CZ20002286A3 - Arylthiazolidindionové deriváty - Google Patents

Abstract

Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají specifický význam, jsou účinnými agonisty receptoru PPAR a je tedy možno je využít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, pro léčení, zmírnění nebo prevenci cukrovky, hyperglykemie, hyperlipidemie včetně hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie, atherosklerosy, obezity, restenózy cév a obdobných onemocnění, poruch a stavů, při jejichž vzniku se účastní PPAR.

Description

Oblast techniky

Arylthiazolidindionových derivátů a jejich farmaceuticky přijatelných solí. Tyto látky jsou účinné zejména jako agonistické látky PPAR. Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob výroby těchto látek a farmaceutický prostředek s jejich obsahem.

Dosavadní stav techniky

Cukrovka je onemocnění, které je vyvoláno celou řadou příčin a projevuje se zejména zvýšenou koncentrací glukózy v krevní plazmě, hyperglykemií. V případě, že tento stav není léčen, dochází k rozvoji onemocnění a ke zvýšené a předčasné úmrtnosti nemocných vzhledem ke zvýšenému riziku poškození malých i větších cév, takže vzniká nefropatie, neuropatie, hypertenze, retinopatie, mrtvice a srdeční onemocnění. Z tohoto důvodu je řízení koncentrace glukózy v krevním oběhu kritické při léčení cukrovky.

Existují dva uznávané typy cukrovky. Při cukrovce typu I, čili cukrovce, závislé na insulinu, IDDM produkuje nemocný malé množství insulinu nebo neprodukuje insulin vůbec. Při cukrovce typu II, která není na insulinu závislá, NIDDM, mají nemocní často koncentraci insulinu v krvi, která odpovídá zdravým jedincům a v některých případech je i vyšší. U těchto nemocných však vznikla odolnost tkání, obvykle citlivých na insulin proti jeho působení, takže je postižen zejména metabolismus glukózy a lipidů ve svalech, játrech a tukové tkáni a normální koncentrace insulinu v plazmě jsou nedostatečné pro překonání odolnosti tkání.

• · · · * ·

Odolnost proti insulinu není primárně vyvolána snížením počtu receptorů pro insulin, jde o defekt vazby na postinsulinový receptor, který dosud není uspokojivě vysvětlen. Vzniklá odolnost proti insulinu má za následek nedostatečnou aktivaci glukózy po jejím příjmu, nedostatečnou oxidaci a ukládání ve svalech a také nedostatečné potlačení lipolýzy v tukové tkáni a produkce a sekrece glukózy v jaterní tkáni.

Běžné způsoby léčení NIDDM se v posledních letech příliš nemění a mají svá omezení. Tělesná cvičení a snížení příjmu potravy dramaticky zlepšuje tento typ cukrovky, avšak nemocní obvykle nejsou ochotni změnit svůj způsob života. Tento typ cukrovky vzniká obvykle u lidí se sedavým zaměstnáním a se zvýšenou tělesnou hmotností, zejména v případě příjmu potravy s vysokým obsahem tuku. Zvýšení koncentrace insulinu v plazmě, podáním derivátů sulfonylmočoviny, jako jsou tolbutamid nebo glipizid, které stimulují beta-buňky slinivky břišní k sekreci většího množství insulinu nebo injekční podání insulinu může zajistit dostatečnou koncentraci této látky pro stimulaci odolných tkání. Při tomto způsobu léčení však může docházet k nebezpečnému poklesu koncentrace glukózy v krevní plazmě a obvykle se také dále zvyšuje odolnost proti insulinu, takže i jeho zvýšené koncentrace jsou nedostatečné. Biguanidové deriváty zvyšují citlivost tkání na insulin a mohou mít příznivý účinek. Tyto látky, zejména phenformin a metformin mohou vyvolat acidózu v důsledku přítomnosti kyseliny mléčné a také nucení na zvracení a průjmy.

Glitazony, jako 5-benzylthiazolidin-2,4-diony jsou novější skupinou látek s poněkud odlišným způsobem zlepšení příznaků NIDDM. Tyto látky podstatně zvyšují citlivost svalů, jater a tukové tkáně na insulin na živočišném modelu pro toto onemocnění a mohou úplně upravit zvýšenou koncentraci glukózy, triglyceridů a • · » fl • · neesterifikovaných mastných kyselin, aniž by při tom docházelo k nebezpečí vzniku hypoglykemie.

Hyperlipidemie je stav, který je charakterizován abnormálním zvýšením koncentrace lipidů v krevním séru. Jde zejména o cholesterol, triglyceridy a fosfolipidy. Tyto lipidy nejsou v krevní plazmě v roztoku, avšak jsou vázány na bílkoviny a transportovány jako makromolekulární komplexy, označované jako lipoproteiny. Tyto jevy byly popsány v publikaci Merck Manual, 16. vydání 1992, např. strany 1039-1040, a také v publikaci „Structure and Metabolism of Plasma Lipoproteins“ v Metabolic Basis of Inherited Disease, 6. vydán 1989, strany 1129-1138.

Jednou z forem hyperlipidemie je hypercholesterolemie, kteráje charakterizována zvýšenou koncentrací LDL cholesterolu. Na počátku léčení tohoto stavu se často upravuje strava tak, aby byl nízký příjem tuků i cholesterolu a současně se doporučuje tělesné cvičení. V případě, že tato opatření nejsou dostatečná, podávají se léky. LDL se běžně uvádí jako „škodlivý“ cholesterol, kdežto HDL má příznivý účinek. Přestože je žádoucí snížit zvýšenou koncentraci LDL cholesterolu, je současně žádoucí zvýšit koncentraci HDL cholesterolu. Bylo prokázáno, že zvýšená koncentrace HDL je spojena s nižším rizikem onemocnění koronárních cév, jak bylo popsáno v publikacích Gordon a další, Am. J. Med., 62, 707-714, 1977, Stampfer a další, N. England J. Med., 325, 373-381, 1991, a Kannel a další, Ann. tnternal Med., 90, 85-91, 1979. Příkladem látky, zvyšující HDL je kyselina nikotinová, avšak množství této kyseliny, jehož je k tomuto účelu zapotřebí, je spojeno s nežádoucími účinky, např. se vznikem prchavých vyrážek.

Látky, zvyšující proliferací peroxisomu jsou látky s různou strukturou, které při podání hlodavcům vyvolávají dramatický vzestup • φ • · φ φ

φ • ΦΦΦ

počtu peroxisomů v játrech i v ledvinách i jejich zvětšení a současně je také zvýšena kapacita peroxisomů metabolizovat mastné kyseliny přes zvýšenou expresi enzymů beta-oxidačního cyklu. Sloučeniny z této skupiny jsou např. fibráty, které také snižují koncentraci tuků v krevním séru, herbicidy a některé ftaláty. Proliferaci peroxisomů je také možno vyvolat dietními a fyziologickými faktory, např. stravou, bohatou na tuky a pobytem v chladném prostředí.

Až dosud byly prokázány tři podtypy receptorů, které jsou aktivovány látkami, podporujícími proliferaci peroxisomů. Tyto receptory jsou označovány PPAR. Jde o receptor alfa, PPARalfa, receptor gamma, PPARgamma a receptor delta, PPARdelta. Identifikace receptoru PPARalfa, který náleží do receptoru pro hormony jádra, aktivovaného látkami, podporujícími proliferaci peroxisomů, usnadnila analýzu mechanismu látek, podporujících tuto proliferaci. Receptor PPARalfa je aktivován řadou mastných kyselin se středně dlouhým a dlouhým řetězcem a účastní se stimulace beta-oxidace mastných kyselin. Tento receptor se také účastní aktivity fibrátů a mastných kyselin u hlodavců i u člověka. Deriváty těchto látek, jako clofibrát, fenofibrát, bezafibrát, ciprofibrát, beclofibrát a etofibrát a také gemfibrozil vyvolávají podstatné snížení koncentrace triglyceridů v plazmě a mírné snížení LDL cholesterolu a užívají se zvláště pro léčení hypertriglyceridemie.

Podtyp PPARgama se účastní aktivace diferenciace tukových buněk a neúčastní se stimulace proliferace peroxisomů v játrech. Existují dvě isoformy tohoto receptoru, PPARgamma 1 a PPARgamma2, tyto formy se liší pouze tím, že forma PPARgama2 obsahuje navíc 28 zbytků aminokyselin na aminoterminálním zakončení. Sekvence DNA pro tyto isotypy byly popsány v publikaci Elbrecht a další, BBRC 224: 431-437, 1996. U myší dochází k expresi PPARgamma2 specificky v tukových buňkách. V publikaci Tontonoz a • · · · ·· ·· ·· • * · · ♦ · · · • · · · ·· · další, Cell 79, 1147-1156, 1994 se popisuje fyziologická úloha PPARgamma2 při vyvolání diferenciace adipocytů. PPARgamma2 řídí expresi genů přes interakci s jinými bílkovinami a vazbou na prvky, ovlivňované hormony, např. v blízkosti 5’-oblasti příslušných genů.

Jako příklad genu, který reaguje na PPARgamma2 je gen adipocytů P2, specifický pro určité tkáně. Přestože látky, aktivující proliferaci peroxisomů včetně fibrátů a mastných kyselin aktivují také účinnost transkripce PPAR, pouze deriváty prostaglandinu J₂ byly až dosud identifikovány jako přírodní ligandy pro podtyp PPARgamma, tyto deriváty také mohou vázat s vysokou afinitou thiazolidindionové antidiabetické látky.

Lidský receptor jádra pro gen PPARdelta (hPPARdelta) byl klonován z banky cDNA buněk lidského osteosarkomu a jeho sekvence byla úplně popsána v publikaci A. Schmidt a další, Molecular Endocrinologie, 6, 1634-1641, 1992. Je nutno uvést, že PPARdelta se v literatuře často uvádí také jako PPARbeta nebo jako NUCD1, přičemž každý z těchto názvů označuje týž receptor. V publikaci Schmidta a dalších je receptor uváděn jako NUC1.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 96/01430 se popisuje podtyp lidského PPAR, hNUCIB. Sekvence aminokyselin této látky je odlišná od lidského PPARdelta, uváděného jako hNUC1, liší se jediným zbytkem aminokyseliny, a to alaminem v poloze 292. V závislosti na pokusech in vivo se autoři domnívají, že bílkovina hNUCIB potlačuje účinnost hPPARa a účinnost receptorů pro hormon štítné žlázy.

V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/28149 se uvádí, že skupina agonistů PPARdelta, může zvýšit koncentraci HDL v plazmě. Podle patentových přihlášek WO 97/27857, 97/28115, 97/28137 a 97/27847 mohou některé skupiny látek být použity jako antidiabetické ·· ΒΒΒΒ ·· · ΒΒΒΒ Β • · · · ·· Β • · · · Β Β ΒΒΒ

6· · · ΒΒΒΒ Β • ΒΒΒ ΒΒ Β· ·Β látky, látky, podporující snížení hmotnosti, antisklerotické látky a antihyperlipidemické látky, přičemž všechny tyto látky mohou působit přes aktivaci PPAR.

Bylo uváděno, že glitazony vyvolávají svůj účinek přes vazbu na aktivovaný receptor PPAR a přes řízení určitých prvků transkripce pro některé svrchu uvedené látky. Bylo také prokázáno, že se glitazony váží výlučně na podtyp PPARgamma podle publikace Hulín a další, Current Pham. Design, 1996, 2, 85-102.

Všechny glitazony, které prošly zkouškami až do stadia klinických pokusů na člověku a vůbec téměř všechny glitazony, popsané v literatuře, mají arylovou skupinu v poloze 5 thiazolidindionu vázanou přes jeden atom uhlíku. Přestože bylo připraveno také několik sloučenin, v nichž bylo 4-(oxy)fenylová skupina vázána přímo v poloze 5 thiazolidindionu, tyto látky neměly hypoglykemickou účinnost.

Bylo tedy prokázáno, že 5-/5-/2-(2-benzoxazolylmethylamino)ethoxy/fenyl/-2,4-thiazolidindion vzorce 1 nemá žádnou antihyperglykemickou účinnost u myší ob/ob, pak bylo prokázáno, že v případě této látky je zapotřebí poměrně vysoké aktivace PPARgamma podle publikace Cantello a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 3977-3985 a Wilson a další, J. Med. Chem., 1996, 39, 665-668.

4444 • 4 4 • 4

4 “7 4 4 4 ( 444444 • ·· 4 4 4 4 · · 4 4 4 4 4 44 4 44 44 44 44

Další sloučenina, 5-/4-(fenylethoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindion vzorce 2 neměl žádný antihyperglykemický účinek na myším modelu cukrovky, i když snižoval účinnost reduktázy aldózy. Podle Sohda a další, Chem. Pharm. Bull, 1982, 30, 3580-3600, a Sohda a další Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 3601-3616. Jako příklad dalších inhibitorů reduktázy aldózy ze skupiny fenylthiazolidindionu je možno uvést 5-/4-(4-chlorfenoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindion, 5-/4-(4-chlorbenzyloxy)fenyl/-2,4-thiazolidindion, 5-/4-(2-pyridylethoxy)fenyl/-2,4thiazolidindion, 5-/4-(6-methyl-2-pyridylethoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindion a 5-/4-(2-thienylethoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindion podle Sohda a další, Chem. Pharm. Bull., 1982, 30, 3601-3616.

V mezinárodní přihlášce WO 97/22600 se popisují antihyperglykemické 5-/3-(karboxamido)fenyl/-2,4-thiazolidindiony obecného vzorce

(CH₂)_n

O

X.

Ri

Rc ♦4 4444 ·· 44 44 44 * ♦ · · · 4 4 4 4 4 44 4 4 4 4

4 4 4 4444

4 44 44 44

Nyní bylo zcela neočekávaně zjištěno, že některé substituované

5-aryl-2,4-thiazolidindiony jsou velmi účinnými agonisty PPAR, zvláště podtypů alfa, delta a/nebo gamma, přičemž zejména pro podtyp gamma je možno nalézt agonisty s dvojím účinkem na receptory alfa i gamma. Tyto látky je možno použít pro léčení a prevenci cukrovky, hyperglykemie, hyperlipidemie včetně hypercholesterolemie a hypertriglyceridemie, atherosklerózy, obezity, restenózy po operacích na cévách a dalších onemocnění, zprostředkovaných přes receptory PPARalfa, delta a/nebo gamma.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I

Ar^1-YCH₂-(CH2)_n-CH₂-X^_Ar² kde

Ar¹ znamená 1. arylenovou skupinu nebo

2. heteroarylenovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popř. substituovány 1 až 4 skupinami ze skupiny substituentů R^a,

Ar² znamená 1. ortho-substituovaný aryl nebo

2. ortho-substituovaný heteroaryl, přičemž substituenty v poloze ortho se volí ze skupiny R a arylové a heteroarylové skupiny jsou popř. dále substituovány 1 až 4 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny substituentů R^a,

9 4 99 • 9 4 4

94

4 9

4 4

X a Y nezávisle znamenají O, S, N-R^b, nebo CH₂,

Z znamená atom kyslíku nebo síry, n znamená celé číslo 0 až 3,

R znamená 1. alkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popř. substituovaný 1 až 4 skupinami ze skupiny atom halogenu a cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

2. alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo

3. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,

R^a znamená 1. alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

2. alkyl o 1 až 15 atomech uhlíku,

3. alkenyl o 2 až 15 atomech uhlíku,

4. alkinyl o 2 až 15 atomech uhlíku,

5. atom halogenu,

6. OR^b,

7. aryl, nebo

8. heteroaryl, přičemž alkylové, alkenylové, alkinylové a alkanoylové skupiny jsou popř. substituovány 1 až 5 skupinami R^c a arylové a heteroarylové skupiny jsou popř. substituovány 1 až 5 skupinami R^d,

R^b znamená 1. atom vodíku,

2. alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

3. alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

4. alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

5. aryl,

6. heteroaryl,

7. arylalkyl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části,

8. heteroaryl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části,

9. alkanoyl o 1 až 15 atomech uhlíku,

10. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkylové, alkenylové, alkinylové zbytky jsou popř. substituovány 1 až 4 substituenty R^c a cykloalkylové, arylové a ·· ·· • · · · • · ·· ·· ·♦·· • · · • · • · • · · ···· ·· • · · · ·· #· ·· ·· • * * « • · · 6 • · · · • · · · ·· ·· heteroarylové zbytky jsou popř. substituovány 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny R^d,

R^c znamená 1. atom halogenu,

2. aryl,

3. heteroaryl,

4. kyanoskupinu,

5. nitroskupinu,

6. OR^f,

7. S(O)_mR^f, kde m = 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, že m znamená 1 nebo 2, má R^f význam, odlišný od H,

8. NR^fR^f,

9. NR^fCOR^f,

10. NR^fCO₂R^f,

11. NR^fCON(R^f)₂,

12. NR^fSO₂R^f, za předpokladu, že R^f neznamená H,

13. COR^f,

14. CO₂R^f,

15. CON(R^f)₂,

16. SO₂N(R^f)₂,

17. OCON(R^f)₂, nebo

18. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, přičemž cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popř. substituovány 1 až 3 atomy halogenu nebo alkylovými skupinami o 1 až 6 atomech uhlíku, R^d znamená 1. skupinu R^c,

2. alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

3. alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

4. alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

5. arylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části,

6. heteroarylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl jsou popř. substituovány skupinou, nezávisle volenou z R^e, ♦ · ···· ·· ·· • · · ·

9 99 • · · · • 9 8 9

88 ·* 98 • · · I • · · (

9 8 1

9 9 4 ·· ··

R^e znamená 1. atom halogenu,

2. aminoskupinu,

3. karboxylovou skupinu,

4. alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

5. alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

6. hydroxyskupinu,

7. aryl,

8. arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

9. aryloxyskupinu,

R^f znamená 1. atom vodíku,

2. alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

3. alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

4. alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

5. aryl,

6. heteroaryl,

7. arylalkyl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části.

8. heteroarylalkyi o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části

9. alkanoyl o 1 až 15 atomech uhlíku,

10. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alkanoyl a cykloalkyl jsou popř. substituovány 1 až 4 substituenty R^e jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

V jedné podskupině sloučenin obecného vzorce I znamená Z atom síry.

V další podskupině sloučenin obecného vzorce I znamená Ar¹ arylenovou skupinu, popř. substituovanou 1 až 4 skupinami R^a. Výhodnou skupinou je fenylenová skupina, popř. substituovaná 1 až 2 skupinami ze skupiny atom halogeny a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku. Výhodným významem pro arylenovou skupinu je fenylenová skupina.

·· ·««·

Q * · · · .» · «··· ···· ·· ·· ·« ·· ..

V další podskupině sloučenin obecného vzorce I znamenají X a Y skupiny CH2, O nebo S. S výhodou znamená X a Y atom kyslíku.

V další podskupině sloučenin obecného vzorce I znamená Ar² skupinu obecného vzorce

kde

R znamená alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku, popř. substituovaný 1 až 4 skupinami ze skupiny atom halogenu a cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku a

R^a se volí ze skupiny R^a nebo tvoří dvě skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku. 5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující O až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(0)_m, kde m = O až 2, přičemž tento kruh může být dále substituován 1 až 2 skupinami R^a.

Ve výhodné podskupině sloučenin se R^a volí ze skupin 0R^b, dále může jít o aryl, popř. substituovaný 1 až 5 skupinami R^d a alkyl o až 15 atomech uhlíku, popř. substituovaný 1 až 5 skupinami R^c. V další výhodné podskupině sloučenin tvoří dvě skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku spolu s nimi 5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 1 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(0)_m, kde m znamená O až 2, tento kruh je popř. substituován 1 až 2 skupinami R^a. V dalším velmi výhodném provedení znamená R^a skupinu O-fenyl, v níž je fenylový zbytek popř. substituován 1 až 4 skupinami R^d, dále může znamenat fenyl, popř. substituovaný 1 až 2 atomy halogenu a alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popř. substituovaný 1 až 5 substituenty ze skupiny atom halogenu, fenyl a cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku.

• · · »» * d Ό ····»·····«

Ιο »··· ·· *« ** «» _<a

V dalším velmi výhodném provedení tvoří 2 skupiny R^a spolu s atomy uhlíku, na něž jsou vázány 5- nebo 6-členný aromatický kruh ze skupiny isoxazol, thiofen (S-oxid a S-dioxid) nebo furan, tyto kruhy jsou popř. substituovány 1 až 2 skupinami R^a.

V další skupině sloučenin obecného vzorce I znamená n celé číslo 1 nebo 2.

Výhodné provedení sloučenin obecného vzorce I je možno vyjádřit obecným vzorcem la

kde

R^a se volí ze skupin R^a, nebo tvoří 2 skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku spolu s těmito atomy 5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m znamená 0 až 2, tento kruh je popř. substituován 1 až 2 skupinami ve významu R^a,

X, Y, Z, n, R a R^a mají význam, uvedený ve vzorci I.

•· »4*4 • 4 4 • 4

4

4 4 •444 44

44

4 4 4

4 4·

4 4 4 4 • 4 » 4 • 4 44 ·· 44 * « 4 4

4 · 4

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4

Další podskupinu sloučenin obecného vzorce l^a tvoří sloučeniny obecného vzorce l^a(i)

Další podskupinu sloučenin obecného vzorce la tvoří sloučeniny obecného vzorce la(ii)

Výhodné provedení vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la, v nichž Z znamená atom síry.

Další výhodné provedení vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la, v němž Y znamená atom síry nebo kyslíku a X znamená atom kyslíku.

··*·

Další velmi výhodné provedení vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la, v němž R znamená alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku.

Další velmi výhodné provedení vynálezu tvoří sloučeniny obecného vzorce la, v němž R^a znamená O-aryl, popř. substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny R^d, aryl, popř. substituovaný 1 až 3 substituenty ze skupiny R^d, nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popř. substituovaný 1 až 5 substituenty ze skupiny R^c, nebo tvoří dvě skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku spolu s těmito atomy 5nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m znamená 0 až 2, tento kruh je popř. substituován 1 až 2 skupinami R^a.

Velmi výhodné provedení tvoří sloučeniny vzorce la, v nichž Z znamená atom síry,

X znamená atom kyslíku,

Y znamená 1. atom kyslíku nebo

2. atom síry,

R znamená alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku,

R^a znamená 1. atom halogenu nebo

2. alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

R^a znamená 1. O-aryl, popř. substituovaný 1 až 3 skupinami R^d,

2. aryl, popř. substituovaný 1 až 3 skupinami R^d,

3. alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popř. substituovaný 1 až 5 skupinami R^c, nebo tvoří dvě skupiny R^a spolu se sousedními atomy uhlíku, na něž jsou vázány 5- nebo

6-členný aromatický kruh, obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m = 0 až 2 a popř. substituovaný 1 až 2 skupinami R^a.

Reprezentativní sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v • 9 9999

9999 99

99 99 99 • 9 9 · 9 9 9 9 • 9 99 9 9 9 9 • 9 9 © 9 9 9 9 9 ·

9··· 9999

99 49 99

následujících	tabulkách 1	až 3.
Tabulka 1.
				Ra
		3		•v
		^%4		B
			-Y-L-X—Κ/1	-A z
	0=/ (
	ηνΆ-
	0
	Y-L-X		A/B	Ra
4	O(CH2)3O		O/CH	Ph
4	O(CH2)3O		O/CH	CH2C(CH3)3
3	O(CH2)4O		O/CH	CH2C(CH3)3
3	O(CH2)4O		O/CH	(CH2)2Ph
4	O(CH2)3O		O/N	Ph
4	O(CH2)3O		O/N	CH2C(CH3)3
4	O(CH2)3O		O/N	cf3
4	O(CH2)3O		O/N	' (CH2)2Ph
4	O(CH2)3O		O/N	(CH2)4Ph
4	O(CH2)3O		O/N	CH2-c-Hex**
4	O(CH2)3O		O/N	CH2C(CH3)2Ph
3	O(CH2)4O		O/N	cf3
4	O(CH2)3O		S/CH	(CH2)2Ph
3	O(CH2)4O		S/CH	(CH2)2Ph
3	O(CH2)4O		SO/CH	(CH2)2Ph
4	O(CH2)3O		SO/CH	(CH2)2Ph
4	O(CH2)3O		SO2/CH	Ph
3	O(CH2)4O		SO2/CH	(CH2)2Ph
4	O(CH2)3O		SO2/CH	(CH2)2Ph
místo připojení skupiny Y	na fenylový	kruh,

**c-Hex znamená cyklohexyl • · ·

Tabulka 2.

Z	Ra	*	Y-L-X
s	H	4	O(CH2)3O
s	3-Cl	4	O(CH2)3O
s	3-F	4	O(CH2)3O
s	3-propyl	4	O(CH2)3O
s	3-Cl	4	S(CH2)3O
s	3-Cl	4	O(CH2)4O
s	3-propyl	4	O(CH2)4O
s	H	4	O(CH2)40
s	H	3	O(CH2)3O
s	H	3	O(CH2)4O
0	H	3	O(CH2)3O
0	H	4	O(CH2)3O
s	H	4	O(CH2)3O
s	H	4	O(CH2)3O
s	H	4	O(CH2)3O
s	H	4	O(CH2)3O
s	H	O O	O(CH2)3O
s	H	3	O(CH2)3O
s	H	3	(CH2)4O
s	H	4	(CH2)4O
s	H	4	(CH2)4O
s	H	3	(CH2)4O
s	H	3	(CH2)5O
s	H	3	(CH2)5O
s	H	3	(CH2)5O

R	4' —0—	-Cf
R	**	Rd
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
propyl	4’	H
Propyl	4’	_H
propyl	4’	Έ
Propyl	4’	4-SO2CH3
Propyl	4’	4-CH3
propyl	4’	4-CI
propyl	4’	4-Ph
Propyl	4’	4-OCH3
Propyl	4’	4-F
Propyl	4’	H
propyl	4’	4-OCH3
Propyl	4’	4-CI
propyl	4’	4-CI
Propyl	4’	H
propyl	4’	4-OCH3
propyl	4’	4-F

• 000 » «· ♦ · 4 • 00 • · 9

0 9 9 ·· 99

Z	Ra	•i··	Y-L-X	R		Rd
š	H	3	O(CH2)5	propyl	4’	4-Ph
s	H	4	O(CH2)4	propyl	4’	4-OCH3
s	H	3	O(CH2)4	propyl	4’	4-F
s	H	3	O(CH2)5	propyl	4’	4-CI
s	H	3	O(CH2)3O	propyl	4’	3-CH3-4-C1
s	H	4	O(CH2)3O	propyl	4’	4-CH2CH(CH3)2
s	H	3	O(CH2)3O	propyl	4’	4-c-pentyl
s	H	3	O(CH2)3O	propyl	4’	4-CH(CH3)2
s	3-propyl	4	O(CH2)3O	propyl	4’	4-OCH3
s	H	4	O(CH2)4O	propyl	4’	4-OCH3
s	H	4	O(CH2)4O	propyl	4’	4-F
s	H	3	O(CH2)4O	propyl	4’	4-OCH3
s	H	3	O(CH2)4O	propyl	4’	4-CI
s	H	3	O(CH2)3O	propyl	4’	4-SO2CH3
s	H	3	O(CH2)4O	propyl	4’	4-SO2CH3
s	H	4	O(CH2)3O	propyl	5’	H
s	H	4	O(CH2)3O	propyl	3’	H
s	H	3	O(CH2)4O	propyl	3’	H
s	H	3	O(CH2)3O	allyl	4’	H
s	H	3	O(CH2)3O	3-F-propyl	4’	H
s	H	3	O(CH2)3O	propyl	4’	4-CO2CH2CH3
s	H	4	O(CH2)3O	Propyl	4’	4-F
s	H	4	O(CH2)3O	propyl	4’	4-(4’-tolylsulfon~
						amide)
s	H	3	O(CH2)3O	c-pr-CH2T	4’	H
místo	připojení	skupiny Y	na fenylový	kruh,

místo připojení fenoxyskupiny na fenylový kruh, I* c-pr znamená cyklopropyl,

Tabulka 3.

Ό

• · · · · · • · ·· · · * · · ···· • · · · · · · · · ·

		. Λ · · · η g ······	• · · · · · ·· ·· ··
*	n	Ra(l)	Ra(2)
4	3	4-F-Ph	H
3	3	2-n.apnthyloxy	H
3	3	2 - dib enzofuranyl	H
3	3	phenoxy	propyl
4	3	3-isoxazolyl	H
3	4	3-isoxazolyl	H
4	3	pvrazinyloxy	H
*místo připoj	ení atomu	kyslíku na fenylový	kruh.

Pod pojmem „alkyl“ a v případě dalších skupin, odvozených od této skupiny, jako alkoxyl nebo alkanoyl se rozumí uhlíkové řetězce, lineární nebo rozvětvené nebo kombinované. Jako příklad je možno uvést methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terč.butyl, pentyl, hexyl, heptyl, oktyl, nonyl, apod.

Alkenyl je uhlíkový řetězec, který obsahuje nejméně jednu meziuhlíkovou dvojnou vazbu a který je lineární, rozvětvený nebo kombinovaný. Jako příklad je možno uvést vinyl, allyl, isopropenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, 1-propenyi, 2-butenyl, 2-methyl-2-butenyl, apod.

Alkinyl je uhlíkový řetězec, obsahující nejméně jednu meziuhlíkovou trojnou vazbu a který je lineární, rozvětvený, nebo kombinovaný. Jako příklad je možno uvést ethinyl, propargyl, 3-methyl-1-pentinyl, 2-heptinyl apod.

Cykloalkyl je mono- nebo bicyklický nasycený uhlíkový kruhový systém, přičemž každý z kruhů může mít 3 až 10 atomů uhlíku. Tento pojem také zahrnuje cykloalkyl, kondenzovaný s arylovou skupinou, v němž kondenzace nastala v nearomatické části. Jako příklad

4 4 4 4 4

4

4444 44 cykloalkylových skupin lze uvést cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl apod.

Aryl a také arylen znamená mono- nebo bicyklický aromatický kruhový systém, který obsahuje v kruhu pouze atomy uhlíku. Tento pojem také zahrnuje arylové skupiny, kondenzované s monocyklickým cykloalkylovým zbytkem nebo s monocyklickou heterocyklickou skupinou v případě, že místo kondenzace se nachází v aromatické části.

Heterocyklický zbytek je plně nebo zčásti nasycený kruh, obsahující nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, síra a kyslík, přičemž každý z kruhů obsahuje 3 až 10 atomů uhlíku. Jako příklad arylových skupin lze uvést fenyl, naftyl, indanyl, indenyl, tetrahydronaftyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzopyranyl, 1,4benzodioxanyl apod.

Heteroaryl a heteroarylen znamenají mono-, bi- nebo tricyklické aromatické kruhové systémy, obsahující v kruhu nejméně jeden heteroatom ze skupiny dusík, kyslík a síra včetně skupin SO a SO₂, přičemž každý kruh obsahuje 5 až 6 atomů uhlíku. Jako příklad heteroarylových skupin je možno uvést pyrrolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyridyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furanyl, triazinyl, thienyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzisoxazolyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl (včetně S-oxidů a dioxidů) furo(2,3-b)pyridyl, chinolyl, indolyl, isochinolyl, dibenzofuran apod.

Atom halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jódu.

φ φ ···· ·· φφ ·· ·· • · φ ΦΦ·· ···· • φ φ φ φ φ φ · · · • φφφ Φ· ΦΦ· · · ·

·.···..· ·..··..·

Pod pojmem „ortho-substituovaných“ se rozumí, že substituent, vázaný na atom v kruhu je vázán na takový atom, který sousedí s místem vazby na zbytek molekuly.

Farmaceutický prostředek s obsahem účinných látek podle vynálezu tvoří rovněž součást podstaty vynálezu. Tento prostředek může kromě účinných složek obsahovat také inertní složky, tzn. nosič a další pomocné látky. Jako účinnou složku může takový prostředek obsahovat také kombinaci účinných látek, jejich komplexy a látky, vznikající disociací složek nebo jejich vzájemnou reakcí nebo interakcí.

Optické isomery, diastereomery, geometrické isomery a tautomery.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jeden nebo větší počet středů asymetrie a mohou se tedy vyskytovat jako racemáty, racemické směsi, jednotlivé enanciomery, směsi diastereomerů a jako jednotlivé diastereomery. Vynález zahrnuje všechny isomerní formy sloučenin obecného vzorce I.

Některé z popsaných látek obsahují olefinové dvojné vazby a zahrnují tedy oba geometrické isomery E a Z.

Některé z popsaných látek mohou existovat s různými místy vazby vodíku, běží tedy o tautomery. Příkladem takových látek může být keton a jeho enol. Vynález zahrnuje jednotlivé tautomery i jejich směsi obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno rozdělit na diastereoisomerní páry, páry enanciomerů, např. frakční krystalizací z vhodného rozpouštědla, jako metanolu nebo ethylacetátu nebo ze směsi těchto rozpouštědel. Takto získaný pár enanciomerů je možno ·· 4444 • · 4 4 4 4 4 4 • 4 · 4 4 4 4 4 4 · 4 • 4 44 #4 4444 • 444 44 444 4« 4

...... **·* *«·* *·”* *··* rozdělit na jednotlivé stereoisomery obvyklým způsobem, např. s použitím opticky aktivní kyseliny jako dělicího činidla.

Enanciomer sloučeniny obecného vzorce I nebo la je také možno přímo připravit stereospecifickou syntézou při použití opticky čistých výchozích látek nebo reakčních činidel se známou konfigurací.

Soli

Pod pojmem „farmaceuticky přijatelné soli“ se rozumí soli, připravené z farmaceuticky přijatelných netoxických baží nebo kyselin včetně anorganických nebo organických baží a anorganických nebo organických kyselin. Soli, odvozené od anorganických baží zahrnují soli hlinité, amonné, vápenaté, měďnaté, železité, železnaté, lithné, hořečnaté, manganičité, manganaté, draselné, sodné, zinečnaté apod. Zvláště výhodné jsou soli amonné, vápenaté, hořečnaté, draselné a sodné. Soli, odvozené od farmaceuticky přijatelných organických netoxických baží zahrnují soli s primárními, sekundárními a terciálními aminy, substituovanými aminy, včetně přírodně se vyskytujících substituovaných aminů, soli s cyklickými aminy a bazickými iontoměničovými pryskyřicemi. Jde např. o soli s argininem, betainem, kofeinem, cholinem, Ν,Ν’-dibenzylethylendiaminem, diethylaminem, 2diethylaminoethanolem, 2-dimethylaminoethanolem, ethanolaminem, ethylendiaminem, N-ethylmorfolinem, N-ethylpiperidinem, glukaminěm, glukosaminem, histidinem, hydrabaminem, isopropylaminem, lysinem, methylglukaminem, morfolinem, piperazinem, piperidinem, polyaminem, prokainem, purinem, theobrominem, triethylaminem, trimethylaminem, tripropylaminem, tromethaminem apod.

V případě, že derivát podle vynálezu má bazickou povahu, je možno připravit soli z farmaceuticky přijatelných netoxických kyselin včetně anorganických a organických kyselin. Z těchto kyselin je možno •4 4444 » 4 4 · I

4 4

4

4444 44 uvést kyselinu octovou, benzensulfonovou, benzoovou, kafrosulfonovou, citrónovou, ethansulfonovou, fumarovou, glukonovou, glutamovou, bromovodíkovou, chlorovodíkovou, isethionovou, mléčnou, maleinovou, jablečnou, mandlovou, methansulfonovou, slizovou, dusičnou, pamoovou, pantothenovou, fosforečnou, jantarovou, sírovou, vinnou, p-toluensulfonovou apod. Zvláště výhodnými kyselinami jsou kyselina citrónová, bromovodíková, chlorovodíková, maleinová, fosforečná, sírová a vinná.

Je zřejmé, že v případě, že se v průběhu přihlášky uvádějí deriváty obecného vzorce I, rozumí se pod tímto pojmem vždy také farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Použití

Deriváty podle vynálezu jsou účinnými antagonisty různých aktivátorů podtypů receptorů, které je možno aktivovat látkami, vyvolávajícími proliferaci peroxisomu, jde zejména o receptory typu PPARalfa, PPARgamma a/nebo PPARdelta. Deriváty podle vynálezu mohou být účinnými agonisty jednoho podtypu těchto receptorů, např. PPARgamma, nebo mohou být antagonisty více než jednoho podtypu, např. mohou mít dvojí účinek na PPARalfa/gamma. Deriváty podle vynálezu je možno použít k léčení nebo prevenci chorob, poruch nebo stavů, zprostředkovaných přes aktivaci jednotlivých podtypů nebo kombinace podtypů receptorů PPAR. Jde zejména o léčení těchto onemocnění, poruch nebo stavů u savců včetně člověka, kterým se podává účinné množství derivátů obecného vzorce I. Těmito chorobnými stavy mohou být 1. cukrovka, 2. hyperglykemie, 3. obezita, 4. hyperlipidemie, 5. hypertriglyceridemie, 6. hypercholesterolemie, včetně zvýšení koncentrace HDL, 7. atheroskleróza, 8. restenóza cév, 9. syndrom dráždivého tračníku, 10. zánět slinivky břišní, 11. obezita abdominálního typu, 12. nádory z tukových buněk, 13. zhoubné nádory

9999

9 9 9 · φ 9 9 ♦ * Φ · · Φ · » * · • · Φ Φ φ φ « 9 Φ · • ·»· φφ · 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 99 φφ φφ φ φ · φ tukových buněk, jako liposarkom a 14. jiné poruchy, při nichž je vyvolávající složkou odolnost proti insulinu včetně syndromu X a hyperandrogenismu vaječníků, při němž dochází ke vzniku mnohočetných cyst na vaječnících.

Deriváty podle vynálezu jsou velmi vhodné pro léčení nebo prevenci hypercholesterolemie, k tomuto účelu se podává účinné množství agonistů PPARalfa i PPARgamma. S výhodou se užije látka s dvojím účinkem, která se podává současně s inhibitorem biosyntézy cholesterolu, zvláště s inhibitorem HMG-CoA-reduktázy, jako je lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin a rivastatin.

Podávání a rozmezí dávek

Pro podávání savcům, zvláště člověku, je možno zvolit jakýkoliv vhodný způsob podávání. Sloučeniny podle vynálezu je např. možno podávat perorálně, rektálně, místně, parenterálně, do oka, do plic, nosní sliznicí apod. Z lékových forem je možno uvést tablety, disperze, suspenze, roztoky, kapsle, krémy, mazání, aerosoly apod. Výhodným způsobem podání uvedených látek je perorální podání.

Účinná dávka se může měnit pro určitou sloučeninu v širokém rozmezí v závislosti na způsobu podání, na léčeném onemocnění a na jeho závažnosti. Vhodnou dávku vždy určí ošetřující lékař.

Při léčení nebo prevenci cukrovky a/nebo hyperglykemie nebo hypertriglyceridemie nebo jiného onemocnění, při němž jsou sloučeniny obecného vzorce I účinné, je možno obvykle dosáhnout požadovaných výsledků v případě, že jsou účinné látky podávány v denní dávce 0,1 až 100 mg/kg hmotnosti, deriváty se s výhodou podávají najednou nebo rozděleně ve dvou až 6 dílčích dávkách v •9 9999

OC 999 9999 9999 *··· ·* ·· ·* 9. 99 průběhu dne nebo ve formě s prodlouženým uvolněním účinné látky. Pro většinu velkých savců se pohybuje celková denní dávka v rozmezí 1,0 až 1000 mg, s výhodou 1 až 50 mg. V případě člověka s hmotnostní 70 kg se tedy bude celková denní dávka obvykle pohybovat v rozmezí 7 až 350 mg. Dávky je možno upravovat pro dosažení optimálního výsledku.

Farmaceutický prostředek

Součást podstaty vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, který obsahuje účinné deriváty obecného vzorce I spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem. Farmaceutický prostředek podle vynálezu může obsahovat účinnou látku ve volné formě nebo ve formě její farmaceuticky přijatelné soli a spolu s běžným nosičem může obsahovat ještě další obvykle užívané přísady. Pod pojmem „farmaceuticky přijatelné soli“ se rozumí soli s farmaceuticky přijatelnými netoxickými anorganickými nebo organickými bázemi nebo kyselinami.

Farmaceutický prostředek podle vynálezu může být určen pro perorální, rektální nebo místní podávání, pro parenterální podání včetně podkožního, nitrosvalového a nitrožilního podání, pro podání do oka, do plic, např. inhalací nosem nebo ústy nebo pro podání nosní sliznicí, nejvýhodnější způsob podání v daném případě bude záviset na povaze a závažnosti léčeného onemocnění a na povaze účinné látky. Deriváty podle vynálezu mohou být zpracovány na lékové formy, obsahující jednotlivou dávku účinné látky.

Pro praktické použití je možno deriváty obecného vzorce I mísit jako účinnou složku s farmaceutickým nosičem obvyklým způsobem.

Nosič se bude měnit podle připravované lékové formy. Pro výrobu prostředků pro perorální podání je jako nosič možno použít např. vodu, • * · · · · glykoly, oleje, alkoholy, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky barviva apod. v případě tekutých prostředků, jako jsou suspenze, elixíry a roztoky, nebo je možno použít pevné nosiče, jako škroby, cukry, mikrokrystalickou celulózu, granulační prostředky, kluzné látky, pojivá, desintegrační činidla apod. v případě pevných prostředků, jako jsou prášky, kapsle z tvrdé i měkké želatiny nebo tablety. Pevný farmaceutický prostředek pro perorální podání je velmi výhodnou formou prostředku podle vynálezu.

Vzhledem k jednoduchosti podávání představují tablety a kapsle nejvýhodnější perorální lékovou formu pro podávání účinných látek. V případě potřeby je možno tablety opatřit obvyklými povlaky z vodných nebo nevodných roztoků. Farmaceutický prostředek podle vynálezu by měl obsahovat účinnou složku alespoň v množství 0,1 % hmotnostní. Množství účinné látky se může měnit, obvykle v rozmezí 2 až 60 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy. Množství účinné složky v lékové formě musí být takové, aby bylo dosaženo účinné dávky. Další vhodnou lékovou formou jsou např. nosní kapky nebo spreye pro podání do nosu.

Tablety, pilulky, kapsle apod. mohou obsahovat pojivá, jako tragakanthovou gumu akaciovou gumu, kukuřičný škrob nebo želatinu, pomocné látky, jako hydrogenfosforečnan vápenatý, desintegrační činidlo, jako kukuřičný škrob, bramborový škrob nebo alginovou kyselinu, kluzné látky, jako stearan hořečnatý a sladidla, např. sacharózu, laktózu nebo sacharin. V případě kapsle může prostředek obsahovat ještě kapalný nosič, např. olej.

Řada dalších materiálů může být použita pro vytvoření povlaku nebo pro modifikaci fyzikální formy prostředků. Např. tablety mohou být povlékány šelakem, cukrem nebo oběma těmito látkami. Sirupy nebo elixíry mohou kromě účinné složky obsahovat sacharózu jako φφ φφφφ φ φ φ · φφ φφ • Φ φφ φ « φ · φ φφφ

φ · φ φ φ φ «φ φφφ «φφφ φφ sladidlo, methylparaben a propylparaben jako konzervační prostředky a mimo to barvivo a látky pro úpravu chuti, jako třešňovou nebo pomerančovou příchuť.

Deriváty obecného vzorce 1 mohou být podávány také parenterálně. Roztoky a suspenze účinných derivátů je možno připravit ve vodě, popř. s přísadou smáčedla, jako hydroxypropylcelulózy. Disperze je také možno připravit v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a ve směsích těchto látek s oleji. Za běžných podmínek skladování a použití budou takové prostředky obsahovat konzervační látky k zábraně růstu mikroorganismů.

Farmaceutické lékové formy, vhodné pro injekční podání jsou sterilní vodné roztoky nebo disperze a také sterilní prášky, určené pro přípravu sterilních roztoků nebo disperzí těsně před použitím. Ve všech případech musí být taková léková forma sterilní a musí být natolik kapalná, aby ji bylo možno snadno podávat injekční stříkačkou. Dále musí být tato léková forma stálá za podmínek výroby i skladování a musí být chráněna před znečištěním mikroorganismy, jako bakteriemi nebo houbami. Jako nosič je možno použít rozpouštědlo nebo disperzní prostředí, které obsahuje např. vodu, ethanol, polyol, jako glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol, použít je možno také směsi těchto látek a rostlinné oleje.

Použití kombinace účinných látek

Deriváty obecného vzorce I mohou být použity v kombinaci s dalšími účinnými látkami, které mohou být rovněž užitečné při léčení, prevenci nebo alespoň zlepšení chorobných stavů, při nichž jsou deriváty obecného vzorce I užívány. Tyto další látky mohou být podávány běžným způsobem a v běžném množství současně s deriváty obecného vzorce I, před jejich podáním nebo po jejich podání.

4 4·«4 *4 4 • · • 4

4 4 •••4 44 ♦ » 44

4 4 4 • 4 44

4 4 4

4* * · 4 4 • 4 4 4 » · 4 4

4 4 4 «4

V případě, že se sloučenina obecného vzorce I podává současně s jednou nebo větším počtem dalších látek, je výhodné všechny účinné látky podávat ve formě farmaceutického prostředku, obsahujícího deriváty obecného vzorce I i další účinné látky. V některých případech je možno všechny uvedené účinné látky použít v nižších dávkách ve srovnání s dávkami při jednotlivém použití těchto látek.

Jako příklad dalších účinných složek, které je možno kombinovat s deriváty obecného vzorce I a podávat odděleně nebo ve společném farmaceutickém prostředku, je možno uvést např. tyto látky:

a) látky, zvyšující citlivost na insulin včetně (i) agonistů PPARgamma, jako jsou glitazony, např. troglitazon, pioglitazon, englitazon, MCC555, BRL49653 apod. a sloučeniny, popsané v mezinárodních přihláškách WO 97/27857, 97/28115 a 97/27847 a (ii) biguanidy, jako metformin a phenformin,

b) insulin nebo látky podobné insulinu,

c) sulfonylmočoviny, jako tolbutamid a glipizid nebo příbuzné látky,

d) inhibitory alfa-glukosidázy, jako je acarbosa,

e) látky, snižující koncentraci cholesterolu, jako (i) inhibitory HMG-CoA-reduktázy, jako lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rivastatin a další statiny, (ii) sekvestrační látky, jako cholestyramin, coiestipol a dialkylaminoalkylové deriváty zesítěného dextranu, (iii) nikotinylalkohol, kyselina nikotinová nebo její soli, (iv) látky ze skupiny agonistů PPARalfa jako deriváty kyseliny fenofibrové, např. gemfibrozil, klofibrát, fenofibrát a benzafibrát, (v) inhibitory vstřebávání cholesterolu, jako beta-sitosterol a inhibitory acyltransferázy acylCoA a cholesterolu, jako melinamid a (vi) probucol,

f) látky ze skupiny agonistů PPARdelta, popsané např. v WO 97/28149 ·· ·»»«

g) látky proti obezitě, jako fenfluramin, dexfenfluramin, phentiramin, sulbitramin, orlistat, inhibitory neuropeptidu X5 a látky ze skupiny agonistů beta₃ adrenergních receptorů,

h) inhibitor transportu žlučových kyselin v tenkém střevě.

Biologické testy

A. Zkouška in vitro na bílé tukové tkáni

Při této zkoušce se měří účinnost derivátů podle vynálezu zvýšit začlenění značené glukózy ¹⁴C-glukóza do glykogenů tukové tkáni WAT po aktivaci insulinem v průběhu 5 hodin v systému in vitro. Všechny zkoušky byly prováděny v prostředí 199, které obsahovalo 1 % sérového albuminu skotu, 5 mM HEPES, antibiotika (100 jednotek/ml penicilinu, 100 mikrogramů/ml streptomycin sulfátu a 0,25 mikrogramů/ml amfotericinu B). Epididimální tukové polštářky se rozdělí nůžkami na malé fragmenty s průměrem přibližně 1 mm.

100 mg mletých fragmentů WAT se inkubuje v celkovém objemu 0,9 ml svrchu uvedeného prostředí s obsahem 1 mU/ml insulinu a zkoumanou látkou v inkubátoru pro tkáňové kultury při teplotě 37 °C v atmosféře s 5 % oxidu uhličitého za protřepávání 3 hodiny. Pak se přidá ¹⁴C-značená glukóza a směs se inkubuje další 2 hodiny. Pak se zkumavky odstředí při nízké rychlosti, infranatant se odstraní a přidá se M roztok hydroxidu sodného. Po přidání zásady se směs inkubuje ještě 10 minut při teplotě 60 °C k rozpuštění tkáně. Výsledný hydrolyzát tkáně se nanese na proužky filtračního papíru Whatman, které se pak opláchnou 66% ethanolem a pak 100% acetonem k odstranění nezačleněné ¹⁴C-glukózy ze značeného vázaného glykogenu. Usušené filtrační papíry se pak inkubují v roztoku amyloglukosidázy k rozštěpení glukogenu na glukózu. Přidá se scintilační kapalina a aktivita značeného uhlíku se určí na scintilačním počítači. Zkoumané látky, které zvýšily aktivitu podstatně nad hodnotu získanou pouze při inkubaci s insulinem, jsou považovány za látky,

9» 9999

9

99

9 9 9

9 9 9

9 9 9

9 9 9

99 ·· 99

9 9 1

9 99

9 9 9

9 9 fl «9

9 účinně zesilující působení insulinu. Účinné látky byly titrovány a byla stanovena koncentrace, při níž je možno dosáhnout 50 % maximálního zesílení nebo aktivace insulinu, tato hodnota byla označena EC50.

B. Transaktivace Gal-4 hPPAR

a) Plasmidy

Byly připraveny konstrukce pro expresi chimérních receptorů, pcDNA3-hPPARgamma/GAL4, pcDNA3-hPPARdelta/GAL4 a pcDNA3-HPPARalfa/GAL4 uložením GAL4 transkripčního faktoru DBD z kvasinek do oblasti domén pro vazbu ligandu, LBD v hPPARgamma, hPPARdelta a hPPARalfa. Reporterová konstrukce pUAS(5X)-tk-luc byla vytvořena uložením pěti kopií prvku GAL4 proti směru exprese od promotoru thymidinkinázy herpetického viru a reporterového genu pro luciferázu. Plasmid pGMV-lacZ obsahuje gen pro galaktosidázu Z pod řízením promotoru cytomegaloviru.

b) Buněčná kultura a transaktivace

Buňky COS-1 byly naočkovány v množství x 10³ buněk/vyhloubení do ploten pro tkáňové kultury s 96 vyhloubeními, vyhloubení obsahovalo Eaglovo prostředí v Dulbeccově modifikaci, DMEM s vysokým obsahem glukózy as 10 % fetálního telecího séra, zpracovaného pomocí aktivního uhlí, (Gemini BioProducts, Calabasas, CA), dále prostředí obsahuje neesenciální aminokyseliny, 100 jednotek/ml penicilinu G a 100 mg/ml streptomycinsulfatu při teplotě 37 °C ve zvlhčené atmosféře s obsahem 10 % oxidu uhličitého. Po 24 hodinách byla provedena transakce při použití prostředku Lipofectamin (GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) podle instrukcí výrobce. Postup byl prováděn tak, že směsi pro transfekci každého vyhloubení obsahovaly 0,48 mikrolitrů prostředku Lipofectamin, 0,00075 mikrogramů pcDNA3-PPAR/GAL4 jako vektoru pro expresi, 0,045 mikrogramů pUAS(5X)-tk-luc jako

99

9 9 9

9 99 • 9 4999 * · 9 • 9

9

9 9 •999 99

9 9 9

99 • 9 99

4 9 4

9 9 9

9 9 9

9 9 reporterového vektoru a 0,0002 mikrogramů pCMV-lacZ pro vnitřní řízení účinnosti transaktivace. Buněčný materiál byl inkubován v transfekční směsi 5 hodin při teplotě 37 °C v atmosféře s obsahem 10 % oxidu uhličitého. Pak byly buňky inkubovány přibližně 48 hodin v čerstvém prostředí DMEM s vysokým obsahem glukózy a s obsahem 5 % fetálního telecího séra, zpracovaného aktivním uhlím, neesenciálních aminokyseliny, 100 jednotek/ml penicilinu G a 100 mg/ml streptomycinsulfátu ± zvyšující se koncentrace zkoumané látky. Vzhledem k tomu, že zkoumané látky byly rozpuštěny v DMSO, byly kontrolní buňky inkubovány v ekvivalentní koncentraci DMSO, konečné koncentrace DMSO byla vyšší nebo rovna 0,1 %, jde o koncentraci, která nemá žádný účinek na transaktivaci. Rozrušené buňky byly pak získány pří použití pufru Reportér Lysis Buffer (Promega, Madison, WI) podle návodu výrobce. Aktivita luciferázy v buněčných extraktech byla určována při použití pufru pro zkoušku na luciferázu (Promega, Madison, WI) při použití luminometru ML3000 (Dynatech Laboratories, Chantilly, VA). Účinnost beta-galaktosidázy byla stanovena při použití beta-D-galaktopyranosidu (Calbiochem, San Diego, CA).

C. Zkoušky in vivo

Myší samci db/db ve stáří 10 až 11 týdnů, C57B1/KFJ (Jackson Labs, Bar Harbor, ME) byli rozděleni do klecí po pěti a bylo jim podáváno krmivo (Purina) a voda podle libosti. Zvířata a jejich krmivo byla zvážena každé dva dny, přičemž zvířatům bylo denně podáváno sondou nosné prostředí, tzn. 0,5% karboxymethylcelulóza ± zkoumaná látka v uvedené dávce. Suspenze účinné látky byly čerstvě připravovány každý den. Krev byla odebírána z ocasní žíly v průběhu celého testu v intervalech 3 až 5 dnů a byla stanovena koncentrace glukózy a koncentrace triglyceridů v krevní plazmě. Ke stanovení byl použit automatický analyzátor Boehringer Mannheim Hitachi 911 • φ φφφφ

9»

Φ φ φφφφ φφ • Φ φφφ φφ φφ» φ φφφφ φ • φ φ * φ • Φφφ φ • φ φ φ φ φφ φφ

(Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN) při použití heparinizované plazmy, zředěné v objemovém poměru 1:6 fyziologickým roztokem chloridu sodného. Jako kontrola byly použity heterozygotní myši stejného stáří, chované stejným způsobem.

Deriváty obecného vzorce I je možno připravit postupy, které jsou uvedeny v následujících schématech. Obecné symboly, které jsou ve schématech uvedeny, mají stejný význam jako v obecném vzorci I, není-li výslovně uvedeno jinak.

Schéma 1

H₃COOC-CH₂- Ar¹—Y-CH₂- (CH₂)_n -CH₂-X-aH (Al)

a. LiHMDS, THF, TMSCI, NBS

b. kde Z=S, thionočovlna, methoxyethanol

HCI, reflux

O _ArL-Y-CH₂- (CH₂)_n-ΟΗ₂-χ—Ar² (I; Z=S)

Při alfa-bromaci meziproduktu A1 typu arylacetátu působením halogenačního činidla, jako N-bromsukcinimidu v přítomnosti baze vzniká halogenovaný meziprodukt, v němž je možno uzavřít kruh působením thiomočoviny, v níž Z znamená atom síry v přítomnosti silného vodného roztoku kyseliny nebo působením octanu sodného v alkoholu, jako 2-methoxyethanolu při vyšší teplotě. Tímto způsobem se získaní výsledné arylthiazolidinony obecného vzorce I, v němž Z znamená atom síry.

4444

4 4

4 «4 * • * • 4 • 44

4444 44 ·· • 4 4 4

4 4'4

4« 44 • 4 4 4

4 4 4 * 4 4 • 4 4 4 ·«

Schéma 2

HX—Ar² (Bl)

L-H₂C- (CH₂)_n-CH₂-L' (I)

H₃COOC—CH₂-Ar¹—YH + L-H₂C-(CH^-CH^X-Ar² (B2) (Cl)

Cs₂CO₃, DMF

H₃COOC-CH₂-Ar¹—Y-CH₂- (CH₂)_n-CH₂-X— Ar² (Al)

Cs₂CO₃, DMF

H₃COOC-CH₂-Ar^t-Y-CH₂-(CH₂)_n-CH₂-L ⁺ HX—Ar (C2) (Bl)

Á

L-H₂C- (CH₂)_n-CH-L' (I)

H₃COOC-CH₂- Ar¹—YH (B2)

L a L’ jsou stejné nebo odlišné odštěpitelné skupiny • · * · · ♦ tt *

9 ·

9 • 9 9 · ·

Ve schématu 2 je znázorněna syntéza meziproduktu A1, který obsahuje skupinu Ar¹ a Ar², spojené můstkem o až 4 atomech. Meziprodukt A1 může být připraven tak, že se nejprve spojí můstek T s dvěma koncovými odštěpitelnými skupinami ke skupině Ar¹ nebo Ar², v tomto můstku znamená L a L’ nezávisle běžnou odštěpitelnou skupinu, jako halogenid, s výhodou bromid nebo sulfonyloxyskupinu, jako mesylát nebo tosylát. Pak se naváže další arylová skupina v přítomnosti anorganické baze, např. uhličitanu česného v DMF, čímž se získá jako meziprodukt A1 arylacetátový ester, obsahující uvedený můstek. Výchozí materiál pro můstek a obě další výchozí látky B1 a B2 se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy. Sloučeniny vzorce B2 je např. možno získat postupy, uvedenými ve WO 97/27857, 97/28115 a 97/28137.

Schéma 3 OH

H₃COOC—CH—Ar¹—YH + L-H₂C-(CH₂)_n ^CHz-X Ar²

Cs₂CO₃, DMF

OH

HqCOOC-CH- Ar¹—Y—CH^- (CH₂)_n -ΟΗ^χ— Ar (A2) kde Z = O močovina, methoxid sodíku, methanol, reflux kde Z = S

a. thionylchlorid, pyridin,' toluen

b. thicmočovina, octan sodný, ethanol reflux a 2N HCl, reflux

O

Aj-1—-y-CH₂- (CH₂)_n-ČH₂-X-Ar (I; Z=O, S)'

Ve schématu 3 se nechá reagovat příslušně substituovaný ester kyseliny mandlové B3 s derivátem Ar² s odštěpitelnou skupinou L a výchozí látka C1 v přítomnosti anorganické baze, např. uhličitanu česného. Výsledný produkt A2 se cyklizuje působením močoviny v přítomnosti baze, např. methoxidu sodíku za vzniku požadovaného produktu vzorce I, v němž Z znamená atom kyslíku. Hydroxyskupina sloučeniny A2 může také být převedena na odpovídající schlorid působením thionylchloridu a výsledná látka se pak podrobí uzavření kruhu stejným způsobem jako ve schématu 1 za vzniku sloučenin vzorce I, v němž Z znamená atom síry. Výchozí látky pro provádění schématu 3 se běžně dodávají nebo je možno je připravit známým způsobem.

Schéma 4

HX-Ar₂ (X=O)

El

1) (Tf)₂O, Pyridine

2) HY-CH₂(CH₂)n-C^CH (Y=O)

Pd(PPh₃)₄, piperidin,

HY-CH — (-C=CAr₂ (y=O) p9^Hz)ⁿ

1) H₂, Pd/C, Ethanol

2) (Ms)₂O, Pyr, CH₂CI₂

- -MsO - C — (-C—X-Ar₂

H3COOC—CH₂-Ar¹—YH ^H2 ^CH2-⁾ⁿ (X=CH₂)

Bl (Y=O) Cl

Cs₂CO₃, DMF

HXOOC-CH₂~Ar¹— Y~CH₂- (CH₂)_n-CH₂X Ar₂ Al

HX-Ar₂ (X=O) B2 Cs₂CO₃, DMF • · · · 9 · Φ • · · · ·· • ····«· • · · Φ · · ·

9999 99 99 99 ·· 9999

9 9 · • Φ ··

H,COOC-CH₂- Ar¹— Y-CH₂- (CH₂)„-CH₂OMs (Y=CH₂) 22 |

1) H₂, Pd/C, Ethanoi

2) (Ms)₂O, Pyr, CH₂CI₂

HoCOOC-CH₂-Αη-C=C (CH₂)n-CH₂-XH (X=O)

D2

HC=C (CH₂)n-CH₂-XH (X=O) Pd(PPh₃)₄, CuBr, Et₃N

H₃COOC—CH₂-Ar¹—L E2

L = odštěpitelná skupina (Tf)₂O = anhydrid kyseliny trifluormethansulfonové (Ms)₂O = anhydrid kyseliny methansulfonové

Schéma 4 znázorňuje syntézu meziproduktu A1, v němž jsou skupiny Ar¹ a Ar² spojeny můstkem s nejvýš 4 atomy, v němž jeden ze symbolů X nebo Y znamená kyslík. Pak se provádí paladiem katalyzovaná adice alkinu na arylbromid E1 nebo triflát E2 za vzniku sloučenin D1 nebo D2. Jejich hydrogenací za atmosferického tlaku ze získají nasycené sloučeniny C1 nebo C2, které se spojí s B1 nebo B2 v přítomnosti anorganické baze, jako uhličitanu česného v dimethylformamidu za vzniku arylacetátového meziproduktu A1. Výchozí látky pro syntézu podle schématu 4 se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy.

»4 4**4 < 4 4 4 4 • 4 4 4

4 ••*4 44

JŠLÍ-S-SLZ____2_S_2_Y_S_^_S_5LÍ____Z_Z_E_É_1_?_5_3

Následující, dále popsané Příklady, jsou uváděny jen pro demonstraci vynálezu, a nejsou chápány tak, že by jakýmkoliv způsobem limitovaly patentové nároky vynálezu.

Přikladl)

Příprava 5-/4- (3- (2-propyl-4-f enoxy-f enoxypropoxy )-fenyl/-2,4 thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava methy1-4-(3-brompropoxy)-fenylácetátu

Roztok,, připravený rozpuštěním 20,0 g, (0,12 molu), methy 1-4-hydroxyf eny láce tátu, dále 97,20 g, ( 0,48 molu), 1,3 dibrompropanu, a 43,10 g, ( 0,13 molu), uhličitanu česného, ve 250,0 ml, vysušeného dimethylformamidu, bvl míchán při teplotě místnosti přes noc.

*· ··>· se

Poté byle reakční směs vytřepána mezi ethylacetát, a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové, a po oddělení orrganické a vodné fáze,, byla organická vrstva 2x promyta s vodou, a poté byla vysušena se síranem sodným. Organická vrstva byla následně zfiltrována, a zahuštěna až na látku olejovité konzistence, která byla chromatografována na silikageiu, za použití směsi dichlormethan t: hexan, ( 2,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR,( 400 MHz, CDC1^):( spektra nukleární magnetické rezonance) delta, 7,17, ( d., 2H, J = 8,70 Hz ), 6,84, ( d., 2H, J = 8,70 Hz ), 4,07, ( t., 2H, J = 5,80 Hz ), 3,66, ( s., 3H ), 3,58, ( t., 2H, J = 6,50 Hz ), 3,55, ( s., 2H ), 2,31, ( kvint., 2H,

J = 6,30 Hz ).

Stupeň B)

Příprava me thy1-4-(3-(2-propyl-4-fenoxy-fenoxy)-propoxy)-fenylacetátu

Roztok,, připravený rozpuštěním 11,0 g, ( 38,58 mmolu ), methy1-4-(3-brompropoxy)-fenyláce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), dále 8,0 g, ( 35,07 mmolu), 4-fenoxy-2-propylfenolu, ( Mezinárodní patentová přihláška, W0-97/28.115 ), 8 12,0 g, ( 36,82 mmolu), uhličitanu česného, v 80,0 ml,, dimethylformamidu, byl míchán přes noc při teplo tě 40,0°C.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát, a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové, a po oddělení organické a vodné fáze,· byla organická vrstva ptomyta 2x s vodou, a poté bvla vysušena se síranem sodným.

Po zfiltrování,, a odpaření organické vrstvy, byla získaná ·# 99*9

9 ·

9

9

9 9

9999 99 »9 ·· • 9 9 * 9 99

9 «

99 • 9 99 « 9 9 9 • · 9 ·

9 9 9

9 9 9

99 látka olejovité konzistence, která byla chromatografována přes silikagel, za použití směsi 10%ního ethylacetátu v hexanu,, jako elučního činidla, a byla získána, žádaná, v nadpise uvedené sloučenina.

¹H-NMR_y ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 7,30 - 7,18, ( m., 4H ), 7,02 - 6,70, ( m., 8H ), 4,17, ( t., 2H, J = 6,30 Hz ), 4,11, ( t. , 2H, J = 6,00 Hz ), 2,53 , ( t., 2H„ 7,40 Hz ), 2,26, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,55 , ( hex., 2H, 5,60 Hz '), 0,89, ( t., JH, J = 7,30 Hz ).

Stupeň C)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-fenyl/-2,4thiazolidindionu

Roztok, připravený rozpuštěním 27,36 ml, ( 27,36 mmolu 5, lithium-bis(trimethylsilyl)-8midu, ve 80,0 ml, vysušeného tetrahydrofuranu, byl při teplotě minus 78,O°C, smíchán se 5,94 ml, ( 46,76 mmolu), trimethylsilylchloridu.

Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách roztok, připravený rozpuštěním 10,80 g, ( 24,87 mmolu), methyl-4-(3-(2propy1-4-fenoxy-fenoxy)-propoxy )-fenyláce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), v 15,0 ml, tetrehydrofurnau, a tato reakční směs byla míchána při teplotě minus 78,0°C, po dobu 2,0 hodin.

Poté, po přidání 4,65 g, ( 26,12 mmolu), N-bromsukcinimidu, byla reakční směs ponechána, aby během noci vytemperovala na teplotu místnosti. Poté byl tetrahydrofuran odpařen, a vzniklý zbytek byl vytřepán mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta jednou s vodou, ·· ···· φ · · • · • · φφφ φφφφ »>·

Φ· • φ · φ φ φ

·· ·» ho • · · φ φ* φφ φφ * · φ • · · φ φ φ

Φ· ·» ·Φ a poté byla vysušena se- síranem sodným,, zfiltrována, a odpařena .

Byl získán methyl-alfa-brom-4-(3-(2-propyl-4-fenoxy-fenoxy ) -propoxy ) -feny láce tát, ve formě látky olejovité konzistence.

Výsledná, výše zmíněná látka ve formě zbytku olejovíté konzistence, byla rozpuštěna ve 100,0 ml, methoxyethanolu, a ku vzniklému roztoku, bvlo přidáno 2,84 g, ( 37,31 mmolu), thio močoviny,, a 2,14 g, ( 26,12 mmolu), acetátu sodného, a vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 115,O°C, po dobu 5,0 hodin.

Poté, po přidání 19,43 ml, 6N roztoku kyseliny chlorovodíkové,, byle reakční směs zahřívána při teplotě 115,O°C, po dobu dalších 5,0 hodin.

Následně byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla odpařena až na látku olejovíté konzistence, která byle chromatografována přes silikagel, za použití směsi 1%ního methanolu v dichlořmethenu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 4,00 MHz, CB€'l₃):

delta,		8,01, ( g.s., ),	IH), 7,32 -	7,24, ( m.,	4H )	, 7,02 -
6,79,	(	m., 8H ), 5,32,	( s., 3H ),.	4,17, ( t.,	2H,	J = 6,30
Hz ),	4	,11, ( t., 2H, J	= 6,00 Hz )	, 2,53, ( t.	, 2H,	7,40 Hz ),
2,26,	(	kvint., 2H, J =	6,30 Hz ),	1,55, ( hex.	, 2H,	5,60 Hz ),
0,89,	(	t., 3H, J = 7,30	» Hz ).

Příklad 2) ·· • · ····

ÝY ···· *

• · • · ·· ·· • · · • · • · · • · * • fc ·· ·· *· ·· ·· • · • · • · ·· ··

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-fenyl-6-benz-/4,5/-isox8zolyloxy1propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindi onu

Stupeň A)

Příprava me thy1-4-(3-(7-propy1-3-fenyl)-6-benz-/4, 5/-i soxazoyloxy)-propoxy)-fenylBcetátu

Anslpgickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň Efc), byle za použití 7-propvl-3-fenyl-6-hydroxy-benz/4,5/-Í30X8Z0lu, ( Mezinárodní petentová přihláška, WO-97/ 28.137 )jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená, sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta,.. 7,92, ( d.d., 2H, J = 7,90, 2,60 Hz ), 7,64, ( d., 1H,

J = 8,70 Hz ), 7,52, ( m., 3H ), 7,18, ( d., 2H, J = 8,60 Hz ), 7,01, ( ď., 2H,. J = 8,80 Hz ), 6,8&, ( d.d., 2H, q/q, 2,10 Hz ), 4,26, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ), 4,18, ( t., 2H, J « 6,00 Hz ), 3,67, ( s., 3H ), 3,55, ( s., 2H ), 2,90, ( t., 2H, J =

7,30 Hz )2,31, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,71, ( hex.,2H,

J = 5,70 Hz ), 0,92, ( t., 3H, J - 7,30 Hz ), • 9 ·

• t • · · • 9 9 »· ···♦··· >·« • 9 · ·

Stupeň ffi)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-fenyl-6-benz-/4,.5/-iaoxazolyloxy)propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byle za použití meth,yl-4-(3-(7-propyl-3-fenyl-6benz-/4,5/-iaoxszolyloxy)-propoxy)-fenylácetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A'), jako výchozího materiálu, připravena žád8ná, v nadpise uvedená sloučenina. ¹H-NMR, (400 MHz, CRGl^:

delta,. 8,23, ( š.a., 1H ), 7,92, ( d.d.ý 2H, J = 7,90, 2,60 Hz ), 7,64, ( d., 1H, J = 8,70 Hz ), 7,52, ( m., 3H ), 7,31, ( d.,, 2H, J = 8,60 Hz ), 6,98,, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),6,92, ( d.d., 2H„ J = 8,70,, 2,10 Hz ), 4,26,, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ),

4,20,, ( t.,_; 2H,, J = 6,00 Hz ), 3,67, ( s., 3H ), 3,55, ( a.,

2H ), 2,90_r ( t., 2H„ J = 7,30 Hz ), 2,31,, í kvint., 2H, J =

6,30 Hz ), 1 ,71 _r ( hex., 2H, J = 5,70 Hz ), 0,92, ( t., 3H,.

J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní apektrometrie-chemická ionizace.( GI-MS):

m/e = 503,0, (M+1);

Příklad 3)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-neopentyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(7-propyl-3~neopentyl-6-benz-/4,5/~isoxszolyloxy)-propoxy)~fenylácetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 8), byla za použití 7-propyl-3>neopent,yl-6-hydroxy-benz/4,5/-iaoxazolu, ( Mezinárodni patentová přihláška, WO-97/

28.137), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMHy ( 400 MHz, CDfilj):

delta, 7,34, ( d., 1H, J = 8,70 Hz )7,17, ( d.d., 2H, J ~ 8,70,

2,10 Hz ), 6,90, ( d., 1H,„ J = 8,70 Hz ), 6,86,, ( d,d., 2H, J =

8,70, 2,10 Hz ), 4,23, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 4,18, ( t., 2H,

J = 6,00 Hz ), 3,67, ( a., 3H ), 3,54, ( s., 2H ), 2,85, ( t.,

2H_f J = 7,20 Hz ), 2,78, ( a., 2H ), 2,28, ( kvint., 2H, J =

6,30 Hz ), 1,6ň_r ( hex., 2H, J - 5,90 Hz ), 1,02, ( s., 9H ), 0,92, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň H) · · · 9 ·· 9 ty

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-neopentyl-6-benz-/4,5/-iaoxazolyloxy)-propoxy)-feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methy1-4-(3-(7-propy1-3-neopenty16-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ¹H-.mR_r ( 400 Wíz,.. CHC1₃):

9H ), 0,92,. ( t.,, 3H, J = 7,30 Hz ).

Příklad 4)

Příprava 5-/4-(3-(7-propy1-3-trifluormethyl-6-benz-/4,5/-isoxa zolyloxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

H

O

• · · • · 4 Φ · · · · * • · • · • · ·

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-/4,5/· isoxazolyloxy)-propoxy)-fenylacetátu

Analogickým postupem/'popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň E&), byla za použití 7-propyl-3-trifluormethyl-6-hydroxybenz-/4,5/-isoxazolu, ( Mezinárodní patentová přihláška, W0-97/

28.137), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenine.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, SLOCl-j):

delta, 7,53, ( d., 1H, J = 8,20 Hz ), 7,18, ( d.d., 2H, <1 =

8,70, 2,10 Hz ), 7,05, ( d., 1H, J = 8,80 Hz ), 6,86, ( d.d., 2H, 1 - 8,70,. 2,10 Hz ), 4,27, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 4,18, ( t., 2H, J = 6,00 Hz), 3,65, ( s., 3H ), 3,54, ( a., 2H ),

2,88,, ( t., 2H, J - 7,20 Hz ), 2,30, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,66, ( hex., 2H, J - 5,90 Hz ), 0,92, ( t., 3H, J 7,30 Hz ).

Stupeň B)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň G), byla za použití methyl-4-(3-(7-propyl-3-trifluorme thy l-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-feny láce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

9 ···/··· « >

• 9

9999 • 9 9

9 9 ·· 99 • · 9 fl *· ·*· 99 • * · 9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9

99 ¹H-NMfí, ( 400 MHz, CDCl·^:

delta, ( d.d.

6.92., ( t., ( t»,

1.66..

8,05,, I	( š.s.,	1H ), 7,53,.	( d., 1H, J	= 8,80 Hz ),	7,32,
, 2H, J	= θ JO,	2,10 Hz ),	7,06, (	d.,	1H, J = 8,60	Hz ),
( d.d.,	2H, J =	8,70, 2,10	Hz ), 5,	32,	( s., 1H ),	4,27 ,
2H, J =	6,tO Hz	), 4,18, (	t.·, 2H,	J =	6,10 Hz ),	2,85 ,
2H, J =	7,50 Hz	), 2,28, (	kvint.,	2H,	J = 6,30 Hz
( hex.	2H, J =	5,90 Hz ),	0,92, (	t.,	3H, J = 7,30	Hz ).

m/z, 512,30,, (M+NH^)ý

Hmotnostní spektrometrie-Cl:

Příklad 5)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-fenetyl-6-benz-/4,5/-isox8zolyloxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thÍ8zolidindionu

Stupeň A) • 0 ·

0 • · ······

0

0 ••00 00

• 0 0 0 ·· 00

Přípravě me thy 1-4- (3- (7-propyl-3-f ene tyl-6-benz-/4,5/-iáoxazolyloxy)-propoxy)-fenylácetátu

Analogiekým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 7-propyl-3-fenetyl-6-hydroxy-benz/4í5/-isoxszolu,. ( Mezinárodní patentová přihláška, WO-97/ 28*137,), jako výchozího materiálu, připravena žádamé, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 7,28 - 7,-16, ( m., 8H ), 6,88 - 6,84, (m., 3H ), 4,21, ( t., 2H„ J = 6,00 Hz ), 4,16, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 3,67, ( s., 3H ), 3,54, ( s·, 2H ), 3,22 - 3,12, ( m., 4H ), 22,85, ( t., 2H, J = 7,20 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J - 6,30 Hz ) ,

1,66, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 0,92, ( t., 3R, J = 7,30 Hz ).

S t u p e ň B)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-fenetyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byle ze použití methyl-4-(3-(7-propyl-3-trifluorme thyl-6-benz-/4,5/-is oxa zoly loxy)-propoxy)-feny láce tátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, ODC1₃):

delta, 8,10, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,19, ( m., 8H ), 6,93 - 6,86, ( m., 3H ), 4,23 - 4,17, ( m., 4H ), 3,22 - 3,10, ( m., 4H ), 2,85, ( t.„ 2H, J = 7,20 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J - 6,30 Hz), ·· ····»··

1,66, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ),. 0,92,, ( t.,, 3H„ J = 7,30 Hz).

Hmotnostní spektroraetrie-CI: m/z, 531,50, (M+1)J

Příklad 6)

Příprava 5-/4-(3-(7-propy1-3-fenylbutyl-6-benz-/4,5/-osoxazolyl oxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(7-propy1-3-fehylbutyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-fenylácetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B),, byla za použití 7-propyl-3-fenylbutyl-6-hydroxy-benz /4,5/-isoxazolu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

♦ · ·♦>· >44···· ·

• · • 44 • <

• 4 • · ·· 44

I • · I

4

4 • · · • · 44

4

4

4 • 4 ¹ Η-NMR, ( 400 MHz, CDGl-j):

delta. 7.31* ( d., 1H. J = 8.60 Hz ). 7.26 - 7.13. ( m. . 8H )

6,88 - 6,84, ( m., 2H ), 4,21, ( t., 2H, J ~ 6,00 Hz ), 3,67,

2,91 ( t., 2H, J - 7,40 Hz ),

2,66,, ( t., 2H,, J = 7,20 Hz ),

1,90 - 1,70,. ( m., 4H ), 1,66, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 4,16 , ( s., 3H ), 3,54,, ( a., 2H ), 2,82, ( t., 2H, J = 7,50 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J - 6,30 Hzl ( hex., 2H, J 5,90 Hz ), 0,92,

Stupeň B)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-f enylbutyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyl oxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thÍ8zolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-(3-(7-propyl-3-fenylbutyl) 6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy1-propoxy)-fenylsce tátu,. získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ¹H-NMR, ( 400 MHz,. CDCl-j):

delta, 8,10, ( š.a., 1H ), 7,32 - 7,-29, ( m., 3H ), 7,26 - 7,20 ( m., 2H ),. 7,17 - 7,11, ( Μ., 3H ), 6,93 - 6,87, ( m., 3H ), 4,23 - 4,-16, ( m., 4H ), 2,91, ( t., 2H,. J = 7,40 Hz ), 2,82, ( t., 2H, J = 7,50 Hz ), 2,66, ( t., 2H, J = 7,20 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,90 - 1,70, ( m., 4H ), 1,66, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 0,92, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-GI:

m/e, 559,70, (M+1);

• 9

9«9*·4·Α··

999 · ·· ·· <

• · 9 · • ·· · * ♦ 9 9 9 ♦ 9 · • * <

*· 99 9« « · 9 • · 9 • 9 9 • · 9 9 ♦· 99

SO

Příklad 7)

Příprava 5-/4-(3-(7-propy1-3-fenylbenzofursn-6-yl)-oxy)-propoxy)fenyl/-2,4-thiazoličindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(7-propyl-3-fenyl-benzofuran-6-yl)-propoxy)fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň Η), byla za použití 6-hydroxy-7-propyl-3-fenylbenzofuranu, ( Mezinárodní patentová přihláška WO-97/27.857 ), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

¹H-NMR, < 400 MHz,. ODCl^:

delta, 7,.69,, ( a., IH ),. 7,68 - 7,59, ( m., 2H ), 7,54, ( d.,

1H, J = 8,50 Hz ), 7,45 - 7,13¼ ( m., 3H ), 7,18 - 7,15, ( m.,

2H ), 6,92, ( d., 1H, J - 8,50 Hz ), 6,90 - 6,85, ( m., 2H ),

4,21 . 4,16, ( m., 4H ), 3,67, ( a., 3H ), 3,54, ( a.·, 2H ),

2,88, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,30, φ φ · « * · ·· ;

··#· φφ·· ·«· ,ι· • · > · · <

φ · · · · · •··· ·· ·· ··

Ηζ ), 1,66, ( hex., 2Η, J = 5,90 Hz ), 0,92, ( t., 3Η, J =

7,30 Hz ).

Stupeň B)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-fenyl-benzofuran-6-yl)-propoxy)fen.yl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(3-(7-propyl-3-fenylbenzo~ furan-6-yl)-propoxy)-fenylácetátu, získaného v rámci předcházejí čího,, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDC^):

delta, 8,18, ( š.s., 1H ), 7,69, ( s., 1H ), 7,63 - 7,59, ( m., 2H ), 7,55, ( d., IH, J = 8,50 Hz ), 7,45 - 7,40, ( m., 2H ), 7,36 - 7,27, ( ra., 2H ), 6,90 - 6,55_r ( ra., 3H ), 5,31, ( a.,

1H ), 4,21 - 4,,16, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ), 2,88, ( t.,

2H, J « 7,40 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,66, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 0,92,. ( t., 3H,, J = 7,30 Hz ).

Příklad 8)

Příprava 5-/4-<3-(7-propyl-3-fenylbenzothiofen-1,1-dioxid-6-yl) oxy ·)>ρΓ opoxy) -f eny 1/- 2,4-thia zolidindi onu • · • · 4 • 4··· • · ·

• ·· 9 4 9 4

F2.

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(7-propyl-3-fenyl-benzothiofen-1,1-dioxid6-yl)-propoxy)-fenylscetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 6-hydroxy-7-propyl-3-fenylbenzothiofen1,1-dioxidu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR,, ( 400 MHz, ODCl^):

delta, 7,50 - 7,42, ( m., 4H ), 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ),

6,46, ( a., 1H ), 4,21 - 4,16, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ),

3,54, ( s., 2H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29, < kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,71, ( hex., 2H_r J = 5,90 Hz ),. 1 ,01, ( t._r 3H,. J = 7,30 Hz ).

Stupen

B) '·*» 9944 • · • r · * · #* ·

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-fenvl-benzothiofen-1,1-dioxid-6yl)-propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(3-(7-propyl-3-fenylbenzothiofen-1,1-dioxid-6-yl)-propoxy)-fenylacetátu, získaného v rám ci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího ma teriálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDC.1^) :

delta, 8,05, ( š.s., 1H ), 7,50 - 7,42, ( m., 4H ), 7, 31,( d,,

2H, J = 8,80 Hz ), 7,19 - 7,16, ( ď., 2H,. J = 8,30 Hz ), 6,92 6,83, ( m., 3H ), 6,46, ( a., 1H ), 5,32, ( s., ÍH ), 4,21 4,16, ( m., 4H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29, ( kvint.

2H, J = 6,30 Hz 1,71, < hex., 2H,. J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t., 3H, J » 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 567,30, (M+NH^);

Příklad 9)

Příprava 5-/4-( 3-(7-pr opy 1-3-cyklohexy Ime thy l-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

O • · · • 4 * 4 · ·»·. ί* »44 ·»#♦ 44·· í# *

S t u p e ň A)

Příprava me thy1-4-(3-(7-propyl-3-cyklohexylme thyl-6-benz-/4,5/iaoxazolyloxy)-propoxy)-fenylácetátu

Analogickým postupem,, popseným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití (3-cyklohexylmethyl-6-hydroxy-7propyl)-benz-/4,5/-iaoxazolu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina» ¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDG.1^) :

delta,. 7,36,, ( d., 1H, J = 8,60 Hz ), 7,32, ( d.d., 2H, J =

6,70, 1,90 Hz ), 6,93 - 6,88, ( m., 3H ), 4,23 - 4,17, ( m.,

4H ), 3,84, ( s., 3H ), 3,72, ( s., 2H ), 2,84, ( t., 2H,

J = 6,30 Hz ), 2,77, ( d., 2H, J = 7,0 Hz ), 2,29, ( kvint.,

2H, J = 6,30 Hz ), 1,85 - 1,00, ( m, 13H ), 0,89, ( t., 3H,

J = 7,30 Hz

S t u p e ň B)

Příprava 5-/4-(3-(7-propy1-3-cyklohexylmethyl-6-benz-/4,5/isoxazolyloxy)-propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(3-(7-propyl-3-cyklohexylmethyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)-propoxy)-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

¹ H-NMR, ( 400 MHz, ORGl^::

delta,, 8,25, ( s., 1H ), 7,36, ( d., IH, J = 8,60 Hz ), 7,32, i (d.d., 2H„ J = 6,70, 1,90 Hz ), 6,93 - 6,88, ( m., 3H ), 5,32, ^f( s., 1H ), 4,23 - 4,17, ( ra., 4H ), £,84, ( t., 2H, J = 6,30

Hz), 2,77, ( d., 2H, J = 7,00 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J =

6,30 Hz ), 1,85 - 1,00, ( ra., 13H ), 0,89, ( t., 3H, J = 7,30Hz)

·· ···· • ·	• « 1 ·<· • ·	7.	f ' . t
• ·	• ·	• ·	• · ·

P ř í k 1 8 d 10?)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-fluorbifenyloxy)-propoxy)-fenyl/

2,4-thiazolidindionu

Si t u p e ňi A)

Příprava me thy1-4-(3-(2-propy1-(4-fluorbifenyloxy)-propoxy)fenylaeetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 2-propyl-4-(4-fluorfenyl.)-fenolu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenin®.

4*94 • · • 9	949 9 9 9	» * 1 «4· • « • 9	• ·	*.9/ * 9# • 9 9 9
• 9 9 9	9 9	9 9	• 9	• · 9 9

’η-ΝΜΚ, ( 400 MHz, CDCl^):

delta, 7,32 - 7,24, ( m., 4H ), 7,02 - 6,79, ( m., 7H ), 4,20 4,16, ( m. , 4H ), 3,80, ( a., 3H ), 3,70, ( a., 2H ), 2,53,(t.,

2H, 7,40 Hz ), 2,26, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz), 1,55, ( hex.,

2H, 5,60 Hz ), 0,89, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň B)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-(4-fluorbifenyloxy)-propoxy)-fenyl )fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu V), Stupeň C), byla ζθ použití methyl-4-(3-(2-propyl-(4-fluorbifenyloxy)-propoxy)-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^ ’η-Μ, ( 400 MHz, GDC1 ):

delta, 8,01, ( š.a., 1H ), 7,32 - 7,24, ( m., 4H ), 7,02 - 6,79, ( m. , 7H ), 5,32, ( s., 3H ), 4,20 - 4,16, ( m., 4H ), 2,53, ( t., 2H„ 7,40 Hz ), 2,26, ( kvint., 2H, J - 6,30 Hz ), 1,55, ( hex., 2H, 5,60 Hz ), 0,89, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Pří fe lad 11)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-chlorfenyl/-2,4-thiazolidindionu ***♦ 44··

Stupeň A)

Přípraνβ 4-(3-brompropoxy)-3-propylfenyl-fenyletheru

Roztok,, připravený rozpuštěním 12,0 g,, ( 52,60 mmolu), 4fenoxy-2-propylfenolu, dále 31,86 g,. ( 157,81 mmolu), 1,3-dibrompropanu,. a 18,0 g, ( 55,23 mmolu), uhličitanu česného, ve 110,0 ml, dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs vvtřepána mezi ethylacetát a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a poté byla vysušena se síranem sodným. Po zfiltrování byla organická vrstva odpařena, 8 zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl chromatografo^án na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : hexan,. ( 1,0 :-1,0 ), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň B)

Příprava methy1-4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3chlorfenyla ce t átu ♦ *ΤΜ *··· » · • 0

*

/ ·

8 9 98 88

5£

Roztok, připravený rozpuštěním 2,50 g, ( 7,18 mmolu),4( 3-brompropoxy)-3-propylfeny 1-fenyletheru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), dále 1,42 g, ( 7,11 mmolu), methyl-3-chlor-4-hydroxyfenylacetátu, a 2,43 g, (7,45 mmolu), uhličitanu česného, byl míchán přes noc při teplotě 40,0°C:..

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, apoté byle vysušena se síranem sodným. Po zfiltrování byla organická vrstva odpařena, a zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl chromátografován na silikagelu, za použití směsi 10%ního ethylacetátu v hexanu,, jako elučního činidla.

Byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDEl^):

delta, 7,24 - 7,.29, ( m., 3H ), 7,10, ( d.d., 1H, J - 8,40,

2,10 Hz ), 7,00,. ( t., 1H„ J = 7,30 Hz ), 6,92 - 6,80, ( m.,

6H ),, 4,.22, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ), 4,16, (t., 2H, J - 6,00 Hz ), 3,:67, ( a., 3H ), 3,52, ( s., 2H ), 2,53, ( t., 2H . j = 7,40 Hz ), 2,30, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,55, ( hex., 2H„ 5,60. Hz ), 0,89, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň G)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-chlorfeny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1),

Stupeň G), byla za použití methy1-4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy )-propoxy)-3-chlorf eny láce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Β), jako.,výchozího materiálu,

• • · • · •	4 4 ♦ ·· · • •	^9-V-W W...... * · · 4 » 9 < · · í”. t*, 9 9 44	—w-w—r— • ♦ · · • « · ·
•
♦ · · ·	• ·	99 4 9	• * 4 4

připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GTUGI ):

delta, 8,46, ( š.s., 1H ), 7,42, ( d., 1H, J = 2,30 Hz ), 7,29 7.23, ( nu, 3H ), 7,02 - 6,80, ( m., 7H ), 5,27, ( s., 1H ),

4.24, ( t., 2H, J - 6,10 Hz ), 4,15, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ),

3,67, ( s., 3H ), 3,52, ( s., 2H ), 2,53, ( t., 2H, J = 7,40

Hz ), 2,30, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,55, ( hex., 2H, 5,60

Hz ), 0,89, ( t·,. 3H, J « 7,30 Hz ).

Příklad. 12)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-fluorfenyl/-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3r fluorfenylacetátu , , —,—<—«— ♦ ί*· ♦♦ ·

• · · 4 » 4	4 4 9 9 • 4« »♦· 4 4 4 ·	» .t « ,» » » . t* .
4 4	• 4 44	4 4 4 4
4444 44	44 44	4 * 4»

€0

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), Stupeň B), byla za použití methyl-3-fluor-4~hydroxyfenylacetátu, jako výchozího materiálu,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR,, ( 400 MHz, ODCX^):

delta, 7,23 - 7,28„ ( m., 3H ), 7,11, ( d.d., 1H, J - 8,40,

2,10 Hz )„ 7,03, ( t., 1H, J = 7,30 Hz ), 6,92 - 6,82, ( m.,

6H ),. 4,,24,. ( t., 2H, J = 6,10 Hz ), 4,14, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ),, 3,66,, ( s., 3H ), 3,52, ( s., 2H ),. 2,51 _ř ( t., 2H, J =

7,40 Hz ), 2,31_r ( kvint., 2H, J - 6,30 Hz ), 1,54_r ( hex.,2H,

5,60 Hz ), 0,86_r ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň B)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-fluorfeny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem,, papsaným výše v rámci^Příkladu 1 ), Stupeň C), byla za použití methy1-4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy )-propoxy)-3-fluorfenylácetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR„ ( 400 MHz„ CM^):

delta, 7,98,, ( š.s., 1H ), 7,42, ( d., 1H, J = 2,30 Hz ), 7,29 7.23.. ( m.,. 3H ), 7,02 - 6,80„ ( m., 7H ), 5,27, ( s., 1H ), 4,24 ( t.„ 2H„ J = 6,10; Hz ), 4,15, ( t.,. 2H„ J = 6,00 Hz ), 3,67,( s.,. 3H ), 3,52,, ( s., 2H ), 2,53, ( t.,. 2H_r J = 7,40 Hz ),

2.30.. ( kvint., 2H, J « 6,30 Hz ),, 1,55, ( hex., 2H, 5,60 Hz), 0,89,, ( t.„ 3H„ J = 7,30 Hz ).

• ♦ · · • · · · *·«♦ ···· « · ·

Příklad 13) • · · * · » «· ♦·· • < · • ·* • I * · · · i* r* « t* · • · · ·

Gl • · < ·· ··

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-propylfenyl/-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava me thy1-4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3pr opy lfe ny láce tátu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 11), Stupeň B), byla z methyl-4-hydroxy-3-propylfenylacetátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučena.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDO1₃):

delta, 7,31 - 7,25, ( m., 2H ), 7,07 - 6,80, ( m., 9H ), 4,18 4,13, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ), 3,54, ( s., 2H ), 2,58 2,53, ( m., 4H ), 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,61 1,55, ( m., 4H ), 0,96 - 0,86, ( m. , 6H ).

• · · 9 · 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9

9 9 9

S t u p e η Β)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-propylfeny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)propoxy)-3- propyIfenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^.

¹ H-NMR,, ( 400 MHz, CDCl-j):

delta, 8,04, (š.s., 1H ), 7,28 - 7,24, ( m., 2H ), 7,18, ( d.d,,

( m«, 6H ),

Příklad 14)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propylthio)-3-chlorf eny 1/-2,. 4-thia zolidindionu

Cl ^w — · · Λ Λ ♦Μ* ♦♦·· 444 *»<

• · · Φ · ί ♦ • · 4 4 49

Φ ΦΦΦΦΦΦ

Φ Φ Φ ΦΦΦΦ

ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ /3

S t u ρ e ň Α)

Příprava methyl-3-ehlor-4-(3-brompropylthio)-fenylácetátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,50 g, ( 0,0295 molu), methyl-3-chlor-4-dimethylkarb8moylthio-fenylacetátu, ve 30,0 ml, methanolu, bvlo přidáno 7,0 ml,, ( 0,034 molu), 25%ního roztoku methoxidu sodného v methanolu, a vzniklá reakční směs byla zahřívána Z8 refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Analysou za použití chromatografie na tenké vrstvě(TLC), byl zjištěn zbytkový karbamát, použitý jako výchozí materiál.

Poté byl ku reakční směsi přidán další 1,0 ml, roztoku methoxidu sodného v methanolu, a směs byla míchána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu dalších 30,0 minut. Po následném ochla zení na teplotu místnosti, byl roztok thiolátu přidán po kapkách ku roztoku, získanému rozpuštěním 12,0 ml, (0,12 molu),

1,3-dibrompropanu ve 30,0 ml, methanplu, a výsledný reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin,, a poté byl8 ochlazena na teplotu místnosti.

Poté, co byla reakční směs ponechána stát v klidu přes noc, byla reakce zastavena nalitím, směsi do ledem vychlazené vody. Poté, co bylo pH směsi upraveno pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové ne hodnotu 1,0, byla směs ve formě vodného roztoku extrahována gejpřve s 0,20 litry, fa poté 2x vždy s 1,0 litrem ethylacetátu.

Spojené organické vrstvy byly promyty postupně s vodou, a se solenkou,. a po vysušení s bezvodým síranem hořečnatým byly zfiltrovány,, a zahuštěny.

Výsledný zbytek byl chromátogrsfován na silikagelu, za pour žití směsi I0%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR,, (CDC1₃):

delta, 7,25 - 7,32,. ( m., 2H ), 7,15, ( d.d., 1H, J = 8,10, • * • · · ···· 9·«« • · 9

9

9

9 9

4999 99 « 99 9 9 9 9

9 9 9 9 4 4 9

9 4 9 4 4 4

44 44 49

6'Ý

1,80 Hz ), 3,71, ( s,, 3H ), 3,57,. ( 3., 2H ), 3,55, ( t., 2H, ,J =7,70 Hz ), 3,10, ( t., 2H, J = 7,70 Hz 5, 2,18, ( m.,2H),

Stupeň EL·)

Příprava methyl-4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propylthio)-3chlorfenylacetátu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,50 g, ( 7,18 mmolu), 4( 3-brompropoxy)-3-propylfeny1-fenyletheru, dále 1,42 g, (7,11 mmolu), methyl-3-chlor-4-hydroxyfenylacetátu, a 2,43 g, (7,45 mmolu), uhličitanu česného, ve. 20,0 ml, dimethylformamidu, byl míchán přes noc při teplotě 40,0°G.

Poté byla vzniklá'reakční směs vytřepána mezi ethylacetát 8 Q,2N roztok kyseliny chlorovodíkové, 8 po oddělení organické a vodné fáze, byle organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována a odpařena až na látku olejovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu, za použití směsi 10%ního ethylacetátu v hexanu,jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl-j):

delta, 7,24 - 7,29, < m, , 3H ), 7,10, ( d.d., 1H, J = 8,40,

2,10 Hz ), 7,00, ( t., 1H, J - 7,30 Hz ), 6,92 - 6,80, ( m.,

6H ), 4,22, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ), 4,16, (t., 2H, J = 6,00 Hz ), 3,67, ( a., 3H ), 3,52, ( a., 2H ), 2,53, ( t., 2H, J =

7,40 Jz ), 2,30, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,55, ( hex.,

2H, 5,60 Hz ), 0,89, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň G)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-propylthio)-3-chlorfeny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C),, byla za použití methy1-4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy )-.propylthio)-3-chlorfenyl8cetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

^-NMR^ ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 8,60,, ( š.s.,, 1H ), 7,42,. ( d., 1H,, J = 2,30 Hz ),, 7,29 -

0,89,. ( t.,_: 3H_r J = 7,30 Hz )»

Příklad 15)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-3-chlorfenyl/-2,4-thiazolidindionu

HN,

Cl y^s •O

*

Λ * Σ * · * 4 4 4 Α Λ * ♦··· Μ·· ···

9 4 9 9 4 4

9 9 99

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 • 9 9 4

9 9 «

9 9 9

49

GG

Stupeň Α)

Příprava 4-(4-brombutoxy )-3-propylfenyl-fenyletheru

Roztok, připravený rozpuštěním 25,0 g, (0,11 molu), 4fenoxy~2-propylfen.srlu_ř dále 70,99 g, ( 0,33 molu), 1,4-dibrombutanu, a 39»28 g, ( 0,12 molu), uhličitanu česného, ve 250,0 ml, vysušeného dimethylformamidu, byl míchán při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována a odpařena.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatografován ηε silikageiu, za použití směsi dichlormethan : hexan, ( 1,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl8 získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

S t u p e ň B)

Příprava methyl-4-(4-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-butoxy)-3-chlorfenyláce tátu

Roztok,, připravený rozpuštěním 5,70 g_r ( 15,75 mmolu), 4( 4-brombutoxy )-3-propylf eny 1-f enyletheru,, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A),, dále 3,0 g, (15,00 mmolu),, me thy l-3-chlor-4-hvdroxyf eny láce tátu,. a 5,38 g, ( 16,50 mmolu),, uhličitanu česného, v 50,0 ml, dimethylformamidu, byl míchán při teplotě 40,0°C, přes noc.

Vzniklá reakční směs byla poté vytřepána mezi ethylacetát, a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po

	•Φ* *	»··	·.«* ·	·*
• *	*	• · < ·	<* ·	<· «
•	•	• · ·*	9 ·	• Φ
•
•	• ·	• t · ·	• ♦	• ·
c · · ·	··	·· »·	··

vysušení ae síranem sodným, byla zfiltrována a odpařena.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu,. za použití směsi 1O%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz,. GQGl^):

delta, 7,28 -7,24, ( m., 3H ), 7,10, ( d.d., 1H, J ~ 8,40,

2,20 Hz ), 7,02 - 6,98, ( m., 1H ), 6,92 - 6,76, ( m., 6H ), 4,09, ( t., 2H, J - 5,70 Hz ), 4,01, ( t., 2H, J = 5,80 Hz ),

3,67, ( a., 3H ), 3,52, ( s., 2H ), 2,53, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,02, ( m., 4H ), 1,55, ( hex., 2H, 5,60 Hz ), 0,89, (t., 3H, J = 7,30 Hz ).

S t u p e ň G)

Ťříprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-butoxy)-3-chlorfenyl/

2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkledu 1), Stupeň C,. byla za použití methyl-4-(4-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)bufcoxy)-3-chlorfenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz,, CDCl^):

delta, 8,12, ( š.s., 1H ), 7,42, ( d., 1H, J = 2,40 Hz ), 7,28 7,23, ( m., 3H ), 7,02 - 6,75, ( m., 7H ), 5,28, ( s., 1H ),

4,09, ( t., 2H, J = 5,70 Hz ), 4,03, ( t., 2H, J = 5,80 Hz ),

3,67, ( s., 3H ), 3,52, ( s., 2H ), 2,53, ( t., 2H, J = 7,40 Hz)

2,02, ( m. , 4H ), 1,55, ( hex., 2H, 5,60 Hz ), 0,89, ( t., 3H,

J = 7,30 Hz )»

Příklad 16)

•	• ·	•	• 4	4 ·	4 Ϊ · ·
* · • Ml * ·	4 ·♦·· •	•	• 4 • 4^
•	•		4	44	4 · » 4
•
•
	• 4		44	4 4	4 4 4 4

Příprava 5-/4-(4-(2-propy 1-4-f enoxyf enoxy)-butoxy )-3-chlorf enyl/

2,4-thiazolidáindionu

Stupeň A)

Příprava me thyl-4- (4- (2-propy 1-4-f enoxyf enoxy) -butoxy )-3-propylfenyláce tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15), Stupeň A),, byla zs použití methyl-3-propvl-4-hydroxy-fenylacetátu,. jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

H-NMR, ( 400 MHz, delta, 7,31 - 7,25, ( m., 2H ), 7,04 - 6,76, ( m., 9H ), 4,02 4,00,, ( m., 4H ), 3,67, ( a., 3H ), 3,55, ( s,, 2H ), 2,61 2,53, ( m., 4H ), 2,03 - 1,98, ( m., 4H ), 1,66 - 1,55, ( m.,

4H ),. 0,98 - 0,90, ( m., 6H ).

Stupeň B)

Příprava 5-/4-(4-(2-propyl-4-fenoxy-fenoxy)-butoxy)-3-propy1feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methy1-4-(4-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)butoxy)-3-propylfenylácetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, ODCl^:

delta, 8,14, ( S.s., 1H ), 7,29 - 7,24, ( m., 2H ), 7,19 - 6,12,

Příklad. 17)

Příprava 5-/4-(4-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy)-butoxy)fenyl/-2,4thiezolidindionu

-O ··

T-D • · • · • · ···· • · · · ·« *· » · · * • t ··

Stupeň A')

Příprava me thy 1-4- (4- (2-propy 1-4-fenoxyf enoxy) -butoxy) -fenylaeetátu

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 15), Stupeň A), byla za použití methyl-4-hydr oxyf eny láce tátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, ODG1₃):

delta, 7,32 - 7,23, ( m.., 5H ), 7,02 - 6,76, ( m., 7H ), 4,02 4,00, ( m., 4H ), 2,54, ( t., 2H„ J = 6,40 Hz ), 2,01 - 1,94, ( m., 4H ), 1,56, ( hex., 2H, J = 6,70 Hz ), 0,90, ( t., 3H,

J = 7,40 Hz ).

S t u p e ň B)

Příprava 5-/4- (4- (2-propy 1-4-fenoxyf enoxy) -butoxy) -f eny 1/-2,4thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methy1-4-(4-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)buroxy)-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, QDGl^:

delta, 8,01, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,23, ( m., 5H ), 7,02 - 6,76, ( m., 7H ), 5,32, ( s., 1H ), 4,02 - 4,00, ( m., 4H ), 2,54, ( t., 2H, Ja 6,40 Hz ), 2,01 - 1,94, ( m., 4H ), 1,56, ( hex-,

2H, J = 6,70 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

Ρ ř i k 1 β a 18)

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-feny1/-2,4thiazolidindionu .0

S t u p e ň A)

Příprava methyl-3-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-feny1acetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), Stupeň B), byla za použití methy1-3-hydroxyfenylácetátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR,, ( 400 MHz, 03301^):

2,27,, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,56, C hex., 2H, J = 7,20 Hz ), 0,96,, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

>2-

Stupeň Β)

Přípravě 5-/3- (3-( 2-pr opy 1-4-f enoxyf enoxy )-propoxy )-f enyl/-2,4 thiezolidindionu

Anslogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň G), byla za použití methyl-3-(3-(2-propy 1-4-f enoxyf enoxy) propoxy)-fenyláce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedené sloučenina.

^]H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^):

delta, 8,48, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,24, ( m., 3H ), 7,02 - 6,79, ( ( m., 9H ), 5,30, ( a., 1H ), 4,16, ( t., 2H, J = 6,20 Hz ), 4,11, ( t.,. 2H, J = 6,10 Hz ), 3,67,. ( s., 3H ), 3,57, ( s., 2H)

2.55, ( t., 2H, J = 6,20 Hz ), 2,27, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz),

1.56, ( hex., 2H, J = 7,20 Hz ), 0,96, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Příklad 19)

Příprava 5-/3-(4-(2-propy 1-4-f enoxyf enoxy )-butoxy)-f enyl/-2,4thiazolidindionu

O

···· · · ·· · ·

Stupeň A)

Příprava me thy1-3-(4-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-butoxy)-fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15), Stupeň A), byla za použití methy1-3-hydroxyfenylácetátu, jeko výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^):

delta, 7,31 - 7,22, ( m., 5H ), 7,01 - 6,76, ( m., 7H ), 4,01 4,00, ( m., 4H ), 2,54, ( t., 2H, J « 6,40 Hz ), 2,00 - 1,94, ( m., 4H ),.. 1,55, ( hex., 2H, J = 6,70 Hz ), 0,91, ( t., 3H,

J - 7,40 Hz ).

S t u p e ň B)

Přípravs 5-/3-(4-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-butoxy)-feny1/-2,4thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci/Příkladu 1), Stupeň G), byla za použití methyl-3-(4-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy )-butoxy)-f eny láce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.!

¹H-NMR, ( 400 MHz_r CDCl-^):

delta, 7,93,. ( š.s., 1H ), 7,31 - 7,22, ( m., 5H ), 7,00 - 6,75, ( m,, 7H ), 5,31, ( a., 1H ), 4,02 - 4,00,. ( m., 4H ), 2,53, ( t., 2H, J * 6,4© Hz ), 2,01 - 1,93, ( m., 4H), 1,55, ( hex.,

2H, J s 6,70 Hz ), 0,91, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

• · ··· · • · • · · · « · · φ • · · · · · · · · ·

Příklad 20)

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-fenyl/-2,4 oxazolidindionu

S t u p e ň A)

Příprava me thy1-3-(3-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-mandelátu( mandelát ~ 2-hydroxy-2-fenylethanoét )

Roztok, připravený rozpuštěním 253,0 mg, ( 1,39 mmolu), methyl-3-hydroxymandelátu, dále 500,0 mg, ( 1,44 mmolu), 4( 3-brompropoxy)-3-propylfenyl-fenyletheru, a 475,0 mg, (1,46 mmolu), uhličitanu česného, v 5,0 ml vysušeného dimethylformamídu, byl míchán při teplotě místnosti přes noc.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát, a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a poté, co byla vysušena se síranem sodným, byla zfiltrována a odpařena.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovíté konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi dichlormethan : hexan, (1,0: 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDC]^):

delta,	, 7,29 -	7,24, (	m.	, 3H ),	7,03 - 6,		( m., 9H	), 5,12,
( d.,	1H,. J =	5,70 Hz	),	4,18,	( t., 2H,	J =	6,20 Hz )	, 4,13,
( t.,	2H,, J =	6,10 Hz	>»	3,40,	( d., 1H,	J =	5,70 Hz )	, 2,55,
( t.,,	2H,: J =	6,20 Hz	),	2,27,.	( kvint.,	2H,	J - 6,30	Hz ),
1,56,	( hex.,	2H,, J =	7,	20 Hz )	, °>96,, (	t.,	3H, J = 7	,30 Hz ).

Stupeň B)

Příprava 5-/3- (3-(2-pr opy 1-4-f enoxyf enoxy )-propoxy)-fenyl/-2,4 oxazolidindionu

Roztok, připravený -smícháním,. 194,0 mg, methyl-3-(3-(2propy1-4-fenoxyfenoxy)-propoxy)-mandelátu, získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně A)ý dále 39,0 mg, močoviny, a 0,90 ml, (0,5M) methoxidu sodného, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byle reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou,a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována a odpařena.

Zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatogra ován na silikagelu, za použití směsi 3%ního methanolu v dichlormethanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ¹H-NMR,„ ( 400 MHz, OPC1₃):

delta, 7,3:4, ( t,, 1H, J = 7,60 Hz ), 7,30 - 7,24, ( m., 2H ), 7,03 - 6,,79, ( m., 9H ), 5,74, ( s., 1H ), 4,18, ( t., 2H, J =

6.20 Hz ), 4,13, ( t._r 2H, 0 = b,1O Hz), 2,55, ( t., 2H, J = 6,20 Hz), 2,27,. ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,56, ( hex., 2H, J 7.20 Hz ), 0,96, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

• · ··· · • « · · · · · · • · 9 9 9 9 ·

999 99 999 99 9

99 · · · · 999· •999 99 99 ·· ·· ··

Η

Příklad; 21 )

Příprava 5-/4-(3-( 2-pr opy 1-4-f enoxy fenoxy) -propoxy )-f enyl/-2,4oxazolidindionu

Stupeň A)

Příprava e thyl-4-( 3-(2-propy 1-4-f enoxyf enoxy) --propoxy )-mandelátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 20), Stupeň A), byla za použití ethyl-4-hydroxymandelátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená slouče» nina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GBC1₃):

delta, 7,32 - 7,24, ( m., 5H ),. 7,01, ( t., 1H, J = 7,40 Hz ),

6,92 - 6,79,. ( m.,. 6H ), 5,O3,_; ( d., 1H„ J = 5,70 Hz ), 4,26, ( kvart.,, 2H„ J = 7,40 Hz ), 4_r18_ř ( t._r 2H„ J = 6,20 Hz ),

4.13., ( t,,. 2H, J = 6,10 Hz ), 3,36„ ( d., 1H, J = 5,70 Hz ),

2.55., ( t._r 2H, J = 6,20 Hz ), 2,27,- ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz),

1.56., ( hex., 2H, J = 7,20 Hz ), 1,21, ( t., 3H, J = 7,20 Hz ),

0,96_F ( t.,. 3H, J = 7,30 Hz ).

444 4

44 44

4 4 ♦ 4 4 *· 444

4444 44

4 9 4 4 4 ·· «4

Stupeň Β)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy )-propoxy)-fenyl/-2,4oxazolidindionu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příklsdu 20), Stupeň B), byla za použití ethy1-4-(3-(2-propyl-4-fenoxyfenoxy) propoxy)-mandělátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDGl^):

delta, 7,32 - 7,24, ( m., 5H ), 7,01, ( t., 1H, J = 7,40 Hz ),

6,92 - 6,79, ( m., 6H ), 5,74, ( a., 1H ), 4,18, ( t., 2H, J =

6,20 Hz), 4,13, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ), 2,55, ( t., 2H, J =

6,20 Hz ), 2,27, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,56, ( hex., 2H, J « 7,20 Hz ), 0,96, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Příklad 22)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-me thylsulfonyl)-fenoxyfenoxypropoxy)-feny1/-2,4-thiszolidindi onu

^SO₂CH₃ ·· 4 44 9

44 44 44

4 9 4 4 4 4 4 4 4 ·

4 9 4 9 9 4 9 9 4

9 4 9 4 9 4 9 9 4 9 ·

4 4 9 9 9 4 9 4 9 4

49 4 94 9 9 99 4 9 9 4

Stupeň A)

Příprava 2-propyl-4-(4-me thylsulfonyl)-fenoxyfenolu

Stupeň A’P

Příprava 4-allyloxyfenolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 33,00 g, (0,30 molu) hydrochinonu, a 45,60 g, ( 0,33 molu), uhličitanu draaelného, ve 250,0 ml, vysušeného dimethylformamidu, a míchánému při teplotě 40,0°C po dobu 30,0 minut, bylo následně přidáno 5,20 ml, (0,06 molu), allylbromidu, a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové,, a po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována a odpařena.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovíté konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethyl acetát, ( 4,0 : 1,0), jako elučního činidla, a byl získán žádá ný 4-allyloxyfenol.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 6,74, ( d.d., 4H, J = 9,00 Hz, 12,50 Hz ), 6,03, ( m., 1H ), 5,37, ( d.d., 1H, J= 1,30 Hz, 15,70 Hz ), 5,25, ( d.d., 1H, J = 1,30 Hz, 9,00 Hz ), 4,64, ( š.s., 1H ), 4,46, ( d., 2H J = 5,30 Hz ).

Stupeň A2) • · · ·· · ·· ·· ► · · «

I · ··

Příprava 4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenyl-allyletheru • Roztok, připravený rozpuštěním 4,30 g, ( 28,70 mmolu),

4-allyloxyfenolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A^), dále 5,00 g, (28,70 mmolu), 4-fluorfenyl-methylsulfonu, a 4,80 g, ( 34,45 mmolu), uhličitanu draselného, ve 50,0 ml, vysušeného Ν,Ν-dimethylácetamidu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a 0,2N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva odpařena, a výsledný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 5,0 : 1,0), j8ko elučního činidla.

Byl získán žádaný 4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfeny1-allylether.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^):

delta, 7,84, ( d., 2H, J = 8,90 Hz ), 7,00, ( m., 6H ), 6,08, ( m., 1H ), 5,44, ( d.d., 1H, J = 1,50 Hz, 15,50 Hz ), 5,31 , ( d.d., IH, J = 1,40 Hz, 8,80 Hz ), 4,45, ( d., 2H, J = 5,60 Hz ), 3,02, ( s., 3H ).

Stupeň A^)

Příprava 2-allyl-4-(4-methylsulfony1)-fenoxyfenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 5,20 g, ( 0,12 molu), 4((4-meth.ylsulfonyl)-fenoxy)-fenyl-allyletheru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A^), ve vysušeném 1,2-dichlorbenzenu, bvl zahříván přes noc na teplotu 180,0°C, • · • ·· ···♦ »4·· 44

So

Poté, po odpaření rozpouštědla z reakční směsi za vakua-, byl výsledný zbytek chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 4,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byl získán žádaný 2-ally1-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenol ¹H-NME, ( 400 MHz,. CDCl^:

delta, 7,84, ( d., 2H, J = 8,90 Hz ), 7,34, ( s., IH ), 7,01, ( d.d., 2H, J - 9,80 Hz, 2,00 Hz ), 6,84,. ( d., 2H, J = 2,20

Hz ), 5,97,, ( m., 1H ), 5,18, ( d., 1H, J = 1,40 Hz ),. 5,15, ( d.d., 1H, J = 1,50 Hz, 5,80 Hz ), 4,93, ( s., 1H ), 33,38, ( d., 2H, J = 6,50 Hz ), 3,02, ( s., 3H ).

Stupeň A^)

Příprava 2-propy1-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenolu

Roztok, připravený smícháním 3,80 g, ( 12,40 mmolu), 2ally1-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A^), a 5%ního palladia na aktivním uhlí, ( 1,20 g), v 50,0 ml, ethylacetátu, byl míchán při teplotě místnosti, v atmosféře vodíku, po dobu 3,0 hodin.

Poté byla rekační směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po prolytí přes krátkou vrstvu silikagelu, byla za vakua zahuštěna.

Byl získán žádaný 2-propyl-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenol, ve formě látky olejovíté konzistence, který byl bez dalšího čištění použit dále.

¹H-NMR, (400 MHz, GDC1 ):

delta, 7,86, ( d., 2H, J = 8,90 Hz ), 7,02, ( d., 2H, J - 9,90

Hz ), 6,84, ( s., 1Η ), 6,78, ( d., 2H, J = 1,00 Hz ), 4,73, ( s., 1H ),. 3,02, ( 3., 3H ), 2,56, ( t., 2H, J = 7,50 Hz ),

1,62, ( kvint., 2H, J = 7,50 Hz ), 0,95„ ( t., 3H, J = 7,40 Hz).

• · · .· · • · · · ·· · » · » » ··· · . «·· * ' · * · · · · . » · . · . ···« «« ·. *· .« ..

Stupeň B)

Příprava ethyl-4-(3-brompropoxy)-mandelátu

Roztok, připravený rozpuštěním 19,60 g, (0,10 molu), ethyl-4-hydroxymandelátu, dále 60,75 g, ( 0,30 molu), 1,3—di— brompropanu, a 35,75 g, (0,11 molu), uhličitanu česného, ve 200,0 ml,. vysušeného dimethylformamidu,, byl míchán při teplotě místnosti přes noc.

Poté byl8 reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a 1,0N roztok kyseliny chlorovodíkové. Po oddělení organické a vodné fáze byl8 organická vrstva promyta 2x s vodou, jednou se solankou, a po následném vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl chrom8tografován na silikagelu, za použití gradientově eluce od 1OO%ního hexanu až po směs dichlormethan : hexan, ( 2,0 : 1,0 ). Byl získán žádaný, v nadpise uvedený produkt.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 7,30, ( m., 2H ),. 6,86, ( m., 2H ), 5,82, ( d., 1H,

J = 5,60 Hz ),. 4,20, ( m., 2H. ), 4,08, ( t., 3H, J = 5,60 Hz ), 3,-58, ( t., 2H, J = 0,016 ppm), 3,37, ( d., 1H, J 5,60 Hz ), 2,29, ( m., 2H ), 1,21, ( t., 3H„ J = 7,20 Hz ).

«· ···· • · · · · · » • · · · ·· • ·»···* • · · · · · » ···· ·« ·· ·· tt

99

β.

Stupeň Ο)

Příprava ethyl-4-(3-(2-propyl-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenoxypropoxy)-mandělátu

Roztok, připravený smícháním +9,0 g, ( 62,00 mmolu),

2-propyl-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxyfenolu, ( získaného v rám ci výše popsaného Stupně A), a 9,40 g,. ( 68,20 mmolu), uhličitanu draselného, a 100,0 ml, dimethylformamidu, byl míchán při teplotě 40,0°C, po dobu 0,50 hodiny.

Poté byl ku reakční směsi přidán ethy1-4-(3-brompropoxy) mandelá.t,, (získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B),( 19,50 g_Ý-?58,90.-<mfeolu), a teto reakční směs byla míchána přes noc. Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethyl acetát a 1,0N roztok kyseliny chlorovodíkové, a po oddělwní organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a jednou se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byle zfiltrována a rozpouštědlo bylo za vakua odstraněno.

Výsledný zbytek,, ve formě látky olejoví té konzistence, byl chromatografován na silikagelu, ζε použití směsi ethylacetát : hexan : dichlormethan, ( 1,0: 4,0 : 5,0), jako eluč ního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ¹ H-NMR, ( 400 MHz„ CDCl^:

delta, 7,30* ( m., 2H ), 6,86, ( m., 2H ), 5,82, ( d., 1H,

J = 5,60 Hz ), 4,20,, ( m., 2H ), 4,08, ( t.,, 3H_r J = 5,60 ppm

3,58,.. ( t.,, 2H, J = 6,40 Hz ), 3,37,, ( d., 1H, J = 5,60 Hz ),

2,29,- ( m., 2H ), 1,21, ( t., 3H, J = 7,,20 Hz ).

Stupeň H) φ > φ φφ ·

ΦΦΦ· ·· 99 Φ* ·Φ

Φ ΦΦ Φ Φ Φφ φ • ΦΦΦ Φ φφ φ

99 999 99 ·

9Φ9 9 Φ φ « »

ΦΦ ΦΦ «φ

Příprava ethyl-alfa-chlor-4-(3-(2-propyl-4-(4-methylsulfony1fenoxy)-propoxy)-fenylácetátu

Ku roztoku, připravenému smícháním 16.,,80 g, ( 30,,18 mmolu), ethy1-4-(3-(2-propy1-4-(4-methyIsulfonyl)-fenoxy-fenoxypropoxy)-mendelátu, (získaného v rámci předchózejícho, výše popsaného Stupně C), dále 2,95 ml,. ( 36,51 mmolu), pyridinu, a 160,0 ml, toluenu, bylo přidáno 2,88 ml, ( 39,54 mmolu), thionylchloridu, a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc.

Poté byla směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a jednou se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována.

Po odstranění rozpouštědla z filtrátu za vakua, byl získán zbytek ve formě látky olejovíté konzistence, který byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu, za použití směsi aceton : hexan, ( 1,0 : 4,0), jako promávacího činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 7,86, ( m., 2H ), 7,35, ( m., 2H 5, 7,03, ( m., 2H ),

6,92, ( m. , 2H ), 6,87, ( š.s., 3H ), 5,12, ( š.s., 1H ),

4,20, ( m., 6H ), 3,05, ( s., 3H ), 2,59, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 2,31, ( m., 2H ), 1,60, ( m., 3H ), 1,25, ( m., 3H ), 0,93, ( t., 3H, J = 7,20 Hz ).

Stupeň E)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-methylsulfonyl)-fenoxy)fenoxy) propoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu φφ φφφφ φ· ·* ·φ φ« φ φ φ φφφφ φ φ · · • · φφφφ · « · * • φφφ φ » « « « « φ φ • · ♦ φφφφ · · · φ • φφφ φφ φφ φφ φφ ·· <fý

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkledu 1), Stupeň C, ( druhý odstave®), byla za použití ethyl-alfa-chlor4-(3-(2-propy1-4-(4-me thylsulfonylfenoxy)-fenoxy)-propoxy)fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H~NMR, ( 400 MHz, GDCl^ :

delta	, 8,18,	r ( š.s., 1H	), 7,84, ( d., 2H,	J = 8,90 Hz	), 7,35,
( a.,	2H, J	= 8,70 Hz ),	6,99, ( d., 2H, J	= 8,70 Hz ),	6,92,
( d.,	2H, J	= 9,80 Hz ),	6,84, ( s., 3H ),	5,35, ( a.,	1H ),
4,12,	( t.,	2H, J = 6,60	Hz ), 4,08, ( t.,	2H, J = 6,30	Hz ),
3,02,	( 3. ,	3H ), 2,57,	( t., 2H, 7,50 Hz :	>, 2,28, ( k.	, 2H,

J = 6,40 Hz ), 1,57, ( hex., 2H, 5,80 Hz ), 0,91, ( t., 3H, J = 7,50 Hz ).

Příklad 23)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-me thylfenoxy)-fenoxypropoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

O

0'

O ·· ·»*· ·* ·· 94 ·· • · * 9 9 9 9 9 4 4 4 • 9 · · 99 4 9 4 9 • 9 9 4 4 9 4 9 4 4 4 9

9 4 9 4 4 4 4 9 4 4 • 449 99 44 44 44 44

Stupeň A)

Příprava 2-propy1-4-(4-methylfenoxy)-fenolu

Stupeň Aj )

Příprava 4v(4-methylfenoxy)-benzaldehydu

Roztok, připravený rozpuštěním 4,52 g, ( 40,29 mmolu), 4-methylfenolu, dále 5,00 g, ( 40,29 mmolu), 4-fluorbenzaldehydu_r a 6,70 g, ( 48,35 mmolu), uhličitanu draselného, ve 40,0 ml, dimethylácetamidu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 12,0 hodin.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti byla k ní přidána voda, a směs byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byla zfiltrována a zahuštěna.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi 15%ního ethyl acetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená·.sloučenina.

Stupeň A^)

Příprava 4-(4-methylfenoxy)-fenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 9,00 g, ( 41,63 mmolu),

4-(4Ímethylfenoxy)-benzsldehydu,( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Aj), ve 75,0 ml, chloroformu, ·· 4444

44 44 44

9 4 9 6 9 9 4 6 9 9 • 4 9 9 49 9 4 6 4 • 4»· 4 4 4 » 4 4 4 4

44 4 4 4 4 4 4 4 4

4444 44 99 44 99 99

SH byl smíchán se 15,80 g, ( 52,00 mmolu), kyseliny m-chlorperbenzoové, ( 46-85%ní produkt), 8 vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 3,0 hodin.

Poté byl8 reakční směs postupně promyta s nasyceným vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, s nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a s vodou. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zahuštěna, a výsledný zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl vyjmut do 10,0 ml methanolu, obsahujícího několik kapek koncentrované kyseliny chlorovodíkově, a tento roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Po odstranění rozpouštědla za vakua, byle výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence chromatografován na silikageiu, za použití směsi 2O%ního ethylacetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň A^)

Příprava 4-(4-me thylfenoxy)~feny1-allyle theru

Roztok, připravený rozpuštěním 4,75 g, ( 23,30 mmolu),

4-(4Ímethylfenoxy)-fenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A^), dále 4,17 g, ( 30,30 mmolu), uhličitanu draselného, a 2,22 ial, ( 25,60 mmolu), allylbromidu, v 50,0 ml, dimethylformamidu, byl míchán při teplotě 60,0°C, po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a po neutralizaci se

1N roztokem hyseliny chlorovodíkové, byla extrahována s ethyl acetátem. Po oddělení organické a vofiné fáze, byl organický extrakt promyt se solankou, a po vysušení se síranem sodným, byl zfiltrován, a zahuštěn.

• · · ·

Výsledný zbytek,ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi I5%ního ethyl acetátu v hexanu, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

§ t up e ň A^)

Příprava 4- (4-me thylfenoxy)-2-allyIfenolu

Roztoky připravený rozpuštěním 4,00 g, ( 16,37 mmolu), 4-(4Ímethylfenoxy)- fenyl- ellyletheru, v 50,0 ml, 1,2-diehlor benzenu,, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 20,0 hodin.

Po ochlazení roztoku, bvlo rozpouštědlo za vakua odstra-r něno, a výsledný zbytek, ve formě surové látky olejovité konzistence,, byl chromatografován na silikagelu, za použití směai I5%níhi ethylacetátu v hexanu,, jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň A^)

Příprava 2-propyl-4-(4-methylfenoxy)-fenolu

Roztok,, připravený rozpuštěním 2,30 g,, ( 9,42 mmolu), 4-(4~methylfenoxy)-2-allylfenolu, ( získaného v rámci předcházejícího,. výše popsaného Stupně A^), a 5%ního palladia na aktivním uhlí, ( 0,90 g), ve 30,0 ml, ethyláce tátu* byl míchán při teplotě místnosti, v atmosféře vodíku, po dobu 3,0 hodin.

• ·

• · · · · · ·· · ·

Poté byla reakční směs zfiltrováns přes nízkou vrstvu silikagelu, a filtrát byl za vakua zahuštěn.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla bez dalších úprav použita dále.

¹H-NMR,. ( 400 MHz, CDCl-j):

delta, 7,19, ( d., 2H )„ 6,86,. ( d., 1H ), 6,83, ( d.d., 2H 5, 6,72,- ( d.,. 2H )„ 4,61, ( a., 1H ), 2,53,, ( t., 2H ), 2,30, ( a., 3H ),. 1,61 „ ( hex., 2H ), 0,96,, ( t., 3H ).

Stupeň B)

Příprava me thy1-4-(3-(2-propy1-4-(4-me thylfenoxy)-fenoxy)-propoxy )-f eny láce tátu

Analogickým postupem’/ popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byle za použití £9,0 g, ( 62,00 mmolu), 2-propyl-4(4-me thylf enoxy )-fenolu, a 19,50 g, ( 58,90 mmolu), meth.yl-4(3-brompropoxy)-fenylácetátu, ( získaného v rámci Příkladu 1), Stupeň A), a popsaného výše ), jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

^]H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^): ' delta, 7,18, ( d., 2H ), 7,07, ( d., 2H ), 6,85, ( m., 5B ),

6,76,. ( d., IH ), 6,70, ( d., 1H ), 5,33, ( s., IH ),, 4,15, ( t.„ 2H ), 4,10, ( t., 2H ), 3,67, ( s., 3H ), 3,55, ( s.,

2H ), 2,53,- ( t., 2H ), 2,28, ( s., 3H ), 2,25, ( kvint.,2H ),

1,59, ( hex., 2H ), 0,89, ( t., 3H).

• · ··· · «Γ?

Stupeň C)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-me thyIfenoxy)-fenoxy)-propoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupém,popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methy1-4-(3-(2-propy1-4-(4-methylfenoxy)-fenoxy)-propoxy)-fenylacetátu, ( 19,50 g,/58,90 mmolu/), ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR„ ( 400 MHz,, CUCl^):

Příklad 24)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)-fenoxy)-propoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu • · · · fy

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena za použití 4-chlorfenolu, na rozdíl od 4-methyl fenolu, ve Stupni A), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz,, CDGl^):

delta, 8,-19, ( š.s., 1H), 7,33, ( d., 2H ), 7,22, ( d., 2H ),

6,93, ( d., 2H ), 6,85, ( d., 1H ), 6,84, ( d., 2H), 6,80, ( d.d., 2H ), 5,32, ( s., 1H ), 4,18, ( t., 2H ), 4,11, ( t.,

2H ), 2,54, ( t., 2H ), 2,37, ( kvint., 2H ), 1,55, ( hex.,2H ) 0,89, ( t., 3Hi ).

Příkladů 25)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-(4-fenyl)fenoxy)fenoxy)propoxy) feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena za použití 4-fenylfenolu, na rozdíl od 4-methyl fenolu, ve Stupni A), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

• ·

H-NMB, ( 400 MHz, GDCl^):

delta. 8..01, ( š.s.. 1H ).. 7.54.. ( d.. 2H ). 7.50. ( d.. 2H )

7,40,	( t.,	2H ),	7,32,	( d.,
2H ),	6,91,	( d.,	2H ),	6,98,
6,87,	( d.,	1H ),	5,28,	( a.,
( t.,	2H ),	2,56,	( t.,	2H ),
2H ),.	Qý 92,	( t.,	3H )..

2H ), 7,31,. ( t.,_: 1H )_r 6,98, (d., ( d., 1H ), 6,85, ( d.d., 1H ),

1H ), 4,05, ( t., 2H ),, 4,00,

1,99, ( kvint., 2H ), 1,59, (hex.

Příklad 26)

Příprava 5-/3-(3-(2-propyl-4-(4-methoxyfenoxv)-propoxy)-fenyl/·

2,4-thiezolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena za použití 4-methoxyfenola, na rozdíl od 4methylfenolu,. ve Stupni A), jako výchozího materiálu, -,s. me|hyl i-(3-brompnopoxy-feny láce tátu, na rozdíl od methyl-4-(3-brompropoxy )-f eny láce tátu, ve Stupni B), žádaná, v nadpise uvedená sloučenina..

•9 9999 ·· 99 • 9 9 9 · 9 9 9»9·

9 99 99 999·

999 99 999 · 9 9

99 9999 9·99

9999 99 99 99 99 99 ¹H-NMR, ( 400MHz, CDCl^):

delta,	8,09	, ( š.s., 1H ), 7,31, (	t., 1H	), 7,23, ( m.,	1H),
7,25,	( d.d	., 1H ), 6,95, ( d., 1H	), 6,89	, ( d., 2H ), 6	,83,
( d.,	2H ),	6,78, ( d., 1H ), 6,75,	( d.,	1H ), 6,72, ( d	. d ·,
1H ),	5,31,	( s., 1H ), 4,17, ( t.,	2H ),	4,10, ( t., 2H	),
3,77,	( s,,	3H ), 2,52, ( t., 2H ),	2,26,.	( kvint., 2H ),	1,54
( hex.	, 2H	), 0,88, ( t., 3H ).

Příklad 27)

Příprava 5-/3-(3-(2-propyl-4-(4-fluorfenoxy)fenoxy)propoxy) fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 26), byla připravena za použití 4-fluorfenolu, na rozdíl od 4-metho xy-fenolu, jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR,. ( 400 NHz, CDCl^:

delta, 8,01, ( š.s., IH ), 7,54, ( d., 2H ), 7,49, ( d., 2H \ • · ··· · • · • · · · • · ···· ···· φ · · · · · · « · ·

7,40, ( t.,	1H	b	7,31, ( d., 1H	), 7,29,	( d., IH ),	6,95,
( překrývající	d.	, 2H ), 6,87, (	a., iH )	, 6,85, ( d.	d., 1H
5,32, ( s.,	1H	b	4,21, ( t., 2H	), 4,15,	( t., 2H ),	2,56,
( t., 2H ),	2,;	29,	( kvint., 2H ),	1,57, (	hex., 2H ),	0,90,
( t., 3H ).

Příklad 28)

Příprava 5-/4-(4-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-butyl)-feny1/-2,4thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-4-bromfenylacetátu

Směs, připravená smícháním 10,0 g, (46,50 mmolu), kyseliny 4-bromfenyloctové se 125,0 ml, methanolu, a 5,0 ml, kyseliny sírové, byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc. Poté byla reakční směs zahuštěna a vytřepána mezi ethvlether,, a...nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného.

•· 44··

• 4 44 4 4 44

4 4 4 4 4 4 ♦ · ·

4 44 44 4444

444 44 444 44 4

44 4··· 4444

4444 44 44 44 44 44

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a se solankou,, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována a odpařena.

P>yla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence.

¹ H-NMR,. ( 400 MHž,_:; GDC1₃)::

delta, 7,42,- ( d., 2H, J - 8,30 Hz ), 7,13,. ( d., 2H„ J = 8,30 Hz ), 3,67,- ( s., 3H ), 3,56, ( s., 2H ).

Stupeň fi)

Příprava methy1-4-(4-hydroxyl-1-butynyl)-fenylacetátu

Roztok,, připravený rozpuštěním 1,45 g,. ( 6,35 mmolu), methy1-4-bromfenylácetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), dále 0,89 g, (12,70 mmolu), 1-hydro xy-3-butynu, 0,293 g, 4,0 mol% ), tetrakis(trifenylfosfin)-palladia (0), 0,109 g,. ( 12,0 mol% ),. bromidu mědného, ve 12,50 ml,, triethylaminu, byl propláchnut dusíkem, a zahříván Ζ8 refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs zahuštěna a vytřepána mezi ethylether a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou a se solankou, a po vysušení se síranem hořečnatým,. byle zfiltrována, a odpařena.

Vzniklý zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi chloroform : ethylacetát,, ( 10,0 :: 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^:

··· · ·· ·· 99 ·« ··

delta, 7,34, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 7,12, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 3,79, ( t.,. 2H, J = 6,20 Hz ), 3,67, ( s., 2H ), 3,59, ( s., 3H ), 2,67, ( t., 2H, J - 6,20 Hz ).

Stupeň 0)

Příprava me thyl-(4-(4-hydroxybutyl)-fenyláce tátu

Roztok,připravený rozpuštěním 1,38 g,. (6,35 mmolu), methyl (4-(4-hydroxyl-l-butynyl)-fenyl8cetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Β), ve 25,0 ml, ethanolu,, byl odplyněn a propláchnut dusíkem, a bylo k němu přidáno 10%ní palladium na aktivním uhlí.

Poté byla reakční směs odplyněna a propláchnuta s vodíkem, a následně byla míchána v atmosféře vodíku, při teplotě místnosti, po dobu 2,0 hodin, a poté byla zfiltrována přes infuzóriovou hlinku.

Po odpaření filtrátu byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ¹H-NMR, ( 400 MHz, GBC1₃):

delta, 7,13 - 7,18, ( m., 4H ), 3,62 - 3,66, ( m., 5H ),. 3,57, ( a., 2H ),, 2,60, ( t.,, 2H,, J = 7,20 Hz ), 1,59 - 1,68, ( m.,

4H ), 1,40,. ( š.s., 1H ).

Stupeň D)

Přípravs me thyl-(4-(4-(2-propy1-4-fenoxy-fenoxy)-buty1-feny1acetátu

99«·

9 9 999« 9*9«

9 99 99 9999

999 99 999 99 ·

99 9999 9999

9999 99 99 99 99 9 9

Roztok, připravený rozpuštěním 0,395 g, ( 1,80 mmolu), methyl-(4-(4-hydroxybutyl)-fenyláce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C), dále 0,470 g, ( 2,70 mmolu), anhydridu kyseliny methansulfonové, 0,001 g, ( katalytické množství), 4-(dime thy lamino)-pyridinu, a 0,267 ml, ( 2,70 mmolu),. pyridinu, ve 2,0 ml, dichlormethanu, byl míchán při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny.

Poté byla reakční směs zahuštěna, a po naředění s ethylacetátem,, byla promyta 2x s vodou, a se solankou. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla odpařena, a byl získán zbytek ve formě látky olejovité konzistence.

I

V předcházející operaci získaná látka olejovité konzistence byla přidána ku reakční směsi, připravené smícháním 0,483 g, ( 2,12 mmolu), 4-fenoxy-2-propylfenolu, 8 0,749 g, (2,30 mmolu),. uhličitanu česného, ve 2,0 ml, dimethylformamidu, 8 výsledný směs byla míchána při teplotě 60,0°c přes noc.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát, a 0,45M roztok kyseliny citronové( kyselina 2-hydroxypropan-1,2,3-trikarboxylová ). Po oddělení organické a vodné fáze, byle organická vrstva zfiltrována a odpařena až na zbytek ve formě látky olejovité konzistence, která byla chromatografována na silikagelu,. za použití směsi toluen : hexan, ( 1,0: 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina., ¹H-NMR, ( 400 MHz, delta, 7,27 - 7,18, ( m., 7H ), 6,92 - 6,75,. ( m., 5H ), 3,93, ( š.s.,. 2H ),. 3,67, ( s., 3H ), 3,58,. ( s., 2H ), 2,67, ( š.s., 2H ), 2,54, ( t., 2H, J = 7,30 Hz ), 1,81, ( š.s., 4H), 1,56, ( m., 2H ), 0,90,. ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

·· ·♦··

S t u ρ e ň Ε)

Příprava 5-/4-(4-(2-propy1-4-fenoxy-fenoxy)-butyl)-feny1/-2,4thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-(4-(4-(2-propy1-4-fenoxyfenoxy)-buty)-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz„ CDCl^):

Příklad 29)

Příprava 5-/4-(4-(2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)fenoxy)butyl) feny1/-2,4-thiazolidindionu

H ···· ·· ·· 44 ··

4 4 9 4 4 4 4 4 4 9

4 4 4 49 4 4 9 4

4 4 4 4 4 4 4 9 4 9 9

4 9 4 9 9 4 4 4 9 9

9999 49 94 49 9 9 94

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), byla připravena za použití 2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)-fenolu, ns rozdíl od 2-propy1-4-fenoxyfenolu, ve Stupni D), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GOC1₃):

delta, 7,98, ( š.s., 1H ), 7,34, ( m., 2H ), 7,24, ( m., 3H ), 6,71 - 6,90, ( m., 6H ), 5,34, ( β., 1H ), 3,91, ( š.s., 2H ), 3,77, ( a., 3H ), 2,69, ( š.s., 2H )„ 2,52, ( t., 2H, =

7,30 Hz ), 1,81, (š.s., 4H ), 1,57, ( m., 2H ), 0,89, ( t.,

3H, J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-GI: m/e, 528,30, (M+Na)*

P ř í k 1 a d 30)

Příprave 5-/4-(4-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)fenoxy)butyl)-fenyl/

2,4-thiazolidindionu

O

Cl

O

0000

00 00 0 0 0 0000 0»0· 0 0 00 00 0 0 0 0 0 000 00 0 ·0 ·0 · 0 00 0000 0000 0000 00 00 00 0· 00

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), byla připravena za použití 2-propyl-4-(4-chlorfenoxy)-fenolu, na rozdíl od 2-propyl-4-fenoxyfenolu, ve Stupni D.), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená- sloučenina».

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^):

delta, 7,98, ( š.a., 1H ), 7,32, ( m., 2H ), 7,19, ( m., 3H ), 6,75 - 6,84, ( m., 6H ), 5,35, ( s., 1H ), 3,93, ( š.a., 2H ), 2,69, ( š.s., 2® ), 2,54, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 1,81, ( š.s., 4H ), 1,55, ( m., 2H ), 0,90, ( t., 3H, ď = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometriie-CI: m/e, 532,20, (M+Na)J

P ř í k 1 a d 31 )

Příprava 5-/3-(4-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)-fenoxy)-butyl)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím • 4 ···· • ♦ 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99 /00 rozdílem,, že místo me thyl- (4-bromi-fenvlsce tátu, byl ve Stupni B), použit jako výchozí materiál methyl-(3-brom)-feny láce tát,, a ve Stupni D)_r byl míeto;^-přopyl-*4.7fěňoxy^enolu, použit jako výchozí materiál 2-propyl-4-(4-chlorfenoxv)-fenol.

¹ H-NMR,. ( 400 MHz, CDC1₃ ):

delta,, 8,,20,. ( š.s., 1H ),. 7,32 - 7,20, ( m. , 5H ), 6,85 - 6,75 ( m. , 6H ), 5,33_r ( s., 1H ), 3,93,. ( š.s., 2H ), 2,70, ( š.s.,

2H ),, 2,.54,. ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 1,81, ( š.s., 4H ), 1,55 , ( m.,, 2H )„ 0,90, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ). .

Hmotnostní spektrometrie-CI:: m/e, 532,.20,(M+Na)*_t

Příklad 3'2)

Příprava 5-/3-(5-(2-propy1-4-fenoxy-fenoxy)pentyl)feny1/-2,4thiazolidindionu

O ·» ·** ·

99 ·· ·· • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 · « · · · · · · 9 9 9 9

9999 99 99 99 99 99

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28) byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem,, že místo methy1-4-bromfenyláce tátu, byl ve Stoupni

B^;),, použit - jako výchozí materiál methyl-3-bromefynlacetát, a místo 3-butyn-1-olu byl použit 4-pentyn-1-ol.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CElGI^) :

delta,. 8,11, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,22, ( m. , 6H ), 7,21 - 6 ( m. , 6H )„ 5,,33, ( s., 1H ), 3,91, ( t., 2H, 6,30 Hz ), 2,65 ( t., 2H, 7,60 Hz ), 2,52, ( t., 2H ), 1,83 - 1,50, ( m., 8H 0,89, ( t., 3H, 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-Cl: m/e, 490,30, (M+1)J

70,

Příklad 33)

Příprava 5-/3-(5-(2-propyl-R-(4-methoxyf enoxy)-fenoxy)pentyl) fenyl/-2,4-thiazolidindionu

O ·· «φφφ «· ♦ · φφ • · · · · φ Φ · Φ 9 · • Φ · ♦ · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

ΦΦΦΦ 99 99 99 99 99 /02Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), byla připravena Žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo methy1-4-bromfenylácetátu byl ve Stupni B) použit jako výchozí materiál me thyl-3-bromfenylacetát, a ve stejném Stupni B) byl použit ještě místo 3-butyn-1-olu J 4pentyn-1-ol, a ve Stupni D), byl jako výchozí materiál použit místo 2-propy1-4-fenoxyfenoluj 2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)fenol..

¹H-NMR, ( 400 MHz,, GBCl^):

delta, 8,19, ( š.s., 1H ), 7,34, ( m., 1H ), 7,21, ( τη., 3H ),

6,90 - 6,71, ( ra., 7H ), 5,30, ( s., 1H ),. 3,91, ( t. , 2H, J =

6,30 Hz ), 3,76, ( s., 3H ), 2,64, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 2,51, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 1,81 - 1,59, ( m., 8H ), 0,89, ( t.„ 3H,'J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 519,30, (M+)J

P ř í k; 1. a d 34)

Éří píra va 5-/3-(5-(2-propy1-4-(4-fluorfenoxy)-fenoxy)pentyl)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

O «9

44 ·· *4 «4 9 9999 9949

9 99 99 9*99

49» 99 999 *9 9

99 9999 9999

9944 44 49 49 49 44

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), byla připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem,, že místo me thy 1-4-bromfeny láce tátu byl ve Stupni B) použit jako výchozí materiál methyl-3-bromfenylacetát, a ve Stejném Stupni B) byl místo 3-butyn-1-olu použit 3-pentyn-1-bl, a ve Stupni D), byl místo 2-propy1-4-fenoxyfenolu použit jako výchozí materiál,2-propyl-4-(4-fluorfenoxy)-fenol.

¹H-M5R, ( 400 MHz, COCl^:

delta, 8,33, ( š.s·., 1H )., 7,34, ( m., 1H ), 7,21, ( m., 3H ),

6,90 - 6,71, ( m., 7H ), 5,30, ( s., 1H ), 3,90, ( t., 2H, 6,30 Hz ), 2,64, ( t., 2H, 7,60 Hz ), 2,51, ( t., 2H, 7,60 Hz ), 1,82 - 1,59, ( m. , 8H ), 0,89, ( t., 3H, 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 507,20,(M+)J

Příklad 35)

Příprava 5-/3-(5- (2-propy 1-4- (4-f enylf enoxy )-f enyl )pentoxy)f enyl/

2,4-thiazolidindionu

O ····

4» ·* 44 «4 4 4444 4444

4 44 44 4444

444 44 444 44 4

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44 .455

Stupeň A)

Příprava 5- (2-propyl-4- (4-f enylf enoxy )f enyl )-pentyn-1 -olu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,0 g, ( 3,30 mmoiu),. 4(4-fenylfenoxy)-2-propylfenolu, dále 0,832 ml, (4,95 mmoiu), anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové, a 0,400 ml, (4,95 mmoiu), pyridinu, ve 3,0 ml, dichlormethanu, byl míchán v rozmezí teplot od 0° - až do teploty místnosti, přes noc.

Poté byla reakční směs zahuštěna, zředěna s ethylacetátem a poté byla promyta 2x s vodou, a jednou se solankou. Po, oddě lení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a po zfiltrování byla odpařena až na zbytek ve formě látky olejovité konzistence.

Roztok, připravený rozpuštěním 1,30 g, ( 3,03 mmoiu) látky olejovité konzistence, připravené v rámci předcházející, výše popsané operace, dále 0,567 ml,, ( 6,10 mmoiu), 4-pentyn1-olu,, 0,175 g„ ( 0,151 mmoiu), tetrakis(trifenylfosfin)-palla dia(O),, ve 3,0 ml, pyridinu, byl propláchnut s dusíkem, a poté byl zahříván při teplotě 80,0°C, přes noc.

Poté byla reakční směs zahuštěna, a vytřepána mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Po oddělení organické a vodné fáze byl8 organická vrstva promyta s vodou, a se solankou, a po následném vysušení se síranem sodným byla zfiltrována a odpařena.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl chromatografován na silikagelu , za použití směsi toluen : ethylacetát,. ( 10,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz,. CDC1₃):

delta, 7,55, ( m., 5H ), 7,41, ( t., 2H, £ = 7,30 Hz ), 7,32, ( m., 2H ), 7,05, ( m., 2H ), 6,78, ( m., 1H ), 3,82, ( t.,

2H, J = 6,10 Hz ), 2,68, ( t., 2H,. J χ 7,60 Hz ), 2,55, ( t.,

4444 • · • 4 ·4 »4

4 444« 4444

4 44 «· 4444

444 44 444 4 t 4

44 444 4 4444

4444 44 44 44 ·· 44

2H, J = 6,90 Hz ), 1,86, ( t., 2H, J = 6,22 Hz ), 1,62, ( m., 2H ), 0,94, ( t., 3H, J = 7,30 Hž ).

Stupeň B)

Příprava 5-(2-propy1-4-(4-fenylfenoxy)-fenyl)pentanolu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), Stupeň C), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina za použití 5-(2-propyl-4-(4-fenylfenoxy)fenyl)pentyn-1-olu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^):

delta, 7,55, ( m., 5H ), 7,41, ( t., 2H, J = 7,30 Hz ), 7,32, ( m., 2H ), 7,05,- ( m., 2H ), 6,78, ( m., 1H ), 3,65, ( t., 2H, J = 6,50 Hz ), 2,61 - 2,52, ( m., 4H ), 1,63 - 1,44, ( m., 8H), 0,95» ( t.,, 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň O)

Příprava me thyl-(3-(5-(2-propy1-4-(4-fenylfenoxy)-fenyl) pentoxy)-fen,ylace tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 28), Stupeň D), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, za použití 5-(4-(4-fenylfenoxy)-2-propylfenyl)-1-pentanolu, a methy1-3-hydroxyfenylacetátu, jsko výchozích materiálů.

«9 99 β» 99 • 9 9 ·99· 9999

9 99 99 · 9 · 9

999 99 999 99 9

99 9999 9999 • 999 99 99 9 9 99 99 ¹ Η-NMR, ( 400 MHz, GDCl^):

delta, 7,55, ( m., 4H ), 7,42, ( t., 2H, J = 7,30 Hz ), 7,38, ( m._r 1H ), 7,02 - 7,11„ ( m. , 4H ), 6,79 - 6,86, ( m., 5H ),

3,95,, ( t.,, 2H„ J = 6,40 Hz ), 3,67* ( s., 3H ), 3,57, ( s.,

2H )„ 2,60 - 2,53, ( m., 4H ), 1,80, ( m. , 2H ), 1,59 - 1,52, ( m., 6H ), 0,95, ( t.„ 3H, J = 7,30 Hz ).

Stupeň O)

Příprava 5-/3-(5-(2-propy1-5-(4-fenylfenoxy)-fenyl)pentoxy)feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň O), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, za použití methyl-(3-(5-(2-propyl-4-(43fenylfenoxy)fenyl)pentoxy)-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C), jako výchozího materiálu.

^H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^:

delta,. 7,55 - 7,51,. ( m., 5H ), 7,50 - 7,38, ( m., 2H ), 7,29

7,24,. ( m.,. 1H.), 7,10 - 7,01, ( m., 3H ), 6,86 - 6,81, ( m.,

6H ),. 5,25, ( s., 1H ), 3,95, (š.s., 2H ), 2,60 - 2,52, ( m.,

4H ), 1,80,. ( m., 2H ), 1 ,60 - 1,54, ( m., 6H ), 0,96, ( t.,

3H, 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 588,30, (M+Na)J

Příklad 36)

9999 • 9 9 9 9 9 9

9 9 9 99

9 9 9 9 9 €

9 9 9 9 9 9 • •99 99 ·9 99 «9

9 9 9

9 9 9

9 9 9 • 9 9 9

9« 99

Příprava 5-/4- (4- (2-propy 1-4- (4-me thoxyf enoxy Kenyl) but oxy) feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4- (4-f eny If enoxy )-2-propylf enolu , byl ve Stupni A) použit jako výchozí materiál 4-(4-methoxyfenoxy)-2propylfenol, a ve stejném Stupni A), ve druhé části, byl místo 4-pentyn-1-olu použit jako výchozí materiál 3-butyn-1-ol ¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 8,51, ( š.s., 1H ), 7,31, ( <3., 2H ), 7,24 - 6,74/ m.,

9H ), 5,32, ( s., 1H ), 3,96, ( t., 2H, 6,30 Hz ), 3,78, ( s.,

3H ), 2,61, ( t., 2H ), 2,51, ( t., 2H ), 2,02 - 1 ,59, ( nr.,

6H ), 0,92, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 505,60, (M+)* • 9 ···· ·* ·· ···· • · « ·

• _ _ ·· ·· • · · · ·· «·

Příklad 37)

Přípravě 5-/3-(4-(2-propy1-4-(4-fluorfenoxy)fenyl)butoxy)fenyl/

2,4-thiezolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-(4-fenylfenoxy)-2-propylfenolu, byl ve Stupni A), použit jako výchozí materiál 4-(4-fluorfenoxy)-2-pro· pylfenol, a ve stejném Stupni A), ( druhá část), byl místo 4pentvn-1.olu, použit jako výchozí materiál 3-butyn-1-ol..

^H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

Hmotnostní spektrometrie-CI:

m/e,517,20,( M+Na);

• · • · • · · · · · ·· · ·

Příklad 38)

Příprava 5-/3-(5-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)fenyl)pentoxy)feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 35), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem,, že místo 4-(4-fenylfenoxy)-2-propylfenolu, byl,ve Stupni A), použit jako výchozí materiál 4-(4-chlorfenoxy)-2propylfenol.

¹ H-NMR, ( 400MHz, CDC1₃):

delta, 8,07,,. ( š.s.,, 1H ), 7,31 - 6,71, ( m., 11H ), 5,31, (s. 1H ), 3,96, ( t.„ 2H ), 2,61 - 2,51, ( m.,, 4H ), 1,83, ( m.,

2H ), 1,62 - 1,51, ( m., 6H ), 0,94, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-Cl: m/e, 546,20, (M+Na)J

Příklad 39) /770

Příprava 5-/3- (3-( 2-propyl-4-? (3-methyl-4-chlorfenoxy )fenoxy)propoxy)feny1/-2,4-thiazoliaindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-methylfenolu, byl jako výchozí materiál použit 4-chlor-3-methylfenol.

¹ H-NMR,, ( 400 MHz, GDCl^.):

delta,. 8,04,, ( š.s., 1H ),. 7,35 - 7,,20, ( m., 4H ), 7,02 - 6,67, ( m., 6H ),, 5,32,, ( s., 3H ), 4,19, ( m., 4H ), 2,55, ( t., 2H, J s 7,40 Hz ), 2,26, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,60, ( hex., 2H,. J = 5,60 Hz ),. 0,89, ( t.„ 3H_r J = 7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-GI: m/e, 544,0,. (M+NH^)J

Příklad 40) • · · · z// • · · · · ····

Příprava 5-/4-(3-(2-propy 1-4- (4-isobutylf enoxy )fenoxy )propoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-methylfenolu, byl ve Stupni A) použit jako výchozí materiál, 4-isobutylfenol.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl₃):

delta, 7,89, ( š.s., 1H ), 7,34, ( d., 2H ), 7,06, ( d., 2H ),

7,04 - 6,78, ( m., 7H ), 5,35, ( s., 1H ), 4,20, ( t., 2H ),

4,16, ( t., 2H ), 2,54, (t., 2H, J = 7,<0 Hz ), 2,41, ( d., 2H),

2,25, ( t., 2H ), 1,81, ( m., 1H ), 1,57, ( m., 4H ), 1,23, ( t.,

3H, J = 7,30 Hz ), 0,90, ( m., 9H ).

Hmotnostní spektrometrie-CIr. m/e, 533,35, (M+);

Příklad 41) • ·

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-(4-cyklopentylfenoxy)fenoxy)propoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-methylfenolu, byl ve Stupni A) použit jsko výchozí materiál, 4-cyklopentylfenol.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^:

delta, 9,79, ( š.s., 1H ), 7,39, ( t., 1H ), 7,18, (d., 2H ), 7,16 - 6,81, ( m., 8H ), 5,34, ( s., 1H ), 4,21, ( t., 2H, J =

6,20 Hz ), 4,16, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 2,95, ( kvart., 1H ),

2,56, ( t.„ 2H, J = 7,40 Hz ), 2,30, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 2,07, ( š.m., 2H ), 1,80 - 1,54, ( m.,_;8H ), 0,90, ( m., 3H,

7,30 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-01: m/e, 545,38, ( M+);

Příklad 42) • · ··9 · • · • ·

» · · <

» · · « ·· ··

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-(4-isopropylfenoxy)fenoxy)propoxy) fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-methyIfenolu, byl ve Stupni A), použit jako výchozí materiál, 4-isopropylfenol.

( 400 MHz, CDG.l₃):

delta, 8,23, ( š.s., 1H ), 7,27, ( d., 2H ), 7,16, ( d., 2H ), 6,90, ( d., 2H ), 6,90 - 6,80, ( m., 5H ), 5,34, ( s., 1H ), 4,21, ( t., 2H, J = 6,20 Hz ), 4,15, ( t., 2H, J - 6,10 Hz), 2,98, ( kvatt,, 1H ), 2,57, ( t., 2H, J = 7,80 Hz ), 2,30 ;

( t., 2H ), 1,64, ( ra., 2H ), 1,26, ( m. , 6H ), 0,96, ( t.,

3H, J = 7,40 Hz ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 521,20, (M+H)J

Příklad. 43) ···· • · * · • ·

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-(naftyloxy)fenoxy)propoxy)fenyl/·

2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-methylfenolu, byl ve Stupni A použit jako výchozí materiál, 2-naftol.

( 400 MHz,, CDGl-j):

delta, 8,05,, ( s., 1H ), 7,83, ( d., 2H ), 7,66, ( d., 1H ), 7,46 - 7,39,, ( m.,, 2H ),. 7,38 - 7,20, ( m., 2H ), 6,92 - 6,78, ( m., 3H ), 5,.35„ ( s., 1H ), 4,29„ ( m., 4H ), 2,59, ( t., 2H, J - 7,40 Hz ),. 2,35,. ( t.,. 2H ), 1,69,.. ( kvart.,. 4H ), 0,99, ( t., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 528,30, (M+H);

Příklad 44)

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-(dibenzfuran-2-yl-oxy)fenoxy) propoxy)feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, s tím rozdílem, že místo 4-methylfenolu, byl ve Stupni A), použit jako výchozí materiál, 2-hydroxydibenzofuran.

’η-ΝΜΡ, ( 400 MHz, CDCl^):

delta, 7,99,- ( š.s., 1H ), 7,87, ( d., 1H ), 7,66 - 7,46, ( m., 4H ), 7,38 - 7,22, ( m., 2H ), 6,92 - 6,78, ( m., 3H ), 5,35, ( s., 1H ), 4,22, ( t., 2H ), 4,17, ( t., 2H ), 2,59, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,35, ( t., 2H ), 1,69, ( kvart., 2H ), 0,99, ( t., 3H ).

Hmotnostní spektrometrie-CI: m/e, 567,30, (M+NH^)J

Příklad. 45)

0/6 •4 '««· • 4 44 • · 4 4

4 44

4 4 4 4 • 4 4 4

44

44 • 4 4 4

4 4 4 • 4 4 4 4

4 4 4

44

Příprava 5-/3-(3-(2,6-bispropy1-4-fenoxypropoxy)feny1/-2,4 thiazolidindionu

S t u p e ň A )

Příprava 2,6-bispropy1-4-fenoxyfenolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4-fenoxy-2-propylfenolu, ( Mezinárodní patentová přihláška-Wo-97/28.115 ), v dimethyl formamidu, byl přidán uhličitan draselný a silylbromid, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a neutralizaci s 1N roztokem kyseliny chlorovodíkové byla extrahována s ethylacetátem. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva promyta se solankou, 8 po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována 8 zahuštěna.

Výsledný zbytek ve formě látky olejovité konzistence byl chromatografován ne silikagelu, za použití směsi 15%ního ethylacetátu v hexanech, jako elučního činidla, a byl získán 2-propy1 4-f enoxyf eny l-allyle ther.

V předcházející, výše popsané operaci získaný čistý 2propy1-4-fenoxy-allylether, byl použit pro zpracování na • · 4 44 4

44 • 4 4 4

4 44

4 4 4

44 «4 44

4 4 4

4 4 4

4 4 4 • 4 4 4

44 žádanou, v nadpise uvedenou sloučeninu, analogickým postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 23), Stupně A^), a A^).

¹H-NMR, ( 400 MHz, ODC1₃):

delta, 7,31 - 6,69, ( ar., 7H ), 4,49, ( s., 1H ), 2,54, ( t.,

4H„ J = 7,47 Jz ), 1,59, ( m., 4H ), 0,96, ( t., 6H, J = 7,33 Hz).

Stupeň H?)

Příprava 5-/3-(3-(2,6-bispropy1-4-fenoxypropoxy)-fenyl/-2,4thiazolidindionu

Za použití methy1-3-(3-brompropoxy)-mendelátu, a 2,6-bispropy 1-4-f enoxyf enolu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozích materiálů, pro další zpracování analogickými postupy, popsanými výše v rámci Příkladu 22), Stupně B), až D), b.vls připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl-^):

delta,	7,36	- 6,69, (	ar.	, 11H ),	5,35,	( s., 1H	), 4,26	, <
2H, J	= 6,04	Hz ), 3,	94,	( t., 2H,	J = 5	,98 Hz ),	2,52,	( m
4H ),	2,27,	( kvint.,.	2H,	J = 6,05	Hz ),	1,54, (	m., 4H
( t. ,	6H, J	= 7,36 Hz	).

Příklad 46) *· »··· z//

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-neofyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy )propoxy )f enyl/-2 ,_;4-thiazolidindionu

S t u p e ň A)

Příprava me thy1-4-(3-(7-propy1-3-ne ofyl-6-benz-/4,5Aisoxazolyloxy Xí-propoxy)-feny láce tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla připravena za použití 7-propyl-3-neofyl-6-hydroxy-benz-/4,5/-isoxazolu, ( Mezinárodní patento přihláška,WO-97/ 28.137 ), jako výchozího materiálu, žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz,, CDCl-^):

delta, 7,38,, ( d., 2H, J = 7,32 Hz ), 7,30 - 7,16, ( ar.,9H ), 6,85, ( d., 2H, J = 8,67 Hz ), 6,67, ( d., 1H, J = 8,75 Hz ).

6,.50,, ( d., 1H, J = 8,70 Hz ), 5,15,. ( m. ,. 4H ),. 3,66, ( s.,

3H ), 3,55,- ( s., 2H ), 3,18,. ( s., 2H ), 2,81, ( t., 2H, J = 7,38 Hz )„ 2,25, ( kvint., 2H, J = 6,06 Hz ), 1,63, ( hex., 2H,

J = 7,53 Hz ), 1,44, ( s., 6H ), 0,91, ( t., 3H, J - 7,36 Hz ).

*· ««·· • ·

9

4 4 • 94 9 4 4 • 4 4 4

9 4 4

9 4 4 • · 4 ·

4 4

4 4 4 4 4 4 4 4

4 49

Ml

Stupeň Β)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-neofyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)propoxy )f eny 1/-2,4-thialidi'ndi onu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(3-(7-propyl-3-neofyl-6benz-/4,5/-isox8zolyloxy)propoxy)-f eny láce tátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR,. ( 400 MHz, GDCl^);

delta, 8,02, ( š.s., 1H ), 7,38 - 7,16, ( ar., 9H ), 6,90, ( d., 2H,„ J = 8,71 Hz ), 6,66, ( d., 1H, J - 8,79 Hz ), 6,49, ( d.,

1H, J = 8,78 Hz ), 5,32, ( s., 1H ), 4,15, ( m., 4H ), 3,17, ( s., 2H ), 2,79, ( t., 2H, J = 7,61 Hz ), 2,26, ( kvint., 2H,

J = 6,14 Hz ), 1,60, ( hex., 2H, J = 6,14 Hz ), 1,43, ( s.,

6H ), 0,91, ( t., 3H, J = 7,45Ήζ ).

Příklad 47)

Příprava 5-/3-(4-(7-propy1-3-trifluormethyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)butoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

O

• 0 «···

7Ζ0 • · · • 8 Ί 0 0 · · «»·· ·· ♦ 0 ··

0 0 0

0 00 • 0 · 0 • 0 0 0 • 0 *· ·· ·· • · · • · 0 • · · ·

0 0 ·· 00

Stupeň A)

Příprava ethyl-3-(4-(7-propyl-3-trifluormethyl-6-benz-/4,5/i s oxa z oly 1 oxy) but oxy) -me nd e 1 á tu, msndelát - 2-hydroxy-2-fenylethanoát )

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň C), byla za použití 7-propyl-3-trifluormethyl-6-hydroxybenz-/4,5/-isoxazolu, ( Mezinárodní patentová přihláška-WQ-97/

28,137), a methyl-3-(4-brombutoxy)-mandelátu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenine.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDC^):

delta,	7,50,	( d.,	1H, J	=	8,50 Hz ), 7,27 - 6,83, ( ar.,	5H),
4,28 -	4,24,.	( m.,.	2H ),	4j	,17 - 4,031, ( m., 4H ), 2,89, <	( t.,
2H, J	= 7,41	Hz ),	1,22,	(	t,„ 3H„ J = 7,16 Hz ), 0,94, (	V·,
3H, J	= 7,41	Hz ).

Stupeň B)

Příprava ethyl-alfa-chlor-3-(4-(7-propyl-3-trifluormethyl-6benz-/4,5/-isoxazolyloxy)butoxy)-fenylácetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň D), byl8 za použití ethyl-3-(4-(7-propyl-3-trifluormethyl 6-benz-/4,5/-Í9Oxazolyloxy)butoxy)-mendelátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR,, ( 400 MHz, CDC1₃):

delta, 7,50, ( d., 1H, J - 8,50 Hz ), 7,27 - 6,83, ( ar., 5H ), • ·

5,28,	( s.,	1H ),.	4,28 - 4,24,	( m.
4H ),.	2,89,	( t.,	2H, J = 7,41	Hz )
Hz ),	0,94 „	( t. ,.	3H, ύ = 7,41	Hz )

4,17 - 4,031,( m._ř ( t.,_; 3H, J = 7,16

Stupeň ¢)

Příprava 5-/3-(4-(7-propy1-3-trifluormethyl-6-benz-/4,5/-iso xezolyloxy)butoxy)fenyl/-2,4-thÍ8zolidindionu

Analogickým postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň E), byla za použití ethyl-elfa-chlor-3-(4-(7-propy1-3trif luormethyl-6-benz-/4,5/-isoxazolyloxy)butoxy 5-fenylacetátu, jako výchozího materiálu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCO^ ):

delta, 8,18, (š.s., 1H ), 7,50, ( d., 1H, J = 8,14 Hz ), 7,32 6,88, ( ar., 5H ), 5,31, ( _s., 1H ), 4,16, ( t., 2H, 5,78 ),

4,04,.. ( t.„ 2H, 4,28 ), 2,89, ( t., 2H, J = 7,41 Hz ), 2,03, ( m., 4H ), 1,67, ( sext., 2H, 7,45 ), 0,94, ( t., 3H, J = 7,36Hz)

Příklad 48)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)fenoxy)propoxy)3-propylfenyl/-2,4-thiazolidindionu //2.

···· ·· ·· ··

I · · · · · · · · · · • ·· ···· · · · « »··· ·· ·· ·· ·· ··

S t u ρ e ň A)

Příprava 4-(3-brompropoxy )-3-propylfenyl-fenyletheru

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11), Stupeň A),. byl8 ze použití 2-propy 1-4-(4-methoxyfenoxy)fenolu, ( připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23), Stupeň A), za použití 4-methpxyf.enolu ), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

S t u p e ň &)

Příprava me thy 1-4- (3- (2-pr opy 1-4- (4-me thoxyf enoxy)-fenoxy Τ'propoxy )-3-propylf eny lacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 11),

Stupeň B), byla za použití me thy l-4-hydroxy-3-prop,ylf eny lacetátu,. a 4-(3-brompropoxy)-3-propylfenyl-fenyletheru, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

• 444

44

¹H-NMR,. ( 400 MHz, EDCl-j):

delta, 7,09 - 6,74, ( ar., 10H ), 4,19 - 4,14, ( m., 4H ), 3,81, ( a., 3H ), 3,70,. ( a., 3H ), 3,56, ( g., 2H ), 2,60 - 2,54, ( kvint.,. 4H, J = 7,60 Hz 1, 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,0 Hz),

1,59, ( kvint., 4H, J = 7,70 Hz ', 0,93,( kvart., 6H, J = 6,70Hz).

Stupeň O

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)fenoxy)propoxy)3-propylfeny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití me thy 1-4-.( 2-(2-propyl-4-( 4-me thoxyfenoxy)fenoxy)propoxy)-3-propylfenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDO-j):

delta, 7,89,, ( š.s., 1H ), 7,29 - 6,74, ( ar., ÍOH ), 5,34. ( a., 1H )„ 4,20, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ),. 4,15,. ( t., 2H, 5,80 Hz, 3,81, ( s., 3H ), 2,61 - 2,53, ( m., 4H ), 2,30,(kvint., 2H,

J = 6,10 Hz ), 1,57, ( m., 4H ), 0,92, ( m., 6H )

Příklad 49)

Příprava 5-/4-(4-(2-propyl-4-(4-me thoxyfenoxy)fenoxy)butoxy)fenyl/-2,4-thisbslidindionu t l c 1.

c c t t « · t t. r <, <- c <

t < t t c ' ' <

t, t ·. ·.

c c c <

t C ( i íc c c c

C · l c

Stupeň A)

Příprava ethy 1-4- (4- (2-propvl-4-(4-me thoxyfenoxy)fenoxy)butoxy)mandelátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň C), byla za použití ethyl-4-(4-brombutoxy )-mandelátu, a 2-propvl-4-(4-methoxyfenoxy)-fenolu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 23), Stupeň A), za použití 4methoxyfenolu), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, (400 MHz, ORCl^:

delta, 7,31 - 7,29, ( m., 2H ), 7,02 - 6,76, ( m., 9H ), 5,09 5,07, ( d., 1H, J = 5,70 Hz ), 4,27 - 4,04, ( m., 2H ), 4,02 3,96, ( m., 4H ), 3,36, ( d., 1H, J = 5,80 Hz ), 2,53, ( t.,

2H, J = 7,41 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,32 Hz ).

Stupeň B)

Příprava ethyl-alfa-chlor-4-(4-(2-propy 1-4-(4-methoxy^ffcíraíxyfenoxy)butoxy)-fenylacetátu • · · · • · • ·

424

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň D), byla za použití ethyl-4-(4-(2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)fenoxy)butoxy)-mandelátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^):

delta, 7,40 - 7,38, ( d., 2H, J = 8,78 Hz ), 6,91 - 6,72, ( ar., 9H ), 5,28, ( s., 1H ), 4,23 - 4,17, ( m., 2H ), 4,04 - 3,96, ( m., 4H ), 2,53, ( t. , 2H, J = 7,61 Hz ), 0,90, ( t., 3H,. J = 7,36 Hz ).

Stupeň C)

Příprava 5-/4-(4-(2-propy1-4-(4-me thoxyfenoxy )fenoxy)butoxy) fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň E), byla za použití ethyl-alfa-chlor-4-(4-(2-propyl-4(4-methoxy)fenoxy )f enoxy )butoxy)-f eny láce tátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina! ¹H-NMR,, ( 400 MHz,, GDC1₃):

delta,, 8,18,. ( š.s., 1H ), 7,40 - 7,38, ( d., 2H, J = 8,78 Hz ),

6,91 - 6,72,, ( ar., 9H ), 5,32, ( s., 1H ), 4,04 - 3,95, ( m.,

4H ), 2,53, ( t., 2H, J = 7,61 Hz ), 1,95, ( m., 4H ), 1,56, ( sext., 2H, 7,50 ), 0,90, ( t., 3H„ J = 7,36 Hz ).

• · · · • ·

Ρ ř ί k 1 a d 50)

Příprava 5-/4-(4-(2-propy1-4-(4-fluorfenoxy)fenoxy)butoxy)feny 1/-2,,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava ethy1-4-(4-(2-propy1-4-(4-fluorfenoxy)fenoxy)butoxy)mandelátu, ( mandelát = 2-hydroxy-2-fenylethanoát ),

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň C), byla za použití 2-propyl-4-(4-fluorfenoxy)-fenolu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 26) za použití 4-fluorfenolu), a ethy 1-4-(4-brombutoxy)-mandelátu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMK.,, ( 400 MHz, CD.C1 ):

delta, 7,31, ( <3., 2H ), 6,98 - 6,74, ( ar., 9H ), 5,10,( d.,

1H, J = 5,78 Hz ), 4,25 - 4,11, ( m., 2H ), 4,09 - 3,97, ( m.,

4H ), 3,36, ( d., 1H, J = 5,77 Hz ), 2,54, ( t., 2H, J = 7,57

Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,37 Hz ).

::

Stupeň ft)

Přípravě ethyl-elfa-chlor-4-l4-(2-propyl-4-(4-fluorfeboxy)fenoxy )butoxy)- fenylaeetátu

Analogickým postupem^ popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň D), byla za použití ethyl-4-(4-(2-propyl-3-(4-fluorfenoxy )fenoxy)butoxy)-mandelátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400.MHz, GDC^):

delta, 7,40, ( d., 2H ), 6,98 - 6,75, ( sr., 9H ), 5,28, ( s.,

IH ), 4,25 - 4,15, ( m., 2H ), 4,05 - 3,97, ( m., 4H ), 2,54, ( t., 2H„ J = 7,33 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,33 Hz ).

Stupeň 0)

Příprava 5-/4-(4-(2-propy1-4-(4-fluorfeboxy)-fenoxy)butoxy)feny1)-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň E), byla za použití ethyl-alfa-chlor-4-(4-(2-propyl-4(4-fluorfenoxy)fenoxy)butoxy)-fenylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenin®.

¹ H-NMR,, ( 400 MHz, GHG1₃ ):

delta, 8,08, ( š.s., 1H,), 7,32, ( s., 1H ), 7,30, ( s., 1H ), 6,98 - 6,74, ( ar., 9H ), 5,33, ( s., 1H ),, 4,04, ( t., 2H,

J ~ 5,82 Hz ), 3,98, ( t., 2H, J = 7,68 Hz ), 2,54, ( t., 2H,

J = 7,-60 Hz ), 2,28, ( k., 2H, J = 6,40 Hz ), 1,55, ( hex.,

2H„ J = 7,-40 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

• ·· ·

Příklad 51 )

Příprava 5-/3- (4- (2-pr opy 1-4- (4-me thoxyfenoxy )fenoxy) butoxy) · feny 1/-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava 4-(4-brombutoxy )-3-propyl-(4-methoxyfenyl)-fenyletheru

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15), Stupeň A)„ byle za použití 2-propyl-4-(4^methoxyfenoxy)-fenolu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 23), Stupeň A, za použití 4-methoxyfenolu), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň B)

Příprava me thyl-3- (4- (2-propyl-4- (4-me thoxyf enoxy )fenoxy )butoxy) fenylacetátu

99

9 9

9 9 « 9 ♦

• 9 9 99 9

99

Μ

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15), Stupeň Β), byla za použití methyl-3-hydroxyfenylacetátu,a .4-(4brombutoxy)-3-propylfenyl-4-methoxyfenyletheru, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. •h-NMR,. (400 MHz, CDQ1 ):

delta,. 7,24 - 7,19, ( m., 2H ), 6,,91 - 6,93, ( ar., 9H ), 4,02 3,96, ( m., 4H ), 3,77, ( s., 3H ), 3,67, ( s., 3H ),. 3,57, (a.,

2H ), 2,54, ( t., 2H, J - 7,41 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,33 Hz/.

Stupeň O

Příprava 5-/3-(4-(2-propy1-4-(4-methoxyfenoxy)fenoxy)butoxy)tenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň 0), byla za použití methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4-methoxyfenoxy)fenoxy)butoxy)-fenyláce tátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jakoxvýchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDC1₃):

delta, 8,14, (š.s., 1H,), 7,30, ( m., 1H ), 6,98 - 6,69, ( m., 10 H ), 5,31, ( s., 1H, ), 4,00, ( m., 4H ), 3,77, ( s., 3H ),

2,53, ( t., 2H, J = 7,52 Hz ), 2,03, ( m., 4H ), 1,59, ( m.,

2H ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,32 Hz ).

Přiklad 52) ♦ Φ « ·

44 4

13ο

Příprava' 5-/3-(4-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)fenoxy)butoxyJfenyl/2,4-thiazolidindionu

44

4 4 1 • ♦ 44

Stupeň A)

Příprava 4-14-brombutoxy )-3-propylf eny 1-4-chlorf enyletheru

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 150.', Stupeň A), byla za použití 2-propyl-4-(4Íchlorfenoxy)-fenolu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 23), Stupeň A), za použití 4-chlorfenolu), jako výchozího materiálu, při pravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň B;

Příprava me thy1-3-(4-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)fenoxy)butoxy) fenyláce tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 15), Stupeň B), byla za použití 4-(4-brombutoxy)-3»propylfeny1-4chlorfenyletheru,(-získaného v rámci předcházejícího, výše • 4 4*4« •4 44 44 4 «4 4 « 444 4 4 4

4 44 44 444

444 44 444 44

44 4444 444

4444 44 44 44 44 4

popsaného Stupně A), a methyi-3-hydroxyfenylácetátu, jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR„ ( 400 MHz, ODGl^):

dplta, 7,23 - 7,19, ( m., 2H ),, 6,86 - 6,78, ( ar., 9H ), 4,04, ( m., 4Hm), 3,68, ( s., 3H ), 3,58, ( s., 2H ), 2,55, ( t., 2H,, J - 7,33 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,36 Hz ).

Sťupeň O

Příprava 5-/3-(4-(2-propy1-4-(4-chlorfenoxy)fenoxy)butoxy)fenyl/

2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň.C), byla za použití methyl-3-(4-(2-propyl-4-(4-chlorfenoxy)fenoxy)butoxy(-fenylacetátu,( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně E), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

^]Η-Μ, ( 400 MHz, ΟΠΟΙΟΙ:

delta, 8,22, ( š.s., 1H ) „ 7,32 - 7,20, ( m., 2H ), 6,99 - 6,77 ( m., 9H )„ 5,31, ( s., 1H ), 4,00, ( m., 4H ), 2,54, ( t., 2H,

J = 7,32 Hz ), 2,00, ( m., 4H ), 1,59, ( m., 2H ), 0,90, ( Τ., 3H, J = 7,33 Hz ).

Příklad 53)

032>4 444* »* *4 44 44 «4 · 4444 4 444 · 444· 4444

444 44 444 44 4 ·· 4444 4444

444444 44 44 44 44

Příprava 5-/3-(3-(2-propyl-4-(4-methylaulfonylfenoxy)-fenoxypropoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-3-(3-(2-propyl-4-(4-methylsulfonylfenoxy)-fenoxypropoxy)-mandělátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň ©), byla za použití methyl-3-(3-brompropoxy)-mandelátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ¹ H-NMR,, ( 400 MHz, CDC.^)::

delta,. 7,-81 » ( m., 2H- ),, 7,00 - 6,84, ( ar., 9H ), 5,13, ( d.,

1H„ J = 5,58 Hz ), 4,19 - 4,13, ( m._ř 4H ), 3,74, ( s., 3H ),.

3,41,, ( a.,, 1H, J = 5,62 Hz ),, 3,02,. ( s., 3H ),.. 2,,56, ( t.,

3H„ J = 7,52 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,33 Hz ).

Stupeň B)

Příprava methyl-8lfa-chlor-3-(3-(2-propyl-4-(4-methylsulfonylfenoxy)fenoxy)propoxy)-fenylácetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22),

Stupeň D), byla za použití methyl-3-(3-(2-propyl-4-(4-methylsulf ony lf enoxy )f enoxy )propoxy)mandelátu,. ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně A), jako výchozího ms- .

teriálu,, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

’η-ΙΜ, (. 400 MHz, GDSl^):

delta, 7,86, ( m.,. 2H ), 7,27 - 6,85, ( ar., 9H ), 5,30 ,( a.,

1H ), 4,20 - 4,13, ( m., 4H ), 3,75, ( s., 3H ), 3,02, ( s., 3H),

2,56, ( t., 2H, 7,49 ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,32 Hz ).

9··· «9 99 99 99

9 9 · 9 9 999«

9 99 99 9994

999 99 999 99 9

99 9999 9999

9999 99 9999 9999

Stupeň G)

Příprava5-/3-(3-(2-propyl-4-(4-me thy Isulf ony lf enoxy )f enoxy) propoxy)feny1/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň E), byla ze použití ethyl-alfa-chlor-3-(.3-(2-propyl-4(4-me thy Isulf ony lf enoxy )f enoxy) propoxy )f enylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl-j):

delta, 8,20, (š.s., IH ), 7,84, ( m., 2H ), 7,30 - 6,83, ( ar., 9H ), 5,35, ( s., 1H ), 4,16, ( t., 2H, J = 6,71 Hz ), 4,06, ( t., 2H, J = 6,43 Hz ), 3,02, ( s., 3H ), 2,56, ( t., 2H, 6,80

Hz ), 2,28, ( kvint., 2H, J = 6,02 Hz ), 1,55, ( m., 2H,),0,90, ( t., 3H, J = 7,32 Hz ).

43½

4444

4« 44 44 44 • · 4 4 444 4444

4 9444 444· * 449 ·· 4·····

44 4444 4444

4444 44 44 ·· ·· ··

Ρ ř ί k 1 δ d 54)

Příprava 5-/3- (4- (2-propy 1-4- (4-me thy lsulf ony lf enoxy )fenoxy) butoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

SO₂CH₃

Stupeň A)

Příprava me thyl-3-(4-(2-propyl-4-(4-me thylsulfonylfenoxy)fenoxy) butoxy)-mandělátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22). Stupeň C·),, byle za použití me thyl-3-(4-brombutoxy )-mandelátu, jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR„ ( 400 MHz, CD01₃):

delta,, 7,82,, ( m., 2H ), 7,26 - 6,83, ( ar., 9H ), 5,13, ( d., 1H,, J = 5,58 Hz ), 4,07 - 4,02, ( m., 4H ),. 3,74, ( s., 3H ) ,

3,41,, ( d., IH, 5,62 Hz ), 3,02, ( s., 3H ), 2,57, ( t.,3H, J = 7,24 Hz )„ 2,00,, ( m., 4H ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,33 Hz ).

·· ·· 49 • · · · 4 · · · · « « • 4 4*·· 444«

444 44 444 44 4

T3T »4 44··

4·*· 44 44 44 44 44

Stupeň Β;)

Příprava me thyl-alfe-chlor-3-(3— (2-propy 1-4-(4-methylsulfony1fenoxy)fenoxy)butoxy)-fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň D), byla za použití methyl-3-(4-(2-propy1-4-(4-methylsulfonylfenoxy)fenoxy)butoxy)mendelátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDGl^):

delta, 7,86, ( m., 2H ), 7,27 - 6,85, ( ar., 9H ), 5,30, ( a.,

1H ), 4,07 - 4,02, ( m., 4H ), 3,75, ( s., 3H ), 3,02, ( s., 3H),

2,57,, ( t., 2H„ J = 7,24 Hz ), 0,90, ( t., 3H, J = 7,32 Hz ).

S t u p e ň G)

Příprava 5-/3-(4-(2-propy1-4-(4-me thylsulfohylfenoxy)fenoxy)butoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň E), byla za použití ethyl-alfa-chlor-3-(3-(2-propy1-4(4-methylsulfonylfenoxy)fenoxy)butoxy)-fenylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B),. jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDCl-j):

delta, 8,20,. ( š.s., IH ), 7,84, ( m., 2H ), 7,30 - 6,83, ( ar., 9H ), 5,35,, ( s., 1H ), 4,16, ( t., 2H,. J = 6,71 Hz ), 4,06,( t., 2H, J = 6,43 Hz ), 3,02, ( s., 3H ), 2,56, ( t., 2H, 6,80 Hz ),

000 * /36 • 0 · • · • · • 00

000 0 · · »· 89

9 9 9

9 81

0· 0 0 8 8 8 9

8 8 8

0 0 ·

00

2,28,. ( kvint.,, 3Η, J = 7,32 Hz

2H,_; J = 6,02 Hz ), 2,00,

).

( m., 4H), 0,90, ( t.,

Příklad 55)

Příprava 5-/4- (3- (2-propy1-5-fenoxy) fenoxy propoxy )f enyl/-2,4 thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava 2-propy1-5-fenoxyfenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 29,0 g, 1-fenoxy-(3-propenyloxy)-benzenu, ve 200,0 ml, ortho-dichlorbenzenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena na teplotě místnosti, a pó následném chromátografickém zpracování, byly získány dva meziprodukty, t.j. meziprodukt 1),(3,33 g), s meziprodukt 2), ( 2,81 g ).

Meziprodukt 1), byl hydrogenován v methanolu, za použití 0,8 g, katalyzátoru (palladium na aktivním uhlí ).

9494

99 99

4 9 9 4 4 9 4 9 4 4

4 4 4 99 4 9 4 4

4 4 4 4 4 9 9 4 4 4 9

4 9 4 ♦ ♦ · · · ♦ · • ·« · »· ·· ·< ·» ··

Reakční směs byla poté zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po odstranění všech těkavých složek, z filtrátu, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, OBC1₃):

delta, 7,16 - 7,01, ( m., 6H ), 6,54, ( d.d., 1H, J = 6,20 Hz, a J = 2,30 Hz ), 6,45, ( d., 1H, J = 2,30 Hz ), 4,72, ( s., 1H),

2,56, ( t., 2H, J = 7,50 Hz 1, 1,64, ( m., 2H ), 0,98, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

S t u p e ň B .)

Příprava methyl-3-(3-(2-propyl-5-fenoxyfenoxy)-propoxy)-fenyl acetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití 2-propyl-5-fenoxyfenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GBC1₃):

delta, 7,31 - 6,82, ( m., 10H ), 6,55, ( d., 1H, J = 2,30 Hz ), 6,52, ( d.d., 1H, J = 8,20 Hz, s J = 2,30 Hz ), 4,13, ( t., 2H,

J = 6,20 Hz ), 4,05, ( t., 2H, J = 6,00 Hz ), 3,66, ( s., 3H ),

3,54, ( s., 2H ), 2,52, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,23, ( kvint., 2H, J « 6,20 Hz ), 1,54, ( hex., 2H, J = 7,40 Hz ), 0,90, ( t., 3.H, J = 7,30 Hz

432

Stupeň C)

Přípravě 5-/4-(3- (2-propy1-5-fenoxyf enoxy) -propoxy )fenyl/-2,4thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-3-(3-(2-propyl-5-fenoxyfenoxy)propoxy)-fenylácetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B),. jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹HvNMR,. ( 400 MHz, CDGl^):

delta,. 7,95, (š.s., 1H ), 7,31 - 6,87, ( m., 10H ), 6,55, ( d., J = 2,30 Hz ),. 6,52,. ( d.d., 1H, J = 8,20 Hz, a J = 2,30 Hz ),

3H, J = 7,30 Hz )..

Příklad 56)

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-3-( fenoxyfenoxy)propoxy)fenyl/-2,4thiazolidindionu '

O

H ···· « · · • * • · ♦ · · ···· ·· • · · • Cl • · · · • · · ·· ·» ·« ·· ·· ·· • · « · • · · ·

9 9 4

6 4 6

96

434

Stupeň A)

Příprava 2-propy1-3-fenoxyfenolu

Meziprodukt 2), (2,81 g), získaný postupem popsaným výše v rámci Příkladu 55), Stupeň A), byl hydrogenován v methanolu, za použití 0,61 g, katalyzátoru, t.j. palladium na aktivním uhlí.

Poté, co byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, byly všechny těksvé složky Zbfiltrátu odstraněny, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina'.!

¹H-NMR,, ( 400 MHz, CDC1₃):

delta, 7,34 - 6,95, ( m., 6H ), 6,6O_r ( d., 1H, J = 8,00 Hz ), 6,48, ( d., 1H, J = 8,00 Hz ), 4,80, ( s., 1H ), 2,65, ( t., 2H,

J = 7,60 Hz ), 1,64, ( m., 2H ), 0,97, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

Stupeň Bú

Příprava methy1-3-(3-(2-propy1-3-(fenoxyfenoxy)-propoxy)-fenylace tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 2-propv1-3-fenoxyfenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina^. ¹H-NMR, ( 400MHz, CDC^):

delta, 7,29 - 6,85, ( m., 10H ), 6,65, ( d., 1H, J = 7,70 Hz ), 6,49,· ( d., 1H, J = 8,20 Hz ), 4,17 - 4,13, ( m., 4H ), 3,66, ( s., 3H ), 3,54, ( s., 2H ), 2,60, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), • · · ·

···· ·· ·· · · ·· ··

2_r,27_r ( kvint., 2H, J = 6,10 Hz ), 1,50, ( hex., 2H, J = 7,60 Hz),

0,87, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

S t u p e ň O

Příprava 5-/4-(3-( 2-pr opy 1-3-( fenoxyfenoxy )-propoxy )fenyl/-2,4thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň G.), byla za použití methy1-3-(3-(2-propy1-3-fenoxyfenoxy) propoxy)-fenylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jeko výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, C.DG1₃);

delta, 8,05, ( š.s., 1H ), 7,32 * 6,88, ( m., 10H ), 6,64, ( d., 1H, J = 7,40 Hz ), 6,49, ( d., 1H, J = 7,30 Hz ), 5,32, ( s.,

1H ), 4,20 - 4,13, ( m., 4H ), 2,60, ( t., 2H, J = 7,30 Hz ), . 2,28, ( kvint., 2H, J = 6,00 Hz ), 1,49, ( hex., 2H, J = 7,50 Hz ), 0,86, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

P ř í k 1 a d 57)

Příprava 5-/3- (4- (2-pr opy 1-3-(fenoxyf enoxy ? butoxy )f enyl/-2,4^ thiazolidindionu ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · ···· ···· • · · · ·· ···· • ·· · · · · ···· ···· ·· ·· · · · · ··

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupně B), až E), byla za použití ethyl-3-(4-brombutoxy)-mandelátu, a 2-propy1-3-fenoxyfenolu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 56), Stupeň A), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^b delta, 7,96, ( š.s., 1H ), 7,36 - 6,93, ( m., 10H ), 6,80, ( d., 1H, J = 8,20 Hz ), 6,53, ( d., 1H, J = 8,30 ), 5,35, ( s., 1H ), 4,08, ( m.,. 4H ), 2,66, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 2,03, ( m., 4H),

1,56, ( m., 2H ), 0,92, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

Příklad 58)

Příprava 5-/3-(3-(2-(2-propenyl)-4-(fenoxyfenoxy)propoxyfeny1/2,4-thaizolidin dionu • ·

Stupeň A)

Příprava 2-(2-propenyl)-4-fenoxyfenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 11,00 g, 1-fenoxy-(4-propenvloxy)-benzenu, ve 150,0 ml, ortho-dichlorbenzenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 24,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena narteplotu míštno.sti., a· po. chrhmatografickém zpracování na silikagelu, byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, v množství 10,3© g.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^::

delta, 5,70 - 4,76, ( m., 8H ), 6,06 - 5,96, ( m., 1H ), 5,21 5,15, ( d.d.t., 2H ), 4,86, ( s., 1H ), 3,40, ( d., 2H, J = 1,40 Hz^A

Stupeň S)

Příprava 5-/3-(3-(2-(2-propenyl)-4-(fenoxyfenoxy)propoxyfenyl/2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22),

Stupně B) až E), za použití ethyl-3-(3-brompropoxy)-mandelátu, a 2-(2-propenyl)-4-fenoxyfenolu, ( získaného v rámci předcháze• · · · • · • · ./Aš jícího, výše popsaného Stupně A), jako výchožích materiálů, byla připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDC1₃):

delta, 8,25, ( š.d., 1H ), 7,35 - 6,83, ( m., 1 2H ), 5,97 5,88, ( m., 1H ), 5,32, ( s., 1H ), 5,05 - 5,00, ( m., 4H ),

4,47, ( d.t., 4H ), 2,28, ( m., 2H ).

Příklad, 59)

Příprava 5-/3-(3- (1-fluorpropyl)-4-fenoxyfenoxy) propoxyfenyl/

2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprave 2-(1-fluorpropyl)-4-fenoxyfenolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštění 5,00 g, 2-(2-propenyl)4-fenoxyfenolu, ( připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 58), Stupeň A), ve 40,0 ml, tetrahydrofuranu, byl • · · · · ·

w přidán při teplotě 0°C roztok, ( 1,25 Mekvivalentu), boranmethylsulfidu v tetrahydrofuranu, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 3,0 hodin, během kterých teplota reakční směsi vystoupile samovolně na teplotu místnosti.

Poté byl ku reakční směsi přidán absolutní ethanol, ( 10,0 ml ), a následně ještě 2,27 g hydroxidu sodného v 10,0 ml, vody/. Poté byla reakční směs ochlazena na teplotu 0°C, a následně bylo opatrně přidáno 4,50 ml, 30%ního hydrogenperoxidu. Poté byla reakční směs vytřepána mezi vodu a ether. Po oddělení organické a vodné fáze byl etherový extrakt promyt postupně s vodou, a se solankou, a po vysušení se síranem sodným, a zahuštění za sníženého tlaku, byl zbytek chromatografován na silikagelu, a byl získán žádaný meziprodukt, ¹ H-NMR, ( 400 MHz, GBCl^):

delta, 7,33 - 6,90, ( m., 8H ), 4,12, ( t., 2H, J - 5,20 Hz ),

3,68, ( t., 2H, J = 5,90 Hz ), 2,77_r. ( t., 2H, J = 6,80 Hz ),

1,89, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ),

Stupeň A·] )

Příprava 2-(1-fluorpropyl)-4-fenoxyfenolu

Meziprodukt, (2,20 g), získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), bvl rozpuštěn ve 30,0 ml, tetrahydrofuranu, a vzniklý roztok byl smíchán při teplotě 0°C se 4,76 ml, diethylaminosulfurtrifluoridu..

Reakční směs byla poté míchána po dobu 4,0 hodin, a po přidání vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, byla promyta s vodou, a po následném vysušení se síranem sodným, byla zahuštěna, a zbytek bvl chromatografován na silikagelu, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

140 ¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDGL1 ):

delta, 7,33 - 6,75, ( m., 8H ), 4,69, ( s., 1H ), 4,45, ( d.t., 2H, J - 47,30 Hz a 5,90 H_z ), 2,74, ( t., 2H, J = 7,30 Hz), 2,05, ( m., 2H ).

Stupeň B)

Příprava 5-/3-(3-0-fluorpropyl)-4-(fenoxyfenoxy)-propoxyfenyl/2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň B až E), byla za použití ethy1-3-(3-brompropoxy)-mandelátu, a 2-(1-fluorpropyl)-4-fenoxyfenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Aj), jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CHCl^):

delta, 7,94, ( š.s., 1H ), 7,40 - 6,80, ( m., 12H ), 5,35, ( s.,

1H ), 4,44, ( d.t., 2H, J = 47,30 Hz a 5,90 Hz ), 4,22, ( t.,

2H, J = 6,10 Hz ), 4,17, ( t., 2H, J = 6,10 Hz ), 2,73, ( t.,

2H, J = 7,20 Hz ), 2,30, ( m., 2H ), 1,95, ( m., 2H ).

Příklad 60)

Příprava 5-/3-(3-(2-propyl-4-(4-ethoxykarbonylfenoxy)fehoxypropoxy)-fenyl/-2,4-thiazolidindionu • · ««#· φ φ φ · « φ φ · φφ

ο'

cooc₂h₅

Stupe ň A)

Příprava 2-propy1-4-(4-ethoxykarbonvl)-fenoxyfenolu

Stupeň A₁)

Příprava ?4*.<4Áethoxykarbonylfenoxy )-fényl-allyletheru

Roztok, připravený rozpuštěním 10,00 g, 4-8llyloxvfenolu, dýle 12,33 g, 4-fluorethylbenzoátu, a 2,91 g, hydridu sodnéhom ( 60%ní disperze v minerálním oleji),, v 50,0 mrl, dimethylsulfoxidu, byl míchán při teplotě T50,(l^pC_r po dobu 24,0 hodin.

Poté byla reakční směs ochlazena, a přebytek byl opatrně rozrušen za použití vody. Po následné extrakci reakční směsi a oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení se síranem sodným byla zfiltrována, a odpařena.

Zbytek ve.formě látky olejovité konzistence byl chromatograf ován: na silikagelu, a byl získán žádaný 4-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-fenyl-allylether.

Stupeň A2)

199 9

4 4 «· • · · » * · · ·>·· ·· 9 I 99 4 9 4 4 • ··· · 9 4 4 9 4 4 · φ 4 9 4 4 4 9 4 4 4 4

999 9 99 4 4 4 9 9 4 4 4

Příprava 2-propy1-4-(4-ethoxykarbony1)-fenoxyfenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,90 g, 4-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-fenyl-allyletheru, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně Aj ), ve 50,0 ml, 1 ,.2-dichlorbenzenu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 30,0 hodin.

Poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla směs chromatograf ována na silikagelu,. a bylo získáno 3,46 g meziproduktu, který byl hydrogenován ve 130,0 ml, ethanolu, za přítomnosti.

0,30 g, palladia na aktivním uhlí. Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a a za vakua byla zahuštěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CLGl^:

delta, 7,99, ( d., 2H, J = 9,00 Hz ), 6,93, ( d., 2H, J = 9,00 Hz )„ 6,87, ( s.1H ), 6,80, ( ď.d., 2H ), 4,36, ( k., 2H, J = 7,00 Hz ),. 2,59, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 1,68 - 1,60, ( m. ,2H), 0,98, ( t., 3H, J = 7,20 Hz ).

Stupeň B)

Příprava 5-/3-(3-(2-propy1-4-(4-ethoxykarbonylfenoxy)-fenoxypro poxy )-fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň B) až E), byla za použití ethyl-3-(3-brompropoxy)-mandelátu„ s 2-propyl-4-(4-ethoxykarbonyl)-fenoxyfenolu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), resp. A^)} jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

/// ¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCLj):

delta, 8,00, ( d; s š.a., 3H ), 7,40 - 6,80, ( m., 9H ), 5,35, ( s·, 1H ), 4,36, ( k., 2H, J = 7,00 Hz ), 4,22, ( t., 2H, J χ

6,10 Hz ),. 4,18, ( t., 2H, J = 6,00.Hz ), 2,59, ( t., 2H, J =

7,40 Hz ), 2,32, ( hex., 2H, J = 6,00 Hz ), 1,60, ( m., 2H ), 1,39, ( t., 3H, J « 7,30 Hz ), 0,93, ( t., 3H, J = 7,20 Hz ).

Příklad 61)

Příprava 5-/4-(3-(4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2-propylfenoxy)propoxy)-f eny 1/-2,.4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň B) aš E), bvle za použití ethy1-4-(3-brompropoxy)-mendelátu, a 4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2-propylfenolu,( Mezinárodní patentová přihláška-WO-97/28,115), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina..

4 · 4 4 4

4/

H-NMR,. ( 400 MHz,. (Ml·})::

Přiklaď. 62)

Příprava 5-/3-(4-((1,2-benzisoxazol-3-yl)-2-propylfenoxy)butoxy)feny1/-2 _r4-thia zolidindi onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), byla za použití ethyl-3-(4-brombutoxy)-manďalátu, a 4-0,2benzisoxazol-3-yl)-2-propylfenolu,. ( Mezinárodní patentová přihláška-WO-97/28.115), jako výchozích materiálů, připravena žádaná,, ia· nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR_ř ( 400 MHz,. GECl^):

• » · • · · ·

( m., 2Η ), 0,96, ( t., 3H, J - 7,30 Hz ).

P ř í k. 1 a d 63)

Příprav© 5-/4-{3-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl-benzothiofen-6-yl)oxy)-1-propoxy/feny 1-2,4-thiazolidindionu

H

0'

Stupeň A)

Příprava 1-diaz-4-fenyl-2-butanonu

Roztok, připravený rozpuštěním 10-,00 gj< hydrocinemoylchloridu = 3-fenylpropionylchlorid; ve 100,0 ml, vysušeného diethyletheru, byl opatrně přidán ku čerstvě připravenému etheřdVému roztoku diazomethanu, ( 85,60 g, Diszaldu = N-methyl-N-nitroso*9 99 99 99 • 9999 94·· ► 9 9 99 « 9 4 « «·♦ ·9 99« * · * w

p-toluensulfonamid ve 100,0 ml, vysušeného ethyletheru ) pří teplotě 0°£.

Poté byla vzniklá reakční směs udržována při teplotě ΟθΟ, dokud nebylo ukončeno odplynění, ( 15,0 minut), a poté byla během 15,0 minut vytemperována na teplotu místnosti» Poté bylo ku reakční směsi přidáno 5,0 ml, kyseliny octové, a směs byla vytřepána mezi. ftalátový pufr o pH 4,0, 8 methyl-terc.butylether. Po.oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodou, a po vysušení se síranem horečnatým, byla zfiltrována a odpařena.

Byla získána žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence, která byla jako surový produkt použita dále bez jakéhokoliv čištění, nebo odkladu.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CHC1₃):

delta, 7,32 - 7,18, ( mult., 5H ), 5,19, v.š.s., 1H ), 3,04 2,92, ( mult., 4H ).

Stupeň B.)

Příprava 1-brom-4-fenyl-2-butanonu

Roztok, připravený rozpuštěním 12,89 g, surového produktu t.j. 1-diaz-4-fenyl-2-butanonu, ve 150,0 ml, vysušeného dichlormethanu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), a vychlazeného na teplotu 0°C, byl smíchán po kapkách se 36,0 ml, 48%ního roztoku kyseliny bromovodíkové.

Poté, co v reakční směsi ustal vývoj plynu, byla směs vytřepána mezi isopropylecetát a vodu, a po oddělení organické, a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a odpařena.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě

4444 ♦ 4 4» 44 4*4#

444 44 4 4 4 44 4 • · · · 4 · 4 4444

4444 «4 44 *4 44 44

ΥΥΖ látky olejovitá konzistence, která při stání v klidu krystslizovále.

¹H-NMR,„ ( 400 MHz,. GD-Gl-j):

delta, 7,30 - 7,16, ( mult., 5H ), 3,83, ( s., 2H ), 2,97 - 2,91, ( mult.,_: 4H ).

Stupeň C)

Příprava 1-(3-methoxyfenyl)-thio-4-feny1-2-butanonu

Roztok, připravený rozpuštěním 20,212 g, 1-brom-4-feny1-2butanonu, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A),, ve 225,0 ml, vysušeného dimethylformamidu, byl vystaven působení přidaného di-isopropvlethylaminu, ( 16,22 ml), a poté 11,424 gramům 3-methoxythiofenolu, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 6,0 hodin, a poté byla vytřepána mezi isopropylacetát, a ftalátový pufr o pH 4,0.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou,, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována, a zahuštěna.

Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexanu a dichlormethanu, ( 5,0 : 1,0), jako elučního činidla, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CUCl^:

delta, 7,26 - 7,12, ( mult., 6H ),. 6,83, ( d.d., 2H, J = 4,70,

2,20 Hz ),. 6,73, ( d.d., 1H, J = 8,30,, 2,40 Hz ), 3,76, ( s.,

3H ), 3,63, ( s., 2H ), 2,88, ( okt.„ 4H, J. = 5,80 Hz ).

9499 · * • 9

9 ·

9499 94

99

9 9 9 • 9 99

9 9 9

49

49

9 · ·

9 9 9 • 9 9 ·

9 9 9

9«

Stupeň H)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-methoxy-benzothiofenu

Roztok, připravený rozpuštěním 495,0 g., 1-(3-methoxyfenyl)thio-4-fenyl-2-but8nonu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně O), ve 85,0 ml, vysušeného diehlormethsnu, byl přidán po kapkách, při teplotě 0°C, ku roztoku, získanému smícháním 17,0 ml, kyseliny methansulfonové, se 34,0 ml, dichlormethanu.

Vzniklá reakční směs byla poté ponechánapři te pintě :,0°C popdobu 20/0'minut, a poté byl8 krátae zahřáta na teplotu místnosti, a následně byla rychle nalita do intenzivně míchané, vychlazené směsi přebytku 5N roztoku hydroxidu sodného, a methylterc.-butyletheru.Po oddělení organické 8 vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem hořešnatým, a po zfiltrování byla zahuštěna.

2bytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : dichlormethan, ( 5,0 : 1,0), jako elučního činidle.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve for-r mě čiré látky,, olejovité konzistence, ¹H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^:

delta, 7,66,, ( d., 1H, J = 8,80 Hz ), 7,37 - 7,20, ( mult.,„6H ), 7,05,. ( d.d., 1H, J = 8,80, 2,40 Hz ), 6,91, ( t., 1H, J = 0,90 Hz ), 3,90, ( s«, 3H ), 3,16 - 3,02, ( mult., 4H ).

Stupeň E)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-benzothiofenu

4444

Μ 44 44 ·» ♦ * « 4444 4 4 4 4 ♦ « 44 44 4444

444 44 444 «4 β

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44

W

Roztok, připravený rozpuštěním 5,483 g£ 3-(2-fenylethyl)6-methoxy-benzothiofenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D), ve 60,0 ml, vysušeného dichlormethanu, byl za stálého míchání, při teplotě minus 1O,O°C, smíchán s 1M roztokem boridu bromitého ( 20,81 ml, dichlormethanévého roztoku).

Po uplynutí 2,0 hodin, byla reakční směs rychle vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla vytřepána mezi isopropylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta jednou s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována, a odpařena.

Zbytek, ve formě polotuhé látky, byl chromatografován ne silikagelu, za použití směsi hexan : erhylacetát, ( 2,5 :· 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^:

delta, 7,60, ( d., 1H, J = 8,80 Hz ), 7,35 - 7,23, ( mult,, 6H),

6,94, ( d.d., 1H, J = 8,70, 2,30 Hz ), 6,88, ( s., 1H ), 5,40, ( s., 1H ), 3,, 13 - 3,02, ( mult., 4H ).

Stupeň E?)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-allyloxy-benzothofenu

Roztok, připravený rozpuštěním 4,651 g, 3-(2-fenvlethyl)6-hydroxy-benzothiofenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E), ve 40,0 ml, vysušeného dimethylformamidu,, byl vystaven působení přidaného allylbromidu( 1,66 ml),

4* • ·44 44 444 »4 <

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 >♦ a poté ještě 6,26 gramům, uhličitanu česného.

Po uplynutí 2,50 hodiny při teplotě místnosti, byla reakční směs vytřepána mezi isopropylacetát» a ftalátový pufr o pH 4,0.

Po oddělení organické a vodné fáze,, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována,. a odpařena.

Výsledný zbytek byl chromatograf ován na silikagelu, za použití směsi hexan : dichlormethan, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čiré_rlátky,olejovité konzistence.

¹H-NMR, ( 400 MHz, COCl^:

delta, 7,73, ( d., 1H, J = 8,80 Hz ), 7,47 - 7,34, ( mult.,6H ),

7,19, ( d.d., 1H,„ J = 8,80, 2,30 Hz ), 6,99„ ( s., 1H ), 6,22, (d-kvint., 1H„ J - 4,30 Hz ), 5,62, ( d-kvart., 1H, J = 17,30,

1,60 Hz ), 5,44, ( d-kvart., IH, J = 10,50, 1,,40 Hz ), 4,69» ( t., 1H,, J = 1,50 Hz ), 4,67» ( t., IH, J = 1,50 Hz ), 3,25 - 3,12, ( mult.„ 4H ).

S t u p e ň G)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-allyl-benzothiofenu

Roztok, připravený rozpuštěním 4,373 g, 3-(2-fenylethyl)~ 6-allyloxy-benzothiofenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně F), ve 45,0 ml,. 1,2-dichlorbenzenu, bvl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem, v atmosféře dusíku, po dobu 8,50 hodiny.

P_oté, co byla reakční směs ochlazena na teplotu cca 50,0°C, bylo rozpouštědlo ze směsi za vysokého vakua odstraněno,tak, až zbytek ztuhl.

Pevný zbytek byl poté rozpuštěn ve 100,0 ml, dichlormethanu,

• · φ « * * · Φ

Φ Φ · ·· ΦΦ

156 a po izolaci 8 následném odpaření byl zbytek chromatografován na silikagelu, za použití dichlormethanu, jako elučního činidle.

Po odpaření příslušných, odebraných frakcí, byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( 400MHz, GEC1₃):

delta, 7.53, ( d-. 1H, J = 8,50 Hz ), 7,35 - 7,20, ( mult., 5H),

6,95, ( d., 1H, J = 8,50 Hz ), 6,93, ( d., 1H, J = 8,40 Hz ), 6,06,. ( patrný d. pent.j-), 1H, J = 7,10, 3,90 Hz ), 5,23, (d. kvart.) 1H, J = 15,70, 1,70 Hz ), 5,77, (d.kvart,, 1H, J = 11,50, 1,80 Hz ), 5,09, ( s., 1H 3_r67, ( d.t., 2H, J = 6,30, 1,60 Hz ), 3/3-3,01, ( mult., 4H ), 1,27, ( t., 3H, J = 7,20 Hz).

Stupeň H)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propyl-benzothiofenu

Roztoky; připravený rozpuštěním 3),062 g, 3-(2-fenylethyl)6-hydroxy-7-8llyl-benzothiofenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně G),v 60,0 nrl, raethyl-terc.-butyletheru, byl umístěn v hydrogensční nádobě, 8 po přidání 306,0 mg 5%ního palladia na aktivním uhlí, byla reakční směs hvdrogenována v Parrově aparatuře, při tlaku 0,098 MPa, po dobu 1,0 hodiny.

Poté, co byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, byla odpařena, a byle získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina,, ve formě žlutě zbarvené látky, olejoví té konzistence.

Při následném stání v klidu, vyznikla slabě žlutě zbarvená, pevná látka, která nevyžadovala už žádné další čištění.

0« ♦ ·«· >0 • 0 00 • 000 • 0 0 0 00 00

0 0 0

0 0 0

0 0 · • 0 0 0

00 ¹H-NMR, ( 400 MHz, ODGl^):

delta, 7,45, ( d., 1H, J = 8,50 Hz ), 7,32 - 7,20, ( mult.,

6H ), 6,89,. ( d., 1H, J = 8,40 Hz ), 5,28, ( s., 1H ), 3,10 3,01, ( mult., 4H), 2,84, ( d.d., 2H, J = 7,70, 1,60 Hz ), 1,74, ( hex., 2H, J = 6,00. Hz ), 1,02, ( t., 3H, J = 7,40 ).

S t u p e ň I)

Příprava methyl-4-/3- (3- (2-f enyle thyl )-7-propyl-benzothiof en-6yl-oxy )-1 -propoxy /-fenylece tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiofenu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně H), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400, MHz, CDG1₃):

delta, 7,50 - 7,42, ( m., 4H 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ),

6,46, ( m., 1H ), 4,21- 4,16, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ),

3,54, ( s., 2H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29, (kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,71, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t., 3H, J = 7,30? Hz ).

Stupeň J?)

Příprava 5-/4-(3-(3-(2-fenylethyl)-7-pr opyl-benz o thiof en-6.-y 1oxy )-1 -propoxy )/-fenyl-2,4-thiazolidindionu

99

9 9 9

9 9 9 • · « · • 9 · ·

99

9999

9 9

9 ·

• · · 9999 99

99

9 9 9

9 99

9 9 9

99

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň G) „ byle ze použití methyl-/4-(3-(7-propyl-3-(2-f'enylethyl)-benzothiofen-6-yl-oxy)-1-propoxy)/-fenylečetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupnf I), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDO^):

delta, 9,46, ( š.s., 1H ), 7,59, ( d., 1H, J = 8,60 Hz ), 7,38 7,24, ( m. , 4H ), 7,09, ( d., 1H, J = 8,80 Hz ), 6,98, ( d.,2H,

J - 8,80 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ), 6,46, ( a., 1H ), 5,30, ( s,, 1H; ), 4,,26, ( š.O,. kvart., 4H, J - 5,503 Hz ), 3,11, (v.

y v

š. kvint. 4H ), 2,91, ( Š.d.d., 2H, J = 7,40, 1,40 Hz ), 2,34, ( kvint., 2H, J = 6,00 Hz ), 1,76, ( hex., 2H, J = 7,50 Hz ),

1,03, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

P ř í k 1 s ď 64)

Příprava 5-/3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propvl-benzothiofen-1,1dioxid-6-yl-oxy )-1-butoxy )/-f eny 1-2,4-thiszolidindionu

O

• 4 44 44 • · · 4 * 4 4 4444

4 44 44 444» • 4 4 4 4 4 444 4» 4

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44

Τ/

Stupeň A)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propyl-benzothiofen-1,1dioxidu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,515 g, 3-(2-fenylethyl)6-hydroxy-7-propyl-benzothiofhnu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 63),. Stupeň H), ve 40,0 ml, dichlormethanu, byl vychlazen na teplotu 0°G., a ze stálého míchání byl smíchán po částech se 5,457 g, 75%ní m-chlorperbenzoové kyseliny, ( v pevné formě)

Po uplynutí 15,0 minut byle reakční směs vytemeprována na teplotu místnosti, 8 přixté.to teplotě byla míchána dále ještě 1 ,0 hodinu. Poté byla reakční směs vytřepána mezi isopropyl“ acetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze,, byle organická vrstva promyta se vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a poté ještě s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a odpařena.

Zbytek, ve formě pevné látkv byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 5,0 : 1,0), jako elučního činidls.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR,, ( 400 MHz, CEGl^)::

delta, 7,35 - 7,19, ( m., 4H ), 7,04, ( á., 1H, J = 8,10 Hz ),

6,89, ( ά., 1H, J = 8,20 Hz ), 6,63, ( v.š.s., 1H ),6,29, ( t., 1H, ď = 1,50 Hz ), 2,97 £ 2,78, ( m., 6í£ ), 1,74, ( d.sex., 2H,

J = 7,20, 2,90 Hz ), 1,03, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

Stupeň ffi)

9 ·*·· ·* 99 «· ·· • 9 · «··« 9 9 9 9 • 9 · 9 ·· 4 9 4 9 • 9 9 · ·· 9 9 9 9 9 ·

9« 9999 999«

9999 99 *9 99 9« 99

Příprava me thy 1-3- (4- (7-propy1-3- (2-fenylethyl)-benzothiofen1 ,1-dioxid-6-yl-oxy)-1 -butoxy)-fenylácetátu

Analogickým postupem, popssným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiofen-1,1-dioxidu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

’η-ΝΜΒ, ( 400 MHz, delta, 7,50 - 7,42, ( m., 4H ), 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16„ ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ),

6,46, ( a.,. IH ), 4,21 - 4,16, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ),

3,54, ( s., 2H ), 2,95, ( t., 2H, J - 7,40 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,71, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t., 3H, J? = 7,30 Hz )»

Stupeň C)

Příprava 5-/3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl-benzothiofen-1,1 dioxid-6-yl-oxy)-1-butoxy)/-feny 1-2,4-thÍ8zolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň &), byle za použití methyl-3-((4-(7-propyl-3-(2-fenyle thyl )-benzothiof en-1_t1 -dioxid-6-yl )-oxy4-1-butoxy )-fenylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina» ¹H-NMR, (400 MHz , CTC1₃)::

delta, 8,42, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,19, ( m., 6H ), 7,12, ( d.,

1Ητη J - 8,30 Hz ), 6,98, ( d., 1Η,, J = 8,10 Hz ), 6,91 - 6,85, ( m., 4H ),. 6,,30, ( s., 1H ), 5,30,, ( s., 1H ), 4,04, ( š.kvart.,

4H,. J = 6,30 Hz ), 2,94 - 2,88, ( m.,.. 4H ), 2,02 - 1,98, ( ur. _r

4H )„ 1,69, < hex., 2H,. J = 5,20 Hz ), 0,99,. ( t., 3H, J = 7,30Hz).

• 4 99 99 99

9 4 4 4 · 4 4444

4 4 4 99 4444 • 444 44 444 4« 4

44 44-4 4 4444

4444 44 44 44 44 44

Příklad; 65)

Příprava 5-/4-(3-(7-propyl-3-(2-fěnylethyl)-benzothiofen-1,1 dioxid-6-yl-oxy)-1-propoxy)/fenyl-2,4-thiezolidindionu

Stupeň A)

Příprava methyl-4-(3-(7-propy1-3-(2-fenyIethyl)-benzothiofen1 ,,1-dioxid-6-yl-oxy)-1-propoxy4-f eny láce tátu

ΦΦΦΦ

ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦ • * Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ

Φ Φ · Φ ·Φ φφφφ

Φ ΦΦΦ ΦΦ «ΦΦ · Φ Φ

Φ ΦΦ Φ·Φ· φφφφ ΦΦΦΦ ΦΦ *· ·· Φφ φφ

462

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propylbenzothiofen-1,1-dioxidu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 64), Stupeň A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDGl^):delta, 7,50 - 7,42, ( mr. , 4H ), 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( ur. , 3H ),

6,46, ( s., 1H ), 4,21 - 4,16, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ),

3,54, ( s·, 2H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H, 6,30 Hz ), 1,71, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t.,

3H, J = 7,30 Hz ).

Stupe ň· Β;)

Příprava 5-/4-(3-(3-(2-fěnylethyl)-7-propyl~benzothiofen-1,1dioxid-6-yl-oxy )-1 -propoxy)/-feny 1-2,4-thia zolidindi onu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(3-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl benzothiofen-1 ,1-dioxid-6-yl-oxy )-1 -propoxy )-f eny láce tátu, (získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.· ¹H-N1R„ ( 400 MHz, CDGl^):

delta, 8,87, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,24, ( m., 6H ), 7,21, ( t., 2H, J = 7,10 Hz ), 7,12, ( d., 1H, J = 8,10 Hz ), 6,90, ( d.,

2H, J = 8,70 Hz ), 6,89, ( d., IH, J = 8,20 Hz ), 6,30, ( s.,

1H ),. 5,31 „ ( s., 1H ), 4,16, ( kvart., 4H, J - 5,90 Hz ),

2,95 - 2,87, ( m., 4H ), 2,81, ( t., 2H, J = 7,70 Hz ), 2,29;

9999 99 99 49 94 • 4 · 4 9 9 4 9 9 4 4

9 4 4 ·4 4 9 4 4

4 4 4 4 4 9 9 4 4 4 · • · · ♦ 9 4 4 4 4 4 4

4444 94 49 44 44 49 ( kvint., 2Η, J = 6,00 Hz ), 1,67,. ( hex., 2H, J = 7,70 Hz ), 0,98, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

Příklad* 66)

Příprava 5-/3-(4-(3-( 2-f eny le thyl) -7-propy1-benzothiofen-1 -oxid6-yl-oxy)-1-butoxy)/-feny1-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava 3-(2-fenylethyl1-6-hydroxy-7-propyl-benzothiofen-1oxidu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,017 g, 3-(2-fenylethyl)6-hydroxy-7-propy1-benzothiofenu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 63), Stupeň H), ve 40,0 ml, dichlormethanu,

999· 99 99 99 99 • 9 · · 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 · ·· 4 4 4 4 • 444 «4 444 44 4

44 4444 4444

4444 44 44 44 44 44 byl vyc&jLazen na teplotu 0°C, a za stálého míchání byl smíchán po částech se 1,567 g, 75%ní m-chlorperbenzoové kyseliny, ( v pevné formě )*

Po uplynutí 15,0 minut, byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a při této teplotě byla míchána dále ještě po dobu 1,50 hodiny. Poté byla reakční směs vytřepána mezi isopropylácetát,, s vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 8 poté ještě s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována, a odpařena.

Zbytek ve formě pevné látky byl chromatografován na silikagelu, za použití dvoustupňové gradientově eluce, se směsí hexan : ethylaxetát,. ( 5,0 :: 1,0)J hexan : ethylacetát, ( 5,0 t 2,0) J a hexan : ethylacetát methanol, ( 5,0 : 2,0 : 0,35 ).

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě bíle zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDC1₃):

delta, 8,53, ( š.s., 1H, ), 7,33 - 7,18, ( mult., 5H ), 7,01, ( d., 1Η» J = 8,20 Hz ), 6,88, ( d., 1H, J = 8,20 Hz ), 6,50, ( s., 1H ), 2,99 - 2,77, ( mult., 4H ), 1,67, ( hex., 2H, J =

7,60 Hz )» 0,95» ( t., 3H, J = 6,70 Hz).

Stupeň B)

Příprava me thy1-3-(4-(3-(2-fenyle thy1)-7-propy1-benzothiofen1 -oxid-5-yl-oxy )-1-butoxy )-fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy~7-propylbenzothiofen-1-oxidu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše ·· 9··· ·· ·· • · · · · · · • · · · ·· • «····· • · · · · · · ···· ·· ·· ·· ·· ·· • · · ·· ·· popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádané, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-MR,, ( 400 MHz, CJM1 ):

gělta, 7,50 - 7,.42,, ( m., 4H ), 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16,, ( dl, 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ), 6,46* ( a., 1H ), 4,21 - 4,16* ( m.„ 4H ), 3,67* ( s., 3H ), 3,54, ( s., 2H ), 2,95, ( t., 2H/^= 7,40 Hz )* 2,29* ( kvint., 2H,

J χ 6,30 Hz ), 1,71, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t., 3H,

J = 7*30 Hz).

S t u p e ř O

Příprava 5-/3- (4- (33- (2-fenyle thyl) -7-propyl-benzothiof en-1 -oxid6-yl-oxy)-1-butoxy)/-feny1-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámpí Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methyl-3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7propyl-benzothiofen-.1 -oxid-6-yl-oxy )-1 -butoxy )-fenylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina· ^H-NMR* ( 400 MHz,. CD.Cl^* diastereoizomerický pár ):

delta, 9,62 - 9,53, ( v.š.s., 1H ), 7,32 - 7,17, ( m., 6H ),

6,96 - 6,86, ( m,, 4H ), 6,60,, ( s., 0,5H ), 6,59, ( s., 0,5H ),

5,26, ( s., 0,5H ), 5,25, ( s., 0,5H ), 4,09 - 4,03, ( m.* 4H ), 3,01 - 2,84, ( m. , 6H ), 2,05 - 2,00, ( m., 4H ), 1,70, š.hex., 2H* J = 8,50 Hz ), 0,98, ( t., 1,50 H, J = 7,40 Hz ), 0,95, (t.,

1,50 H* J = 7,30 Hz )» • · · · · ·

700

Příklad 67)

Příprava 5-/4-(3-(3-(2,2-dimethylpropy1)-7-propyl-benzofuran-6 yl-oxy)-1 -propoxy )/-feny 1-2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava 1 -diaz-4,4-dimethvl-2-pentanonu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,136 g,m terč,-butyl-acetylchloridu, ve 10,0 ml,, vysušeného ethyletheru, byl pomalu přidán ku Čerstvě připravenému etherovému roztoku diazomethanu, ( získaného ze 20,0 g Diazaldu = N-methyl-N-nitroso-p-toluensulfonamid),vychlazenému na teplotu 0°G.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána po dobu 30,0 minut, byla během dalších 30,0 minut vy temperována na teplotu místnosti. Po následném přidání 2,0 ml,, kyseliny octové, byla směs vytřepána mezi methyl-terč.-butylether. a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta jednou s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována, a zahuštěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě

4β7látky olejovité konzistence, která byla použita dále bez dalšího čištění.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CD.01^:

delta, 5,18, ( š.s., 1H ), 2,15, ( š.s., 2H ), 1,01, ( s., 9H).

Stupeň B)

Příprava 1-brom-4,4-dimethyl-2-pentanonu

Roztok, připravený rozpuštěním 1 ,233''g., surového produktu, t.j. 1-diaz-4.4-dimethyl-2-pentanonu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), ve 12,0 ml, dichloirmethanu, a vychlazenému na teplotu minus 10,0°C, byl smídhán~Rza stálého míchání, po kapkách, se. 1,14 ml, 48%ního roztoku kyseliny bromovodíkové.

Poté, co v reakční směsi ustal vývoj plynu, byla směs míchána ještě při teplotě místnosti po dobu 15,0 minut, a poté byls vytřepána mezi isopropylacetát 8 vodu. Po oddělení organické 8 vodné fáze, byla organická vrstve promyta jednou s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfiltrována, a odpařena.

Byla získána žádanáqp v nadpise uvedená sloučenina, ve formě látky olejovité konzistence, která bvla bez jakéhokoliv dalšího zpracování použita dále.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDC1₃)::

delta, 3,85, ( s., 2H ), 2,50, ( s., 2H ), 1,01, ( s., 9H ).

Stupeň C)

Příprava 1 - (3-me thoxyf enoxy )-4,4-dime thy l»2-pentanonu

Roztok,, připravený rozpuštěním 1,626 g, 1-brom-4,4-dimetftyl2-pentanonu,. ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), v 18,0 ml,, dimethylformamidu,. byl za stálého míchání smíchán se 1 ,.256 g, 3-methoxyfenolu, 8 3,292 g., uhličitanu česného, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,50 hodiny.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi isopropylacetát, a ftalátivý pufr o hodnotě pH 4,0. Po oddělení organické a vodné fázem byla organická vrstva promyta 2x s vodouy a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfiltrována a zahuštěna.

Zbytek ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 4,0 : 1,0),. jako elučního činidla, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz,. CBCl^):

delta, 7,18, ( d.d.d., 1H, J = 7,70, 6,90,. 0,70 Hz , 4,47, ( s., 2H ),. 3,78, ( s., 3H ), 2,44, ( s., 2H ), 1,05, ( s., 9 Hz ).

Stupen. B)

Příprava 3- (2,2-dimethylpropyl)-£-methoxyben2.ofuranu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,408 g, 1-(3-methoxyfenoxy)4,4-dimethyl-2-pentanonu, ( získaného v rámci předcházející·* ho, výše popsaného .Stupně C), ve 15,0 ml vysušeného dichlormethanu, byl přidán ku 30,0 ml, oxychloridu fosforečného, a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 40,0°C po dobu 2,0 hodin.· Poté byla reakční směs neředěna 2x vždy se 30,0 ml xylenů, a poté byla za vysokého vakua zahuštěna.

Netěkavé složky byly vvtřepány mezi isopropylacetát, a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodné ho. Po odálení organické • 4 a .vodné fáze, byla organická vrstva promyta s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfiltrována.

Po odstranění rozpouštědel byl získán zbytek, který byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : dichlormethan, ( 3,0 : 1,0), jako elučního činidla, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ¹ H-NMR, ( 400 MHz, GDCl^:

delta,. 7,40, ( d., 1H, J = 8,60 Hz ), 7,31, ( s., 1H ), 7,00, ( d., TH, J - 2,20 Hz ), 6,88, ( d.d., 1H, J = 8,60, 2,40 Hz ),

3,85,, ( s·, 3H ), 2,52, ( s., 2H ), 0,98, ( s., 9H )..

Stupeň E)

Příprava 3-(2,2-dime thy lpr opyl)-6-hydroxybenzof uranu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním >,379 g„ 3-(2,2-dimethylpropyl)-6-methoxybenzofuranu, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D), ve 35,0 ml, vysušeného dichlormethanu, e vychlazenému na teplotu minus 10,0°C, bylo přidáno 3,70 ml,. 1M roztoku boridu bromitého v dichlormethanu, a poté, co byla reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, byla míchána po dobu 1,0 hodiny..

Poté byla reakční směs vytřepána mezi isopropylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Po oddělené organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a následně byly odstraněny těkavé složky.

Zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 5,0 r 1,0), jako elučního činidla, a b$la získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

//7/ ¹H-NMR, ( 400 MHz, CUCl-j):

delta, 7,34, ( d., 1H, J » 8,4© Hz ), 7,28, Os., 1H ), 6,93, ( d., 1H,. J - 2,20 Hz ), 6,76, ( d.d., 1H, J = 8,40, 2,20 Hz), 4,98, ( s., 1H ), 2,49, ( a., 2H ), 0,95, ( a., 9H ).

Stupeň F)

Příprava 3> (2,2-dimethylpropyl )-6-sllyloxybenzofurar

Roztok., připravený rozpuštěním 2,880 g, 3Ϊ-(2,2-dime thy 1propy1)-6-hydroxytšenzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E), ve 30),0 ml, vysušeného dimethylformamidu, byl smíchán za stálého míchání nejprve se 1,282 g, allylbromidu, a poté ještě se 4,828 g, uhličitanu česného.

FG> uplynutí 2,0 hodin, byla reakční směs vytřepána mezi. isopropylacetát, a ftalátový pufr o hodnotě pH 4,0/ Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým byla zfibtrován8 a zahuštěna.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla dostatečně čistá tak, že další zpracování nebylo nutné. ¹H-NME, ( 400 MHz, CB€1₃):

delta, 7,37, ( d., 1H, ď = 8,60 Hž ), 7,28, ( s., 1® ), 6,99, ( d. „ 1H, ď = 2,20 Hz ), 6,87, ( d.d., 1H, J = 8,60, 2,20 Hz), 6,07, ( mult., 1H ),, 5,43, ( d.kvart., 1H, J = 17,30, 1,60 Hz), 5,-29, ( d;.kvart,, 1H, J = 10,50, 1 ,60 Hz ), 4,56, ( t., 1H, J ~

1,50 Hz ), 4,55, ( t., 1H, j: = 1,50 Hž ), 2,49, ( s., 2H ), 0,95, ( s ·,. 9H.).

• 4

4

777

S tupen. G.)

Příprava 3- (2,2-dime thylpropy l)-6-hvdroxy-7-allyl-benzof uranu

Roztok, připravený rozpuštěním; 3,226 g, 3-(2,2-dimethy1propyl)-6-8llyloxybenzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího,. výše popsaného Stupně IP), ve 1 ,.2-dichlorbenzenu, byl zahříván: za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 8,0 hodím.

Poté, co byla reakční směs ochlazena na tgplotu cca 50,0'°C, bylo z ní za .vysokého vakua oddestilováno rozpouštědlo, a zbytek, ve formě pevné látky, byl rozpuštěn v cyklohexanu, zahřívánému ku refluxu pod zpětným chladičem. Poté byl vzniklý roztok ochlazen na teplotu místnosti, a zfiltrován.

Matečný louh byl odpařen, a chromatografován; na silikagelu, za použití směsi hexan ethylacetát, ( 2,5 : 1,0), jako eluční-: ho činidla, a byl8 získána další pevná látka, která bvla přidána už ku dříve připravenému produktu, a byla tak získána všechna žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CECl^):

delta, 7,32, ( s., 1H ), 7,26, ( d., 1H, ď - 8,30 Hz ), 6,80, ( d.,_; 1H, Jí - 8,40 Hz ), 6,09, ( t.kvart., 1H, J = 13,30, 1,00

Hz), 5,26,. ( kvart., 1H, J - 1,70 Hz ),. 5,20, ( hex., 1H, J =

2,50? Hz ), 5,16, ( kvart., 1H, J = 1,50 Hz ), 3,72, ( t., 1Ή,

J = 1,50 Hz ), 3,70, ( t., 1H, J = 1,50 Hz ), 2,51, ( s., 2H ),·

0,98, (< s · , 9H ).

S t u p e ň HO

Příprava 3>(2,2-dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-propyl-benzofuranu · ··· ·

Roztok, ořipravený rozpuštěním 1,.912 g, 3-(2,2-dimethylpropyl)-6-hydroxy-7-allyl-benzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně G)byl smíchán v hydrogenační nádobě s katalyzátorem, t.j. 200,0 mg, 5%ního palladia ma aktivním uhlí.

Vzniklá reakční směs byla hydrogenována v Parrově aparatuře, při tlaku 0', 098 ΜΡβ, po dobu 1 ,.0 hodiny. Po odstranění katalyzátoru z reakční směs filtrací přes infuzóriovou hlinku, byl filtrát odpařen, a výsledný pevný zbytek, t.j. žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CRCl^)::

delta, 7,28, ( s., 1H ), 7,17, ( d., 1H, J = 8,30 Hz ), 6,72, ( d.,, 1H, «I - 8,40-Hz ), 4,82, ( s., IH ), 2,83» ( t., 2H, J =

7,70 Hz ),. 2,48, ( s., 2H )» 1,70, ( hex., 2H, J = 9,20 Hz ),

0,99, ( t., 3H, J. = 7,50 Hz ), 0,.95, ( s., 9H ).

S' tupen I )

Příprava metftyl-4-(3>(3-(2,2-dime thylpropyl )-7-propy 1-benzofuran-6-yl-oxy)-1-propoxy)-fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň Bi), byla za použití 3-(2,2-dimethy 1-1 -propyl)-6-hydroxy7-propyl-benzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně H), jako výchozího materiálu, připravena žádená, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400'MHž, CECl^)::

delta, 7,50 - 7,42, ( m.» 4H ), 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16, ( d.» 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ),

6,,46, ( s., 1H ), 4,21 - 4,16,( m, 4H ), 3,67, ( s., 3H ), 3,54, » · • ·

ΖΪ3 ( a., 2H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29, ( kvint., 2H,

J = 6,3O: Hz ), 1,71, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,0.1, ( t., 3K, J = 7,30 Hz).

Stupen <T)

Přípravě 5-/4-(3-(3-(2 ,2-dimethylpropyl)-7-propyl-benzofuran6-yl-_Oxy)-1-propoxy)/-feny1-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň O), byla za použití methy1-4-(3-(3-(2,2-dimethy1-1-propyl ) -7-propy l-benzofursn-6-yl-oxy) -1 -propoxy) -fenylaeetátu , ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně I), jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400 MHz,. CDGl^):

delt8, 8,43, (š.s., 1H ), 7,32 - 7,23, ( mr., 5H ), 6,92, ( d.,

2H, J - 8,80 Hz ), 6,84, ( d., 1H, J -8,60 Hz ), 5,32, ( s., 1ff),

4,19, ( patrný kvart., 4H„ J_gvg = 6,00 Hz ), 2,82, ( d.d., 2H,

J = 7,60, 1,50 Hz ), 2,27, ( kvint., 2H, J = 6,10 Hz ), 1,64, ( hex., 2H, J = 7,30 Hz ), 0,94, ( a., 9H ), 0,92, ( t.,3H,

J a 7,40 Hz ).

Příklad 6.8)

Příprava 5-/3- (4-(3-(2,2-dime thylpropyl)-7-propyl-benzofursn6-yl-oxy) -1 -butoxy) /-f enyl-2,4-thiazolidindionu

Τ'/

4 44 4 4 • ·· · ··

4« ·· ♦· * · « · » · « • · · · · · I

4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 •4 44 44

£? t u p e ň A')

Příprava me thyl-3- (4-(3-(2,2-dime thy lpropyl )-7-propyl-benzof u_ran-6-yl-oxy )-1 -butoxy )-f enylace tátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B),, byla za použití 3- (2,2-dime thy 1-1 -propyl )-6-hydroxy7-propy1-benzofuranu, ( získaného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 67), Stupeň H), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDJGl^):

delta, 7,50'- 7,42, ( m., 4H ), 7,31, ( di, 2H, J = 8,80 Hz ),

7,19 - 7,16, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( nr., 3H ),

6,46, ( s., 1H ), 4,21 - 4,16, ( m.,. 4H ), 3,67, ( s., 3H· ),

3,54, ( s., 2H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40-ffiz ), 2,29, ( kvint., 2H, J = 6,30.} Hz ), 1,71, < hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t., 3H, <J = 7,30 Hz ).

Stupe® B) • 444

Příprava 5-/3-(4-(3-(2,2-dimethylpropyl)-7-propyl-benzofuran6-yl-oxy )-1 -butoxy )/-f eny 1-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), byla za použití methy1-3-(4-(7-propv1-3-(2,2-dimethy 1-1 -propyl)-benzofuran-6-y1-oxy )-1 -butoxy )-f enylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího meteriálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹H-NMR, ( 400'MHz, CDG1 _J?) r

Příklad 6.9)

Příprava 5>/3- (4-(3-( 2-fenylethyl)-7-propyl-benzofuran-6-y 1-oxy) ’ 1 -butoxy )/^f eny 1-24-thiazolidindionu

O,

HN

• 99« * * 9 9 « • 9 «9 « v

Stupeň A)

Příprava 1 - (3-me thoxyfenoxy)-4-fenyl- 2-butanonu

Roztok.,, připravený rozpuštěním 5,519 g, 1-brom-4-fenvl-2butanonu,( ^připraveného postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 63), Stupeň ΕΚ),vevSd^Qtnrlý-vysušenéhOfcdimethylformamidu, byl smíchán nejprve se 3,608 g, 3-methoxyfenolu, a poté ještě se'

9,481 g, uhličitanu česného.

Poté, σο byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin, byle vytřepána mezi isopropylacetát, a ftalátový puf r o hodnotě pH 4,0, Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení .„aa síranem hořečnatým, a zfiltrování, a zahuštěna.

Zbytek,byl chromatografován ηβ silikagelu, za použití směsi hexan ? ethylacetát, ( 5,0 :: 1,0), jako elučního činidla.

Byla získána získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve for mě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( 400. MHz, CEC1₃):

delta, 7,29 - 7,14, ( mult., 6H ), 6,54, ( d.d., 1H, J = 8,30,

2,30 Hz ), 6,42, ( t., 1H, J = 2,40 Hz ), 6,39, ( d.d., 1H, J = 8,10, 2,50 Hz ), 4,49, ( s., 2H 1, 3,76, ( s., 3H ), 2,93, ( s., 2H, překrývající d.t., IH ), 2,70, ( d.t. ,· 1H, J = 7,90, 10,50Hz)

Stupeň Bó)

Příprava 3-(2-fěnylethyl)-6-methoxy-benzofuranu

Ku roztoku, připravenému smícháním? 10,0 m?l, dichlormethanu, se 5,68 ml, kyseliny methansulfonové, a vychlazenému na teplotu minus 1O,O°G, byl přidán po kapkách ku roztoku, získanému ♦

a tt tt9 *

» ♦ · « · · rozpuštěním 2,368 g_t 1-(3-methoxyfenoxy)-4-fenyl-2-butsnonu, ( získanému v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně AU, ve 25,0 url, vysušeného dichlormethanu, a vzniklá reakční směs byla vytemperována ne teplotu místnosti, a poté byla míchána po dobu 30,0 minut. Poté byla reakční směs rychle nalits do intenzivně míchané, a vychlazené směsi, připravené ze směsi přebytku 5N roztoku hydroxidu sodného a methyl-terc.-butyletheru. Pododdělení organické a vodné fáze, byla organická vrstvs vysušena se síranem hořečnatým, zfiltrována a zahuštěna.

Zbytek byl zhromatografován přes silikagel, za použití gradientově eluce , se směsí hexan : dichlormethan, ( 4,0 : 1,0), až hexan : dichlormethan, (1,0: 1,0),

8yla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě čiré látky, olejovité konzistence.

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDCl-j):

delta, 7,36, ( d., 1H, J = 8,50 Hz ), 7,31 - 7,19, ( mult.,6H), 7,00, ( d., 1H, J = 2,20 Hz ), 6,87, ( d.d., 1H, J = 8,50,2,20 Hž ), 3,84, ( s.,_; 3H ), 3,02 - 2,91, ( mult., 4H ).

Stupeň 0)

Příprava 3:-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-benzofuranu

Roztok, připravený rozpuštěním 2,066 g, 3-(2-fenylethyl)6-methoxy-benzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně E),. ve 20,0 ml, vysušeného dichlormethanu, s vychlazenému na teplotu minus 10,0°C, byl za stálého mícháni smíchán s roztokem, získaným rozpuštěním boridu bromitého v dichlormethanu, ( celkem 8,40 ml ,1M roztoku boridu bromitého ).

Pq uplynutí 15 minut, byla vzniklá reakční směs vytemperována na teplotu místnosti, a poté byla ještě 15,0 minut • 4 449· míchána. Po vytřepání mezi isopropylacetát, a fosfátový pufr o hodnotě pH 7,0,, byly organická a vodná fáze odděleny, a organická vrstva byla promyta 2x s pufrem o· hodnotě pH 7,0, a po následném vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována, a odpařena.

Zbytek, ve formě látky olejovité konzistence, byl chromatografován na silikagelu, zs použití gradientově eluce s dichlormethanem (100%), až směsi dichlormethan : ethylacetát, ( 40,0 : 1,0).

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹H-NMR, ( 400 MHz, COGl^):

delta, 7,32, ( d., 1H, J = 8,40 Hz ), 7,30 - 7,19, ( mult.,6H), 6,93, ( d., 1H, J = 2,20 Hz ), 6,76, ( d.d., 1H, J = 8,40,2,20; Hz ), 4,88, ( v.š.s., 1H; ), 3,01 - 2,90, ( mult., 4H ).

Stupeň D)

Př í pra va 3 - (2-f ě ny 1 e t hy 1) - 6 -a 1 l.y 1 oxy-be nz of ura nu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,128 g, 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-benzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C), v 15,0 ml, vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno za stálého míchání nejprve 0,43 ml, allylbromidu, a poté ještě 1,620 g, uhličitanu česného.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti přěs noc, byla směs vytřepána mezi isopropylacetát, a ftalátový pufr o hodnotě pH 4,0. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva promyta 2x s vodou, a po vysušení se síranem hořečnatým, byla zfiltrována a odpařena.

Byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, která nevyžadovala už další čištění.

·*»« » · · 4444 4 9 4 « • * 44 44 4444 • 444 44 444 44 4 «4 4444 »44»

4444 44 44 »4 44 4« w

¹ H-NMR·;, ( 400 MHz,. CnCl-^):

delta,, 7,36, ( d.,1H, J = 8,60 Hz ), 7,30 - 7,18, ( mult. , 6ffi), 7„oo;, ( d., 1H„ J = 2,20 Hz ), 6,89, ( d.d., IH, J = 8,60,

2,30 Hz ), 6,13 - 6,03, ( mult., 1H ), 5,43,. ( d,kvart., 1H,

J = 17,30, 1,60 Hz ), 5,30, ( d.kvart., 1H, J = 10,50, 1,40 Hz),

4,57, ( t.,_: 1H, J = 1,50 Hz ),4,56, ( t-r, 1H, J = 1,50 Hz ),, 35,01 - 2,91, ( mult.,, 4H ).

Stupem E)

Příprava 35-(2-f’enylethyl )-6-hydroxy-7-allyl-benzofuranu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,245 g, 3-(2-f’enyIethyl)6-allyloxy-benzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně D), ve 20,0 ml, 1 ,2-dichlorberrženu, byl zahřívám za refluxu pod zpětným chladičem,vbstmosfeře dusíku, po dobu 11„0 hodin.

Po ochlazení roztoku ns teplotu cca 50,0°C, bylo pomocí vysokého vakua odstraňováno rozpouštědlo tak dlouho, dokud nebyl získán pevný zbytek, který byl rozpuštěn ve 100,0 ml,dichlormethanu, a po následné izolaci a odpaření byl chromatografován na silikagelu, za použití směsi hexan : ethylacetát, ( 5,0 : 1,0), jako elučního činidla.

Po odpaření příslušných frakcí byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě slabě žlutě zbarvené, pevné látky.

¹ H-NMR, ( 400 MHz,, CDCl^) delta, 7,35 - 7,19, ( mult., 7H ), 6,82, ( ď., 1H, J = 8,20 Hz),

6, 12,. ( mult., 1H ), 5,25 - 5,14, ( překrývající d.kvart., 2H, ve směru klesajícího pole J % 17,20, 1,70 HzJ ve směsru rostoucího pole <1 4,0-,19,21,60 Hz ), 3,73^:, ( t., IH, J = 1,60 Hz), ·♦ 4 49 4

9 · 4 4 4 9 9 9 4 4

4 9444 4 9 4 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4

4 9 4 4 4 4 9 4 4 4

4444 99 44 44 49 44

770

3,70, (t., 1H, J = 1,60 Hz ), 3,06 -2,92, ( mult., 4H ).

Stupem F)

Příprava 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propyl-benzofurenu

Roztok, připravený rozpuštěním 1,116 g, 3-(2-fenyletKyl)6-hydroxy-7-sllyl-benzofursnu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsanéh o Stupně E), ve 12,0 ml, methy1-terc.butyletheru, byl umístěn v hydrogenační nádobě, a po přidání 110,0 mg, 5%ního palladia na aktivním uhlí, jako katalyzátoru, byla reakční směs hydrogenováns v Parrově aparatuře, pří tlaku vodíku 0,098 MPa, po dobu 0,50 hodiny.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a po odpaření filtrátu byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě žlutě zbarvené látky olejovité konzistence, která ponechána stát ztuhla na slabě žlutě zbarvenou, pevnou látku, nevyžadující už žádné další čištění.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CUClyl) t delta, 7,36 - 7,22, ( mult., 7H ), 6,78, ( dl, 1H, J = 8,30 Hz),

5,17, ( s., 1H ), 3,06 - 2,95, ( mult., 4H ), 2,91, ( t.„ 2H,

J = 7,60 Hz ), 1,79, ( hex., 2H, J = 6,00 Hz ), 1,04, ( t.„ 3H,

J = 7,30 Hz ).

Stupeň G)

Příprava me thy 1-3-(4-(3-(2-fenyle thyl)-7-propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-but oxy)-f eny1β c e t átu ♦'* φφφφ φφ φφ φ* φφ φ · · * * φ· φ φφ φ φ • * φ · ♦· φ φ · ♦ • φφφ φφ φφφ φ φ φ φφφ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ ·· φφ φφ

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň &),. byla zs použití 3-(2-fenylethyl)-6-hydroxy-7-propy1benzofuranu, ( získaného v rámci předcházejícího,, výše popsaného Stupně F), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, isr nadpise uvedené sloučenina.

IH^NMR, ( 400 MHz, CBC1₃) s delta, 7,50 - 7,42, ( m., 4H ), 7,31, ( d., 2H, J = 8,80 Hz \

7,19 - 7,16, ( d., 2H, J = 8,30 Hz ), 6,92 - 6,83, ( m., 3H ),

6,46, ( s., 1H ),. 4,21 - 4,16, ( m., 4H ), 3,67, ( s., 3H ),

3,54, ( s., 2H ), 2,95, ( t., 2H, J = 7,40 Hz ), 2,29,( kvint., 2H, J = 6,30 Hz ), 1,71, ( hex., 2H, J = 5,90 Hz ), 1,01, ( t., 3H, J. = 7,30 Hz ).

S t u p e ň H)

Příprava 5-/3-(4-(I-(2-fenylethyl)-7~propyl-benzofuran-6-yloxy)-1-hutoxy)/-feny1-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu T), Stupeň C), byla za použití methyl-4-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl-benzofuran-6-yl-oxy)-1-butoxv)-fenylacetátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně G), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina. ¹ H-NMR, ( 400 MHz, CBOl^:

delta, 8,67, ( š.s., 1H ), 7,32 - 7,18, ( m.,. 4H ), 6,90, (d.d.,

1H, J = 8,30, 2,50.¹ Hz ), 6,85, ( dj. , 1H, J = 8,50 Hz ), 5,29,

Cs., 1H ), 4,14 - 4,04, ( m., 4H ), 2,96, ( m., 4H ), 2,85, ( t., 2H, J = 7,60 Hz ), 2,00, ( š.m., 4H ), 1,67, ( hex.,2H,

J = 5,60 Hz ), 0,94, ( t., 3H, J = 7,40 Hz ).

4« ····

P ř í k 1 8 d 70)

Příprava 5-/3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl-benzothiofen-6-yl oxy) -1 -bu t oxy )/-fe ny1-2,4-1hi a z o1i d ind i onu

Stupeň A)

Příprava methy 1-3-(4-(3-(2-f enyle thyl )-7-propyl-benzothiofen-6á y1-oxy)-1 -butoxy)-fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň B), byla za použití 3- (2-f enyle thyl) -6-hydpoxy-7-propy 1benzothiofenu, ( získaného v rámci výše popsaného Příkladu 63), Stupeň H),. jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

( 400 MHz, GDOl^) :

delta, 7,57, ( d., 1H, J = 8,70 Hz ), 7,34, ( t., 2H, J = 7,30

Hz ), 7,28 - 7,24, ( mult., 4H ), 7,06, ( d., 1H, J = 8,70 Hz )..,

6,92 - 6,84, ( mult., 4H ), 4,14, ( š.t.,, 2H, J = 5,20 Hz ), 4,08, ( š.t., 2H, J = 5,50 Hz ), 3,71, ( s., 3H ), 3,62, ( s., 2H ),

3,13 - 3,06, ( mult., 4H ), 2,91, ( d.d., 2H, J = 9,20, 7,60 Hz).

sr;v-·:

*♦ ·*·* • * · • * 0 0 0 0 0 00 ··>

• ♦ 9 • 000 00 ♦ * · 0 0 0 •0 *0 00 00

ZY2

2,.05, ( š.pent.,>4H, «Γ = 2,70 Hz ), 1,77, ( hex., 2H, J = 7,-50 Hz ), 1,04, ( t., 3H, J. = 7,40? Hz )..

Stupeň B)

Příprava 5-/3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl-benzothiofen-6-yloxy)-1-butoxy)/-feny 1-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň O), byla zs použití methyl-3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propyl-benzo thi of en-6-yl-oxy )-1 -butoxy) -feny láce tátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedení sloučenina. ¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDOl^r delta, 9,41, ( š.s., 1H ), 7,56, ( d. , 1H, J = S,80 Hz ), 7,35 7,20, ( mult., 6H ), 7,05, ( d., 1H, J = 8,80 Hz ), 6,99 - 6,85, ( mult., 4H ), 5,26, ( š.s., 1H ), 4,1 2, ( š.s., 2H ), 4,07, ( š.s., 2H ), 3,08, ( š.kvart., 4H ), 2,90, ( š.t., 2H, J = 7,50 Hz ), 2,04, ( š.s., 4H ), 1,76, ( š.hex., 2H, J = 7,60 Hz ),.

1,02, ( t., 3H, J = 7,30 Hz ).

Příklad; 71)

Příprava 5-/4- (3-(3-( 2-fenylethyl) -7-propyl-benzothi of en-1 -oxid 6-yl-oxy)-1 -propoxy )/-f eny 1-2,4- thiazolidindionu

4 W44 · • 4

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příklsdu 66), Stupeň A), byla za použití 5-/3-(4-(3-(2-fenylethyl)-7-propylbenzothiofen-S-yl-oxy)-1 -butoxy )/-f enyl-2,4-thiazolidindionu, jako výchozího materiálu, připravené žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

H-WR,. ( 400 MHz, CEC.1^?; diastereoizomerický pár ):

delta, 8,83, ( š.s., 1H, 7,36 - 7,32, ( mult., 4H ), 7,28 - 7,20, ( mult.,_; 4H ),. 6,99 - 6,93, ( mult., 3H ), 6,64, ( d., 1H, J =

1,40 Hz ), 5,34, ( s., 1H ), 4,21, ( š.t,, 4H, J = 5,90 Hz ),

3,07 - 2,92, ( mult., 4H ), 2,87, ( š.t., 2H,' J = 7,60 Hz ),

2,33, ( pent., 2H, J = 5,80 Hz ),. 1,70, ( š.hex., 2H, J = 7,8Q:

Hz ), 1,01, ( d.t., 3H, J = 7,30, 1,70 Hz ).

Přiklaď 72)

Příprava 5-/4- (3-(2-propyl-4-(4-fluorfenoxy)-fenoxy)propoxy)feny1/-2,4-thiazolidindionu • 9 #9«·

4 • * 9 • 9 •999 «4

99 99 »· • 9 9 9 9 99 4 • 9 49 4 4 4 «

49 944 44 ·

49 9 9 44 4 ·· ·· 44 44

S- t u p e ň A')

Příprava 5-/4-(3-(2-propy1-4-(4-fluorfenoxy)fenoxy)propoxy)fenyl/-2,4-thiazolidindionu

V nadpise uvedené,, žádaná sloučenina byla připravena analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň G), za použití 2-propy1-4-(4-fluorfenoxy)-fenolu,( získaného postupem,, popsaným výše v rámci Příkladu 23),, Stupeň A) za použití 4-fluorfenolu jako výchozího materiálu), a následovně analogickým, postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 23)Stupeň D), ¹H-NMR, ( 400 MHz, CDOl^:

delta, 7,98, ( š.s., 1H ), 7,32, ( d., 2H, J = 8,66 Hz ), 6,90, ( m., 6H ), 6,76, ( m., 3H ), 5,37, ( a., 1H ), 4,17, ( t., 2H, J = 4,14 Hz ), 4,09, ( t., 2H, J = 5,94 Hz ), 2,52, ( k., 2H,

7,50 Hz ), 2,26,. ( t., 2H, J = 0,02 Hz ), 1,54* ( m.,. 2H, 7,50 Hz), 0,88, ( t., 3H, J = 7,32 Hz ).

Příklad 733) • 4 ♦ ·*· ·· 4» 44 ·4 * · * 4 4 4 4 4444

4 44 44 4 4 4 4

444 44 <44 44 4

44 4444 4444

4444 «4 44 44 44 44

Příprava 5-/4- (3-(2-propy1-4-(4-tolylsulfonamidofenoxy)-fenoxy) propoxy)fenyl/-2,4-thÍ8zolidindionu

Stupeň A)

Příprava 2-propy 1-4- (4-tolylsulfonamidofenoxy)fenolu

Roztok, připravený rozpuštěním 5,0 g, ( 33,30 mmolu), 4allyloxyfenolu, ( připraveného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň Ap,. dále 5,17 g, (36,60 mmolu), 4-fluor1-nitrobenzenu; 6,90 g, ( 49,90 mmolu), uhličitanu draselného, a 20,0 ml,, dimethylacet8midu, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem přesáhne.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a zahuštěna. Vzniklý zbytek byl chromatografován na silikagelu, za použití dichlormethanu a hexanu, ( 20% až 50%), jako elučního činidla.

Sylo získáno 7,30 g, meziproduktu,, t.j. „sloučenina A^ ), ve formě žlutě zbarvené látkv, olejovité konzistence.

► 9 »·»*· • * • 9

9999 ·· 9« • 9 * 9

9 * 9 • 9 99

9 9 9

9 9 9 • 9 9 <

9 9 9 «9 99 /η

Meziprodukt, t.j. sloučenina označená A₁ , ve formě žlutě zbarvené látky olejoví té konzistence, ( 7,30 g), získaná v rámci předcházející, výše popsané operace, byla pýevedena do 30,0 ml, dichlorbenzenu, a vzniklý roztok byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byla reakční směs zahuštěna až na černě zbarvenou látku olejovíté konzistence, která byla chromatografována na silikagelu, za použití směsi 1S%ního acetonu v hexanu, jako elučního činidla.

Bylo získáno 4,90 g, meziprodukt, ( sloučenina A^), ve formě oranžově zbarvené látky, olejovíté konzistence.

V rámci předcházející, výše popsané operace získaná sloučenina A^)» ve formě oranžově zbarvené látky olejovité konzistence, ( £,0 gj. 3,68 mmolu), byla rozpuštěna v 5,0 ml, dimethylformamidu, obsahujícího 626,0 mg, ( 9,20 mmolu), imidazolu.

Po přidání 468,0 mg, ( 4,42 mmolu), t-butyldimethylchlorsilsnu, byla tato reakční směs míchána po dobu 4,0 hodin, a poté byla vytřepána mezi ethylacetát a vodu.

Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a zahuštěna, a bylo získáno cca 1,50 gj žíwfcě zbarvené látky, olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v 10,0 ml ethylacetátu. Ku vzniklému roztoku bylo přidáno 250,0 mg, Wního palladia na aktivním uhlí, a reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku, po dobu 45,0 minut.

Poté byla reakční směs zfiltrována přes infuzóriovou hlinku, a získaný filtrát byl zahuštěn,

Bylo získáno 1 ,42 , dalšího meziproduktu,označeného jako sloučenina A^), ve formě .‘oranžově zbarvené látky, olejovité konzistence.

V rámci předcházející, výše popsané operace získaná slou»· 9»99 ♦ 9 9 · *9

9» • 9

9999 99

9 · · • 9 99 «9 čenina A‘₃), ( 700,0 mg, 1,96 mmolu), ve formě oranžově zbarvené látky olejovité konzistence, byla rozpuštěna v 5,0 ml, dichlormetitanu, a 0,40 ml, ( 4,90 mmolu), pyridinu, a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 448,0 mg, ( 2,35 mmolu), tosylchloridu, t.j. p.toluensulfonylchlorid, a 10,0 mg, Ν,Ν-dimethylaminopyridínu, a vzniklá reakční směs bvls míchána přes noc.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát a vodu, Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a zahuštěna.

Bylo získáno 800,0 mg, dalšího meziproduktu, označeného jako sloučenina A^), ve formě oranžově zbarvené látky, olejovité konzistence·»

V rámci předcházející, výše popsané operace připravená sloučenina A,),. byla po rozpuštění v 5,0 ml, tetrahydrofuranu, ochlazena na teplotu 0 C, a ku vzniklému roztoku byl přidán tbutylamonium-fluorid, a vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 2,0 hodin.

Poté byla reakční směs vytřepána mezi ethylacetát, a vodu, a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva vysušena se síranem sodným, a zahuštěna.

£}ylo získáno 440,0 mg, žádané, v nadpise uvedené sloučninv, ve formě oranžově zbarvené látky, olejovité konzistence, t.j. 2-propy 1-4- (4 »tolylsulfonamidofenoxy)-fenolu.

¹H-NME, ( 400 MHz, CDdl^):delta, 7,37, ( d., 2H ), 6,92, ( d., 2H ), 6,85, ( m., 3H ), 6,79, ( š.s., 2H ), 7,41, ( š.s., 1H ), 3,04, ( s., 3H ), 2,57, ( t., 2H ),. 1,65, ( m., 2H ), 0,97, ( t., 3H ).

φφ φφφφ

429 • « φφφφ

ΦΦ «9 • Φ · • ΦΦ φφ • φ · φ · · •φ φ

« • φφφφ φ* φφ

Stupeň Β)

Příprava e thy 1-4- (3- (2-propy1-4-(4-tolylsulfonamidofenoxy)fenoxy) propoxy) -mandě látu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň G)byla ze použití 2-propy 1-4- (4-tolyIsulfonamidofenoxy) fenolu, (19,0 g, 62,00 mmolu), ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně A), a ethyl-4-(3-brompropoxy)-mandelátu, ( 19,50 g, 58,90 mmolu), ( připraveného postupem, popsaného výše v rámci Příkladu 22), Stupeň B), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenin®»

Stupeň C)

Příprava ethy1-alfe-ohlor-4-(3-(2-propy1-4-(4-tolyIsulfonemidofenoxy)fenoxy)propoxy)-fenylácetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkledu 22), Stupeň G), byla za použití ethy 1-4-(3-(2-propy 1-4-(4-tolylsulf on· amidofenoxy)fenoxy)propoxy)-mandělátu, (16,80 g, 20,18 mmolu), získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B),jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

¹H-NMR, ( 400MHz, CDGl^):

delta, 7,37, ( d., 2H ), 7,23, ( m., 6H ), 6,91, ( d., 2H ),

6,82, ( m., 3H ), 6,73, ( š.s., 2H ), 5,27, ( š.s., 1H ), 4,73, ( š.s., 1H ), 4,20, ( m., 2H ), 3,93, ( t., 2H ), 3,84, ( t.,

2H ), 2,85, ( s., 3H ), 2,57, ( t., 2H ), 1,93, ( m., 2H ),

1,05, ( t., 3H ), 0,95, ( t., 3H ).

//0

9 9

9 • · • · 9

9999 ·· ·· ·· • · 9 9 9 9

9 9

Μ

99

Stupeň Π)

Příprava 5-/4-(3-(2-propyl-4-(4-tolylsulfonamidofenoxy)-fenoxy) propoxy )fenyl/-2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň C), druhý odstavec), byla za použití ethyl-alfa-rchlor4-(3-( 2-propy 1-4- (4-tolylsulf onsmidof enoxy )fenoxy )propoxy )-fenylacetátu, získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně C), jako výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

1H-NMR	, ( 400 Mffiz,	, cnci3	):
delta,	8,0b, (s.s.	,,1H )	»	7,29, ( d.	, 2H )	r	7,23	T	( m., 6H ),
6,89,	( m.,. 2H ),	6,85,	(	m., 3H ),;	6,72,	(	š.s.	r	2H: ), 5,30,
( 3. ,	1H ), 4,67,	( š.s.	>	1H ), 4,01	,. ( t.	»	2H )	r	3,84, ( t.,
2H ),	2,88, ( s.,	3H ),	2,	57, ( t.,	2H ),.	b	»98,	(	m., 2H ),. 1
( m. ,	2H ), 0,97,	( t.,	3H	' ).

Příklad) 74)

Příprava 5-/4- (3- (2-pr opy 1-4-pyra zinyloxyf enoxy) propoxy )f enyl/2,4-thiazolidindionu

S t u p e ň A)

Příprava 2-propy1-4-pyrazinyloxyfenolu

V nadpise uvedená,žádaná sloučenina byla připravena za použití analogického postupu, popsaného výše]v rámci Příkladu 73)„ Stupeň A), s tím rozdílem, že místo 4-fluornitrobenzenu, byl jako výchozí materiál použit v reakci chlorpyrazin.

¹H-NMR, ( 400 MHz, CDCl^):

delta, 8,36, ( s., 1H ), 8,21, ( s., 1H ), 8,10, ( d., 1H ),

6,90, ( d., 1H ), 6,82, ( m., 1H ), 6,74, ( d., 1H ), 5,67, ( š.s., 1H ), 2,55, ( t., 2H ), 1,59, ( m., 2H ), 0,95, ( t.,3H).

Stupeň B)

Příprava ethy1-4-(3-(2-propy1-4-py ta zinyloxyfenoxy)propoxy)mandelátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň O), byla za použití 2-propyl-4-pyr8zinyloxyfenolu,(19,0 g, 62,0 mmolu), í získaného v rámci předcházejícího, výše popsanoho Stupně A), a 19,50 g, ( 58,90 mmolu), ethy1-4-(3-brompropoxy)mandelátu, ( připraveného analogickým,postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň O), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň C) • · · · • · · · · · · · • · ·» · · · ·

/AZ.

Přípravě e thyl-alfa-chlor-4-( 3-(2-pr opy 1-4-pyrazinvloxyf enoxy)propoxy)-fenylacetátu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 22), Stupeň D), byla za použití 16,80 g, ( 30,18 mmoiu), ethyl-4(3-(2-propyl-4-pyrazinylox.yfenoxy)propoxy )mandelátu, ( získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Stupně B), jako výchozího materiálu, připravena žádaná,, v nadpise uvedená sloučenina.

Stupeň: ^Ώ·)

Příprava 5-/4- (3-(2-propyl-4-pyrazin.yloxyf enoyy)propoxy)fenvl/2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu 1), Stupeň O), druhý odstavec), byle za použití ethyl-alfa-chlor4_ (3- (2-propyl-4-pyrazinyloxyf enoxy) propoxy)-feny láce tátu, jeko výchozího materiálu, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina .

¹H-NMR, ( 400 MHz, GDGl^):

delta, 8,35,. ( s., 1H ), 8,20, ( s., 1H ), 8,07, ( d., 1H ),

7,95, ( š.s.,, 1H ), 7,32,. ( d., 2H ), 6,93, ( m., 3H ), 6,85, ( m.,. 2H ), 5,32_ř ( s., 1H ), 4, .17 „ ( m.,. 4H ), 2,55, ( t.,

2H )„ 2,26, ( m., 2H ), 1,57, ( m.,, 2H ), 0,90, ( t., 3H ).

Příklad 75)

Příprava 5-/3- (3-(2-cyklopropylme thy 1-4-f enoxy) propoxy )fenyl/2,4-thiazolidindionu

Stupeň A)

Příprava 2-o.yklopropy«me thy 1-4-f enoxyf enolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,00 g, ( 4,45 mmolu), 2-allyloxy-4-fenoxyfenolu, ( Mezinárodní patentová přihláška.W087/28.115 ), v ethyletheru, a vychlazenému na teplotu 0°C, bylo v atmosféře dusíku přidáno 20,0 ml roztoku diszomethanu, 0,70M' roztok v ethyletheru), 8 ku vzniklé reakční směsi bvlc po pětiminutovém míchání přidáno palladium acetát,,( katal.2,0 mg), Po uplynutí 10,0 minut bvlo přidáno další množství diazomethanu, ( 6,0 ml, 0,70M roztoku v etheru ),,' a reekční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30,0 minut.

Poté,byla reakční směs zfiltrována přes vrstvu infuzóriové hlinky, a z filtrát byl za vakua odstrahěn etherr Zbytek byl přečištěn ne silikagelu na sloupci urychlené chromatografie, za použití směsi 10%ního ethylacetátu v hexanu. Po odpaření přečištěných frakcí , bylo rozpouštědlo tzs vakua odstraněno, a byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

• · · · ¹H-NMR, ( 400 MHz, CDGl^):

delta, 7,32 - 6,77, ( ar., 8H ), 4,82, ( s., 1H ), 2,53, ( d., 2H, J = 6,65 Hz ), 0,55, ( m., 2H ).

Stupeň®)

Příprava 5-/3- (3- (2-oyklopropylme thy 1-4-fenoxy)propoxy)fenyl)/2,4-thiazolidindionu

Analogickým postupem, popsaným výše v rámci Příkladu .2Ž), Stupně B) až D), byla za použití methy1-3-(3-brompropoxy)-mendelátu, a 2-cvklopropy-me thy 1-4-f enoxyf enolu, ( připraveného postupem, popsaným výše v rámci předcházejícího Stupně A), jako výchozích materiálů, připravena žádaná, v nadpise uvedená sloučenina.

¹ H-NMR, ( 400 MHz, CDC^)::

delta, 7,35 - 6,83, ( ar., 12 H ), 5,33, ( s., 1H ), 4,16, ( m., 4H ), 2,52, ( d., 2H, J = 6,87 H ), 2,27, ( kvint., 2H, J = 6,04 Hz ), 0,47, ( m. , 2H ), 0,12, ( m., 2H ).

Claims (27)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I

   HN^/

   AH-Y-CH^CHsVcHrX-Ar² kde

   Ar¹ znamená 1. arylenovou skupinu nebo
2. 2. heteroarylenovou skupinu, přičemž tyto skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 4 skupinami ze skupiny substituentů R^a,

   Ar² znamená 1. ortho-substituovaný aryl nebo

   2. ortho-substituovaný heteroaryl, přičemž substituenty v poloze ortho se volí ze skupiny R a arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě dále substituovány 1 až 4 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny substituentů R^a,

   X a Y nezávisle znamenají O, S, N-R^b, nebo CH2,

   Z znamená atom kyslíku nebo síry, n znamená celé číslo 0 až 3,

   R znamená 1. alkyl o 3 až 10 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 4 skupinami ze skupiny atom halogenu a cykloalkyl o 3 až 6 atomech uhlíku,

   2. alkenyl o 3 až 10 atomech uhlíku nebo
3. 3. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku,

   R^a znamená 1. alkanoyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

   2. alkyl o 1 až 15 atomech uhlíku,

   3. alkenyl o 2 až 15 atomech uhlíku, ·· ···· ·· ·· ·· ·· • · · « · · · · · · * • · · · · · ···· • · · · ·· · · · ·· · • ·· · · · · «··· • ··· · · ·· · · · · ··

   JK
4. 4. alkinyl o 2 až 15 atomech uhlíku,
5. 5. atom halogenu,
6. 6. OR^b,
7. 7. aryl, nebo
8. 8. heteroaryl, přičemž alkylové, alkenylové, alkinylové a alkanoylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R^c a arylové a heteroarylové skupiny jsou popřípadě substituovány 1 až 5 skupinami R^d,

   R^b znamená 1. atom vodíku,

   2. alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

   3. alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

   4. alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

   5. aryl,

   6. heteroaryl,

   7. arylalkyl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části,

   8. heteroaryl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části,
9. 9. alkanoyl o 1 až 15 atomech uhlíku,
10. 10. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkylové, alkenylové, alkinylové zbytky jsou popř. substituovány 1 až 4 substituenty R^c a cykloalkylové, arylové a heteroarylové zbytky jsou popř. substituovány 1 až 4 substituenty, nezávisle volenými ze skupiny R^d,

    R^c znamená 1. atom halogenu,

    2. aryl,

    3. heteroaryl,

    4. kyanoskupinu,

    5. nitroskupinu,

    6. OR^f,

    7. S(O)_mR^f, kde m = 0, 1 nebo 2, za předpokladu, že v případě, že m znamená 1 nebo 2, má R^f význam, odlišný od H,

    8. NR^fR^f, • · ··· · ♦ ·

    9. NR^fCOR^f,

    10. NR^fCO₂R^f,
11. 11. NR^fCON(R^f)₂,
12. 12. NR^fSO₂R^f, za předpokladu, že R^f neznamená H,
13. 13. COR^f,
14. 14. CO₂R^f,
15. 15. CON(R^f)₂,
16. 16. SO₂N(R^f)₂,
17. 17. OCON(R^f)₂, nebo
18. 18. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, přičemž cykloalkyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány 1 až 3 atomy halogenu nebo alkylovými skupinami 0 1 až 6 atomech uhlíku, R^d znamená 1. skupinu R^c,

    2. alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku,

    3. alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

    4. alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

    5. arylalkyl o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části,

    6. heteroarylalkyi o 1 až 10 atomech uhlíku v alkylové části, přičemž alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány skupinou, nezávisle volenou z R^e,

    R^e znamená 1. atom halogenu,

    2. aminoskupinu,

    3. karboxylovou skupinu,

    4. alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

    5. alkoxyskupinu o 1 až 4 atomech uhlíku,

    6. hydroxyskupinu,

    7. aryl,

    8. arylalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,

    9. aryloxyskupinu,

    R^f znamená 1. atom vodíku,

    2. alkyl o 1 až 10 atomech uhlíku, • · · ·

    3. alkenyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

    4. alkinyl o 2 až 10 atomech uhlíku,

    5. aryl,

    6. heteroaryl,

    7. arylalkyl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části.

    8. heteroarylalkyl o 1 až 15 atomech uhlíku v alkylové části

    9. alkanoyl o 1 až 15 atomech uhlíku,

    10. cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku, přičemž alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heteroaryl, alkanoyl a cykloalkyl jsou popřípadě substituovány 1 až 4 substituenty R^e jakož i farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

    2. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Z znamená atom síry.

    3. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Ar¹ znamená arylenovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 4 skupinami R^a.

    4. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 3, v nichž Ar¹ znamená fenylenovou skupinu, popřípadě substituovanou 1 až 2 skupinami ze skupiny atom halogenu a alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku.

    5. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž X a Y nezávisle znamenají CH₂, O nebo S.

    6. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 5, v nichž X a Y znamenají atomy kyslíku.

    44 4444

    7. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž Ar² znamená skupinu (R^a')o kde R^a znamená R^a nebo tvoří 2 skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku s těmito atomy 5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m znamená 0 až 2, tento kruh je popřípadě substituován 1 až 2 skupinami R^a.

    8. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž R znamená alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku.

    9. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, kde R^a’ znamená skupinu OR^b, aryl, popřípadě substituovaný 1 až 5 substituenty nezávisle volenými ze skupiny R^d a alkyl o 1 až 15 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný 1 až 5 skupinami, nezávisle volenými ze skupiny R^c.

    10. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž dvě skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku tvoří s těmito atomy 5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 1 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m znamená 0 až 2, tento kruh je popřípadě substituován 1 až 2 skupinami R^a.

    11. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž R^a znamená O-fenyl, kde fenyl je popřípadě substituován 1 až 4 skupinami ze skupiny R^d, fenyl, popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy halogenu nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě φφ φφφφ

    Φ Φ

    Φ Φ

    2θο φφ φφ > 4 4 « > Φ ·· substituovaný 1 až 5 skupinami, které se nezávisle volí ze skupiny atom halogenu, fenyl a cykloalkyl o 3 až 8 atomech uhlíku.

    12. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 7, v nichž 2 skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku tvoří s těmito atomy 5- nebo 6-členný aromatický kruh ze skupiny isoxazol, thiofen, a to S-oxid a S-dioxid nebo furan, přičemž tyto kruhy jsou popřípadě substituovány 1 až 2 skupinami R^a

    13. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž n znamená 1 nebo 2.

    14. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce la podle nároku 1, ^a znamená R^a nebo tvoří dvě skupina R^a na sousedních atomech hlíku s těmito atomy 5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 0 ž 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m znamená 0 až 2, mto kruh je popřípadě substituován 1 až 2 substituenty ze skupiny j

    , Y, Z, n, R a R^a mají význam, uvedený v nároku 1.

    15. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce la podle nároku 14, v nichž Z znamená atom síry.

    99 9999 • 9 · 9 99 9*9 · 9 9

    9 99 9999 9999

    201 ..............

    16. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce la podle nároku 14, v nichž Y znamená atom síry nebo atom kyslíku a X znamená atom kyslíku.

    17. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce la podie nároku 14, v nichž R znamená alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku.

    18. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce la podle nároku 14, v nichž n znamená 1 nebo 2.
19. 19. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce la podle nároku 14, v nichž

    Z znamená atom síry,

    X znamená atom kyslíku,

    Y znamená 1. atom kyslíku nebo 2. atom síry,

    R znamená alkyl o 3 až 4 atomech uhlíku,

    R^a znamená 1. atom halogenu nebo

    2. alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku,

    R^a znamená 1. O-aryl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami, nezávisle volenými ze skupin R^d,

    2. aryl, popřípadě substituovaný 1 až 3 skupinami R^d,

    3. alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, substituovaný 1 až 5 skupinami R^c, nebo tvoří 2 skupiny R^a na sousedních atomech uhlíku spolu s těmito atomy

    5- nebo 6-členný aromatický kruh, obsahující 0 až 2 heteroatomy ze skupiny N, O a S(O)_m, kde m znamená 0 až 2, tento kruh je popřípadě substituován 1 až 2 skupinami R^d.

    ·· ·♦· ·

    2.&L
20. 20. Arylthiazolidindionové deriváty obecného vzorce I podle nároku

    1 ze skupiny z následující tabulky 1, 2 a 3

    Tabulka 1.

    4 4 4 4 4 4 4

    4 3

    4 4 • * *· ·· ·♦ • · · · t · · ·«»« • · · ♦ ·· · · · · • ··· · · ··· · · » • · · ···· · · · · ···· ·· ·· ·· »· ··

    Y-L-X A/B Ra O(CH2)3O O/CH Ph O(CH2)3O 0/CH CH2C(CH3)3 O(CH2)4O O/CH CH2C(CH3)3 O(CH2)4O 0/CH (CH2)2Ph O(CH2)3O O/N Ph O(CH2)3O O/N ’ CH2C(CH3)3 O(CH2)3O O/N CF3 O(CH2)3O O/N (CH2)2Pk O(CH2)3O O/N (CH2)4Ph O(CH2)3O O/N CH2-c-Hex** O(CH2)3O O/N CH2C(CH3)2Ph O(CH2)4O O/N CF3 O(CH2)3O S/CH (CH2)2Ph O(CH2)4O S/CH (CH2)2Ph O(CH2)4O SO/CH (CH2)2Ph O(CH2)3O SO/CH (CH2)2?h O(CH2)3O SO2/CH Ph O(CH2)4O SO2/CH (CH2)2Ph O(CH2)3O SO2/CH (CH2)2Ph

    9» 9*99

    49 «9 99 90

    99 9 · 4 · · 9409

    4 4 44 94 4949 • *90 90 99* «* *

    2,0$ ..............

    *místo připojení skupiny Y na fenylový kruh, **c-Hex znamená cyklohexyl

    Tabulka 2

    Z Ra * Y-L-X R ** Rd s H 4 O(CH2)3O propyl 4’ H s 3-C1 4 O(CH2)3O propyl 4’ H s 3-F 4 O(CH₂)3O propyl 4’ H s 3-propyl 4 O(CH2)3O propyl 4’ H s 3-C1 4 S(CH2)3O propyl 4’ H s 3-C1 4 O(CH2)4O propyl 4’ H s 3-propyl 4 O(CH2)4O propyl 4’ H s H 4 O(CH2)4O propyl 4’ H s H 3 0(CH2)3O propyl 4’ H s H 3 O(CH2)4O propyl 4’ H 0 H 3 O(CH2)3O propyl 4’ H 0 H 4 O(CH2)3O propyl 4’ H s H 4 O(CH2)3O propyl 4’ 4-SO2CH3 s H 4 O(CH2)3O propyl 4’ 4-CH3 s H 4 O(CH2)3O propyl 4’ 4-C1 s H 4 O(CH₂)3O propyl 4’ 4-Ph s H 3 O(CH2)3O propyl 4’ 4-OCH3 s H 3 O(CH2)3O propyl 4’ 4-F s H 3 (CH₂)4O propyl 4’ H

    99 ···· ·· ·· ·· ··

    44 4 4 4·· 444·

    4 4 44 ·· 4444

    4 444 4· 444 ·4 · • 44 4444 4 ···

    4444 44 ·· 44 4· ··

    ζ Ra * Y-L-X S Η 4 (CH₂)4O S Η 4 (CH2)4O S Η 3 (CH2)4O S Η 3 (CH2)5O S Η 3 (CH2)5O S Η 3 (CH2)5O S Η 3 O(CH2)5 S Η 4 O(CH2)4 S Η 3 O(CH₂)4 S Η 3 O(CH2)5 S Η 3 O(CH2)3O S Η 4 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)3O S 3-propyl 4 O(CH2)3O S Η 4 O(CH2)4O S Η 4 O(CH2)4O S Η 3 O(CH2)4O S Η 3 O(CH₂)4O S Η 3 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)4O S Η 4 O(CH2)3O S Η 4 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)4O S Η 3 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)3O S Η 4 O(CH2)3O S Η 4 O(CH2)3O S Η 3 O(CH2)3O

    R propyl ** 4’ Rd 4-OCH3 propyl 4’ 4-C1 propyl 4’ 4-C1 propyl 4’ H propyl 4’ 4-OCH3 propyl 4’ 4-F propyl 4’ 4-Ph propyl 4’ 4-OCH3 propyl 4’ 4-F propyl 4’ 4-C1 propyl 4’ 3-CH3-4-C1 propyl 4’ 4-CH2CH(CH3)2 propyl 4’ 4-c-pentyl propyl 4’ 4-CH(CH3)2 propyl 4’ 4-OCH3 propyl 4’ 4-OCH3 propyl 4’ 4-F propyl 4’ 4-OCH3 propyl 4’ 4-C1 propyl 4’ 4-SO2CH3 propyl 4’ 4-SO2CH3 propyl 5’ H propyl 3’ H propyl 3’ H allyl 4’ H 3-F-propyl 4’ H propyl 4’ 4-CO2CH2CH3 propyl 4’ 4-F propyl 4’ 4-(4’-tolylsulfon· amide) c-pr-CH2t 4’ H

    V» 00« 0

    2ί>$00 00 00 00 0« 0 0000 000« 0 · 00 00 000« • 000 00 000 00 0 0 00 0000 0000 0000 00 00 00 ·· 00 *místo připojení skupiny Y na fenylový kruh, **místo připojení fenoxyskupiny na fenylový kruh, +c-pr znamená cyklopropyl,

    Tabulka 3.

    * n Ra(l) Ra(2) 4 3 4-F-Ph H. 3 3 2-naph.thyloxy H 3 3 2 - dib enz ofuranyl H 3 3 phenoxy propyl 4 3 3-isoxazolyl H 3 4 3-isoxazolyl H 4 3 pyrazinyloxy H

    *místo připojení atomu kyslíku na fenylový kruh.
21. 21. Farmaceutický prostředek, v y z n a č u j í c í se t í m, že jako svou účinnou složku obsahuje derivát obecného vzorce I podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem.
22. 22. Způsob léčení, zmírnění nebo prevence cukrovky u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
23. 23. Způsob léčení, zmírnění nebo prevence hyperglykemie u savců vyznačující se t í m, že se savcům podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.

    «· ··«·

    Μ • 4 ·· 49 99 • 4 4 4 4 4 4 9 4 » 4

    4 4 4 4 44 4 4 4 4

    4 9 4 4 9 4 9 4 4 ·· · • · · · 4 · 4 9 4 9 4 »444 44 »4 44 44 94
24. 24. Způsob léčení, zmírnění nebo prevence hyperlipidemie u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
25. 25. Způsob léčení, zmírnění nebo prevence obezity u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
26. 26. Způsob léčení, zmírnění nebo prevence hypercholesterolemie u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.
27. 27. Způsob léčení, zmírnění nebo prevence hypertriglyceridemie u savců, vyznačující se tím, že se savcům podává účinné množství derivátu obecného vzorce I.