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JP2002533376A - ヒアルロン酸から加水分解によって製造されたフラグメント混合物を含有する皮膚保護剤 - Google Patents

ヒアルロン酸から加水分解によって製造されたフラグメント混合物を含有する皮膚保護剤

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JP2002533376A
JP2002533376A JP2000590601A JP2000590601A JP2002533376A JP 2002533376 A JP2002533376 A JP 2002533376A JP 2000590601 A JP2000590601 A JP 2000590601A JP 2000590601 A JP2000590601 A JP 2000590601A JP 2002533376 A JP2002533376 A JP 2002533376A
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JP
Japan
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hyaluronic acid
drug
mixture
medicament
skin
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000590601A
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English (en)
Inventor
フシュカ，クリストフ
ミューレル，ペーター‐ユルゲン
オゼゴウスキー，イェルグ‐ヘルマン
ケグスト，ディーテル
フリース，ゲルハルト
ヴォールラブ，ヴォルフガング
ノイベルト，ラインハルト
Original Assignee
エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング filed Critical エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、外部からの影響作用による皮膚の機能・構造障害を治療、予防および再発防止するための薬剤に関する。この薬剤は、微生物起源のヒアルロナートリアーゼで部分的に消化されたヒアルロン酸を含有する。このヒアルロン酸フラグメント混合物は、種々の生薬配合物に混和され、該配合物にはさらにその他の親水性および／または親油性の作用物質および／または助剤を添加することができる。人間医学および獣医学の分野における本発明の適用領域は、ＵＶに起因した皮膚損傷を含む、環境に起因した皮膚損傷、皮膚乾燥状態ならびに皮膚老化の治療および／または予防である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、外部の影響作用による結果および／またはその他の疾患の結果として
の皮膚の機能障害を治療、予防および再発防止するための薬剤または生薬配合物
に関する。本発明の人間医学および獣医学の分野における好ましい適用領域は、
環境に起因した、特に高エネルギー線の影響作用または有毒な酸素‐化学種の作
用に起因した皮膚損傷、皮膚乾燥状態、皮膚老化または、紅斑現象、炎症現象、
アレルギー現象または自己免疫反応現象としてそれぞれ現われる皮膚の対光過敏
性の治療、予防または再発防止である。本発明はさらに、美容上および／または
皮膚科学上から見た皮膚ケアに有用な種々の生薬製剤に関する。
【０００２】 （背景技術） ＵＶ光からの保護を意図する生薬配合物には主として吸光剤が含まれている。光
線による表皮障害を回避するため一方で２８０〜３２０ｎｍの範囲の日光のＵＶ
Ｂ域を吸収する物質が使用される。他方また３２０〜４００ｎｍの範囲のＵＶＡ
光を吸収し得る物質が混和される。これにより弾性線維とコラーゲン組織ならび
にそれらと視覚的に結びついた皮膚老化とに関して生じ得る皮膚障害を回避する
ことが意図されている。ＵＶ光による皮膚障害を防止するさらに別途可能な手段
は、皮膚表面で光を反射する微小粒子の適用（物理的遮光）である。
【０００３】 ＵＶ線は光化学反応をもたらし、その際、光化学反応生成物とりわけ毒性酸素生
成物は皮膚の代謝に不適な影響作用をおよぼす。酸素から派生した有毒酸素生成
物とは、たとえばエネルギー活性化された酸素原子である。この反応性化学種を
代表するものは、通常のジラジカル三重項酸素に比較して遥かに反応性に富む一
重項酸素である。その他のラジカル誘導体は、スーパーオキシドアニオンとヒド
ロキシルラジカルである。スーパーオキシドアニオンのヒドロキシルラジカルへ
の変換過程の中間体として過酸化水素が発生し、さらに反応が進むと有害なエポ
キシドも発生する。これらの有毒酸素化学種ならびに、皮膚成分との反応生成物
は通常の代謝過程においてもある程度発生する。これらは高エネルギー線に曝露
されると過剰に形成され、病的皮膚状態および皮膚老化加速の原因となる（“Ｓ
ｋｉｎ Ｄｉｓｅａｓｅｓ Ａｓｓｏｚｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｏｘｉｄａｔｉ
ｖｅ Ｉｎｊｕｒｙ［酸化損傷と関連した皮膚障害］”。“Ｏｘｉｄａｔｉｖｅ
Ｓｔｒｅｓｓ ｉｎ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ［皮膚科学における酸化ストレ
ス］”、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ Ｉｎｃ．Ｎ．Ｙ．，Ｂａｓｅｌ，Ｈｏｎ
ｇＫｏｎｇ，Ｈｅｒａｕｓｇｅｂｅｒ［編集・発行人］：Ｊ．Ｆｕｃｈｓ ＆Ｌ
ｅｓｔｅｒ Ｐａｃｋｅｒ）。
【０００４】 形成された毒性酸素生成物を中和するとともに酸化過程をコントロールするため
、ラジカルを捕捉して消失させる物質（ｒａｄｉｃａｌ ｓｃａｖｅｎｇｅｒ［
ラジカル捕捉剤］）および／または酸化防止剤として作用する物質が使用される
。こうしたラジカル捕捉剤は数多くの文献中に述べられている。これらは、ラジ
カル連鎖反応を停止させることによって酸化プロセスを阻害することから一次酸
化防止剤とも称される。局所適用配合物に使用されている良く知られた一次酸化
防止剤は、たとえば、ごま油、没食子酸、フラボンまたはフラボノイドである（
ＥＰＯＳ５９５６９４，ＤＥ１９７４２０２５Ａ，ＤＥ１９７３９０４４，ＤＥ
１９６５１４２８，ＤＥＯＳ５８６３０３およびＥＰＯＳ５９５６９４）。ドイ
ツ国出願公開明細書１９７４２０２５Ａには、フラボンおよびフラボノイドが老
人性色素斑の原因と考えられる老化に起因する皮膚タンパク質の架橋結合を防止
する作用物質として記載されている。
【０００５】 これらすべての化合物の短所は、それらが合成に起源を有するかまたは動植物か
ら抽出されなければならないことである。これらは局所適用される濃度の点で生
理学的に不適であり、それらの適用、とりわけ長期適用に際して健康上問題がな
い旨の保証もない。特に脂肪の自動酸化を阻害するトコフェロールないしビタミ
ンＥ（ＵＳ４，１４４，３２５および４，２４８，８６１）はヒトの生体中に分
布している。ビタミンＥは一連の代謝プロセスに関与していることからして、そ
の過剰供給は危険性がないものではない。
【０００６】 ヒトの生体中に分布し、且つ微生物を利用してバイオテクノロジー技法によって
製造可能なさらに別の物質はヒアルロン酸である。これはとりわけ危険性のない
生体高分子であって、哺乳動物には構造形成物質として適切多量に存在している
。これはヒドロコロイドとして多量の水と結合することができる。
【０００７】 ヒドロコロイド物質は化合物の水和性を利用するため外用製剤に利用される。と
りわけ生体親和的なヒアルロン酸は多くの配合物中に水和物質として含まれてい
る。（米国特許Ｎｏ．５，８８２，６６４、５，３９１，３７３、５，２５４，
３３１、５，０８７，４４６）。活性酸素とフリーラジカルとを除去するための
酸素ラジカル捕捉剤としてのタンニンまたはカテキンの他に、ヒアルロン酸は日
本国出願公開９２４１６３７号において配合物中の水和物質として記載されてい
る。米国特許Ｎｏ．５，５７１，５０３には、ヒアルロン酸はビタミンＥのエス
テル、レチノールおよびビタミンＣの他に日焼け止めクリームにおいて皮膚の水
和を向上させるものとして提案され、米国特許Ｎｏ．５，８６６，１４２および
５，４９２，２４５には、たとえばスーパーオキシドジスムターゼ、システイン
およびビタミンＥなどの酸化防止剤の他に同じく皮膚の水和を向上させるものと
して提案されている。
【０００８】 ヒアルロン酸は、水和性の他に、創傷治癒作用、血管形成促進作用および浸透向
上作用を有しているものと考えられている。ドイツ国出願公開明細書１９８０５
８２７Ａに記載された局所適用配合物において、ヒアルロン酸は皮膚を刺激から
保護する役割を果たしている。米国特許Ｎｏ．５，７２８，３９１では皮膚疾患
用の薬剤中にモル質量８００〜４，０００Ｄのヒアルロン酸を添加することが提
案されている。
【０００９】 たとえば動物性起源の高分子ヒアルロン酸から次亜塩素酸塩の存在下（ＥＰ０９
４４００７）で超音波による破壊によって作られる特に低分子のヒアルロン酸フ
ラクションは創傷治癒作用または血管形成促進作用を有している。米国特許Ｎｏ
．４，３０３，６７６ではモル質量１０〜２００ｋＤのヒアルロン酸フラクショ
ンとニワトリのとさかから得られた１，０００〜４，５００ｋＤの第二のフラク
ションとのヒアルロン酸混合物の使用が提案されている。
【００１０】 （発明の開示） そこで本発明の目的は、皮膚保護を目的とした薬剤であって、特に生体親和的で
、人間医学および獣医学において長期適用に適した薬剤を提供することである。
本薬剤は環境に起因したおよび／または高エネルギー線の影響作用もしくは有毒
な酸素化学種の作用を含むその他の疾患の結果としての皮膚損傷、外傷性現象な
らびに炎症および老化プロセスを、副作用を生ずることなく、治療および／また
は予防することに適するものである。本発明のさらなる目的は、皮膚ケアまたは
皮膚保護に適用される薬剤を美容上および／または皮膚科学上からも利用できる
ようにすることである。
【００１１】 前記課題は特許請求の範囲第１項に記載の特徴によって解決される。下位請求項
はさらなる好適な実施形態を記載している。
【００１２】 したがって、本発明による皮膚保護薬剤は、ヒアルロン酸から酵素的に製造され
たフラグメント混合物ならびにそれ自体が公知である製薬的キャリヤーおよび助
剤を含んでいる。
【００１３】 この場合、微生物を利用して作られたヒアルロナートリアーゼ（ｈｙａｌｕｒｏ
ｎａｔｅ ｌｙａｓｅ）を酵素として使用するのが好ましい。
【００１４】 一般的な概念であるヒアルロニダーゼは、異なった作用を有する３種のタイプの
ヒアルロン酸分解酵素を表わしている［Ｊ．Ｌｕｄｏｗｉｅｇ：Ｔｈｅ Ｍｅｃ
ｈａｎｉｓｍ ｏｆ Ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅｓ［ヒアルロニダーゼのメカ
ニズム］、ＪＢＣ２３６、３３３−３３９（１９６１）］。一つはエンドヒドロ
ラーゼで、これはβ−（１−３）−結合を加水分解する。これに属するのは高級
生体から得られる多数のヒアルロニダーゼであり、たとえばウシの睾丸から得ら
れるヒアルロニダーゼである。これらのヒアルロナート−グリカンヒドロラーゼ
（酵素群Ｅ．Ｃ．３．２．１．３５／３６）はヒアルロン酸の結合の他に限定的
ではあるがその他のグリコサミノグリカンも分解する。ヒル（Ｂｌｕｔｅｇｅｌ
）から得られるエンド−β−ヒアルロニダーゼは別のタイプを表わしており、こ
れは高度特異的にβ−（１−４）−結合を切断する。第三の酵素タイプであるヒ
アルロナートリアーゼ（酵素群：ＥＣ４．２．２．１）はグルクロン酸の（４−
５）−位に二重結合を形成しつつ脱離メカニズムにしたがってヒアルロン酸のベ
ータ−（１−４）−結合を切断する。リアーゼについては文献中にエンドおよび
エキソ分解メカニズムが挙げられている。
【００１５】 本発明者は、特にヒアルロナートリアーゼを用いた好ましい実施形態において、
明らかに末端二重結合に基づいて卓越した特性を有すると思われる不飽和フラグ
メントが生ずることを明らかにすることができた。
【００１６】 本薬剤は、微生物好ましくはストレプトコッカス、とりわけストレプトコッカス
アガラクティエから得られた酵素ヒアルロナートリアーゼの作用により水溶液中
において高分子ヒアルロン酸から脱離メカニズムに基づいて生ずる低分子不飽和
フラグメントを薬剤に混和することによって製造するのが好ましい。
【００１７】 驚くべきことに、本発明に基づいて使用された不飽和低分子ヒアルロン酸フラグ
メントを含有した薬剤は、酸化防止剤、ラジカル捕獲剤、有害な光化学反応生成
物の形成抑制剤、皮膚老化防止剤、光化学反応防止剤および炎症反応抑制剤なら
びに毒性物質からの一般的な保護剤として、現行技術水準に相応して天然の動物
性またはバイオテクノロジー技法を用いて得られたヒアルロン酸またはその低分
子飽和加水分解産物を含有した薬剤よりさらに優れた作用を有することが明らか
となった。こうした作用の増強は、本発明に基づいて製造されたフラグメント中
に二重結合が存在していることと直接に関連していることは明らかであるように
思われる。
【００１８】 ヒアルロン酸を基礎としないその他の酸化防止剤およびラジカル捕獲剤も前記作
用の一部について同等もしくはより優れた作用を有するかもしれないが、それら
は非生理的作用物質であることが多く、適用量が非常に高い場合にも不飽和ヒア
ルロン酸フラグメントが有するような高度な生体親和性を有していない。さらに
不飽和フラグメントは、ヒアルロン酸の当該飽和フラグメントと同様に、天然の
保水性、ヒドロコロイド性ならびに構造賦与特性を有している。
【００１９】 本発明による薬剤はさらに、製薬的キャリヤーおよび／またはその他の親水性お
よび／または親油性の作用物質および／または助剤を含有している。出発物質と
して使用される高分子ヒアルロン酸は、バイオテクノロジー技法によるかまたは
動物組織から得ることができる。一実施形態において、ヒアルロナートリアーゼ
は脱離に際し固体キャリヤーに固定されて使用される。本発明に基づく不飽和低
分子フラグメントは１ないし１，５００ｋＤ、好ましくは１０ないし３００ｋＤ
のモル質量を有する。本発明に基づく配合物製造の一方法においては、低分子不
飽和フラグメント混合物は濃度１．０ｇ／ｌないし５００ｇ／ｌの液状形態で配
合物１ｇ当たり０．０１ないし０．７ｇの量で混入される。
【００２０】 別途の方法において、このフラグメントは固体状で配合物１ｇ当たり０．０１な
いし０．７ｇの量で混入される。
【００２１】 本発明の配合物は、ペースト、軟膏、クリーム、エマルジョン、ゲル、スティッ
ク、コロイドキャリヤー系または溶液、ただし好ましくはＯ／Ｗ−エマルジョン
として製造される。この場合、ラジカル結合作用物質は同時に飽和ヒアルロン酸
に相当する高い保水性を有しているのが好適である。
【００２２】 この薬剤には、製薬的キャリヤーおよび／または親水性および／または親油性の
作用物質および／または助剤が含まれてもよい。フラグメント混合物および／ま
たはその他の作用物質および／または助剤は、コロイドキャリヤー系、好ましく
はナノ粒子、リポソームまたはマイクロエマルジョンに混和されてもよい。
【００２３】 助剤として浸透モジュレーター、たとえば尿素が配合物１ｇ当たり０．０１ない
し０．４ｇの量で含まれていてよい。本発明による配合物はさらに、ラジカル捕
獲特性を有するその他の物質、好ましくはビタミンＥおよびビタミンＣを含有し
ていてよい。
【００２４】 以下に本発明による低分子不飽和フラグメントの代表的な製造方法を具体例を挙
げて述べることとするが、ただしこれによって本発明は一つの製造方法に限定さ
れるものではない。使用される好適な酵素ヒアルロナートリアーゼは、他のヒア
ルロナートリアーゼと異なり、微生物に起源を有し、モル質量は約１１６ｋＤ、
等電点はｐＨ８．７４であり、エンド脱離酵素として作用する。動物性起源の酵
素の使用は明らかに本発明の一部を成すものではなく、本発明からは除外される
。
【００２５】 脱離反応の間、ヒアルロン酸は水溶液中に存在する。この酵素は、水溶液として
添加され、反応プロセスは粘性低下を基準として追跡されるかまたはフラグメン
トのモル質量測定等のその他の方法によって追跡される。反応は８０℃への加熱
による酵素の変性によって停止される。フラグメントは沈降物から前以ってタン
パク質含有不純物を分離した後、エタノール中での沈殿によるかまたは凍結乾燥
によって固体物質として製造される。別途実施方法において、この酵素はキャリ
ヤーに固定された固体状で与えられる。キャリヤーに固定された形の酵素を使用
する場合の好適な点は、フラグメント製造時に反応液中に酵素が残存しないこと
である。
【００２６】
【発明の実施の形態】
以下、製造例、毒性検査、ＵＶ照射後の生細胞数測定ならびに特異的生薬配合物
の挙示によって本発明を詳細に説明する。
【００２７】
【実施例】
実施例１ 脱離メカニズムに基づいて不飽和低分子ヒアルロン酸フラグメントを製造するた
め、バイオテクノロジー技法によって得られた平均モル質量１，８００ｋＤの高
分子ヒアルロン酸０．５ｇを、酸性度ｐＨ７．０の０．０５Ｍアセテート緩衝液
１００ｍｌ中に３７℃にて１２時間かけて攪拌しながら溶解させる。続いて該溶
液を、ストレプトコッカスアガラクティエから得られた１００００ＩＵのヒアル
ロナートリアーゼを用いて３０分にわたって攪拌下で培養する。この時間が経過
した後、該溶液を５分間、８５℃に加熱し、その後急速に２０℃に冷却する。生
じたフラグメント混合物は、その後、蒸留水に対して透析に付される。続いて溶
液を凍結乾燥する。このフラグメント混合物の平均モル質量を粘度計を用いて測
定する。生じたフラグメントは平均モル質量１５０ｋＤを有する。
【００２８】 実施例２ 還元ラジカルを結合する特性は、無細胞系において、ルシゲニン強化されたキサ
ンチンオキシダーゼ・テストによりヒポキサンチンから尿酸への転換を基準とし
て測定される。この場合に生ずるＯ2 ‐ラジカルは、ルシゲニンを用い相対化学
ルミネセンス測定によって検出することができる。ラジカル捕獲剤の存在により
Ｏ2 ‐ラジカルは中和され、化学ルミネセンス収量は減少する。標準としてアロ
プリノール（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏ．）が使用され、この物質
は、キサンチンオキシダーゼを激しく阻害する。本発明に基づくモル質量１００
ないし１６０ｋＤのヒアルロン酸フラグメント１ｍｇは、２００ないし４００μ
ｇのアロプリノールのそれに相当するラジカル結合活性を有している。これに対
してモル質量１，８００ｋＤのヒアルロン酸は、無視し得る程度のラジカル結合
活性しか有していない（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｌ．Ａ．、Ｗ．Ｏ．Ｔａｒｎｏｗ−Ｍｏ
ｒｄｉ及びＩ．Ａ．Ｃｒｅｅ：Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｎ
Ｐｈａｇｏｃｙｔｅ Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｚｅｎｃｅ ｉｎ Ｖｉｔｒ
ｏ［インビトロでの食細胞化学ルミネセンスに抗生物質が及ぼす効果］。Ｊ．Ｃ
ｌｉｎ．Ｌａｂ．Ｒｅｓ．−（１９９５）２５，９３−９８）。
【００２９】 ヒトケラチノサイト（ｋｅｒａｔｉｎｏｃｙｔｅｓ）による毒性検査 （図１ないし５） モル質量の相違したヒアルロン酸フラグメントを、ヒトケラチノサイト（ＨａＣ
ａＴケラチノサイト―Ｐｒｏｆ．Ｄｒ．Ｎｏｒｂｅｒｔ Ｅ．Ｆｕｓｅｎｉｇよ
り供与 ;ハイデルベルク・ドイツ癌研究センター、ドイツ国）の増殖挙動に及ぼ
す影響を検定するため、２４ｈにわたって培養した後、ＤＮＡ合成能力を、ＤＮ
ＡへのＢｒｄＵ取込み（Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ＥＬＩＳＡ、
ＢｒｄＵ ｃｏｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ−Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ、マンハイム、ドイツ国）に基づいて測定した。以下の被検ヒアルロン酸フラ
グメントについては、細胞の毒性反応は観察されなかった。これらの結果（図１
ないし５）は、分解された分子ならびに不消化ヒアルロン酸は共に非常に優れた
適合性を有していることを証明している。
【００３０】 ＵＶ−Ｂ放射に対するヒアルロン酸フラグメントの保護作用の具体例 （図６ないし１１） ＨａＣａＴケラチノサイトに対して毒性影響作用を示さなかったヒアルロン酸フ
ラグメントがＵＶ−Ｂ照射されるケラチノサイトに対する保護特性に関してテス
トされた。そのため、当該細胞をそれぞれ１ｈ、２４ｈ、４８ｈおよび７２ｈに
わたってそれぞれのフラグメントと共にプレインキュベーションした後、１２０
ｍＪ／ｃｍ2 （ＵＶ−Ｂ）の照射線量に曝露した。これは無照射の対照標準と比
較して照射されたグループに５０ないし６０％の損傷をもたらした。生細胞数を
測定するための活性度テスト［ＳＣＨＲＯＥＤＥＲ，Ｈｅｔａｌ．、Ｎａｕｎｙ
ｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３４７：６
６４−６６６（１９９３）］は常に、照射から２４時間後に行った。
【００３１】 得られた結果は、有害ＵＶ−Ｂに対する本発明によるヒアルロン酸フラグメント
の保護効果を示しており、これは個々のケースにつき当該図面６ないし１０から
理解することができる。
【００３２】 保護効果については、結果からわかるように、プレインキュベーション時間およ
び使用濃度との相関性を引き出すことができる。テストされたフラグメントのフ
ィルター効果は、得られた吸収スペクトルに従って除外することができる（図１
１参照）。このようにして、ＵＶ光の照射に生じるラジカル形成は、本発明によ
るヒアルロン酸フラグメントの存在によって減少させることができる。
【００３３】 本発明によるヒアルロン酸フラグメントが混和された生薬配合物の具体例（配合
表）
【００３４】 〔含水親水性軟膏（ＤＡＢ）〕 ヒアルロン酸フラグメント 2.00% ラネット（登録商標）Ｎ（乳化セチルステアリルアルコールDAB 10) 9.00% Paraffinum subliquidum（凝固パラフィン） 10.50% Vaselinum album （白色ワセリン） 10.50% Aqua bidestillata 添加して 100.00%
【００３５】 〔含水羊毛蝋アルコール軟膏（ＤＡＢ）〕 ヒアルロン酸フラグメント 2.00% Alcoholes Lanae （羊毛蝋アルコール） 3.00% Alcohol cetystearylicus （セチルステアリルアルコール） 0.25% Vaselinum album （白色ワセリン） 46.75% Aqua bidestillata 添加して 100.00%
【００３６】 〔Ｏ／Ｗ−エマルジョン〕 セチルステアリン酸塩/PEG 100ステアリン酸塩 3.00% セチルステアリルアルコール20 EO 1.00% セチルステアリルアルコール 1.15% ポリジメチルシリコン100 1.00% カプリル／カプリン酸トリグリセリド 4.00% ジオクチルエーテル 5.00% 4-メトキシ‐桂皮酸-2‐エチルヘキシルエステル 3.00% 4-メトキシ‐桂皮酸‐イソアミルエステル 3.00% グリセリン 3.00% 珪酸マグネシウムアルミニウム 1.00% 亜鉛油 5.00% ヒアルロン酸フラグメント 2.00% Aqua bidestillata 添加して 100.00%
【００３７】 〔Unguentum emulsificans aquosum（水性乳化軟膏）（ＳＲ）〕 Alcoholes emulsificans 21.00% Cera perliquida 10.00% Glycerolum 5.00% Propylium hydroxybenzoicum 0.06% Methylium hydroxybenzoicum 0.14% Ethanolum(90体積パーセント) 1.80% ヒアルロン酸フラグメント 2.00% Aqua bidestillata 添加して 100.00%
【００３８】 〔ヒドロゲル〕 4-メトキシ‐桂皮酸-2‐エチルヘキシルエステル 3.50% 1-(4-tert-ブチルフェニル)-3-(4' メトキシフェニル)- プロパン-1,3‐ジオン 1.00% トコフェロールアセテート 1.00% ヒアルロン酸フラグメント 2.00% アクリレート‐コポリマー カーボセット５１４ 10.00% エタノール 添加して 100.00%
【００３９】 〔ベースクリームＤＡＣ〕 グリセリンモノステアレート６０ 4.00% セチルアルコール 6.00% 中鎖トリグリセリド 7.50% 白色ワセリン 25.50% マクロゴール-100‐グリセリンモノステアレート 7.00% プロピレングリコール 10.00% トコフェロールアセテート 2.00% ヒアルロン酸フラグメント 2.00% 水 添加して 100.00%
【００４０】 〔（ＮＲＦ）〕 ソルビタンモノステアレート６０ 2.00% マクロゴールステアレート４００ 3.00% グリセリン８５％ 5.00% 中鎖トリグリセリド 5.00% 無水クエン酸 0.07% ソルビン酸カリウム 0.14% トコフェロールアセテート 0.50% ヒアルロン酸フラグメント 1.00% 水 添加して 100.00%
【図面の簡単な説明】
【図１】 平均モル質量が２２３０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントの影響下での
ＨａＣａＴ‐ケラチノサイトのＤＮＡ‐合成能率（培養期間２４時間）を示すグ
ラフである。
【図２】 平均モル質量が３３８０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントの影響下での
ＨａＣａＴ‐ケラチノサイトのＤＮＡ‐合成能率（培養期間２４時間）を示すグ
ラフである。
【図３】 平均モル質量が３４９０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントの影響下での
ＨａＣａＴ‐ケラチノサイトのＤＮＡ‐合成能率（培養期間２４時間）を示すグ
ラフである。
【図４】 平均モル質量が６００７００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントの影響下での
ＨａＣａＴ‐ケラチノサイトのＤＮＡ‐合成能率（培養期間２４時間）を示すグ
ラフである。
【図５】 平均モル質量が１００１０００ｇ／モルのヒアルロン酸の影響下でのＨａＣａＴ
‐ケラチノサイトのＤＮＡ‐合成能率（培養期間２４時間）を示すグラフである
。
【図６】 平均モル質量が２２３０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントを用いた事前
培養１時間、２４時間、４８時間及び７２時間についての生体染色法を用いたＵ
Ｖ‐Ｂ照射（１２０ｍＪ／ｃｍ2 ）２４時間後の生きている細胞数の測定（＊＝
照射した対照に対して有意、ｐ＜０．０１、ｎ＝２４）のグラフである。
【図７】 平均モル質量が３３８０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントを用いた事前
培養１時間、２４時間、４８時間及び７２時間についての生体染色法を用いたＵ
Ｖ‐Ｂ照射（１２０ｍＪ／ｃｍ2 ）２４時間後の生きている細胞数の測定（＊＝
照射した対照に対して有意、ｐ＜０．０１、ｎ＝２４）のグラフである。
【図８】 平均モル質量が３４９０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントを用いた事前
培養１時間、２４時間、４８時間及び７２時間についての生体染色法を用いたＵ
Ｖ‐Ｂ照射（１２０ｍＪ／ｃｍ2 ）２４時間後の生きている細胞数の測定（＊＝
照射した対照に対して有意、ｐ＜０．０１、ｎ＝２４）のグラフである。
【図９】 平均モル質量が６００７００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントを用いた事前
培養１時間、２４時間、４８時間及び７２時間についての生体染色法を用いたＵ
Ｖ‐Ｂ照射（１２０ｍＪ／ｃｍ2 ）２４時間後の生きている細胞数の測定（＊＝
照射した対照に対して有意、ｐ＜０．０１、ｎ＝２４）のグラフである。
【図１０】 平均モル質量が１００１０００ｇ／モルのヒアルロン酸を用いた事前培養１時間
、２４時間、４８時間及び７２時間についての生体染色法を用いたＵＶ‐Ｂ照射
（１２０ｍＪ／ｃｍ2 ）２４時間後の生きている細胞数の測定（＊＝照射した対
照に対して有意、ｐ＜０．０１、ｎ＝２４）のグラフである。
【図１１】 平均分子量が２２３０００ｇ／モルのヒアルロン酸フラグメントの吸収スペクト
ルである。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１２月２２日（２０００．１２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/14 Ａ６１Ｋ 9/14 31/355 31/355 31/375 31/375 47/16 47/16 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/16 17/16 39/06 39/06 // Ｃ１２Ｐ 19/26 Ｃ１２Ｐ 19/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ミューレル，ペーター‐ユルゲン ドイツ連邦共和国、デー‐07745 イェナ、 ボイテンベルク シュトラーセ 11、ハン ス‐クネール‐インスティトゥート フュ ール ナトゥールシュトッフ‐フォルシュ ング エー．ファウ．イェナ (72)発明者 オゼゴウスキー，イェルグ‐ヘルマン ドイツ連邦共和国、デー‐07745 イェナ、 インスティトゥート フュール エクスペ リメンテーレ ミクロビオロギー デル エフエスウー イェナ (72)発明者 ケグスト，ディーテル ドイツ連邦共和国、デー‐39171 オステ ルヴェッディンゲン、ランゲ ゲーレン ３、エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (72)発明者 フリース，ゲルハルト ドイツ連邦共和国、デー‐39171 オステ ルヴェッディンゲン、ランゲ ゲーレン ３、エスパルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング (72)発明者 ヴォールラブ，ヴォルフガング ドイツ連邦共和国、デー‐06110 ハッレ、 ベーゼネル シュトラーセ 221 ツェー (72)発明者 ノイベルト，ラインハルト ドイツ連邦共和国、デー‐06120 ハッレ、 シュヴッフシュトラーセ 11エフ Ｆターム(参考） 4B064 AF21 CA32 CB07 CD19 CE06 DA01 DA08 4C076 AA06 AA09 AA16 AA17 AA19 AA31 AA51 BB21 BB31 CC18 DD54N FF34 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 EA22 MA01 MA03 MA05 MA07 MA22 MA24 MA28 MA34 MA41 MA56 MA63 NA05 NA11 NA14 ZA89 ZC28 ZC29

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒトまたは動物の皮膚および／または粘膜の正常な機能と構造を
    保護、保持または再建し、ＵＶに起因した皮膚損傷を含む環境に起因した皮膚損
    傷を防止するための薬剤において、 当該薬剤が、ヒアルロン酸から酵素的に製造されたフラグメント混合物ならびに
    製薬的キャリヤーおよび／または親水性および／または親油性の作用物質および
    ／または助剤を含有することを特徴とする薬剤。
  2. 【請求項２】 前記酵素として微生物起源のヒアルロナートリアーゼが使用され
    たことを特徴とする請求項１に記載の薬剤。
  3. 【請求項３】 前記フラグメント混合物を製造するために、組織から得られたか
    または微生物から得られたかのいずれかであるヒアルロン酸が、水溶液中で微生
    物起源のヒアルロナートリアーゼにより部分的に消化されたことを特徴とする請
    求項１または２に記載の薬剤。
  4. 【請求項４】 水溶液中のヒアルロン酸が、キャリヤーに固定された形の微生物
    起源のヒアルロナートリアーゼにより部分的に消化されたことを特徴とする請求
    項１または２に記載の薬剤。
  5. 【請求項５】 前記フラグメント混合物を製造するために、水溶液中のヒアルロ
    ン酸が、ストレプトコッカスアガラクティエから得られたヒアルロナートリアー
    ゼにより部分的に消化されたことを特徴とする請求項１ないし４の少なくともい
    ずれか１項に記載の薬剤。
  6. 【請求項６】 ストレプトコッカスアガラクティエから得られたヒアルロナート
    リアーゼが、１１６ｋＤの範囲のモル質量とＩＰ＝８．６の範囲の等電点とを有
    することを特徴とする請求項１ないし５の少なくともいずれ１項に記載の薬剤。
  7. 【請求項７】 前記フラグメント混合物が１，０００ないし１，５００，０００
    Ｄの範囲の平均モル質量、好ましくは１０，０００ないし３００，０００Ｄの範
    囲のモル質量を有することを特徴とする請求項１ないし６の少なくともいずれか
    １項に記載の薬剤。
  8. 【請求項８】 前記配合物に、１．０ｇ／ｌないし５００ｇ／ｌの範囲の濃度の
    液状の前記ヒアルロン酸フラグメント混合物が該配合物１ｇ当たり０．０１ない
    し０．７ｇの範囲の量で添加されたことを特徴とする請求項１ないし７の少なく
    ともいずれか１項に記載の薬剤。
  9. 【請求項９】 前記配合物に、固体状の前記ヒアルロン酸フラグメント混合物が
    該配合物１ｇ当たり０．０１ないし０．７ｇの範囲の量で添加されたことを特徴
    とする請求項１ないし７の少なくともいずれか１項に記載の薬剤。
  10. 【請求項１０】 ペースト、軟膏、クリーム、エマルジョン、ゲル、スティック
    、好ましくはＯ／Ｗ−エマルジョンであることを特徴とする請求項１ないし９の
    少なくともいずれか１項に記載の薬剤。
  11. 【請求項１１】 前記配合物に、製薬的キャリヤーおよび／または親水性および
    ／または親油性の作用物質および／または助剤が含まれていることを特徴とする
    請求項１ないし１０の少なくともいずれか１項に記載の薬剤。
  12. 【請求項１２】 前記ヒアルロン酸フラグメント混合物および／または前記作用
    物質および／または前記助剤が、コロイドキャリヤー系、好ましくはナノ粒子、
    リポソームまたはマイクロエマルジョンに混和されていることを特徴とする請求
    項１ないし１１の少なくともいずれか１項に記載の薬剤。
  13. 【請求項１３】 前記助剤として浸透モジュレーターが使用されることを特徴と
    する請求項１ないし１２の少なくともいずれか１項に記載の薬剤。
  14. 【請求項１４】 前記浸透モジュレーターとして尿素が、前記配合物１ｇ当たり
    ０．０１ないし０．４ｇの範囲の濃度で含まれていることを特徴とする請求項１
    ないし１２の少なくともいずれか１項に記載の薬剤。
  15. 【請求項１５】 前記ヒアルロン酸フラグメント混合物の他に、ラジカル捕獲剤
    としての性質を有する物質、好ましくはビタミンＥおよびビタミンＣが混和され
    ていることを特徴とする請求項１ないし１４の少なくともいずれか１項に記載の
    薬剤。
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