JP3178891B2 - 微粉体制御型経皮投与製剤 - Google Patents
微粉体制御型経皮投与製剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、全身性薬物を持続的に
放出するのに好適な経皮投与製剤に関するものである。
放出するのに好適な経皮投与製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】経皮吸収性の全身性薬物を経皮より投与
しようとする試みが種々なされている。例えば、特開昭
５４−２０１２９号公報及び、特開昭５７−１５０６１
４号公報に開示の経皮投与治療剤（降圧性治療剤）は、
薬物貯蔵層より皮膚と接触する感圧粘着層を通じて、場
合によっては薬物透過制御膜を介し制御されたクロニジ
ンの放出を行おうとする試みである。
しようとする試みが種々なされている。例えば、特開昭
５４−２０１２９号公報及び、特開昭５７−１５０６１
４号公報に開示の経皮投与治療剤（降圧性治療剤）は、
薬物貯蔵層より皮膚と接触する感圧粘着層を通じて、場
合によっては薬物透過制御膜を介し制御されたクロニジ
ンの放出を行おうとする試みである。
【０００３】薬物透過制御膜を利用したものとして、特
開昭５７−１５４１２２号公報に見られるようにヒドロ
キシプロピルセルロース−エタノールゲルに溶解してい
るエストラジオールをエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂
膜で放出を制御する試みがなされている。また、特開昭
５６−３６４１３号公報においては、経皮製剤中での薬
物濃度を変化させ、所定のクロニジンの放出を得ようと
するものである。さらに特開昭５９−６２８６号公報、
特開昭５８−２０８２１６号公報においては、吸収促進
剤を併用してクロニジンの吸収を高めようとするものな
どである。
開昭５７−１５４１２２号公報に見られるようにヒドロ
キシプロピルセルロース−エタノールゲルに溶解してい
るエストラジオールをエチレン・酢酸ビニル共重合樹脂
膜で放出を制御する試みがなされている。また、特開昭
５６−３６４１３号公報においては、経皮製剤中での薬
物濃度を変化させ、所定のクロニジンの放出を得ようと
するものである。さらに特開昭５９−６２８６号公報、
特開昭５８−２０８２１６号公報においては、吸収促進
剤を併用してクロニジンの吸収を高めようとするものな
どである。
【０００４】粉体を経皮投与製剤に使用した例は、特開
昭５９−８４８１２号公報において、担体粉末に薬剤を
含浸吸収させて、これを薬物溶解性溶媒が充填された多
孔質層に分散させて、薬物放出をコントロールする試み
がある。酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムにつ
いては従来から、充填剤、顔料として経皮投与製剤に少
量使用されているのみで、本発明の目的とする効果を検
討されたことはない。
昭５９−８４８１２号公報において、担体粉末に薬剤を
含浸吸収させて、これを薬物溶解性溶媒が充填された多
孔質層に分散させて、薬物放出をコントロールする試み
がある。酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウムにつ
いては従来から、充填剤、顔料として経皮投与製剤に少
量使用されているのみで、本発明の目的とする効果を検
討されたことはない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】上記のように各種検討
が行われている全身性薬物経皮投与製剤は、１つには複
雑な構造のため、その製造に特殊な工程を必要とし、製
造設備が高くなる。他の面では含有された活性物質は限
られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。ま
た、吸収促進剤等の添加は、経皮に投与するという面か
ら皮膚刺激の点で問題が生じる場合がある。さらに、薬
物溶解型の単純マトリックス製剤では、コントロールさ
れた放出性という点で信頼性が劣る。
が行われている全身性薬物経皮投与製剤は、１つには複
雑な構造のため、その製造に特殊な工程を必要とし、製
造設備が高くなる。他の面では含有された活性物質は限
られた割合しか利用されず生物学的利用率が低い。ま
た、吸収促進剤等の添加は、経皮に投与するという面か
ら皮膚刺激の点で問題が生じる場合がある。さらに、薬
物溶解型の単純マトリックス製剤では、コントロールさ
れた放出性という点で信頼性が劣る。
【０００６】以上の問題点に鑑み、本発明者らは １）シンプルな構造 ２）生物学的利用率の向上 ３）放出性のコントロール を図った全身性薬物投与用経皮投与製剤を提供すること
を目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至っ
たものである。
を目的とし鋭意検討を続けた結果、本発明の完成に至っ
たものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明の経皮投
与製剤は、一般に繁用されている感圧粘着基剤に全身性
薬物及び、本質的に薬物を含浸しにくい平均粒径８０μ
ｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウ
ム等の微粉体を必須成分として１０〜３０％含有してな
る経皮投与製剤である。本発明の経皮投与製剤は、酸化
チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を用い
て薬物の放出を制御するところから、以下、これを微粉
体制御型経皮投与製剤と呼ぶこともある。
与製剤は、一般に繁用されている感圧粘着基剤に全身性
薬物及び、本質的に薬物を含浸しにくい平均粒径８０μ
ｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウ
ム等の微粉体を必須成分として１０〜３０％含有してな
る経皮投与製剤である。本発明の経皮投与製剤は、酸化
チタン、シリカ、ケイ酸アルミニウム等の微粉体を用い
て薬物の放出を制御するところから、以下、これを微粉
体制御型経皮投与製剤と呼ぶこともある。
【０００８】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用
される粘着剤ベース（感圧粘着基剤）としては、一般に
使用されている粘着組成物であれば特に限定されない
が、特に熱可塑性エラストマー（例えば、スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体）、アクリル系粘
着剤ベース、シリコーン系粘着剤ベース、ポリイソブチ
レン系粘着剤ベースが好んで用いられる。
される粘着剤ベース（感圧粘着基剤）としては、一般に
使用されている粘着組成物であれば特に限定されない
が、特に熱可塑性エラストマー（例えば、スチレン−イ
ソプレン−スチレンブロック共重合体）、アクリル系粘
着剤ベース、シリコーン系粘着剤ベース、ポリイソブチ
レン系粘着剤ベースが好んで用いられる。
【０００９】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用
される微粉体は、膏体厚及び、放出性の制御の面で上限
は８０μｍと設定される。その微粉体の性質としては原
則としてに基剤に溶解しないことが要求される。また、
薬物及び、基剤の劣化など種々の反応に関与しないこと
が必要である。
される微粉体は、膏体厚及び、放出性の制御の面で上限
は８０μｍと設定される。その微粉体の性質としては原
則としてに基剤に溶解しないことが要求される。また、
薬物及び、基剤の劣化など種々の反応に関与しないこと
が必要である。
【００１０】薬物との静電的な相互作用は薬物の放出性
と密接に関わり合うが、特に問題とならない場合も少な
くない。そのような微粉体は、例を挙げればカオリナイ
ト、カオリン、ハロサイト、セリサイト、合成サポナイ
ト、カオリンクレー、シリカ、ホワイトカーボン、酸化
チタン、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、亜鉛
華、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウム
があるが、中でも酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニ
ウムが最も好ましい。基剤に配合される微粉体の含有率
は１０〜３０％が好ましい。１０％より少なければ薬物
放出のコントロールが困難になり、３０％より多ければ
付着性、凝集性などの粘着剤が本来持つべき物性が損な
われる。
と密接に関わり合うが、特に問題とならない場合も少な
くない。そのような微粉体は、例を挙げればカオリナイ
ト、カオリン、ハロサイト、セリサイト、合成サポナイ
ト、カオリンクレー、シリカ、ホワイトカーボン、酸化
チタン、酸化アルミニウム、ケイ酸アルミニウム、亜鉛
華、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、硫酸バリウム
があるが、中でも酸化チタン、シリカ、ケイ酸アルミニ
ウムが最も好ましい。基剤に配合される微粉体の含有率
は１０〜３０％が好ましい。１０％より少なければ薬物
放出のコントロールが困難になり、３０％より多ければ
付着性、凝集性などの粘着剤が本来持つべき物性が損な
われる。
【００１１】本発明の微粉体制御型経皮投与製剤に使用
される全身性薬物としては、基剤との相互作用、溶解性
などで限定される場合があるが、上記微粉体により限定
されるものではない。また、全身性経皮投与製剤におけ
る薬物例としては、クロニジン、エストラジオール、硝
酸イソソルビド等が好ましい。又、その他のトラニラス
ト，アゼラスチン，ケトチフェン等の抗アレルギー剤、
クロルフェニラミン，ジフェンヒドラミン，クレマスチ
ン等の抗ヒスタミン剤、硝酸イソソルビド，イソソルビ
ド−５−モノニトレート等の冠血管拡張薬、クロニジ
ン，グアナベンズ等の中枢性抗高血圧剤、プロプラノロ
ール，チモロール，ブプラノロール，ピンドロール，ラ
ベタロール，インデノロール，メトプロロール，アテノ
ロール等のβ遮断薬、ヒドロクロロチアジド，シクロペ
ンチアジド，ブメタニド，スピロノラクトン等の降圧利
尿剤、ニフェジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ベ
ラパミル等のＣａ拮抗薬、プラゾシン，ブナゾシン等の
α遮断薬、カプトプリル，エナラプリル，アラセプリ
ル，ラミプリル，デラプリル，シラザプリル等のＡＣＥ
阻害剤、デオフィリン，ジプロフィリン等のキサンチン
誘導体、エフェドリン，メチルエフェドリン，イソプロ
テレノール，サルブタモール，プロカテロール，ツロブ
テロール，フォルモテロール等のβ2 刺激薬、モルヒ
ネ，フェンタニール等の麻薬性鎮痛薬、酒石酸エルゴタ
ミン，メシル酸ジメトチアジン等の片頭痛治療薬、フェ
ノバルビタール，アモバルビタール，ヘキソバルビター
ル，ニメタゼパム，ニトラゼパム，トリアゾラム，フル
ニトラゼパム，フルラゼパム等の催眠鎮静剤、イミプラ
ミン，クロミプラミン，ジアゼパム等の精神安定剤、ク
ロナゼパム等の抗てんかん薬、エペリゾン等の骨格筋弛
緩剤、ドパミン等の急性循環不全改善剤、ジメフリン等
の呼吸促進剤、テストステロン等の男性ホルモン、エス
トラジオール，エストリオール，エチニルエストラジオ
ール，メストラノール等の卵胞ホルモン、プロゲステロ
ン，クロルマジノン，ノルゲストレル，ノルエチステロ
ン，酢酸エチノジオール，リネストレノール，ゲソゲス
トレル等の黄体ホルモン、ニコチン等の禁煙補助剤等も
使用できる。尚、全身性薬物としてはこれらに限定され
ることなく全身性薬物として使用可能なものであればそ
のいずれの薬物でもよい。
される全身性薬物としては、基剤との相互作用、溶解性
などで限定される場合があるが、上記微粉体により限定
されるものではない。また、全身性経皮投与製剤におけ
る薬物例としては、クロニジン、エストラジオール、硝
酸イソソルビド等が好ましい。又、その他のトラニラス
ト，アゼラスチン，ケトチフェン等の抗アレルギー剤、
クロルフェニラミン，ジフェンヒドラミン，クレマスチ
ン等の抗ヒスタミン剤、硝酸イソソルビド，イソソルビ
ド−５−モノニトレート等の冠血管拡張薬、クロニジ
ン，グアナベンズ等の中枢性抗高血圧剤、プロプラノロ
ール，チモロール，ブプラノロール，ピンドロール，ラ
ベタロール，インデノロール，メトプロロール，アテノ
ロール等のβ遮断薬、ヒドロクロロチアジド，シクロペ
ンチアジド，ブメタニド，スピロノラクトン等の降圧利
尿剤、ニフェジピン，ジルチアゼム，ニカルジピン，ベ
ラパミル等のＣａ拮抗薬、プラゾシン，ブナゾシン等の
α遮断薬、カプトプリル，エナラプリル，アラセプリ
ル，ラミプリル，デラプリル，シラザプリル等のＡＣＥ
阻害剤、デオフィリン，ジプロフィリン等のキサンチン
誘導体、エフェドリン，メチルエフェドリン，イソプロ
テレノール，サルブタモール，プロカテロール，ツロブ
テロール，フォルモテロール等のβ2 刺激薬、モルヒ
ネ，フェンタニール等の麻薬性鎮痛薬、酒石酸エルゴタ
ミン，メシル酸ジメトチアジン等の片頭痛治療薬、フェ
ノバルビタール，アモバルビタール，ヘキソバルビター
ル，ニメタゼパム，ニトラゼパム，トリアゾラム，フル
ニトラゼパム，フルラゼパム等の催眠鎮静剤、イミプラ
ミン，クロミプラミン，ジアゼパム等の精神安定剤、ク
ロナゼパム等の抗てんかん薬、エペリゾン等の骨格筋弛
緩剤、ドパミン等の急性循環不全改善剤、ジメフリン等
の呼吸促進剤、テストステロン等の男性ホルモン、エス
トラジオール，エストリオール，エチニルエストラジオ
ール，メストラノール等の卵胞ホルモン、プロゲステロ
ン，クロルマジノン，ノルゲストレル，ノルエチステロ
ン，酢酸エチノジオール，リネストレノール，ゲソゲス
トレル等の黄体ホルモン、ニコチン等の禁煙補助剤等も
使用できる。尚、全身性薬物としてはこれらに限定され
ることなく全身性薬物として使用可能なものであればそ
のいずれの薬物でもよい。
【００１２】以上の観点から作製した微粉体含有の経皮
投与製剤は、粘着層が単層の場合には薬物放出の持続性
の延長という点では目的を果たしたものの、一部に良好
な薬物放出の立ち上がりが見られない例があった。ま
た、微粉体による粘着剤の表面物性がかなり悪化し、皮
膚への付着性が悪くなった例が見られた。そこで、粘着
層を皮膚と接触しない微粉体含有の粘着層と皮膚と接触
する微粉体未含有の粘着層との二層構造にすることによ
り、薬物放出の立ち上がり及び、皮膚への付着性が良好
な放出制御型経皮投与製剤を完成した。
投与製剤は、粘着層が単層の場合には薬物放出の持続性
の延長という点では目的を果たしたものの、一部に良好
な薬物放出の立ち上がりが見られない例があった。ま
た、微粉体による粘着剤の表面物性がかなり悪化し、皮
膚への付着性が悪くなった例が見られた。そこで、粘着
層を皮膚と接触しない微粉体含有の粘着層と皮膚と接触
する微粉体未含有の粘着層との二層構造にすることによ
り、薬物放出の立ち上がり及び、皮膚への付着性が良好
な放出制御型経皮投与製剤を完成した。
【００１３】また、本発明の製剤の支持体としては、薬
物の放出に影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等のフィ
ルム又は織布、アルミ箔より選ばれるか又はこれらが張
り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム又は織
布などの複合素材が望ましい。
物の放出に影響がなく柔軟性に優れるものが望ましく、
ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン等のフィ
ルム又は織布、アルミ箔より選ばれるか又はこれらが張
り合わされた柔軟性のあるプラスチックフィルム又は織
布などの複合素材が望ましい。
【００１４】次に、本発明の微粉体制御型経皮投与製剤
の製造法について説明する。基剤原料として熱可塑性エ
ラストマーを使用する場合は、基剤成分を加熱溶融して
作製されるホットメルト法が可能であるが、この場合使
用する薬物及び、微粉体が熱に安定なことが要求され
る。具体的なホットメルト製造法として、基剤成分を加
熱溶解した後、微粉体及び薬物を加え、上記の支持体に
展膏し、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となす
か、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏
後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。
微粉体は熱に全く安定であれば、基剤成分と同時に加え
ることもできる。
の製造法について説明する。基剤原料として熱可塑性エ
ラストマーを使用する場合は、基剤成分を加熱溶融して
作製されるホットメルト法が可能であるが、この場合使
用する薬物及び、微粉体が熱に安定なことが要求され
る。具体的なホットメルト製造法として、基剤成分を加
熱溶解した後、微粉体及び薬物を加え、上記の支持体に
展膏し、ライナーで覆い、所望の形状に切断製品となす
か、あるいは一旦、剥離処理の施されたフィルムに展膏
後、適当な支持体に転写圧着製品となすこともできる。
微粉体は熱に全く安定であれば、基剤成分と同時に加え
ることもできる。
【００１５】また、アクリル系、シリコーン系粘着剤を
含め、全ての粘着剤ベースについて溶剤法が用いられ
る。ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン等の溶
剤に基剤成分と微粉体及び、薬物を溶解分散し、上記の
支持体に塗膏乾燥後、ライナーで覆い、所望の形状に切
断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフ
ィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこ
ともできる。
含め、全ての粘着剤ベースについて溶剤法が用いられ
る。ヘキサン、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン等の溶
剤に基剤成分と微粉体及び、薬物を溶解分散し、上記の
支持体に塗膏乾燥後、ライナーで覆い、所望の形状に切
断製品となすか、あるいは一旦、剥離処理の施されたフ
ィルムに展膏後、適当な支持体に転写圧着製品となすこ
ともできる。
【００１６】次に、二層型経皮投与製剤の製造法を説明
する。一つの製造例として、ロールコーターを２箇所設
置し、展膏するという方法が挙げられる。まず、上記方
法で練合された、微粉体含有の膏体を支持体上に展膏す
る。さらに、この展膏した膏体面に微粉体未含有の膏体
を展膏する。その後に、ライナーで覆い、所望の形状に
切断製品となす。
する。一つの製造例として、ロールコーターを２箇所設
置し、展膏するという方法が挙げられる。まず、上記方
法で練合された、微粉体含有の膏体を支持体上に展膏す
る。さらに、この展膏した膏体面に微粉体未含有の膏体
を展膏する。その後に、ライナーで覆い、所望の形状に
切断製品となす。
【００１７】
【作用】このようにして得られた本発明の微粉体制御型
経皮投与製剤は、含有薬物の放出性をコントロールし、
放出を高め、生物学的利用率を向上させる。
経皮投与製剤は、含有薬物の放出性をコントロールし、
放出を高め、生物学的利用率を向上させる。
【００１８】
【実施例】以下、実施例、試験例を挙げて本発明をより
詳細に説明する。なお、実施例、比較例中、“部”とあ
るのはすべて重量部を意味する。
詳細に説明する。なお、実施例、比較例中、“部”とあ
るのはすべて重量部を意味する。
【００１９】実施例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２０】実施例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２１】実施例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 ケイ酸アルミニウム 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２２】実施例４ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 22.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 27.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２３】実施例５ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 35.50 部 シリカ 12.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２４】実施例６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 36.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２５】実施例７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 27.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 27.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００２６】実施例８ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 91.68 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％）（乾燥後 81.50重量％） 酸化チタン 6.75 部 （乾燥後 15.00重量％） クロニジン 1.57 部 （乾燥後 3.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００２７】実施例９ シリコーン粘着剤 81.50 部 （商品名 ＢＩＯ−ＰＳＡ Ｘ７−２９２０） 酸化チタン 15.00 部 クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００２８】実施例１０ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００ クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００２９】実施例１１ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 シリカ 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００３０】実施例１２ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００３１】実施例１３ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.53 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.44 部 酸化チタン 10.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 26.53 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００３２】実施例１４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 98.57 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 96.50重量％） クロニジン 1.43 部 （乾燥後 3.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００３３】実施例１５ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００３４】実施例１６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.00 部 シリカ 25.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 22.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００３５】実施例１７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 28.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 28.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００３６】実施例１８ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 26.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 34.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００３７】実施例１９ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.50 部 シリカ 13.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 28.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００３８】実施例２０ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 35.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００３９】実施例２１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 32.50 部 ケイ酸アルミニウム 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 24.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００４０】実施例２２ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 91.68 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 81.50重量％） 酸化チタン 8.10 部 （乾燥後 18.00重量％） エストラジオール 0.22 部 （乾燥後 0.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
【００４１】実施例２３ シリコーン粘着剤 81.50 部 （商品名 シラスコン 355Medical Adhesive) 酸化チタン 18.00 部 エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
【００４２】実施例２４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.30 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 39.68 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.52 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
【００４３】実施例２５ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 32.50 部 酸化チタン 18.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 〔第２層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 99.80 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 99.50重量％） エストラジオール 0.20 部 （乾燥後 0.50重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
断しエストラジオール経皮投与製剤とした。
【００４４】実施例２６ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００４５】実施例２７ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 21.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００４６】実施例２８ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 25.50 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 34.50 部 ケイ酸アルミニウム 10.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.00 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００４７】実施例２９ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 33.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 22.50 部 （商品名ＫＥ−３１１） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００４８】実施例３０ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 34.00 部 シリカ 12.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 25.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００４９】実施例３１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 24.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 29.00 部 ケイ酸アルミニウム 20.00 部 粘着付与剤（ロジンエステル） 22.00 部 （商品名ＫＥ−３１１） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００５０】実施例３２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 19.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） ポリイソブチレン 5.00 部 流動パラフィン 26.50 部 シリカ 20.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 24.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００５１】実施例３３ アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 90.91 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 80.00重量％） 酸化チタン 6.82 部 （乾燥後 15.00重量％） 硝酸イソソルビド 2.27 部 （乾燥後 5.00重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
【００５２】実施例３４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 27.31 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.41 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.28 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
【００５３】実施例３５ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 23.00 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 31.50 部 酸化チタン 15.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 25.50 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 〔第２層〕 アクリル樹脂系溶剤型感圧接着剤 97.94 部 （商品名 NISSETSU PE-300 固形分４０％） （乾燥後 95.00重量％） 硝酸イソソルビド 2.06 部 （乾燥後 5.00重量％） この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与製剤とした。
【００５４】比較例１ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
断しクロニジン経皮投与マトリックスとした。
【００５５】比較例２ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.30 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 39.68 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.52 部 （商品名アルコンＰ−１００） エストラジオール 0.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
断しエストラジオール経皮投与マトリックスとした。
【００５６】比較例３ スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 27.31 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.41 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 30.28 部 （商品名アルコンＰ−１００） 硝酸イソソルビド 5.00 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
断し硝酸イソソルビド経皮投与マトリックスとした。
【００５７】比較例４ 〔第１層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 28.07 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 35.36 部 酸化チタン 5.00 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 28.07 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 〔第２層〕 スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体 29.60 部 （商品名 カリフレックスＴＲ−１１０７） 流動パラフィン 37.30 部 粘着付与剤（脂環族飽和炭化水素樹脂） 29.60 部 （商品名アルコンＰ−１００） クロニジン 3.50 部 この処方で上記の製造法に従い作製し所望の大きさに切
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
断しクロニジン経皮投与製剤とした。
【００５８】試験例１（ヘアレスマウス皮膚透過試験
１） 実施例１、１０及び比較例１を用い、ヘアレスマウス皮
膚透過試験を行った。図１に示されるように、比較例１
はシグモイド型のクロニジン透過曲線を示しているのに
対し、実施例１及び１０はゼロ次のクロニジン透過パタ
ーンを示している。これは明らかにクロニジン透過性が
コントロールされていることを示すものである。すなわ
ち、この事実は、明らかに微粉体によるクロニジン放出
のコントロールがなされていることを示し、基剤により
そのコントロール性の差異がないことが証明されてい
る。また、実施例１と実施例１０を比較すると、クロニ
ジン透過の立ち上がりは明らかに２層製剤である実施例
１０が優れている。すなわち本発明の有用性を裏づける
ものである。
１） 実施例１、１０及び比較例１を用い、ヘアレスマウス皮
膚透過試験を行った。図１に示されるように、比較例１
はシグモイド型のクロニジン透過曲線を示しているのに
対し、実施例１及び１０はゼロ次のクロニジン透過パタ
ーンを示している。これは明らかにクロニジン透過性が
コントロールされていることを示すものである。すなわ
ち、この事実は、明らかに微粉体によるクロニジン放出
のコントロールがなされていることを示し、基剤により
そのコントロール性の差異がないことが証明されてい
る。また、実施例１と実施例１０を比較すると、クロニ
ジン透過の立ち上がりは明らかに２層製剤である実施例
１０が優れている。すなわち本発明の有用性を裏づける
ものである。
【００５９】試験例２（ヘアレスマウス皮膚透過試験
２）実施例１５、２４及び比較例２を用い、ヘアレスマ
ウス皮膚透過試験を行った。図２に示されるように、比
較例２ではエストラジオール透過はコントロールされて
いないが、実施例１５及び２４はゼロ次のエストラジオ
ール透過パターンを示しており、これは明らかにエスト
ラジオール透過性がコントロールされていることを示す
ものである。又、実施例１５と実施例２４を比較する
と、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層
製剤である実施例２４が優れている。すなわち本発明の
有用性を裏づけるものである。
２）実施例１５、２４及び比較例２を用い、ヘアレスマ
ウス皮膚透過試験を行った。図２に示されるように、比
較例２ではエストラジオール透過はコントロールされて
いないが、実施例１５及び２４はゼロ次のエストラジオ
ール透過パターンを示しており、これは明らかにエスト
ラジオール透過性がコントロールされていることを示す
ものである。又、実施例１５と実施例２４を比較する
と、エストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層
製剤である実施例２４が優れている。すなわち本発明の
有用性を裏づけるものである。
【００６０】試験例３（ヘアレスマウス皮膚透過試験
３） 実施例２６、３４及び比較例３を用い、ヘアレスマウス
皮膚透過試験を行った。図３に示されるように、比較例
３では硝酸イソソルビド透過はコントロールされていな
いが、実施例２６、３４はゼロ次の硝酸イソソルビド透
過パターンを示しており、これらは明らかに硝酸イソソ
ルビド透過性がコントロールされていることを示すもの
である。又、実施例２６と実施例３４を比較すると、エ
ストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層製剤で
ある実施例３４が優れている。すなわち本発明の有用性
を裏づけるものである。
３） 実施例２６、３４及び比較例３を用い、ヘアレスマウス
皮膚透過試験を行った。図３に示されるように、比較例
３では硝酸イソソルビド透過はコントロールされていな
いが、実施例２６、３４はゼロ次の硝酸イソソルビド透
過パターンを示しており、これらは明らかに硝酸イソソ
ルビド透過性がコントロールされていることを示すもの
である。又、実施例２６と実施例３４を比較すると、エ
ストラジオール透過の立ち上がりは明らかに２層製剤で
ある実施例３４が優れている。すなわち本発明の有用性
を裏づけるものである。
【００６１】試験例４（ヘアレスマウス皮膚透過試験
４） 実施例１０、１１及び１２を用い、ヘアレスマウス皮膚
透過試験を行った。図４に示されるように、酸化チタ
ン、シリカ、ケイ酸アルミニウムを微粉体に使用した製
剤において、クロニジン皮膚透過性、及び透過量につい
て有意差はほとんど見られない。すなわち、薬物放出コ
ントロール用の微粉体として、これらの３種類の微粉体
は有用である。
４） 実施例１０、１１及び１２を用い、ヘアレスマウス皮膚
透過試験を行った。図４に示されるように、酸化チタ
ン、シリカ、ケイ酸アルミニウムを微粉体に使用した製
剤において、クロニジン皮膚透過性、及び透過量につい
て有意差はほとんど見られない。すなわち、薬物放出コ
ントロール用の微粉体として、これらの３種類の微粉体
は有用である。
【００６２】試験例５（ヘアレスマウス皮膚透過試験
５） 実施例１０、１３及び比較例４を用い、ヘアレスマウス
皮膚透過試験を行った。図５に示されるように、実施例
１０及び１３はクロニジン皮膚透過性がコントロールさ
れているが、比較例４についてはコントロールされてい
ない。すなわち、基剤に配合される微粉体の最低１０％
は必要だということが裏付けされる。又、実施例１０と
実施例１３のクロニジン皮膚透過性の差異は実質基剤中
に溶解しているクロニジンの濃度が微粉体の量が多くな
るにつれて高くなることに起因するものと思われる。
５） 実施例１０、１３及び比較例４を用い、ヘアレスマウス
皮膚透過試験を行った。図５に示されるように、実施例
１０及び１３はクロニジン皮膚透過性がコントロールさ
れているが、比較例４についてはコントロールされてい
ない。すなわち、基剤に配合される微粉体の最低１０％
は必要だということが裏付けされる。又、実施例１０と
実施例１３のクロニジン皮膚透過性の差異は実質基剤中
に溶解しているクロニジンの濃度が微粉体の量が多くな
るにつれて高くなることに起因するものと思われる。
【００６３】試験例６（付着性試験） 実施例１５、２２、２４及び比較例２を用い、付着性試
験を行った。健康成人男子３０名について、直径４ｃｍ
2 に打ち抜いた上記製剤を２４時間下腹部に貼付し、サ
ンプルの状態を観察した。表１に示されるように、微粉
体が直接皮膚に接触するために起こる付着性の低下は、
２層製剤にする事で解決できたことが示されている。ま
た、実施例２２に見られるように、基剤によっては付着
性が低下しない製剤もある。なお、判定は以下の基準に
よって行った。 剥げ落ちた ； ０点 １／２以上剥離 ； ０．２点 １／３以上剥離 ； ０．４点 １／４以上剥離 ； ０．６点 端の部分剥離 ； ０．８点 全く剥がれていない ； １．０点 付着性指数＝点数の総和／例数
験を行った。健康成人男子３０名について、直径４ｃｍ
2 に打ち抜いた上記製剤を２４時間下腹部に貼付し、サ
ンプルの状態を観察した。表１に示されるように、微粉
体が直接皮膚に接触するために起こる付着性の低下は、
２層製剤にする事で解決できたことが示されている。ま
た、実施例２２に見られるように、基剤によっては付着
性が低下しない製剤もある。なお、判定は以下の基準に
よって行った。 剥げ落ちた ； ０点 １／２以上剥離 ； ０．２点 １／３以上剥離 ； ０．４点 １／４以上剥離 ； ０．６点 端の部分剥離 ； ０．８点 全く剥がれていない ； １．０点 付着性指数＝点数の総和／例数
【００６４】
【表１】
【００６５】
【発明の効果】全身性経皮投与製剤は、一般に薬物血中
濃度上昇率、いわゆる立ち上がりが早く、その後は一定
血中濃度に保たせることが望まれている。尚、膜制御型
の製剤では、これらの点を解決できたが、製剤設計時に
最適な膜の選択など検討項目が多くなる欠点がある。ま
た、マトリックス型の製剤に比べて製造コストが大きく
なり、生産設備・工程も複雑なものとなり経費の面で大
きな負担となっていた。この点、微粉体を含有してなる
経皮投与製剤は全身性経皮投与製剤として必要とされる
薬物放出性に対し、十分なコントロール性をもち、生物
学的利用率も高く、比較的簡単な設備・工程で製造でき
る理想的な経皮投与製剤として、産業上非常に有用であ
る。
濃度上昇率、いわゆる立ち上がりが早く、その後は一定
血中濃度に保たせることが望まれている。尚、膜制御型
の製剤では、これらの点を解決できたが、製剤設計時に
最適な膜の選択など検討項目が多くなる欠点がある。ま
た、マトリックス型の製剤に比べて製造コストが大きく
なり、生産設備・工程も複雑なものとなり経費の面で大
きな負担となっていた。この点、微粉体を含有してなる
経皮投与製剤は全身性経皮投与製剤として必要とされる
薬物放出性に対し、十分なコントロール性をもち、生物
学的利用率も高く、比較的簡単な設備・工程で製造でき
る理想的な経皮投与製剤として、産業上非常に有用であ
る。
【図１】ヘアレスマウス皮膚透過試験１を示す。
【図２】ヘアレスマウス皮膚透過試験２を示す。
【図３】ヘアレスマウス皮膚透過試験３を示す。
【図４】ヘアレスマウス皮膚透過試験４を示す。
【図５】ヘアレスマウス皮膚透過試験５を示す。
【符号の説明】 図１において ○ 実施例１ □ 実施例１０ △ 比較例１ 図２において ○ 実施例１５ □ 実施例２４ △ 比較例２ 図３において ○ 実施例２６ □ 実施例３４ △ 比較例３ 図４において ○ 実施例１０ □ 実施例１１ △ 実施例１２ 図５において ○ 実施例１０ □ 実施例１３ △ 比較例４
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平４−59722（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−29927（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−84812（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/70,47/02
Claims (4)
- 【請求項１】 全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均
粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ
酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉
体を１０〜３０％含有する単層の粘着層からなる経皮投
与製剤。 - 【請求項２】 全身性薬物がクロニジン、エストラジオ
ール又は硝酸イソソルビドである請求項１に記載の経皮
投与製剤。 - 【請求項３】 全身性薬物、感圧粘着基剤、及び、平均
粒径が８０μｍ以下である、酸化チタン、シリカ、ケイ
酸アルミニウムの中より選ばれた少なくとも１種の微粉
体を１０〜３０％含有してなる、皮膚と接触しない粘着
層（第１層）と、全身性薬物及び感圧粘着基剤を含有
し、微粉体を含有しない、皮膚と接触する粘着層（第２
層）とを含んでなる成る経皮投与製剤。 - 【請求項４】 全身性薬物がクロニジン、エストラジオ
ール又は硝酸イソソルビドである請求項３に記載の経皮
投与製剤。
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|---|---|---|---|
| JP10216692A JP3178891B2 (ja) | 1992-03-27 | 1992-03-27 | 微粉体制御型経皮投与製剤 |
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-
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