ES2265952T3 - Derivados de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que tiene la fórmula I: (Ver fórmula) en la que Ar1 es fenileno que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre Ra; Ar2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre Ra; X e Y son independientemente O, S, o CH2; Z es O o S; n es 0 a 3; R es (1) alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor y/o 1-3 átomos de cloro; (2) F, o (3) Cl; Ra es (1) alcanoilo C1-15, (2) alquilo C1-15, (3) alquenilo C2-15, (4) alquinilo C2-15, (5) halo, (6) ORb, (7) arilo, (8) heteroarilo, (9) cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono; o (10) un heterociclo de 3-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S, O, y SO2; en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcanoilo están opcionalmente sustituidos con desde 1-5 grupos seleccionados entre Rc, y dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre Rd; Rb es(1) hidrógeno, (2) alquilo C1-10, (3) alquenilo C2-10.
Description
Derivados de ariltiazolidindiona y
ariloxazolidindiona.
La presente invención se refiere a
ariltiazolidindionas, ariloxiazolindionas, y sales farmacéuticamente
aceptables de las mismas, que son útiles como compuestos
terapéuticos.
La diabetes hace referencia a un proceso
patológico derivado de múltiples factores causales y caracterizado
por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia. La
hiperglucemia incontrolada está asociada a una mortalidad
incrementada y prematura debido a un riesgo elevado de enfermedades
microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía,
neuropatía, retinopatía, hipertensión, ictus, y enfermedades
cardíacas. Por lo tanto, el control de la homeostasis de la glucosa
es un enfoque crucial para el tratamiento de la diabetes.
Hay dos formas de diabetes reconocidas de manera
general. En la diabetes tipo I, o diabetes mellitus dependiente de
insulina (DMDI), los pacientes producen poco o nada de insulina, la
hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes
tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), los
pacientes a menudo presentan unos niveles de insulina en plasma que
son iguales o incluso superiores en comparación con seres humanos
no diabéticos; no obstante, estos pacientes han desarrollado una
resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre el
metabolismo glucídico y lipídico en los principales tejidos
sensibles a la insulina, el músculo, el hígado y el tejido adiposo,
y los niveles de insulina en plasma son insuficientes para superar
la pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe
principalmente a un número reducido de los receptores de insulina,
sino a un defecto posterior a la unión de la insulina al receptor
que todavía no se comprende. Esta resistencia a la receptividad a
la insulina da como resultado una activación insuficiente por parte
de la insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de la
glucosa en el músculo y una represión inadecuada por parte de la
insulina de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y
secreción de glucosa en el hígado.
Todos los tratamientos habituales para la
DMNDI, que no han cambiado sustancialmente durante muchos años,
presentan limitaciones. Aunque el ejercicio físico y la reducción en
la ingesta de calorías en la dieta mejoran radicalmente el estado
del diabético, el cumplimiento de este tratamiento es muy escaso
debido a un estilo de vida sedentario muy consolidado y al exceso
de consumo de alimentos, especialmente alimentos con un elevado
contenido en grasas. El incremento del nivel de insulina en plasma
mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo,
tolbutamida, glipizida) que estimulan las células beta pancreáticas
para secretar más insulina o mediante la inyección de insulina
después de que falle la respuesta a las sulfonilureas dará como
resultado concentraciones de insulina suficientemente elevadas para
estimular a los tejidos muy resistentes a la insulina. No obstante,
de estos dos últimos tratamientos pueden resultar niveles
peligrosamente bajos de glucosa en plasma y se podría producir un
incremento de la resistencia a la insulina debido a niveles
constantes de insulina en plasma incluso superiores. Las biguanidas
incrementan la sensibilidad a la insulina que produce cierta
corrección de la hiperglucemia. No obstante, las dos biguanidas, la
fenformina y la metformina, pueden inducir acidosis láctica y
náuseas/diarrea, respectivamente.
La glitazonas (es decir,
5-benciltiazolidin-2,4-dionas)
son una clase de compuestos descritos más recientemente con
potencial para un nuevo modo de acción en la mejora de numerosos
síntomas de la DMNDI. Estos agentes incrementan sustancialmente la
sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en
varios modelos animales de DMNDI, dando como resultado la
corrección parcial o total de los niveles elevados de glucosa en
plasma sin que se produzca hipoglucemia.
La hiperlipidemia es una dolencia que se
caracteriza por un incremento anormal de los lípidos en el suero,
tales como el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos.
Estos lípidos no circulan libremente en disolución en el plasma,
sino que están unidos a proteínas y son transportados como complejos
macromoleculares denominados lipoproteínas. Véase el Merck
Manual, 16ª Ed. 1992 (véanse por ejemplo págs.
1039-1040) y "Structure and Metabolism of Plasma
Lipoproteins" en Metabolic Basis of Inherited Disease, 6ª
Ed. 1989, págs. 1129-1138.
Una forma de hiperlipidemia es la
hipercolesterolemia, caracterizada por la existencia de niveles
elevados de colesterol LDL. El tratamiento inicial para la
hipercolesterolemia a menudo consiste en modificar la dieta a una
baja en grasas y colesterol, junto con el ejercicio físico
apropiado, seguido de una terapia con fármacos cuando no se
consiguen los objetivos de disminuir el LDL sólo con la dieta y el
ejercicio. El LDL es conocido vulgarmente como colesterol
"malo", mientras que el HDL es el colesterol "bueno".
Aunque es deseable disminuir los niveles elevados de colesterol
LDL, también es deseable incrementar los niveles de colesterol HDL.
Generalmente, se ha encontrado que niveles incrementados de HDL
están asociados a un menor riesgo de enfermedades cardíacas
coronarias (CHD). Véase, por ejemplo, Gordon, y col., Am. J.
Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, y col.,
N. England J. Med., 325, 373-381 (1991); y
Kannel, y col., Ann. Internal Med., 90, 85-91
(1979). Un ejemplo de un agente que incrementa el HDL es el ácido
nicotínico, pero las cantidades necesarias para conseguir el
incremento del HDL están asociadas a efectos no deseables, tales
como el enrojecimiento.
La dislipidemia es otro término que se usa para
describir una combinación de dolencias asociadas a la diabetes tipo
II. La dislipidemia se refiere de manera general a niveles elevados
de LDL, niveles elevados de triglicéridos y niveles reducidos de
HDL.
Los proliferadores de peroxisomas son un grupo
de compuestos estructuralmente diverso que cuando se administran a
roedores provocan un incremento espectacular en el tamaño y el
número de peroxisomas hepáticos y renales, así como un incremento
simultáneo en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar
ácidos grasos mediante un aumento en la expresión de los enzimas
del ciclo de la beta-oxidación. Los compuestos de
este grupo incluyen, pero no están limitados a, la clase fibrato de
fármacos hiperlipidémicos, herbicidas y plastificantes ftalato. La
proliferación de peroxisomas también se desencadena mediante
factores fisiológicos o de la dieta tales como una dieta con un
alto contenido en grasas y la aclimatación al frío.
Se han descubierto y descrito tres subtipos de
receptores activados por la proliferación de peroxisomas (PPAR);
son los receptores activados por la proliferación de peroxisomas
\alpha (PPAR-\alpha), los receptores activados
por la proliferación de peroxisomas \gamma
(PPAR-\gamma) y los receptores activados por la
proliferación de peroxisomas \delta
(PPAR-\delta). La identificación de
PPAR-\alpha, un miembro de la superfamilia de
receptores de hormonas nucleares activados por la proliferación de
peroxisomas, ha facilitado el análisis del mecanismo mediante el
cual los proliferadores de peroxisomas ejercen sus efectos
pleiotrópicos. El PPAR-\alpha está activado por
una serie de ácidos grasos de cadena media y larga, y está
involucrado en la estimulación de la
\beta-oxidación de ácidos grasos. El
PPAR-\alpha también está implicado en la actividad
de los fibratos y de los ácidos grasos en roedores y humanos. Los
derivados del ácido fíbrico tales como el clofibrato, fenofibrato,
benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato, así como el
gemfibrozil, producen una reducción sustancial de los triglicéridos
en plasma junto con una reducción moderada del colesterol LDL, y
particularmente se usan para el tratamiento de la
hipertrigliceridemia.
Los subtipos del receptor
PPAR-\gamma están involucrados en la activación
del programa de diferenciación de los adipocitos y no están
involucrados en la estimulación de la proliferación de peroxisomas
en el hígado. Hay dos isoformas del PPAR-\gamma:
PPAR-\gamma1 y PPAR-\gamma2, que
solamente se diferencian en que el PPAR-\gamma2
contiene 28 aminoácidos adicionales presentes en el extremo amino.
Las secuencias de ADN para los isotipos están descritas en
Elbrecht, y col., BBRC 224; 431-437 (1996).
En ratones, PPAR-\gamma2 se expresa
específicamente en células adiposas. Tontonoz y col., Cell
79: 1147-1156 (1994) proporcionan evidencias que
demuestran que un papel fisiológico del
PPAR-\gamma2 es inducir la diferenciación de los
adipocitos. Como con otros miembros de la superfamilia de
receptores de hormonas nucleares, el PPAR-\gamma2
regula la expresión de genes a través de la interacción con otras
proteínas y de la unión a elementos de respuesta a hormonas, por
ejemplo, en las regiones que flanquean a 5’ de genes sensibles. Un
ejemplo de un gen sensible a PPAR-\gamma2 es el
gen P2 de adipocitos específico del tejido. Aunque los
proliferadores de peroxisomas, incluyendo los fibratos y ácidos
grasos, activan la actividad transcripcional de los PPAR, solamente
se ha identificado a los derivados de la prostaglandina J2 como
ligandos naturales del subtipo PPAR-\gamma, que
también se une a los agentes antidiabéticos tiazolidindiona con una
afinidad elevada.
El gen del receptor nuclear humano
PPAR-\delta (hPPAR-\delta) se ha
clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de
osteosarcoma humanas y se describe con todo detalle en A. Schmidt y
col., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641
(1992). Nótese que el PPAR-\delta también se
denomina en la bibliografía PPAR-\beta y NUC1, y
cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor, en Schmidt y
col. el receptor se denomina NUC1.
En el documento WO 96/01430 se describe un
subtipo humano del PPAR, el hNUC1B. La secuencia de aminoácidos del
hNUC1B difiere en un aminoácido del PPAR-\delta
humano (denominado en aquel documento hNUC1), es decir, la alanina
en posición 292. Basándose en los experimentos in vivo
descritos en aquel documento, los autores sugieren que la proteína
hNUC1B reprime al hPPARa y la actividad de la proteína receptora de
la hormona tiroidea.
En el documento WO 97/28149 se ha descrito que
los agonistas del PPAR-\delta son útiles en el
incremento de los niveles plasmáticos de HDL. Los documentos WO
97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847 describen compuestos que
son útiles como agentes antidiabéticos, antiobesidad,
anti-ateroesclerosis y
anti-hiperlipidémicos, y que pueden ejercer sus
efectos a través de la activación de los PPARs.
Se ha sugerido que las glitazonas ejercen sus
efectos uniéndose a la familia de receptores activados por la
proliferación de peroxisomas (PPAR), controlando ciertos elementos
de transcripción que tienen que ver con las entidades biológicas
listadas anteriormente. Véase Hulin y col., Current Pharm.
Design (1996) 2, 85-102. La mayoría de las
glitazonas que se han descrito en la bibliografía se cree que se
unen casi exclusivamente al subtipo
PPAR-\gamma.
Todas las glitazonas que han pasado a estudios
clínicos en humanos, y casi todas las glitazonas presentadas en la
bibliografía tienen la estructura molecular de un grupo arilo unido
en posición 5 de la tiazolidindiona a través de un espaciador de
carbono. Aunque se han preparado y probado varios compuestos que
tienen un grupo 4-(oxi)fenilo unido directamente a la
posición 5 de la tiazolidindiona como agentes antidiabéticos
potenciales, se ha declarado que carecen de actividad
hipoglucémica.
Así, el compuesto
5-[4-[2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxil]fenil]-2,4-tiazolidindiona
(1) no presentó actividad antihiperglucémica en ratones ob/ob, y
estudios posteriores demostraron que se requieren cantidades
relativamente elevadas de este compuesto para la activación del
PPAR-\gamma. (Cantello y col., J. Med.
Chem., 1994, 37:3977-3985 y Willson y col.,
J. Med. Chem., 1996, 39:665-668).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto
5-[4-(feniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(2) no presentó actividad antihiperglucémica en un modelo de ratón
diabético, aunque puede presentar actividad inhibidora de la aldosa
reductasa. (Sohda y col., Chem. Pharm. Bull., 1982,
30:3580-3600, y Sohda y col., Chem. Pharm.
Bull., 1982, 30:3601-3616). Los ejemplos de
otros inhibidores feniltiazolidindiona de la aldosa reductasa
incluyen
5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
5-[4-(6-metil-2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona,
y
5-[4-(2-tieniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona.
(Sohda y col., Chem. Pharm. Bull., 1982,
30:3601-3616).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La solicitud PCT publicada WO 97/22600 describe
agentes antihiperglucémicos
5-[3-(carboxamido)fenil]-2,4-tiazolidindionas
de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se han sintetizado algunos compuestos
oxazolidindiona que tienen el anillo oxazolidindiona unido
directamente al grupo arilo y se ha descubierto que tienen alguna
actividad hipoglucémica. Véase por ejemplo (1) R. Dow, y col.,
J. Med. Chem., 34, 1538-1544 (1991); (2) R.
Schnur, y col., J. Med. Chem. 29, 770-778
(1986); (3) Patente de EE.UU. Nº 4.367.234; (4) Patente de EE.UU.
Nº 4.342.771; y (5) Patente de EE.UU. Nº 4.332.952.
Se han publicado muy pocos ejemplos en relación
a la utilidad de compuestos análogos a aquellos descritos
anteriormente, pero que tienen un sustituyente en lugar del
hidrógeno en la posición 5 de los anillos tiazolidindiona y
oxazolidindiona descritos anteriormente. Se puede ver un ejemplo de
un sustituyente metilo en el artículo de Schnur, y col., en J.
Med. Chem. (1986), citado anteriormente. Presenta una actividad
muy baja como agente hipoglucémico.
Los presentes inventores han encontrado que
ciertas
5-aril-2,4-tiazolidindionas
y
5-aril-2,4-oxazolidindionas
sustituidas que tienen un sustituyente en la posición 5 del anillo
tiazolidinolina u oxazolidindiona son agonistas potentes del PPAR,
en particular de los subtipos \alpha y/o \gamma, y especialmente
del subtipo \gamma o de ambos subtipos \alpha/\gamma. Por
tanto estos compuestos son útiles en el tratamiento, control o
prevención de la diabetes, hiperglucemia, dislipidemia,
hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e
hipertrigliceridemia), ateroesclerosis, obesidad, restenosis
vascular, y otras enfermedades, trastornos y dolencias mediadas por
el PPAR-\alpha y/o \gamma.
La presente invención proporciona un compuesto
que tiene la fórmula I:
en la que las variables son como se
definen en la reivindicación 1, más
adelante;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
Los compuestos de fórmula I tienen una serie de
formas de realización preferidas, incluyendo:
(1) compuestos de fórmula I, en la que Z es
azufre;
(2) compuestos en los que Ar^{1} es fenileno
opcionalmente sustituido con 1-2 grupos
seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo
C_{1-4},
(3) compuestos en los que R es metilo o flúor;
y
(4) compuestos en los que n es 1 ó 2.
Otra forma de realización incluye compuestos de
fórmula I en la que X e Y son cada uno independientemente O o
S.
Otra forma de realización comprende compuestos
de fórmula I en la que Ar^{2} está sustituido con un grupo
R^{a} en posición orto y está opcionalmente sustituido con
1-3 grupos adicionales seleccionados
independientemente entre R^{a}. En los compuestos en los que
R^{a} está en posición orto, el R^{a} en orto se
puede seleccionar preferentemente del grupo constituido por (1)
alquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido con
1-4 grupos seleccionados independientemente entre
halo y cicloalquilo C_{3-6}, (2) alquenilo
C_{3-10}; o (3) cicloalquilo
C_{3-8}.
Los compuestos que tienen la fórmula Ia a
continuación son un subgrupo preferido de compuestos descritos por
la Fórmula I:
en la que X, Y, Z, n, R, y R^{a}
son como se ha definido
previamente.
Formas de realización de los compuestos que
tienen la fórmula Ia incluyen:
(1) compuestos en los que Z es S;
(2) compuestos en los que Z es O;
(3) compuestos en los que Y es S u O, y X es O;
y
(4) compuestos en los que n es 1 ó 2.
Otra forma de realización de fórmula Ia incluye
compuestos en los que un grupo R^{a} está en orto a X y se
selecciona del grupo constituido por:
(1) alquilo C_{3-10}
opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo
C_{3-6},
(2) alquenilo C_{3-10}, y
(3) cicloalquilo C_{3-8}.
En los compuestos preferidos de este grupo, X es
O; Y es O o S; el grupo R^{a} que está en orto a X es alquilo
C_{1-4}; y un sustituyente R^{a} opcional sobre
el anillo benceno que está conectado a X es O-arilo,
en el que el O-arilo está opcionalmente sustituido
con 1-3 grupos seleccionados independientemente
entre R^{d}, o es cicloalquilo no sustituido. En formas de
realización particularmente preferidas de este último grupo de
compuestos, Z es S; Y es O; y R es alquilo C_{1-4}
o flúor.
Ejemplos específicos de los compuestos de la
presente invención se proporcionan en los Ejemplos
1-9 y en la Tabla 1.
La presente invención también incluye
composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula
I y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el
control de la diabetes mellitus en un mamífero, de un compuesto de
fórmula I.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el
control de la hiperglucemia en un mamífero, de un compuesto de
fórmula I.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el
control o la prevención de la hiperlipidemia en un mamífero, de un
compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el
control o la prevención de la obesidad en un mamífero, de un
compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el
control o la prevención de la hipercolesterolemia en un mamífero, de
un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el
control o la prevención de la hipertrigliceridemia en un mamífero,
de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el
uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el
control o la prevención de la dislipidemia en un mamífero, de un
compuesto de fórmula I.
"Alquilo", así como otros grupos que tienen
el prefijo "alc", tales como alcoxi, o alcanoilo, significa
cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o
combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y
terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y
similares.
"Alquenilo" significa cadenas carbonadas
que contienen al menos un doble enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o sus combinaciones. Ejemplos de alquenilo incluyen
vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo,
1-propenilo, 2-butenilo,
2-metil-2-butenilo,
y similares.
"Alquinilo" significa cadenas carbonadas
que contienen al menos un triple enlace
carbono-carbono, y que pueden ser lineales o
ramificadas o sus combinaciones. Ejemplos de alquinilo incluyen
etinilo, propargilo,
3-metil-1-pentinilo,
2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos
carbocíclicos saturados mono- o bicíclicos, cada uno que contiene
entre 3 y 10 átomos de carbono. El término también incluye un
anillo monocíclico fusionado a un grupo arilo en el que el punto de
unión está en la fracción no aromática. Ejemplos de cicloalquilo
incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y
similares.
"Arilo" (y "arileno") significa
anillos aromáticos mono- o bicíclicos que solamente contienen en el
anillo átomos de carbono. El término también incluye un grupo arilo
fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico o un grupo
heterocíclico monocíclico en el que el punto o puntos de unión están
en la fracción aromática. "Heterociclo" y "heterocíclico"
significa un anillo parcial o completamente saturado que contiene al
menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, cada uno de
dichos anillos que tiene entre 3 y 10 átomos. Ejemplos de arilo
incluyen fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo,
2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo,
1,4-benzodioxanilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo,
y similares. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano,
piperacina, y morfolina.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa
un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene al menos
un heteroátomo anular seleccionado entre N, O y S (incluyendo SO y
SO_{2}), con cada anillo conteniendo de 5 a 6 átomos. Ejemplos de
heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo,
triacinilo, tienilo, pirimidilo, piridacinilo, piracinilo,
bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo (incluyendo el S-óxido y el dióxido),
furo(2,3-b)piridilo, quinolilo,
indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano y similares.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y
yodo.
El término "orto-sustituido"
significa que el sustituyente está unido a un átomo anular adyacente
al punto de unión al esqueleto de la molécula.
"Meta-sustituido" y
"para-sustituido" se definen análogamente
basándose en el punto de unión del anillo al esqueleto de la
molécula.
El término "composición", como en
composición farmacéutica, está previsto que englobe un producto que
comprende el ingrediente o ingredientes activos y el ingrediente o
ingredientes inertes que forma el portador, así como cualquier
producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación,
complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los
principios, o de la disociación de uno o más de los principios, o de
otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los
principios. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la
presente invención engloban cualquier composición preparada
mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno
o más centros asimétricos, y así, pueden existir en forma de
racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas
diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los enantiómeros R
y S de estos compuestos no se interconvierten fácilmente en la
posición 5-TZD o 5-OZD. Está
previsto que la presente invención comprenda todas de tales formas
isoméricas de los compuestos de fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos
que se especifique otra cosa, está previsto que incluyan ambos
isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión
del hidrógeno, denominados tautómeros. Uno de tales ejemplos puede
ser una cetona y su forma enólica, conocidos como tautómeros
cetoenólicos. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas,
están englobados en los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I se pueden separar en
pares de enantiómeros diasteroisoméricos mediante, por ejemplo,
cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo
metanol o acetato de etilo o una de sus mezclas. El par de
enantiómeros así obtenido se puede separar en esteroisómeros
individuales por procedimientos convencionales, por ejemplo,
mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de
resolución.
Alternativamente, se puede obtener cualquier
enantiómero de un compuesto de fórmula general I o Ia mediante
síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente
puros o reactivos de configuración conocida.
El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o
bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases
orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales
derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio,
calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales
mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc, y similares. Las
sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio son
particularmente preferidas. Las sales en forma sólida pueden existir
en más de una estructura cristalina, y también pueden estar en
forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no
tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas
primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo
aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de
intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína,
colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina,
2-dietilaminoetanol,
2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina,
N-etil-morfolina,
N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina,
histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina,
morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína,
purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina,
trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es
básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e
inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico,
benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico,
glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico,
láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico,
nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico,
tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Los
ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico,
sulfúrico y tartárico son particularmente preferidos.
Se entiende que, como se usan en el presente
documento, las referencias a los compuestos de fórmula I también se
pretende que incluyan sus sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son
potentes agonistas de diversos subtipos del receptor activador de
la proliferación de peroxisomas, particularmente
PPAR-\alpha y/o PPAR-\gamma. Los
compuestos de la presente invención pueden ser agonistas selectivos
de un subtipo de receptor, por ejemplo, agonistas de
PPAR-\gamma, o pueden ser agonistas de más de un
subtipo de receptor, por ejemplo, agonistas
PPAR-\alpha/\gamma dobles. Los compuestos de la
presente invención son útiles en el tratamiento, control o
prevención de enfermedades, trastornos o dolencias, en las que el
tratamiento está mediado por la activación de un subtipo de PPAR
individual (\alpha o \gamma), o una combinación de subtipos de
PPAR (por ejemplo \alpha/\gamma). Así, un aspecto de la
presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente
invención para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, control o prevención de tales enfermedades, trastornos,
o dolencias en un mamífero. Las enfermedades, trastornos o
dolencias para las cuales son útiles los compuestos de la presente
invención en el tratamiento, control o prevención incluyen, pero no
están limitadas a, (1) diabetes mellitus, (2) hiperglucemia, (3)
obesidad, (4) hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6)
hipercolesterolemia (incluyendo el incremento en los niveles de
HDL), (7) ateroesclerosis, (8) restenosis vascular, (9) síndrome del
intestino irritable, (10) pancreatitis, (11) obesidad abdominal,
(12) tumores de células adiposas, (13) carcinomas de células
adiposas tales como liposarcoma, (14) dislipidemia, y (15) otros
trastornos en los que es un componente la resistencia a la
insulina, incluyendo el Síndrome X y el hiperandrogenismo ovárico
(síndrome de ovario poliquístico).
Otro aspecto de la invención proporciona el uso
de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de ambos
PPAR-\alpha y PPAR-\gamma
(agonistas dobles PPAR-\alpha/\gamma) para la
fabricación de un medicamento para el tratamiento, control, o
prevención de la hipercolesterolemia en un mamífero. El agonista
doble se puede administrar de manera ventajosa con un inhibidor de
la biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de la
HMG-CoA-reductasa tal como
lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina
y rivastatina.
Se puede emplear cualquier vía de administración
adecuada para suministrar una dosificación eficaz de un compuesto
de la presente invención a un mamífero, especialmente un ser humano.
Por ejemplo, se pueden emplear las vías oral, rectal, tópica,
parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de
dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones,
suspensiones, disoluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles,
y similares. Preferentemente los compuestos de fórmula I se
administran oralmente.
La dosificación eficaz de un principio activo
empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado,
el modo de administración, la dolencia tratada y la gravedad de la
dolencia tratada. Tal dosificación puede ser determinada fácilmente
por una persona experta en la materia.
Cuando se trata o se previene la diabetes
mellitus y/o la hiperglucemia o la hipertrigliceridemia u otras
enfermedades para las cuales están indicados los compuestos de
fórmula I, generalmente se obtienen resultados satisfactorios
cuando los compuestos de la presente invención se administran a una
dosificación diaria de entre aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del animal,
preferentemente dados en forma de una única dosis diaria o en dosis
divididas de dos a seis veces al día, o en una forma de liberación
sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosificación
diaria total está entre 1,0 mg aproximadamente y 1000 mg
aproximadamente, preferentemente entre 1 mg aproximadamente y 50 mg
aproximadamente. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis
diaria total generalmente estará entre 7 mg aproximadamente y 350
mg aproximadamente. Este régimen de dosificación se puede ajustar
para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto
de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un
compuesto de fórmula I como ingrediente activo o una sal del mismo
farmacéuticamente aceptables, y también pueden contener un portador
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros principios
terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicas
farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos o bases inorgánicas
y ácidos o bases orgánicas.
Las composiciones incluyen composiciones
adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica,
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa),
ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o
administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso
dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las dolencias
tratadas y de la naturaleza del principio activo. Se pueden
presentar de manera conveniente en una forma de dosificación
unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los
procedimientos bien conocidos en materia de farmacia.
En su uso práctico, los compuestos de fórmula I
se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla íntima con un
portador farmacéutico según las técnicas de composición farmacéutica
convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo
intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma
de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes
colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas
orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
disoluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa
microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
agentes aglutinantes, agentes desagregantes y similares en el caso
de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos,
cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las
preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación
oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean portadores
farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden
recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas habituales. Tales
composiciones y preparaciones deberían contener al menos el 0,1%
del compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas
composiciones naturalmente se puede variar y puede ser de manera
conveniente del 2% aproximadamente al 60% del peso de la unidad
aproximadamente. La cantidad de compuesto activo en tales
composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una
dosificación eficaz. Los compuestos activos también se pueden
administrar intranasalmente en forma de, por ejemplo, gotas de
líquido o pulverizador.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares
también pueden contener un agente aglutinante tal como goma de
tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes
tales como fosfato de dicalcio; un agente desagregante tal como
almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un agente
lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante
tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de
dosificación es una cápsula, puede contener, además de los
materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un
aceite graso.
Pueden estar presentes otros materiales diversos
en forma de recubrimientos o para modificar la forma física de la
unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar
recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o un elixir
pueden contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente
edulcorante, metil y propilparabenos como agentes conservantes, un
colorante y un agente aromatizante tal como aroma de cereza o
naranja.
Los compuestos de fórmula I también se pueden
administrar parenteralmente. Las disoluciones o suspensiones de
estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada
convenientemente con un tensioactivo tal como
hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar
en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites.
En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso estas
preparaciones contienen un agente conservante para prevenir el
crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso
inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y
polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o
dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma
debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que se pueda
inyectar fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de
fabricación y almacenamiento, y se debe conservar frente a la acción
contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El
portador puede ser un disolvente o un medio de dispersión que
contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol,
propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas adecuadas,
y aceites vegetales.
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en
combinación con otros fármacos que también pueden ser útiles en el
tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o
dolencias para las cuales son útiles los compuestos de fórmula I.
Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía o en una
cantidad usadas habitualmente para ellos, contemporánea o
secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando se usa un
compuesto de fórmula I contemporáneamente con uno o más de otros
fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de
dosificación unidad que contenga ese otro fármaco y el compuesto de
fórmula I. También se contempla que cuando se usa en combinación
con uno o más de otros principios activos, el compuesto de la
presente invención y los otros principios activos se pueden usar en
dosis inferiores a cuando cada uno se usa por separado. Por
consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros
principios activos, además del compuesto de fórmula I.
Los ejemplos de otros principios activos que se
pueden combinar con un compuesto de fórmula I, administrados
separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen,
pero no están limitados a:
(a) agentes de sensibilización a la insulina
incluyendo (i) agonistas PPAR-\gamma tales como
las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona,
englitazona, MCC-555, BRL49653 (rosiglitazona), y
similares), y los compuestos descritos en los documentos WO
97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como
metformina y fenformina;
(b) insulina o miméticos de la insulina;
(c) sulfonilureas tales como tolbutamida y
glipizida, o materiales relacionados;
(d) inhibidores de la
\alpha-glucosidasa (tales como acarbosa),
(e) agentes reductores del colesterol tales como
(i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa
(lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina,
atorvastatina, rivastatina y otras estatinas), (ii) secuestradores
(colestiramina, colestipol y dialquilaminoalquil derivados de un
dextrano entrecruzado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido
nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas
PPAR-\alpha tales como derivados del ácido
fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato),
(v) inhibidores de la absorción del colesterol, por ejemplo,
\beta-sitosterol que inhibidores
(acil-CoA-colesterol
aciltransferasa), por ejemplo, melinamida y (vi) probucol;
(f) agonistas PPAR-\delta
tales como aquellos descritos en el documento WO 97/28149;
(g) compuestos antiobesidad tales como
fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, orlistat,
inhibidores del neuropéptido Y5, y agonistas del receptor
adrenérgico \beta3;
(h) inhibidores del transportador de los ácidos
biliares.
Este ensayo mide la eficacia de los presentes
compuestos en el aumento de la activación por parte de insulina en
la incorporación de ^{14}C-glucosa al glucógeno en
tejido adiposo blanco (TAB) en un sistema completamente in
vitro durante 5 horas. Todos los procedimientos se realizaron en
medio 199 que contenía albúmina de suero bovino al 1%, HEPES 5 mM,
y antibiótico (100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de
sulfato de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de amfotericina B), en lo
sucesivo denominado medio de cultivo. Se cortaron con tijeras
almohadillas adiposas de tejido epididimal en pequeños fragmentos
de 1 mm de diámetro aproximadamente. Los fragmentos de TAB cortados
(100 mg) se incubaron en un incubador de cultivo de tejidos a 37°C
con el 5% de CO_{2}, con agitación orbital durante 3 horas en un
volumen total de 0,9 ml de medio de cultivo que contenía 1 mU/ml de
insulina y el compuesto de prueba. Se añadió la glucosa marcada con
^{14}C y se prosiguió con la agitación durante 2 horas. Los tubos
se centrifugaron a baja velocidad, se retiró el infranadante y se
añadió NaOH 1 M. La incubación del TAB tratado con álcali durante
10 minutos a 60°C solubilizó el tejido. El hidrolizado tisular
resultante se aplicó sobre tiras de papel de filtro Whatman que a
continuación se enjuagaron en etanol al 66%, seguido de acetona al
100%, que elimina la ^{14}C-glucosa no incorporada
al ^{14}C-glucógeno unido. A continuación el
papel seco se incubó en una disolución de amiloglucosidasa para
escindir el glucógeno en glucosa. Se añadió fluido de centelleo y
las muestras se sometieron a recuento para la actividad en ^{14}C.
Los compuestos de prueba que dieron como resultado una actividad
del ^{14}C sustancialmente por encima del las incubaciones con
insulina sola se consideran agentes potenciadores de la insulina
activos. Los compuestos activos se titularon para determinar la
concentración del compuesto que resulta en el 50% de aumento máximo
de activación de la insulina y se denominan valores CE_{50}.
Las construcciones de expresión del receptor
quimérico,
pcDNA3-hPPAR-\gamma/GAL4,
pcDNA3-hPPAR-\gamma/GAL4, y
pcDNA3-hPPAR-\alpha/GAL4, se
prepararon insertando el DBD del factor de transcripción de levadura
GAL4 adyacente a los dominios de unión al ligando (LBDs) de
hPPAR-\gamma, hPPAR-\delta,
hPPAR-\alpha, respectivamente. La construcción
indicadora, pUAS(5X)-tk-luc
se generó insertando 5 copias del elemento respuesta GAL4 en
dirección 5’ del promotor de la timidina quinasa mínimo del
herpesvirus y del gen indicador de la luciferasa. El
pCMV-lacZ contiene el gen Z de la galactosidasa
bajo la regulación del promotor del citomegalovirus.
Se sembraron células COS-1 a 12
x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo celular de 96
pocillos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con un
elevado contenido en glucosa que contenía suero fetal bovino al 10%
tratado con carbón vegetal (Gemini Bio-Products,
Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de
penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina a 37°C en una
atmósfera humidificada de CO_{2} al 10%. Después de 24 horas, se
realizaron las transfecciones con Lipofectamine (GIBCO BRL,
Gaithersburg, MD) según las instrucciones del fabricante.
Resumiendo, las mezclas de transfección para cada pocillo contenían
0,48 \mul de Lipofectamine, 0,00075 \mug del vector de expresión
pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 \mug del vector indicador
pUAS(5X)-tk-luc y 0,0002
\mug de pCMV-lacZ como control interno para la
eficacia de transactivación. Las células se incubaron en la mezcla
de transfección durante 5 horas a 37°C en una atmósfera de CO_{2}
al 10%. A continuación las células se incubaron durante \sim48 h
en DMEM fresco con un elevado contenido en glucosa que contenía
suero fetal bovino al 5% tratado con carbón vegetal, aminoácidos no
esenciales, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato
de estreptomicina \pm concentraciones crecientes del compuesto de
prueba. Puesto que los compuestos de prueba se solubilizaban en
DMSO, las células control se incubaron con concentraciones
equivalentes de DMSO; las concentraciones de DMSO finales fueron
\leq0,1%, una concentración que se demostró que no producía la
actividad de transactivación. Los lisados celulares se produjeron
usando el Reporter Lysis Buffer (Promega, Madison, WI) según las
instrucciones del fabricante. La actividad de la luciferasa en los
extractos celulares se determinó usando el Luciferase Assay Buffer
(Promega, Madison, WI) en un luminómetro ML3000 (Dynatech
Laboratories, Chantilly, VA). La actividad de la
\beta-galactosidasa se determinó usando
\beta-D-galactopiranósido
(Calbiochem, San Diego, CA).
Se alojaron 5 ratones macho db/db
(10-11 semanas de edad C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar
Harbor, ME) por jaula y se les permitió el acceso a voluntad al
pienso para roedores de Purina molido y al agua. Los animales y su
comida se pesaron cada 2 días y se les suministró la dosis diaria
por alimentación forzada con el vehículo (carboximetilcelulosa al
0,5%) \pm el compuesto de prueba a la dosis indicada. Las
suspensiones con el fármaco se prepararon diariamente. Se
determinaron la glucosa en plasma, y las concentraciones de
triglicéridos a partir de sangre obtenida por sangrías de la cola
en intervalos de 3-5 días durante el periodo de
estudio. Las determinaciones de glucosa, y triglicéridos, se
realizaron en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi
911 (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) usando plasma
heparinizado diluido 1:6 (v/v) con solución salina normal. Los
animales delgados eran ratones heterocigóticos de la misma edad
mantenidos de la misma forma.
Los compuestos de fórmula I sin el sustituyente
en la posición 5 del anillo tiazolidindiona se pueden preparar
según los procedimientos resumidos en los Esquemas
1-4. Las variables de los esquemas, a menos que se
especifique lo contrario, tienen los mismos significados que se han
definido anteriormente para la Fórmula I. La metodología para
insertar un sustituyente en posición 5 también se resume a
continuación. Los intermedios y materiales de partida de los
Esquemas 1-4 están escritos en relación con los
ésteres de metilo, pero también se pueden usar otros ésteres (por
ejemplo, ésteres C_{1}-C_{15}), así como grupos
trialquilsilano unidos al carboxilo. De manera similar, se pueden
usar otros ácidos, bases, agentes halogenantes y disolventes para
muchas de las reacciones de los Esquemas 1-4, tal y
como determinarán fácilmente los profesionales en la materia.
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Esquema
1
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\vskip1.000000\baselineskip
La alfa-bromación de un éster
intermedio A1 acetato de arilo con un agente halogenante (por
ejemplo, N-bromosuccinimida) en presencia de una
base produce un intermedio halogenado que puede ser un anillo
cerrado con tiourea (Z = S) en presencia de un ácido acuoso fuerte
o acetato de sodio en un disolvente alcohólico tal como
2-metoxietanol a temperaturas elevadas para dar las
ariltiazolidinonas del título (I; Z = S).
\newpage
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
L y L’ son grupos salientes iguales o
diferentes.
El Esquema 2 muestra la síntesis del intermedio
A1, que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2} conectado
por un segmento de \geq 4 átomos que incluye al menos dos grupos
metileno. El intermedio A1 se puede preparar por síntesis
convergente uniendo primero el segmento T que tiene dos grupos
salientes terminales a cualquiera de los dos Ar^{1} o Ar^{2};
en T, L y L’ representan cada uno independientemente del otro un
grupo saliente convencional tal como haluro (preferentemente
bromuro) y sulfoniloxi (por ejemplo mesilato o tosilato). El
tratamiento de la molécula segmentada C^{1} o C^{2} con el otro
resto arilo B^{2} o B^{1}, respectivamente, en presencia de una
base inorgánica (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en una disolución de
DMF da el éster intermedio A1 acetato de arilo segmentado. Los
materiales de partida T, B^{1}, y B^{2} están disponibles
comercialmente o se pueden preparar usando procedimientos de
síntesis orgánica conocidos. Los compuestos de fórmula B^{1} se
pueden preparar según los procedimientos descritos en las
solicitudes PCT publicadas 97/27857, 97/28115 y 97/28137.
\newpage
Esquema
3
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En el Esquema 3 un éster del ácido mandélico
convenientemente sustituido B3 se hace reaccionar con el derivado
Ar^{2} que tiene un grupo saliente L, C1, en presencia de una base
inorgánica tal como carbonato de cesio. El producto resultante A2
se cicla con urea en presencia de una base, tal como metóxido
sódico, para formar el producto deseado (I; Z = O).
Alternativamente, el grupo hidroxi de A2 se puede convertir al
cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo, y el compuesto
resultante se cierra formando un anillo como se ha descrito
previamente en el Esquema I para dar los compuestos de fórmula I en
la que Z = S. Los materiales de partida para la síntesis
representada en el Esquema 3 están disponibles comercialmente o se
pueden preparar usando metodologías de síntesis orgánica
conocidas.
conocidas.
\newpage
Esquema
4
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\vskip1.000000\baselineskip
L es un grupo saliente
(Tf)_{2}O = Anhídrido
trifluorometanosulfónico, (Ms)_{2}O = Anhídrido
metanosulfónico
El Esquema 4 muestra la síntesis del intermedio
A1, que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2} conectado
por un segmento de \geq 4 átomos en el que uno de X o Y es
oxígeno. La adición catalizada por paladio de un alquino al bromuro
de arilo (E1) o al triflato (E2) da D1 o D2, respectivamente. La
hidrogenación del alquino (D1 o D2) a presión atmosférica dio el
material completamente saturado, C1 o C2, que se acopló a B1 o B2 en
presencia de una base inorgánica (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en
una disolución de dimetilformamida para dar el éster intermedio
acetato de arilo segmentado A1. Los materiales de partida para la
síntesis representada en el Esquema 4 están disponibles
comercialmente o se pueden preparar usando metodologías de síntesis
orgánica conocidas.
La monosililación del anillo tiazolidindiona (Z
= S) u oxazolidindiona (Z = O) empleando una base fuerte (por
ejemplo, un alcóxido de un metal alcalino, una amida de un metal
alcalino, un compuesto de alquil litio, y similares) seguida del
tratamiento con un trifluorometanosulfonato de trialquilsililo da un
intermedio trialquilsilano, que se cree que tienen la estructura
mostrada en el diagrama a continuación. También se pueden usar otros
tipos de reactivos sililantes, tales como trialquilclorosilanos. El
intermedio trialquilsilano se puede funcionalizar en posición 5
mediante el tratamiento con una segunda base fuerte en presencia de
un agente alquilante, un agente fluorante, o un compuesto vinílico
con un sustituyente sustractor de electrones que lo convierte en
reactivo como aceptor de Michael en reacciones de Michael, para dar,
por ejemplo, las
5-metil-5-aril-tiazolidindionas
(Z = S) u oxazolidindionas (Z = O) del título cuando se emplea el
agente alquilante bromometano. Se cree que la química transcurre a
través de los intermedios en los dos diagramas mostrados
inmediatamente a continuación. E es el grupo funcional que se
añade.
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Los siguientes Ejemplos se proporcionan
solamente para ilustrar la invención y no se deben interpretar como
una limitación de la invención de ninguna forma.
Etapa
A
Una disolución de
5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxi)fenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo preparativo 18, Etapa B; 501 mg; 1,049 mmol) en DMF seca
(5 ml) se trató con terc-butóxido de potasio sólido (121 mg;
1,075 mmol) a 20°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos, dando una disolución homogénea. Se añadió gota
a gota trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo puro (289
\mul; 1,075 mmol) a 20°C. La disolución se agitó durante 30
minutos a 20°C. La disolución homogénea en reposo se enfrió a -10°C
(hielo/MeOH) y se trató con
N-fluorobencenosulfonimida sólida (414 mg; 1,311
mmol). La reacción se agitó a -10°C hasta que se hubo completado la
disolución. La reacción se enfrió a -78°C y se trató con una
disolución de bistrimetilsililamida sódica (1,0 M en THF; 2,52 ml;
2,52 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y a
continuación se calentó a -10°C y se agitó durante otra hora más.
Se añadió una disolución de ácido acético en éter
metil-terc-butílico (3:1 v/v; 4 ml) y la reacción se
repartió (HCl 0,1 N y acetato de isopropilo). La fase orgánica se
lavó dos veces con HCl 0,1 N, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró
para dar, después de la evaporación, un aceite. El producto en
bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,22
(sav, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,19
(sa, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,03 (t, 2H, J =
8,2 Hz), 6,94 (dd, 2H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,86 (d, 1H,
J = 2,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 2,9 Hz), 4,22 (t 2H,
J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H,
J = 7,2 Hz), 2,29 (pent, 2H, J = 6,3 Hz), 1,57 (hex,
2H, J = 7,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando una disolución de
bromometano en éter metil-terc-butílico (2,0 M) como
electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48
(sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H),
7,02-6,79 (m, 9H), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz),
4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55
(t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,12
(s, 3H), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J =
7,3 Hz). CI-MS m/e = 491,30 (M+)
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\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó siguiendo el
procedimiento del Ejemplo 1, usando
5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
(Ejemplo preparativo 20, Etapa B) como material de partida y una
disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico)
como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,41
(sav, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,18 (da, 2H, J
= 7,5 Hz), 7,06 (ta, 1H, J = 7,4 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,90
(sa, 1H), 6,86 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 4,24 (t, 2H, J =
6,1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,60 (t, 2H, J =
7,6 Hz), 2,32 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 1,93 (s, 3H), 1,62
(hex, 2H, J = 7,4 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e: 498,2 (M+Na), 476,2 (M+H).
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo empleando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo preparativo 22) como material de partida y una disolución
de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como
electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45
(sav, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,35-6,89 (m, 9H), 4,15 (t,
2H, J = 6,8 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,00 (s,
3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,2
Hz), 2,15 (s, 3H), 1,65 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,90 (t, 3H,
J = 7,3 Hz). CI-MS m/e: 592,3 (M+Na)
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo empleando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi)fenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo preparativo 1, Etapa C) como material de partida y una
disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico)
como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99
(sav, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,45 (t, 1H, J =
2,7 Hz), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,05 (tt, 1H, J
= 7,3, 1,0 Hz), 6,96-6,83 (m, 4H), 6,87 (sa, 1H),
6,83 (da aparente, 2H, J = 2,1 Hz), 4,21 (t, 2H, J =
6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57 (t, 2H, 7,5 Hz), 2,30
(q, 2H, J = 6,1 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,59 (hex, 2H, J =
6,1 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz). CI-MS m/e:
491,29 (M+)
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo empleando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando
5-[3-(3-(2-propil-4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo preparativo 27) como material de partida y una disolución
de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como
electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09
(sav, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (ddd, 1H, J
= 7,8, 1,9, 0,8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,2 Hz),
7,02-6,90 (m, 3H), 6,84-6,78 (m,
4H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1
Hz), 2,16 (s, 3H), 1,59 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 0,92 (s, 3H,
J = 7,4 Hz). CI-MS m/e: 590,29 (M+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo empleando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando
5-[4-(3-(2-propil-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo preparativo 72) como material de partida y una disolución
de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como
electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,86
(sav, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,45 (t, 1H, J =
2,7 Hz), 7,01-6,89 (m, 6H), 6,83 (da, 1H, J
= 3,0 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 4,20 (t, 2H, J =
6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J =
7,6 Hz), 2,29 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,58
(hex, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
CI-MS m/e: 509,30 (M+)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo empleando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando
5-[3-(3-(2-propil-4-(4-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo preparativo 26) como material de partida y una disolución
de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como
electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07
(sav, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (ddd, 1H, J
= 7,8, 1,9, 0,8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,2 Hz),
6,94-6,84 (m, 5H), 6,82 (da, 1H, J = 2,9 Hz),
6,79 (sa, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz), 4,21 (t,
2J = 6,2 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,81 (s, 3H),
2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1
Hz), 2,16 (s, 3H), 1,58 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 2H,
J = 7,3 Hz). CI-MS m/e: 521,29 (M+)
Etapa
A
El compuesto del título se obtuvo empleando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando
5-[4-(3-(2-propil-4-(4-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
(Ejemplo preparativo 40) como material de partida y una disolución
de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como
electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33
(sav, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,46 (t, 1H, J =
2,7 Hz), 7,06 (dd aparente, 2H, J = 8,6, 6,6 Hz), 6,97 (dd,
2H, J = 6,9, 2,2 Hz), 6,87-6,81 (m, 3H), 6,81
(d, 2H, J = 1,9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,14
(t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,45
(d, 2H, J = 3,6 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz),
1,93 (s, 3H), 1,84 (hep, 1H, J = 6,8 Hz), 1,58 (hex, 2H,
J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 0,92 (d, 6H,
J = 6,7 Hz). CI-MS m/e: 554,2 (M+Na), 532,3
(M+H).
La Tabla 1 ilustra compuestos que se pueden
preparar o se han preparado metilando o fluorando las
5-aril-tiazolidindionas y
5-aril-oxazolidindionas en la
posición 5.
Tabla
1
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 5)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 2)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 1)
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
(Ejemplo 3)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 4)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 8)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 6)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(3’-metil-4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(3’-metil-4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 9)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-ciclopentilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-ciclopentilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-isopropilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-isopropilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(naftiloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(naftiloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
(Ejemplo 7)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)-propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
Los siguientes Ejemplos preparativos muestran
procedimientos preparativos para preparar los materiales de partida
funcionalizados en posición 5 del anillo tiazolidindiona. Los
compuestos que no se modificaron en los ejemplos anteriores son los
Ejemplos listados en la Tabla 1 funcionalizados fácilmente usando
los mismos procedimientos de sustitución con F y metilo de los
Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo preparativo
1
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Etapa
A
Una disolución de
4-hidroxifenilacetato de metilo (20,0 g, 0,12 mol),
1,3-dibromopropano (97,2 g, 0,48 mol) y carbonato
de cesio (43,1 g, 0,13 mol) en DMF seca (250 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se
lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato
sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que
se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de
metileno/hexano (2:1) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17
(d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,07
(t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J =
6,5 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,31 (q, 2H, J = 6,3 Hz).
Etapa
B
Una disolución del producto de la Etapa A (11,0
g, 38,58 mmol),
4-fenoxi-2-propilfenol
(Solicitud PCT WO 97/28115; 8,0 g, 35,07 mmol) y carbonato de cesio
(12,0 g, 36,82 mmol) en DMF (80 ml) se agitó a 40°C durante toda la
noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a
continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se
filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía
en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar
el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,30-7,18 (m, 4H), 7,02-6,70 (m,
8H), 4,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55
(hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
Una disolución de
bis(trimetilsilil)amida de litio (27,36 ml, 27,36
mmol) en THF seco (80 ml) se trató con cloruro de trimetilsililo
(5,94 ml, 46,76 mmol) a -78°C. A esta mezcla se le añadió gota a
gota una disolución del producto de la Etapa B (10,80 g, 24,87
mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante
2 h. Se añadió N-bromosuccinimida (4,65 g, 26,12
mmol), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante
toda la noche. El THF se evaporó y el residuo se repartió entre
acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó una vez con agua,
y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se
filtró y se evaporó para dar
\alpha-bromo-4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo como un aceite.
El aceite residual se disolvió en metoxietanol
(100 ml); se añadieron tiourea (2,84 g, 37,31 mmol) y acetato
sódico (2,14 g, 26,12 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 5
h. Se añadió ácido clorhídrico (19,43 ml, 6 N), y la mezcla se
calentó a 115°C durante 5 h. La mezcla se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó
sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite, que
se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 1% de metanol en
cloruro de metileno para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H),
7,02-6,79 (m, 8H), 5,32 (s, 3H), 4,17 (t, 2H,
J = 6,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,53 (t, 2H,
7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz),
0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-4-(4-fluorofenil)-fenol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m,7H),
4,20-4,16 (m, 4H), 3,80 (s, 3h), 3,70 (s, 2H), 2,53
(t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6
Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H),
7,02-6,79 (m, 7H), 5,32 (s, 3H),
4,20-4,16 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q,
2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H,
J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
11
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una disolución de
4-fenoxi-2-propilfenol
(12,0 g, 52,60 mmol), 1,3-dibromopropano (31,86 g,
157,81 mmol) y carbonato de cesio (18,0 g, 55,23 mmol) en DMF seca
(110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N.
La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó
hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con
cloruro de metileno/hexano (1:1) para dar el compuesto del
título.
Etapa
B
Una disolución del producto de la Etapa A (2,5
g, 7,18 mmol),
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo (1,42 g, 7,11 mmol) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,45
mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N.
La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó
hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con
el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1
Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,80 (m,
6H), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46
(sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23
(m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t,
2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H,
J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
3-fluoro-4-hidroxifenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,23-7,28 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1
Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,82 (m,
6H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,31 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,54 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,86 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23
(m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t,
2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H,
J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo
13
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
4-hidroxi-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,25 (m, 2H), 7,07-6,80 (m,
9H), 4,18-4,13 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H),
2,58-2,53 (m, 4H), 2,29 (q, 2H, J = 6,3 Hz,
1,61-1,55 (m, 4H), 0,96-0,86
(m,6H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04
(sa, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H, J
= 8,4, 2,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,00 (t, 1H,
J = 7,4 Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,30 (s, 1H),
4,18-4,13 (m, 4H), 2,58-2,53 (m,
4H), 2,29 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,6-1,55 (m,
4H), 0,96-0,86 (m,6H).
Ejemplo preparativo
14
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de
3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio-fenilacetato
de metilo (8,5 g, 0,0295 mol) en metanol (30 ml) se le añadió NaOMe
al 25% en metanol (7,0 ml, 0,034 mol). La reacción se calentó a
reflujo durante 2 h. El análisis por TLC muestra carbamato de
partida residual. Se añadió NaOMe/MeOH adicional (1,0 ml) y la
mezcla se agitó 30 min más a reflujo. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la disolución de tiolato se añadió gota a
gota a una disolución de 1,3-dibromopropano (12 ml,
0,12 mol) en metanol (30 ml). La disolución resultante se calentó a
reflujo durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura
ambiente. Después de permanecer en reposo durante toda la noche, la
reacción se inactivó echándola en agua helada. Después de ajustar el
pH a 1 con HCl conc., la disolución acuosa se extrajo con EtOAc
(0,2 L y a continuación 2\times0,1 L). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se
sometió a cromatografía en gel de sílice con el 10% de acetato de
etilo en hexano para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta
7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8
Hz), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz),
3,10 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
Etapa
B
Una disolución de éter
4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico
(2,5 g, 7,18 mmol),
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo (1,42 g, 7,11 mmol) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,45
mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N.
La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó
hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con
el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1
Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,80 (m,
6H), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0
Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz),
2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,60
(sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23
(m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t,
2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H,
J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
15
Etapa
A
Una disolución de
4-fenoxi-2-propilfenol
(25,0 g, 0,11 mol), 1,4-dibromobutano (70,99 g, 0,33
mol) y carbonato de cesio (39,28 g, 0,12 mol) en DMF seca (250 ml)
se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de
reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase
orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre
sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un
aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro
de metileno/hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
Etapa
B
Una disolución de éter
4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenilfenílico
(5,7 g, 15,75 mmol),
3-cloro-4-hidroxifenilacetato
de metilo (3,0 g, 15,00 mmol) y carbonato de cesio (5,38 g, 16,50
mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N.
La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó
hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con
el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,28-7,24 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2
Hz), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,92-6,76
(m, 6H), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,01 (t, 2H, J =
5,8 Hz), 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,02
(m, 4H), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12
(sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,23
(m, 3H), 7,02-6,75 (m, 7H), 5,28 (s, 1H), 4,09 (t,
2H, J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H),
1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
16
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
3-propil-4-hidroxifenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,25 (m, 2H), 7,04-6,76 (m,
9H), 4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H),
2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m,
4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90
(m, 6H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14
(sa, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H),
7,19-6,12 (m, 2H), 7,02-6,90 (m,
1H), 6,84-6,75 (m, 6H), 5,30 (s, 1H),
4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H),
2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m,
4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90
(m, 6H).
Ejemplo preparativo
17
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
4-hidroxifenilacetato de metilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,23 (m, 5H), 7,02-6,76 (m,
7H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4
Hz), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (hex, 2H, J =
6,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(sa, 1H), 7,32-7,23 (m, 5H),
7,02-6,76 (m, 7H), 5,32 (s, 1H),
4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (hex, 2H, J = 6,7
Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo preparativo
18
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
3-hidroxifenilacetato de metilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-7,19 (m, 3H), 7,01-6,72 (m,
9H), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1
Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz),
2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz),
0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48
(sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H),
7,02-6,79 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,16 (t, 2H,
J = 6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s, 3H),
3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H,
J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H,
J = 7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo
19
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
3-hidroxifenilacetato de metilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,22 (m, 5H), 7,01-6,76 (m,
7H), 4,01-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4
Hz), 2,00-1,94 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, J =
6,7 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93
(sa, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H),
7,00-6,75 (m, 7H), 5,31 (s, 1H),
4,02-4,00 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
2,01-1,93 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, J = 6,7
Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo preparativo
20
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una disolución de
3-hidroximandelato de metilo (253 mg, 1,39 mmol),
éter
4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico
(500 mg, 1,44 mmol) y carbonato de cesio (475 mg, 1,46 mmol) en DMF
seca (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2
N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó
hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con
cloruro de metileno/hexano (1:1) para dar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-7,24 (m, 3H), 7,03-6,79 (m,
9H), 5,12 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2
Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 5,7
Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3
Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Etapa
B
Una disolución de
3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-propoxi)mandelato
de metilo (194 mg), urea (39 mg) y metóxido sódico (0,90 ml, 0,5 M)
se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se
repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó
dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
evaporó hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en gel de
sílice con el 3% de metanol en cloruro de metileno para dar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30-7,24 (m, 2H),
7,03-6,79 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H,
J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,55 (t, 2H,
J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H,
J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
21
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa A, usando
4-hidroximandelato de etilo como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
6,92-6,79 (m, 6H), 5,03 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
4,26 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz),
4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz),
1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz),
0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa B, usando
4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)mandelato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz),
6,92-6,79 (m, 6H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H,
J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,55 (t, 2H,
J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H,
J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
22
Etapa
A
Una disolución de hidroquinona (33,00 g, 0,30
mol) y carbonato de potasio (45,6 g, 0,33 mol) en DMF seca (250 ml)
se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se añadió bromuro de alilo (5,20
ml, 0,06 mol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La
mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N.
La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó
hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (4:1) para dar
4-aliloxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,74
(dd, 4H, J = 9,0 Hz, 12,5 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H,
J = 1,3 Hz, 15,7 Hz), 5,25 (dd, 1H, J = 1,3 Hz, 9,0
Hz), 4,64 (sa, 1H), 4,46 (d, 2H, J = 5,3 Hz).
Una disolución de 4-aliloxifenol
(4,3 g, 28,70 mmol), 4-fluorofenilmetilsulfona
(5,00 g, 28,70 mmol) y carbonato de potasio (4,8 g, 34,45 mmol) en
N,N-dimetilacetamida seca (50 ml) se calentó a
reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió
entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos
veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La
fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió
a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5:1)
para dar éter 4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenilalílico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,00 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,44 (dd,
1H, J = 1,5 Hz, 15,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 1,4 Hz,
8,8 Hz), 4,45 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,02 (s, 3H).
Una disolución de éter
4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenilalílico(5,20 g, 0,12
mol), en 1,2-diclorobenceno seco se calentó a 180°C
durante toda la noche. Después de la retirada del disolvente sobre
vacío, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con
hexano/acetato de etilo (4:1) para dar
2-alil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H, J =
9,8 Hz, 2,0 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 5,97 (m, 1H),
5,18 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,15 (dd, 1H, J = 1,5 Hz,
5,8 Hz), 4,93 (s, 1H), 3,38 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,02 (s,
3H).
Una disolución de
2-alil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol
(3,8 g, 12,40 mmol) y paladio sobre carbón al 5% (1,2 g) en acetato
de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de
hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró a través de Celite, se
pasó a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró
sobre vacío hasta un aceite para dar
2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol
que se usó sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 6,84
(s, 1H), 6,78 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 4,73 (s, 1H), 3,02 (s,
3H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (q, 2H, J = 7,5
Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Etapa
B
Una disolución de
4-hidroximandelato de etilo (19,6 g, 0,1 mol),
1,3-dibromopropano (60,75 g, 0,3 mol) y carbonato
de cesio (35,75 g, 0,11 mol) en DMF seca (200 ml) se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción
se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 N. La fase orgánica se
lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y a continuación se
secó sobre sulfato sódico. A continuación la fase orgánica se
filtró y el disolvente se retiró sobre vacío. El aceite resultante
se sometió a cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente
del 100% de hexano a cloruro de metileno/hexano (2:1) para dar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30
(m, 2H); 6,86 (m, 2H); 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz) 4,2 (m, 2H);
4,08 (t, 3H, J = 5,6 Hz); 3,58 (t, 2H, J = 0,016 ppm);
3,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 2,29 (m, 2H); 1,21 (t, 3H,
J = 7,2 Hz).
Etapa
C
Una disolución de
2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol
(19,0 g, 62,0 mmol) (como se ha preparado en la Etapa A), carbonato
de potasio (9,4 g, 68,2 mmol) y DMF (100 ml) se agitó a 40°C durante
0,5 horas. A continuación se añadió
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g,
58,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche.
La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0
N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con
salmuera y a continuación se secó sobre sulfato sódico. A
continuación la fase orgánica se filtró y el disolvente se retiró
sobre vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel
de sílice, usando acetato de etilo/hexano/cloruro de metileno
(1:4:5) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30
(m, 2H); 6,86 (m, 2H); 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,2 (m,
2H); 4,08 (t, 3H, J = 5,6 Hz); 3,58 (t, 2H, J = 6,4
Hz); 3,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 2,29 (m, 2H); 1,21 (t, 3H,
J = 7,2 Hz).
\newpage
Etapa
D
A una disolución de
4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)mandelato
de etilo de la Etapa C (16,8 g, 30,18 mmol), piridina (2,95 ml,
36,51 mmol) y tolueno (160 ml) se le añadió cloruro de tionilo
(2,88 ml, 39,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda
la noche y a continuación se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con
salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró. El disolvente
se retiró sobre vacío y el aceite resultante se filtró a través de
un lecho de gel de sílice, usando acetona/hexano (1:4) para dar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); 6,87 (sa, 3H);
5,12 (sa, 1H); 4,2 (m, 6H); 3,05 (s, 3H); 2,59 (t, 2H, J =
7,6 Hz); 2,31 (m, 2H); 1,60 (m, 3H); 1,25 (m, 3H); 0,93 (t, 3H,
J = 7,2 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo),
usando
\alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400HMz, CDCl_{3}): \delta 8,18
(sa, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,35 (d, 2H, J =
8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J =
9,8 Hz), 6,84 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,6
Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 2H,
7,5 Hz), 2,28 (c, 2H, J = 6,4 Hz), 1,57 (hex, 2H, 5,8 Hz),
0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo preparativo
23
Etapa
A
Una disolución de 4-metilfenol
(4,52 g, 40,29 mmol), 4-fluorobenzaldehído (5,00 g,
40,29 mmol) y carbonato de potasio (6,70 g, 48,35 mmol) en
dimetilacetamida (40 ml) se calentó a reflujo durante 12 h y se
enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla de
reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se
concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía en gel
de sílice (15% de acetato de etilo/hexano) para dar
4-(4’-metilfenoxi)benzaldehído.
Una disolución de
4-(4’-metilfenoxi)benzaldehído (9,00 g, 41,63 mmol) en
CHCl_{3} (75 ml) se trató con ácido
m-cloroperbenzoico (46-85%, 15,80 g,
52,00 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La
reacción se lavó con NaHSO_{3} ac. sat., NaHCO_{3} ac. sat., y
agua. La fase orgánica se concentró y el aceite residual se recogió
en MeOH (10 ml) que contenía unas pocas gotas de HCl conc. y se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró
sobre vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía en gel
de sílice (20% de acetato de etilo/hexano) para dar
4-(4’-metilfenoxi)fenol.
Una disolución de 4-(4’-metilfenoxi)fenol
(4,75 g, 23,30 mmol), carbonato de potasio (4,17 g, 30,30 mmol) y
bromuro de alilo (2,22 ml, 25,60 mmol) en DMF (50 ml) se agitó
durante 5 h a 60°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se
neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite que se sometió a
cromatografía en gel de sílice (15% de acetato de etilo/ hexano)
para dar éter 4-(4’-metilfnoxi)fenilalílico.
El éter 4-(4’-metilfnoxi)fenilalílico
(4,00 g, 16,37 mmol) se recogió en
1,2-diclorobenceno (50 ml) y se calentó a reflujo
durante 20 h. Después de enfriar, el disolvente se retiró sobre
vacío y el aceite en bruto resultante se sometió a cromatografía en
gel de sílice (15% de acetato de etilo/hexano) para dar
4-(4’-metilfenoxi)-2-alilfenol.
Una disolución de
4-(4’-metilfenoxi)-2-alilfenol (2,30
g, 9,42 mmol) y Pd/C al 5% (0,90 g) en acetato de etilo (30 ml) se
agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente.
La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de gel
de sílice y se concentró sobre vacío para dar el compuesto del
título que se usó tal y como estaba.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19
(d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (dd, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,61 (s, 1H),
2,53 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,61 (hex, 2H), 0,96 (t, 3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B usando
2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenol
(19,0 g, 62,0 mmol) y
4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo
(19,5 g, 58,9 mmol) (Ejemplo 1, Etapa A) como materiales de
partida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, 2H),
7,07 (d, 2H), 6,85 (m, 5H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,33 (s,
1H), 4,15 (t, 2H), 4,10 (t, 2H, 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,53 (t,
2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (q, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,89 (t, 3H).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)-fenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo (19,5 g, 58,9 mmol) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32
(sa, 1H), 7,32 (d, 2H); 7,09 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 6,85 (d, 2H);
6,83 (d, 1H), 6,77 (dd, 2H), 5,33 (s, 1H); 4,05 (t, 2H; 4,00 (t,
2H); 2,55 (t, 2H); 2,31 (s, 3H), 2,00 (q, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,93
(t, 3).
Ejemplo preparativo
24
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-clorofenol en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19
(sa, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,85 (d, 2H),
6,84 (d, 2H), 6,80 (dd, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,11 (t,
2H), 2,54 (t, 2H), 2,37 (q, 2H), 1,55 (hex, 2H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo preparativo
25
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-fenilfenol en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(sa, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (d, 2H),
7,31 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (dd,
1H), 6,87 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,05 (t, 2H); 4,00 (t, 2H), 2,56
(t, 2H), 1,99 (q, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo preparativo
26
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-metoxifenol en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa A
y 3-(3-bromopropoxi)-fenilacetato de
metilo en lugar de
4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo en
la Etapa B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09
(sa, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H),
6,89 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (dd,
1H), 5,31 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,52
(t, 2H), 2,26 (q, 2H), 1,54 (hex, 2H), 0,88 (t, 3H.
Ejemplo preparativo
27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 26, usando
4-fluorofenol en lugar de
4-metoxifenol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01
(sa, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,31 (d, 1H),
7,29 (d, 1H), 6,95 (d solapados, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H),
5,32 (s, 1H), 4,21 (t, 2H); 4,15 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,29 (q,
2H), 1,57 (hex, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo preparativo
28
Etapa
A
Una disolución de ácido
4-bromofenilacético (10,0 g, 46,5 mmol), en metanol
(125 ml) y ácido sulfúrico (5 ml) se calentó a reflujo durante toda
la noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre
éter etílico y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica
se lavó con agua y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato
de magnesio. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite
para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42
(d, 2H, J = 8,3 Hz) 7,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,67 (s,
3H), 3,56 (s, 2H).
Etapa
B
Una disolución del producto de la Etapa A (1,45
g, 6,35 mmol),
1-hidroxi-3-butino
(0,89 g, 12,7 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio
(0) (0,293 g, 4% molar), y bromuro de cobre (I) (0,109 g, 12%
molar) en trietilamina (12,5 ml) se purgó con nitrógeno y se
calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y
se repartió entre éter etílico y cloruro de amonio acuoso saturado.
La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y a continuación se
secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se
evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de
sílice con cloroformo/acetato de etilo (10:1) dando el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,79
(t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,67 (t,
2H, J = 6,2 Hz).
Etapa
C
Una disolución del producto de la Etapa B (1,38
g, 6,35 mmol) en etanol (25 ml) se desgasificó y se purgó con
nitrógeno, se le añadió paladio sobre carbón (10%), la mezcla de
reacción se desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se
agitó en hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró a
través de Celite. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del
título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,13-7,18 (m, 4H), 3,62-3,66 (m,
5H), 3,57 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz),
1,59-1,68 (m, 4H), 1,40 (sa, 1H).
Etapa
D
Una disolución del producto de la Etapa C (0,395
g, 1,80 mmol), anhídrido metanosulfónico (0,470 g, 2,70 mmol),
4-(dimetilamino)-piridina (0,001 g, cantidad
catalítica) y piridina (0,267 ml, 2,70 mmol) en cloruro de metileno
(2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de
reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó
dos veces con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre
sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite.
El aceite residual se añadió a una mezcla de
reacción que contenía
4-fenoxi-2-propilfenol
(0,483 g, 2,12 mmol), y carbonato de cesio (0,749 g, 2,30 mmol) en
DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante toda la
noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
ácido cítrico 0,45 M. La fase orgánica se lavó una vez con agua,
salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase
orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a
cromatografía en gel de sílice con tolueno/hexano (1:1) para dar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,27-7,18 (m, 7H), 6,92-6,75 (m,
5H), 3,93 (sa, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,67 (sa, 2H), 2,54
(t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
E
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
(4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butil)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,24
(sa, 1H), 7,34-7,22 (m, 6H),
6,92-6,75 (m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,93 (sa, 2H),
2,69 (sa, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,82 (sa, 4H), 1,57
(q, 2H, 7,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo
29
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol
en lugar de
2-propil-4-fenoxifenol
como materiales de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(sa, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,71-6,90 (m,
6H), 5,34 (s, 1H), 3,91 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (sa, 2H), 2,52
(t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,57 (m, 2H), 0,89 (t,
3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 528,3 (M+Na)
Ejemplo preparativo
30
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenol
en lugar de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(sa, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,75-6,84 (m,
6H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (sa, 2H), 2,69 (sa, 2H), 2,54 (t, 2H,
J = 7,6 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H,
J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 532,2 (M+Na)
Ejemplo preparativo
31
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
(3-bromo)fenilacetato de metilo en lugar de
(4-bromo)fenilacetato de metilo como material
de partida en la Etapa B y
2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenol
en lugar de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20
(sa, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H),
6,85-6,75 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,93 (sa, 2H),
2,70 (sa, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,55
(m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e
= 532,2 (M+Na)
Ejemplo preparativo
32
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
3-bromofenilacetato de metilo en lugar de
4-bromofenilacetato de metilo y
4-pentin-1-ol en
lugar de
3-butin-1-ol como
materiales de partida en la Etapa B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11
(sa, 1H), 7,32-7,22 (m, 6H),
7,21-6,7 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, 6,3
Hz), 2,65 (t, 2H, 7,6 Hz), 2,52 (t, 2H), 1,83-1,50
(m, 8H), 0,89 (t, 3H, 7,3 Hz). CI-MS: m/e = 490,3
(M+1)
Ejemplo preparativo
33
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
3-bromofenilacetato de metilo en lugar de
4-bromofenilacetato de metilo y
4-pentin-1-ol en
lugar de
3-butin-1-ol como
materiales de partida en la Etapa B, y
2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol
en lugar de
2-propil-4-fenoxifenol
como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19
(sa, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) 6,9-6,71 (m,
7H), 5,3 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,76 (s, 3H),
2,64 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,6 Hz),
1,81-1,59 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: mi/e = 519,3 (M+)
Ejemplo preparativo
34
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando
3-bromofenilacetato de metilo en lugar de
4-bromofenilacetato de metilo y
4-pentin-1-ol en
lugar de
3-butin-1-ol como
materiales de partida en la Etapa B, y
2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenol
en lugar de
2-propil-4-fenoxifenol
como materiales de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33
(sa, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) 6,9-6,71 (m,
7H), 5,3 (s, 1H), 3,90 (t, 2H, 6,3 Hz), 2,64 (t, 2H, 7,6 Hz), 2,51
(t, 2H, 7,6 Hz), 1,82-1,59 (m, 8H), 0,89 (t, 3H,
7,3 Hz). CI-MS: m/e = 507,2 (M+)
Ejemplo preparativo
35
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una disolución de
4-(4’-fenilfenoxi)-2-propilfenol
(1,0 g, 3,30 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (0,832 ml,
4,95 mmol) y piridina 0,400 ml, 4,95 mmol) en cloruro de metileno (3
ml) se agitó (0°C a temperatura ambiente) durante toda la noche. La
mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y
se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica
se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un
aceite.
Una disolución del aceite residual (1,30 g, 3,03
mmol), 4-pentin-1-ol
(0,567 ml, 6,1 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina) de
paladio (0) (0,175 g, 0,151 mmol), en piridina (3,0 ml) se purgó con
nitrógeno y se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de
reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y cloruro
de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y
salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase
orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a
cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (10:1)
para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55
(m, 5H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m,
2H), 6,78 (m, 1H), 3,82 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,68 (t, 2H,
J = 7,6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,86 (t, 2H,
J = 6,22 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, Etapa C, usando
5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentin-1-ol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55
(m, 5H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m,
2H), 6,78 (m, 1H), 3,65 (t, 2H, J = 6,5 Hz),
2,61-2,52 (m, 4H)), 1,63-1,44 (m,
8H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 28, Etapa D, usando
5-(4-(4’-fenilfenoxi)-2-propilfenil)-1-pentanol
y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales
de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55
(m, 4H), 7,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,38 (m, 1H),
7,02-7,11 (m, 4H), 6,79-6,86 (m,
5H), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H),
2,60-2,53 (m, 4H), 1,80 (m, 2H),
1,59-1,52 (m, 6H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3
Hz).
\newpage
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
(3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,55-7,51 (m, 5H), 7,50-7,38 (m,
2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,10-7,01
(m, 3H), 6,86-6,81 (m, 6H), 5,25 (s, 1H), 3,95 (sa,
2H), 2,60-2,52 (m, 4H)), 1,80 (m, 2H),
1,60-1,54 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 588,3 (M+Na)
Ejemplo preparativo
36
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando
4-(4’-metoxifenoxi)-2-propilfenol
en lugar de
4-(4’-fenilfenoxi)-2-propilfenol
como material de partida en la Etapa A, y
3-butin-1-ol en
lugar de
4-pentin-1-ol como
material de partida en la Etapa A (segundo párrafo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51
(sa, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,24-6,74 (m, 9H), 5,32 (s,
1H), 3,96 (t, 2H, 6,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,51 (t,
2H), 2,02-1,59 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3
Hz). CI-MS m/e = 505,6 (M+)
Ejemplo preparativo
37
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando
4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenol
en lugar de
4-(4-fenilfenoxi)-2-propilfenol
como material de partida en la Etapa A, y
3-butin-1-ol en
lugar de
4-pentin-1-ol como
material de partida en la Etapa A (segundo párrafo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51
(sa, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,08-6,72 (m, 9H), 5,30 (s,
1H), 3,97 (m, 2H)), 2,63 (t, 2H), 2,52 (t, 2H),
1,85-1,54 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 517,2 (M+Na)
\newpage
Ejemplo preparativo
38
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando
4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenol
en lugar de
4-(4-fenilfenoxi)-2-propilfenol
como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07
(sa, 1H), 7,31-6,71 (m, 11H), 5,31 (s, 1H), 3,96 (t,
2H), 2,61-2,51 (m, 4H)), 1,83 (m, 2H),
1,62-1,51 (m, 6H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS m/e = 546,2 (M+Na)
Ejemplo preparativo
39
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-cloro-3-metilfenol
en lugar de 4-metilfenol como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04
(sa, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H),
7,02-6,67 (m, 6H), 5,32 (s, 3H), 4,19 (m, 4H), 2,55
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,60
(hex, 2H, J = 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
CI-MS: m/e = 544 (M+NH_{4})
Ejemplo preparativo
40
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-isobutilfenol en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89
(sa, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,04-6,78 (m,
7H), 5,35 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,54 (t, 2H, J
= 7,4 Hz), 2,41 (d, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (m, 4H),
1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,90 (m, 9H).
CI-MS: m/e = 533,35 (M+)
Ejemplo preparativo
41
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-ciclopentilfenol en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,79
(sa, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,16-6,81 (m,
8H) 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,16 (t, 2H,
J = 6,0 Hz), 2,95 (c, 1H), 2,56 (t, 2H, J = 7,4), 2,30
(t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,07 (ma, 2H),
1,80-1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 3H, 7,3 Hz).
CI-MS: me = 545,38 (M+)
Ejemplo preparativo
42
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
4-isopropilfenol en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23
(sa, 1H), 7,27 (d, 2H),7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 2H),
6,90-6,80 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H,
J = 6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,98 (c, 1H),
2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,30 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,26
(m, 6H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz). CI-MS: me
= 521,2 (M+H)
Ejemplo preparativo
43
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
2-naftol en lugar de 4-metilfenol
como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46-7,39 (m,
2H), 7,38-7,20 (m, 2H) 6,92-6,78
(m, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 2,59 (t, 2H, J = 7,4
Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (c, 4H), 0,99 (t, 3H).
CI-MS: m/e = 528,3 (M+H)
\newpage
Ejemplo preparativo
44
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando
2-hidroxidibenzofurano en lugar de
4-metilfenol como material de partida en la Etapa
A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99
(sa, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66-7,46 (m, 4H),
7,38-7,22 (m, 2H) 6,92-6,78 (m,
3H), 5,35 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 2,59 (t, 2H, J
= 7,4 Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (c, 2H), 0,99 (t, 3H).
CI-MS: m/e = 567,3 (M+NH_{4})
Ejemplo preparativo
45
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
A una disolución de
4-fenoxi-2-propilfenol
(Solicitud PCT WO 97/281 15) en DMF se le añadió carbonato de
potasio y bromuro de alilo. La reacción se agitó durante 5 h a
50°C, y después de enfriar se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar
un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice (15% de
acetato de etilo:hexanos) para dar éter
2-propil-4-fenoxifenilalílico.
El éter
2-propil-4-fenoxialílico
puro se usó para preparar el compuesto del título según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa A, párrafos 4 y
5.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-6,69 (ar, 7H), 4,49 (s, 1H), 2,54 (t, 4H,
J = 7,47 Hz), 1,59 (m, 4H), 0,96 (t, 6H, J = 7,33
Hz).
Etapa
B
Usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y
2,6-bispropil-4-fenoxifenol
(como se ha preparado en la Etapa A) como materiales de partida
para el Ejemplo 22, Etapa B; el compuesto del título se preparó
según los procedimientos descritos en el Ejemplo 22, Etapas B a
D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}):
7,36-6,69 (ar, 11H), 5,35 (s, 1H), 4,26 (t, 2H,
J = 6,04 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 2,52 (m,
4H), 2,27 (q, 2H, J = 6,05 Hz), 1,54 (m, 4H), 0,86 (t, 6H,
J = 7,36 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo
48
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa A, usando
2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando
4-metoxifenol) como material de partida.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando
4-hidroxi-3-propilfenilacetato
de metilo y éter
4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico
(como se ha preparado en la Etapa A) como materiales de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,09-6,74 (ar, 10H), 4,19-4,14 (m,
4H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H),
2,60-2,54 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,29 (q, 2H,
J = 6 Hz), 1,59 (q, 4H, J = 7,7), 0,93 (c, 6H,
J = 6,7 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89
(sa, 1H), 7,29-6,74 (ar, 10H), 5,34 (s, 1H), 4,20
(t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, 5,8 Hz), 3,81 (s, 3H),
2,61-2,53 (m, 4H), 2,3 (q, 2H, J = 6,1 Hz),
1,57 (m, 4H), 0,92 (m, 6H).
Ejemplo preparativo
49
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
4-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y
2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando
4-metoxifenol) como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-7,29 (m, 2H), 7,02-6,76 (m,
9H), 5,09-5,07 (d, 1H, J = 5,7 Hz),
4,27-4,04 (m, 2H), 4,02-3,96 (m,
4H), 3,36 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,41
Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato
de etilo (como se ha preparado en la Etapa A) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,40-7,38 (d, 2H, J = 8,78 Hz);
6,91-6,72 (ar, 9H); 5,28 (s, 1H);
4,23-4,17 (m, 2H); 4,04-3,96 (m,
4H); 2,53 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,36
Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxi)fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato
de etilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18
(sa, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H, J = 8,78 Hz);
6,91-6,92 (ar, 9H); 5,32 (s, 1H),
4,04-3,95 (m, 4H); 2,53 (t, 2H, J = 7,61 Hz),
1,95 (m, 4H), 1,56 (sext, 2H, 7,5), 0,90 (t, 3H, J = 7,36
Hz).
Ejemplo preparativo
50
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 26 usando
4-fluorofenol) y
4-(4-bromobutoxi)-mandelato de etilo
como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31
(d, 2H), 6,98-6,74 (ar, 9H), 5,10 (d, 1H, J =
5,78 Hz), 4,25-4,11 (m, 2H),
4,09-3,97 (m, 4H), 3,36 (d, 1H, J = 5,77 Hz),
2,54 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,37
Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato
de etilo (como se ha preparado en la Etapa A) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4
(d, 2H), 6,98-6,75 (ar, 9H), 5,28 (s, 1H),
4,25-4,15 (m, 2H), 4,05-3,97 (m,
4H), 2,54 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33
Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando
\alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato
de etilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08
(sa, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98-6,74 (ar,
9H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 5,82 Hz), 3,98 (t, 2H,
J = 7,68 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,28 (c, 2H,
J = 6,4 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 3H,
J = 7,3 Hz)
Ejemplo preparativo
51
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando
4-metoxifenol) como material de partida.
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa B, usando
3-hidroxifenilacetato de metilo y éter
4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil-4-metoxifenílico
como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,24-7,19 (m, 2H), 6,91-6,73 (ar,
9H), 4,02-3,96 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H),
3,57 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 0,90 (t, 3H,
J = 7,33 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxi-fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14
(sa, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,98-6,69 (m, 10H), 5,31 (s,
1H), 4,00 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 7,52 Hz),
2,03 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo
52
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando
2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando
4-clorofenol) como material de partida
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa B, usando éter
4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil-4-clorofenílico
y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,23-7,19 (m, 2H), 6,86-6,78 (ar,
9H), 4,04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,55 (t, 2H,
J = 7,33 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(4-(2-propil-4-(4’-cloro-fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 8,22 (sa, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H),
6,99-6,77 (m, 9H), 5,31 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 2,54
(t, 2H, J = 7,32 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t,
3H, J = 7,33 Hz).
Ejemplo preparativo
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo como
material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81
(m, 2H); 7,00-6,84 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J =
5,58 Hz), 4,19-4,13 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d,
1H, J = 5,62 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 3H, J = 7,52
Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D usando
3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato
de metilo (como se ha preparado en la Etapa A) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H),
4,20-4,13 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,56
(t, 2H, 7,49), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E usando
\alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20
(sa, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35 (s,
1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,71 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,43
Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, 6,8 Hz), 2,28 (q, 2H, J =
6,02 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo preparativo
54
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando
3-(4-bromobutoxi)mandelato de metilo como
material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82
(m, 2H); 7,26-6,83 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J =
5,58 Hz), 4,07-4,02 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d,
1H, J = 5,62 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 3H, J = 7,24
Hz), 2,0 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D usando
3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato
de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86
(m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H),
4,07-4,02 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,57
(t, 2H, J = 7,24 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E usando
\alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20
(sa, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35 (s,
1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,71 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,43
Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, 6,8 Hz), 2,28 (q, 2H, J =
6,02 Hz), 2,0 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo preparativo
55
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una disolución de
1-fenoxi-(3-propeniloxi)benceno
(29,0 g) en orto-diclorobenceno (200 ml) se calentó
a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se sometió a cromatografía para dar dos intermedios marcados 1
(3,33 g) y 2 (2,81 g). El compuesto 1 se hidrogenó sobre el
catalizador Pd/C (0,8 g) en metanol. La reacción se filtró a través
de Celite y todos los compuestos volátiles se retiraron para dar el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,16-7,01 (m, 6H); 6,54 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y
J = 2,3 Hz); 6,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 4,72 (s, 1H);
2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,64 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J
= 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-5-fenoxifenol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,31-6,82 (m, 10H); 6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz);
6,52 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz); 4,13 (t, 2H,
J = 6,2 Hz); 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 3,66 (s, 3H);
3,54 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,23 (q, 2H,
J = 6,2 Hz); 1,54 (hex, 2H, J = 7,4 Hz); 0,9 (t, 3H,
J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95
(sa, 1H), 7,31-6,87 (m, 10H); 6,55 (d, J =
2,3 Hz); 6,52 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz); 5,32
(s, 1H); 4,13 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 4,05 (t, 2H, J =
6,0 Hz); 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,23 (q, 2H, J =
6,2 Hz); 1,54 (hex, 2H, J = 7,4 Hz); 0,9 (t, 3H, J =
7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
56
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
El intermedio 2 (2,81 g) obtenido como se ha
descrito en el Ejemplo 55, Etapa A, se hidrogenó sobre el
catalizador Pd/C (0,61 g) en metanol. La reacción se filtró a
través de Celite y todos los compuestos volátiles se retiraron para
dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,34-6,95 (m, 6H); 6,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz);
6,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,8 (s, 1H); 2,65 (t, 2H, J
= 7,6 Hz); 1,64 (m, 2H); 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando
2-propil-3-fenoxifenol
como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,29-6,85 (m, 10H); 6,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz);
6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 4,17-4,13 (m, 4H);
3,66 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 2,6 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,27 (q,
2H, J = 6,1 Hz); 1,5 (hex, 2H, J = 7,6 Hz); 0,87 (t,
3H, J = 7,3 Hz).
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando
3-(3-(2-propil-3-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato
de metilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de
partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05
(sa, 1H), 7,32-6,88 (m, 10H); 6,64 (d, 1H, J
= 7,4 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 7,3); 5,32 (s, 1H);
4,2-4,13 (m, 4H); 2,6 (t, 2H, J = 7,3 Hz);
2,28 (q, 2H, J = 6,0 Hz); 1,49 (hex, 2H, J = 7,5 Hz);
0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
57
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E)
usando 3-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y
2-propil-3-fenoxifenol
(Ejemplo 56, Etapa A).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96
(sa, 1H), 7,36-6,93 (m, 10H); 6,8 (d, 1H, J =
8,2 Hz); 6,53 (d, 1H, J = 8,3); 5,35 (s, 1H); 4,08 (m, 4H);
2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,03 (m, 4H); 1,56 (m, 2H); 0,92
(t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo preparativo
58
Etapa
A
Una disolución de
1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno
(11,0 g) en orto-diclorobenceno (150 ml) se calentó
a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente
y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto
del título (10,3 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,4-6,76 (m, 8H); 6,06-5,96 (m, 1H);
5,21-5,15 (ddt, 2H); 4,86 (s, 1H); 3,4 (d, 2H,
J = 1,4 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E)
usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo
y
2-(2-propenil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25
(sa, 1H), 7,35-6,83 (m, 12H);
5,97-5,88 (m, 1H); 5,32 (s, 1H);
5,05-5,0 (m, 4H); 4,17 (dt, 4H); 2,28 (m, 2H).
Ejemplo preparativo
59
Etapa
A
A una disolución de
2-(2-propenil)-4-fenoxifenol
(5,0 g, Ejemplo 58, Etapa A) en tetrahidrofurano (THF, 40 ml) se le
añadió, a 0°C, una disolución de sulfuro de metilborano en THF (1,25
M equiv). La disolución se agitó durante 3 h, durante las cuales la
temperatura se dejó subir hasta temperatura ambiente. A continuación
se añadió etanol puro (10 ml), seguido de la adición de hidróxido
sódico (2,27 g) en agua (10 ml). A continuación la disolución se
enfrió a 0°C y se añadieron cuidadosamente 4,5 ml de una disolución
de peróxido de hidrógeno del 30%. La mezcla de reacción se repartió
entre agua y éter. Los extractos etéreos se lavaron con agua,
salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración a
presión reducida seguida por la cromatografía en gel de sílice dio
el intermedio deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,33-6,9 (m, 8H); 4,12 (t, 2H, J = 5,2 Hz);
3,68 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 2,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz);
1,89 (hex, 2H, J = 5,9 Hz).
Este intermedio (2,2 g) se disolvió en
tetrahidrofurano (30 ml) y se trató con trifluoruro de
dietilaminosulfuro (DAST) (4,76 ml) a 0°C. La disolución se agitó
durante 4 h, se inactivó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso,
se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se
sometió a cromatografía en gel de sílice para dar
2-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,33-6,75 (m, 8H); 4,69 (s, 1H); 4,45 (dt, 2H,
J = 47,3 Hz y 5,9 Hz); 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,05
(m, 2H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E)
usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo
y
2-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94
(sa, 1H); 7,4-6,8 (m, 12H); 5,35 (s, 1H); 4,44 (dt,
2H, J = 47,3 Hz y 5,9 Hz); 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz);
4,17 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz);
2,3 (m, 2H); 1,95 (m, 2H).
Ejemplo preparativo
60
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Una disolución de 4-aliloxifenol
(10,0 g), benzoato de 4-fluoroetilo (12,33 g) e
hidruro sódico (2,93 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en
dimetilsulfóxido (50 ml) se agitó a 150°C durante 24 h. La
disolución se enfrió y el exceso se destruyó cuidadosamente usando
agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se
lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se
filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía
en gel de sílice para dar éter
4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenilalílico.
Una disolución de éter
4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenilalílico (3,9 g) en
1,2-diclorobenceno (50 ml) se calentó a reflujo
durante 30 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla
se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar el intermedio
(3,46 g) que se hidrogenó en Pd/C (0,3 g) en etanol (130 ml). La
reacción se filtró a través de Celite y se concentró sobre vacío
para dar
2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99
(d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 6,87
(s, 1H); 6,8 (dd, 2H); 4,36 (c, 2H, J = 7,0 Hz); 2,59 (t,
2H, J = 7,4 Hz); 1,68-1,60 (m, 2H); 0,98 (t,
3H, J = 7,2 Hz).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E)
usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo
y
2-propil-4-(4’-etoxicarbonil)fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,0
(d y sa, 3H), 7,4-6,8 (m, 9H); 5,35 (s, 1H); 4,36
(c, 2H, J = 7,0 Hz); 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,18
(t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,32
(hex, 2H, J = 6,0 Hz); 1,6 (m, 2H); 1,39 (t, 3H, J =
7,3 Hz); 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo preparativo
61
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E)
usando 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo
y
4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol
(Solicitud PCT WO 97/28115).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,91
(sa, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H); 5,33 (s, 1H); 4,21 (c,
2H, J = 6,2 Hz); 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 2,66 (t,
2H, J = 7,5 Hz); 2,32 (hex, 2H, J = 6,0 Hz); 1,64 (m,
2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
62
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22 usando
3-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y
4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol
(Solicitud PCT WO 97/28115).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,31
(sa, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H); 5,31 (s, 1H); 4,12 (t,
2H, J = 5,2 Hz); 4,06 (t, 2H, J = 5,0 Hz); 2,67 (t,
2H, J = 7,7 Hz); 2,0 (m, 4H); 1,66 (m, 2H); 0,96 (t, 3H,
J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo
72
Etapa
A
Este compuesto se preparó usando el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando
2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando
4-flourofenol); seguido por el procedimiento
descrito en el Ejemplo 23, Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98
(sa, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,9 (m, 6H), 6,76 (m,
3H), 5,37 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 4,14 Hz), 4,09 (t, 2H,
J = 5,94 Hz), 2,52 (c, 2H, 7,5 Hz), 2,26 (t, 2H, J =
6,02 Hz), 1,54 (m, 2H, 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,32
Hz).
Ejemplo preparativo
73
Etapa
A
Una disolución de 4-aliloxifenol
(como se ha preparado en el Ejemplo 22, Etapa A, primer párrafo)
(5,0 g, 33,3 mmol),
4-fluoro-1-nitrobenceno
(5,17 g, 36,6 mmol), carbonato de potasio 6,9 g, 49,9 mmol) y
dimetilacetamida (20 ml) se calentó a reflujo durante toda la
noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró. A
continuación el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
usando cloruro de metileno y hexano (20% al 50%) para dar el
producto deseado como un aceite amarillo (7,3 g).
El aceite amarillo (7,3 g) se recogió en
diclorobenceno (30 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche.
La disolución de reacción se concentró hasta un aceite negro y se
sometió a cromatografía en gel de sílice usando el 10% de
acetona/hexano para dar un aceite naranja (4,9 g).
El aceite naranja (1 g, 3,68 mmol) se disolvió
en DMF (5 ml) que contenía imidazol (626 mg, 9,2 mmol). A esto se
le añadió t-butildimetil-clorosilano
(468 mg, 4,42 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas. A
continuación la disolución de reacción se repartió entre acetato de
etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico)
y se concentró para dar un aceite amarillo (\sim1,5 g). Este
aceite se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió paladio
sobre carbón al 10% (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó en
atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. A continuación la mezcla
de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró
para dar un aceite naranja (1,42 g).
El aceite naranja (700 mg, 1,96 mmol) se recogió
en cloruro de metileno (5 ml) y piridina (0,4 ml, 4,9 mmol). A esta
disolución se le añadió cloruro de tosilo (448 mg, 2,35 mmol) y
N,N-dimetilaminopiridina (10 mg), y la reacción se
agitó durante toda la noche. A continuación la reacción se repartió
entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó
(sulfato sódico) y se concentró para dar un aceite naranja (800
mg). Este aceite se recogió en THF (5 ml) y se enfrió a 0°C. A esta
disolución se le añadió fluoruro de t-butilamonio y la
reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se repartió entre
acetato de etilo y agua. A continuación la fase orgánica se separó,
se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar un aceite naranja
(440 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(d, 2H); 6,92 (d, 2H); 6,85 (m, 3H); 6,79 (sa, 2H); 4,71 (sa, 1H);
3,04 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando
2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenol
(19,0 g, 62,0 mmol) y
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g,
58,9 mmol) (como se ha preparado en el Ejemplo 22, Etapa B) como
materiales de partida.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamido
fenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de etilo (16,8
g, 30,18 mmol) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37
(d, 2H); 7,23 (m, 6H); 6,91 (d, 2H); 6,82 (m, 3H); 6,73 (sa, 2H);
5,27 (sa, 1H); 4,73 (sa, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,93 (t, 2H); 3,84 (t,
2H); 2,85 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,05
(t, 3H); 0,95 (t, 3H).
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo),
usando
\alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06
(sa, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,23 (m, 6H); 6,89 (m, 2H); 6,85 (m, 3H);
6,72 (sa, 2H); 5,3 (s, 1H); 4,67 (sa, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,84 (t,
2H); 2,88 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 0,97
(t, 3H).
\newpage
Ejemplo preparativo
74
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 73, Etapa A sustituyendo la
cloropiracina por
4-fluoro-nitrobenceno como material
de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,36
(s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,82 (m, 1H);
6,74 (d, 1H); 5,67 (sa, 1H); 2,55 (t, 2H); 1,59 (m, 2H); 0,95 (t,
3H).
Etapa
B
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando
2-propil-4-piraciniloxifenol
(19,0 g, 62,0 mmol) y
4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g,
58,9 mmol) (como se ha preparado en el Ejemplo 22, Etapa C) como
materiales de partida.
Etapa
C
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando
4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)mandelato
de etilo (16,8 g, 30,18 mmol) como material de partida.
Etapa
D
El compuesto del título se preparó según el
procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo),
usando
\alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenilacetato
de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35
(s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,95 (sa, 1H); 7,32 (d, 2H);
6,93 (m, 3H); 6,85 (m, 2H); 5,32 (s, 1H); 4,17 (m, 4H); 2,55 (t,
2H); 2,26 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).
Ejemplo preparativo
75
Etapa
A
A una disolución de
2-aliloxi-4-fenoxifenol
(Solicitud PCT WO 97/28115) (1,0 g, 4,45 mmol) en éter etílico
enfriada a 0°C se le añadió diazometano (20 ml de una disolución
0,70 M en Et_{2}O) en nitrógeno. Después de 5 min de agitación,
se añadió acetato de paladio (cat., 2 mg). Después de 10 min, se
añadió una cantidad adicional de diazometano (6 ml de una
disolución 0,70 M en Et_{2}O). La reacción se agitó durante 30 min
a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de
un lecho de Celite, y el éter se evaporó sobre vacío. El residuo se
purificó en una columna de cromatografía súbita de gel de sílice
eluida con el 10% de EtOAc:hexano. La evaporación de las fracciones
purificadas y la retirada del disolvente sobre vacío dieron el
compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,32-6,77 (ar, 8H), 4,82 (s, 1H), 2,53 (d, 2H,
J = 6,65 Hz), 0,55 (m, 2H).
Etapa
B
Usando
3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y
2-ciclopropilmetil-4-fenoxifenol
(como se ha preparado en la Etapa A) como materiales de partida
para el Ejemplo 22, Etapa B; el compuesto del título se preparó
según los procedimientos descritos en el Ejemplo 22, Etapas B a
D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
7,35-6,83 (ar, 12H), 5,33 (s, 1H), 4,16 (m, 4H),
2,52 (d, 2H, J = 6,87 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,04 Hz),
0,47 (m, 2H), 0,12 (m, 2H).
Claims (21)
1. Un compuesto que tiene la fórmula
I:
en la
que
Ar^{1} es fenileno que está opcionalmente
sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre R^{a};
Ar^{2} es fenilo que está opcionalmente
sustituido con 1-5 grupos seleccionados
independientemente entre R^{a};
X e Y son independientemente O, S, o
CH_{2};
Z es O o S;
n es 0 a 3;
R es
(1) alquilo C_{1-3},
opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor y/o
1-3 átomos de cloro;
(2) F, o
(3) Cl;
R^{a} es
(1) alcanoilo C_{1-15},
(2) alquilo C_{1-15},
(3) alquenilo C_{2-15},
(4) alquinilo C_{2-15},
(5) halo,
(6) OR^{b},
(7) arilo,
(8) heteroarilo,
(9) cicloalquilo que tiene 3-8
átomos de carbono; o
(10) un heterociclo de 3-10
miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N,
S, O, y SO_{2};
en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y
alcanoilo están opcionalmente sustituidos con desde
1-5 grupos seleccionados entre R^{c}, y dicho
arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre R^{d};
R^{b} es
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) heteroarilo,
(7) arilalquilo C_{1-15},
(8) heteroarilalquilo
C_{1-15},
(9) alcanoilo C_{1-15}, o
(10) cicloalquilo C_{3-8},
en la que dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo
están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes
seleccionados independientemente entre R^{c}, y dicho
cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos
con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente
entre R^{d};
R^{c} es
(1) halo,
(2) arilo,
(3) heteroarilo,
(4) CN,
(5) NO_{2},
(6) OR^{f};
(7) S(O)_{m}R^{f}, m = 0, 1 ó
2, con la condición de que R^{f} no sea H cuando m es 1 ó 2;
(8) NR^{f}R^{f},
(9) NR^{f}COR^{f},
(10) NR^{f}CO_{2}R^{f},
(11)
NR^{f}CON(R^{f})_{2},
(12) NR^{f}SO_{2}R^{f}, con la condición
de que R^{f} no sea H,
(13) COR^{f},
(14) CO_{2}R^{f},
(15) CON(R^{f})_{2},
(16) SO_{2}N(R^{f})_{2},
(17) OCON(R^{f})_{2}, o
(18) cicloalquilo C_{3-8},
en la que dicho cicloalquilo, arilo y
heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 de halo o
alquilo C_{1-6};
R^{d} es
(1) un grupo seleccionado entre R^{c},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilalquilo C_{1-10},
o
(6) heteroarilalquilo
C_{1-10},
en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilalquilo C_{1-10}, y heteroarilalquilo
C_{1-10}, están opcionalmente sustituidos con un
grupo seleccionado independientemente entre R^{e};
R^{e} es
(1) halógeno,
(2) amino,
(3) carboxi,
(4) alquilo C_{1-4},
(5) alcoxi C_{1-4},
(6) hidroxi,
(7) arilo,
(8) arilalquilo C_{1-4}, o
(9) ariloxi;
R^{f} es
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) heteroarilo,
(7) arilalquilo C_{1-15},
(8) heteroarilalquilo
C_{1-15},
(9) alcanoilo C_{1-15}, o
(10) cicloalquilo C_{3-8};
en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo están opcionalmente
sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente
entre R^{e};
en el que cada aparición del término
"arilo" como grupo o parte de un grupo se define como un anillo
aromático mono- o bicíclico que solamente contiene en el anillo
átomos de carbono, o tal grupo cuando está fusionado a un grupo
cicloalquilo monocíclico o heterocíclico monocíclico en el que el
punto o puntos de unión están en la porción aromática; y
en el que cada aparición del término
"cicloalquilo" como grupo o parte de un grupo se define como un
anillo carbocíclico saturado mono- o bicíclico, teniendo cada uno
entre 3 y 10 átomos, o tal grupo cuando está fusionado a un grupo
arilo en el que el punto de unión está en la porción no
aromática;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que Z es azufre.
3. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que Ar^{1} es fenileno opcionalmente sustituido con
1-2 grupos seleccionados independientemente entre
halógeno y alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que X e Y son cada uno independientemente O o S.
5. Un compuesto de la reivindicación 1,
en el que Ar^{2} está sustituido con un grupo R^{a} en posición
orto y está opcionalmente sustituido con 1-3
grupos adicionales seleccionados independientemente entre
R^{a}.
6. Un compuesto de la reivindicación 5,
en el que dicho R^{a} que está en posición orto se
selecciona del grupo constituido por:
(1) alquilo C_{3-10}
opcionalmente sustituido con 1-4 grupos
seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo
C_{3-6},
(2) alquenilo C_{3-10}, o
(3) cicloalquilo C_{3-8}.
7. Un compuesto de la reivindicación 4
en el que n es 1 ó 2.
8. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que R es metilo o flúor.
9. Un compuesto de la reivindicación 1
en el que Z es O.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 en
el que Y es S u O, y X es O.
11. Un compuesto de la reivindicación 5 en
el que
X es O; e
Y es
(1) O o
(2) S, y
en el que dicho grupo R^{a} que está en orto a
X es alquilo C_{1-4}; y
en el que un sustituyente R^{a} opcional sobre
el anillo benceno que está conectado a X es O-arilo,
en el que dicho O-arilo está opcionalmente
sustituido con 1-3 grupos seleccionados
independientemente entre R^{d}, o es cicloalquilo no
sustituido.
12. Un compuesto de la reivindicación 11,
en el que
Z es S
Y es O, y
R es alquilo C_{1-4} o
flúor.
13. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo constituido por:
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(naftiloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona.
14. Una composición farmacéutica que
comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador
farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o el control de la diabetes mellitus.
16. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento o el control de la hiperglucemia.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, control o prevención de la hiperlipidemia.
18. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, control o prevención de la obesidad.
19. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, control o prevención de la hipercolesterolemia.
20. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, control o prevención de la hipertrigliceridemia.
21. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento, control o prevención de la dislipidemia.
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