JP2003502369A5 - - Google Patents

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】 下記式Ｉの構造を有する化合物または該化合物の医薬的に許容される塩。
【化１】

［式中、
Ａｒ^１は
（１）アリーレンまたは
（２）ヘテロアリーレンであり、
前記アリーレンおよびヘテロアリーレンはＲ^ａから選択される１〜４個の基で置換されていても良く；
Ａｒ^２は
（１）アリールまたは
（２）ヘテロアリールであり、
前記アリールおよびヘテロアリールはＲ^ａから独立に選択される１〜５個の基で置換されており；
ＸおよびＹは独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^ｂまたはＣＨ_２であり；
ＺはＯまたはＳであり；
ｎは０〜３であり；
Ｒは
（１）１〜７個のフッ素原子および／または１〜３個の塩素原子で置換されていても良いＣ_１−３アルキル、
（２）Ｆまたは
（３）Ｃｌ
であり；
Ｒ^ａは、
（１）Ｃ_１−１５アルカノイル、
（２）Ｃ_１−１５アルキル、
（３）Ｃ_２−１５アルケニル、
（４）Ｃ_２−１５アルキニル、
（５）ハロゲン、
（６）ＯＲ^ｂ、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）炭素原子数３〜８個のシクロアルキル、または
（１０）Ｎ、Ｓ、ＯおよびＳＯ_２から選択される１以上のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環であり；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルカノイルはＲ^ｃから選択される１〜５個の基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ^ｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良く；
Ｒ^ｂは
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）アリールＣ_１−１５アルキル、
（８）ヘテロアリールＣ_１−１５アルキル、
（９）Ｃ_１−１５アルカノイル、
（１０）Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲ^ｃから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ^ｄから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^ｃは、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）ＣＮ、
（５）ＮＯ_２、
（６）ＯＲ^ｆ、
（７）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｆ（ｍ＝０、１または２；ただし、ｍが１または２の場合、Ｒ^ｆはＨではない）、
（８）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、
（９）ＮＲ^ｆＣＯＲ^ｆ、
（１０）ＮＲ^ｆＣＯ_２Ｒ^ｆ、
（１１）ＮＲ^ｆＣＯＮ（Ｒ^ｆ）_２、
（１２）ＮＲ^ｆＳＯ_２Ｒ^ｆ（ただし、Ｒ^ｆはＨではない）、
（１３）ＣＯＲ^ｆ、
（１４）ＣＯ_２Ｒ^ｆ、
（１５）ＣＯＮ（Ｒ^ｆ）_２、
（１６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、
（１７）ＯＣＯＮ（Ｒ^ｆ）_２または
（１８）Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
上記のシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルである１〜３個の基で置換されていても良く；
Ｒ^ｄは、
（１）Ｒ^ｃから選択される基、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）アリールＣ_１−１０アルキルまたは
（６）ヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールＣ_１−１０アルキルおよびヘテロアリールＣ_１−１０アルキルはＲ^ｅから独立に選択される基で置換されていても良く；
Ｒ^ｅは
（１）ハロゲン、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキル、
（５）Ｃ_１−４アルコキシ、
（６）水酸基、
（７）アリール、
（８）アリールＣ_１−４アルキルまたは
（９）アリールオキシであり；
Ｒ^ｆは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）アリールＣ_１−１５アルキル、
（８）ヘテロアリールＣ_１−１５アルキル、
（９）Ｃ_１−１５アルカノイル、
（１０）Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｅから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良い。］
【請求項２】 Ｚが硫黄である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】 Ａｒ^１がＲ^ａから独立に選択される１〜４個の基によって置換されていても良いアリーレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】 Ａｒ^１がハロゲンおよびＣ_１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の基によって置換されていても良いフェニレンである請求項１に記載の化合物。
【請求項５】 ＸおよびＹが独立にＣＨ_２、ＯまたはＳである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】 ＸおよびＹがそれぞれ独立にＯまたはＳである請求項５に記載の化合物。
【請求項７】 Ａｒ^２がアリールであり、そのアリールがオルト位で１個のＲ^ａ基によって置換されており、Ｒ^ａから独立に選択される１〜３個の別の基で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
【請求項８】 オルト位にある前記Ｒ^ａが、
（１）ハロゲンおよびＣ_３−６シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良いＣ_３−１０アルキル；
（２）Ｃ_３−１０アルケニル；または
（３）Ｃ_３−８シクロアルキル
からなる群から選択される請求項７に記載の化合物。
【請求項９】 Ａｒ^２がフェニル環である請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】 適宜の置換基Ｒ^ａのうちの２個が前記Ａｒ^２フェニル環において隣接する炭素原子上にあり、一体となってＡｒ^２に縮合した５員または６員の芳香族複素環を形成しており、その環がＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｍから独立に選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、ｍが０〜２であり、Ａｒ^２に縮合した前記芳香族複素環がＲ^ａから独立に選択される１〜２個の基で置換されていても良い請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】 Ａｒ^２に縮合した前記芳香族複素環が、イソオキサゾール、チオフェン、チオフェンＳ−オキサイド、チオフェンＳ−ジオキサイドおよびフランから選択される請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】 ｎが１または２である請求項６に記載の化合物。
【請求項１３】 Ｒがメチルまたはフルオロである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】 下記式Ｉａの構造を有する請求項１に記載の化合物。
【化２】

［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｎ、ＲおよびＲ^ａは請求項１で定義した通りである。］
【請求項１５】 ＺがＳである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】 ＺがＯである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】 ＹがＳまたはＯであり、ＸがＯである請求項１４に記載の化合物。
【請求項１８】 １個のＲ^ａ基がＸに対してオルト位であって、
（１）ハロゲンおよびＣ_１−３シクロアルキルから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良いＣ_３−１０アルキル、
（２）Ｃ_３−１０アルケニルまたは
（３）Ｃ_３−８シクロアルキル
からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１９】 ｎが１または２である請求項１４に記載の化合物。
【請求項２０】
ＸがＯであり；
Ｙが
（１）Ｏまたは
（２）Ｓ
であり；
Ｘに対してオルト位である前記Ｒ^ａ基がＣ_１−４アルキルであり；
Ｘに結合しているベンゼン環上の１個の適宜置換基Ｒ^ａが、Ｒ^ｄから独立に選択される１〜３個の基で置換されていても良いＯ−アリールまたは未置換シクロアルキルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２１】
ＺがＳであり；
ＹがＯであり；
ＲがＣ_１−４アルキルまたはフルオロ
である請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】 実施例１〜９の化合物および表１の化合物からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】 請求項１に記載の化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２４】 哺乳動物における糖尿病の治療または抑制方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２５】 哺乳動物における高血糖の治療または抑制方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２６】 哺乳動物における高脂血症の治療、抑制または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２７】 哺乳動物における肥満の治療、抑制または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２８】 哺乳動物における高コレステロール血症の治療、抑制または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項２９】 哺乳動物における高トリグリセリド血症の治療、抑制または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。
【請求項３０】 哺乳動物における異常脂血症の治療、抑制または予防方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を有する方法。

式中、
Ａｒ^１は
（１）アリーレンまたは
（２）ヘテロアリーレンであり、
前記アリーレンおよびヘテロアリーレンはＲ^ａから選択される１〜４個の基で置換されていても良く；
Ａｒ^２は
（１）アリールまたは
（２）ヘテロアリールであり、
前記アリールおよびヘテロアリールはＲ^ａから独立に選択される１〜５個の基で置換されており；
ＸおよびＹは独立に、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒ^ｂまたはＣＨ_２であり；
ＺはＯまたはＳであり；
ｎは０〜３であり；
Ｒは
（１）１〜７個のフッ素原子および／または１〜３個の塩素原子で置換されていても良いＣ_１−３アルキル、
（２）Ｆまたは
（３）Ｃｌ
であり；
Ｒ^ａは、
（１）Ｃ_１−１５アルカノイル、
（２）Ｃ_１−１５アルキル、
（３）Ｃ_２−１５アルケニル、
（４）Ｃ_２−１５アルキニル、
（５）ハロゲン、
（６）ＯＲ^ｂ、
（７）アリール、
（８）ヘテロアリール、
（９）炭素原子数３〜８個のシクロアルキル、または
（１０）Ｎ、Ｓ、ＯおよびＳＯ_２から選択される１以上のヘテロ原子を有する３〜１０員の複素環であり；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびアルカノイルはＲ^ｃから選択される１〜５個の基で置換されていても良く；前記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび複素環は、Ｒ^ｄから選択される１〜５個の基で置換されていても良く；
Ｒ^ｂは
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）アリールＣ_１−１５アルキル、
（８）ヘテロアリールＣ_１−１５アルキル、
（９）Ｃ_１−１５アルカノイル、
（１０）Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
上記のアルキル、アルケニルおよびアルキニルはＲ^ｃから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；前記シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、Ｒ^ｄから独立に選択される１〜４個の置換基で置換されていても良く；
Ｒ^ｃは、
（１）ハロゲン、
（２）アリール、
（３）ヘテロアリール、
（４）ＣＮ、
（５）ＮＯ_２、
（６）ＯＲ^ｆ、
（７）Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^ｆ（ｍ＝０、１または２；ただし、ｍが１または２の場合、Ｒ^ｆはＨではない）、
（８）ＮＲ^ｆＲ^ｆ、
（９）ＮＲ^ｆＣＯＲ^ｆ、
（１０）ＮＲ^ｆＣＯ_２Ｒ^ｆ、
（１１）ＮＲ^ｆＣＯＮ（Ｒ^ｆ）_２、
（１２）ＮＲ^ｆＳＯ_２Ｒ^ｆ（ただし、Ｒ^ｆはＨではない）、
（１３）ＣＯＲ^ｆ、
（１４）ＣＯ_２Ｒ^ｆ、
（１５）ＣＯＮ（Ｒ^ｆ）_２、
（１６）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆ）_２、
（１７）ＯＣＯＮ（Ｒ^ｆ）_２または
（１８）Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
上記のシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、ハロゲンまたはＣ_１−６アルキルである１〜３個の基で置換されていても良く；
Ｒ^ｄは、
（１）Ｒ^ｃから選択される基、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）アリールＣ_１−１０アルキルまたは
（６）ヘテロアリールＣ_１−１０アルキルであり；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリールＣ_１−１０アルキルおよびヘテロアリールＣ_１−１０アルキルはＲ^ｅから独立に選択される基で置換されていても良く；
Ｒ^ｅは
（１）ハロゲン、
（２）アミノ、
（３）カルボキシ、
（４）Ｃ_１−４アルキル、
（５）Ｃ_１−４アルコキシ、
（６）水酸基、
（７）アリール、
（８）アリールＣ_１−４アルキルまたは
（９）アリールオキシであり；
Ｒ^ｆは、
（１）水素、
（２）Ｃ_１−１０アルキル、
（３）Ｃ_２−１０アルケニル、
（４）Ｃ_２−１０アルキニル、
（５）アリール、
（６）ヘテロアリール、
（７）アリールＣ_１−１５アルキル、
（８）ヘテロアリールＣ_１−１５アルキル、
（９）Ｃ_１−１５アルカノイル、
（１０）Ｃ_３−８シクロアルキルであり；
上記のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルカノイルおよびシクロアルキルは、Ｒ^ｅから独立に選択される１〜４個の基で置換されていても良い。