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ES2265952T3 - Derivados de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona. - Google Patents

Derivados de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona. Download PDF

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ES2265952T3
ES2265952T3 ES00944694T ES00944694T ES2265952T3 ES 2265952 T3 ES2265952 T3 ES 2265952T3 ES 00944694 T ES00944694 T ES 00944694T ES 00944694 T ES00944694 T ES 00944694T ES 2265952 T3 ES2265952 T3 ES 2265952T3
Authority
ES
Spain
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propyl
thiazolidinedione
phenyl
phenoxy
methyl
Prior art date
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Expired - Lifetime
Application number
ES00944694T
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English (en)
Inventor
Soumya P. Sahoo
Conrad Santini
Julia K. Boueres
James V. Heck
Edward Metzger
Victoria K. Lombardo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck and Co Inc
Original Assignee
Merck and Co Inc
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula I: (Ver fórmula) en la que Ar1 es fenileno que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre Ra; Ar2 es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre Ra; X e Y son independientemente O, S, o CH2; Z es O o S; n es 0 a 3; R es (1) alquilo C1-3, opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor y/o 1-3 átomos de cloro; (2) F, o (3) Cl; Ra es (1) alcanoilo C1-15, (2) alquilo C1-15, (3) alquenilo C2-15, (4) alquinilo C2-15, (5) halo, (6) ORb, (7) arilo, (8) heteroarilo, (9) cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono; o (10) un heterociclo de 3-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S, O, y SO2; en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcanoilo están opcionalmente sustituidos con desde 1-5 grupos seleccionados entre Rc, y dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre Rd; Rb es(1) hidrógeno, (2) alquilo C1-10, (3) alquenilo C2-10.

Description

Derivados de ariltiazolidindiona y ariloxazolidindiona.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ariltiazolidindionas, ariloxiazolindionas, y sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, que son útiles como compuestos terapéuticos.
Antecedentes de la invención
La diabetes hace referencia a un proceso patológico derivado de múltiples factores causales y caracterizado por niveles elevados de glucosa en plasma o hiperglucemia. La hiperglucemia incontrolada está asociada a una mortalidad incrementada y prematura debido a un riesgo elevado de enfermedades microvasculares y macrovasculares, incluyendo nefropatía, neuropatía, retinopatía, hipertensión, ictus, y enfermedades cardíacas. Por lo tanto, el control de la homeostasis de la glucosa es un enfoque crucial para el tratamiento de la diabetes.
Hay dos formas de diabetes reconocidas de manera general. En la diabetes tipo I, o diabetes mellitus dependiente de insulina (DMDI), los pacientes producen poco o nada de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes tipo II, o diabetes mellitus no dependiente de insulina (DMNDI), los pacientes a menudo presentan unos niveles de insulina en plasma que son iguales o incluso superiores en comparación con seres humanos no diabéticos; no obstante, estos pacientes han desarrollado una resistencia al efecto estimulante de la insulina sobre el metabolismo glucídico y lipídico en los principales tejidos sensibles a la insulina, el músculo, el hígado y el tejido adiposo, y los niveles de insulina en plasma son insuficientes para superar la pronunciada resistencia a la insulina.
La resistencia a la insulina no se debe principalmente a un número reducido de los receptores de insulina, sino a un defecto posterior a la unión de la insulina al receptor que todavía no se comprende. Esta resistencia a la receptividad a la insulina da como resultado una activación insuficiente por parte de la insulina de la captación, oxidación y almacenamiento de la glucosa en el músculo y una represión inadecuada por parte de la insulina de la lipolisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado.
Todos los tratamientos habituales para la DMNDI, que no han cambiado sustancialmente durante muchos años, presentan limitaciones. Aunque el ejercicio físico y la reducción en la ingesta de calorías en la dieta mejoran radicalmente el estado del diabético, el cumplimiento de este tratamiento es muy escaso debido a un estilo de vida sedentario muy consolidado y al exceso de consumo de alimentos, especialmente alimentos con un elevado contenido en grasas. El incremento del nivel de insulina en plasma mediante la administración de sulfonilureas (por ejemplo, tolbutamida, glipizida) que estimulan las células beta pancreáticas para secretar más insulina o mediante la inyección de insulina después de que falle la respuesta a las sulfonilureas dará como resultado concentraciones de insulina suficientemente elevadas para estimular a los tejidos muy resistentes a la insulina. No obstante, de estos dos últimos tratamientos pueden resultar niveles peligrosamente bajos de glucosa en plasma y se podría producir un incremento de la resistencia a la insulina debido a niveles constantes de insulina en plasma incluso superiores. Las biguanidas incrementan la sensibilidad a la insulina que produce cierta corrección de la hiperglucemia. No obstante, las dos biguanidas, la fenformina y la metformina, pueden inducir acidosis láctica y náuseas/diarrea, respectivamente.
La glitazonas (es decir, 5-benciltiazolidin-2,4-dionas) son una clase de compuestos descritos más recientemente con potencial para un nuevo modo de acción en la mejora de numerosos síntomas de la DMNDI. Estos agentes incrementan sustancialmente la sensibilidad a la insulina en el músculo, hígado y tejido adiposo en varios modelos animales de DMNDI, dando como resultado la corrección parcial o total de los niveles elevados de glucosa en plasma sin que se produzca hipoglucemia.
La hiperlipidemia es una dolencia que se caracteriza por un incremento anormal de los lípidos en el suero, tales como el colesterol, los triglicéridos y los fosfolípidos. Estos lípidos no circulan libremente en disolución en el plasma, sino que están unidos a proteínas y son transportados como complejos macromoleculares denominados lipoproteínas. Véase el Merck Manual, 16ª Ed. 1992 (véanse por ejemplo págs. 1039-1040) y "Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins" en Metabolic Basis of Inherited Disease, 6ª Ed. 1989, págs. 1129-1138.
Una forma de hiperlipidemia es la hipercolesterolemia, caracterizada por la existencia de niveles elevados de colesterol LDL. El tratamiento inicial para la hipercolesterolemia a menudo consiste en modificar la dieta a una baja en grasas y colesterol, junto con el ejercicio físico apropiado, seguido de una terapia con fármacos cuando no se consiguen los objetivos de disminuir el LDL sólo con la dieta y el ejercicio. El LDL es conocido vulgarmente como colesterol "malo", mientras que el HDL es el colesterol "bueno". Aunque es deseable disminuir los niveles elevados de colesterol LDL, también es deseable incrementar los niveles de colesterol HDL. Generalmente, se ha encontrado que niveles incrementados de HDL están asociados a un menor riesgo de enfermedades cardíacas coronarias (CHD). Véase, por ejemplo, Gordon, y col., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, y col., N. England J. Med., 325, 373-381 (1991); y Kannel, y col., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979). Un ejemplo de un agente que incrementa el HDL es el ácido nicotínico, pero las cantidades necesarias para conseguir el incremento del HDL están asociadas a efectos no deseables, tales como el enrojecimiento.
La dislipidemia es otro término que se usa para describir una combinación de dolencias asociadas a la diabetes tipo II. La dislipidemia se refiere de manera general a niveles elevados de LDL, niveles elevados de triglicéridos y niveles reducidos de HDL.
Los proliferadores de peroxisomas son un grupo de compuestos estructuralmente diverso que cuando se administran a roedores provocan un incremento espectacular en el tamaño y el número de peroxisomas hepáticos y renales, así como un incremento simultáneo en la capacidad de los peroxisomas para metabolizar ácidos grasos mediante un aumento en la expresión de los enzimas del ciclo de la beta-oxidación. Los compuestos de este grupo incluyen, pero no están limitados a, la clase fibrato de fármacos hiperlipidémicos, herbicidas y plastificantes ftalato. La proliferación de peroxisomas también se desencadena mediante factores fisiológicos o de la dieta tales como una dieta con un alto contenido en grasas y la aclimatación al frío.
Se han descubierto y descrito tres subtipos de receptores activados por la proliferación de peroxisomas (PPAR); son los receptores activados por la proliferación de peroxisomas \alpha (PPAR-\alpha), los receptores activados por la proliferación de peroxisomas \gamma (PPAR-\gamma) y los receptores activados por la proliferación de peroxisomas \delta (PPAR-\delta). La identificación de PPAR-\alpha, un miembro de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares activados por la proliferación de peroxisomas, ha facilitado el análisis del mecanismo mediante el cual los proliferadores de peroxisomas ejercen sus efectos pleiotrópicos. El PPAR-\alpha está activado por una serie de ácidos grasos de cadena media y larga, y está involucrado en la estimulación de la \beta-oxidación de ácidos grasos. El PPAR-\alpha también está implicado en la actividad de los fibratos y de los ácidos grasos en roedores y humanos. Los derivados del ácido fíbrico tales como el clofibrato, fenofibrato, benzafibrato, ciprofibrato, beclofibrato y etofibrato, así como el gemfibrozil, producen una reducción sustancial de los triglicéridos en plasma junto con una reducción moderada del colesterol LDL, y particularmente se usan para el tratamiento de la hipertrigliceridemia.
Los subtipos del receptor PPAR-\gamma están involucrados en la activación del programa de diferenciación de los adipocitos y no están involucrados en la estimulación de la proliferación de peroxisomas en el hígado. Hay dos isoformas del PPAR-\gamma: PPAR-\gamma1 y PPAR-\gamma2, que solamente se diferencian en que el PPAR-\gamma2 contiene 28 aminoácidos adicionales presentes en el extremo amino. Las secuencias de ADN para los isotipos están descritas en Elbrecht, y col., BBRC 224; 431-437 (1996). En ratones, PPAR-\gamma2 se expresa específicamente en células adiposas. Tontonoz y col., Cell 79: 1147-1156 (1994) proporcionan evidencias que demuestran que un papel fisiológico del PPAR-\gamma2 es inducir la diferenciación de los adipocitos. Como con otros miembros de la superfamilia de receptores de hormonas nucleares, el PPAR-\gamma2 regula la expresión de genes a través de la interacción con otras proteínas y de la unión a elementos de respuesta a hormonas, por ejemplo, en las regiones que flanquean a 5’ de genes sensibles. Un ejemplo de un gen sensible a PPAR-\gamma2 es el gen P2 de adipocitos específico del tejido. Aunque los proliferadores de peroxisomas, incluyendo los fibratos y ácidos grasos, activan la actividad transcripcional de los PPAR, solamente se ha identificado a los derivados de la prostaglandina J2 como ligandos naturales del subtipo PPAR-\gamma, que también se une a los agentes antidiabéticos tiazolidindiona con una afinidad elevada.
El gen del receptor nuclear humano PPAR-\delta (hPPAR-\delta) se ha clonado a partir de una biblioteca de ADNc de células de osteosarcoma humanas y se describe con todo detalle en A. Schmidt y col., Molecular Endocrinology, 6:1634-1641 (1992). Nótese que el PPAR-\delta también se denomina en la bibliografía PPAR-\beta y NUC1, y cada uno de estos nombres se refiere al mismo receptor, en Schmidt y col. el receptor se denomina NUC1.
En el documento WO 96/01430 se describe un subtipo humano del PPAR, el hNUC1B. La secuencia de aminoácidos del hNUC1B difiere en un aminoácido del PPAR-\delta humano (denominado en aquel documento hNUC1), es decir, la alanina en posición 292. Basándose en los experimentos in vivo descritos en aquel documento, los autores sugieren que la proteína hNUC1B reprime al hPPARa y la actividad de la proteína receptora de la hormona tiroidea.
En el documento WO 97/28149 se ha descrito que los agonistas del PPAR-\delta son útiles en el incremento de los niveles plasmáticos de HDL. Los documentos WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847 describen compuestos que son útiles como agentes antidiabéticos, antiobesidad, anti-ateroesclerosis y anti-hiperlipidémicos, y que pueden ejercer sus efectos a través de la activación de los PPARs.
Se ha sugerido que las glitazonas ejercen sus efectos uniéndose a la familia de receptores activados por la proliferación de peroxisomas (PPAR), controlando ciertos elementos de transcripción que tienen que ver con las entidades biológicas listadas anteriormente. Véase Hulin y col., Current Pharm. Design (1996) 2, 85-102. La mayoría de las glitazonas que se han descrito en la bibliografía se cree que se unen casi exclusivamente al subtipo PPAR-\gamma.
Todas las glitazonas que han pasado a estudios clínicos en humanos, y casi todas las glitazonas presentadas en la bibliografía tienen la estructura molecular de un grupo arilo unido en posición 5 de la tiazolidindiona a través de un espaciador de carbono. Aunque se han preparado y probado varios compuestos que tienen un grupo 4-(oxi)fenilo unido directamente a la posición 5 de la tiazolidindiona como agentes antidiabéticos potenciales, se ha declarado que carecen de actividad hipoglucémica.
Así, el compuesto 5-[4-[2-(2-benzoxazolilmetilamino)etoxil]fenil]-2,4-tiazolidindiona (1) no presentó actividad antihiperglucémica en ratones ob/ob, y estudios posteriores demostraron que se requieren cantidades relativamente elevadas de este compuesto para la activación del PPAR-\gamma. (Cantello y col., J. Med. Chem., 1994, 37:3977-3985 y Willson y col., J. Med. Chem., 1996, 39:665-668).
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El compuesto 5-[4-(feniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (2) no presentó actividad antihiperglucémica en un modelo de ratón diabético, aunque puede presentar actividad inhibidora de la aldosa reductasa. (Sohda y col., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3580-3600, y Sohda y col., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3601-3616). Los ejemplos de otros inhibidores feniltiazolidindiona de la aldosa reductasa incluyen 5-[4-(4-cloro-fenoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona, 5-[4-(4-clorobenciloxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona, 5-[4-(2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona, 5-[4-(6-metil-2-piridiletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona, y 5-[4-(2-tieniletoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona. (Sohda y col., Chem. Pharm. Bull., 1982, 30:3601-3616).
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La solicitud PCT publicada WO 97/22600 describe agentes antihiperglucémicos 5-[3-(carboxamido)fenil]-2,4-tiazolidindionas de fórmula
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Se han sintetizado algunos compuestos oxazolidindiona que tienen el anillo oxazolidindiona unido directamente al grupo arilo y se ha descubierto que tienen alguna actividad hipoglucémica. Véase por ejemplo (1) R. Dow, y col., J. Med. Chem., 34, 1538-1544 (1991); (2) R. Schnur, y col., J. Med. Chem. 29, 770-778 (1986); (3) Patente de EE.UU. Nº 4.367.234; (4) Patente de EE.UU. Nº 4.342.771; y (5) Patente de EE.UU. Nº 4.332.952.
Se han publicado muy pocos ejemplos en relación a la utilidad de compuestos análogos a aquellos descritos anteriormente, pero que tienen un sustituyente en lugar del hidrógeno en la posición 5 de los anillos tiazolidindiona y oxazolidindiona descritos anteriormente. Se puede ver un ejemplo de un sustituyente metilo en el artículo de Schnur, y col., en J. Med. Chem. (1986), citado anteriormente. Presenta una actividad muy baja como agente hipoglucémico.
Los presentes inventores han encontrado que ciertas 5-aril-2,4-tiazolidindionas y 5-aril-2,4-oxazolidindionas sustituidas que tienen un sustituyente en la posición 5 del anillo tiazolidinolina u oxazolidindiona son agonistas potentes del PPAR, en particular de los subtipos \alpha y/o \gamma, y especialmente del subtipo \gamma o de ambos subtipos \alpha/\gamma. Por tanto estos compuestos son útiles en el tratamiento, control o prevención de la diabetes, hiperglucemia, dislipidemia, hiperlipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia), ateroesclerosis, obesidad, restenosis vascular, y otras enfermedades, trastornos y dolencias mediadas por el PPAR-\alpha y/o \gamma.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona un compuesto que tiene la fórmula I:
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en la que las variables son como se definen en la reivindicación 1, más adelante;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I tienen una serie de formas de realización preferidas, incluyendo:
(1) compuestos de fórmula I, en la que Z es azufre;
(2) compuestos en los que Ar^{1} es fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C_{1-4},
(3) compuestos en los que R es metilo o flúor; y
(4) compuestos en los que n es 1 ó 2.
Otra forma de realización incluye compuestos de fórmula I en la que X e Y son cada uno independientemente O o S.
Otra forma de realización comprende compuestos de fórmula I en la que Ar^{2} está sustituido con un grupo R^{a} en posición orto y está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos adicionales seleccionados independientemente entre R^{a}. En los compuestos en los que R^{a} está en posición orto, el R^{a} en orto se puede seleccionar preferentemente del grupo constituido por (1) alquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo C_{3-6}, (2) alquenilo C_{3-10}; o (3) cicloalquilo C_{3-8}.
Los compuestos que tienen la fórmula Ia a continuación son un subgrupo preferido de compuestos descritos por la Fórmula I:
5
en la que X, Y, Z, n, R, y R^{a} son como se ha definido previamente.
Formas de realización de los compuestos que tienen la fórmula Ia incluyen:
(1) compuestos en los que Z es S;
(2) compuestos en los que Z es O;
(3) compuestos en los que Y es S u O, y X es O; y
(4) compuestos en los que n es 1 ó 2.
Otra forma de realización de fórmula Ia incluye compuestos en los que un grupo R^{a} está en orto a X y se selecciona del grupo constituido por:
(1) alquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo C_{3-6},
(2) alquenilo C_{3-10}, y
(3) cicloalquilo C_{3-8}.
En los compuestos preferidos de este grupo, X es O; Y es O o S; el grupo R^{a} que está en orto a X es alquilo C_{1-4}; y un sustituyente R^{a} opcional sobre el anillo benceno que está conectado a X es O-arilo, en el que el O-arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre R^{d}, o es cicloalquilo no sustituido. En formas de realización particularmente preferidas de este último grupo de compuestos, Z es S; Y es O; y R es alquilo C_{1-4} o flúor.
Ejemplos específicos de los compuestos de la presente invención se proporcionan en los Ejemplos 1-9 y en la Tabla 1.
La presente invención también incluye composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el control de la diabetes mellitus en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el control de la hiperglucemia en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el control o la prevención de la hiperlipidemia en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el control o la prevención de la obesidad en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el control o la prevención de la hipercolesterolemia en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el control o la prevención de la hipertrigliceridemia en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
La presente invención también proporciona el uso, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, el control o la prevención de la dislipidemia en un mamífero, de un compuesto de fórmula I.
Definiciones
"Alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "alc", tales como alcoxi, o alcanoilo, significa cadenas carbonadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y similares.
"Alquenilo" significa cadenas carbonadas que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y similares.
"Alquinilo" significa cadenas carbonadas que contienen al menos un triple enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo y similares.
"Cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos saturados mono- o bicíclicos, cada uno que contiene entre 3 y 10 átomos de carbono. El término también incluye un anillo monocíclico fusionado a un grupo arilo en el que el punto de unión está en la fracción no aromática. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y similares.
"Arilo" (y "arileno") significa anillos aromáticos mono- o bicíclicos que solamente contienen en el anillo átomos de carbono. El término también incluye un grupo arilo fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico o un grupo heterocíclico monocíclico en el que el punto o puntos de unión están en la fracción aromática. "Heterociclo" y "heterocíclico" significa un anillo parcial o completamente saturado que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, S y O, cada uno de dichos anillos que tiene entre 3 y 10 átomos. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, benzopiranilo, 1,4-benzodioxanilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, y similares. Ejemplos de heterociclos incluyen tetrahidrofurano, piperacina, y morfolina.
"Heteroarilo" (y heteroarileno) significa un anillo aromático mono-, bi- o tricíclico que contiene al menos un heteroátomo anular seleccionado entre N, O y S (incluyendo SO y SO_{2}), con cada anillo conteniendo de 5 a 6 átomos. Ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triacinilo, tienilo, pirimidilo, piridacinilo, piracinilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluyendo el S-óxido y el dióxido), furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, dibenzofurano y similares.
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "orto-sustituido" significa que el sustituyente está unido a un átomo anular adyacente al punto de unión al esqueleto de la molécula.
"Meta-sustituido" y "para-sustituido" se definen análogamente basándose en el punto de unión del anillo al esqueleto de la molécula.
El término "composición", como en composición farmacéutica, está previsto que englobe un producto que comprende el ingrediente o ingredientes activos y el ingrediente o ingredientes inertes que forma el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, complejación o agregación de cualquiera de dos o más de los principios, o de la disociación de uno o más de los principios, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los principios. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención engloban cualquier composición preparada mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Isómeros ópticos - Diastereómeros - Isómeros geométricos - Tautómeros
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos, y así, pueden existir en forma de racematos y mezclas racémicas, enantiómeros únicos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Los enantiómeros R y S de estos compuestos no se interconvierten fácilmente en la posición 5-TZD o 5-OZD. Está previsto que la presente invención comprenda todas de tales formas isoméricas de los compuestos de fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique otra cosa, está previsto que incluyan ambos isómeros geométricos E y Z.
Algunos de los compuestos descritos en el presente documento pueden existir con diferentes puntos de unión del hidrógeno, denominados tautómeros. Uno de tales ejemplos puede ser una cetona y su forma enólica, conocidos como tautómeros cetoenólicos. Los tautómeros individuales, así como sus mezclas, están englobados en los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I se pueden separar en pares de enantiómeros diasteroisoméricos mediante, por ejemplo, cristalización fraccionada en un disolvente adecuado, por ejemplo metanol o acetato de etilo o una de sus mezclas. El par de enantiómeros así obtenido se puede separar en esteroisómeros individuales por procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante el uso de un ácido ópticamente activo como agente de resolución.
Alternativamente, se puede obtener cualquier enantiómero de un compuesto de fórmula general I o Ia mediante síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
Sales
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, sales mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, cinc, y similares. Las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio son particularmente preferidas. Las sales en forma sólida pueden existir en más de una estructura cristalina, y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias, y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas, y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N’-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperacina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos orgánicos e inorgánicos. Tales ácidos incluyen ácido acético, bencensulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maléico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, p-toluensulfónico, y similares. Los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maléico, fosfórico, sulfúrico y tartárico son particularmente preferidos.
Se entiende que, como se usan en el presente documento, las referencias a los compuestos de fórmula I también se pretende que incluyan sus sales farmacéuticamente aceptables.
Utilidades
Los compuestos de la presente invención son potentes agonistas de diversos subtipos del receptor activador de la proliferación de peroxisomas, particularmente PPAR-\alpha y/o PPAR-\gamma. Los compuestos de la presente invención pueden ser agonistas selectivos de un subtipo de receptor, por ejemplo, agonistas de PPAR-\gamma, o pueden ser agonistas de más de un subtipo de receptor, por ejemplo, agonistas PPAR-\alpha/\gamma dobles. Los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento, control o prevención de enfermedades, trastornos o dolencias, en las que el tratamiento está mediado por la activación de un subtipo de PPAR individual (\alpha o \gamma), o una combinación de subtipos de PPAR (por ejemplo \alpha/\gamma). Así, un aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control o prevención de tales enfermedades, trastornos, o dolencias en un mamífero. Las enfermedades, trastornos o dolencias para las cuales son útiles los compuestos de la presente invención en el tratamiento, control o prevención incluyen, pero no están limitadas a, (1) diabetes mellitus, (2) hiperglucemia, (3) obesidad, (4) hiperlipidemia, (5) hipertrigliceridemia, (6) hipercolesterolemia (incluyendo el incremento en los niveles de HDL), (7) ateroesclerosis, (8) restenosis vascular, (9) síndrome del intestino irritable, (10) pancreatitis, (11) obesidad abdominal, (12) tumores de células adiposas, (13) carcinomas de células adiposas tales como liposarcoma, (14) dislipidemia, y (15) otros trastornos en los que es un componente la resistencia a la insulina, incluyendo el Síndrome X y el hiperandrogenismo ovárico (síndrome de ovario poliquístico).
Otro aspecto de la invención proporciona el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un agonista de ambos PPAR-\alpha y PPAR-\gamma (agonistas dobles PPAR-\alpha/\gamma) para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control, o prevención de la hipercolesterolemia en un mamífero. El agonista doble se puede administrar de manera ventajosa con un inhibidor de la biosíntesis de colesterol, particularmente un inhibidor de la HMG-CoA-reductasa tal como lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y rivastatina.
Administración e intervalos de dosis
Se puede emplear cualquier vía de administración adecuada para suministrar una dosificación eficaz de un compuesto de la presente invención a un mamífero, especialmente un ser humano. Por ejemplo, se pueden emplear las vías oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar, nasal y similares. Las formas de dosificación incluyen comprimidos, trociscos, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares. Preferentemente los compuestos de fórmula I se administran oralmente.
La dosificación eficaz de un principio activo empleado puede variar dependiendo del compuesto particular empleado, el modo de administración, la dolencia tratada y la gravedad de la dolencia tratada. Tal dosificación puede ser determinada fácilmente por una persona experta en la materia.
Cuando se trata o se previene la diabetes mellitus y/o la hiperglucemia o la hipertrigliceridemia u otras enfermedades para las cuales están indicados los compuestos de fórmula I, generalmente se obtienen resultados satisfactorios cuando los compuestos de la presente invención se administran a una dosificación diaria de entre aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal del animal, preferentemente dados en forma de una única dosis diaria o en dosis divididas de dos a seis veces al día, o en una forma de liberación sostenida. Para la mayoría de los mamíferos grandes, la dosificación diaria total está entre 1,0 mg aproximadamente y 1000 mg aproximadamente, preferentemente entre 1 mg aproximadamente y 50 mg aproximadamente. En el caso de un humano adulto de 70 kg, la dosis diaria total generalmente estará entre 7 mg aproximadamente y 350 mg aproximadamente. Este régimen de dosificación se puede ajustar para proporcionar la respuesta terapéutica óptima.
Composiciones farmacéuticas
Otro aspecto de la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I como ingrediente activo o una sal del mismo farmacéuticamente aceptables, y también pueden contener un portador farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros principios terapéuticos. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos o bases inorgánicas y ácidos o bases orgánicas.
Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para la administración por vía oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación nasal o bucal), o administración nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y la gravedad de las dolencias tratadas y de la naturaleza del principio activo. Se pueden presentar de manera conveniente en una forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en materia de farmacia.
En su uso práctico, los compuestos de fórmula I se pueden combinar como ingrediente activo en mezcla íntima con un portador farmacéutico según las técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes, y similares en el caso de preparaciones líquidas orales, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y disoluciones; o portadores tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, agentes aglutinantes, agentes desagregantes y similares en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas duras y blandas y comprimidos, prefiriéndose las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se emplean portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir mediante técnicas acuosas o no acuosas habituales. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos el 0,1% del compuesto activo. El porcentaje de compuesto activo en estas composiciones naturalmente se puede variar y puede ser de manera conveniente del 2% aproximadamente al 60% del peso de la unidad aproximadamente. La cantidad de compuesto activo en tales composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtendrá una dosificación eficaz. Los compuestos activos también se pueden administrar intranasalmente en forma de, por ejemplo, gotas de líquido o pulverizador.
Los comprimidos, píldoras, cápsulas, y similares también pueden contener un agente aglutinante tal como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente desagregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico; un agente lubricante tal como estearato de magnesio; y un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina. Cuando la forma unitaria de dosificación es una cápsula, puede contener, además de los materiales del tipo anterior, un portador líquido tal como un aceite graso.
Pueden estar presentes otros materiales diversos en forma de recubrimientos o para modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, los comprimidos pueden estar recubiertos con goma laca, azúcar o ambos. Un jarabe o un elixir pueden contener, además del ingrediente activo, sacarosa como agente edulcorante, metil y propilparabenos como agentes conservantes, un colorante y un agente aromatizante tal como aroma de cereza o naranja.
Los compuestos de fórmula I también se pueden administrar parenteralmente. Las disoluciones o suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar en agua mezclada convenientemente con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso estas preparaciones contienen un agente conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen disoluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de disoluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida hasta el grado de que se pueda inyectar fácilmente. Debe ser estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento, y se debe conservar frente a la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un disolvente o un medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido), sus mezclas adecuadas, y aceites vegetales.
Terapia de combinación
Los compuestos de fórmula I se pueden usar en combinación con otros fármacos que también pueden ser útiles en el tratamiento, prevención, supresión o mejora de las enfermedades o dolencias para las cuales son útiles los compuestos de fórmula I. Tales otros fármacos se pueden administrar por una vía o en una cantidad usadas habitualmente para ellos, contemporánea o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando se usa un compuesto de fórmula I contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica en forma de dosificación unidad que contenga ese otro fármaco y el compuesto de fórmula I. También se contempla que cuando se usa en combinación con uno o más de otros principios activos, el compuesto de la presente invención y los otros principios activos se pueden usar en dosis inferiores a cuando cada uno se usa por separado. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen uno o más de otros principios activos, además del compuesto de fórmula I.
Los ejemplos de otros principios activos que se pueden combinar con un compuesto de fórmula I, administrados separadamente o en las mismas composiciones farmacéuticas, incluyen, pero no están limitados a:
(a) agentes de sensibilización a la insulina incluyendo (i) agonistas PPAR-\gamma tales como las glitazonas (por ejemplo, troglitazona, pioglitazona, englitazona, MCC-555, BRL49653 (rosiglitazona), y similares), y los compuestos descritos en los documentos WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 y 97/27847; (ii) biguanidas tales como metformina y fenformina;
(b) insulina o miméticos de la insulina;
(c) sulfonilureas tales como tolbutamida y glipizida, o materiales relacionados;
(d) inhibidores de la \alpha-glucosidasa (tales como acarbosa),
(e) agentes reductores del colesterol tales como (i) inhibidores de la HMG-CoA reductasa (lovastatina, simvastatina y pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina y otras estatinas), (ii) secuestradores (colestiramina, colestipol y dialquilaminoalquil derivados de un dextrano entrecruzado), (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o una sal del mismo, (iv) agonistas PPAR-\alpha tales como derivados del ácido fenofíbrico (gemfibrozil, clofibrato, fenofibrato y benzafibrato), (v) inhibidores de la absorción del colesterol, por ejemplo, \beta-sitosterol que inhibidores (acil-CoA-colesterol aciltransferasa), por ejemplo, melinamida y (vi) probucol;
(f) agonistas PPAR-\delta tales como aquellos descritos en el documento WO 97/28149;
(g) compuestos antiobesidad tales como fenfluramina, dexfenfluramina, fentiramina, sulbitramina, orlistat, inhibidores del neuropéptido Y5, y agonistas del receptor adrenérgico \beta3;
(h) inhibidores del transportador de los ácidos biliares.
Ensayos biológicos A. Ensayo in vitro en tejido adiposo blanco
Este ensayo mide la eficacia de los presentes compuestos en el aumento de la activación por parte de insulina en la incorporación de ^{14}C-glucosa al glucógeno en tejido adiposo blanco (TAB) en un sistema completamente in vitro durante 5 horas. Todos los procedimientos se realizaron en medio 199 que contenía albúmina de suero bovino al 1%, HEPES 5 mM, y antibiótico (100 unidades/ml de penicilina, 100 \mug/ml de sulfato de estreptomicina, 0,25 \mug/ml de amfotericina B), en lo sucesivo denominado medio de cultivo. Se cortaron con tijeras almohadillas adiposas de tejido epididimal en pequeños fragmentos de 1 mm de diámetro aproximadamente. Los fragmentos de TAB cortados (100 mg) se incubaron en un incubador de cultivo de tejidos a 37°C con el 5% de CO_{2}, con agitación orbital durante 3 horas en un volumen total de 0,9 ml de medio de cultivo que contenía 1 mU/ml de insulina y el compuesto de prueba. Se añadió la glucosa marcada con ^{14}C y se prosiguió con la agitación durante 2 horas. Los tubos se centrifugaron a baja velocidad, se retiró el infranadante y se añadió NaOH 1 M. La incubación del TAB tratado con álcali durante 10 minutos a 60°C solubilizó el tejido. El hidrolizado tisular resultante se aplicó sobre tiras de papel de filtro Whatman que a continuación se enjuagaron en etanol al 66%, seguido de acetona al 100%, que elimina la ^{14}C-glucosa no incorporada al ^{14}C-glucógeno unido. A continuación el papel seco se incubó en una disolución de amiloglucosidasa para escindir el glucógeno en glucosa. Se añadió fluido de centelleo y las muestras se sometieron a recuento para la actividad en ^{14}C. Los compuestos de prueba que dieron como resultado una actividad del ^{14}C sustancialmente por encima del las incubaciones con insulina sola se consideran agentes potenciadores de la insulina activos. Los compuestos activos se titularon para determinar la concentración del compuesto que resulta en el 50% de aumento máximo de activación de la insulina y se denominan valores CE_{50}.
B. Ensayos de transactivación de Gal-4 hPPAR (a) Plásmidos
Las construcciones de expresión del receptor quimérico, pcDNA3-hPPAR-\gamma/GAL4, pcDNA3-hPPAR-\gamma/GAL4, y pcDNA3-hPPAR-\alpha/GAL4, se prepararon insertando el DBD del factor de transcripción de levadura GAL4 adyacente a los dominios de unión al ligando (LBDs) de hPPAR-\gamma, hPPAR-\delta, hPPAR-\alpha, respectivamente. La construcción indicadora, pUAS(5X)-tk-luc se generó insertando 5 copias del elemento respuesta GAL4 en dirección 5’ del promotor de la timidina quinasa mínimo del herpesvirus y del gen indicador de la luciferasa. El pCMV-lacZ contiene el gen Z de la galactosidasa bajo la regulación del promotor del citomegalovirus.
(b) Cultivo celular y ensayos de transactivación
Se sembraron células COS-1 a 12 x 10^{3} células/pocillo en placas de cultivo celular de 96 pocillos en medio Eagle modificado de Dulbecco (DMEM) con un elevado contenido en glucosa que contenía suero fetal bovino al 10% tratado con carbón vegetal (Gemini Bio-Products, Calabasas, CA), aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina a 37°C en una atmósfera humidificada de CO_{2} al 10%. Después de 24 horas, se realizaron las transfecciones con Lipofectamine (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) según las instrucciones del fabricante. Resumiendo, las mezclas de transfección para cada pocillo contenían 0,48 \mul de Lipofectamine, 0,00075 \mug del vector de expresión pcDNA3-PPAR/GAL4, 0,045 \mug del vector indicador pUAS(5X)-tk-luc y 0,0002 \mug de pCMV-lacZ como control interno para la eficacia de transactivación. Las células se incubaron en la mezcla de transfección durante 5 horas a 37°C en una atmósfera de CO_{2} al 10%. A continuación las células se incubaron durante \sim48 h en DMEM fresco con un elevado contenido en glucosa que contenía suero fetal bovino al 5% tratado con carbón vegetal, aminoácidos no esenciales, 100 unidades/ml de penicilina G y 100 mg/ml de sulfato de estreptomicina \pm concentraciones crecientes del compuesto de prueba. Puesto que los compuestos de prueba se solubilizaban en DMSO, las células control se incubaron con concentraciones equivalentes de DMSO; las concentraciones de DMSO finales fueron \leq0,1%, una concentración que se demostró que no producía la actividad de transactivación. Los lisados celulares se produjeron usando el Reporter Lysis Buffer (Promega, Madison, WI) según las instrucciones del fabricante. La actividad de la luciferasa en los extractos celulares se determinó usando el Luciferase Assay Buffer (Promega, Madison, WI) en un luminómetro ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). La actividad de la \beta-galactosidasa se determinó usando \beta-D-galactopiranósido (Calbiochem, San Diego, CA).
C. Estudios in vivo
Se alojaron 5 ratones macho db/db (10-11 semanas de edad C57B1/KFJ, Jackson Labs, Bar Harbor, ME) por jaula y se les permitió el acceso a voluntad al pienso para roedores de Purina molido y al agua. Los animales y su comida se pesaron cada 2 días y se les suministró la dosis diaria por alimentación forzada con el vehículo (carboximetilcelulosa al 0,5%) \pm el compuesto de prueba a la dosis indicada. Las suspensiones con el fármaco se prepararon diariamente. Se determinaron la glucosa en plasma, y las concentraciones de triglicéridos a partir de sangre obtenida por sangrías de la cola en intervalos de 3-5 días durante el periodo de estudio. Las determinaciones de glucosa, y triglicéridos, se realizaron en un analizador automático Boehringer Mannheim Hitachi 911 (Boehringer Mannheim, Indianápolis, IN) usando plasma heparinizado diluido 1:6 (v/v) con solución salina normal. Los animales delgados eran ratones heterocigóticos de la misma edad mantenidos de la misma forma.
Procedimientos preparativos
Los compuestos de fórmula I sin el sustituyente en la posición 5 del anillo tiazolidindiona se pueden preparar según los procedimientos resumidos en los Esquemas 1-4. Las variables de los esquemas, a menos que se especifique lo contrario, tienen los mismos significados que se han definido anteriormente para la Fórmula I. La metodología para insertar un sustituyente en posición 5 también se resume a continuación. Los intermedios y materiales de partida de los Esquemas 1-4 están escritos en relación con los ésteres de metilo, pero también se pueden usar otros ésteres (por ejemplo, ésteres C_{1}-C_{15}), así como grupos trialquilsilano unidos al carboxilo. De manera similar, se pueden usar otros ácidos, bases, agentes halogenantes y disolventes para muchas de las reacciones de los Esquemas 1-4, tal y como determinarán fácilmente los profesionales en la materia.
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Esquema 1
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La alfa-bromación de un éster intermedio A1 acetato de arilo con un agente halogenante (por ejemplo, N-bromosuccinimida) en presencia de una base produce un intermedio halogenado que puede ser un anillo cerrado con tiourea (Z = S) en presencia de un ácido acuoso fuerte o acetato de sodio en un disolvente alcohólico tal como 2-metoxietanol a temperaturas elevadas para dar las ariltiazolidinonas del título (I; Z = S).
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Esquema 2
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L y L’ son grupos salientes iguales o diferentes.
El Esquema 2 muestra la síntesis del intermedio A1, que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2} conectado por un segmento de \geq 4 átomos que incluye al menos dos grupos metileno. El intermedio A1 se puede preparar por síntesis convergente uniendo primero el segmento T que tiene dos grupos salientes terminales a cualquiera de los dos Ar^{1} o Ar^{2}; en T, L y L’ representan cada uno independientemente del otro un grupo saliente convencional tal como haluro (preferentemente bromuro) y sulfoniloxi (por ejemplo mesilato o tosilato). El tratamiento de la molécula segmentada C^{1} o C^{2} con el otro resto arilo B^{2} o B^{1}, respectivamente, en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en una disolución de DMF da el éster intermedio A1 acetato de arilo segmentado. Los materiales de partida T, B^{1}, y B^{2} están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando procedimientos de síntesis orgánica conocidos. Los compuestos de fórmula B^{1} se pueden preparar según los procedimientos descritos en las solicitudes PCT publicadas 97/27857, 97/28115 y 97/28137.
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Esquema 3
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En el Esquema 3 un éster del ácido mandélico convenientemente sustituido B3 se hace reaccionar con el derivado Ar^{2} que tiene un grupo saliente L, C1, en presencia de una base inorgánica tal como carbonato de cesio. El producto resultante A2 se cicla con urea en presencia de una base, tal como metóxido sódico, para formar el producto deseado (I; Z = O). Alternativamente, el grupo hidroxi de A2 se puede convertir al cloruro correspondiente usando cloruro de tionilo, y el compuesto resultante se cierra formando un anillo como se ha descrito previamente en el Esquema I para dar los compuestos de fórmula I en la que Z = S. Los materiales de partida para la síntesis representada en el Esquema 3 están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando metodologías de síntesis orgánica
conocidas.
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Esquema 4
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L es un grupo saliente
(Tf)_{2}O = Anhídrido trifluorometanosulfónico, (Ms)_{2}O = Anhídrido metanosulfónico
El Esquema 4 muestra la síntesis del intermedio A1, que contiene un resto Ar^{1} y un resto Ar^{2} conectado por un segmento de \geq 4 átomos en el que uno de X o Y es oxígeno. La adición catalizada por paladio de un alquino al bromuro de arilo (E1) o al triflato (E2) da D1 o D2, respectivamente. La hidrogenación del alquino (D1 o D2) a presión atmosférica dio el material completamente saturado, C1 o C2, que se acopló a B1 o B2 en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, Cs_{2}CO_{3}) en una disolución de dimetilformamida para dar el éster intermedio acetato de arilo segmentado A1. Los materiales de partida para la síntesis representada en el Esquema 4 están disponibles comercialmente o se pueden preparar usando metodologías de síntesis orgánica conocidas.
Sustitución en la posición 5 del anillo tiazolidindiona u oxazolidindiona
La monosililación del anillo tiazolidindiona (Z = S) u oxazolidindiona (Z = O) empleando una base fuerte (por ejemplo, un alcóxido de un metal alcalino, una amida de un metal alcalino, un compuesto de alquil litio, y similares) seguida del tratamiento con un trifluorometanosulfonato de trialquilsililo da un intermedio trialquilsilano, que se cree que tienen la estructura mostrada en el diagrama a continuación. También se pueden usar otros tipos de reactivos sililantes, tales como trialquilclorosilanos. El intermedio trialquilsilano se puede funcionalizar en posición 5 mediante el tratamiento con una segunda base fuerte en presencia de un agente alquilante, un agente fluorante, o un compuesto vinílico con un sustituyente sustractor de electrones que lo convierte en reactivo como aceptor de Michael en reacciones de Michael, para dar, por ejemplo, las 5-metil-5-aril-tiazolidindionas (Z = S) u oxazolidindionas (Z = O) del título cuando se emplea el agente alquilante bromometano. Se cree que la química transcurre a través de los intermedios en los dos diagramas mostrados inmediatamente a continuación. E es el grupo funcional que se añade.
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Ejemplos
Los siguientes Ejemplos se proporcionan solamente para ilustrar la invención y no se deben interpretar como una limitación de la invención de ninguna forma.
Ejemplo 1 5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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Etapa A
Preparación de 5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
Una disolución de 5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxi)fenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo preparativo 18, Etapa B; 501 mg; 1,049 mmol) en DMF seca (5 ml) se trató con terc-butóxido de potasio sólido (121 mg; 1,075 mmol) a 20°C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, dando una disolución homogénea. Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo puro (289 \mul; 1,075 mmol) a 20°C. La disolución se agitó durante 30 minutos a 20°C. La disolución homogénea en reposo se enfrió a -10°C (hielo/MeOH) y se trató con N-fluorobencenosulfonimida sólida (414 mg; 1,311 mmol). La reacción se agitó a -10°C hasta que se hubo completado la disolución. La reacción se enfrió a -78°C y se trató con una disolución de bistrimetilsililamida sódica (1,0 M en THF; 2,52 ml; 2,52 mmol). La reacción se agitó a -78°C durante 1 hora, y a continuación se calentó a -10°C y se agitó durante otra hora más. Se añadió una disolución de ácido acético en éter metil-terc-butílico (3:1 v/v; 4 ml) y la reacción se repartió (HCl 0,1 N y acetato de isopropilo). La fase orgánica se lavó dos veces con HCl 0,1 N, se secó sobre MgSO_{4} y se filtró para dar, después de la evaporación, un aceite. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice, dando el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,22 (sav, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,33-7,23 (m, 2H), 7,19 (sa, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 2,1 Hz), 7,03 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 6,94 (dd, 2H, J = 8,4, 1,9 Hz), 6,86 (d, 1H, J = 2,7 Hz), 6,82 (d, 2H, J = 2,9 Hz), 4,22 (t 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,29 (pent, 2H, J = 6,3 Hz), 1,57 (hex, 2H, J = 7,3 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo 2 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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13
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Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 usando una disolución de bromometano en éter metil-terc-butílico (2,0 M) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48 (sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,02-6,79 (m, 9H), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 2,12 (s, 3H), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 491,30 (M+)
Ejemplo 3 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
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14
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Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
El compuesto del título se preparó siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1, usando 5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona (Ejemplo preparativo 20, Etapa B) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,41 (sav, 1H), 7,37-7,29 (m, 3H), 7,18 (da, 2H, J = 7,5 Hz), 7,06 (ta, 1H, J = 7,4 Hz), 6,97 (m, 3H), 6,90 (sa, 1H), 6,86 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,17 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,32 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 1,93 (s, 3H), 1,62 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e: 498,2 (M+Na), 476,2 (M+H).
Ejemplo 4 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
15
Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se obtuvo empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo preparativo 22) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45 (sav, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,35-6,89 (m, 9H), 4,15 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 4,05 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,00 (s, 3H), 2,54 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,2 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,65 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e: 592,3 (M+Na)
Ejemplo 5 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
16
Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se obtuvo empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi)fenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo preparativo 1, Etapa C) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (sav, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,33-7,28 (m, 2H), 7,05 (tt, 1H, J = 7,3, 1,0 Hz), 6,96-6,83 (m, 4H), 6,87 (sa, 1H), 6,83 (da aparente, 2H, J = 2,1 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,57 (t, 2H, 7,5 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,1 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,59 (hex, 2H, J = 6,1 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz). CI-MS m/e: 491,29 (M+)
Ejemplo 6 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
17
Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se obtuvo empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 5-[3-(3-(2-propil-4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo preparativo 27) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09 (sav, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (ddd, 1H, J = 7,8, 1,9, 0,8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 7,02-6,90 (m, 3H), 6,84-6,78 (m, 4H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,57 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,59 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 0,92 (s, 3H, J = 7,4 Hz). CI-MS m/e: 590,29 (M+)
Ejemplo 7 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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18
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Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se obtuvo empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 5-[4-(3-(2-propil-4-(4-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo preparativo 72) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,86 (sav, 1H), 7,47 (t, 1H, J = 2,8 Hz), 7,45 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,01-6,89 (m, 6H), 6,83 (da, 1H, J = 3,0 Hz), 6,79 (t, 1H, J = 2,9 Hz), 4,20 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,29 (pent, 2H, J = 6,0 Hz), 2,15 (s, 3H), 1,58 (hex, 2H, J = 7,7 Hz), 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz). CI-MS m/e: 509,30 (M+)
Ejemplo 8 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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19
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Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se obtuvo empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 5-[3-(3-(2-propil-4-(4-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo preparativo 26) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07 (sav, 1H), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,13 (ddd, 1H, J = 7,8, 1,9, 0,8 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 2,2 Hz), 6,94-6,84 (m, 5H), 6,82 (da, 1H, J = 2,9 Hz), 6,79 (sa, 1H), 6,76 (dd, 1H, J = 8,6, 2,7 Hz), 4,21 (t, 2J = 6,2 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 2,16 (s, 3H), 1,58 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 2H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e: 521,29 (M+)
Ejemplo 9 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
20
Etapa A
Preparación de 5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se obtuvo empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, usando 5-[4-(3-(2-propil-4-(4-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona (Ejemplo preparativo 40) como material de partida y una disolución de bromometano (2,0 M; éter metil-terc-butílico) como electrófilo.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33 (sav, 1H), 7,48 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,46 (t, 1H, J = 2,7 Hz), 7,06 (dd aparente, 2H, J = 8,6, 6,6 Hz), 6,97 (dd, 2H, J = 6,9, 2,2 Hz), 6,87-6,81 (m, 3H), 6,81 (d, 2H, J = 1,9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 5,9 Hz), 2,56 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,45 (d, 2H, J = 3,6 Hz), 2,30 (pent, 2H, J = 6,1 Hz), 1,93 (s, 3H), 1,84 (hep, 1H, J = 6,8 Hz), 1,58 (hex, 2H, J = 7,5 Hz), 0,92 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 0,92 (d, 6H, J = 6,7 Hz). CI-MS m/e: 554,2 (M+Na), 532,3 (M+H).
Ejemplo 10
La Tabla 1 ilustra compuestos que se pueden preparar o se han preparado metilando o fluorando las 5-aril-tiazolidindionas y 5-aril-oxazolidindionas en la posición 5.
Tabla 1
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 5)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 2)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 1)
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona (Ejemplo 3)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 4)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 8)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 6)
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(3’-metil-4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(3’-metil-4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 9)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-ciclopentilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-ciclopentilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-isopropilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-isopropilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(naftiloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(naftiloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona (Ejemplo 7)
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)-propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
Ejemplos preparativos
Los siguientes Ejemplos preparativos muestran procedimientos preparativos para preparar los materiales de partida funcionalizados en posición 5 del anillo tiazolidindiona. Los compuestos que no se modificaron en los ejemplos anteriores son los Ejemplos listados en la Tabla 1 funcionalizados fácilmente usando los mismos procedimientos de sustitución con F y metilo de los Ejemplos 1 y 2.
Ejemplo preparativo 1
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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Etapa A
Preparación de 4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo
Una disolución de 4-hidroxifenilacetato de metilo (20,0 g, 0,12 mol), 1,3-dibromopropano (97,2 g, 0,48 mol) y carbonato de cesio (43,1 g, 0,13 mol) en DMF seca (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (2:1) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,17 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 4,07 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,58 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,55 (s, 2H), 2,31 (q, 2H, J = 6,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)-propoxi)fenilacetato de metilo
Una disolución del producto de la Etapa A (11,0 g, 38,58 mmol), 4-fenoxi-2-propilfenol (Solicitud PCT WO 97/28115; 8,0 g, 35,07 mmol) y carbonato de cesio (12,0 g, 36,82 mmol) en DMF (80 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30-7,18 (m, 4H), 7,02-6,70 (m, 8H), 4,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
Una disolución de bis(trimetilsilil)amida de litio (27,36 ml, 27,36 mmol) en THF seco (80 ml) se trató con cloruro de trimetilsililo (5,94 ml, 46,76 mmol) a -78°C. A esta mezcla se le añadió gota a gota una disolución del producto de la Etapa B (10,80 g, 24,87 mmol) en THF (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 h. Se añadió N-bromosuccinimida (4,65 g, 26,12 mmol), y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante toda la noche. El THF se evaporó y el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó una vez con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó para dar \alpha-bromo-4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo como un aceite.
El aceite residual se disolvió en metoxietanol (100 ml); se añadieron tiourea (2,84 g, 37,31 mmol) y acetato sódico (2,14 g, 26,12 mmol). La mezcla se calentó a 115°C durante 5 h. Se añadió ácido clorhídrico (19,43 ml, 6 N), y la mezcla se calentó a 115°C durante 5 h. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 1% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m, 8H), 5,32 (s, 3H), 4,17 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo 10
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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22
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Etapa A
Preparación de 4-(3-(2-propil-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando 2-propil-4-(4-fluorofenil)-fenol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m,7H), 4,20-4,16 (m, 4H), 3,80 (s, 3h), 3,70 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 4H), 7,02-6,79 (m, 7H), 5,32 (s, 3H), 4,20-4,16 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 11
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
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Etapa A
Preparación de éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico
Una disolución de 4-fenoxi-2-propilfenol (12,0 g, 52,60 mmol), 1,3-dibromopropano (31,86 g, 157,81 mmol) y carbonato de cesio (18,0 g, 55,23 mmol) en DMF seca (110 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenilacetato de metilo
Una disolución del producto de la Etapa A (2,5 g, 7,18 mmol), 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo (1,42 g, 7,11 mmol) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,45 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,80 (m, 6H), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,46 (sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 12
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona
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Etapa A
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando 3-fluoro-4-hidroxifenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23-7,28 (m, 3H), 7,11 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,03 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,82 (m, 6H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,14 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,51 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,31 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,54 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98 (sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
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Ejemplo preparativo 13
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
25
Etapa A
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando 4-hidroxi-3-propilfenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,25 (m, 2H), 7,07-6,80 (m, 9H), 4,18-4,13 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,54 (s, 2H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,29 (q, 2H, J = 6,3 Hz, 1,61-1,55 (m, 4H), 0,96-0,86 (m,6H).
Etapa B
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (sa, 1H), 7,28-7,24 (m, 2H), 7,18 (dd, 1H, J = 8,4, 2,3 Hz), 7,12 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,30 (s, 1H), 4,18-4,13 (m, 4H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,29 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,6-1,55 (m, 4H), 0,96-0,86 (m,6H).
Ejemplo preparativo 14
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
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26
Etapa A
Preparación de 3-cloro-4-(3-bromopropiltio) fenilacetato de metilo
A una disolución de 3-cloro-4-dimetilcarbamoiltio-fenilacetato de metilo (8,5 g, 0,0295 mol) en metanol (30 ml) se le añadió NaOMe al 25% en metanol (7,0 ml, 0,034 mol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. El análisis por TLC muestra carbamato de partida residual. Se añadió NaOMe/MeOH adicional (1,0 ml) y la mezcla se agitó 30 min más a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente, la disolución de tiolato se añadió gota a gota a una disolución de 1,3-dibromopropano (12 ml, 0,12 mol) en metanol (30 ml). La disolución resultante se calentó a reflujo durante 3 h y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. Después de permanecer en reposo durante toda la noche, la reacción se inactivó echándola en agua helada. Después de ajustar el pH a 1 con HCl conc., la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (0,2 L y a continuación 2\times0,1 L). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,25-7,32 (m, 2H), 7,15 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 3,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 3,10 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,18 (m, 2H).
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenilacetato de metilo
Una disolución de éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico (2,5 g, 7,18 mmol), 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo (1,42 g, 7,11 mmol) y carbonato de cesio (2,43 g, 7,45 mmol) en DMF (20 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24-7,29 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,1 Hz), 7,00 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 6,92-6,80 (m, 6H), 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,60 (sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,3 Hz), 7,29-7,23 (m, 3H), 7,02-6,80 (m, 7H), 5,27 (s, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,30 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 15
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
27
Etapa A
Preparación de éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenilfenílico.
Una disolución de 4-fenoxi-2-propilfenol (25,0 g, 0,11 mol), 1,4-dibromobutano (70,99 g, 0,33 mol) y carbonato de cesio (39,28 g, 0,12 mol) en DMF seca (250 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
Etapa B
Preparación de 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenilacetato de metilo
Una disolución de éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenilfenílico (5,7 g, 15,75 mmol), 3-cloro-4-hidroxifenilacetato de metilo (3,0 g, 15,00 mmol) y carbonato de cesio (5,38 g, 16,50 mmol) en DMF (50 ml) se agitó a 40°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 10% de acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,28-7,24 (m, 3H), 7,10 (dd, 1H, J = 8,4, 2,2 Hz), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,92-6,76 (m, 6H), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,01 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,12 (sa, 1H), 7,42 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,28-7,23 (m, 3H), 7,02-6,75 (m, 7H), 5,28 (s, 1H), 4,09 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 4,03 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 2,53 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,02 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 16
5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona
28
Etapa A
Preparación de 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-propilfenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando 3-propil-4-hidroxifenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,25 (m, 2H), 7,04-6,76 (m, 9H), 4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90 (m, 6H).
Etapa B
Preparación de 5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-propilfenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14 (sa, 1H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-6,12 (m, 2H), 7,02-6,90 (m, 1H), 6,84-6,75 (m, 6H), 5,30 (s, 1H), 4,02-4,00 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,03-1,98 (m, 4H), 1,68-1,55 (m, 4H), 0,98-0,90 (m, 6H).
Ejemplo preparativo 17
5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
29
Etapa A
Preparación de 4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando 4-hidroxifenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,23 (m, 5H), 7,02-6,76 (m, 7H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (hex, 2H, J = 6,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (sa, 1H), 7,32-7,23 (m, 5H), 7,02-6,76 (m, 7H), 5,32 (s, 1H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,01-1,94 (m, 4H), 1,56 (hex, 2H, J = 6,7 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo preparativo 18
5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
\vskip1.000000\baselineskip
30
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando 3-hidroxifenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,19 (m, 3H), 7,01-6,72 (m, 9H), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 3-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,48 (sa, 1H), 7,32-7,24 (m, 3H), 7,02-6,79 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo 19
5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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31
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Etapa A
Preparación de 3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando 3-hidroxifenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,22 (m, 5H), 7,01-6,76 (m, 7H), 4,01-4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,00-1,94 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, J = 6,7 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 3-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,93 (sa, 1H), 7,31-7,22 (m, 5H), 7,00-6,75 (m, 7H), 5,31 (s, 1H), 4,02-4,00 (m, 4H), 2,53 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 2,01-1,93 (m, 4H), 1,55 (hex, 2H, J = 6,7 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo preparativo 20
5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
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32
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)mandelato de metilo
Una disolución de 3-hidroximandelato de metilo (253 mg, 1,39 mmol), éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico (500 mg, 1,44 mmol) y carbonato de cesio (475 mg, 1,46 mmol) en DMF seca (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloruro de metileno/hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-7,24 (m, 3H), 7,03-6,79 (m, 9H), 5,12 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,40 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
Una disolución de 3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)-propoxi)mandelato de metilo (194 mg), urea (39 mg) y metóxido sódico (0,90 ml, 0,5 M) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite, que se sometió a cromatografía en gel de sílice con el 3% de metanol en cloruro de metileno para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,30-7,24 (m, 2H), 7,03-6,79 (m, 9H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 21
5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
33
Etapa A
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)mandelato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa A, usando 4-hidroximandelato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,03 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,26 (c, 2H, J = 7,4 Hz), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa B, usando 4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)propoxi)mandelato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-7,24 (m, 5H), 7,01 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 6,92-6,79 (m, 6H), 5,74 (s, 1H), 4,18 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,13 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,56 (hex, 2H, J = 7,2 Hz), 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 22
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
34
Etapa A
Preparación de 2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol
Una disolución de hidroquinona (33,00 g, 0,30 mol) y carbonato de potasio (45,6 g, 0,33 mol) en DMF seca (250 ml) se agitó a 40°C durante 30 minutos. Se añadió bromuro de alilo (5,20 ml, 0,06 mol) y la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1) para dar 4-aliloxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 6,74 (dd, 4H, J = 9,0 Hz, 12,5 Hz), 6,03 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H, J = 1,3 Hz, 15,7 Hz), 5,25 (dd, 1H, J = 1,3 Hz, 9,0 Hz), 4,64 (sa, 1H), 4,46 (d, 2H, J = 5,3 Hz).
Una disolución de 4-aliloxifenol (4,3 g, 28,70 mmol), 4-fluorofenilmetilsulfona (5,00 g, 28,70 mmol) y carbonato de potasio (4,8 g, 34,45 mmol) en N,N-dimetilacetamida seca (50 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 0,2 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (5:1) para dar éter 4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenilalílico.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,00 (m, 6H), 6,08 (m, 1H), 5,44 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 15,5 Hz), 5,31 (dd, 1H, J = 1,4 Hz, 8,8 Hz), 4,45 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 3,02 (s, 3H).
Una disolución de éter 4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenilalílico(5,20 g, 0,12 mol), en 1,2-diclorobenceno seco se calentó a 180°C durante toda la noche. Después de la retirada del disolvente sobre vacío, el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice con hexano/acetato de etilo (4:1) para dar 2-alil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,34 (s, 1H), 7,01 (dd, 2H, J = 9,8 Hz, 2,0 Hz), 6,84 (d, 2H, J = 2,2 Hz), 5,97 (m, 1H), 5,18 (d, 1H, J = 1,4 Hz), 5,15 (dd, 1H, J = 1,5 Hz, 5,8 Hz), 4,93 (s, 1H), 3,38 (d, 2H, J = 6,5 Hz), 3,02 (s, 3H).
Una disolución de 2-alil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol (3,8 g, 12,40 mmol) y paladio sobre carbón al 5% (1,2 g) en acetato de etilo (50 ml) se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró a través de Celite, se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró sobre vacío hasta un aceite para dar 2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol que se usó sin purificación adicional.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,02 (d, 2H, J = 9,9 Hz), 6,84 (s, 1H), 6,78 (d, 2H, J = 1,0 Hz), 4,73 (s, 1H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 1,62 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 0,95 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Etapa B
Preparación de 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo
Una disolución de 4-hidroximandelato de etilo (19,6 g, 0,1 mol), 1,3-dibromopropano (60,75 g, 0,3 mol) y carbonato de cesio (35,75 g, 0,11 mol) en DMF seca (200 ml) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y a continuación se secó sobre sulfato sódico. A continuación la fase orgánica se filtró y el disolvente se retiró sobre vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice, usando un gradiente del 100% de hexano a cloruro de metileno/hexano (2:1) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (m, 2H); 6,86 (m, 2H); 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz) 4,2 (m, 2H); 4,08 (t, 3H, J = 5,6 Hz); 3,58 (t, 2H, J = 0,016 ppm); 3,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 2,29 (m, 2H); 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa C
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)mandelato de etilo
Una disolución de 2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxifenol (19,0 g, 62,0 mmol) (como se ha preparado en la Etapa A), carbonato de potasio (9,4 g, 68,2 mmol) y DMF (100 ml) se agitó a 40°C durante 0,5 horas. A continuación se añadió 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g, 58,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y HCl 1,0 N. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera y a continuación se secó sobre sulfato sódico. A continuación la fase orgánica se filtró y el disolvente se retiró sobre vacío. El aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice, usando acetato de etilo/hexano/cloruro de metileno (1:4:5) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,30 (m, 2H); 6,86 (m, 2H); 5,82 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 4,2 (m, 2H); 4,08 (t, 3H, J = 5,6 Hz); 3,58 (t, 2H, J = 6,4 Hz); 3,37 (d, 1H, J = 5,6 Hz); 2,29 (m, 2H); 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
\newpage
Etapa D
Preparación de \alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo
A una disolución de 4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)mandelato de etilo de la Etapa C (16,8 g, 30,18 mmol), piridina (2,95 ml, 36,51 mmol) y tolueno (160 ml) se le añadió cloruro de tionilo (2,88 ml, 39,54 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche y a continuación se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, y se filtró. El disolvente se retiró sobre vacío y el aceite resultante se filtró a través de un lecho de gel de sílice, usando acetona/hexano (1:4) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 7,03 (m, 2H); 6,92 (m, 2H); 6,87 (sa, 3H); 5,12 (sa, 1H); 4,2 (m, 6H); 3,05 (s, 3H); 2,59 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,31 (m, 2H); 1,60 (m, 3H); 1,25 (m, 3H); 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa E
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo), usando \alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400HMz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (sa, 1H), 7,84 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,99 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,92 (d, 2H, J = 9,8 Hz), 6,84 (s, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 4,08 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, 7,5 Hz), 2,28 (c, 2H, J = 6,4 Hz), 1,57 (hex, 2H, 5,8 Hz), 0,91 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Ejemplo preparativo 23
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
35
Etapa A
Preparación de 2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenol
Una disolución de 4-metilfenol (4,52 g, 40,29 mmol), 4-fluorobenzaldehído (5,00 g, 40,29 mmol) y carbonato de potasio (6,70 g, 48,35 mmol) en dimetilacetamida (40 ml) se calentó a reflujo durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice (15% de acetato de etilo/hexano) para dar 4-(4’-metilfenoxi)benzaldehído.
Una disolución de 4-(4’-metilfenoxi)benzaldehído (9,00 g, 41,63 mmol) en CHCl_{3} (75 ml) se trató con ácido m-cloroperbenzoico (46-85%, 15,80 g, 52,00 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La reacción se lavó con NaHSO_{3} ac. sat., NaHCO_{3} ac. sat., y agua. La fase orgánica se concentró y el aceite residual se recogió en MeOH (10 ml) que contenía unas pocas gotas de HCl conc. y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se retiró sobre vacío y el aceite resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (20% de acetato de etilo/hexano) para dar 4-(4’-metilfenoxi)fenol.
Una disolución de 4-(4’-metilfenoxi)fenol (4,75 g, 23,30 mmol), carbonato de potasio (4,17 g, 30,30 mmol) y bromuro de alilo (2,22 ml, 25,60 mmol) en DMF (50 ml) se agitó durante 5 h a 60°C. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice (15% de acetato de etilo/ hexano) para dar éter 4-(4’-metilfnoxi)fenilalílico.
El éter 4-(4’-metilfnoxi)fenilalílico (4,00 g, 16,37 mmol) se recogió en 1,2-diclorobenceno (50 ml) y se calentó a reflujo durante 20 h. Después de enfriar, el disolvente se retiró sobre vacío y el aceite en bruto resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (15% de acetato de etilo/hexano) para dar 4-(4’-metilfenoxi)-2-alilfenol.
Una disolución de 4-(4’-metilfenoxi)-2-alilfenol (2,30 g, 9,42 mmol) y Pd/C al 5% (0,90 g) en acetato de etilo (30 ml) se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice y se concentró sobre vacío para dar el compuesto del título que se usó tal y como estaba.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,19 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,83 (dd, 2H), 6,72 (d, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,53 (t, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,61 (hex, 2H), 0,96 (t, 3H).
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)-fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B usando 2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenol (19,0 g, 62,0 mmol) y 4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo (19,5 g, 58,9 mmol) (Ejemplo 1, Etapa A) como materiales de partida. RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,18 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,85 (m, 5H), 6,76 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 4,10 (t, 2H, 3,67 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (q, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,89 (t, 3H).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxi)-propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)-fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo (19,5 g, 58,9 mmol) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,32 (sa, 1H), 7,32 (d, 2H); 7,09 (d, 2H); 6,94 (d, 2H); 6,85 (d, 2H); 6,83 (d, 1H), 6,77 (dd, 2H), 5,33 (s, 1H); 4,05 (t, 2H; 4,00 (t, 2H); 2,55 (t, 2H); 2,31 (s, 3H), 2,00 (q, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,93 (t, 3).
Ejemplo preparativo 24
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
36
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-clorofenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19 (sa, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 6,85 (d, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,80 (dd, 2H), 5,32 (s, 1H), 4,18 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 2,54 (t, 2H), 2,37 (q, 2H), 1,55 (hex, 2H), 0,89 (t, 3H).
Ejemplo preparativo 25
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
\vskip1.000000\baselineskip
37
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-fenilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (sa, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,40 (t, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,31 (t, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,05 (t, 2H); 4,00 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 1,99 (q, 2H), 1,59 (hex, 2H), 0,92 (t, 3H).
Ejemplo preparativo 26
5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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38
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-metoxifenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A y 3-(3-bromopropoxi)-fenilacetato de metilo en lugar de 4-(3-bromopropoxi)fenilacetato de metilo en la Etapa B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,09 (sa, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,25 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,89 (d, 2H), 6,83 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, 4,10 (t, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,52 (t, 2H), 2,26 (q, 2H), 1,54 (hex, 2H), 0,88 (t, 3H.
Ejemplo preparativo 27
5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
\vskip1.000000\baselineskip
39
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 26, usando 4-fluorofenol en lugar de 4-metoxifenol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,01 (sa, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (t, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 6,95 (d solapados, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 5,32 (s, 1H), 4,21 (t, 2H); 4,15 (t, 2H), 2,56 (t, 2H), 2,29 (q, 2H), 1,57 (hex, 2H), 0,90 (t, 3H).
Ejemplo preparativo 28
5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
40
Etapa A
Preparación de 4-bromofenilacetato de metilo
Una disolución de ácido 4-bromofenilacético (10,0 g, 46,5 mmol), en metanol (125 ml) y ácido sulfúrico (5 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre éter etílico y bicarbonato sódico acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,42 (d, 2H, J = 8,3 Hz) 7,13 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,56 (s, 2H).
Etapa B
Preparación de (4-(4-hidroxil-1-butinil)fenilacetato de metilo
Una disolución del producto de la Etapa A (1,45 g, 6,35 mmol), 1-hidroxi-3-butino (0,89 g, 12,7 mmol), tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (0,293 g, 4% molar), y bromuro de cobre (I) (0,109 g, 12% molar) en trietilamina (12,5 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre éter etílico y cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato de magnesio. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con cloroformo/acetato de etilo (10:1) dando el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 3,79 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,67 (s, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,67 (t, 2H, J = 6,2 Hz).
Etapa C
Preparación de (4-(4-hidroxibutil)fenilacetato de metilo
Una disolución del producto de la Etapa B (1,38 g, 6,35 mmol) en etanol (25 ml) se desgasificó y se purgó con nitrógeno, se le añadió paladio sobre carbón (10%), la mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con hidrógeno. La mezcla se agitó en hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 h y se filtró a través de Celite. El filtrado se evaporó para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,13-7,18 (m, 4H), 3,62-3,66 (m, 5H), 3,57 (s, 2H), 2,60 (t, 2H, J = 7,2 Hz), 1,59-1,68 (m, 4H), 1,40 (sa, 1H).
Etapa D
Preparación de (4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)-butil)fenilacetato de metilo
Una disolución del producto de la Etapa C (0,395 g, 1,80 mmol), anhídrido metanosulfónico (0,470 g, 2,70 mmol), 4-(dimetilamino)-piridina (0,001 g, cantidad catalítica) y piridina (0,267 ml, 2,70 mmol) en cloruro de metileno (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó dos veces con agua y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite.
El aceite residual se añadió a una mezcla de reacción que contenía 4-fenoxi-2-propilfenol (0,483 g, 2,12 mmol), y carbonato de cesio (0,749 g, 2,30 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se agitó a 60°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y ácido cítrico 0,45 M. La fase orgánica se lavó una vez con agua, salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con tolueno/hexano (1:1) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,27-7,18 (m, 7H), 6,92-6,75 (m, 5H), 3,93 (sa, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,67 (sa, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,56 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa E
Preparación de 5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando (4-(4-(2-propil-4-fenoxi-fenoxi)butil)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,24 (sa, 1H), 7,34-7,22 (m, 6H), 6,92-6,75 (m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,93 (sa, 2H), 2,69 (sa, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,82 (sa, 4H), 1,57 (q, 2H, 7,5 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo 29
5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
41
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando 2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como materiales de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98 (sa, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 6,71-6,90 (m, 6H), 5,34 (s, 1H), 3,91 (sa, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,69 (sa, 2H), 2,52 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,57 (m, 2H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 528,3 (M+Na)
Ejemplo preparativo 30
5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
42
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando 2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98 (sa, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,19 (m, 3H), 6,75-6,84 (m, 6H), 5,35 (s, 1H), 3,93 (sa, 2H), 2,69 (sa, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 532,2 (M+Na)
Ejemplo preparativo 31
5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
43
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando (3-bromo)fenilacetato de metilo en lugar de (4-bromo)fenilacetato de metilo como material de partida en la Etapa B y 2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20 (sa, 1H), 7,32-7,20 (m, 5H), 6,85-6,75 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,93 (sa, 2H), 2,70 (sa, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81 (sa, 4H), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 532,2 (M+Na)
Ejemplo preparativo 32
5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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44
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando 3-bromofenilacetato de metilo en lugar de 4-bromofenilacetato de metilo y 4-pentin-1-ol en lugar de 3-butin-1-ol como materiales de partida en la Etapa B.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,11 (sa, 1H), 7,32-7,22 (m, 6H), 7,21-6,7 (m, 6H), 5,33 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, 6,3 Hz), 2,65 (t, 2H, 7,6 Hz), 2,52 (t, 2H), 1,83-1,50 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, 7,3 Hz). CI-MS: m/e = 490,3 (M+1)
Ejemplo preparativo 33
5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
45
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando 3-bromofenilacetato de metilo en lugar de 4-bromofenilacetato de metilo y 4-pentin-1-ol en lugar de 3-butin-1-ol como materiales de partida en la Etapa B, y 2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como material de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,19 (sa, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) 6,9-6,71 (m, 7H), 5,3 (s, 1H), 3,91 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 3,76 (s, 3H), 2,64 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 1,81-1,59 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS: mi/e = 519,3 (M+)
Ejemplo preparativo 34
5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)pentil)fenil]-2,4-tiazolidindiona
46
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, usando 3-bromofenilacetato de metilo en lugar de 4-bromofenilacetato de metilo y 4-pentin-1-ol en lugar de 3-butin-1-ol como materiales de partida en la Etapa B, y 2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenol en lugar de 2-propil-4-fenoxifenol como materiales de partida en la Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,33 (sa, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (m, 3H) 6,9-6,71 (m, 7H), 5,3 (s, 1H), 3,90 (t, 2H, 6,3 Hz), 2,64 (t, 2H, 7,6 Hz), 2,51 (t, 2H, 7,6 Hz), 1,82-1,59 (m, 8H), 0,89 (t, 3H, 7,3 Hz). CI-MS: m/e = 507,2 (M+)
Ejemplo preparativo 35
5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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47
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Etapa A
Preparación de 5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentin-1-ol
Una disolución de 4-(4’-fenilfenoxi)-2-propilfenol (1,0 g, 3,30 mmol), anhídrido trifluorometanosulfónico (0,832 ml, 4,95 mmol) y piridina 0,400 ml, 4,95 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se agitó (0°C a temperatura ambiente) durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó dos veces con agua y una vez con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se evaporó hasta un aceite.
Una disolución del aceite residual (1,30 g, 3,03 mmol), 4-pentin-1-ol (0,567 ml, 6,1 mmol), y tetraquis(trifenilfosfina) de paladio (0) (0,175 g, 0,151 mmol), en piridina (3,0 ml) se purgó con nitrógeno y se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre acetato de etilo y cloruro de amonio acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, y a continuación se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice con tolueno/acetato de etilo (10:1) para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (m, 5H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,82 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,68 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,86 (t, 2H, J = 6,22 Hz), 1,62 (m, 2H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentanol.
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, Etapa C, usando 5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentin-1-ol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (m, 5H), 7,41 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,65 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 2,61-2,52 (m, 4H)), 1,63-1,44 (m, 8H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de (3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)-fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 28, Etapa D, usando 5-(4-(4’-fenilfenoxi)-2-propilfenil)-1-pentanol y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55 (m, 4H), 7,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 7,38 (m, 1H), 7,02-7,11 (m, 4H), 6,79-6,86 (m, 5H), 3,95 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,60-2,53 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 6H), 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
\newpage
Etapa D
Preparación de 5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)-fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando (3-(5-(2-propil-4-(4’-fenilfenoxi)fenil)pentoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,55-7,51 (m, 5H), 7,50-7,38 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 3H), 6,86-6,81 (m, 6H), 5,25 (s, 1H), 3,95 (sa, 2H), 2,60-2,52 (m, 4H)), 1,80 (m, 2H), 1,60-1,54 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, 7,3 Hz). CI-MS m/e = 588,3 (M+Na)
Ejemplo preparativo 36
5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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48
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando 4-(4’-metoxifenoxi)-2-propilfenol en lugar de 4-(4’-fenilfenoxi)-2-propilfenol como material de partida en la Etapa A, y 3-butin-1-ol en lugar de 4-pentin-1-ol como material de partida en la Etapa A (segundo párrafo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51 (sa, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,24-6,74 (m, 9H), 5,32 (s, 1H), 3,96 (t, 2H, 6,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 2,61 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,02-1,59 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 505,6 (M+)
Ejemplo preparativo 37
5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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49
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando 4-(4-fluorofenoxi)-2-propilfenol en lugar de 4-(4-fenilfenoxi)-2-propilfenol como material de partida en la Etapa A, y 3-butin-1-ol en lugar de 4-pentin-1-ol como material de partida en la Etapa A (segundo párrafo).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,51 (sa, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,08-6,72 (m, 9H), 5,30 (s, 1H), 3,97 (m, 2H)), 2,63 (t, 2H), 2,52 (t, 2H), 1,85-1,54 (m, 6H), 0,92 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 517,2 (M+Na)
\newpage
Ejemplo preparativo 38
5-[3-(5-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenil)pentoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
50
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 35, usando 4-(4-clorofenoxi)-2-propilfenol en lugar de 4-(4-fenilfenoxi)-2-propilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,07 (sa, 1H), 7,31-6,71 (m, 11H), 5,31 (s, 1H), 3,96 (t, 2H), 2,61-2,51 (m, 4H)), 1,83 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 6H), 0,94 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS m/e = 546,2 (M+Na)
Ejemplo preparativo 39
5-[3-(3-(2-propil-4-(3’-metil-4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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51
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-cloro-3-metilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,04 (sa, 1H), 7,35-7,20 (m, 4H), 7,02-6,67 (m, 6H), 5,32 (s, 3H), 4,19 (m, 4H), 2,55 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,26 (q, 2H, J = 6,3 Hz), 1,60 (hex, 2H, J = 5,6 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,3 Hz). CI-MS: m/e = 544 (M+NH_{4})
Ejemplo preparativo 40
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-isobutilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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52
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-isobutilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (sa, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,04-6,78 (m, 7H), 5,35 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,16 (t, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,41 (d, 2H), 2,25 (t, 2H), 1,81 (m, 1H), 1,57 (m, 4H), 1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 0,90 (m, 9H). CI-MS: m/e = 533,35 (M+)
Ejemplo preparativo 41
5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-ciclopentilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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53
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-ciclopentilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,79 (sa, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,16-6,81 (m, 8H) 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,95 (c, 1H), 2,56 (t, 2H, J = 7,4), 2,30 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 2,07 (ma, 2H), 1,80-1,54 (m, 8H), 0,90 (m, 3H, 7,3 Hz). CI-MS: me = 545,38 (M+)
Ejemplo preparativo 42
5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-isopropilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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54
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 4-isopropilfenol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,23 (sa, 1H), 7,27 (d, 2H),7,16 (d, 2H), 6,90 (d, 2H), 6,90-6,80 (m, 5H), 5,34 (s, 1H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 4,15 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,98 (c, 1H), 2,57 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,30 (t, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,26 (m, 6H), 0,96 (t, 3H, J = 7,4 Hz). CI-MS: me = 521,2 (M+H)
Ejemplo preparativo 43
5-[3-(3-(2-propil-4-(naftiloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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55
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 2-naftol en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (s, 1H), 7,83 (d, 2H), 7,66 (d, 1H), 7,46-7,39 (m, 2H), 7,38-7,20 (m, 2H) 6,92-6,78 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,29 (m, 4H), 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (c, 4H), 0,99 (t, 3H). CI-MS: m/e = 528,3 (M+H)
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Ejemplo preparativo 44
5-[3-(3-(2-propil-4-(dibenzofuran-2-iloxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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56
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, usando 2-hidroxidibenzofurano en lugar de 4-metilfenol como material de partida en la Etapa A.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (sa, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,66-7,46 (m, 4H), 7,38-7,22 (m, 2H) 6,92-6,78 (m, 3H), 5,35 (s, 1H), 4,22 (t, 2H), 4,17 (t, 2H), 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 2,35 (t, 2H), 1,69 (c, 2H), 0,99 (t, 3H). CI-MS: m/e = 567,3 (M+NH_{4})
Ejemplo preparativo 45
5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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57
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Etapa A
Preparación de 2,6-bispropil-4-fenoxifenol
A una disolución de 4-fenoxi-2-propilfenol (Solicitud PCT WO 97/281 15) en DMF se le añadió carbonato de potasio y bromuro de alilo. La reacción se agitó durante 5 h a 50°C, y después de enfriar se neutralizó con HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró para dar un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice (15% de acetato de etilo:hexanos) para dar éter 2-propil-4-fenoxifenilalílico.
El éter 2-propil-4-fenoxialílico puro se usó para preparar el compuesto del título según el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa A, párrafos 4 y 5.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-6,69 (ar, 7H), 4,49 (s, 1H), 2,54 (t, 4H, J = 7,47 Hz), 1,59 (m, 4H), 0,96 (t, 6H, J = 7,33 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(2,6-bispropil-4-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
Usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y 2,6-bispropil-4-fenoxifenol (como se ha preparado en la Etapa A) como materiales de partida para el Ejemplo 22, Etapa B; el compuesto del título se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 22, Etapas B a D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): 7,36-6,69 (ar, 11H), 5,35 (s, 1H), 4,26 (t, 2H, J = 6,04 Hz), 3,94 (t, 2H, J = 5,98 Hz), 2,52 (m, 4H), 2,27 (q, 2H, J = 6,05 Hz), 1,54 (m, 4H), 0,86 (t, 6H, J = 7,36 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo 48
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
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58
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Etapa A
Preparación de éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa A, usando 2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol (como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando 4-metoxifenol) como material de partida.
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)-fenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 11, Etapa B, usando 4-hidroxi-3-propilfenilacetato de metilo y éter 4-(3-bromopropoxi)-3-propilfenilfenílico (como se ha preparado en la Etapa A) como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,09-6,74 (ar, 10H), 4,19-4,14 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,56 (s, 2H), 2,60-2,54 (q, 4H, J = 7,6 Hz), 2,29 (q, 2H, J = 6 Hz), 1,59 (q, 4H, J = 7,7), 0,93 (c, 6H, J = 6,7 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 4-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)propoxi)-3-propilfenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,89 (sa, 1H), 7,29-6,74 (ar, 10H), 5,34 (s, 1H), 4,20 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 4,15 (t, 2H, 5,8 Hz), 3,81 (s, 3H), 2,61-2,53 (m, 4H), 2,3 (q, 2H, J = 6,1 Hz), 1,57 (m, 4H), 0,92 (m, 6H).
Ejemplo preparativo 49
5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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59
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Etapa A
Preparación de 4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)-fenoxi)butoxi)mandelato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando 4-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y 2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol (como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando 4-metoxifenol) como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-7,29 (m, 2H), 7,02-6,76 (m, 9H), 5,09-5,07 (d, 1H, J = 5,7 Hz), 4,27-4,04 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 4H), 3,36 (d, 1H, J = 5,8 Hz), 2,53 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa B
Preparación de \alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi-fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando 4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de etilo (como se ha preparado en la Etapa A) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,40-7,38 (d, 2H, J = 8,78 Hz); 6,91-6,72 (ar, 9H); 5,28 (s, 1H); 4,23-4,17 (m, 2H); 4,04-3,96 (m, 4H); 2,53 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando \alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxi)fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,18 (sa, 1H), 7,40-7,38 (d, 2H, J = 8,78 Hz); 6,91-6,92 (ar, 9H); 5,32 (s, 1H), 4,04-3,95 (m, 4H); 2,53 (t, 2H, J = 7,61 Hz), 1,95 (m, 4H), 1,56 (sext, 2H, 7,5), 0,90 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Ejemplo preparativo 50
5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
60
Etapa A
Preparación de 4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando 2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenol (como se ha preparado en el Ejemplo 26 usando 4-fluorofenol) y 4-(4-bromobutoxi)-mandelato de etilo como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31 (d, 2H), 6,98-6,74 (ar, 9H), 5,10 (d, 1H, J = 5,78 Hz), 4,25-4,11 (m, 2H), 4,09-3,97 (m, 4H), 3,36 (d, 1H, J = 5,77 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,37 Hz).
Etapa B
Preparación de \alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)-fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando 4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de etilo (como se ha preparado en la Etapa A) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4 (d, 2H), 6,98-6,75 (ar, 9H), 5,28 (s, 1H), 4,25-4,15 (m, 2H), 4,05-3,97 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)-fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E, usando \alpha-cloro-4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,08 (sa, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98-6,74 (ar, 9H), 5,33 (s, 1H), 4,04 (t, 2H, J = 5,82 Hz), 3,98 (t, 2H, J = 7,68 Hz), 2,54 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,28 (c, 2H, J = 6,4 Hz), 1,55 (hex, 2H, J = 7,4 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,3 Hz)
Ejemplo preparativo 51
5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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61
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Etapa A
Preparación de éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propil(4’-metoxifenil)fenílico
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando 2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenol (como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando 4-metoxifenol) como material de partida.
Etapa B
Preparación de 3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)-fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa B, usando 3-hidroxifenilacetato de metilo y éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil-4-metoxifenílico como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,24-7,19 (m, 2H), 6,91-6,73 (ar, 9H), 4,02-3,96 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,57 (s, 2H), 2,54 (t, 2H, J = 7,41 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 3-(4-(2-propil-4-(4’-metoxi-fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,14 (sa, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,98-6,69 (m, 10H), 5,31 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (t, 2H, J = 7,52 Hz), 2,03 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
\newpage
Ejemplo preparativo 52
5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
62
Etapa A
Preparación de éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil-4-clorofenílico.
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa A, usando 2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenol (como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando 4-clorofenol) como material de partida
Etapa B
Preparación de 3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)-fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 15, Etapa B, usando éter 4-(4-bromobutoxi)-3-propilfenil-4-clorofenílico y 3-hidroxifenilacetato de metilo como materiales de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,23-7,19 (m, 2H), 6,86-6,78 (ar, 9H), 4,04 (m, 4H), 3,68 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 2,55 (t, 2H, J = 7,33 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,36 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 3-(4-(2-propil-4-(4’-cloro-fenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H(400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,22 (sa, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 6,99-6,77 (m, 9H), 5,31 (s, 1H), 4,00 (m, 4H), 2,54 (t, 2H, J = 7,32 Hz), 2,00 (m, 4H), 1,59 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Ejemplo preparativo 53
5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
\vskip1.000000\baselineskip
63
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)mandelato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,81 (m, 2H); 7,00-6,84 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J = 5,58 Hz), 4,19-4,13 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d, 1H, J = 5,62 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 3H, J = 7,52 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa B
Preparación de \alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D usando 3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de metilo (como se ha preparado en la Etapa A) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,20-4,13 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, 7,49), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E usando \alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20 (sa, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,71 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,43 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, 6,8 Hz), 2,28 (q, 2H, J = 6,02 Hz), 1,55 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo preparativo 54
5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
64
Etapa A
Preparación de 3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando 3-(4-bromobutoxi)mandelato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,82 (m, 2H); 7,26-6,83 (ar, 9H), 5,13 (d, 1H, J = 5,58 Hz), 4,07-4,02 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,41 (d, 1H, J = 5,62 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 3H, J = 7,24 Hz), 2,0 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,33 Hz).
Etapa B
Preparación de \alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D usando 3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)mandelato de metilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,86 (m, 2H), 7,27-6,85 (ar, 9H), 5,30 (s, 1H), 4,07-4,02 (m, 4H), 3,75 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,57 (t, 2H, J = 7,24 Hz), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa E usando \alpha-cloro-3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxi)butoxi)fenilacetato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,20 (sa, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,30-6,83 (ar, 9H), 5,35 (s, 1H), 4,16 (t, 2H, J = 6,71 Hz), 4,06 (t, 2H, J = 6,43 Hz), 3,02 (s, 3H), 2,56 (t, 2H, 6,8 Hz), 2,28 (q, 2H, J = 6,02 Hz), 2,0 (m, 4H), 0,90 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo preparativo 55
5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
\vskip1.000000\baselineskip
65
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Etapa A
Preparación de 2-propil-5-fenoxifenol
Una disolución de 1-fenoxi-(3-propeniloxi)benceno (29,0 g) en orto-diclorobenceno (200 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía para dar dos intermedios marcados 1 (3,33 g) y 2 (2,81 g). El compuesto 1 se hidrogenó sobre el catalizador Pd/C (0,8 g) en metanol. La reacción se filtró a través de Celite y todos los compuestos volátiles se retiraron para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,16-7,01 (m, 6H); 6,54 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz); 6,45 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 4,72 (s, 1H); 2,56 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 1,64 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa B
Preparación de 3-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando 2-propil-5-fenoxifenol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,31-6,82 (m, 10H); 6,55 (d, 1H, J = 2,3 Hz); 6,52 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz); 4,13 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 3,66 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,23 (q, 2H, J = 6,2 Hz); 1,54 (hex, 2H, J = 7,4 Hz); 0,9 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 3-(3-(2-propil-5-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,95 (sa, 1H), 7,31-6,87 (m, 10H); 6,55 (d, J = 2,3 Hz); 6,52 (dd, 1H, J = 8,2 Hz y J = 2,3 Hz); 5,32 (s, 1H); 4,13 (t, 2H, J = 6,2 Hz); 4,05 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,52 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,23 (q, 2H, J = 6,2 Hz); 1,54 (hex, 2H, J = 7,4 Hz); 0,9 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 56
5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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66
\newpage
Etapa A
Preparación de 2-propil-3-fenoxifenol
El intermedio 2 (2,81 g) obtenido como se ha descrito en el Ejemplo 55, Etapa A, se hidrogenó sobre el catalizador Pd/C (0,61 g) en metanol. La reacción se filtró a través de Celite y todos los compuestos volátiles se retiraron para dar el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,34-6,95 (m, 6H); 6,6 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 6,48 (d, 1H, J = 8,0 Hz); 4,8 (s, 1H); 2,65 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 1,64 (m, 2H); 0,97 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Etapa B
Preparación de 3-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa B, usando 2-propil-3-fenoxifenol como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,29-6,85 (m, 10H); 6,65 (d, 1H, J = 7,7 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 4,17-4,13 (m, 4H); 3,66 (s, 3H); 3,54 (s, 2H); 2,6 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,27 (q, 2H, J = 6,1 Hz); 1,5 (hex, 2H, J = 7,6 Hz); 0,87 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Etapa C
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C, usando 3-(3-(2-propil-3-fenoxifenoxi)propoxi)fenilacetato de metilo (como se ha preparado en la Etapa B) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,05 (sa, 1H), 7,32-6,88 (m, 10H); 6,64 (d, 1H, J = 7,4 Hz); 6,49 (d, 1H, J = 7,3); 5,32 (s, 1H); 4,2-4,13 (m, 4H); 2,6 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,28 (q, 2H, J = 6,0 Hz); 1,49 (hex, 2H, J = 7,5 Hz); 0,86 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 57
5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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67
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E) usando 3-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y 2-propil-3-fenoxifenol (Ejemplo 56, Etapa A).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,96 (sa, 1H), 7,36-6,93 (m, 10H); 6,8 (d, 1H, J = 8,2 Hz); 6,53 (d, 1H, J = 8,3); 5,35 (s, 1H); 4,08 (m, 4H); 2,66 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,03 (m, 4H); 1,56 (m, 2H); 0,92 (t, 3H, J = 7,4 Hz).
Ejemplo preparativo 58
5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
68
Etapa A
Preparación de 2-(2-propenil)-4-fenoxifenol
Una disolución de 1-fenoxi-(4-propeniloxi)benceno (11,0 g) en orto-diclorobenceno (150 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar el compuesto del título (10,3 g).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,4-6,76 (m, 8H); 6,06-5,96 (m, 1H); 5,21-5,15 (ddt, 2H); 4,86 (s, 1H); 3,4 (d, 2H, J = 1,4 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E) usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y 2-(2-propenil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,25 (sa, 1H), 7,35-6,83 (m, 12H); 5,97-5,88 (m, 1H); 5,32 (s, 1H); 5,05-5,0 (m, 4H); 4,17 (dt, 4H); 2,28 (m, 2H).
Ejemplo preparativo 59
5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
69
Etapa A
Preparación de 2-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenol
A una disolución de 2-(2-propenil)-4-fenoxifenol (5,0 g, Ejemplo 58, Etapa A) en tetrahidrofurano (THF, 40 ml) se le añadió, a 0°C, una disolución de sulfuro de metilborano en THF (1,25 M equiv). La disolución se agitó durante 3 h, durante las cuales la temperatura se dejó subir hasta temperatura ambiente. A continuación se añadió etanol puro (10 ml), seguido de la adición de hidróxido sódico (2,27 g) en agua (10 ml). A continuación la disolución se enfrió a 0°C y se añadieron cuidadosamente 4,5 ml de una disolución de peróxido de hidrógeno del 30%. La mezcla de reacción se repartió entre agua y éter. Los extractos etéreos se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre sulfato sódico. La concentración a presión reducida seguida por la cromatografía en gel de sílice dio el intermedio deseado.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-6,9 (m, 8H); 4,12 (t, 2H, J = 5,2 Hz); 3,68 (t, 2H, J = 5,9 Hz); 2,77 (t, 2H, J = 6,8 Hz); 1,89 (hex, 2H, J = 5,9 Hz).
Este intermedio (2,2 g) se disolvió en tetrahidrofurano (30 ml) y se trató con trifluoruro de dietilaminosulfuro (DAST) (4,76 ml) a 0°C. La disolución se agitó durante 4 h, se inactivó mediante la adición de NaHCO_{3} acuoso, se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar 2-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,33-6,75 (m, 8H); 4,69 (s, 1H); 4,45 (dt, 2H, J = 47,3 Hz y 5,9 Hz); 2,74 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 2,05 (m, 2H).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(1’-fluoropropil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E) usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y 2-(1’-fluoropropil)-4-fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,94 (sa, 1H); 7,4-6,8 (m, 12H); 5,35 (s, 1H); 4,44 (dt, 2H, J = 47,3 Hz y 5,9 Hz); 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,17 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 2,73 (t, 2H, J = 7,2 Hz); 2,3 (m, 2H); 1,95 (m, 2H).
Ejemplo preparativo 60
5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
70
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Etapa A
Preparación de 2-propil-4-(4’-etoxicarbonil)fenoxifenol
Una disolución de 4-aliloxifenol (10,0 g), benzoato de 4-fluoroetilo (12,33 g) e hidruro sódico (2,93 g, dispersión al 60% en aceite mineral) en dimetilsulfóxido (50 ml) se agitó a 150°C durante 24 h. La disolución se enfrió y el exceso se destruyó cuidadosamente usando agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, se lavó con agua y se secó sobre sulfato sódico. La fase orgánica se filtró y se evaporó hasta un aceite que se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar éter 4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenilalílico.
Una disolución de éter 4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenilalílico (3,9 g) en 1,2-diclorobenceno (50 ml) se calentó a reflujo durante 30 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se sometió a cromatografía en gel de sílice para dar el intermedio (3,46 g) que se hidrogenó en Pd/C (0,3 g) en etanol (130 ml). La reacción se filtró a través de Celite y se concentró sobre vacío para dar 2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,99 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 6,87 (s, 1H); 6,8 (dd, 2H); 4,36 (c, 2H, J = 7,0 Hz); 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 1,68-1,60 (m, 2H); 0,98 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-etoxicarbonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E) usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y 2-propil-4-(4’-etoxicarbonil)fenoxifenol.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,0 (d y sa, 3H), 7,4-6,8 (m, 9H); 5,35 (s, 1H); 4,36 (c, 2H, J = 7,0 Hz); 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 4,18 (t, 2H, J = 6,0 Hz); 2,59 (t, 2H, J = 7,4 Hz); 2,32 (hex, 2H, J = 6,0 Hz); 1,6 (m, 2H); 1,39 (t, 3H, J = 7,3 Hz); 0,93 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Ejemplo preparativo 61
5-[4-(3-(4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
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71
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El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 (Etapa B-E) usando 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo y 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol (Solicitud PCT WO 97/28115).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,91 (sa, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H); 5,33 (s, 1H); 4,21 (c, 2H, J = 6,2 Hz); 4,22 (t, 2H, J = 6,1 Hz); 2,66 (t, 2H, J = 7,5 Hz); 2,32 (hex, 2H, J = 6,0 Hz); 1,64 (m, 2H); 0,95 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 62
5-[3-(4-((1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
72
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 usando 3-(4-bromobutoxi)mandelato de etilo y 4-(1,2-bencisoxazol-3-il)-2-propilfenol (Solicitud PCT WO 97/28115).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,31 (sa, 1H), 7,9-6,9 (m, 11H); 5,31 (s, 1H); 4,12 (t, 2H, J = 5,2 Hz); 4,06 (t, 2H, J = 5,0 Hz); 2,67 (t, 2H, J = 7,7 Hz); 2,0 (m, 4H); 1,66 (m, 2H); 0,96 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Ejemplo preparativo 72
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
73
Etapa A
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C, usando 2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenol (como se ha preparado en el Ejemplo 23, Etapa A usando 4-flourofenol); seguido por el procedimiento descrito en el Ejemplo 23, Etapa D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,98 (sa, 1H), 7,32 (d, 2H, J = 8,66 Hz), 6,9 (m, 6H), 6,76 (m, 3H), 5,37 (s, 1H), 4,17 (t, 2H, J = 4,14 Hz), 4,09 (t, 2H, J = 5,94 Hz), 2,52 (c, 2H, 7,5 Hz), 2,26 (t, 2H, J = 6,02 Hz), 1,54 (m, 2H, 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,32 Hz).
Ejemplo preparativo 73
5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
74
Etapa A
Preparación de 2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenol
Una disolución de 4-aliloxifenol (como se ha preparado en el Ejemplo 22, Etapa A, primer párrafo) (5,0 g, 33,3 mmol), 4-fluoro-1-nitrobenceno (5,17 g, 36,6 mmol), carbonato de potasio 6,9 g, 49,9 mmol) y dimetilacetamida (20 ml) se calentó a reflujo durante toda la noche. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se secó (sulfato sódico) y se concentró. A continuación el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice usando cloruro de metileno y hexano (20% al 50%) para dar el producto deseado como un aceite amarillo (7,3 g).
El aceite amarillo (7,3 g) se recogió en diclorobenceno (30 ml) y se calentó a reflujo durante toda la noche. La disolución de reacción se concentró hasta un aceite negro y se sometió a cromatografía en gel de sílice usando el 10% de acetona/hexano para dar un aceite naranja (4,9 g).
El aceite naranja (1 g, 3,68 mmol) se disolvió en DMF (5 ml) que contenía imidazol (626 mg, 9,2 mmol). A esto se le añadió t-butildimetil-clorosilano (468 mg, 4,42 mmol) y la reacción se agitó durante 4 horas. A continuación la disolución de reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar un aceite amarillo (\sim1,5 g). Este aceite se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió paladio sobre carbón al 10% (250 mg) y la mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 45 minutos. A continuación la mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró para dar un aceite naranja (1,42 g).
El aceite naranja (700 mg, 1,96 mmol) se recogió en cloruro de metileno (5 ml) y piridina (0,4 ml, 4,9 mmol). A esta disolución se le añadió cloruro de tosilo (448 mg, 2,35 mmol) y N,N-dimetilaminopiridina (10 mg), y la reacción se agitó durante toda la noche. A continuación la reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar un aceite naranja (800 mg). Este aceite se recogió en THF (5 ml) y se enfrió a 0°C. A esta disolución se le añadió fluoruro de t-butilamonio y la reacción se agitó durante 2 horas. La reacción se repartió entre acetato de etilo y agua. A continuación la fase orgánica se separó, se secó (sulfato sódico) y se concentró para dar un aceite naranja (440 mg).
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37 (d, 2H); 6,92 (d, 2H); 6,85 (m, 3H); 6,79 (sa, 2H); 4,71 (sa, 1H); 3,04 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,65 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando 2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenol (19,0 g, 62,0 mmol) y 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g, 58,9 mmol) (como se ha preparado en el Ejemplo 22, Etapa B) como materiales de partida.
Etapa C
Preparación de \alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamido fenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando 4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamido fenoxi)fenoxi)propoxi)mandelato de etilo (16,8 g, 30,18 mmol) como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,37 (d, 2H); 7,23 (m, 6H); 6,91 (d, 2H); 6,82 (m, 3H); 6,73 (sa, 2H); 5,27 (sa, 1H); 4,73 (sa, 1H); 4,2 (m, 2H); 3,93 (t, 2H); 3,84 (t, 2H); 2,85 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,93 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 1,05 (t, 3H); 0,95 (t, 3H).
Etapa D
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo), usando \alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-(4’-tolilsulfonamidofenoxi)fenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,06 (sa, 1H); 7,29 (d, 2H); 7,23 (m, 6H); 6,89 (m, 2H); 6,85 (m, 3H); 6,72 (sa, 2H); 5,3 (s, 1H); 4,67 (sa, 1H); 4,01 (t, 2H); 3,84 (t, 2H); 2,88 (s, 3H); 2,57 (t, 2H); 1,98 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 0,97 (t, 3H).
\newpage
Ejemplo preparativo 74
5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
\vskip1.000000\baselineskip
75
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa A
Preparación de 2-propil-4-piraciniloxifenol
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 73, Etapa A sustituyendo la cloropiracina por 4-fluoro-nitrobenceno como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,36 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,1 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 6,82 (m, 1H); 6,74 (d, 1H); 5,67 (sa, 1H); 2,55 (t, 2H); 1,59 (m, 2H); 0,95 (t, 3H).
Etapa B
Preparación de 4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)-propoxi)mandelato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa C usando 2-propil-4-piraciniloxifenol (19,0 g, 62,0 mmol) y 4-(3-bromopropoxi)mandelato de etilo (19,5 g, 58,9 mmol) (como se ha preparado en el Ejemplo 22, Etapa C) como materiales de partida.
Etapa C
Preparación de \alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 22, Etapa D, usando 4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)mandelato de etilo (16,8 g, 30,18 mmol) como material de partida.
Etapa D
Preparación de 5-[4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
El compuesto del título se preparó según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa C (segundo párrafo), usando \alpha-cloro-4-(3-(2-propil-4-piraciniloxifenoxi)propoxi)fenilacetato de etilo como material de partida.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,35 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,07 (d, 1H); 7,95 (sa, 1H); 7,32 (d, 2H); 6,93 (m, 3H); 6,85 (m, 2H); 5,32 (s, 1H); 4,17 (m, 4H); 2,55 (t, 2H); 2,26 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 0,90 (t, 3H).
Ejemplo preparativo 75
5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
76
Etapa A
Preparación de 2-ciclopropilmetil-4-fenoxifenol
A una disolución de 2-aliloxi-4-fenoxifenol (Solicitud PCT WO 97/28115) (1,0 g, 4,45 mmol) en éter etílico enfriada a 0°C se le añadió diazometano (20 ml de una disolución 0,70 M en Et_{2}O) en nitrógeno. Después de 5 min de agitación, se añadió acetato de paladio (cat., 2 mg). Después de 10 min, se añadió una cantidad adicional de diazometano (6 ml de una disolución 0,70 M en Et_{2}O). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el éter se evaporó sobre vacío. El residuo se purificó en una columna de cromatografía súbita de gel de sílice eluida con el 10% de EtOAc:hexano. La evaporación de las fracciones purificadas y la retirada del disolvente sobre vacío dieron el compuesto del título.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,32-6,77 (ar, 8H), 4,82 (s, 1H), 2,53 (d, 2H, J = 6,65 Hz), 0,55 (m, 2H).
Etapa B
Preparación de 5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona
Usando 3-(3-bromopropoxi)mandelato de metilo y 2-ciclopropilmetil-4-fenoxifenol (como se ha preparado en la Etapa A) como materiales de partida para el Ejemplo 22, Etapa B; el compuesto del título se preparó según los procedimientos descritos en el Ejemplo 22, Etapas B a D.
RMN ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-6,83 (ar, 12H), 5,33 (s, 1H), 4,16 (m, 4H), 2,52 (d, 2H, J = 6,87 Hz), 2,27 (q, 2H, J = 6,04 Hz), 0,47 (m, 2H), 0,12 (m, 2H).

Claims (21)

1. Un compuesto que tiene la fórmula I:
77
en la que
Ar^{1} es fenileno que está opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados entre R^{a};
Ar^{2} es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-5 grupos seleccionados independientemente entre R^{a};
X e Y son independientemente O, S, o CH_{2};
Z es O o S;
n es 0 a 3;
R es
(1) alquilo C_{1-3}, opcionalmente sustituido con 1-7 átomos de flúor y/o 1-3 átomos de cloro;
(2) F, o
(3) Cl;
R^{a} es
(1) alcanoilo C_{1-15},
(2) alquilo C_{1-15},
(3) alquenilo C_{2-15},
(4) alquinilo C_{2-15},
(5) halo,
(6) OR^{b},
(7) arilo,
(8) heteroarilo,
(9) cicloalquilo que tiene 3-8 átomos de carbono; o
(10) un heterociclo de 3-10 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, S, O, y SO_{2};
en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, y alcanoilo están opcionalmente sustituidos con desde 1-5 grupos seleccionados entre R^{c}, y dicho arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclo están opcionalmente sustituidos con 1 a 5 grupos seleccionados entre R^{d};
R^{b} es
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) heteroarilo,
(7) arilalquilo C_{1-15},
(8) heteroarilalquilo C_{1-15},
(9) alcanoilo C_{1-15}, o
(10) cicloalquilo C_{3-8},
en la que dicho alquilo, alquenilo, y alquinilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{c}, y dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{d};
R^{c} es
(1) halo,
(2) arilo,
(3) heteroarilo,
(4) CN,
(5) NO_{2},
(6) OR^{f};
(7) S(O)_{m}R^{f}, m = 0, 1 ó 2, con la condición de que R^{f} no sea H cuando m es 1 ó 2;
(8) NR^{f}R^{f},
(9) NR^{f}COR^{f},
(10) NR^{f}CO_{2}R^{f},
(11) NR^{f}CON(R^{f})_{2},
(12) NR^{f}SO_{2}R^{f}, con la condición de que R^{f} no sea H,
(13) COR^{f},
(14) CO_{2}R^{f},
(15) CON(R^{f})_{2},
(16) SO_{2}N(R^{f})_{2},
(17) OCON(R^{f})_{2}, o
(18) cicloalquilo C_{3-8},
en la que dicho cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 de halo o alquilo C_{1-6};
R^{d} es
(1) un grupo seleccionado entre R^{c},
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilalquilo C_{1-10}, o
(6) heteroarilalquilo C_{1-10},
en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilalquilo C_{1-10}, y heteroarilalquilo C_{1-10}, están opcionalmente sustituidos con un grupo seleccionado independientemente entre R^{e};
R^{e} es
(1) halógeno,
(2) amino,
(3) carboxi,
(4) alquilo C_{1-4},
(5) alcoxi C_{1-4},
(6) hidroxi,
(7) arilo,
(8) arilalquilo C_{1-4}, o
(9) ariloxi;
R^{f} es
(1) hidrógeno,
(2) alquilo C_{1-10},
(3) alquenilo C_{2-10},
(4) alquinilo C_{2-10},
(5) arilo,
(6) heteroarilo,
(7) arilalquilo C_{1-15},
(8) heteroarilalquilo C_{1-15},
(9) alcanoilo C_{1-15}, o
(10) cicloalquilo C_{3-8};
en la que dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, alcanoilo y cicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre R^{e};
en el que cada aparición del término "arilo" como grupo o parte de un grupo se define como un anillo aromático mono- o bicíclico que solamente contiene en el anillo átomos de carbono, o tal grupo cuando está fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico o heterocíclico monocíclico en el que el punto o puntos de unión están en la porción aromática; y
en el que cada aparición del término "cicloalquilo" como grupo o parte de un grupo se define como un anillo carbocíclico saturado mono- o bicíclico, teniendo cada uno entre 3 y 10 átomos, o tal grupo cuando está fusionado a un grupo arilo en el que el punto de unión está en la porción no aromática;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es azufre.
3. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Ar^{1} es fenileno opcionalmente sustituido con 1-2 grupos seleccionados independientemente entre halógeno y alquilo C_{1-4}.
4. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que X e Y son cada uno independientemente O o S.
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar^{2} está sustituido con un grupo R^{a} en posición orto y está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos adicionales seleccionados independientemente entre R^{a}.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el que dicho R^{a} que está en posición orto se selecciona del grupo constituido por:
(1) alquilo C_{3-10} opcionalmente sustituido con 1-4 grupos seleccionados independientemente entre halo y cicloalquilo C_{3-6},
(2) alquenilo C_{3-10}, o
(3) cicloalquilo C_{3-8}.
7. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que n es 1 ó 2.
8. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que R es metilo o flúor.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Z es O.
10. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que Y es S u O, y X es O.
11. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que
X es O; e
Y es
(1) O o
(2) S, y
en el que dicho grupo R^{a} que está en orto a X es alquilo C_{1-4}; y
en el que un sustituyente R^{a} opcional sobre el anillo benceno que está conectado a X es O-arilo, en el que dicho O-arilo está opcionalmente sustituido con 1-3 grupos seleccionados independientemente entre R^{d}, o es cicloalquilo no sustituido.
12. Un compuesto de la reivindicación 11, en el que
Z es S
Y es O, y
R es alquilo C_{1-4} o flúor.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo constituido por:
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fluorobifeniloxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-fluorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-propilfenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propiltio)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)-3-clorofenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-fenoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonil)fenoxi-fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-metilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(3-(2-propil-4-(4’-fenil)fenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-fluorofenoxi)fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-fenoxifenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-4-(4’-clorofenoxi)fenoxi)butil)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-metoxifenoxi)fenil)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[4-(4-(2-propil-4-(4’-flourofenoxi)fenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-(4’-metilsulfonilfenoxi)fenoxipropoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-fluoro-5-[3-(4-(2-propil-3-(fenoxifenoxi)butoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
5-metil-5-[3-(3-(2-(2-propenil)-4-(fenoxifenoxi)propoxifenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(3-(2-ciclopropilmetil-4-fenoxi)propoxi)fenil]-2,4-tiazolidindiona;
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5-metil-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona;
5-fluoro-5-[3-(3-(2-propil-4-ciclohexilfenoxi)propoxi)fenil]-2,4-oxazolidindiona.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
15. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el control de la diabetes mellitus.
16. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o el control de la hiperglucemia.
17. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control o prevención de la hiperlipidemia.
18. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control o prevención de la obesidad.
19. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control o prevención de la hipercolesterolemia.
20. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control o prevención de la hipertrigliceridemia.
21. El uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, control o prevención de la dislipidemia.
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