号から公知である。溜めは、ラウリン酸メチルまたはスクロ
ースココエートの水溶液中またはその組み合わせ物中のニフェジピンを含有する
ことができる。 ＥＰ−Ａ ６８０,７５９は、シス−オレイン酸およびプロピレングリコール基
剤中に分散させたジメチルイソソルビドより成る混合液体中のＤＨＰカルシウム
アンタゴニストの経皮用製剤に関する。 リモネンとエタノールとの組み合わせ物の促進効果は、シラクラ（Shirakura
）外、Drug Development and Industrial Pharmacy、第21巻、第４号、1995、第4
11−425ページにおいてＤＨＰカルシウムアンタゴニストＮＢ−８１８の経皮吸
着を相乗的に促進することがわかった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 9/12 9/12 (72)発明者 ジョヴァンニ・ガヴィラーギ イタリア国イ−37100ヴェローナ．ヴィ ア・ア・フレミング２．グラクソ・ウェル カム・ソシエタ・ペル・アツィオーニ Ｆターム(参考） 4C076 AA81 BB31 CC11 DD08E DD37E DD60E EE27 FF15 FF34 4C086 AA01 AA02 BC23 BC24 MA03 MA05 MA32 MA63 NA10 ZA02 ZA36 ZA42 ZC50

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）デバイスの上表面を確定する裏打ち層、（ｂ）ジヒド
   ロピリジン型のカルシウムアンタゴニストおよび少なくとも１種の皮膚透過促進
   剤より成る溶液を含有する薬剤溜め、（ｃ）活性成分の放出を制御するための膜
   、（ｄ）この系を皮膚に貼り付けるための感圧接着剤層、およびもし必要ならば
   この接着剤層の外面上の剥離ライナー、より成り、ここで上記裏打ち層と上記膜
   とが連結して薬剤溜めを形成しているジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴ
   ニストを投与するための経皮治療系。
2. 【請求項２】 薬剤溜め中の溶液がジヒドロピリジン型のカルシウムアンタ
   ゴニスト、エタノール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびソルビタンパルミ
   テート［スパン(Span)(商標)４０］を含む、請求項１に記載の経皮治療系。
3. 【請求項３】 溶液が全溶液の、３〜５重量％のジヒドロピリジン型のカル
   シウムアンタゴニスト、３０〜４０重量％のエタノール、３〜５重量％のソルビ
   タンパルミテートおよび５０〜６０重量％のＮ−メチル−２−ピロリジノンを含
   む、請求項２に記載の経皮治療系。
4. 【請求項４】 スキンパッチの形の請求項１〜３のいずれか１項に記載の経
   皮治療系。
5. 【請求項５】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストがアムロジ
   ピン、フェロジピン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン
   、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピンおよびニトレンジピンより成る群か
   ら選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の経皮治療系。
6. 【請求項６】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストがラシジピ
   ンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療系。
7. 【請求項７】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストがニフェジ
   ピンである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の経皮治療系。
8. 【請求項８】 本質的に実施例に記載されている経皮治療系。
9. 【請求項９】 高血圧を包含する心臓血管障害の治療のためにジヒドロピリ
   ジン型のカルシウムアンタゴニストをあらかじめ決定された面積の無傷皮膚を通
   して投与するための請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療系の製造のた
   めの、ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの使用。
10. 【請求項１０】 高血圧およびその他の心臓血管疾患の制御のために、ジヒ
    ドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストをあらかじめ決定された面積の無傷
    皮膚を通してそしてジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストの有効治療
    量に到達してこれを保持するような投与速度で投与する方法であって、請求項１
    〜８のいずれか１項に記載の経皮治療系を皮膚に適用することより成る上記方法
    。
11. 【請求項１１】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療系において
    使用するために適当である溶液であって、ジヒドロピリジン型のカルシウムアン
    タゴニストおよび少なくとも１種の皮膚透過増強剤を含む上記溶液。
12. 【請求項１２】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニスト、エタノ
    ール、Ｎ−メチル−２−ピロリジノンおよびソルビタンパルミテートより成る、
    請求項１１に記載の溶液。
13. 【請求項１３】 ジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニスト、エタノ
    ールおよび（＋）−リモネンより成る、請求項１１に記載の溶液。
14. 【請求項１４】 請求項１〜８のいずれか１項に記載の経皮治療系において
    有効量のジヒドロピリジン型のカルシウムアンタゴニストを投与することより成
    る高血圧の治療方法。